EVALUAREA BIOLOGICĂ A COMPUȘILOR CU STRUCTURĂ SULFONAMIDICĂ

GENERALITĂȚI
Descoperirea sulfamidelor a pornit de la studiul activității antimicrobiene a azocoloranților.
Sulfacrizoidina sau Prontozilul rosu a fost pentru prima dată recomandat de Domak pentru studiul
clinic și a fost primul medicament eficient în infecțiile generalizate cu streptococ hemolitic.

H2N N N SO2NH2

NH2

PRONTOZIL ROSU
În anul 1908, Gelmo a sintetizat p-amino-benzensulfamida pornind de la colorantul textil roșu
denumit crisoidină, iar p-amino-benzensulfonamida a stat la baza obținerii sulfacrizoidinei.
Sulfamidele sunt amide derivate ale acidului p-aminobenzensulfonic și reprezintă primele
antibiotice cu spectru larg descoperite înaintea penicilinei.
Această clasă de substanțe medicamentoase a avut cel mai mare succes chimioterapeutic datorită
ridicatei activități antimicrobiene și spectrului larg de acțiune asupra cocilor gram-pozitivi (streptococ,
pneumococ) și gram-negativi (meningococ, gonococ).
Acest grup de medicamente chimioterapice au în general acțiune bacteriostatică, împiedică
înmulțirea și scade vitalitatea microorganismelor și astfel cauzează moartea lor (acțiunea bactericidă).

METODE DE OBȚINERE A SULFONAMIDELOR ANTIMICROBIENE

Pentru obținerea industrială a sulfamidelor au fost reținute, din multitudinea procedeelor cunoscute,
următoarele trei posibilități, funcție de materia primă de la care se pleacă:
1) Procedeul în care se utilizează ca materie prima clorbenzenul, care prin sulfoclorurare, amidare și
amonoliză sub presiune, în prezența catalizatorilor cu Cu, conduce la sulfamide conform reacțiilor:

2) Procedeul în care se utilizează ca materie primă p-nitroclorbenzenul care prin tratare cu disulfura de
sodiu, oxiclorurare cu clor gazos, amidare si reducere conduce la sulfamide conform reacțiilor:

3) Procedeul în care se utilizează ca materie primă acetanilida, care prin clorosulfonare, amidare și
hidroliză conduce la sulfamide conform reacțiilor:

Page1|5
 EVALUAREA BIOLOGICĂ A COMPUȘILOR CU STRUCTURĂ SULFONAMIDICĂ

Primul procedeu este aplicat în prezent mai puțin, iar cel de-al doilea este utilizat în toate cazurile în
care procesele de hidroliză degradează produsul. Cel mai utilizat procedeu, este procedeul care folosește
ca materie primă acetanilida. Pentru protejarea grupării aminice din anilină se pot folosi anhidrida
acetică, acidul formic și cloroformat de etil sau metil.
Mecanismul de acțiune și eficacitatea terapeutică a
sulfamidelor constă în proprietatea acestora de a împiedica
microorganismele (prin competiție) să utilizeze acidul p-amino-
benzoic (PAB, vitamina H1).
Acidul p-amino-benzoic este un metabolit necesar sintezei
acidului folic (vitaminei B9). În lipsa acidului folic este grav afectată
cresterea si înmulțirea bacteriilor, ele fiind astfel o pradă usoară
pentru fagocite. Datorită structurii stereochimice foarte
asemănătoare cu a PAB-ului, sulfamidele se substituie acestuia,
înșelând bacteriile, cu alte cuvinte ele pătrund în celula microbiană
în locul PAB-ului, rezultând un analog nefuncțional și interferând
cu procesul de sinteză a acidului folic (pteroil-glutamic)
 blochează DIHIDROPTEROAT SINTETAZA, enzima ce catalizează încorporarea PAB, alături de
pteridină în acidul dihidropteroic, precursor al acidului folic;
 blochează DIHIDROFOLAT SINTETAZA, enzima ce catalizează încorporarea acidului glutamic, deci
este inhibată formarea acidului dihidrofolic (forma redusă a acidului folic).

CARACTERISTICI ALE SULFAMIDELOR

Sulfamidele sunt, în general, pulberi albe ori gălbui, inodore, insipide. Nu sunt solubile în apă decât
sub formă de săruri sodice, sau în mediu alcalin. Ele au caracter amfoter (acid, prin gruparea
sulfamidică și bazic, prin gruparea aminică). Cele mai multe sulfamide se absorb ușor din intestin,
absorbție favorizată de pH-ul alcalin și de cantități mari de lichide.
Sulfamidele sunt bacteriostatice, mai ales față de:
coci Gram pozitivi: streptococi, stafilococi, pneumococi;
coci Gram negativi: meningococi, gonococi;
bacili Gram negativi: colibacili, pasteurele, salmonele, brucele.
Sunt inactive față de leptospire, micoplasme, ricketsii, virusuri si acidorezistenți (bacilul lui Koch).
Spectrul bacterian le face utilizabile atât intern cât și extern:
 intern: - în infecțiile sistemice și urinare - sulfamidele cu administrare orală și o absorbție
intestinală bună cât și sulfamidele administrate parenteral
- in infectiile intestinale - sulfamidele cu absorbție redusă la acest nivel
- de exemplu SULFAMETAXOZOL este utilizat ca emulsie de tipul L/H pentru
administrare orală cu o absorbție mai rapidă și mai completă decât din suspensiile
apoase;
 extern: în infecții ale pielii și mucoaselor.

Sulfonamidele sunt utilizate pentru a trata multe tipuri de infecții cauzate de bacterii și de alte
microorganisme.
Deoarece multe dintre ele sunt rapid excretate și foarte solubile în urină, sunt utilizate în
tratamentul infecțiilor tractului urinar, în special în combinație cu alte medicamente (cum ar fi
trimethoprim). Medicii pot prescrie aceste medicamente pentru a trata și: infecții ale urechii, bronșită
frecventă sau de lungă durată, meningită bacteriană, anumite infecții oculare, pneumonia Pneumocystis
carinii (PCP), diareea călătorului și o serie de alte infecții.
Aceste medicamente, totuși, nu vor funcționa pentru răceli, gripă și alte infecții cauzate de viruși.

Page2|5
 EVALUAREA BIOLOGICĂ A COMPUȘILOR CU STRUCTURĂ SULFONAMIDICĂ

În cazul administrării parenterale (de obicei intravenoase) se obține o sulfamidemie înaltă și rapidă
(distribuția sulfamidelor este de tip extracelular), dar concentrația serică terapeutică se menține mai puțin
timp decât în cazul administrării orale, deoarece si eliminarea este mai rapidă.
Sulfamidele au o toxicitate foarte mică. Astfel, indicele terapeutic este de 40 – 200, în funcție de
sulfamidă, deci foarte bun. Toxicitatea sulfamidelor poate fi mult diminuată în urma asocierii mai multor
sulfamide, lucru care va determina scăderea dozei fiecărei sulfamide în parte, creșterea solubilității în
urină a acestora, ceea ce face ca riscul cristaluriei și blocajului renal să scadă.
Deși sulfonamidele au fost în mare parte înlocuite cu antibiotice pentru tratamentul infecțiilor,
unele bacterii au dezvoltat rezistență la antibiotice, dar pot fi încă tratate cu sulfonamide, deoarece
bacteriile nu au fost expuse acestor medicamente în trecut.
Bacteriile sensibile la început la sulfamide pot deveni rezistente la acest medicament atât in vitro,
cât și in vivo. Importanța clinică a rezistenței la sulfamide a devenit evidentă pentru prima data imediat
după 1940, când frecvența vindecărilor de gonoree tratată cu acest tip de medicamente a scăzut foarte
brusc.
În timpul tratamentului cu sulfonamide pot apărea variate efecte secundare, incluzând grețuri,
vărsături, cefalee, scăderea apetitului. Efectele secundare mai grave pot fi cianoză, tulburări sangvine,
erupții tegumentare și febră.
Datorită creșterii rezistenței bacteriene la sulfonamide și datorită apariției de noi medicamente mai
eficiente și mai puțin toxice, folosirea acestor medicamente estre astăzi mai redusă. Astăzi mai sunt încă
folosite sulfadiazine, sulfametopyrazine, sulfasalazine și sulfamethoxazole (în combinație cu
trimetophoprim în cotrimoxazole)

Noile cercetări arată ca sulfamidele de sinteză posedă diferite acțiuni biologice:

Activitatea antiHIV
Sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) se datorează unui retrovirus, virusul imuno-
deficienței umane (HIV). Pentru tratamentul SIDA, sunt utilizate două clase majore de medicamente,
Inhibitori Nucleozidici și Inhibitori Non-Nucleozidici ai Revers Transcriptazei (NNRTI). FDA a aprobat
3 medicamente din clasa NNRTI: Nevirapine, Efavirenz și Delavirdine.

DELAVIRDINE

Acțiune anticanceroasă
Până de curând, singura abordare a tratamentului cancerului este chirurgia, pentru tumora localizată
și accesibilă și radioterapia. În ultimii ani, o mare varietate de compuși cu structură sulfonamidică au fost
investigați pe animale experimentale, iar câteva s-au dovedit utile în tratamentul neoplasmelor umane, la
un nivel acceptabil de toxicitate. Unii dintre cei mai reactivi compuși au prezentat in vitro proprietăți
moderate până la puternice de inhibare a creșterii tumorii împotriva mai multor linii celulare leucemice,
pulmonare cu celule pulmonare, malanomice ovariene, colon, renale, prostate și de cancer mamar.
Unii dintre noii inhibitori au prezentat o acțiune antiglaucomică foarte bună atunci când au fost
administrați direct în ochii animalelor experimentale, acționând ca agenți de scădere a presiunii
intraoculare mai eficiente în comparație cu dorzolamida, medicamentul standard.
Acțiune hipoglicemică
În 1942 s-a constatat că o sulfonamidă antibacteriană (p-amino-benzensulfonamidă-izopropil-
tiazol) produce hipoglicemie. Aceste rezultate stimulează cercetarea pentru dezvoltarea agenților
hipoglicemici sintetici, unii fiind și astăzi utilizați. Sulfoniluree, derivați de sulonamidă, sunt încă în uz
deoarece sunt disponibile pe scară largă din 1955 pentru tratamentul diabetului non-insulin dependent.

Page3|5
 EVALUAREA BIOLOGICĂ A COMPUȘILOR CU STRUCTURĂ SULFONAMIDICĂ

Agenții hipoglicemici sulfoniluree utilizați în prezent sunt tolbutamidă, clorpropamidă, tolazamidă,

acetohexamidă.
Diverse acțiuni
În plus față de acțiunile biologice menționate mai sus, sulfonamidele posedă, de asemenea, și alte
activități importante cum ar fi inhibitorii receptorilor glicoproteinei IIb / lla, un receptor de plachete care
joacă un rol-cheie în agregarea și aderarea trombocitelor.
Skawinski a raportat efectul cardiovascular al unor benzensulfonamide. Efectul antiaritmic al
câtorva compuși a fost comparabil cu acțiunea procainamidei de referință.

EVALUAREA ACŢIUNII ANTIMICROBIENE IN VITRO

Potențialul antimicrobian al derivaților cu structură sulfonamidică s-a determinat pe tulpini
bacteriene Gram negative (Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Pseudomonas) și
Gram pozitive (Staphylococcus, Enterococcus) .
Eficacitatea sulfamidelor in vitro este determinată de mai mulți factori, printre aceștia sunt: specia
și tulpina germenului test, vârsta și numărul bacteriilor de inoculare, compoziția, pH-ul mediului de
cultură, concentrația și stabilitatea medicamentului respectiv, temperatura și durata incubației și prezența
factorilor inhibitori sau acceleratori ai creșterii.
Variațiile acestor factori și diferențele dintre metodele folosite pentru aprecierea activității
antibacteriene explică deosebirile dintre rezultatele experimentale comunicate de diferiți cercetători. Cu
toate acestea, rezultatele testărilor in vitro corespund destul de bine cu rezultatele mult mai importante ale
cercetărilor întreprinse in vivo. Compușii care – în condiții favorabile – rămân inactivi în eprubetă sunt
inactivi și in vivo. Sulfamidele active in vitro pot fi eficace sau nu în infecțiile experimentale la animal.
Deci, medicamentele active in vivo sunt de asemenea active și in vitro.

METODE IN VIVO
Se bazează pe titrarea activității inhibitorii antimicrobiene a unei sulfamide chimioterapice în
umorile bolnavului caruia i se aplica tratamentul. Testarea se face față de tulpini standard de bacterii din
specia celei incriminate în etiologia cazului, sau față de tulpini standard cunoscute a fi foarte sensibile la
acel chimioterapic (exemplu: tulpina de stafilococ și tulpina Marbury de Bacillus subtilis, etc). În paralel,
se introduce o scară etalon de chimioterapic (diluții succesive de chimioterapic, pornind de la o
concentrație bine determinată), în vederea arii cu seria de diluții test (ser sanguin sau alte umori, în
diluții). Testarea sensibilității la chimioterapice prin antibiogramă se va face la tulpini izolate, înainte de
introducerea în terapia cazului a antibioticelor sau altor chimioterapice.
Cercetări in vivo au arătat că în infecțiile bacteriene procesul de vindecare inițiat de sulfamide
necesită o fagocitoză; șoarecii cu granulocitopenie mor în urma unei infecții cu streptococ hemolitic, cu
tot tratamentul intens cu sulfamide (Bliss și Long, 1937). Se pare ca medicamentele din aceasta categorie
nu stimulează direct celulele albe sanguine și nu mobilizează macrofagele, ci mai curând inhibează
creșterea bacteriilor sau le lezează intr-un mod care le face mai ușor fagocitabile. Sulfamidele nu sporesc
activitatea bactericidă a serului uman și nu favorizează producerea de anticorpi.

Page4|5
 EVALUAREA BIOLOGICĂ A COMPUȘILOR CU STRUCTURĂ SULFONAMIDICĂ

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Slawinski J. Syntheses and cardiovascular effects of some S-substituted 4-chloro-2-mercapto-5-
methyl-N-(4-alkyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzenesulfonamides.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9673153)
2. Boyer FE1, Vara Prasad JV. 5,6-Dihydropyran-2-ones possessing various sulfonyl functionalities:
potent nonpeptidic inhibitors of HIV protease
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10715152)
3. Dănilă G, Rusu G, Ungureanu M, Alexandrescu G. Chimie farmaceutică. Iași, 1997, 334-336
4. Bell, P. H., R. O. Roblin, Jr. Studies in chemotherapy. VII. A theory of the relation of structure to
activity of sulfanilamide type compounds. J Am. Chem. Soc
(http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01264a055?src=recsys)
5. Iuliana Popovivi, Dumitru Lupuleasa. Tehnologie farmaceutică, vol 2

Page5|5