Sunteți pe pagina 1din 39

1

TEHNOLOGIA FARMACEUTICĂ CURS 1


OBIECTIVE 1. Studiul formulării şi al evaluării biodisponibilității fo2 farm2; fo2farm. 5. Aspecte privind condiționarea fo2farm.;
2. Studiul operațiilor generale aplicate în dom. farmaceutic; 6. Aspecte privind controlul calității fo2farm.
2
3. Studiul proc tehnologice specifice, legate de fo.farm.; 7. Conceperea, proiectarea, realiz. unui medicam. nou8-10 ani
2 2
4. Studiul pb ridicate de stabilitatea şi conservarea medicam ; *Din 7500 subst2 nou sintetizate / izolate, 1 subst.MEDICAMENT
*Cercetările farmaceutice durează 5-6 ani, pt. a obț. un medicam. nou – condiții de calitate:
Omogenitate (dozaj uniform) Biodisponibilitate optimă
Stabilitate fizico-chimică şi microbiologică Efecte secundare minime
Admin. uşoară (complianță/aderență optimă) Preț de cost competitiv piața farmaceutică
MEDICAM.= subst/am. de subst2 admin. pt. diagnostica., trata., amelioara./preveni. unei boli/a tulburărilor funcționale la om /anim2
 O.M.S - “orice subst./ asociere de subst2 care modifică un proces fiziologic / patologic, în beneficiul celui care-l fol. sau subst./ asociere de subst2
care pot fi admin2 la om / animale în vederea stabilirii unui diagnostic, restabilirii, corectării / modificarii funcțiilor fiziologice”.
În Legea 95/2006 privind reforma în sănătate - „orice subst./ combinație de subst2 prezentate ca având proprietăți pt. tratarea / prevenirea bolilor la
om”/„orice subst./ combinație de subst2 care pot fi fol2/ admin2 la om, fie pt. restabilirea / modificarea funcțiilor fiziologice, pt. exercitarea unei
acțiuni farmacologice, imunologice / metabolice, fie pt. stabilirea unui diagnostic medical”.
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
I. DUPĂ CONCEPȚIA TERAPEUTICĂ
1. Medicam2 alopate  Prescrierea lor se baz. pe concepția lui Hipocrate:“Contraria contrariis curantur”“legea contrariilor-ceea ce este contrar vindecă”
Medicam2 acționeazăîmpotriva bolii în mod antagonist,neutralizându-i efectele, ca antidot (ex. antipiretice, antiHPTetc.);
Astăzi, alopatia este considerata metodă științifică de tratament bazată pe:
**cunoașterea prop. fizico-chimice ale subst2
**experimentarea biologică
**relația farmacologică doză-efect
**observația clinică
Medicam2 alopate: --se ut. pt. combaterea cauzei, modificărilor patologice și simptomelor bolii, în scop profilactic, curativ / de diagnostic;
--se admin. în doze de la fracțiuni de miligram  grame.
Medicația alopată poate fi asociată cu: --Fitoterapia: bazată exclusiv pe plante medicinale ca remediu; --Aromoterapia: utilizează uleiurile volatile;
--Opoterapia: utilizează ȚES2 și organele animale
2. Medicam2 homeopate  Concepute după principiullui Hipocrate:"Similia similibus curantur"  "Legea similitudinii - ceea ce este asemănăt. vindecă"
Medicam. este fol. împotriva unei boli, dacă provoacă la omul sănătos aceleași simptome cu maladia respectivă;
Alegerea medicamentului în fcț de simptomele pacientului, tratamentul fiind individualizat;
Principiile medicației homeopate emise de farmacistul Samuel HAHNEMANN(1755-1835):
--admin. unor cant2 extrem de mici - doze infinitezimale;
--legea similitudinii;
--experimentarea pe om ( medicam. admin. org. sănătos manifestă o acț. primară + sec.; medicam2 produc ef2 contrare la doze diametral opuse mici/mari)
Se cunosc >2000 de medicam2 (origine animală, vegetală/ minerală):
Materiile prime vegetale sunt cele mai utilizate;
Plante proaspete - macerare cu alcool ptr. extractia principiilor active;
"tinctura-mamă" care se concentrează: • la 10p. din masa inițială pt. plante și la 20p. din masa inițială pt. prod2 animale;
Produsele concentrate se numesc sușe (sușe homeopatice), caresunt diluate succesiv astfel:
--1/10 (diluții zecimale), notate cu(g}(1/1 0 - 1D); --1/100 (diluții centezimale) notate cu CH (1/1001CH);
--la fiecare diluare flaconul este agitat puternic pt. a-i crește puterea terap., operație numită "dinamizare"
--produsele insolubile sunt divizate prin triturare cu lactoză,
fo2farm.: * Sol2 buvabile - condiționate în fiole / flacoane (adm. gtt.); * Sol2 inj2, pulberi, comprimate, supozitoare, unguente
* Granule (sfere de lactoză-zaharoză de 0,05g); * Globule (sfere de 0,01-0,003g) prep. prin impregnare;
* Doze-formă, ce corespund la o unitate priză (doze globule, doze supozitor etc.)
II. DUPĂ MODUL DE FORMULARE
1. Medicam2 magistrale se prepară în FA, pe bază de prescripție medicală, îndividualizată, pt. un pacient;
au o durată de păstrare scurtă (un termen de valabilitate f. mic);
frecvent, medicamentul magistral este un preparat "ex tempore"
2. Medicam2 oficinale  sunt înscrise în FR, cu oformă stabilită, în scopul generalizării met. de preparare si pt. a avea cdț2 de calit. impuse
au o durată de păstrare mare și o utilizare frecventă;
se prep. în FA la masa de receptură /în lab2farma2, în cant2 , din care se efect. divizări și se pot elib.bolnavului imediat, la cerere, cu / fără Re
pot fi introduse în formula unor preparate magistrale; Re=rețetă
în ac. grupă pot intra și medicam2 fabricate în industrie, livrate "în vrac" și condiționate în FA
3. Medicam2 industriale - sinonime: produse famaceutice/specialități farmaceutice (98% a eliberărilor din FA)
medicam. preparat anterior, prezentat sub o condiționare paticulară și caract. printr-o den. specială, nume înregistrat.
Den. medicam2 ind2 este înregistr. și fol.în exclusivitate de firma/fabrica producătoare (reprezentată prin , abreviere de la registred = înreg.)
Sefabrică în industria de medicam2, în cant. mari (șarje/loturi de fabricație), pe baza unei fișe de fabricație, aprobată de Min.Săn.-A.N.M.
În ac. categ. sunt incluse și medicam2 provenite din import, care au APP înRomânia;
medicam2 ind2 au o formulă fixă + un termen de valabilitate mare(1-3-5 ani)
III. DUPĂ COMPOZIȚIE 1. Medicam2 simple: Conțin o singură S.M. (subs. activă); 2. Medicam2 compuse: am. de 2 / m.m. subst2 active/droguri veg2
IV. DUPĂ TOXICITATE
1. Medicam2 toxice şi stupefiante (gr. toxicon = moarte, distrugere): se păstrează la “VENENA”;
au acț. farmacodinamică f. energică; dozele terap. sunt de ordinul mg / zecimilor de miligram
admin. în doze > doza terap. maximă→ poate det. fenomene toxice / chiar deces;
etichete cu inscripție albă pe fond negru și cap de mort;
se eliber. numai pe baza de prescripție med. (formulare specială);
în condica de aparat / în cea de prescripție medicală se vor nota + sublinia cu: Albastru (prod2cu subst2toxice); Roşu (prod2cu subst2 stupefiante)
Medicam2 stupefiante (lat. stupor = amorțeală, facere=a produce); la admin. repetată produc farmacodependență
2. Medicam2 puternic active/eroice: se păstrează la “SEPARANDA”; admin. în doze > doza terap. maximă→ poate det. fen2 toxice
doze terap. de ordinul centigramelor; depășirea dozelor terap. max. admise pt. specificația "Sicvolo"- asa vreau;
etichete pe fond alb cu inscripție roșie se eliber. numai pe bază de prescripție med. (formulare specială)
3. Medicam2 anodine: se păstrează la masa de receptură; etichete pe fond alb cu inscripție medicală
doze terapeutice de ordinul gramelor; admin. în doze > doza terap. → poate det. fenomene grave;
se eliberează cu / fără prescipție medicală
V. DUPĂ SISTEMUL DE DISPERSIE Criteriul de clasificare și studiere a fo2farm. cel mai adecvat  în cadrul Tehnologiei Farmaceutice;
în funcție de: * Afinitatea (caracterul structural) reciprocă a fazelor care constituie sistemul dispers;
*Gradulde dispersie (val. inversă a diametrului particulei D =1/dcm-1 unde: D = grd de dispersie; d = dim. particulei 
1. Dispersii / sisteme omogene (dispersii moleculare);
2. Dispersii / sisteme eterogene (particulele fazei dispersate sunt mai mari decât molecula)
1. Dispersii / sisteme omogene Sist2 disperse monofazice (dispersii molec2/ultramicromolec2) în care faza dispersată (faza internă)și faza dispersantă
(faza ext., med. de dispersie) au afinitate reciprocă (miscibilitate, solvatare)
2
**Sunt form2 din molec2 care se înterpătrund, cu dim2 aproape egale, formând o singură fază (solid, lichid, gaz) cu mai multe specii de molec2;
**D =109-1010cm-1diametrul particulei <1nm;
**Se numesc: soluții reale, adevărate care trec prin filtre ultrafine (membrana de dializă);
**Medicam2 din această clasa au biodisponibilitatea cea mai mare;
**După modul de obț.: sol2 obț. prin dizolv. (sol2 medicamentoase orale, inj., perfuzab., oftalmice); sol2 obț. prin extracție (sol2 extractive apoase/hidroalcoolice)
2. Dispersii / sisteme eterogene Sist2 disperse bi- sau polifazice
**Formate din 2 sau mai multe faze (faza dispersată și faza dispersantă)
**sunt caract2 de prezența suprafețelor de SEP determinate de: neafinitatea fazelor componente + diferenta dintre mărimea partic2 fazelor
**suprafață de sep. mare  accentuarea car. eterogen
**D > molecula (mărimea particulei 1 nm);
**Sistemele disperse polifazice prezinta proprietăți diferlte ceea ce conferă sistemului disontinuitate
** CLASIFIC.: În fcț. de mărimea partic2 fazei disperse: 2.a. D.ULTRAMICROETEROGENE 2.b. D.MICROETEROGENE 2.c.D.MACROETEROGENE
2.a.DISPERSII ULTRAMICROETEROGENE (COLOIDALE)Diametrul fazei interne între 1-100nm ( 10-7-10-5cm)
fo2farm.: *Soluri de macromolec2 (mucilagii) *Geluri *Microemulsii *Latexuri *Sist2 terapeutice microparticulate / nanoparticulate *Unii lipozomi
2.b.DISPERSII MICROETEROGENEDiametrul fazei interne între100nm-10m ( 10-5-10-3cm)
fo2farm.: *Unele latexuri, susp2, emulsii *Pulberi micronizate *Lipozomi *Lipozomi *Sup. *Ung. *Aerosoli *Sist2 terapeutice micro-/nanoparticulate
2.c.DISPERSII MACROETEROGENEDiametrul fazei dispersate/interne între 10m-1000m ( 10-3-10-1cm)
fo2farm.: *Emulsii grosiere *unele suspensii *Unguente *Supozitoare *Granulate *Pilule.
VI. DUPĂ CALEA DE ADMIN.
1. Medicam2 admin. pe cale orală (enterală, bucală, digestivă, gastro-intestinală sau de uz intern);
2. Medicam2 admin. pe căi parenterale : i.v., i.m., s.c. etc.;
3. Medicam2 admin. pe căi transmucozale (uz extern): Mucoasele bucale (perlinguală, buco-faringiană, buco-dentară);
Mucoasa nazală; Mucoasa oculară; Mucoasa auriculară;
Mucoasa pulmonară; Mucoasa rectală; Mucoasa vaginală; Mucoasa uretrală.
2
4. Medicam admin. pe cale cutanată (topică, uz extern)
VII. DUPĂ OPERAȚIILE FARMACEUTICE 1. Medicam2 obținute prin dispersare omogenă
2. Medicam2 obținute prin dispersare eterogenă + alte operații
1. Medicam2 obținute prin dispersare omogenă a. dizolvare simplă: soluții, siropuri
b. dizolvare cu intermediari: soluții de uz intern / extern, soluții injectabile, perfuzii;
c. dizolvare parțială (dizolvare extractivă): soluții extractive;
d. dizolvare extractivă și evaporare: extracte moi și uscate;
e. dizolvare extractivă și distilare: ape aromatice, alcoolate
2. Medicam2 obținute prin dispersare eterogenă + alte operații a. dizolvare cololdală: sol2 coloidale, mucilagii
b. emulsionare/suspendare: emulsii, suspensii, unguente;
c. dispersare, aglutinare, modelare: supozitoare, pilule, granule, granulate;
d. dispersare, aglutinare, compactare: comprimate, cornprimate acoperite;
e. încapsulare și microîncapsulare: capsule, microparticule, nanoparticule.
VIII. DUPA REPARTIZAREA DOZELOR TERAPEUTICE
1. fo2farm.unitare: fiole, supozitoare, comprimate etc. repartizarea în doze se realiz. industrial sau în FA
precizie de dozare și admin. facilă
asigură o bună protecție și identificare pt. fiecare doză
2. fo2farm. unitare fracționabibile:(comprimate fracționabile) oferă posibilitatea de ajustare a posologiei.
3. fo2farm. multidoze / cu doze multiple: sol2, siropuri, susp2, pulberi, granulate. se adm. cu aj. măsurilor aproximative (Iingură,liriguriță, sist. de pic.)
permit aiustarea posologiei
precizie redusă în prelevarea dozei.
IX. DUPA LOCUL DE ACȚIUNE ȘI VITEZA DE ALIBERARE A SUBS. MEDICAMENTOASE
1. Medicam2 cu acțiune locală sau topică
fo2farm. cu eliberare convențională (clasice); --Definite doar de conținutul în substanță medicamentoasă
--Formulate pt. o acț. la niv. locului de admin.: Calea cutanată acțiune dermică + Calea mucoaselor
fo2farm.: Sol2; Emulsii; Unguente; Comprimate
2. Medicam2 cu acțiune generală sau sistemică: 2.1. medicam2 cu eliberare convențională; 2.2. medicam2 cu eliberare modificată:
2.1. Medicam2 cu eliberare convențională (clasică)
fo2farm. definite prin conținutul în S.M.;
Cedarea S.M. nu este modificată voluntar, având loc o după cinetica specifică fo.farm. (dependentă de prop. fizico-chimice ale subst.)
Efectul terapeutic nu este constant, fiind dependent de fluctuațiile mari ale conc2 serice ale S.M.
Ex. sol2, emulsii, suspensii de uz intern, sol2 apoase injectabile, comprimate, pulberi, capsule etc.
2.2. Medicam2 cu eliberare modificată
fo2farm. la care viteza de cedare a S.M. este modificată, în mod voit în etapa de formulare și cuprind
--medicam2 cu elib. accelerată;
--medicam2 cu elib. încetinită: cu cedare repetată, cu cedare prelungită, cu cedare controlată (programată) SCHEMA
--m2 cu elib. la țintă (sist2medicamentoase de transport și cedare la țintă/sist2 vectorizate)-transp. SM la niv. de org., ȚES/CE, modulând absorbția
X. DUPĂ SISTEMUL A.T.C. Recomandat de O.M.S. și regăsit în Nomenclatorul de medicam2
Principiul de ordonare  criterii: 1.Locul de acț. a medicam.(anatomic) 2.Tipul de acț. (terapeutic) 3.Identitatea ch. a medicam. (chimic)
În fcț. de aceste criterii medicam2 au fost repartizate pe 5 nivele:
Nivelul I: formațiunea anatomică (codificare cu majuscule latine) – (14 gr. A, B, C,..., R, S, V);
Nivelul II: grupa terapeutică (codificare cu cifre arabe); Nivelul III: subgrupa terapeutică (codificare cu majuscule latine);
Nivelul IV: clasa chimică (notată cu majuscule latine); Nivelul V: subclasa chimică (codificare cu cifre arabe).
EX: aspirina conform APP are urmatorul cod ATC:N02 BA 01 N semnifică acț. medicam. asupra sistemului nervos
02 reprez. grupa analgezicelor cu ef. asupra SN - ef. lor terapeutic fiind analgezia
B reprezintă subgrupa analgezicelor cu efect antipiretic
A încadrează medicam. la subst2 cu struct. ch. de derivat de acid salicilic
01 sernnifică subs. ch.: acid acetilsalicilic
XI. DUPA MODUL DE PRESCRIERE ȘI ELIBERARE Confrom Legii 95/2006 privind reforma în sănătate:
1. Medicam2 care se elib. cu prescriptie medicală:
a) medicam2 care se elib. cu prescripție medicală care: • se reține în FA (nu se reînnoiește) sau, • nu se reține în FA (valabilabilitate 6 luni):
b) medicam2 care se elib. cu prescripție medicală specială (TAB II, TAB III)
c) medicam2 care se elib. cu prescripție medicală restrictivă, rezervată pt. utilizarea în anumlte domenii de specialitate
2. Medicam2 care se elib. fără prescripție medicală (OTC)
încadrarea medicam2 într-o grupă sau alta din cele prezentate la acest criteriu de clasificare este reglementată de ANM care:
--întocmește anual o listă a medicam2 care se elib.cu prescripție med. pe teritoriul Rom. specificând dacă este cazul, categoria clasificării
--elaborează anual Nomenclatorul de medicam2 autorizate pt. punerea pe piață în Rom., precizând pt. fiecare medicam. clasificarea pt. eliberare
XII. DUPĂ MODUL DE ELIBERARE A MEDICAM2 CONFORM AUTORIZAȚIEI DE PIAȚĂ (APP)
3
1. Medicam. de referință autorizat în conformitate cu ANM în unul din statele membre ale U. E. /în U. E., în gen., prin procedură centralizată
2. Medicam. generic medicam. cu aceeași compozitie calitativă în ceea ce privește subst2 active și fo.farm. similară cu medicam. de referință, și a
cărui bioechivalență față de medicam. de referință a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate corespunzătoare;
diferitele săruri, esteri, eteri, amestecuri de izomeri, complecși sau derivați ai unei subs. active sunt considerate aceeași subs. activă dacă nu prez.
prop2 semnificativ diferite în ceea ce privește siguranța si/sau eficacitatea;
solicitantul tb. să furnizeze inf2 suplim. care să doved. siguranța și/sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri/ derivați ai unei subs. active autorizate
un medicam. generic autorizat potrivit acestei legi nu va fi autorizat înainte de a trece 10ani de la autorizarea inițială a medic. de referință
MATERII PRIME FARMACEUTICE CURS 2
Sin.: SUBSTANȚE FARMACEUTICE; Trei mari grupe: 1. Substanțe medicamentoase (S.M.) 2. Substanțe auxiliare (S.A.) 3. Materiale de condiționare
1. SUBSTANȚELE MEDICAMENTOASE (principii active) Sin.: subst2 active, principii active
materii prime farmaceutice de orig. naturală (vet., minerală, animală, microbiologică) de semisintează / de sinteză
prezintă o acț. determinată asupra organismului (acț. farmacologică / ef. terapeutic)
pot fi: --unitare: constituite dintr-o singură specie de molecule (EX. clorura de Ca. clorhidratul de papaverină, propifenazona etc)
--complexe:
a. amestecuri naturale de subst2 (fitocomlex): prod2 veg2 (drogurile) care conțin principii active alături de subs2 balast
(EX. Menthae folium: ulei volatil, tanin, clorofilă; Opium: morfină, codeină, lebaină, narcotină, papaverină, subst2 colorante etc.)
b. amestecuri artificiale de subst2 (voite): cafeină + ac. citric + benzoat de sodiu; teofilină + etilendiamină = aminofilină;
teobromină sodică + salicilat de sodiu = diuretina etc
Trebuie să corespundă exigențelor prevăzute de farmacopee, standarde sau alte normative de calitate în vigoare;
Cant., proporția în care S.M. se regăsește într-o fo.farm. se num. conc. terapeutică, stabilită în fcț de dozele terap. max2 ale acestora
CLASIFICAREA S.M.
1. După toxicitate *Subst2 anodine: bromura de calciu, acidul acetilsalicilic etc.;
*Subst2 puternic active (eroice) - SEPARANDA: fenobarbital, cafeină, papaverină etc.;
*Subst2 toxice și stupefiante - VENENA: atropina, morfina etc.
2. După acț. farmacologică - grupate în dif2 clase terapeutice, în int. clasei fiind clasif. în fcț. de tipul de activitate
*S.M. care acționează asupra SNC: anestezice generale / locale,hipnotice, analgezice, tranchilizante, etc.; ,
*S.M. care acționează asupra sistemului cardiovascular, cardiotonice, vasoconstrictoare, vasodilatatoare, hipotensive etc.;
*S.M. care acționează asupra tubului digestiv: purgative, laxative, colagoge, coleretice etc.;
*S.M. antiinfecțioase: antibiotice, sulfamide, antiseptice etc.;
*S.M. antiparazitare: antimalarice, antihelmintice etc.
3. După origine:
a. S.M. naturale:
--S.M. de orig. veg. - plante întregi / părți de plante, extracte din plante, subst2 ch2 definite izolate din plante (digitalina, chinina,camfor...)
--S.M. de orig. animală (produse opoterapice): în ind. farma. se ut.:
- organe, ȚES2 / glande uscate pulberi (EX. pulberea de gl. tiroidă, splină etc.); sângele și elementele sale (ex.plasma ) și serurile
terapeutice - serurile de cal / de origine umană, imunizate contra unor infecții: ser antitetanos, antidifieric etc.)
- extracte de ȚES2/ glandeutilizate astăzi dat. activității inconstante și a riscului de efecte sec. (ex. extract de ficat)
- componenți activi puri obț2 prin extracție: horm2 și enz2 (insulina, pancreatina, heparina, tripsina) - unii se obț. prin sinteză/ biotehnologii
--S.M. obținute cu ajutorul micoorganismeIor -Ciuperci inferioare, bacterii, protozoare, virusuri etc.
-Se ut.: **Microorg2 propriu-zise: ciupercile (ex. levura de bere utllizată ca stimulent al nutriției)
bacteriile (EX. fermenți lactici utilizați în tulburările digestive)
virusurile
vaccinurile (bacterii sau virusuri omorâte sau atenuate)  imunitate contra infecțiilor repspective
**Prod2 elaborate de microorg2 în medii lichide: unele antibiotice (penicilina); unele vitamine (B12); diverse enzime etc.
b. S.M. de origine minerală --în prezent sunt puțin utilizate; Distingem:
-produse naturale: folosite ca atare / după un proces de purificare (ex. talc, sulf, etc.);
-produse elaborate, obț2 prin r2 ch2, din mat2 prime minerale (ex. Na2SO4, Mg2SO4, NaHCO3, MgO, sărurile insolubile de bismut etc.).
pot fi utilizate în formulare ca S.M. / SA;
sintetizate în ind. ch.  ind/ farm/, tb. să corespundă exigențelor de calitate impuse de normele în vigoare.
c. S.M. de sinteză sau semisinteză --ocupă primul loc în ind. farmaceutică; se obțin prin procedee variate; Distingem:
-produse de semisinteză: o parte din molec. prov. din extracție +o parte este sintetizată (molec2 obținute prfn biosint. / transformate chimic);
ex. unele antibiotice de biosinteză: penicihna G, streptomicina etc;
ex. unele antibiotice de sernisinteză: ampicilina, oxacilina, propionil eritromicina etc.;
-prod2 de sinteză: obț2 prin sinteză totală, în urma unor r2 ch2; sunt bine definte d.pdv ch.;
au struct. molec. determinată și caracteristici fiz.-chimice cst.

2. SUBSTANȚELE AUXILIARE
Inerte din punct de vedere farmacologic;
fo2farm.: formă de admin. a S.M. la pacient;
rol de transport (vehiculare) a S.M. la locul de acț., ideal fără a interveni în proc. de absorbție.
1986 Lachmann L.: “Excipientul este considerat tot ceea ce nu este principiu activ”;
Origine naturală, de semisinteză sau de sinteză;
S.A. pot fi: entități chimice definite: apa distilată, alcool, glicerol, amidon, lactoză etc.;
amestec mai mult sau mai puțin complex: lanolina, vaselina, ceara etc.
F.R. X “Prevederi Generale”: S.A trebuie să fie astfel alese încât să nu prezinte interacţiuni nedorite între ele sau cu substanţa activă, să fie lipsite
de efect toxic şi/sau farmacologic, să nu influenţeze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice şi efectul terapeutic al preparatului şi pe cât posibil
să nu interfereze dozarea sau alte determinări prevăzute.
CLASIFICARE
A. S.A. principale *constituie partea esențială în realizarea fo.farrna.; *în fcț. de fo.farrna.: solvent, vehicul, excipient.
B. S.A. secundare *Sin: adjuvanți / adltivi
*pot interveni în procesul tehnologic, *asigură unele caracteristici de calitate ale fo.farrna.
*intervin în asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologice etc.
S.A. principale
SOLVENT (lat. salvo, -ere = a desface, a elibera)
•Sin.: dizolvant, vehicul, faza dispersantă, mediu de dispersie;
•S.A. lichidă ut. la prep. fo2farm. lichide, în care S.M. este dispersată molecular (dizolvată), formând un sist. dispers omogen monofazic, nurn. soluție
•Are rolul de a transporta S.M. la locul de absorbție în organism;
•EX. apa, alcool, glicerol, ulei de floarea soarelui, polietilenglicolii lichizietc.;
•EX. fo2farm. lichide: sol2, ape aromatice, siropuri, sol2 inj2, colire, sol2 extractive, sol2 coloidale (mucilagii-sist. disperse ultramicroeterogene)
VEHICUL (Iat. vehiculum, -i = vehicul, mijloc de transport) •Sin.: dizolvant, mediu de dispersie, fază dispersantă
4
•S.A. lichidă utilizată pt. prepararea fo2farm. Iichide, în care S.M. este dispersată omogen / eterogen (dizolvare totală, dizolvare coloidală, dizolvare
extractivă, emulsionare, suspendare), formând un sist. dispers omogen (soluție) sau un sist. dispers eterogen (bi- sau polifazic);
•Are rolul de a transporta S.M. la locul de absorbție în organism;
•Ex.: apa, alcool, glicerol, uleiuri vegetale etc.;
- sol2 uleioase, ape aromatice, siropuri, mucilagii, sol2 extractive apoase, sol2 medicamentoase.
•Ex. fo2farm. lichide: sol2, siropuri, emulsii, suspensii, aerosoli, erine și coline lichide (apoase, vâscoase, uleioase)
EXCIPIENT (lat. excipio, -ere = a primi) - primește S.M. ; •S.A. utilizate la prepararea fo2farm. semisolide și solide;
•Rol de diluarea a S.M. fo.farm. (dozarea și adrninistrarea S.M.) (fo.farm.sistem dispers)
•EX. *excipienți Iichizi: apa, glicerol, ulei de parafina, PEG - uri slichide (M<600) etc.
*excipienți semisolizi: vaselină, lanolină, PEG - uri semisolide (M=600-1000) etc.
*excipienți solizi: gelatină, ceară, talc, amidon, lactoza, PEG - uri solide (M=1 000-6000) etc.
•Ex. fo2farm. semisolide / solide: Unguente; Supozitoare; Pulberi; Capsule; Granulate etc.
S.A. secundare
ADJUVANT (lat. adjuvo, - are = a da ajutor, a fi folositor) •Nu constituie masa principală a unui medicam.
•Funcții în formulare: 1. facilitarea procesului tehnologic
2. optimizarea administrării medicam.
3. influențează pozitiv exercitarea efectului terap. (apariția acțiunii farmacologice)
•Se ut. în cant2 relativ mari:
•EX: Agenți solubilizanți (ac. tartric/clorhidric adrenalina, iodura de potasiuiod)
Agenți stabilizatori: *menținerea stabilității fizico-ch. a unor fo2farm.: ag2 de suspendare, de emulsionare, de granulare elc.;
*menți… stabilității fizico-ch./biol.: antioxidanți, modificatori de pH, chelalanți, conservanți antimicrobieni
Agenți care influențează absorbția S.M.: *promotori de absorbție: Tween 80, propilenglicol, ac. oleic, ureea, DSO. etc.
*încetinesc absorbția: M.C., C.M.C., ac. stearic, ceară etc.;
Ag2 cu rol de corectare a prop2 organoleptice ale medicam.: *edulcoranți naturali / sintetici; *coloranți
*aromatizanți (sirop de portocale, ape aromatice, uleiuri volatile)
ADITIVI (fr. Aditif= adăugat) •S.A. utilizată în cantități mici (câteva procente, <1%);
•Funcții în formulare - similare cu cele prezentate la adjuvant;
•Este dificil de precizat o distincție netă între adjuvant și aditiv;
•Aditiv alimentar - conform U.E. se clasifică în mai multe grupe, precedați de prefixul E (E-uri alimentaresuplimentete nutritive);
•EX: E 100 - 199: coloranți alimentari E 300 - 321: antioxidanți E 200 - 299: conservanți antimicrobieni E 322 - 495: emulgatori și stabilizanți etc.

S.A. - definită de: Caractere fizico-chimice: descrise în monografiile de excipienți, înscrise în farmacopee;
Caractere tehnologice: fixate de fabricant stabilind și limitele de acceptare;
S.A. - funcții principale: 1) Realizarea fo.farm.  sovent, vehicul, excipient;
2) Divizarea dozei de S.M. (subs. toxice – garantarea sigurantei și reproductibilității dozei admin.; echipamente de prod.
fol2 la fabric. medicam2 necesită S.A. cu rol tehnologic: lubrifianți, antiaderenți, agenți de curgere, ag2 antispumanți etc.)
3) Asigurarea stabilității medicam. - perioada de valabilitate: Instabilitatea fizico-ch. a fo2farm. -antioxidanți,
chelatanți, sisteme tampon pt. ajustarea pH-ului, ag2 de vâscozitate pt. stabilizarea fizică a emulsiilor și suspens2
4) Eliberarea S.M. în forma controlată: Ameliorarea inocuității S.M. cu indice terap. mic;
Reproducerea ef2 sec2
Reproducerea nr. de doze și  complianței tratam.
Optimizarea biodisponibilității S.M.
3. MATERIALE DE CONDIȚIONARE SCHEMA
Materii prime fol2 pt. fabricarea articolelor de condiționare primară si sec. (recipiente, accesorii, ambalaje etc.)
Cf. R.B.P.F. 2006 “mat. de ambalare”–  mat. ut. în ambalarea unui prod. medicamentos, excluzând amb. ext. destinat transp. / expediţiei
Condiționarea –fază importantă a proc. de prep. a medicam.;
--Cond. (cond. primară): închiderea fo.farm. într-un recipient care sa-i asig. protecție, stabilitate şi eficacitate→ mom. administrării
--Cond. secundară (ambalarea): închiderea recipientului de cond. primară într-un amb. cu rol de protecț., identific. şi informare asupra medicam.
Cf. R.B.P.F. 2006 “ambalare”= toate op2 incluzând umplerea şi etichetarea, pe care le suportă un produs vrac pt. a deveni un produs finit.
Condiționarea se compune din mai multe elemente  roluri
1. de protecție: să protejeze forma medicamentoasă:
• contra șocurilor, deformărilor  protecție fizică și mecanică;
• contra fact2 de alterare prin impermeabilitatea la ag2 externi (O2, vapori de apă, h, micoorg2)  protecție microbiologică și fiz.-ch.
• contra diverselor impurificări.
2. funcțional: să faciliteze distribuirea medicam. și utilizarea lui de către pacient;
3. de identificare și informare: recipientul poartă în mod particular o ETICHETĂ: • identificare ușoara;
4. de facilitare a administrării și conservării fiind menționate datele: •modul de admin. •cdț2 de păstrare •termenul de valabilitate
5. de promovare: prezentare atractivă conformă conținutului  complianța la pacient
6. de securitate: limitând accesul la medicament pt. anumite categorii de pacienți (copii)
Materiale folosite la condiționarea medicam2: 1. Hârtia 2. Sticla 3. Metalele 4. Materialele plastice
1. HÂRTIA Ambalajele din materiale celulozice (hârtia și cartonul):
au fost și sunt utilizate pt. cond. fo2farm. solide
nu oferă protecție suficientă contra umidității și oxigenului
Calitatea poate fi îmbunătățită prin acoperire cu folii plastice sau ceruri, folii metalizate rolul protector nu mai este asigurat de hartie;
Hârtia cerată: - material de acoperire parafină cu polimeri sintetici;  caracteristicile de barieră, elasticitate și termosudare;
Hârtia acoperită cu: polimeri: - polietilena sau rășini monomerice aplicate prin extrudare
- copolimeri de clorură de vinil- viniliden sub formă de sol. apoasă
- siliconi sub formă de sol. sau emulsii
Hârtia metalizată - acoperită cu folii de aluminiu de 0,01mm; Se fol2 pt. cond. primară și secundară: capsule, pungi, saci, cutii, etichete.
2. STICLA are, ponderea cea mai mare în condiționarea farmaceutică (pulberi  sol. parenterale)
Macromoleculă organică de fuziune, care prin răcire devine rigidă, fără a cristaliza
Constituită din silicați dubli de tipul: Na2CaSi6O14Na20CaO6SiO2
D.pdv tehnologic = am. de diverși constituenți, selecționați pe baza prop2 esențiale: Rezistența mecanică – Rez. hidrolitică – Coef. de dilat.
Oxizi formatori de sticlă (oxizi vitrifianți): SiO2, B2O3
Oxizi fondanți (oxizi alcalini)   p.t. al SiO2 <1713°C: Na2O, K2O, Al2O3, CaO
Oxizi stabilizanți:  rezistența mecanică, terrnlcă și ch.: Al2O3, CaO, ZnO, MgO, BaO
Coloranț: urme de oxizi de cobalt și nichel;
Opțional: pigmenți minerali pt. produția de sticlă colorată (derivați de Februn, de Crverde, Coalbastru, Ni, Mnroz, mov, etc)
Proprietăți farmaceutice
Puritate și permeabilitate: structura netedă, fără pori a sticlei garantează o supraf. ext. continuă și o densitate absolută -> sticla subțire;
Sterilizabilitate: rezistentă la autoclavare 121-134°C (se obț. la 500oC);
Rezistență mecanică:  sub acț. umidității și la to apar fisuri
Fragilitate: Ia căldură  cu  grosimii; recipientele expuse schimbărilor de to vor fi obț. din sticlă f. subțire - atinge ușor starea de echil. cu to
5
Coeficient de dilatare crescut
Conductibilitate termică slabă;
Propietăți optice: transparența – permite aprecierea calității sol2, observarea modificărilor aspect, culoare etc.
Stabilitate ch.: atacată de Ac2 și Ba2, mai puțin de apă:
•Bazele-distrug leg2 Si-O
•Acizii-dizolvă silicatul alcalin și silicații Me2 grele, atac de suprafațăpeliculă de ac. silicic insolub.
• Apa: dizolvă complet silicații alcalini; - Na+, K+, Ca2+ ușor solubili în apăsol2 apoase ce se găs. în contact cu sticla
Conform supl. 2000 –F.R. X sticla de uz farmaceutic se clasifică astfel:
Sticla tip I –sticla neutră (borosilicată): Rezistenţă hidrolitică ridicată datorită compoziției chimice;
Uz parenteral, neparenteral, sânge şi preparate din sânge;
Sticla tip II –sticla silico-sodico-calcică:
Rezistenţă hidrolitică ridicată rez. în urma aplicării unui tratam. de suprafaţă (siliconare-tratare cu diclordimetilsilan în CHCl3 / CH4)
Preparate apoase acide şi neutre de uz parenteral;
Sticla tip III –sticla silico-sodico-calcică obişnuită: Rezistență hidrolitică medie;
Preparate neapoase de uz parenteral şi preparate de uz neparenteral;
Sticla tip IV –silico-sodico-calcică: Rezistență hidrolitică slabă;
Preparate solide, anumite preparate lichide/ semisolide de uz neparenteral
3. METALELE Utilizate pe scară largă sub fo. de: tuburi, cutii, recipiente pt. aerosoli sub presiune;
Se folosesc: aluminiul, staniul, plumbul, oțelul inoxidabil (aliaj Fe și C 1,7.% cu Cr și Ni)
ALUMINIU --aliaj cu puritate 99%:
--cel mai fol. dat. avantajelor pe care Ie oferă: maleabilitate, greutate redusă, rezistență ch. det. de formarea la supraf. a unui
strat protector de alumină cu car.r amfoter care poate fi dizolvat de acizi sau baze
--fol. sub formă de folii, tuburi, cutii, recipiente pt. aerosoli, capace pt. flac2 tip "penicilina", folii termosudate captușite cu dif2 mat2
--poate fi inscripționat direct
STANIU --se fol. un aliaj cu cel putin 97% staniu
--avantaje: intolerabilitate la aer, maleabilitate, inocuitate
--se foloseau folii termosudabile sau tuburi dar a fost înlocuit cu Al, care este mult mai economic
PLUMB --tuburi pt. unguente; --folosit foarte putin astazi datorită toxicității mari
OȚEL INOXIDABIL --ut. pt. confecționarea de containere, rezervoare, cuve de stocare, ustensile, etc.;
--oferă o mare rezistență mecanică, fizică și chimică
4. MATERIALELE PLASTICE (PLASTOMERI) Utilizare în expansiune din 1965 în domeniul condiționării primare;
Avantaje: *greutate redusă (în special pt. condiționarea sol2)
*rezistență la şoc;
*securitate în admin. sol2 (absența contaminării microbiologice în mom. perfuzării cu ajutorul pungilor suple)
Dezavantaje: *materialele de bază şi compozițiile utilizate sunt variate→•probleme de toleranţă; •toxicitate; •stabilitate.
*dependent de natura materialului plastic→impermeabilitate pt. gaze şi vapori;
au o struct. macromolec., de natură organică în st. solidă, în care coexistă domenii amorfe și domenii cristaline
sunt polimeri înalți, formați din catene lungi >100.000 atomi uniți prin: *legături covalente -puternice;
*legături secundare -labile: leg. de H, forțe v.d.W., leg. polare;
Distingem: 1. Polimeri termoplastici: molecule liniare, independente (rar cu ramificații);
pot fi prelucrați la cald; ex. polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul;
2. Polimeri termorezistenți (duroplaste): rețele legate chimic între ele; ex. fenoplaste, aminoplaste, poliesterii, poliuretanii
3. Elastomeri: polimeri alifatici cu duble legături; ex. cauciucurile
4.1. POLIMERI TERMOPLASTICI
4.1.a. POLIMERI TERMOPLASTICI – POLIETILENELE (PE)
Polimeri Iiniari / ramificați ai etenei
Au o bună rezistență rnecanică și stabilitate ch. (insolubilă în apă, ac. slabi, ac. tari neoxidanți, baze tari, baze slabe, solvenți org2);
Pot suferi fen. de îmbătrânire sub acț. aerului, O2, căldurii, rad2 U.V alterează prop2 fizice, mecanice și ch. (opacifieri + fisuri);
Prevenirea îmbătrânirii: adaugarea de pigmenți (cărbune) sau stabilizanți
Întrebuințări: --Flacoane cu pereți suplii; --Flacoane pulverizaloare; --Picătoare;
--Tipare ambalaj pt. supozitoare --Tuburi pt. comprimate și ung2
--Seringi și fiole auto-injectabile --Saci, pungi, etc
4.1.b. POLIMERI TERMOPLASTICI – POLIPROPILENA (PP)
Polimerizarea propenei
Transparență mare, permeabilitate la gaze
Rezistență la t0 vaporilor de apă  suportă sterilizarea la autoclav (120-130°C)
Rezistență ch.: •corespunzătoare pt. prod2 org2, ac2 minerali și •este dizolvată la cald de unii solv2 aromatici, ac2 minerali conc2 și puternic oxidanți
lnfluențată negativ de: lumină, radiații U.V., aer
îmbătrânirea det. dispariția strălucirii și fragilitate
Întrebuințări: filme și articole sterilizabile prin fierbere; recipiente rigide, seringi (cel mai utilizat polimer)
4.1.c. POLIMERI TERMOPLASTICI – POLICLORURA DE VINIL (PVC)
Polimerizarea clorurii de vinil
Rezistență chimică: •corespunzătoare pt.: acizi concentrați, baze, alcool, grăsimi, uleiuri și solvenți organici
•lncompetibilă cu hidrocarburile aromatice (se gonflează), esteri și cetone (este dizolvată)
Permeabilitate mică la apa și gaze
Transparentă
Rigidă  adaos de plastifianți
Întrebuințări: pt. obț. recip2 rigide / suple: tuburi, saci, cutii, flacoane, fiole; Pungi pt. sol2i inj2, tuburi suple pt. perfuzii; Catetere, sonde etc.
Qbservație: la incinerare rezultă cantități mari de HCl gazos
4.1.d. POLIMERI TERMOPLASTICI – POLISTIRENUL (PS)
Polimerizarea stirenului;
Polimer incolor, transparent;
Permeabilitate ridicată față de apa și acizi;
Rezistență termică moderată (T max. 70-90°C)
Rezistență mecanică scăzută;
Rezistență ch.: •optimă pt. unii ac. oxidanți concentrați și •solubil în hidrocarburi aromatice, eteri, esteri.
Întrebuințări: material medico-chirurgical pt.: cutii, catetere, seringi, pipete
NU ESTE RECOMANDAT PT. CONDIȚIONAREA SOLUȚIILOR
4.1.e. POLIMERI TERMOPLASTICI – POLIAMIDELE (PA) Sin.: RILSAN, NYLON, COPOLIMERI VARIATI;
Pahmen obț2 prin policondensare, au mal multe catene liniare
Rezistență termică bună (compatibilă pt. sterilizarea cu vapori de apă sub presiune 120-150°C)
Rezistență mare la șoc și abraziune;
Transparență
6
Permit condiționarea sub vid
Pot abs. apa  plastice
Poate absorbi unele S.M.: procairia,. tetracaina etc.
Permeabile la gaze.
Întrebuințări: picătoare, seringi dozatoare, canule, filme pt. ambalaje, valvule mitrale, vane pt. perfuzie etc.
4.2. POLIMERI TERMOREZISTENȚI Sunt rezine dure, insolubile și infuzibile (rezistente la topire);
Au o struct. tridirnensională f. compactă
--FENOPLASTELE: condensarea fenolilor + aldehidele (EX. bachelita = fenol-formol):
--AMINOPI ASTELE: condensare aminelor + aldehidele; accesorii de condiționare: bușoane, capace, cutii
--POLIESTERII: acțiunea diacizilor asupra polialcoolilor; acoperirea protectoare, dat. unei bune rezistențe ch. și mecanice
--POLIURETANII: acțiunea izocianaților asupra alcoolilor și aminelor; lacuri de acoperire și lipire (mat2 dentare, de sutură, pompe de sâ.)
4.3. ELASTOMERI Cuprind: a. Cauciucurile naturale b. Cauciucurile sintetice c. Cauciucurile siliconice.
2
Sunt polimeri alifatici cu numeroase duble leg ce conferă plasticitate mare
Necesităa vulcanizări cu sulf: scade plasticitatea și crește elasticitatea
4.3.a. CAUCIUCUL NATURAL Obț. prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus, Euphorbes--Iatex;
Polimer înalt al izopropenlui (grad de polimerizare:3000-4000 și M=200 000-300 000)
2
Dezavantaje: permeabilitate la gaze, sensibilitate la oxidare, migrarea impurit și adjuvanților (mai ales în sol. în timpul sterilizării)
4.3.b. CAUCIUCUL SINTETIC Sunt mai rezistente la îmbătrânlre,
Mai impermeabile la gaze și vapori;
Compoziție constantă: Cauciucul butil (polimer al izobutenei + 2% izopropen) – pt. dopuri
Cauciucul clorobutil (copolimer al izobutenei+cloroizopren) - stabil și rezistent la solvenți;
Cauciucul nitril (copolimer al butadienei-acrilonitril)- rezistent la uleiuri grase și uleiuri volatile.
4.3.c. CAUCIUCURI SILICONICE Polimeri cu dimetilsiloxan
0
Sunt stabile la variații mari de t
Sunt permeabile la gaze, vapori de apă
Rezistență limitată la solvenți;
Întrebuinț. ELASTOMERI: accesorii de condiționare și diverse obiecte (dopuri pt. flac2, legături de închidere, tuburi + racorduri pt. ap. de transfuzii sang)
MATERIALE DE CONDIȚIONARE – AVANTAJE + DEZAVANTAJE
STICLA MATERIALE PLASTICE METAL
AVANTAJE: AVANTAJE: AVANTAJE:
material inert, stabil Volum și greutate redusă Impermeabilitale absolută
transparență înaltă Utilizare multiplă NU absoarbe S.M. și/sau S.A.
impermeabilitate absolută lipsa fragilității Rezistență mecanică înaltă
NU absoarbe S.M. și/sau S.A. Modelare ușoară (T=70·3000C) Rezistență la soluții și T0C înalte
suportă t0 înalte Soliditate mecanică înaltă
rezistentă înaltă la subst2 chimice Rezistență bună la subst2 ch.
DEZAVANTAJE: DEZAVANTAJE: DEZAVANTAJE:
Volum mare Absoarbe S.M. și/sau S.A. se corodează
Greutate mare Rszistență mică la T0C înalte
Casantă, fragilă Permeabilitate pt. gaze și vapori (în
Reacție alcalină funcție de nalura malerialului plastic)
CONDIȚIONARE PT.: CONDIȚIONARE PT.: CONDIȚIONARE PT.:
*Toate formele dozate *pt. toate condiționările: pungi, fl. unidoză, *tuburi, aerosoli doze, cutii perforate, folii
*Fiole și flacoane multidoză, cutii, tuburi, seringi, fiole autoinjectabile
*Sticle, seringi, capsule *aparate pt. perfuzii
*recip2 pt. sâ. uman și componenți ai sângelui
*servește ca mat. de cornparație pt. testarea altor rnat2
TIPURI DE RECIPIENTE
Conform F.R. X: --―Recipientele vin în contact direct cu subst2 farmaceutice, cu produsele vegetale şi cu preparatele farmaceutice‖;
--Recipientele şi dopurile nu tb. să cedeze din componentele lor şi nu trebuie să interacționeze fizic sau chimic cu prod2 conținute;
--Recipientele şi dopurile trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevăzute de normativele în vigoare;
1..“Recipiente bine închise”– tb. să protejeze conținutul de mediul ext., prin evitarea contaminării cu produse solide / lichide, în condiții corespunz.
de conservare, manipulare şi transport
2..“Recipiente închise etanş”– tb. să protejeze conținutul de med. ext., prin evitarea contaminării cu prod2 solide, lichide, vapori, gaze / microorg2
şi tb. să împiedice pierderea apei de cristalizare / evaporarea solvenților, în cdț2 corespunz. de conservare, manipulare, transport
3.."Recip. rezistent la lumină" *Protejează conținutul de efectul luminii incidente
*Materialul recipientului devine opac prin adaos de oxizi metalici / acoperire cu un înveliș opac
4.."Recip. cu o singură doză - unidoză" *Conține o cant. de preparat destinată a fi utilizată o singură dată
*EX. preparate solide orale, oftadoze, pulberi-plicuri, fiole buvabile, supozitoare etc.
5.."Recip. cu mai multe doze - multidoză"--Permite fracționarea conținutului, admin. în doze succesive; Nu infl. calit., conc. și puritatea preparatului
6.."Recip. sigilat" – închis prin topirea materialului recipientului;
7.."Recip. cu capac de siguranță"- are un dispozitiv special care odată deschis nu mai are caracteristicile inițiale (EX. preparat perfuzabil)
8.."Recip. cu dispozitiv de siguranță pt. copii" – împiedică deschiderea facilă/accidentală de către un copil
SISTEME DE ÎNCHIDERE A RECIPIENTELOR
închiderea - parte a recipientului care poate fi închisă-deschisă / manipulată în sensuI facilitării accesului la conținutul recipientului
Sunt fabricate frecvent din metal / plastomeri, prevăzute cu rondele confecționate din diferite alte materiale laminate
în general, închiderea nu vine în contact cu produsul condiționat
închideri speciale care permit dozarea produsului: --picător pt. sol2 buvabile, sublinguale, sol2 aplicate pe mucoase;
--flacoane cu bilă pt. linimente, preparate antisudorifice etc.
PRESCRIEREA, PREPARAREA ŞI ELIBERAREA MEDICAMENTELOR ÎN FARMACIE CURS 3
FA DE CIRCUIT DESCHIS (COMUNITARĂ) eliberare: Pe bază de prescripție med.: Medicam2 magistrale, oficinale, industriale;
La cerere (O.T.C.)
FA DE CIRCUIT ÎNCHIS (DE SPITAL) eliberare:
Pe bază de condici de prescripție med.←mod de prescriere numit “formula nosocomialis (lat. nosocomium = spital)”;
Farmaciștii angajați în practica farmaceutică tb. să respecte “Regulile de bună practică farmaceutică” şi “Codul de etică”în vigoare
FA – unitate sanitară în care are loc: Elib. + Prep. + Depozit. medicam2 şi a prod2 parafarmaceutice / tehnico-med2
Compartim2: Oficina + Receptura + Lab. + Boxa sterilă – FA2 de circuit închis; +Depozit + Vestiar – grup sanitar.
REȚETA (lat. Recipio, -ere = a primi, a lua); Sin.: prescripție medicală, ordonanță medicală; Mijloc de corespondență medic-farmacist Re
Tipuri de Re: Re. obişnuită; Re. pt. elib. medicam2 în regim special: compensat- diferite categorii de pacienți;
TAB II – subst2 stupefiante- psihotrope supuse unui control strict;
TAB III – subst2 stupefiante- psihotrope supuse controlului.
PRESCRIEREA MEDICAMENTELOR (model Re 2 slide-uri) PĂRȚILE Re:
7
1. Superscriptio · (lat. super =deasupra, + sctiptio, -onis = scriere)
antetul tipărit – medic. complet.inf2 referit.la tipulde Re (gratu.,compensat, grd. de compens.), unit. sanit. emitentă (cab.med./spital), localit., jud.
2. Inscriptio (lat. inscriptio, -onis = inscriere) date despre pacient: nume-prenume vârstă, domiciliul, nr. fisei de observație, diagnostic.
3. Invocatio: invocația este adresarea medicului către farmacist, prin cuv. "Recipe" Rp. (de la recipio, -ere, = a lua, a primi); Forma verbului "recipe" la
imperativ " ia din aceste subst2/ medicam2";
4. Prescriptio– cupr. medicam2 prescrise de medic ce urmează a fi elib2 de farmacist (medicfarmacistpacient); medica2 pot fi prescrise ca:
*Preparate oficinale (ex. alcool carnforat, tinctura de iod etc.), *Preparate industriale, *Preparate magistrale.
-- conc. preparatelor este stabilită de medicul prescriptor
Prescrierea medicam2 industriale: •Cantit. de medicam. elib. poate fi exprim. astfel: Unități de masă (ex. 5 g, 100 g) sau de volum (2 ml, 10 ml);
Număr de doze unitare (ex. 20 comp., 10 caps, 12 supz.);
Număr unităților de condiționare (ex. 1 ct., 1 fl.);
Tabelul I. Exprimarea unităților aproximative de cântărire şi măsurare !! Unități aproximative de cântărire şi măsurare (Tabelul I):
Prescrierea medicam2 magistrale:
•Formula magistrală (subst2 farmaceutice);
•Denumirea subst2 farrna2 poate fi scrisă în lb. latină/ rom.;
•NU sunt permise abrevieri / simboluri ch.
•în dreptul fiecărei subs. va fi scrisă cantitatea, notată cu cifre arabe (g);
- Unități de masă întregi: ex. Rp. Acldl boricl 30,00 gj
- Unități de masă fracționate, zecimi de gram: EX. Ap. Papaverini hydrochloridi 0,309
-Subs. toxice și stupefiante – obligatorie prescrierea cantităților în cifre și litere EX. Rp. Atropini sulfatis 0,004g (miligrammata guator)
•Evaluarea cantitativă corectă a subst2 toxice, stupefiante/put. active, prescrise în cantități<50 mg., se fol2 sol2/pulberi titrate (1:10, 1:100)
•Lichide în cant2 < 4g: **Se prescriu în picături (Iat. gutta, -ae = picatura), cu cifre romane EX Rp. Menthae aetherolei V gtt
**Se prescriu în unități de masă (g) dar vor fi cântărite și introduse în formulă în picături; EX Rp. Tincturae Valerianae 2g
•Adăugarea solventului masa prevăzută (Iat. ad sau q. s. ad =quantum satis ad, atât cât trebuie până la…, cât este necesar până la…)
EX Rp. Phenobarbitdli natrii……………………. *aa (Iat. ana partes = din fiecare parli egale)
5. Instructio - cuprinde recomandările medicului către farmacist privind fo.farm. și modul de eliberare și admin.
-- fo.farm.- abrevieri în lb. lat.: M. f. sol. = misce fiat solutio = amestecă să fie soluție; M. f. ung. = misce fiat unguentum = amestecă să fie unguent;
M. f. pulv. = misce fiat pulvis = arnestecă să fie pulbere;
--Modul de elib. - abrevieri în Ib. lat.: D.t.d. = deturtales doses = dă astfel de doze; Div. în d. aeq. = divide în doses aequales = divide în doze egale;
--Modul de admin. - abrevieri în Ib. lat.: D. s. = detur signatur sau da signa = dăși semnează;
Ex. D. s. intern, de 3x/zi, câte 10 pict.; D. s. extern, b. i. d., 2 qtt, O.D. (lat. Detur signatur, bis în die, 2 quttae, oculus dexter = dă și
semnează de două ori pe zi, 2 picături în ochiul drept
6. Subscriptio - ultima parte a Re completată de medic și cuprinde: semnătura și parafa medicului, data emiterii, ștampila unității sanitare
7. Adnotatio (Adde) - Ultima parte a Re completată de farmacist și cuprinde:
*Data eliberării, *Ștampila farmaciei; *Prețul calculat după sistemul de taxare în vigoare;
*Nr. de înregistrare al rețeței (în sistemul de eliberare CNAS sau din Registrul de copiere al Re2 magistrale);
*Modificări impuse de modul de prep. (Rp. magistrale): --Corectarea dozelor terapeutice maxime depățite;
--Den. excipienților fol2, dacă nu au fost precizați de medic;
--Specificarea subst2 auxiliare introd2 în formulă (ag2 de emulsionare, de suspendare.
conservanți antimicrobieni. corectori de pHetc.)
PREPARAREA ŞI ELIBERAREA MEDICAMENTELOR ÎN FA.
**Proceduri în elib. medicam2 din FA: 1. citirea prescripției med.; 4. consilierea pacientului;
2. controlul dozajului şi al indicațiilor; 5. înregistrarea Re
3. prepararea şi eliberarea medicam2;
1.Citirea prescripţiei medicale: Verificarea prescripției sub aspectul autenticității; Verificarea prescrierii – Re cuprinde toate inf2 nec.;
Scris ilizibil → contactăm medicul; Re2 indescifrabile NU vor fi preparate / eliberate
2.Controlul dozajului şi al indicaţiilor *Verificarea dozelor terap. prescrise pt. subst2 puternic active, toxice şi stupefiante;
--Doza terap. uzuală/curativă (FRX)–cant. de medicam. cupr. între doza min. şi doza max. care dă răspunsul farmacodinamic cel mai favorab.
--F.R. X –tabele cu dozele terap. uzuale şi maxime ale produselor farmacologic active, pt. adulți între 18-60 ani;
--Dozele terap. uzuale: nu sunt strict delimitate cuprind un interval terapeutic stab2 de medic în fcț.de caracteristicile pacien.
--Dozele terap. maxime(F.R. X): cele mai mari doze terap. suportate de maj. pacienților, fără apariția unor fenomene toxice;
!! sunt strict delimitate; !! Nu trebuie depășite;
!! Excepție: "Sic vola" = așa vreau - premite depășirea dozelor terap. maxime pt. subst2 auternic active (SEPARANDA);
!! Pe aceeași prescripție med. sunt înscrise mai multe prod2 cu același principiu activ, se însumează verificarea dozelor terap. maxime
După vârstă →categorii de pac2: -Nou născut: 1 zi –2 luni; -Copil: 2 –12 ani; -Adult: 18 –60 ani;
-Sugar: 2 luni –2 ani; -Adolescent: 12 –18 ani; -Bâtrân, pacient vârstnic>60 ani
1..Calcularea dozei terapeutice maxime la adulți -- Se proc. după următ. raționament:
d= doza terap. max. pt. o dată prevăzut de FR X D= doza terap. max. pt. 24 ore prevăzut de FRX
N= nr. de administrări prevăzut de Rp, pt. 24 h g= cant. de medicam. admin.o dată (linguriță, Iingură, picăt., etc.)
G= greutatea totală a prep. exprim. în grame z= cant. de subs. prescrisă în Rp.
--Se face raportul între doza terap. max. pt. 24 ore (D) și doza terap. max. pt.o dată (d) și se compară cu nr. de admistrări în 24 ore (N)
--dacă: D/d = N se ia ca referință d sau D; dacă: D/d < N se ia ca referință D; dacă: D/d >N se ia ca referință d
--Când luămîn calcul doza terapeutică max. pt. o dată (d) g (linguriță, lingură) poate să conțină maxim d
G (masa preparatului) ………………………………… xx = dxG / g
--Când luămîn calcul doza terapeutică max. pt. 24 ore(D) Nxg (cant. de medicam. admin. poate să conțină maxim D
G (masa preparatului) ………………………………… y y = DxG / Nxg
--Atunci când dozele sunt depășite (x, y > z) farmacistul va face corectura necesară --slide cu niste calcule …
2..Calcularea dozei terap. maxime la copii --FR X prevede formula lui Clark pt. copii peste 2 ani:d = (G / 70) x D x F
unde: d=doza terap. max. pt. copil, D=doza terap. max. pt. adult, G-masa corporală a cop. (kg), F-factor de corecție în fcț. de greut. cu val2:
2 pt. 10-16 kg, 1,5 pt. grutate sub 36 kg, 1,25 pt. greut. sub 56 kg
--în scopul obț. unei mai mari exactități s-a elaborat o formulă care permite calcularea dozei copilului pe kilogram masă corporală, ținând seama de
raportul suprafețelor cât și al maselor corporale ale copilului și adultului, formulă prevăzută de FR ed. a X-a
-- calcularea dozei terap. max. pt. copil  suprafață corporală  TABELE (înălțimea și masa corporală  suprafața corporală)
-- Mărimea suprafeței corporale poate fi calculată cunoscând vârsta, înălțimea și masa corporală
-- Practica medicală - calcularea dozelor terap. max. după vârsta copilului este cea mai uzuală
-- Se ut. următ. formule: Young: d = (n / n+12) x D Dilling: d = (n / n+20) x D Fried: d = (vârsta în luni / 150) x D
în care: d=doza max. a copilului, D=doza max. a adultului, n=vârsta copilului, ani; sugari < 2 ani formula lui Fried copii 2-12 ani form. lui Young
-- tabelul II calculat cf. formulei lui Fried  % doza adultului, exprimate în luni de varstă (tab…)
-- în primele 3 luni de viață se vor evita o serie de medicam2 (dat. toleranței diferite și a metabolismului mult mai intens): codeină, opiacee în gen.),
salicilați, streptomicină, cloramfenicol, Vit.K (fitomenadiona)
2..Calcularea dozei terap. maxime la pacienții vârstnici --La vârstnici se impune  dozelor deoar.: *metab. este încetinit *apariția unor afecț2 hepatice
și renale -> abs.+ eliminarea SM; Db 60-80 ani=0,8xDa Db>80 ani = 0,7 x Da
3.Prepararea şi eliberarea medicam2
8
MEDICAM2 MAGISTRALE --Se prepară "ex tempore":
--Verificarea formulei, eventual a dozelor terap2 max.;
--Selectarea tehnologiei de preparare corespunz. (în funcție de prop2 fizico-ch. și tehnologice ale subst2)
--Orice modificare adusă formulei magistrale se va nota, sub semnatura farmacistului preparator, pe Re:
--Pe recip. de condiționare se aplică o etichetă corespunzătoare:
*Antetul farmaciei, ex. FarmaciaGALENUS;
*Modul de admin. și posologia (intern - olingură x 2/zi; extern – aplicații locale)
*Nr. de înregistrare a Re (ex. Rp. 3/20,03.2009);
*Data și semnătura farmacistului preparator;
*După caz - etichete speciale, ex, "A se agita înainte de întrebuințare!"
--Re2 magistrale prep2 se not. în Registrul de Copiere al Re2 Magistrale (cele cu subst2 toxice/stupef2în reg2speciale)
--Pe Re se aplică ștampila FA, nr de înregistr., data elib. (dacă Re este repetabilă se va nota și nr. de eliberare)
MEDICAM2 IND2 --Din stocul disponibil se selectează fo.farm. şi conc. corespunzătoare;
--Se controlează DATA DE EXPIRARE a produsului;
--Etichetarea medicam2 eliberate (inclusiv Rp. magistrale):
Inf2 gen2 (nume pacient, den. medicam., cant./nr. de unități, conc. S.M., termenul de valab.);
Posologia(ex. 1 comp. dimineața-înainte de masă, o linguriță x 2/zi);
Condiții de păstrare;
--Etichete cu recomandări şi atenționări: “Atenție somnolentă!” “A se agita înainte de întrebuințare!”
“Numai pt uz extern!” “Nu mai mult de .... în 24 de ore!”
“Inflamabil!” “A nu se fol. mai mult de 30zile de la desch. flaconului!”
4. Consilierea / informarea pacientului – comunicarea în FA
--Complianța pacientului-buna ut. a unui medicam.,cu respectarea prescripțiilor med.,acceptarea reg. aliment. și a altor factori recomandați
--Elibe. medicam2 pe baza de prescr. med. și a celor OTC tb. însoțite oblig. de informarea corectă și consilierea pac., adaptată niv. său de înțelegere,
privind: *ut. corectă a medicam. *ef2 benefice și riscurile ut. medicam2 *durata tratam., ef2 adv2 posibile și precauții *c.indicații stricte / relative
--în fiecare FA se va stab. o procedură de rezolvare a reclamațiilor
PROIECTAREA ȘI REALIZAREA UNUI PREPARAT FARMACEUTIC + FARMACISTUL FORMULATOR ȘI PRODUCĂTOR DE MEDICAMENTE C 04
MEDlCAMENT-laborator =10-12 ani MEDICAMENT –industrie SCHEMA – etapele unui medicam. de la cercetare la efectul terapeutic
--Conceperea și producția unui medicam. ind. include et2 princip2: 1. Cercetarea și dezvoltarea; 2. Realizarea în faza pilot; 3. Producția ind.
1. CERCETAREA-DEZVOLTAREA UNUI MEDICAMENT : 1.1.Cercetarea subs. medicamentoase, 1.2. Dezvoltarea medicam.
1.1.Cercetarea unei subs. medicamentoase: descoperirea unei noi molecule cu mecanism de acț. original (inovație terapeutică);
modificarea unei molec. cunoscuteîmbunătățirea ef. terap. și/sau diminuarea R2adverse
1.2.Dezvoltarea unui medicam.: 1.2.1. Dezvoltarea preclinică: preformulare, formulare și optimizare; 1.2.2. Dezvoltare clinică: fazele I, II, III, IV
--Un principiu activ nu devine medicam. decât din mom. în care el a fost forrnulat și s-a verificat că răspunde la imperative de ordin:
**analitic: subs. medicamentoasă tb. controlatăși analizată,irnpuritățile sale caracterizate și cuantificate etc.;
**cinetic: biodisponibilitatea subs. tb. sa fie cunoscută, ca și cea a fo.farm.;
**economic: medicam. tb. să fie produs la un preț de cost la care să poată fi comercializat
**industrial: prototipurile și seriile mici care servesc la diferitele studii trebuie reproduse la scară industrială;
**calitativ: medicam. se adresează numeroaselor piețe și tb. să fie prod. cf. cu normativele de calitate în vigoare la niv.internaț.(GMP/RBPF)
**medical: medicam. tb. să fie eficace și să răspundă obiectivelor terapeutice pt. care a fost dezvoltat;
**toxicologic: toxicologia unei subs. medicamentoase tb. cunoscută și verificată, la fel toxicitatea fo.farm.
1.2.1. DEZVOLTAREA PRECLINICĂ
PREFORMULARE Se obțin date privind caracteristicile fizico-chimice, analitice și farmaceutico-tehnologice ale S.M. și ale S. Aux.;
PREFORMULAREA -> planul procesului de formulare
FORMULARE Alegerea corespunzătoare a S.M. + S. Aux. + recipiente de condiționare  prepararea medicam.;
Criterii de alegere: Prop2 fizlco-chimice:
Prop2 farmaceutico-tehnologice;
Prop2 biofarmaceutice ale subst2 prezente în formulă;
Raportare la crit2 de calit. ale medicam. ce va fi real.: Complianța optimă + Inocuitate, stabilitate + eficacitate terap.
OPRIMIZAREA FORMULĂRII
Tehnologia farma. modernă vizează 2aspecte: aducerea intactă a SM la locul de acț. în org.+ realiz. profilului de elib. optimă a SM, pt. a-și exercita ef. terap.
Optimizarea formulării  Optimizarea biodisponibilității unui medicam.: *Modularea prop2 bio-fizico-farmaceutice ale unei S.M.
*Adaptarea formulării și a fo.farm. administrate
*Modificarea mediului biologic de acțiune în org.
Rez2 cercet2 de dezv. preclinică (S.M., S.Aux., și fo2farm. propuse în faza de lab.) 3 dosare:
1. Do. farmaceutic 2. Do. farmacologic preclinic 3. Do. toxicologic preclinic
1. Dosarul farmaceutic  Date ch2, analitice și farmaceutice privind comp. și prop2subst./S.M2 și a fo2farm.: formula prod. finit, den. (DCI, ch.) a S.M2
și S.A2, cant2 pt. fiec. subst.
--Specificații relative pt. fiec. subs. medicamentoasă și auxiliară;
--Specificații relative lafiec. fo2farm.: descrierea proc. de fabric., controlul mat2prime, controlul prod.finit, descrierea cdț2 de depozit+transp.
--Recipiente
--Stabilitate
--Cercetări de biodisponibilitate pt. subs. activăși fo.farm.
--interacțiuni
2. Dosarul farmacologic preclinic  date de farmacocinetică și farmacodinamie ale subs. active și fo.farm.:
farmacocinetică: absorbția, conc. sangvină, plasrnatică, legarea de prot2, distribuția, biotransformarea, eliminarea, cinetica
la doze repetate, modul de admin. la om, rezultatele prelucrate statistic, T1/2
farmacodinamie: efectele asupra animalelor sănătoase pe org. întreg / pe organe izolate, metode ut 2 și animale de experiență;
ef2 farmacologice importante pt. indicațiile prevăzute /ef2 adverse previzlbile, DL50, comparații calit. cu prod2 având același ef.
3. Dosarul toxicologic preclinic  studii de toxicitate acută și cronică, toleranță locală, cercetări de toxicologie speciale;
--studiile se efect. pe animale sănătoase, alimentate cu o dietă constantă, menținute în cdț2 optime de t0, umiditate, iluminare.
*aceste dosare sunt supuse aprobării ANM care decide continuarea studiilor (testarea clinică)
1.2.2. DEZVOLTARE CLINICĂ --Studiul activității farmacologice pe om (studii clinice);
--Protocoalele experimentale sunt supuse aprobării comisiilor științifice și de etică;
--Rezultatele sunt analizate prin metode statistice;
--Etapele de studiu ale unui nou medicam.  faze de dezvoltare clinică și sunt următ.:
faza I: studiu pe voluntari sănătoși (farmacocinetică) - pe 20-80persoane;
faza II: studii clinice pt. stabilirea eficacității noului medicam.și a posologiei, pe voluntari bolnavi - uzual mai mult de 100 bolnavi;
faza III: eficacitatea și acceptabilitatea noului medicament la un nr. mare de bolnavi (500-5000 bolnavi);
faza IV: continuarea studiilor clinice comparative – ac. fază urmează după obț. avizului de fabric. și introd. noului medicam. în
terapeutică (post-marketing) iar studiile clinice comparative se efect. pe un nr. mare de bolnavi (studii clinice multicentrice)
2. REALIZAREA ÎN FAZA PILOT --Laboratoarele de cercetare "pilot" au 2 roluri esențiale:
**permit trecerea ușoară și fără pb2 a unui produs creat de serviciul cercetare la faza de microproducție
9
**optimizează procesul tehnologic de fabricare a unui medicam.
Personalul lab. pilot: *culege inf2 de la serviciul de cercetare; studiază, prepară și asigură conformitatea prod. cu specificațiile stab. anterior;
*anaizează critic tehnologia propusă de serviciul de cercetare;
*identifică operațiile tehnologice inaplicabile în procesul de producție la scară industrială;
*evidențiază elementele critice din fluxul tehnologic de producție;
*cercetează echipamentele și tehnologiile de fabricație adaptate la producția pe scară largă (industrială);
*ameliorează cdț2 de lucru și calitățiile produsului, în situația unui flux de fabric. deja existent  creșterii  de prod.
*reduce la minimum costul de producție, fără a afecta calitatea produsului finit sub nici un aspect.
3. PRODUCȚIA INDUSTRIALĂ
"ind. farm." - ramură a ind. care fabrică la scară mare, medicam2 cu prop2 preventive, de diagnostic/curative, față de maladiile umane/ anim.
Fabricarea unui medicam. constă în reproducerea exactă, în cant2 mari, în ind. farma. a unui prototip, pe baza unui proces tehn.,validat de
autoritățile competente și descris în fișa de fabricație
Termenii utilizați în ind. farma. sunt definiți prin RBPF, astfel:
**Fabricant - posesorul unei autorizații de fabricație
**Fabricație - toate op2 privind cumpărarea de mat2 și produse, producerea, controlul calității, eliberarea, depozitarea, distribuția prod2 medicament2,
precum și controalele corespunz. efectuate de fabricat (?)
**Materie primă - orice subs. utilizată în fabricația unui produs medicamentos, excluzând materialele de ambalare
**Material de ambalare - orice mat. utilizat în ambalarea unui produs medicamentos, excluzând ambalajul exterior destinat transportului sau
expediției. Mat2 de ambalare sunt primare / secundare după cum sunt / nu în contact direct cu produsul medicamentos.
**Producție - toate op2 implicate în prep. unui prod. medicamentos de la recepția mat2 trecând prin prelucrare și amb. până la obț. prod. finit
**Produs intermediar - material parțial prelucrat care trebuie să treacă prin alte etape de fabricație inainte de a deveni un produs vrac
**Produs varac - orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricație cu excepția ambalării finale.
**Produs finit - produs medicamentos care a trecut prin toate etapele de producție incluzând ambalarea în recipientul final.
**Serie (lot) -cant. definită de mat. primă, mat. de ambalare/prod.prelucrat într-un sing. proces / o serie de proc2, a.î. să poată fi consid. omogenă
FIȘA TEHNOLOGICĂ - document de prezentare a medicam. în care sunt notate:
**definirea produsului (fo.fa.):
**formula calitativă și cantitativă a mat2 prime care intră în cornpozița unui lot de fabricație
**fazele proc. tehnologic de fabricare a lotului de medicam2, cu descrierea locului unde trebuie să se efecteze și a echipamentelor princip.
**op2 cu instrucțiuni detaliate pt. fiec. (ex. verific. mat2, pretratamente, timp de amestec., cdț2 de t0 și umid. etc.) și ordinea cronologică de derulare;
**instrucțiuni pt. toate controalele interfazice cât și valorile limită
**cerințe referit. la depozitarea prod2 vrac cu informații asupra recipientului, etichetării și cdț2 specifice de depozitare dacă este necesar
**materialele de condiționare și modul de condiționare
**instrucțiuni de marcare, grupare și asamblare; **condiții de depozitare și transport; **controlul produsului finit.
Op. / faza de fabric. - et. distinctă a unui proc.tehn. = activit. efect. asupra uneia / m. m. S.M2, asociate / nu cu S.A2, pt. a Ie transf. într-o fo.farm.
Operații farmaceutice pot fi:
**operații generale (fundamentale) - se aplică și în alte domenii tehnologice industriale (cântărirea, pulverizarea, filtrarea, etc.)
**op2 farmaceutice specifice / adaptate realizării fo.farm.: comprimare, granulare, sterilizare, sferonizare, fabric. sup2 prin topire și turnare
Schema de fabricație (procedeul tehnologic) - prezentată sub forma unei scheme, în care sunt redate grafic instalațiile utilizate în fabricarea unui
medicam., precum și ordinea în care ele sunt folosite în fluxul tehnologic.
Fluxul tehnologic - reprezentarea schematică a operațiilor succesive la care sunt supuse materiile prime care intervin într-o fază de fabricație sau într-
un proces tehnologic, care este specific pt. fiecare fo.farm.. SCHEMA- Fluxul tehnologic de fabricare a soluțiilor
--în prezentarea grafică a unui flux tehnologic se respectă o serie de convenții:
Procesele unitare se încadrează într-un dreptunghi;
Mat2 prime se scriu în stânga fiecărei operații, în dreptul unor săgeți orientate spre dreptunghi, sugerând introducerea lor în proc. de prod.
Legătura dintre procesele de prod. și procesele unitare se schematizează prin săgeți
Reintroducerea în ciclul de fabricație se indică prin Iinii punctate etc
--Ultima etapă a proc. tehn. este op. de condiționare a medicam. "vrac" (prezentată la materiale de condiționare)
DEPOZITAREA MEDICAMENTELOR CURS 4
FRX prevede cdț2 generale şi/sau spec. de păstrare pt: --subst2 farma2→ monografii individuale; --prod2 farma2→ monografii generale și indivi.
Medicam2 ind2 - producătorul tb să precizeze cdț2 de depozitare în: Fişa de fabricație, Norma internă, Etichetă
--Pe etichetă: Data de expirare; + “A nu se utiliza mai târziu de data ....”; + Numărul lotului; + A se păstra ….!
În gen. medicam2 şi subst2 farma2 se depozitează la:  loc uscat (4 –70% umiditate normală) la o 2t dată → tabel ferit de lumină şi umidit.;
Expresii fol2 pt. t0 de păstr. a medicam2 şi subst2 farma.-FRX “la rece” 2-8°C “la loc răcoros” 8-15°C “la temp. cam.” 15-25°C “la cald,
la căldură”  30-40°C
“Ferit de lumină”:  recipientele bt . să fie fabr. din sticlă brună / alte mat2 care nu permit trecerea luminii;
 recipientele din mat. permeabil la lumină tb. izolat cu un alt material adecvat.
“Ferit de umiditate”- păstrarea medicam2 în: recipiente închise etanş; recip2 bine închise şi în prezența unei subs. deshidratante
(Atenție! – nu intra în contact direct cu preparatul farmaceutic)
Precizăm:  Sol. apoase nu tb. păstrate la t <0°C
 Clase speciale de medicam. (seruri, vaccinuri etc.) se păstrează la rece Toptimă = 40C)
 Medicam2 instabile: "se prepară la nevoie" sau "se prepară în cant2 mici"
 Medicamentele se depozitează în ordinea alfabetică, pe grupe de fo.farm. și în funcție de terrnenul de valabilit.
 Produsele industriale și oficinale, precum și subst2 farmaceutice din listele SEPARANDA și VENENA  dulapuri speciale sub
cheie și evidență separată (sunt supuse Legii toxicelor și stupefiantelor)
COMPATIBILITATEA ŞI STABILITATEA MEDICAMENTELOR
A. Compatibilitate şi incompatibilitate Interacțiuni/incompatibilități farma2 (fiz2, ch2 şi microbiol2) + Interacțiuni terapeutice (fiziologice)
B. Stabilitate şi instabilitate – perioada de valabilitate  Stabilitate fizico-chimică, microbiologică şi terapeutică
C. Conservarea medicam2
A. COMPATIBILITATE ŞI INCOMPATIBILITATE La prep. unei fo.farm. (medicam.) asocierea între: *Două sau mai multe S.M. + *S.M. și S.Aux.
 fo.farm. și recipientul de condiționare primară, pot det. aparltia unor modificări den. INCOMPATIBILITĂȚI / INTERACȚIUNI
INCOMPATIBILITATE - interacțiuni care apar între componentele unui preparat farma. în timpul proc. de fabricare, inclusiv condiționare.
Incompatibilități  consecințe asupra prep. farma. privind: --Prop2 fizico-chimice (aspect. uniformitatea dozei, pH etc.)
--Eficacitatea terapeutică (diminuarea dozei de S.M.)
--Siguranța (inocuitatea) (aparița unor subst2 toxice)
în funcție de modificările prop fizice, chimice, microbiologice sau terap2 ale medicam., distingem 2 categ2 de interacțiuni:
2

1) INTERACȚIUNI sau INCOMPATIBILITĂȚI FARMACEUTICE  proc2 fizico-ch. / microbiol2 la care participă compon2 unui medicam., în
detrimentul calității acestuia, în timpul preparării, condiționării și depozitării;
2) INTERACȚIUNI TERAPEUTICE sau FIZIOLOGICE - apar la admin. a 2 sau mai multe medicam2, concomitent sau la anumite
intervale de timp, care permit interacțiunea S.M. în organism; Apar după admin. medicam.
Modific2 ap. în prop2 unui medicam. pot fi: **Manifeste--ușor de observ.respingerea medicam. (în faza de formulare/chiar de pacient)
**Ascunse--nu pot fi identif. senzorial (dozei S.M.); pot  consecințe terap. apreciabile  grave
1) INTERACȚIUNI / INCOMPATIBILITĂȚI FARMACEUTICE
Definesc orice modificare în caract2 de calitate ale medicam. apărută la prepararea, condiționarea / depozitarea acestuia
10
Au loc între: --materiile prime formulate; --materiile prime și recipientele de condițonare; --materiile prime și factorii externi
Apar înainte de admin. medicamentului și sunt interacțiuni fizico-chimice / microbiologice
INTERACȚIUNI FIZICE = Conduc la preparate neomogene fiind dlficilă prelevarea corectă a dozei terap.
Se rnanifestă prin: 1. Nemiscibilitate 4. Formarea de amestecuri eutectice
2. Insolubilitate 5. Sorbția la suprafața recipientelor
3. Salifiere 6. Distribuția inegală a S.M. și a S.Aux. în fazele sistemelor disperse eterogene
INTERACȚIUNI FIZICE -- NEMISCIBILITATEA
Ul2 și subst2 volatile (solide/Iich2) nu sunt miscibile cu apa:  Solubilizare cu intermediari  SOLUȚIE
 Emulsionare/suspendare cu aj. coloiziIor hidrofili  EMULSIE/ SUSPENSIE
Utilizareaapelor aromatice/ a sol2 alcoolice cu ul2 volatile (spirturi) drept corectori de gust în preparate apoaseSEP. uleiului volatil în picăt2 mari:
 Diluarea gradată a sol2 alcoolice cu solventul
 Adăugarea în fir subțire, sub continuă agitare, în solvent
 Asocierea unor tincturi în sol2 apoase  opalescență / precipitate (scăderea conc, alcoolice): Adăugarea de subst2 tensioactive
INTERACȚIUNI FIZICE -- INSOLUBILITATEA
Suspensiile cu oxid de zinc, carbonat de calciu  sisteme disperse neomogene:
 Adăugarea unui agent de vâscozitate  preparat omogen, stabil, prelevare facilă a dozelor uniforme;
Anumite pulberi (carbunele, unii corticosteroizi, unele antibiotlce) insolubile în apă și hidrofobe (nu sunt umectabile):
 Adauqarea unui agent umectant, de tip tensioactiv sau o subs. puternic hidrofilă
Când este posibil se recom. înlocuirea subs. din formulă, insolub. în solvent, cu un derivat solubil, în cant2 echivalente stoechiometric (ex. fenobarbitalul
cu fenobarbitalul sodic, papaverina cu papaverina clorhidrat)
INTERACȚIUNI FIZICE -- SALIFIEREA
 Se manif. la introd. într-un med. lichid a unei subs. solub., care SEP din soluție (mediul lichid nou creat) subst2 cu un coef. de solubilit. mic
 EX: Asocierea sărurilor de alcaloizi (sulfat de atropina, clorhidrat de papaverină etc.), stabile în med. ușor acid, cu halogenuri alcaline în conc. > 3%
(KBr, NaBr, NaCl, etc.)  precipitarea alcaloizilor
 Prevenirea fen. de salifiere:  Respectarea ordinii de amestecare: Sol. bromuri  Sol. alcaloizi
  rnasei de solvent (cu ajustarea posologiei, ptr. a respecta doza S.M. prescrisă)  conc. X < 3% și respectarea ordinii de amestec.
 Eliberarea separată a componentelor și consilierea pacietului privind modul de admlnistrare.
INTERACȚIUNI FIZICE -- AMESTECURI EUTECTICE
 Se manifestă la asocierea a 2 / mai multe subst2 solide, care prin triturare  un amestec cu p.d.top. la t0 cam. < p.d.top. al fiecărei subst.
 Are loc modificarea stării de agregare a sistemului SOLlDLlCHID
 conc. componenților în faza solidă = conc. componenților în faza lichidă
 Eliberarea separată a componentelor;
 Modificarea fo.farma. din pulbere  solutie  unguent
 EX. Sol. BONAIN…
 Ung2 ce conț. camfor și mentol (ANALGOL: Camphora 1,00; Mentholum ; Oleum Pini ; Oleum Juniperi , Oleum Terebinthinae ; Vaselini album )
INTERACȚIUNI FIZICE -- SORBȚIA
LA SUPRAFAȚA RECIPIENTELOR DIN POLIMERI
 Fenomen det. de structura rețelei polimerice și caracterul lipofil al acesteia
 Interacțiune prezentă în cazul mat2 prime farmaceutice cu car. Iipofil  spațiile rețelei polimerice = stare de echilibru de distribuție;
 Prep2 inj2 neapoase (ex. solvent alc. benzilic, propilenglicol, oleat de etil etc.)  se condiț. și se admin. cu aj. seringilor din sticlă, NU din plastomeri.
DISTRIBUȚIA INEGALĂ A S.M. / S.Aux. ÎN FAZELE SISTEMELOR DISPERSE ETEROGENE
INTERACȚIUNI FIZICE --
 incompatibilități ascunse în sisteme disperse eterogene polifazice;
 EX: EMULSII, CREME: conservanții antimicrobieni și S.M. cu car. lipofilfaza lipofilă a sist., în consecință - fa. hidrofilă  conc. conservanților și a S.M.
INTERACȚIUNI CHIMICE Includ incornpatibilitățile care pot fi descrise ca procese fizico-ch.
Sunt favorizate de o serie de factori: Lumina (hν, radiațiile UV); T0 ( T °C); Aer (O2, CO2); Val. de pH a mediului (H+, HO-) !!+completări de la curs!!
INTERACȚIUNI CHIMICE -- EFECTUL pH-ului
Sărurile Ac.s / Ba.s solubile în apă  soluții apoase
 La tratarea unei sol. ce conține o astfel de sare cu: 1- Ac.t  Ac.s liber, neionizabil, insolubil; 2- Ba.t  Ba. liberă, neionizabilă, insolubilă;
Inlensitatea acestei incompatibilități dep. de: 1. Solubilitatea Ac / a Ba ionizate, 2. pH-ul sol., 3. Cst. de disoc. (Ka) a Ac / Ba
sol2 coloidale ale derivaților celulozici / ale altor agenți de vâscozitate pierd vâscozitatea în afara intervalului de pH optim pt. stabilitate:
--carboximetilceluloza sodică (CMC-Na) pH optim = 5-9, sarcină negativă --hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) pH optim = 6-8, neionic
--alcool polivinilic (APV) pH optim = 6,65, neionic --polividona (PVP) pH optim = 5,5-11,5, neionic
INTERACȚIUNI CHIMICE -- COMPLEXAREA
Subst2 macromoleculare neionogene +S.M. / unele S. Aux.  complecși cu dim2 mari, nu traversează memb. celulară  scade activit. S.M. sau a S. Aux.
Observație: formarea de complecși reversibili, poate fi ut. ca met. de obț. a preparatelor "depot"· sau retard
 Complexul constituie un rezervor din care S.M. este cedată cf. unei cinetici predeterminate:
 Form. complecșilor poate imbunătăți toleranța (iritarea) și stabililatea preparatului ex. iodoforii (complex I2 + povidonă)
INTERACȚIUNI CHIMICE -- COMPLEXAREA DE TIP CATION - ANION
Apar la interacțiunea ionilor cu sarcini diferite  săruri cu masa motec. f. mare  greu / insolubile în apă, lipsite de prop2 utile ale ionilor
Nu se asociază subst2 anionice cu cele cationice, EX.:
Coloranții folosiți în medicam2 de uz oral  amarant (comp.anionic)+albastru de metilen (comp. cationic)  pp2, pierderea culorii
Coloranți anionici + S.M. cu car. cationic (derivații de fenotiazină, antihistaminice etc.);
Coloranți caticnicl + săpunuri și argile (bentonită)
IMPORTANT - Agenții antimicrobieni cu car. cationic  anionic: sărurile cuat. de amoniu (cetrimid, cl. de cetilpiridiniu, săruri de benzalconiu etc);
sărurile de clorhexidină și de dequaliniu
INTERACȚIUNI CHIMICE -- MATERIALE DE CONDIȚIONARE
STICLA de uz farm. poate conț. subst2 auxiliare cu rol de: *Lianți *Stabilizanți *Coloranți *Antioxidanți *Plastifianți etc. migra în fo.farm.
EX. Sol. inj. de MgSO4 20%, condiționată în fiole de sticlă: BaO (sticlă) + SO42- (sol)  BaSO4 Ba2+(aq) + SO42- (aq) <=> BaSO4 pp
INTERACȚIUNI CHIMICE -- REACȚII SPECIALE
Mat2 prime ce conțin gr. amino (S.M. / S.A.) + zaharuri reducătoare (excipienți fo2farm. solide, ex. ,  lactoza, amidon, celuloza modificată etc.) -NU
se vor asocia în formulă
ac. ascorbic (Vit.C)  Vit.B12 (ciancobalamlna): Nu se asociază în preparatele cu multivitamine + Nu se asociază la admin. parenterală
2) INTERACȚIUNI TERAPEUTICE sau FIZIOLOGICE
sunt grupate în 2 clase: **interacțiuni farmacocinetice  modificări în absorbția, distribuția, metabolizarea, eliminarea S.M.;
**Interacțiuni farmacodinamice - modificări ale ef. terap. sau ale efectelor adverse TABEL
B. STABILITATE ȘI INSTABILITATE
Calitatea unui medicament este generată, în principal, de 4 factori: 1. Eficacitate; 2. Puritate; 3. Inocuitate; 4. Stabilitate;
Instabilitate - modif2 care apar în medicam. finit sub influența fact2 de mediu
Degadările medicam2 sunt det2 de mecanisme fiz2, ch., biol2 unice / combinate (EX. ruperea unei emulsii - fen. fiz., poate fi rez. unei degradări
microbiene a emulgatorului)
INSTABILITATEA medicam2 - degradarea S.M. și S. Aux.
11
STABILITATEA medicam2 - menținerea calității acestora “de-alungul vieții sale” față de agenții externi și alterările interne
în corectarea / dirijarea ac. factori tb. luat în considerare factorul TIMP - PER. DE VALABILITATE (durata de valab., data limită de utilizare)
Confrom F.R. X şi a normativelor europene în vigoare:
--Un medicam= consid. stabil în perioada în care nu prez. semne vizibile de alterare şi eficacit. sa (conținutul în S.M.) nu <90% din val. declarată
--Determinarea duratei de valabilitate a unui medicam.→ determinarea stabilității acestuia:
Stabilitate fizică -păstrarea prop2 fiz. inițiale: aspect, culoare, gust, miros, uniformitate, formă cristalină, solubilitate, grd. de dispersare
Stabilitate chimică - menținerea în limite constante a integrității chimice a fiecărui compoment
Stabilit. microbiol.-menținerea stabilit. / rezistenței la dezv. rnicroorg2 în cdț2 determinate ca și eficacitalea subst2 conservante,
Stabilit. terapeutică - exclude orice modificare a activității terap., evaluată cantitativ prin indicele terap.
Stabilit. toxicologică - exclude orice modificare a toxicității evaluată cantitativ prin DL50
MODIFICĂRI FIZICE: 1. Evaporarea/sublimarea 2. Pierderea / absorbția apei C 05
3. Polimorfismul 4. Prop2 reologice / alte prop2 mecanice ale formelor fluide şi vâscoase
5. Grd. de dispersie a fazelor lich2/solide 6. Recipientele de condiționarea primară
MODIFICĂRI CHIMICE: Solvoliza; Oxidarea; Fotoliza; Polimerizarea; Izomerizarea optică;
MODIFICĂRI MICROBIOLOGICE
MODIFICĂRI FIZICE
1. MODIFICĂRI FIZICE - EVAPORAREA/SUBLIMAREA Subst2 cu pres. de vapori mari la temp. cam., suferă fen. de evaporare/sublimare
2
în situația unei condiționări necorespunzătoare (corect - recipiente închise etanș)  ac. subst se evaporă din fo.farm.
Exemple: alcoolii, camforul, mentolul, cloroformul, iodul,fenolul, trinitratul de gliceril, uleiurile volatile.
2. MODIFICĂRI FIZICE - PIERDEREA APEI Evaporarea apei din preparatele lichide  scade conc. S.M. (concentarea medicam.)
Evap. apei din unguentele L/H  crește conc. S.M. și micșorarea vol.; Evap. apei din emulsii L/H sau H/L  ruperea emulsiei;
2 2 2 0
Unele mat prime farma = eflorescente (eflorescență=prop. caract. subst cristaline cu apă de cristalizare în molec., la t cam. pierd o parte din apa
de crist.) EXEMPLE: Na2SO4·10H2O, Na2HPO4·12H2O
2’. MODIFICĂRI FIZICE - ABSORBȚIA APEI Unele materii prime farrnaceutice absorb apa din atmosferă:
--Subst2 higroscopice: clorurile, bromurite, metenamina, qlicerolul, unele extracte vegetale
--Subst2 delicvescente (se dizolvă în apa absorbită): clorura de calciu, CaBr2, citratul de calciu etc.
Fenomenul de absorbție a apei apare la interfețele fazelor
Fen. influenț. toate propr2 de suprafață ale fo2farm., mai evidente la fo2farm. solide: Curgerea pulberilor
Caract2 de tasare
Rezistența mecanică a cpr2
3. MODIFICĂRI FIZICE - POLIMORFISMUL Prop2 mecanice și de dezagregare a cps2
Fazele solide pot  în forme metastabile care trec în forme mai stabile termodinamic, dar cu influențe asupra prop2 medicamentului;
EX: --Formele anhidre pot forma hidrați, prin absorbția apei atm. / prin preluarea apei de la alte componente ale sist. vit. de diz. mai mică,
solubilitatea mai mică   biodisponibilitatea fo.farm.
--Cristalizarea TG2 folosite ca excipient; la prep. sup2 (întărirea excipientului  modificare comportări la fluidificare  biodisponibilitatea S.M.)
4. MODIFICĂRI FIZICE - ROPRIETATI REOLOGICE ȘI ALTE PROPRIETĂȚI MECANICE ALE FORMELOR FLUIDE ȘI VÂSCOASE CURS 5
 Prop2 reologice caracteristice fo2farm. fiuide și vâscoase sunt: pragul de curgere + vâscozitatea (la aplicarea unor forțe de forfecare mari).
 EX: * modificarea gradului de dispersie a agentului formator de gel  modificări pt. ambii parametri;
* solicitări termice și mecanice (fluidificare, topire etc) la prepararea ung2 și gelurilor  modificări pt. ambii parametri;
0
5. MODIFICĂRI FIZICE - GRADUL DE DISPERSIE AL FAZELOR LICHIDE Oscilațiile t în tirnpul depozităriimodificări de solubilit. / miscibilitate a fazelor
 EX: o EMULSII -- solubilitatea emulgatorilor în ambele faze diferă în funcție de t0
 Emulgatorii neionici devin mai lipofili la  t0  distribuție preferențială H/L
 Emulgatorii neionici devin mai puțin lipofili la  t0  distribuție preferențială U/H
 Emulsia este mai puțin stabilă și poate apărea fen. de coalescență
5’. MODIFICĂRI FIZICE - GRADUL DE DISPERSIE AL FAZELOR SOLIDE
 Particulele f. mici situate în domeniul Iimită între dispersitatea fină șc ea coloidală au o energie de suprafață mare 
o Soluții sprasaturate, care pot suteri fen. de cristatizate cu deplasarea ditribuției mărimii partculelor spre particule mai mari;
o Pierderea de solvent prin volatilizare  fen. de cristalizare cu deplasarea distribuției mărimii particulelor spre particule mai mari;
 Particulele nou formate de dim2 mari vor avea o vit. de dizolvare redusă  biodisponibilitate scăzută.
6. MODIFICĂRI FIZICE – RECIPIENTELE DE CONDIȚIONARE PRIMARĂ
 Șocurile mecanice + termice pot infl. unele prop2 imp2 ale recip2 de condiționare: *Rezistență *Densitate *Elasticitate *Porozitate *Permeabilitate etc
 Recip2 pot fi cauza unor fen2 de instabilitate:
-- Modificarea prop2 menționate-pierderea caract2 inițiale și favoriz. r2 de degradare (EX. pătrunderea O2 și a umidității  oxidare și hidroliză)
-- Cedarea ionilor din structura materialului de conditionare  r2 ch. (vezi la interacțiuni farma. de nat. ch.)
-- Diverse tipuri de interacțiuni menționate la descrierea materialelor de condiționare.
MODIFICĂRI CHIMICE
1. MODIFICĂRI CHIMICE - SOLVOLIZA  Reacția S.M. și/sau S.Aux. cu solventul soluției / vehiculul fo.farm. lichide;
 Solvent: apa  HIDROLIZĂ
 Solvent compus (sistem de cosolvenți): alcool, propilenglicol, glicerol, apa  SOLVOLIZĂ;
 Acest tip de modificare ch. apare în special la comp2 cu gr2 funcț. labile (tabel), de tip: esteri, amine, Iactame, lactone etc. TABEL
 Creșterea stabilității S. M. față de hidroliză se poate obț. prin:
1) realizarea unui pH de stabilitate optimă la care hidroliza este minimă (PH euhidric)
2) Înlocuirea totală / parțială a apei cu un solvent care posedă constanta dielectrică mai mică (etanol, propilenglicol);
3) Transf. sol. apoase într-o formă anhidră, EX. pulb. obț. prin criodesicare (congelare la -20…-40°C, și 102mmHg): Reconstit. sol."ex tempore"
4) formare de complecși la care se reduce vit. de degradare prin ef. steric/polar (cafeina  vit. de hidroliză a benzocainei, procainei, tetracainei)
5) adăug. de subs2 tensioact2 amfifile peste conc. micelară critică  ecranarea subs. expusă solvolizei prin includerea în miceIeIe tensioactivilor
6) modificări chimice în structura subs. medicamentoase
2. MODIFICĂRI CHIMICE - OXIDAREA  Reacție cu o frecvență asemănătoare r. de degradare prin solvoliză;
 Produsele farma2 sunt afectate de 2 tipuri de proc2 oxidative:
-- Procese care implică oxigenul atmosferic - procese de autooxidare
-- Procese care implică pierderea reversibilă de electroni, se produc în condiții anaerobe TABEL
 Compușii expuși acestui tip de degradare conțin în moleculă grupări autooxidabile (tabel):
 O atenție deosebită trebuie acordată fenomenului de autooxidare a grăsimilor, uleiurilor fixe și uleiurilor volative
 Creșterea stabilității produselor medicamentoase care suferă degradare oxidativă se poate realiza prin:
reducerea cant. de O2 din soluție (fierbere, barbotare gaz inert)
adăugare de antioxidanți, EX. ac. ascorbic, sulfiții, bisulfiții, tioureea, cisteina, metionina etc.
Na2S2O5 + H2O  2NaHSO3 2NaHSO3 + 2H+  2H2SO3 + 2Na+ SO2 + 2H2O  2e + 3H+ +HSO4-
2H2SO3 + O2  2H2SO4 H2SO3  SO2 + H2O
adăug. de ag2 de chelatare ce acț. sinergic cu antioxidanții; acț. prin: regenerarea mole. de agent deja oxid. + chelatarea urmelor de Me2gre2
ajustarea pH-ului la valori la care este încetinită oxidarea
utitizarea altor solvenți decât apa
12
3. MODIFICĂRI CHIMICE - FOTOLIZA  Degradarea molec2 S.M. și/sau S.Aux. sub acț. luminii (la lumina camerei/direct la expunerea solară)  fotoliză
 efectele cele mai nocive sunt produse de rad2 UV (cu lungime de undă mică)
 Declanșarea r. fotolitice, necesită adsorbția unei cant. de h, suficientă pt. a produce activarea energiei  degradarea substanței
 Uneori energia luminoasă poate iniția alte procese, de EX oxidarefotooxidare, reducerefotoreducere, racemizarefotoracemizare etc;
 EX de subs2 supuse fenomenului de fotoliza: amitriptilina,clorpromazina, dexametazona, nitrofurantoina,unele vitamine
 Protecția contra luminii se realiz. prin condiționare primară fotoprotectoare și ambalare în cutii de carton.
4. MODIFICĂRI CHIMICE - POLIMERIZAREA  Asocierea a 2 sau mai multe molecule identice  moleculă mai mare (polimer)
 Această r. de degradare chimică nu este frecventă la moleculele materiilor prime farma2;
 EX: unele aldehide, antibioticele polipeptidice ( BACITRACINĂ);
4. MODIFICĂRI CHIMICE – IZOMERIZAREA OPTICĂ
 RACEMIZAREA: *princip. tip de izom. optică ce afect. molec. S.M., *convertirea unui comp. optic activenantiomorf cu  activit. terap. / anularea ei
 În general, forma levogiră a unei molecule optic active are o absorbție bună, superioară formei dextrogire
 EX de subs2 expuse fen. de racemizare: *Levo - + dextro hiosciamina (atropina) *Adrenalina *Pilocarpina *Tetraciclina etc.
 Viteza r. de racemizare poate fi diminuată de: uree, tiouree, Tween 80, PEG 6000 etc.
MODIFICĂRI MICROBIOLOGICE Apar în urma contaminării preparatelor cu bacterii, levuri, ciuperci și chiar alge (ape aromatice)
Prezența acestora și a produselor lor de metabolism (toxine, substanțe pirogene) det. toxicitatea preparatelor
Contaminarea microbiană în ind.: --directă - materii prime, echipam2 de prod., igiena personalului, microflora aerului, recip2 de condiționare
--indirectă - fo.farm., natura și compoziția sa.
1) MATERIILE PRIME - clasificare în fcț. de încărcătura bacteriană și fungică.
--Subs2 chimice de sinteză (EX. antibiotice, chimioterapice) - nr. total de microorg2/g sau ml < 100
--Subs2 purificate prin dif2 procedee (EX. glucoza, gelatina, lanolina) cu niv. scăzut de contaminare - nr. tot. de microorg2/g sau ml 1000-5000
--Subs2 de orig. anim., veg. / minerală cu nivel mare de contaminare (EX. amidon, talc, zanar etc.) - nr. total de microorg2/g sau ml >10 000
!!! Controlul microbioogic este obtigatoriu înainte de a intra în procesul de fabricație
2) SPAȚIUL ȘI ECHIPAMENTULDE PRODUCȚIE --Compartimentele de prod. + echipam. de prod. sunt o posibilă sursă de contamin. microbiană
--Curățarea și dezinfectarea acsstora se efecueazaperiodic, dupa un procedeu validat
3) IGIENA PERSONALULUI --igiena personalului implică și măsuri de igienă personală și generală;
--Personalul care lucrează direct în procesul de producție trebuie să poarte echipament de protecție
--Se efect. un controlu periodic al stării de sănătate și identificare purtătorilor de germeni cronici etc.
4) MICROFLORA AERULUI = esențială pt. medicamentele sterile; Confrom RBPF:
"stare de repaus" - sit. în care instalația este completă, cu echipam. de prod. pregătit și în stare de funcțion., dar fără prezența pers. de operare
"stare de operare" - situația în care instalațiile funcționează într-un mod de operare definit, cu numărul specific de personal în activitate
--Se recomandă sterilizarea aerului și dezinfecția suprafețelor, printr-o metodă validată
5) RECIPIENTELE DE CONDIȚIONARE PRIMARĂ --Toate recip2 de condiționare primară: flac2, tuburi, cutii, cps2 gelatinoase, fiole  sursă de contam.
microbiană  Obligatorie curățarea și sterilizarea prin metode adecvate fo.farm.
6) FORMA FARMACEUTICĂ TABEL
Standardele microbiologice prevăd, pt. prep2 parenterale și colire, sterilitatea ca o condiție obligatorie a calității, specificând și modul de realizare
(sterilizare / adaos de conservanți antimicrobieni) și control;
FRX prevede la monografiile individuale de subs2 farma2, produse de orig. veg2 / prep2 farma2 nesterile controlul încărcăturii microbiene, EX:
**gelatina nu tb. să conț. > 1000 microorg2 aerobe/g; nu tb. să conț. Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa, S.aureus și bact2 anaerobe sporulate
**pt. glucoza și fructoza administrate parenteral se testează impuritățile pirogene;
**amidonul și lactoza nu tb. să conțină Escherichia coli și Salmonella spp.
. SU PR AD O Z AR E A M E D I C AM E N T E L O R C U S T A B I L I T AT E L I M I T A T Ă .
În cazul unor produse farma2 care conț. subst2 medicamentoase instabile prin natura lor și greu de stabilizat se admite supradozarea, pt. a menține
Iimita corespunzătoare efectelor terapeutice, pe toata durata de valabililate;
Se admite supradozarea doar la acele subst2 medicamentoase care nu au doze ce trebuiesc riguros respectate (în astfel de cazuri, prin supradozare se
ajunge la doze depășite în prima parte a perioadei de valabilitate)
Supradozările sunt admise numai după efectuarea de studii clinice, pt. a nu se ajunge la preparate toxice;
Supradozarea se aplică mai ales la prep2 cu vitamine - în proporț. de 10-30% față de val. declarată / la prep2 ce necesită acțiune rapidă
Soluția injectabilă de fitomenadionă 1%-1,3% supradozare  30% din doza declarată
Soluția injectabilă de acid ascorbic 10%-10,1%, supradozare  10% din doza declarată
Soluția buvabilă de vit.A palmitat 2%-2,4%, supradozare  20% din doza declarată
Comprimatele de nitroglicerină 0,5mg-0,65mg, supradozare  30% din doza declarată
CĂlLE DE ADMIN. A MEDICAMENTELOR  Calea de admin. – factor imp. de care depinde activitatea S.M. introdusă într-o fo.farm.
Admin. medicam2 se poate face local (direct la locul de acțiune) / sistemic (în circulația generală);
În fcț. de calea de admin. o S.M. suferă modificări metabolice diferite, mai mult sau mai puțin importante, care influețează activitatea farmacologică
(debutul, intensitatea și durata de acțiune)
Principalele căi de admin. sunt: A. calea per orală B. căile parenterale C. căile transmucozale D. calea cutanată.
Eficacitatea căii de admin. se evaluează în raport cu admin. intravenoasă (referință pt. o biodisponibilitate totală).
A. CALEA ORALĂ  per os; lat. per=pe, os, oris=gură);
cea mai frecventă cale de admin. num și calea bucala, enterală /gastrointestinală (calea gastrointestinală include și calea sublinguală și
rectală) - medicam. urmează traiectul parcurs de alimente prin tubul gastrointestinal / canalul ailmentar;
Gură (A)→Stomac (B)→Intestin subțire (C) →Intestin gros (D);
Absorbția S.M.: --Intestin subțire; --Stomac; --Intestin gros (fo2farm. cu cedare modificată)
Indiferent de locul de absorbție, înainte de a ajunge în circ. sanguină S.M. suferă transf2 /metabolizări hepatice “PRIMUL PASAJ HEPATIC”
S.M.  circulația sistemică  Efect Sistemic (general)
AVANTAJE: 1. admin. uşoară 5. calea cea mai comodă atât pt. pac. cât şi pt. personalul medical
2. doze crescute într-o singură priză 6.lichide: soluții, siropuri, emulsii, suspensii etc.
3. nu necesită personal calificat la admin. 7.solide: pulberi, capsule, granulate, comprimate, drajeuri
4. permite admin. unei game largi de fo2farm.
DEZAVANTAJE: 1.modificări ale subs. medicam. de către secrețiile tub.dig., cu diferite val2 de pH (1,5-7,5) şi un complex sistem enzimatic
2.posibilitatea iritării tractului gastrointest. de către unele S.M.(salicilați-AINS, antituberculoase)prepararea de forme
gastro-rezistente / admin. pe alte căi;
3.probleme de corectare a gustului şi mirosului medicam2
4.probleme de absorbție în cazul S.M. cu fereastră de absorbție îngustă;
Absorbția variază în fcț. de:
1) Subst2 medicamentoase: unele nu pot fi absorbite (streptomicina, amfotericina, unele săruri metalice);
2) fo.farm.: prin diversitatea ei poate infl. abs. și debutul acț. terap. (sol2 >suspensii > pulberi > cps> cpr. > drajeuri/cpr acoperite)
3) ora de admin. a medicam2 (cronologia): dimineața corticosteroizii), seara (feofilina); determinând și  ef2 secundare nedorite
4) prezența / absența alimentelor în tractul digestiv (admin. fiind înaintea meselor, în timpul mesei, după masă)
Toate acestea explică de ce absorbția unor subst2 medicamentoase este variabilă, necesitând studii pt. o biodisponibilitate optimă.
B. CĂILE PARENTERALE  Parenteral lb. greacă: par → în afară, enteron → intestin:
13
defineşte admin. transcutanată / injectabilă (ultima denumire fiind cea mai frecventă);
penetrarea medicam. prin piele, perforarea cu un instrum. spec., steril, ac de inj., prin care medicam. este inj. în int. corpului, cu aj. unei seringi
AVANTAJE: 1.se pot folosi în cazul bolnavilor necooperanți;
2.biodisponibilitate superioară administrării orale;
3.o absorbție rapidă (calea i.v.) şi chiar la locul dorit (căile speciale);
4.durată de acț. scurtă (calea i.v.) dar şi prelungită (s.c. implante până la mai multe luni);
5.substanțele medicamentoase nu suferă alterări ca în cazul administrării enterale;
6.pot fi administrate soluții, suspensii, emulsii chiar şi forme solide (implante, plasate în țesutul conjunctiv după incizia pielii).
DEZAVANTAJE: 1. dureri la locul injectării→ disconfort pt. pacient;
2. dificultate de a repeta injecția (punctele de injecție fiind limitate);
3. selectarea de prod2 neiritante (medicam2 lich2 cu vâscozit. ) (suspens2 şi emuls2, sol2 uleioase adm. doar i.m. profund);
4. utilizarea numai de forme sterile→tehnologie şi condiții de clasă speciale (costuri de producție mari);
5. necesită personal calificat pt. admin.;
6. durata de actiune scurta (calea l.v.) dar și prelungita (s.c. implante pana la mai multe luni);
7. pot sa apara accidente la administrare (tehnice, septice, lrltanta).
1. CALEA INTRAVENOASĂ (i.v.)  cea mai ut. pt. injectarea directă a unui medicam. în torentul
sângelui (în venă, la plica cotului, dosul / încheietura mâinii)
este aplicată pt. o acț. rapidă (admin. de antib2 în caz de infec2 grave, anestezice generale,
cât și pt. a corecta ionograma sâ. (prin admin. sol2 perfuzabile);
asigură o biodisponibilitate max., deoar. permite o abs. rapidă, ef. farmacologic fiind instantaneu,
cu niveluri sanguine f. ridicate, care pot fi uneori periculoase;
în unele cazuri, o inj. i.v. se efect. lent (5 min.), de aceea se preferă să se ut. pompe injectabile /
să se admin. sol. dil., în lichidul de perfuzare;
dezvoltarea utilizării de pompe permite perfuzarea câtorva micrograme de sol. pe minut, fiind o
utilizare rațională a medicam2 vasopresoare: adrenalina, norepinefrina, în caz de șoc;
hipotensoare: tratamentul crizei hipertensive;
antianginoase: nitroglicerina.
nu poate fi ut. decât pt. medicamentele ce au clar specificate aceasta
admin. și pt. sol2 perfect limpezi; o excepție o constituie emulsiile de tip UH, în alimentația parenterală
2) CALEA lNTRAARTERIALĂ (i.a.)  acces mai dificil;
este rezervată unor practici de excepție: admin. produselor de contrast, în angiografie
3) CALEA INTRAMUSCULARĂ (i.m.)  injectarea unui medicament în ȚES muscular profund;
relativ ușoară și frecvent utilizată, puțin dureroasă;
admin. lentă, pt. a evita destinderea bruscă a mușchilor;
Atenție! injectarea într-o venă a mușchilor (aceasta este rațiunea pt. care este nec. să se aspire lejer / să se verifice absența de sâ. în ac, înainte de a
injecta medicam.)
ȚES muscular, în principal constituit din fibre striate, cu o vascularizație f. dezv., cu numer. vase capilare sanguine, ceea ce permite o bună absorbție
se adrnin. frecvent medicam2 injectabile cu volum mic, de 1-3 pana la 10ml
4) CĂILE SUBCUTANATE
4.1. Calea intradermică admin. imediat sub supraf. pielii, la limita dintre epiderm și derm (în dermul papilar / în dermul propriu-zis);
se ut. mai ales pt. intradermoreacție (tuberculină) și imunoterapie;
4.2. Calea hipodermică numită frecvent și cale subcutanată
permite admin. sub piele, în ȚES subcutanat (este un ȚES conjunctiv din hipoderm - coapsă, umăr, abdomen);
este calea cea mai fol. și mai profundă decât calea intradermică;
permite injectarea de sol2 apoase, suspensii cu cristale care se absorb lent
se obț. o acț. prelungită, fol. în special, pt. admin. de prep2 pe baza de insulină (retard)
în general, se admin. până la 2ml sol. / suspensie.
5) CAILE INTRASPINALĂ ȘI INTRATECALĂ  pt. acț. la niv. meningelui / a axului cerebro-spinal se ef. o injectare directă în spațiul spinal
subarahnoidian cu lichid cefalorahidian, în care se "scaldă" măduva spinării
injectarea în int. canalului vertebr. este imp. at. când barierele hematomeningiene și sânge-lichid cerebrospinal împiedică penetrația medicam2 în SNC
După niv. de injectare distingem:
5.1 Calea intrarahidiană – este cea mai putin ut., în gen. pt. anestezia locală (anestezie spinală);
- permite injectarea în spațiul dintre măd. spin. și col. vertebrală --> are loc amestecarea sol. inj. cu lichidul cefalo-rahidian
5.2 Calea intrarahidiană – reprezintă o cale rară; permite injectarea în spatiul epidural (peridural); utilizată pt. admin. anestezicelor
6) CALEA INTRAMEDULARĂ  se recurge rar la această cale.
injectarea în măduva osoasă poate fi asimilată cu calea intravenoasă, ca rapiditate și trecere în sâ.
se practică: •la adulți în cavitatea sternului; •la copii  în măduva tibiei / femurului;
7) CALEA INTRACARDIACĂ  injectarea unui medicam. direct în miocard;
rar fol.; justificată pt. cazurile excepționale; la fel este considerată și calea intra-ventriculară, fol. în mod particular.
8) CALEA INTRAARTICULARĂ ȘI INTRASINOVIALĂ  admin. la niv. articulațiilor a medicam2 care au în gen. o acț. locală (EX medicam2 antiinflamatoare)
C. CĂILE TRANSMUCOZALE
 mucoasele sunt ȚES2 care limitează cavitățile org. deschise spre exterior, constituite din câteva straturi de CE2;
 CARACTERISTICI: *sunt bogat vascularizate, capabile să antreneze subs. medicam. în sâ. (ef. sistemic);
*sunt ȚES fragile, ușor iritabile ce permit o acț: locală (nas, urechi, ochi) + sistemică (calea sublinguală/perlinguală, calea rectală)
 Leziunile unor mucoase permit o abs. generală rapidă (calea vaginală, uretrală)
1) MUCOASELE BUCO-FARINGIENE  fac parte din calea digestivă împreună cu cea rectală.
Se poate face o admin. orală la următoarele nivele: *MUCOASA SUBLINGUALĂ  CALEA SUBLlNGUALĂ (PERLlNGUALĂ);
*MUCOASA BUCO-FARINGIANĂ  CALEA BUCO-FARINGIANĂ;
*MUCOASA GINGIVALĂ  CALEA GINGIVALĂ;
*ALVEOLA DENTARĂ  GALEA BUCO-DENTARĂ.
CALEA SUBLlNGUA (PERLINGUALA)  medicam. este plasat sub limbă, loc bogat vascularizat ce permite abs. sistemică, și evită ef. primului pasaj hepatic
*dezav. constă în gustul neplăcut și durata de dezagregare (uneori mare).
*fo2 farma2: sol2 (NitrogIicerină), cpr2 (NitrogIicerină chiar Distonocalm, Propranolol, Nifedipin etc.), granule homeopatice
CALEA BUCO-FARINGIANĂ  acț. locală; admin. prin badijonare/gargară; fo2 farma2: sol2 (gargarisme, badijonări); geluri, cpr2 pt. supt (timp lung 30-60min.)
CALEA GINGIVALĂ  acț. locală la nivelul gingiilor; fo2 farma2: colutorii (preparate vâscoase pe bază de glicerină și comp2 macromol2) / cpr2 pt. supt
CALEA BUCO-DENTARĂ  acț. locală + sistemică (infec2 stomatologice); prep. se aplică în alveola dintelui, bogat vascularizată;
*fo2 farma2: sol2; geluri, paste pudre, microcomprimate și alveoconuri
2) CALEA RECTALĂ  acț. locală (ef. laxativ, antihemoroidal etc.) + sistemică (antipiretice, analgezice, antivomitive, AINS, antibiotice, hipnotice).
RECTUL-partea terminală a tubului dig. vascularizată de 3 gr. de vene hemoroidale: superioare (S.M. nu evită 1 pasaj hepatic) + mijlocii + inf2 (S.M. evită…)
Cale avantajoasă pt.: 1) uz pediatric; 3) evita sucurile gastro-intestinale (degradarea);
2) medicam2 cu gust și miros neplăcut; 4) în caz de greață, vomismente, intoleranță gastrică,
14
fo2 farma2: clisme, spălături, sup2, microclisme (nutritive / medicamentoase), capsule rectale, ung2, tampoane rectale etc
3) CALEA VAGINALĂ  mucoasa vaginală prez. o permeabilitate redusă  coef. de abs. a S.M. mic, în cornparație cu alte mucoase;
Genereaza mai mult o acț. locală;
în sit2 de excepție - prezența unor leziuni locale, se poate real. și o acț. sisternică, producându-se unele ef2 sec2 nedorite.
fo2 farma2: spălături, ovule, cpr2 efervescente, cps2 gelatinoase, ung2 U/A, sisterne terapeutice, tampoane vaginale.
4) CALEA URETRALĂ  mai puțtin folosită;
fo2 farma2: sol2 sterile pt. instilații, hidrogeluri cu anestezice locale, creioane uretrale (bujiuri, care pt. leziuni locale permit o abs. gen.)
în cazul infec2 urinare se preferă admin. per orală / parenterală
5) CALEA NAZALĂ  ut. de obicei, pt. o acț. locală –la admin. frecvente  riscul unei abs. suficiente pt. a det. o acț. sistemică, cu ef2 sec2
f. rar acț. sistemică (ho2 polipep2 hipofizari cu acț. antidiur. / a unor polipeptide degradate pe ca. orală--Iipozomi cu insulină, calcitonina etc.)
fo2 farma2: pic2 pt. nas (rinoguttae, erine), ung2, spray-uri, prep2 unidoze (sol2 / pudre)
6) CALEA AURICULARĂ  fol. pt. acț. locală, în dif. afecțiuni ale conductului auditiv;
fo2 farma2: sol2 apoase (izotonice), sol2 vâscoase, sol2 glicerolate / hidroalcoolice, mai rar în propilenglicol (ototoxic!), ung2, pulberi, otoconuri
7) CALEA OFTALMICĂ (OCULARĂ)  admin. în sacul conjunctival pt acț. locală dar poate genera și ef2 sistemice (de ex. exces de pilocarpină / atropină)
OCHIUL - un organ sensibil impuneut. de medicam2 sterile, izotonice izohidrice, bine tolerate;
fo2 farma2: pic2, colire (FR X), ung2 oftalmice (FR X), minipompe, latexuri, inserte (mai puțin fol2, fiind iritante)
8) CALEA PULMONARĂ  permite admin. medicam2 în tractul respirator (pulmonar) urmând calea nazală, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole
până la alveolele pulmonare
Ef. local / sistemic -- plămânul este bogat vascularizat - se poate realiza și o abs. sistemică
fo2 farma2: inhalații, pulverizări, spray-uri (dispoz2 spec2 ce permit generarea de partic2 numite aerosoli, al căror diam. condiționează nivelul. de acț.
în tractul pulmonar; partic2 sunt f. fine  în alveole cu apariția unui efect sistemic).
D. CALEA CUTANATĂ (TOPICĂ / LOCALĂ)  Utilizată din cele mai vechi timpuri; CURS 6
În gen.→ acț. locală, de suprafață; -acț. la nivelul dermului după penetrare, în afecțiuni dermice;
-rar, acț. sistemică după penetrarea S.M. profund în derm (penetrație transcutanată) şi absorbție la niv. capilarelor sanguine
AVANTAJE --S.M, acționează în locul dorit;
--în zone cu strat cornos mai puțin dezv. (în spatele urechii, plica de la niv. cotului, coapsa, torace) se poate obț. ef. sistemic ocolind 1 pasaj hepatic
DEZAVANTAJE --o piele lezată are o permeabilitate crescută și pot aparea efecte toxice (ex. produse antiscabie);
fo2 farma2: sol2 (apoase, alcoolice, hidro-gliceroalcoolice), emulsii și suspensii, pudre; unguente, spume, STT-uri.
FORME FARMACEUTICE CA SISTEME DISPERSE OMOGENE
FORME LICHIDE–SOLUȚII  SOLUȚIILE–sisteme fizice formate din două sau mai multe componente (S.M.+S.Aux.) →o singură fază, dispersii omogene;
Soluție = dispersie moleculară sau micromoleculară şi/sau ionică de două sau mai multe componente, omogenă în toate punctele sale
**Componenetele unei soluții:
Solvent (dizolvant, med. de dispersie, fază dispersantă)–determină faza de soluție (st. de agregare), se află în proporț. cea mai mare în sistemul fizic;
Solut (solvat, faza dispersată–SM. şi S.Aux.) –grad de dispersie f. avansat, sub formă de molecule sau ioni, printre moleculele de solvent.
În funcție de cele trei stări de agregare ale materiei, soluțiile pot fi dispersii de:
SOLUT →SOLVENT SOLUT →SOLVENT SOLUT →SOLVENT
Gaz Gaz Gaz Lichid Gaz Solid
Lichid Gaz Lichid Lichid Lichid Solid
Solid Gaz Solid Lichid Solid Solid
** Clasificarea soluțiilor după mărimea partic2:
Sol2 moleculare - sol2 adevărate, reale / micromoleculare, în care partic2 sunt ioni (electroliți) / molecule (neelectroliți) cu dim2 0,001-0,0001 μm;'
Sol2 micelare - în care particulele dispersate sunt agregate de ioni sau molecule, numite micele (ex.: soluții de coloranți, săpunuri alcaline,
tween-uri, pepsina, cornpuşi coloidali) cu dimensiuni peste 1 μm.
Soluțiile medicament~ sol2 micromoleculare, constituite din 1 / m.m. S.M. diz2 într-un solvent / amestec de solvenți, ut2 pt. uz intern, topic / parent.
F.R. X ~ "SOLUTIONES" + 17 exemple

 3 preparate farmaceutice Iichide,care conțin una sau mai multe substanțe active dizolvate într-un solvent sau într-un amestec de solvenți;
 sunt destinate administrării interne sau externe.
 F.R. X - Sup!. 2004: "PRAEPARATIONES LlQUIDAE PERORALIAE'"
 Preparatele lq. pt. uz oral sunt, în general, soluții, emulsii sau suspensii, conținând una sau mai multe S.M., într-un vehicul corespunzator.
Sol2 se pot întâlni sub dif2 denumiri:
 poțiuni (Iat. potio, onis = băutura), sol2, ce au ca vehicul apa. (ape aromatice, infuzii, decocturi), edulcorate şi aromatizate;
 limonade (arab. limonun = lămâie), sol2 apoase, edulcorate şi aromatizate, ce conțin ac2 org2, anorg2 / sărurile lor, ut2 ca antiemetice, laxative,
racoritoare, cu aport de microelemente;
 licori (Iat. liquoris = Iichid clar), solutll hidroalcoolice sau apoase, aromatizate şi edulcorate în care substanța medicamentoasă rezultă uneori prin
reacția dintre componente (soluție de acetat de amoniu, soluție Burow etc.);
 elixire (arab. aliksir = esență cu proprletăți magice), soluții hidroalccolice (10-20% alcool),edulcorate, cu gust placut;
 mixturi (lat. mixture, ae = amestec), soluții cu compoziție cornplexă, destinate administrării interne (uneori şi externe);
 pic2 (lat. gutta, ae = picătură), soluții cu substanțe puternic active, uneori şi anodine, având ca solvent alcool de diferite concentrații, apă sau
apă-glicerină-alcool, admin. intern în pic2, diluate în apă (Tanakan, Digoxin, etc) sau pe zahăr (Rowacol, Rowatinex, etc);
 spirturi (lat. spirtus, i = suflet), sol2 alcoolice de diferite conc2, incolore / colorate (tincturi, lat. tingo, ere =a colora), destinate admin. externe;
 loțiuni (lat. lotio = a spăla), soluții apoase sau în cosolvenți aplicate extern în scop de tratament sau igienă (ex. loțiuni de față, loțiuni capilare);
 sol2 buvabile (fr. buvable =care se poate bea), soluții apoase obținute prin DIZ S.M. într-un solvent sau amestec de solvenți, având o condiționare
primară specifică, fiole sau flacoane de sticlă;
 sol2 admin. pe mucoase şi ȚES2 sensibile:  Pic 2 2
pt. nas – erine /  Pic pt. ureche /  Badijonaje gingivale –colutorii / Gargarisme, ape de gură etc.
 Preparatele parenterale (i.rn., i.v., s.c. etc.) şi sol2 oftalmice impun cond2 speciale studiate ca fo2 farma2 sterile.
AVANTAJE
sunt preparate în care S.M. este distribuită omogen  dozare exactă;
pot fi uşor diluate, permițând o variație a posologiei, adaptabilă în pediatrie şi geriatrie (admim. cu măsuri dozatoare: Iingură, linguriță, mensuri
dozatoare, în picături etc.);
forma de sol. este mai puțin iritantă decât prep2 solide (pulberi, cps2, cpr2, cpr2 filmate etc.), care în contact cu mucoasa gastricăiritații locale;
au o biodisponibilitate crescută;
sol2 de uz extern permit o repartizare unitormă a S.M. pe piele sau/şi mucoase;
sol2 permit prelucrarea unor subs2 medicam2 cu prop2 spec2 (ex.: delicvescența, higroscopicitatea, eflorescența, formarea de am2 eutectice) şi care sunt
dificil de prelucrat sub fo. de pulberi, capsule / cpr;
unele prep2 solide: pulberi, comprimate efervescente, granulate etc. se transformă "ex tempore" în solutie de uz intern sau extern;
sol2 pot fi colorate, aromatizate, edulcorate  creşterea complianței în spec. în medicația pediatrică
DEZAVANTAJE
15
 stabilitate redusă:
 în sol., mai ales în sol. apoasă, au loc o serie de degradări (hidroliză, interacțiuni între comp2, r2 redox etc.)  per. de valabilitate )
 constituie medii favorabile dezv. microorg2  adaos de conservanți antimicrobieni în prod2 industriale;
sol2 au vol. şi greutate mare, față de formele solide  spații mari de depozitare şi transport dificil
Sol2 rnedicamentoase mai ales cele extractive (macerate, infuzii, decocturi, tincturi) au fost cunoscute din cele mai vechi timpuri;
Există date scrise privind prepararea şi întrebuințarea lor încă din antichitate;
In F.R. ed. a l-a au fost înscrise numeroase sol2 fără a fi prevăzută o monografie de generalități
Monografia "Solutiones" " este înscrisă în F. R. ed. a IX-a, când se realiz. o delimitare între sol2 si ape aromatice;
FR X înscrie o monografie de generalități "Solutiones" şi 17 monografii individuale de sol2 printre care doua limonade şi o sol. radioactivă de uz intern;
Sol2 sunt primele fo2 farm2 fabricate industrial.
CLASIFICAREA SOL2 - în funcție de:
I. Natura solventului: -soluții apoase; -soluții alcoolice şi hidroalcoolice;
-soluții uleioase; -soluții glicerinate;
-soluții anhidre -soluții hidro-glicero-alcoolice (cosolvenți);
II. Modul de preparare: -sol2 obținute prin dizolvare: simplă (la rece / la cald) sau prin intermediul (S.M. mai greu solubile);
-sol2 obținute prin amestecare;
-sol2 obținute prin extracție.
III. Compoziție: *simple; *compuse.
IV. Mod de condiționare: *unidoze (fiole buvabile, pulberi dozate pt. sol2); *multidoze,
V. Mod de admin.: *cu măsuri dozatoare; *în picături; *prin pensulații, badijonarl, fricții etc.
VI. Calea de admin.: *administrate pe cale orală (intern); *administrate topic, pe mucoase (extern).
CĂILE DE ADMINISTRARE A SOLUȚIILOR - ASPECTE BIOFARMACEUTICE
Sol2 medicamentoase se admin. pe toate căile de admin.: *calea orală  acț. sistemică;
*calea cutanată  acț. locală;
*mucoasa oftalmică, nazală, auriculară, buco-faringiană, vaginală, uretrală (extern).
CALEA ORALĂ: --inclusă în calea digestivă, calea enterală (Iat.enteron = intestin), administrare pero (Iar. as, oris = gura);
--medicam2 admin. per os, trec prin esofag, ajung în stomac apoi în intestinul subțire și colon;
--segmentele principale ale tubului digestiv, la nivelul cărora are loc abs. sunt: intestinul subțire și stomacul
STOMACUL  partea cea mai dilatată a TGI, de dim. 25cm/10cm și capacitate 1-2litri (după ingestia alimentelor "stomac plin" postprandial
3 segmente importante: zona proximală - "fund gastric"; zona mijlocie - 'corp gastric"; zona distală - "antrum"
deschiderea pilorului  evacuarea conținutului stomacului în duoden.
MUCOASA GASTRICĂ  acoperă pereții stomacului;
este glandulară/groasă, cu aspect gofrat și pliuri proeminente;
prezintă 4 tipuri de CE2: CE2 principale  secretă pepsinogen precursor al pepsinei; CE2 epiteliale producătoare de mucus vâscos
CE2 bordante secretoare de acid clorhidric CE2 epiteliale producătoare de mucus solubil
pt. maj. subs , abs. în stomac este destul de redusă dat. suprafeței mici și stratului de mucus care acoperă CE2 epiteliale;
2

Evacuarea gastrică se realiz. în porțiuni, prin intermed. peristaltismului și a relaxării musculaturii netede, fiind dependentă de:
--Gradul de umplere a stomacului (gradului de umplere  peristaltismului)
--Compoziția conținututui gastric;
--Gradul de umplere, pH-ul și osmolaritatea din porțiunile superioare ale intestinului subțire
--Vârsta, unele stări patologice, polimedicație etc.
Valoarea medie a pH-ului gastric în stare de post ("pe stoacul gol"), la pacienții sanatosi este de 1.1 ± 0,15
în prezența alim2, postprandial ("pe stomacul plin") literatura de specilitate precizează un pH gastric mediu de 3,6 ± 0,4 ce scads treptat spre valorile
bazale într-un interval de 2-4 ore;
20% din populația vârstnică prezintă fie o diminuare a secreției gastrice (hipoclorhidrie) fie lipsa acesteia (aclorhidrie);
unele afecțiuni cum ar fi, anemia pernicioasă și SIDA pot scădea semnificativ secreția acidă gastrică  creșterea pH-ului.
unele S.M. (de ex. antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni reduc secreția acidă gastrică.
INTESTINUL SUBȚIRE  Iungime 6-7 m;
o DUODENUL- 25 cm, porțiunea cea mai scurtă
o JEJUNUL și ILEONUL - tub de 6 m repliat în 14-16 anse, f. mobile, cu mișcări active;
--în duoden: • prin ampula Vater, se deschide canalul lui Wirsung care transportă secrețiile pancreasului;
• canalul coledoc - secrețiile biliare
MUCOASA INTESTINULUI SUBȚIRE - prezintă numeroase pliuri dispuse transversal și valvule;
--existența valvulelor  crește considerabil supraf. rnucoasei, având mici și numeroase vilozități (vili și microvili) bog. vascularizate - rol fundam. în abs.
--comparativ cu supraf. stomacului, suprafața int. subț. este mult mai mare
--capilarele și vasele Iimfatice prezente în vilozitățile intestinale facilitează transportul subs2 absorbite;
**pH-ul int. subț.-- în partea sup. a intestinului subț. este ușor acid, det. de conținutul stomacal;
--în duoden este ușor alcalin dat. secreției pancreatice (în principal bicarbonat și enzime: amilază, lipază, colesterol, esterază,
tripsina, carboxipeptidază) și biliare (mucină, pigmenți și săruri biliare, colesterol și lecitină)
INTESTINUL GROS  lungime de 1,5 m, format din: •cecum: (cavitate largă cu apendicele vermiform f. bog. în ȚES limfatic)
•colon ascendent cca 25cm, mai îngust;
•colon transversal cca 50 cm, f. mobil;
•colon descendent cca 25cm;
•colon sigmoid urmat de cavitatea rectală
are o supraf. mult mai mică de abs. comparativ cu intestinul subț., conț. un nr.  de bact2 care intervin în proc2 de biotransformare;
pH-ul este put. infl. de flora intestinală, având valori ușor alcaline
IMPORTANT!!! S.M. absorbite la niv. stomacului și al intestinufui suferă ef. 1pasaj hepatic:
--sâ. venos provenit de la stomac trece prin venefe triunchiului celiac în vena portă;
--sâ. prov. de la intestin prin vena mezenterică sup. tot în vena portă
FORMULAREA SOLUȚIILOR Necesită cunoașterea parametrilor: 1-fizico-chimici, 2-farmaceutico-tehnologici 3-fizlologici
generarea princip2 caracteristici de calitate ale unui medicam.: puritate, stabilitate, inocuitate, eficiență terapeutică
OBIECTIVE: 1.realiz. unei solubitități optime; 2.stabilitatea fiz-ch.; 3.asigurarea caract2 organoleptice; 4.inocuitate, toleranță, eficiență terapeutică
FORMULAREA SOLUȚIILOR – ELEMENTELE CONSTITUTIVE (MATERIILE PRIME) ALE UNEI SOL. 1.Substanța medicamentoasă (S.M.), 2.Subs2 auxiliare (S. Aux.)
2.1.Solventul (Sv);
2.2. Adjuvanți și aditivi:
*solubilizanți (pt. a mări solubilitatea S.M.greu solubile);
*agenți pt. corectarea gustului și mirosului (edulcoranți, aromatizanți)
*coloranți pt design / pt. a atenționa toxicitatea produsului;
*ag2 pt asigurarea stabilității; ag2 pt asig. stab. fiz.-ch. (antioxidanți, ag2 pt. ajustarea pH-ului etc.)+ ag2 pt. asig. stab. microbiol. (conservanți);
*ag2 pt. creșterea vâscozității.
FORMULAREA SOLUȚIILOR – MATERII PRIME SM
16
**SUBSTANȚELE MEDICAMENTOASE - faza dispersată, solutul / solvatul;
trebuie să îndepl. în primul rând, condițiile de calitate prevăzute de FRX (monografii) / normele în vigoare;
Norrnele de calitate se referă la: Identitate; Puritate fizico-chimică și microbiologică; Uniformitate (aspecte tratate la calitatea mat2 prime).
Solubilitatea - prop. definitorie în formularea și prepararea sol2;
Solubilitatea depinde de struct. ch. a S.M. și a Sv.: Subs2 cu caracter hidrofil se diz. în solvenți polari iar subs2 cu car. hidrofob se diz. în solv2 apolari
Coeficientul de solubilitate - cant. max. de subs. diz. într-un volum de solvent dat, pt. o anum. t0, pres.  concentrația subs. în sol. saturată
Cf. FRX solubilitatea se expr. astfel: cant. de solvent, în ml, în care se diz. 1g subs. solidă / 1ml de subs. lichidă, la t0 20±2'C și pres. norrnala (ex: ac.
citric solubil în 0,7ml apă, 1 ml glicerol, 2 ml alcool, 50 ml eter)
Pt. a expr. solubilit. în soluții de acizi / baze nu se precizează vol. din sol. respectivă, deoar. diz. are loc în urma unei r2 chimice;
Expresia "micibil" este atribuită subs/ Iichide ce se am. în orice proporție cu solventul prevăzut;
După solubilit. subs2 pot fi împărț. în 3 gr.: 1. tip solubil în apă: subs2 cu rețea ionică (săruri); se diz. în solv2 cu cst. dielectrică ridicată
2. tip solubil în alool: subs2 cu rețea moleculară ce pre. polaritate;se diz. în solvenți cu cst. dielectrică medie
3. tip solubil în benzen: subs2 cu molec2 nepolare; se diz. în solv2 cu cst. dielectrică mică
FORMULAREA SOLUȚIILOR – MATERII PRIME Sv. CURS NR. 6 – 7
SOLVENTUL / SOLV2 – faza dispersantă / dizolvantul;
 solv. transformă subs. medicamentoasă în soluție, prin intermediul op. de dizolvare;
 solv. se alege în princip., după struct. ch. a solutului / dependent de cst. dielectrică → SUBS2 SE DIZ. ÎN SOLV2 CU STRUC. CH. ASEMĂNĂT.:
1. Subs2 cu rețea ionică se diz. în solv2 cu cst. dielectrică mare, DIZ → ionizare sau disociere în ioni;
2. Subs2 polare se diz. în solvenți cu cst. dielectrică medie;
3. Subs2 nepolare se diz. în solvenți cu cst. dielectrică mică
(2+3 DIZ are loc prin polaritate / afinitate între grupele funcționale ale solv. şi cele ale solutului).
 Alți factori de care depinde selectarea solv.: Calea de administrare + Scopul terapeutic
 Solv2 farmaceutici tb să îndepl. cdț2: să nu aibă acț. farmacologică proprie; să nu interacț. cu S.M., S. Aux. / mat2 de condiționare;
să fie inerți d.pdv ch.; să fie incolori, puri;
să aibă o putere mare de dizolvare; să fie stabili; să fie economici.
 Loyd clasif. solv2 farma2 în 3 gr.: gr.I: apă, alc. etilic, glicerină, propilenglicol; gr.II: acetonă, CHCl3, ac. acetic; gr.III: C6H6, CCl4, CS, ul. parafină, ul2
veg2, ul. de terebentină
A. După cst. dielectrică solv2 pot fi clasificați în: I. SOLVENȚI POLARI II. SOLVENȚI NEPOLARI
I. Solv2 polari – caracteristici: molecula lor are un moment electric permanent → pot exercita fo2 electrice locale (cst. dielectrică mare);
- în astfel de solv2, electroliții disociază în ioni;
- subs2 polare (cu gr2 OH, -CH=O, cetonice, anhidride, acizi, fenoli) îşi datorează solubilitatea lor, în mare parte, dipol momentului moleculei
- DIZ are loc dat. leg2 de hidrogen cu moleculele solv.;
- prezența unui at. de O, puternic electronegativ în molec2 acestor subs2 asociază leg. de H cu apa.
II. Solv2 nepolari – caracteristici: nu prezintă moment electric → cst. dielectrică apropiată de zero (0-2);
- atomii individuali sunt legați prin valențe primare → în molecula lor nu există surse de energie liberă;
solv2 nepolari (ul2 veg2, ul. de parafină, oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de etil şi de benzil, eter etilic, cloroform, benzen)  diz. de regulă
subs2 nepol2, formându-se forțe de legătură intermoleculare tip Van der Waals.
I. SOLV2 POLARI – de uz farmaceutic: - APA - PROPILENGLICOLUL - ALCOOLUL ETILIC - POLIETILENGLICOLII - ALCOOLUL IZOPROPILIC - CETONELE
APA cel mai important solvent; cel mai bine tolerat şi uşor de asimilat (constituentul major la org.);
lipsit de toxicitate; cel mai economic;
Termostabil → sunt posibile o serii de operații: Distilarea; Bidistilarea; Sterilizarea.
favorizează unele proc2 de degradare→↓stabilitatea SM–dezavantaj;
dat. struc. şi configurației moleculare are o mare capacit. de dizolvare pt. subs2: Ionice / Polare / Cu polaritate mică.
are prop. de a forma leg2 de hidrogen datorită structurii chimice:
formează asociații moleculare – “clusters”
mărimea asociațiilor dep. de t0 (ex. 0°C – 300 H2O asociate; 100°C – 20 H2O; 350°C – 2 H2O)→ explică dependența mare de t0 a capacit. de diz. a
apei pt. unele S.M.;
prezența ionilor, a macromoleculelor, a agenților tensioactivi →↓ proporția leg2 de H între molec2 apei →↑capacității de dizolvare;
Molecula apei este asimetrică: Moment dipolar 1,84 Debye; Cst. dielectrică mare = 80, la T. Cam. → capacitate mare de dizolvare8
Apa de uz farmaceutic se obține din apa potabilă după: Demineralizare + Distilare
APA DEMINERALIZATĂ  nu se fol. la prep. formelor farm2 (doar pt. operații preliminare);
se obț. prin: electroosmoză / coloane cu schimbători de ioni
se colectează fracțiunea care are o rezistență specifică de cel mult milion ohmi;
apa demineralizată se obț. cu randament mare, fără încălzire, cu cheltuieli mici.
Apa de uz farmaceutic – F.R. X şi supl.
--F.R. X înscrie două monografii: 1. APA DISTILATĂ; 2. APA DISTILATĂ PT. PREPARATE INJECTABILE;
--Supl. 2001 al F.R. X: 3. APA PURIFICATĂ; 4. APA PT. PREPARATE INJECTABILE;
--Supl. 2006 al F.R. X: 5. APA DE ÎNALTĂ PURITATE; 6. APA PT. PREPARATE INJECTABILE; 7. APA PURIFICATĂ;
--F.R. X - “Prevederi generale” → “apa distilată proaspăt fiartă şi răcită” (fiartă 3-5 min. şi răcire la t0 camerei) - solvent la “Oculoguttae”.
APA DISTILATĂ – AQUA DESTILLATA (F.R. X)  se obț. prin distilarea apei potabile / demineralizate;
F.R. X -Prevederi Generale → ori de câte ori se foloseşte cuvântul “apă” se înțelege apă distilată;
Monografie - condițiile de purit. prevăzute: aciditate-alcalinitate (proaspăt distilată este neutră);
amoniu (cel mult 0,00002%);
calciu, magneziu, dioxid de carbon, metale grele (cel mult 0,00001%);
nitriți, nitrați, sulfați, cloruri, substanțe reducătoare;
reziduu prin evaporare (cel mult 0,001%);
Calit. apei dist. dep. de: calitatea apei potabile;
cdț2 de distilare (distilatoare de sticlă termorezistentă  cele mai recomandate) + cdț2 de colectare şi de păstrare
Tratarea apei dure: tratare pe coloană schimbătoare de i2; amoniacul cu alaun (AlK(SO4)2), 50 g/l → Al(OH)3,
distilare; magneziul şi calciul cu fosfat de sodiu.
subs2 org2 sunt degradate cu KMnO4 1%;
Distilarea şi colectarea apei se face în cameră închisă;
Condiționarea apei distilate: flacoane de sticlă (de preferat neutră) pline, acoperite cu dop de sticlă (pluta, cauciucul cedează impurități);
recipiente de plastomeri sau alte materiale corespunzătoare.
Păstrare → la loc răcoros (se poate folosi cca 10-12 zile de la preparare);
Prelungirea perioadei de conservare → lamele de argint / bile de sticlă argintate (împiedică dezv. microorg2 prin efect oligodinamic - în apă trec
aprox. 40 mcg argint/l, concentrație inertă d.pdv ch. şi terapeutic);
AQUA DESTILLATA AD INIECTABILIA APA DISTILATĂ PT. PREPARATE INJECTABILE (F.R. X şi supl.)
apa dist. pt. prep. medicam2 admin. pe căi parent2, dizolvării pulb2 pt. prep2 inj2 / diluării prep2 concentrate pt. admin. parent. ―ex tempore”
obținere - distilare: din apă potabilă sau apă distilată, într-un aparat din sticlă neutră, din cuarț sau dintr-un metal potrivit
colectare şi conservare: corect efectuate a.]. să se prevină orice fel de contaminare; în recipiente de sticlă închise etanş.
caracteristici de calitate–corespunzătoare monografiei “Aqua destilatta” + Aspect: limpede, lipsită de particule aflate în suspensie;
Impurități pirogene: se det. cf. F.R. X (IX.F. 10) →apirogenă;
17
Sterilitate: se det. conform F.R. X (IX.F. 2) → sterilă;
observație: apa distilată obţinută în laborator, este considerată apirogenă aproximativ 4 ore de la colectare.
Supl. 2001 şi 2006 includ în monografia apei pt. preparatele injectabile:
1. Apa vrac pt. prep2 inj2  obținere – distilare :
--apa destinată consumului uman conform reglementărilor stabilite de autoritatea competentă sau din apa purificată;
--într-un aparat ale cărui suprafețe care vin în contact cu apa sunt constituite din sticlă neutră din cuarț sau metal adecvat prevăzut cu un dispozitiv care
împiedică primajul (antrenarea apei distilate de către vaporii de apă);
--în timpul producerii şi conservării  măsuri adecvate pt. a garanta ca nr. tot. de microorg2 aerobe viabile (max.10/100ml) = controlat coresp.
--caracteristici de calit.: în plus față de precizările din FRX monogr. AD pt. Prep2Inj2 se det:
conductivitatea -cel mult 1,1μS· cm-1 la 20°C conţinutul în C organic total -cel mult 0,5ml/l conc. în endotoxine bacteriene -cel mult 0,25UI/ml
2. Apa sterilizată pt. prep2 inj2 --apa vrac pt. prep2 inj2 divizată în recip2 adecvate, închise şi sterilizate la autoclav; tb să fie lipsită de  aditiv
--caracteristici de calit.: în plus față de precizările din FRX monogr. AD pt. Prep 2Inj2 şi cele prezentate la aprecierea calității apei vrac pt. prep2 inj2 se
det. şi: conc. în endotoxine bacteriene - cel mult 0,25UI/ml.
AQUA PURIFICATA APA PURIFICATĂ (Supl. 2006 - F.R. X)
 apa ut. la prep. prod2 medicamentoase, altele decât cele sterile şi apirogene, cu excepția cazurilor justificate şi autorizate;
1. Apa purificată vrac --este preparată prin distilare, prin schimb ionic sau prin alte procedee adecvate;
--în timpul producerii şi conservării sunt luate măsuri adecvate pt. a împiedica dezvoltarea microorg2 şi orice altă contaminare;
--dacă apa purificată vrac este destinată prep. sol2 pt. dializă, conc.limită în endotoxine este de 0,25 U.I./ml.
2. Apa purificată condiţionată în recip2 --apa purif. vrac, divizată în recip2 şi conservată în cdții care să asigure calit. microbiol. prev. (nr. tot. de
microo2 aerobe viabile max. 102/ml) --trebuie să fie lipsită de orice aditiv
AQUA VALDE PURIFICATA APA DE ÎNALTĂ PURITATE (Supl. 2006 F.R. X)
--Destinată prep. medicam2 pt. care este nec. o apă de calitate biologică mare, cu excepția cazurilor unde este prevăzută Apa pt. Prep2 Inj2
--Obținere: Din apa destinată consumului uman, care corespunde reglementărilor stabilite de autoritatea competentă;
Prin procedee adecvate: Osmoză inversă cu dublu pasaj + ultrafiltrare şi deionizare
în timpul prod.+conservării  măsuri adecvate pt. a garanta ca nr. tot. de microorg 2 aerobe viabile (max.10/100ml) = controlat corespunz.
--caracteristici de calit.: în plus față de precizările din FRX monogr. AD pt. Prep2Inj2 se det:
conductivitatea -cel mult 1,1μS· cm-1 la 20°C conţinutul în C organic total -cel mult 0,5ml/l conc. în endotoxine bacteriene -cel mult 0,25UI/ml
ALCOHOLUM ALCOOLUL ETILIC  obț. prin distilarea lichidelor zaharate fermentate
lichid incolor limpede, volatil, inflamabil, cu miros caracteristic şi gust arzător;
Solvent puternic polar, miscibil în orice proporție cu: apa, acetona, glicerolul, cloroformul, eterul, propilenglicolul şi PEG –urile lichide;
Exprimarea conc. în alcool: Titrul alcoolmetric volumic = Tit. volumic (Tv): den. veche – grad alcoolic centezimal, notat “c”;
% volumic de etanol pur într-o sol. alcoolică, la 20°C
exprimă nr. de ml. de alcool absolut în 100ml sol. alcoolică; notare: % v/v
Titrul alcoolmetric masic (Tm): procentul masic de etanol pur într-o soluție alcoolică – nu variază cu temp.;
exprimă nr. de grame de alcool absolut în 100g soluție alcoolică; notare: % m/m
Conc. în alcool (Te): se fol. în med.: pt. a corela cant. de alcool absorbit la rez2 testelor de alcoolemie;
pt. a cunoaşte cant2 de alcool absorbit pe zi, în fcț de posologia unei prescripții care conține alcool.
exprimă nr. de grame de alcool absolut în 100ml soluție alcoolică; notare: % g/ml (m/v)
F.R. X prevede 3 concentrații şi înscrie 2 monografii pt. alcoolul etilic:
Alcool absolut (R) – alcool etilic absolut, etanol absolut; C2H60, Mr = 46.07, d 2020 = 0.792 g/cm3, p.f. = 78°C;
Alcool – alcool etilic, etanol, Alcoholum – F.R. X; alcoolul conc. de 96c; conține 96% v/v sau 92.5% m/m amestec alcool absolut şi apă;
Alcool dil. – Alcoholum dilutum – FRX; alcool dil. de 70c; conț. 70% v/v sau 63% m/m am. alc. absolut şi apă; se obț. prin am., în anum. proporții a
alc. conc. cu apa, la 20°C;
Diluarea alcoolului cu apa – reguli generale: Cf. tabelelor alcoolmetrice din F.R. X; Apa → alcool; Necesită atenție deoar.  fen2 exot2:
Se desfac leg2 de H dintre molec2 apei; Apar leg2 de H noi între apă şi alcool;
Are loc o contracție de volum; Degajarea unor gaze care nu mai sunt solubile şi stabile în amestecul format
În tehn. farmaceutică se ut. dif2 conc2 de am2 hidroalcoolice (alcool de dif2 conc2):
La prep. sol2 medicamentoase de uz intern sau extern; La prep. sol2 injectabile;
În conc2 de 12-15% → în faza apoasă a emulsiilor cu rol conservant; La prep. sol2 extractive;
În amestecul Le Pettit – apă-glicerină-alcool (6:3:1) – fol. la diz. extractelor veg2 uscate şi moi pt. a fi aduse în sol.
Prez. capacit. de a diz. subs2 org2 polare, acizi, baze, săruri, glicozide, rezine, ul2 volatile, coloranți, pp amare, iod, nipaesteri, polisorbați, lecitine,
E incompatibil cu substanțe oxidante; Are proprietăți antiseptice şi dezinfectante. ulei de ricin etc.
ALCOOLUL IZOPROPILIC 2-propanol, izopropanol  lichid miscibil cu apă, glicerină, eter, cloroform, benzen;

d2020 = 0, 786 g/cm3, p.f. = 82,5°C

este înscris în F.R. X la capitolul reactivi;

se mai fol. ca antiseptic eficient (germicid) al pielii,dezinfectant al acelor de seringă şi al seringilor;

se ut. în formulări ale soluțiilor de uz intern şi extern, loțiuni capilare, loțiuni şi linimente pt. piele, fiind mai bine tolerat decât etanolul
GLICERINA – GLYCEROLUM (F.R. X) 1,2,3 propantriol;  obț. prin saponificarea grăsimilor;

lichid incolor, siropos (ρ≈1,26), fără miros, gust dulce, higroscopic;

se amestecă în orice proporție cu apa (soluție neutră), alcoolul, acid lactic - ↓vâscozitatea;

practic insolubilă (nemiscibilă) → cloroform, eter, uleiuri grase şi volatile; nemiscibilă cu lanolina şi vaselina;

dat. gr2 –OH – este hidrofilă şi diz. alcooli, polioli, zaharuri, săruri organice şi minerale (borax), acizi;

capacit. de diz. ↑ cu ↑ t0 (nu trebuie depăşită temp. de 130°C→acroleina (propenal, aldehida acrilică), cu miros caracteristic, dezagreabil;

la cald formează complecşi cu acid boric, borax;

este incompatibilă cu substanțele oxidante (peroxizi, KMnO4).

Are proprietăți antiseptice - soluții apoase > 40% glicerină nu permit dezvoltarea microorganismelor (→ deshidratarea acestora);

Se condiționează în flac2 bn închise, este higroscopică (în aer fixează 25%apă; pe piele, ca atare, e put. deshidratantă  va fi dil. cu apă)

Se ut. ca solvent sau cosolvent pt. prep2 farm2 aplicate pe mucoase (bucală, otică);

Se admin. sub formă de clisme → efect laxativ;

Administrarea repetată pe cale orală → iritații gastrice (gastrite).

Poate intra şi în comp. altor fo2 farm2: ung2, suspensii, emulsii (ca umectant şi emolient); sup2, ovule (masa glicero – gelatinoasă);
fo2 farm2 de uz int. are rol de edulcorant în asociere cu sorbitolul;
fo2 farm2 de uz ext. (loțiuni, paste, hidrogeluri) pt. acț. protectoare asupra tegum 2 şi antiflogistică
PROPILENGLICOLUL – PROPYLENGLYCOLUM (F.R. X) 1-2 propandiol (1-3 propandiolul are efect asupra SNC);
*lichid limpede, vâscos (vîscozitate apropiată de cea a glicerolului), incolor, fără miros, gust dulce amărui, higroscopic;
*Miscibil cu apa, alcoolul, acetona, cloroformul, solubil 1:6 în eter; Nemiscibil cu uleiurile;
*Solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioară glicerolului;
*Diz. alcaloizi bază, anestezină, cloramfenicol, sulfamide, acizi barbiturici, efedrină, mentol, vit2 din grup A, B, D, steroizi, iod, KI
*Solvent când S.M. hidrolizează în apă (soluția injectabilă de fenobarbital);
*Nu este toxic şi se poate administra intern şi extern;
*INTERN - este metabolizat la ac. lactic şi ac. piruvic (netoxici), spre deoseb. de etilenglicol → ac. oxalic (f. toxic). D.max=25 mg/kgc/zi
*Extern - este bun promotor de absorbție; viscozitatea mare → proprietăți bioadezive; higroscopic → previne uscare
18
*Cutanat – capacitatea de dizolvare a grasimilor 11x> glicerolul;
*Mucoase - toleranță bună, administrat auricular, oftalmic (max. 10%), vaginal; oficializat la monografia otoguttae;
*Poate fi fol. în soluții spray → capacitatea de a stabiliza mărimea picăturilor;
*Se ut. în sisteme de cosolvenți (capacitate mare de dizolvare): apă : propilenglicol; apă : alcool : propilenglicol; alcool : propilenglicol.
*Propilenglicolul potențează acțiunea conservantă a parabenilor (nipaesteri);
*Incompatibil cu subs2 oxidante; *Se păstrează în recipiente bine închise.
POLIETILENGLICOLII (PEG) LICHIZI – MACROGOLA (F.R. X) Sin.: Carbowax, Sucrol, Lutrol, Cremolan;
Polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa;
Sunt lichide vâscoase (ρ=1,11-1,13), aproape incolore, limpezi, cu miros slab caracteristic, gust dulce-amar şi uşor arzător, higroscopice.

Miscibili cu apă, alcool, cloroform, acetona şi glicerina;

Nemiscibili cu uleiuri grase, grăsimi, eter;

Dat. posibilităților de a forma punți de H, PEG-urile, în am. cu apa / alcoolul  sisteme de cosolvenți cu prop2 de diz. superioare: în conc. de 30% în
apă diz. barbituricele (luminal sodic, amobarbital); la 50% diz. etilsuccinatul de eritromicina;

Diz. antibiotice: cloramfenicolul, neomicina, tetraciclina, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, acid undecilenic, hidrocortizon;

Este incompatibil cu fenoli, ioduri, tanin, săruri de argint, acid acetilsalicilic etc.;

Utilizat extern şi intern; Acțiune sicativă şi astringentă

Extern: viscozitate mare; higroscopic

La DIZ acidului boric nu micsorează pH-ul soluției (sunt prevenite posibile incompatibilități de pH!!!)

Se condiționează în flacoane bine închise (dar nu din polietilenă sau bachelită) şi se păstrează ferit de lumină.
ETONELE  Sunt solvenți mai puțin polari comparativ cu alcoolii;
ACETONA - înscrisă în F.R. X la capitolul reactivi; este miscibilă cu alcoolul, eterul, uleiurile volatile, apa; se foloseşte exclusiv extern
are toleranță biologică redusă (iritant al mucoaselor, → cefalee);
lichid inflamabil; are utilitate doar la extracția oleorezinelor (înlocuieşte eterul) şi solvent pt. grăsimi (degresare);
SOLV2 NEPOLARI  Cei mai ut2 sunt: Uleiurile vegetale (uleiuri fixe); Uleiul de de parafină; Eterul;
Acetatul de etil; Oleatul de etil; Miristatul de izopropil.
2
 Caracteristici de calitate pt. uleiurile fixe ut în practica farma:
să fie neutre - indicele de aciditate (i.a.) mic;
să aibă un conținut mare de antioxidanți naturali → protecție față de autooxidare;
să fie bine tolerate atât pe piele (să nu producă acantoză) cât şi pe mucoase (să nu irite cornea, mucoasa nazală etc.);
să se resoarbă repede (fără a forma noduli când sunt injectate i.m.).
 Sunt ut2 ca solv2 la: prep. sol2 uleioase (fricții, sol2 inj2, oculoguttae, rinoguttae, otoguttae) + obț. săpunurilor, a emplastrelor, a linimentelor;
 Se ut. drept componente la prep. ung2
ULEI DE FLOAREA SOARELUI – HELIANTHI OLEUM (F.R. X)  obț. prin presare la rece, din semințele plantei Helianthus annus L. (Compositae)

Cel mai frecvent ulei vegetal folosit ca solvent pt. prep. soluțiilor uleioase;

Conț. 80%TG2 ale ac. oleic+linoleic, D-stigmasterol, AG2lib2, fosfatide, vit2 liposol2, lecitină, cant2  de ac. palmitic, stearic, arahidonic, lignoceric

Este un lichid galben, limpede, cu miros caracteristic, gust dulceag şi i.a. = 2 (→1% acid oleic liber), d2020~0,92;

Uşor miscibil în cloroform, eter, benzină - Greu miscibil cu alcoolul şi nemiscibil cu apa;

Bun dizolvant pt. substanțele lipofile şi volatile;

Se fol. la prep. soluțiilor de uz extern picături pt. nas şi ureche.
ULEI DE FLOAREA SOARELUI – HELIANTHI OLEUM (F.R. X)

F.R. X oficinalizează şi ul. de fl. soarelui neutralizat “Helianthi oleum neutralisatum” → prep. sol2 şi susp2 inj2, colirelor se fol. ul. de fl. soarelui
neutralizat şi sterilizat la 140°C timp de 3 h, cu i.a.≤ 0,20;

Se păstrează în recipiente bine închise, ferit de lumină, la rece;

Datorită vîscozității sale, în industria farmaceutică şi cosmetică → probleme de filtrare (operația se efectuează la cald).
ULEI DE GERMENI DE PORUMB  obț. prin presare, din embrionii de porumb (Zea mays, fam. Poaceae)

conține gliceride ale acidului linoleic, oleic şi în cantitate mică gliceride ale acidului stearic şi palmitic, tocoferoli;

poate substitui uleiul de floarea soarelui, pt. uz topic şi parenteral.
ULEI DE SOIA  obț. prin presarea boabelor de soia (Soia hispida); folosit în cosmetică

conține TG2, steroli, lecitină, vitamine (A,E, K, B1, B2, PP), steroli etc.;

Indicii de aciditate, de iod şi de saponificare sunt apropiați de cei ai uleiului de floarea soarelui;
ULEI DE MĂSLINE  obț. prin presarea la rece a fructelor coapte de măslin (Olea europea, fam. Oleaceae);

lichid galben-verzui, cu gust dulceag şi miros plăcut;

nu este sicativ (expus în strat subțire la aer NU form, o peliculă lucioasă, elastică, rezistentă, insolubilă în solvenți organici);

conține gliceride ale ac. oleic, linoleic, miristic, steoric, palmitic, vit. E;

râncezeşte uşor (procent mare de gliceride ale acidului oleic);

acizii graşi liberi → reacție acidă;

la 6°C → masă compactă de culoare albă

se fol. la prep2 farm2 de uz intern şi extern;

uleiul de calit. I, rafinat → solvent pt. sol2 inj2; uleiul de calit. a II-a →prep2 de uz intern şi extern: emulsii, unguente etc.
ULEI DE RICIN – RICINI OLEUM (FRX) en: Castor oil  obț. prin presarea la rece a semințelor de ricin, Ricinus communis (Euphorbiaceae) (40-50% ulei)

în proc. tehnologic de extracție se îndepărtează ricina, o toxaalbumină foarte toxică;

lichid vîscos, incolor / slab gălbui, miros şi gust caracteristic, d~0,955, la 0°C→ masă albicoasă moale;

constituit, în principal, din ricinoleină 80% (glicerida ac. ricinoleic → miscibilitate cu alcoolul, singurul ulei miscibil cu alcoolul), gliceride ale ac2
izoricinoleic, stearic, hidroxistearic şi dihidroxistearic → solvent mai bun decât celelalte uleiuri veg2, cu o toleranță biol. sup.

Se fol.: Solvent pt. S.M. cu caracter hidrofil şi lipofil (progesteron, testosteron, valerianat de estradiol);
În fo2 farm2 de uz intern şi extern: sol. injectabile, emulsii, unguente, capsule gelatinoase, loțiuni medicamentoase şi cosmetice etc.
Preparatele inj2, adm. i.m., sunt bine tolerate, resorbite în proporție 80-90% în decurs de 3 zile (față de 70% cu alte uleiuri);
Intern – purgativ ( copii: 5-10g, câte 2 g/an de vârstă; adulți: 30-50g);
ULEI DE IN  obț. prin presare, la rece, a semințelor plantei de în Linum usitatissimum (Linaceae);

lichid dens, transparent, galben auriu, gust dulceag, miros slab, caracteristic;

conține gliceride ale ac. linolic, linolenic, oleic, miristic, stearic şi palmitic,

este sicativ;
- se fol. extern → linimentul oleo-calcar; în produse cu acț. cicatrizantă (determinată de AG2 nesaturață şi esterii etilici ai ac. linoleic – vit. F)
ULEI DE AVOCADO  extras din pulpa uscată a fructelor de avogado, Persea gratissima, bogată în ulei în ulei (70-75 %);

conține gliceride ale acidului oleic, palmitic, stearic, linoleic, vitamine şi provitamine liposolubile A, D, E dar şi hidrosolubile B şi C;

fol. extern în prep2 cosmetice dat. prop2: Toleranță cutanată; Capacit. de penetrare optimă (=lanolina) Etalare uşoară pe piele;
Onctuozitate; Rezistență la autooxidare Preț mare
ULEI DE MIGDALE  obț. prin presarea cotiledoanelor fruct2 de migdale Amygdalus communis (Rosaceae), varietas dulcis şi amara, sin. Prunus amygdalus

lichid uleios, galben deschis, gust dulceag, plăcut, cu miros slab de migdale;

conține cantități apreciabile de gliceride ale acidului oleic şi cantități reduse de gliceride ale acidului linolic, palmitic, miristic;

i.a. = 0,1-0,25, foarte mic, punct de solidificare scăzut, -18°C;
19

se ut. în cosmetică
ULEI DE ARAHIDE  obț. prin presarea cotiledoanelor plantei Arachis hypogaea (Fabaceae);

conține acizi arahic, behenic şi linocoric;

se conservă bine şi poate fi sterilizat prin metode termice;

se fol. ca solvent la soluții şi suspensii injectabile;

optimizarea prop2 farmaceutico-tehnologice: se asociază cu lanolina pt.  vîscozităţii; se asoc. cu alc. benzilic pt.  capacităţii de dizolvare
PARAFINA LICHIDĂ – PARAFFINUM LIQUIDUM (F.R. X) Sin. Ulei de parafină, ulei de vaselină;

este un amestec de hidrocarburi parafinice saturate lichide obținute la distilarea fracționată a petrolului;

lichid incolor, fără gust şi fără miros;

miscibil cu benzenul, cloroform, eter, f. greu miscibil cu alcoolul, nemiscibil cu apa;

Se amestecă în orice proporție cu uleiurile grase (excepție uleiul de ricin) şi uleiurile volatile;

vîscozitate cuprinsă între 25-80mPa•s, d ~0,88, p.f. = 360°C;

Nu suferă fenomenul de autooxidare;

este un solvent neutru oleofil, bun dizolvant pt. substanțe nepolare sau slab polare;

Administrat: extern, pe mucoase nu se resoarbe (formează parafinoame) → irită mucoasele;
extern, pe piele este bine tolerat, formează un start ocluziv, stabil, nelavabil, intră în comp. unor emulsii şi ung2; intern are acț. laxativă.
ETER – AETHER (F.R. X) Sin.: eter etilic, dietileter

produs de sinteză, solvent nepolar volatil şi inflamabil, p.f. =34-36°C (atenție la manipulare, transp. şi depozit.), gust şi miros caracteristic

miscibil cu etanol (↑polaritatea), cloroform, uleiuri grase, benzen;

miscibil 10% cu apa;

diz. substanțe nepolare, lipide, alcaloizii bază, camforul, mentolul, uleiuri volatile;

se fol. la obț. unor soluții extractive din plante, unele tincturi (tinctură de odolean eterată), spirt de eter, ;
ACETATUL DE ETIL  lichid incolor,transparent, cu miros aromat caracteristic;

se diz. în apă 1:10, miscibil cu alcoolul, acetona, eterul, uleiuri volatile, uleiuri fixe;

se ut. la prep. esențelor artificiale; în tehnologia farmaceutică are rol de agent corector de gust şi miros
OLEATUL DE ETIL  lichid incolor sau gălbui cu d =0,87;

miscibil cu alcoolul, eterul şi uleiurile fixe;

vîscozitate< ul2veg2; fol. ca înlocuitor al ul2veg2 la sol2+susp2 inj2 cu vit2, corticosteroizi, antib2, benzoat de estradiol, progester. şi propionat de testost.
MIRISTAT DE IZOPROPIL -formula
PALMITAT DE IZOPROPIL -formula

produse de sinteză cu caracter uleios;

lichide incolore, inodore, gust plăcut, miscibile cu uleiurile fixe;

sunt stabile şi nu se autooxidează;

se fol. la prep. sol2 injectabile (în special miristatul de izopropil – solventul optim pt. estrogeni);

la administrare topică nu produc iritații;
ADJUVANȚI ŞI ADITIVI Formularea sol2 → S.Aux. în cantități mai mici decât solv2:  solubilizanți (pt. a mări solubilitatea s.m.greu solubile);
 agenți pt. corectarea gustului şi mirosului (edulcoranți, aromatizanți);
 coloranți pt. design sau pt. a atenționa toxicitatea produsului;
 ag2 pt. asigurarea stabilității: ag2 pt. asig. stab. fiz.-ch. (antioxidanți, ag2 pt. ajustarea pH-ului etc.) / ag2 pt. asig. stab. microbiol. (conservanți)
 ag2 pt. creşterea vîscozității
Utilizarea acestora este reglementată de farmacopee / alte normative legislative în vigoare
AGENȚI DE MĂRIRE A SOLUBILITĂȚII - SOLUBILIZANȚI

Selectați în funcție de natura S.M. şi modul de adm. intern sau extern;

Dacă S.M. este un acid sau o bază slabă → sistem tampon, ca solubilizant care asigură şi stabilitate maximă;

Conc. unui sistem tampon nu trebuie să depăşească 0,1 molar;

Ex. de sist2 tampon: Ac. citric: citrat de sodiu; 
Ac. acetic: acetat de sodiu; 
Ac. benzoic: benzoat de sodiu;
  
Ac. lactic: lactat de sodiu; Ac. tartric: tartrat de sodiu; Fosfat monosodic: fosfat disodic

DETALII PRIVIND MECANISMELE DE ACȚIUNE → DIZOLVARE (etapă în fluxul tehnologic de preparare a soluțiilor)!!!
AGENȚI PT. CORECTAREA GUSTULUI - EDULCORANȚI

folosiți atât pt. prep2 de uz intern şi extern (oromucozal);

Sol2 de uz int.→caract2 organoleptice optime, gust+miros plăcut, asociate cu cul. adecv. pt. a real. un medic. cu complianță mare la pacient

Copiii, față de adulți, au simțul gustului mult mai dezvoltat dat. prezenței pe limbă a unui nr mai mare de papile gustative;

Gustul este definit de un complex de senzații care se manifestă înainte, în cursul şi după admin. pe cale orală;

Senzația de gust este percepută la nivelul creierului, ca o senzație complexă;

Pragul la care este detectată senzația de plăcut / neplăcut prez. variații individuale în fcț de sensibilitatea fiec. paci., st. de sănătate etc. (în unele
afecțiuni acest simț este accentuat, atenuat sau chiar anulat );

Situații în care pot apărea modificări ale gustului:
Anumite medicamente (hormonii, aspirina) modifică pragurile gustative ale bolnavilor;
Unele afecț2 patologice , de ex. hepatita provoacă senz. de amar în gură, însoțită de modific. modului de percepție a altor senzații;
Când saliva este fluidă, senzația gustativă este mărită;
Sensibilitatea gustativă este diminuată în stări febrile, când saliva devine mai vâscoasă;
Depozitele care acoperă limba / uscăciunea gurii modifică sau anulează senzația gustativă;
Aceste senzații pot varia în cursul zilei (de ex. după mese, gustul sărat este atenuat).
MODALITĂȚI FARMACEUTICO-TEHNOLOGICE DE CORECTARE A GUSTULUI
 modificarea structurii chimice prin:

transf. subs2 polare (cu gr. OH, carboxil, amină, sulfoamină ..) solub2 în apă în comp2 gr. solub2 (de tip ester, eter, amidă, N-acil sulfonamidă)

se fol. esterificarea cu AG2 (palmitatul de cloramfenicol) şi alifatici (propionat de eritromicină, lincomicină) comp2 fără gust uşor scindabili în org.
 modificarea unor prop2 fiz2: structura cristalină;
granulometria;
solubilitatea (transformarea în compuşi greu solubili);
modificarea coef. de partaj U/A (gustul amar  mai accentuat în sol2 apoase comparativ cu cele uleioase)
 blocarea terminaţiilor nervoase senzitive - folosirea de substanțe anestezice locale slabe (mentol, apă de mentă, apă cloroformată);
 folosirea de subs2 macromoleculare - se interpun între rec2 gustului şi molec2 de subs. (guma arabică, derivați de celuloză, agar-agar etc.);
 folosirea de acizi sau sărurile lor (acid tartric, citric, glutamic, glutamat de sodiu pt. barbiturice şi vitamine din grupul B);
 prelucrarea sub alte forme farma.: emulsii, suspensii, capsule, comprimate etc.
 folosirea edulcoranţilor.
 Condiții de calit. (valab2 pt. fiec. categ. de adjuvanți şi aditivi):

să nu aibă act. terapeutică proprie; să nu interacț. cu subs. medicamentoasă;

să fie solubili/miscibili cu solv.; să fie conservabili;

să nu fie toxici.
 EDULCORANȚI NATURALI: Zaharoza; Sorbitol; Lycasin;
20
 EDULCORANȚI SINTETICI: Zaharina; Ciclamat de sodiu; Aspartam;
EDULCORANȚI NATURALI: ZAHAROZA – Saccharum (F.R. X) Sin.: Sucroză, zahăr

cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros cu gust dulce, higroscopică;

p.t. = 160°C iar la t0 ridicate →caramelizează; f. uşor solubil în apă, greu solubil în alcool, glicerol; hidrolizează uşor;

la cald → zahăr invertit (glucoză, fructoză) cu potențial reducător;

zahărul se utilizează pt. edulcorarea soluțiilor de uz intern, siropurilor, limonadelor etc.

efectul edulcorant este mai eficient prin asociere cu alți edulcoranți naturali sau sintetici;

potențarea gustului poate fi real.prin adăugare de ac. citric 0,25-1% (pt. gustul sărat al electroliților) / NaCl 0,25-0,50% (pt. sol2 f. dulci);

sol. diluate → medii prielnice dezvoltării microorganismelor → + nipaesteri;

sol. conc2, stabile microbiologic dar pot prez. tendința de cristalizare şi fen. de cap locking (blocarea dopului) → + glicerol / sorbitol 2-3 %
EDULCORANȚI NATURALI: SORBITOL – Sorbitolum (F.R. X)

pulbere microcristalină albă, higroscopică, fără miros, cu gust dulce;

p.t. = 110°C, solubil în 0,5 ml apă, 25 ml alcool; insolubil în cloroform şi eter;

sol. apoase necesită conservanți;

se ut. ca înlocuitor al zahărului (sirop de sorbitol 70%→½ din puterea de îndulcire a siropului simplu) în produsele pt. diabetici;

se poate asocia cu soluții hidroalcoolice 40%, ca edulcorant;

prezintă inconvenientul acțiunii laxative.
EDULCORANȚI NATURALI: LYCASIN  produs de hidrogenare a maltozei;

lichid siropos, incolor cu d = 1,36, indice de refracție = 1,478;

putere de îndulcire 0,75 față de zaharoză;

nu cristalizează, nu e higroscopic, stabil chimic, compatibil cu multe substanțe medicamentoase;

are potențial acidogen foarte redus, pH ≥ 5,7;

se fol. ca edulcorant în apele de gură.
EDULCORANȚI -- La formulare, cant. de edulcorant se alege în fcț de capacit. de îndulcire evaluată în raport cu unitatea etalon → zahărul.
EDULCORANȚI SINTETICI: ZAHARINA – Saccharinum (F.R. X) 1,2 benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid;

pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust foarte dulce;

puțin solubilă în apă (1:290), solubilă în 30 ml alcool şi 50 ml glicerol; se diz. în soluții de hidroxizi şi carbonați alcalini;

zaharina sodică este solubilă în 1,5 ml apa şi 50 ml alcool;

poate hidroliza în sol2 apoase iar comp2 de degradare sunt amari; hidrol. este  la rece (1% după 6 luni), dar mai accent. la cald şi în med. acid / a
sucurilor de fructe;

se ut. ca edulcorant cu capacitate mare de îndulcire (300-500 x zahăr), mai ales pt. diabetici, fără valoare nutritivă;

se prep. sol2 conc2 10 % m/m → 1% în formele farmaceutice lichide (soluții, siropuri, limonade);
EDULCORANȚI SINTETICI: CICLAMATUL DE SODIU

pulbere cristalină, fără miros, cu gust dulce;

solubilă în 5 ml apă, 250 ml alcool, 25 ml propilenglicol;

are stabilitate mare (la t°, lumină şi aer) pe un interval mare de pH (2-10);

se ut. limitat, dat. toxicității (1966 un studiu pe sobolani a dem.: ciclamatul → desulfonare, sub acț. unei bact. intest. → ciclohexilamina, toxică)

Se poate admin. în am. cu zaharina, 1 p. zaharină:10 p. ciclamat →↓ gustul rezidual puternic al zaharinei.
EDULCORANȚI SINTETICI: ASPARTAMULare putere mare de edulcorare (de 200 mai dulce decât zahărul), si este stabil în mediul acid (pH=3,5-5).
AGENȚI PT. CORECTAREA GUSTULUI - AROMATIZANȚI
 Aromatizarea sol2 de uz intern se real. prin combinarea diferiților agenți de aromatizare → acoperirea anumitor senzații de gust;
 Subs2 de referință pt. cele 4 gusturi fundam.: amar: sulfatul de chinină; acid: acid tartric;
sărat: clorură de sodiu; dulce: zaharoza
 AROMATIZANȚI NATURALI: Uleiuri volatile; Siropuri naturale; Ape aromatice;
 AROMATIZANȚI SINTETICI: Cloroform; Vanilina; Mentol; Diferiți esteri.
AROMATIZANŢI NATURALI
ULEIURI VOLATILE - AETHEROLEA (F.R. X)  obț. prin dist. cu vap2 de apă, presare / extracție
--sunt am2 de subs2 volatile şi lipofile aparținând unor clase diferite de comp2 org2 (terpene şi derivați);
--sunt lichide limpezi incolore / colorate, cu miros aromat, gust arzător;
--sunt fotosensibile şi autooxidabile;
--sunt miscibile cu alcoolul, cloroformul, eterul, uleiuri grase; f. greu solubile în apă (0,5‰);
--ca agenți aromatizanți se ut.: ul2 volatile de: lămâie, portocală, mentă, anason, scorțişoară, cuişoare, chimen etc.
SIROPURI NATURALE
--Siropul de portocale: corectarea gustului soluțiilor cu acetați, bromuri, citrați, produse cu vitamine şi antibiotice;
--Siropul de vişine: pt. antibiotice, sulfamide, produse cu vitamine;
--Siropul de licviriția: corectarea gustului amar al sol2 complexului B, clorurii de amoniu, bromurii de sodiu;
--Siropul de cacao: ut. mult în USA în medicația pediatrică pt. mascarea gustului amar;
--Sir2 cu acț. terap. slabă –obț. din extracte veg2, balsam de Tolu→aromatizanți în prod2 cu acț. identică (ex. S. de ba. de Tolu→s. expectorant)
APELE AROMATICE -- folosite adesea ca vehicul pt. prep2 lichide de uz intern.
AROMATIZANŢI SINTETICI
Preferați, în ind. farma., aromatizanților naturali deoarece: Au o compoziție cst.; Stabilitate superioară; Preț de cost mic.
Se ut. ca înlocuitori de arome naturale: Cloroformul; Vanilina; Aldehida benzoică; Citrol; Acetat de etil, Mentol;
comp2 org2 - esterii sunt cei mai imp.: 
acetatul şi propionatul de benzil - es. de iasomie; 
formiat de anasil - esență de căpşuni;
  
amil hidroxieugenol - esență de cuişoare; anisat de etil - esență de anason; butiratul de etil - esență de ananas;
  
formiatul de etil - esență de rom; propionat de butil - esență de caise butiratul de izoamil - es. de pere;
  
izobutirat de octil – esență de grape-fruit; esterii acidului izovalerianic - es. de pere; butirat de todinil - esență de afine;
la formulare se vor lua în considerare: pH-ul de stabilitate (pH-ul alcalin accelerează degradarea);
volatilitatea (condiționare → recipiente închise etanş / bine închise);
reactivitatea cu unele recipiente de condiționare (plastomeri).
2
COLORANȚI  S. Aux. ut în preparatele farma. din următ. considerente:
realizarea unui aspect atractiv →↑ complianța;
Asocierea cul. – aromă: Roşu → arome de cireşe, vişine, căpşuni, zmeură; Galben → arome de banane, citrice; Verde → ar. de mentă;
atenţionare (spirtul medalbastru pt. a-l deosebi de alcool, sol. HgCl2, col. cu albastru de metilen/fucsină pt. a atrage atenția asupra toxicității)
pt. a ajuta la identificarea medicam2 (mai ales pt. formele solide)
 
Condițiile pe care tb. să le îndepl. un colorant: să nu aibă acț. farmacologică să se ut. în conc2 mici (put. mare de colorare)
 
să fi stabil să fie solubil în apă / alți solvenți farmaceutici

să nu interfere în met2 de analiză să nu interacț.e cu subs2 medicam2 şi auxiliare

să nu aibă gust şi miros. TABEL
AGENȚI PT. ASIGURAREA STABILITĂȚII FIZICO-CHIMICE
ANTIOXIDANȚI  încetinesc / opresc proc2 oxidative din soluții;
în sol2 apoase se fol: metabisulfitul, sulfitul şi bisulfitul de sodiu (potasiu) – conc. de 0,05-0,5%;
21
tioureea, acidul -’-ditiopropionic, tiosulfitul de Na, acetonbisulfitul de Na, ac. ascorbic, cisteină, tioglicerol, tiosorbitol etc
în sol2 lipofile sunt indicați:  tocoferolul, palmitat de ascorbil, B.H.T., B.H.A., hidrochinona, fenil  naftilamina.
Uneori, se asociază cu agenți chelatanți ca: edetat de sodiu, calciu 0,01 - 0,05 %;
Legislativ sunt aprobați pt. utilizare în ind. farm., următorii antioxidanți: TABEL
AGENȚI PT. AJUSTAREA pH-ului
Stabilitatea unei subs. este optimă la o anumită valoare a pH-ului (pH euhidric);
Pt. a asigura stabilitatea max. se fol.: acizi (acid citric, benzoic, acetic, lactic, tartric, fosforic, glutamic) şi sărurile lor;
baze (carbonat acid de sodiu, de magneziu, hidroxid de sodiu sau amoniu, trietanolamina etc.);
sisteme tampon – cu pH caracteristic: Ac. citric: citrat de Na Ac. acetic: acetat de Na Ac. tartric: tartrat de Na
Ac. lactic: lactat de Na Ac. benzoic: benzoat de Na Fosfat monosodic: fosfat disodic
CONSERVANȚI ANTIMICROBIENI  S. Aux. cu rol de a împiedica dezv. şi multiplic. microorg2 în sol2 medicamentoase, pe toată per. de valab.
 Caracteristici de calitate: să fie eficient în concentrații mici; să nu fie toxic sau iritant;
să aibă spectru larg de acțiune; să fie stabil;
să fie solubil în apă sau alți solvenți; să aibă gust şi miros acceptabile.
 Pt. soluțiile de uz intern cei mai utilizați sunt: Esterii acidului p-hidroxibenzoic (nipaesterii); Sărurile acidului benzoic etc.
 Pt. soluțiile de uz extern se utilizează: Boratul fenilmercuric (Fenosept); Clorbutanolul; Clorcrezolul etc.
E200 - acid sorbic E216 - p-hidroxibenzoat de propil, propil paraben E226 - sulfit de calciu
E201 - sorbat de sodiu E217 - derivat sodic al esterului propilic al ac p-hidroxibenzoic E227 - sulfit acud de calciu
E202 - sorbat de potasiu E218 - p-hidroxibenzoat de metil, metil paraben E230 - difenil
E203 - sorbat de calciu E219 - derivat sodic al esterului metilic al ac. p-hidroxibenzoic E231 - o-fenifenol
E210 - ac. benzoic E220 - anhidrida sulfurica (SO2) E232 - o-fenilfenolat de sodiu
E211 - benzoat de sodiu E221 - sulfit de sodiu E233 - 2-(4-tiazolil) benimidazol (tiabendazol)
E212 - benzoat de potasiu E222 - sulfit acid de sodiu (bisulfit) E236 - ac. formic
E213 - benzoat de calciu E223 - dilsufit de sodiu E237 - formiat de sodiu
E214 - p-hidroxibenzoat de etil, etil paraben E224 - disulfit de potasiu E238 - formiat de calciu
E215 - derivat sodic al esterului etilic al ac. p-hidroxibenzoic E239 - hexametilentetramina

AGENȚI PT. CREŞTEREA VÎSCOZITĂȚII


Se real. fol.: Sol2 conc2 de zahăr;
Sol2 de coloizi hidrofili macromoleculari: deriv2 de celuloză (metilcel., carboxim.cel.), pectine, polivinilalcool, alginat de Na, polividonă
Ag2 de vâscozit. se ad. în: *prep2 de uz intern: destinate pac2 diabetici pt. a crea vâscozitatea tip sirop și pt. ameliorarea gustului;
*unele prep2 de uz ext. pt. a mări prop. de bioadeziune şi capacit. de etalare; și pt a  timpul de contact cu mucoasa şi/sau piele
TEHNOLOGIA SOLUTIILOR CURS 8
Principiile de bază pt. prep. sol2 sunt aceleași indif. de cantitate - respectă regulile generale indicate de F.R. X monografia "SOLUTIONES";
Se deosebesc 2 direcții principale: 1-prep. în farmacie - receptură; 2-fabricarea în ind. de medicamente.
1- PREP. ÎN FARMACIE  prep. medicam2 se. efect. la scară mică;
•se prep: *sol2 magistrale; *sol2 oficinale; *diluări de sol2 industriale conc2; *sol2 pe lot, "elaborări", în cant2 relativ mari

SPAȚII ȘI APARATURĂ: --se prep. în lab.farrnaciei / în camera de receptură
--se ut. sticlaria de lab. (p. Berzelius, fl2 conice Erlenmayer, cilindri gradați, pipete, baghete, sticle de ceas, pâlnii pt. filtrare),
--recipiente din oțel inoxidabil / metal emailat, lingurițe din inox și plastomeri (pt. subs2 care reacț. cu metalele);
--aparate: balanțe de cântărit, etuvă, frigider, termometre, mori electrice pt. pulverizare;
--tot echipamentul va fi menținut într-o stare de funcționare corectă

FAZELE PREP. SOL2 a) în cazul sol2 masgistrale: b) sol2 oficinale se prep. după formulele din farmacopee
1. verificarea rețetei 7. opțional, adăugarea altor fo2 lichide
2. verificarea dozelor terap2 maxime (unde este cazul) 8. completarea la masa prevazută cu solvent
3. alegerea met. de prep. a sol2, a aparat., recip2 și a accesoriilor de condiț. 9. condiționarea primară, aplicarea etichetei
4. cântarirea și măsurarea mat2 prime și stabilirea ordinii de DIZ 10. controlul organoleptic
5. dizolvarea, omogenizarea 11. depozitare-păstrare
6. filtrarea 12. expediere

Elaborările se prepară pe lot după formule stabilite anterior - începându-se direct cu faza de cântărire a materiilor prime.
2. verificarea dozelor terapeutice maxime - au fost prezentate la cap. Prep. și eliberarea medicam2 în FA (curs 3);
3. alegerea metodei de prep. a sol., ustensilele, aparatura, recipientul de condițonare primară, dopul, eticheta:
• flaconul se alege în fcț. de cant. de sol. prep.;
• eticheta (roșie - uz extern, respectiv albastra - uz intern) se complet. corect: se indică numele FA, data, nr. de înregistr. a rețetei din
condica de receptură, modul de admin., cdț2 de păstrare, semnătura farmacistului (alte date suplimentare care se pot menționa pe etichetă au fost
prezentate la cap. Farmacistul distribuitor de medicamente).
4. Cântărirea, măsurarea și stabilirea ordinii de dizolvare
• subs2 solide / lich2 se cânt/măs. cu instrum2 adecvate: *BA de receptură (tip Sibiu); *BA electronică cu precizie de 2-3 zecimale (Partner, Mettler Toledo, Sartorius)
• pt. subs2 puternic active (Separanda) / toxice (Venena) prescrise în cant2 < 50mg~(O,05 g) se ut. sol2 titrate 1:10 / 1:100 ale acestor subs. (F.R.X)
• pt. cântărirea pulberilor voluminoase se ut. hârtia pergaminată / sticla de ceas (facllitează transferul subs.);
• prelevarea subs2 solide se ef. obligatoriu cu lingurița farmaceutica din oțtel inoxidabil / din plastomer (pt. iod, AgHO3, fenol, KMnO4 etc).
Medicam2 lichide se cântăresc în recipiente de sticlă (p. Berzelius) / alte recip2, în fcț. de cantitate;
cant2 mari de lichide se pot măs. cu recip2 de sticlă  precizie redusă (cilindri gradați, pahare cilindrice / conice gradate de lab., mensuri din metal
emailat gradate), dat. următ. avantaje: -1- facilitate de umplere; -2- transvazare ușoară în recipientul de prep.; -3- spălare ușoară după utilizare;
pipete gradate --+ masura volume de 0,1 ml;
cant2 de lichid, în. volume < de 1-4 ml se m[scara în pic[turi, cu pic[torul normal (F .R.X)
subs2 v\scoase, semisolide se cântăresc în recipiente mici (ex. ihtiol) / pe hărtie de filtru (extractele vegetale moi).
***soluții simple: S.M.  într-o cant. de solvent ( 80%), în fcț. de solubilitatea sa, se diz. și se completează la masa prescrisă
nu se introd. S.M. direct în. recipientul de prep. deoar. poate adera pe pereții vasului / se aglomerează  încetinește dizolvarea.
***soluții compuse: S.M. se ad. în ordinea crescătoare a solubilltății și a cant2;
ordinea de dizolvare poate fi modif. în fcț. de prop2 fiz-ch. ale subs2;
la prep. sol2 hidroalcoolice, S.M. se diz. în. solventul preferențial (se aduce sol. apoasă peste sol. alcoolică în. cant2 mici sub agitare)
subs2 care se diz. cu degaj. de Q (ZnCl2, CaO, NaOH)/ cu efervescență -> vase de capacit., iar subs2 se ad. în. porțiuni  agitând ușor
subs2 volatile, cu miros puternic, coloranții se diz. în final;
subs2 volatile nu se ad. în. solvent cald
5. Dizolvarea și omogenizarea - se efect. imediat după op. de cântărire:
SOLUBILITATEA - proprietatea unei subs. de a se dizolva în. altă subs.(solvent)/ intr-un amestec de solvenți → sistem fizic omogen numit soluție.
Tehnologia farma: 2 tipuri de DIZ: DIZ simplă / totală→ sol2 reale (moleculare/micromoleculare) + DIZ extractivă/parțială / extracție→ sol2 extractive
DIZOLVAREA - implică procese explicate prin teorii de ordin fizic / fizico-chimic;
-- este un fenomen de suprafață;
--dep. de nat. şi intensitatea forțelor din subs. (solut), în solvent şi a forțelor de interacț. solut-solvent (fo2 de atracție dintre molec2/i2 solutului < fo2 de
atracție dintre molec2 / i2 solutului şi molec2 solventului → dizolvare)
--însoțită de un efect energetic: Desfacerea leg2 dintre molec2 / i2 solutului şi separarea molec2 solventului necesită energie (absorbție de Q);
Interacțiunea solut-solvent decurge cu degajare de Q
ΔH' = ΔHsolut + ΔHsolvent - ΔHsolut-solvent
22
unde: ΔH'=Q de diz., Δhsolut=Q nec. desfac. leg2 solut-solut, Δhsolvent=Q nec. desfac. leg2 solvent-solvent, ΔHsolut-solvent=en. elib. la interacț. solut-solv.
--Proces endoterm: • între solut şi solvent nu există interacțiune / aceasta este foarte slabă;
• necesita căldură pt. desfacerea legăturilor din solvent şi din solut;
--Proces exoterm: • între solut şi solvent există o interacțiune puternică:
• en. nec. desfacerii leg2 din solut şi din solvent < energia degajată la interacțiunea solut-solvent.
--Interacț. solut-solut ce tb. învinsă poate fi: puternică (ion-ion la săruri) / slabă (dipol-dipol la subs.org2) / f. sIabă (dipol indus-dipol indus la subs. nepol2)
--Forțele de atracție solvent-solvent sunt: leg2 dipol- dipol; leg2 de hidrogen - solvenții polari; leg2 slabe tip dipol indus-dipol indus - solvenți nepolari
--Interacțiunile solut-solvent sunt de 5 tipuri: ion – dipol; ion-dipol indus; dipol – dipol; dipol - dipol indus; dipol indus - dipol indus.
--Proc. de DIZ este insoțit şi de modificări de volum, contracție /dilatare, det. de reorganizarea molec2 solutului şi solventului;
--Def: Cantitatea de Q absorbită / degajată la diz. unui mol de subs. = căldura de dizolvare a acelei substanțe
--Cantit. de subs. dizolvată într-un anumit solvent este dată de legea lui Fick:
în care: m = cant. de subs. diz. k = constantă, în funcție de solvent, pt. o anumită subs. C
m  k  s t
t = timpul de contact C = diferența de conc. dintre 2 zone separate printr-o distanță x x
s = supraf. de contact solut/solv. x = distanța parcursă de solvent între două zone ale soluției.
--Viteza de diz. poate fi exprimată prin rel. Noyes-Whitney
dc D  S
în care: v = viteza de dizolvare D= coef. de difuziune specific subs. diz.
v  Cs  Ct 
S = supraf. de contact solut/solvent D/δ= K - constanta vitezei de dizolvare dt 
δ = grosimea stratului de difuziune Cs = conc. de saturație în stratul de difuziune
dt/dc = gradientul de conc. Ct = conc. la timpul t de la începutul dizolvării.
--Conform acestei ec. vit. de diz. este intensificată prin:  creşterea supraf. de contact solut/solvent;
 mărirea gradientului de concentrație (Cs - Ct);
 micşorarea grosimii stratului de difuziune.
FACTORII CARE INF. DIZ.: 1. Natura şi caracterele structurale ale subs2 şi solvenților 4. Difuziunea
2
2. St. de agregare a subs -polimorfismul 5. Temperatura
3. Mărimea şi forma partic2
1. NATURA ŞI CARACTERELE STRUCTURALE ALE SUBS2 ŞI SOLVENȚILOR
forțele de interacție solut-solvent depind de struc. molec. a celor 2 subs2, fiind dependentă de car. polar / nepolar al compon2.
Polaritatea: stare prezentată de unele subs. în molec. cărora există o separare spațială a sarc2 el.  şi negative; poate fi:
• naturală, ca în cazul molec2 polare (dipoli) / temporară (indusă), provocată de acțiunea unui câmp electric extern.
DIZ se prod. prin: 1) ionizare- în cazul subs2 ionice, prin disocierea în ioni a partic2 încărcate electric;
- DIZ are loc sub infl. atracției molec2 / i2 cristalului de către molec2 de solvent;
- SEP molec2 / i2 din rețeaua cristalină are loc pe baza en. degajate în proc. solvatării / hidratării;
- EX: DIZ sărurilor anorganice în apă.
2) polaritate: în cazul subs2 polare şi al solv2 polari, dat. afinității dintre gr2 funcționale ale solv. şi cele ale subs. de DIZ; specifică subs2
org , form2 din 2 tipuri de gr2:
2

•gr2 funcț2 polare, hidrofile: -OH; -COOH; -NH2; -CONH2; =CO; -NOH; -CN; -SH; -CHO; → conferă solubilit. în apă şi solv2 polari
•gr2 lipofilelanțuri alifatice şi nucleelor aromatice, care conferă solubilit. în med. de dispersie gras, hidrofob (ul2 şi subs2 grase)
DIZ este condiționată de raportul dintre p. hidrofilă şi p. lipofilă a molec: cu cât nr. de gr2 polare, hidrofile este mai    car. hidrofil al subs. şi invers
2. STAREA DE AGREGARE A SUBSTANȚELOR – POLlMORFISMUL
--o subs. solidă poate fi amorfă / cristalină, anhidră / hidrată cu un nr. variabil de molec2 de apă incluse în structura cristalelor;
POLIMORFISMUL -- prop. unei subs. de a prezenta mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit în rețeaua cristalină, având energii interfaciale dif 2
--fiecare formă cristalină a unei specii de molecule se num. polimorf;
Polimorfii: - se obțin prin modificarea cdț2 de prep. (solvent. t0, vit. de răcire)
- prezintă o struct. ch. identică;
- proprietăți fizice diferite (solubilitate, viteza de dizolvare, stabilitate în stare solidă, etc.)
- între polimorfii aceleiaşi subs. în anumite condiții de t0 şi presiune există o formă stabilă şi una / mai multe forme metastabile;
- formele metastabile (mai puțin stabile termodinamic) au o solubilit. mai mare şi tendința de a trece în fo2 stabile mai puțin solub2
2
--subs cristaline sunt mai solubile decât cele amorfe;
--în unele cazuri fo2 cristaline anhidre (cofeina, teofilina,glutetimida, ampicilina) sunt mai solub2 decât hidrații care sunt mai stabili d.pdv termodinamic
3. MĂRIMEA ŞI FORMA PARTICULELOR S.M.
--pt. sol2 acest parametru are importanța numai pt. procesul tehnologic de preparare;
--cu cât partic2 sunt mai mici, solubilitatea este mai mare, deoarece se  suprafața de contact dintre S.M. şi solvent;
--subs2 solide pulverizate (micronizate) sunt mai solub2 decât cristalele mari; prin pulverizare  en. liberă interfacială:
--în cazul subs2 cristalizate cu mărime şi formă identică, diferențele de solubilitate sunt date de configurația şi tipul de aranjament al molec 2 în cristal.
Unele partic2 asimetrice sunt mai solubile decât cele simetrice.
4. DIFUZIUNEA - factor caracteristic solventului
--Când lich. este în repaus, uneori chiar în mişc. moderată  o zonă de lichid imobilizată la supraf. cristalului – film lichid / strat limită → constituie o
adevărată diafragmă care frânează difuziunea;
--în jurul partic2 de solid  3 zone de curgere în care fluldul este în mișc. față de solid:
- zona de curgere laminară (fluidul se deplasează în fascicule paralele pe lângă pereții cristalelor);
- zonă de tranziție (de intrepătrundere);
- zonă externă, constituită din masa fluidului (solvent pur).
--viteza de mişcare mare det. viteză de DIZ mare;
--deplasarea solventului în timpul dizolvării are loc prin DIFUZIUNE –
DIFUZIUNEA poate avea loc prin convecție liberă/forțată:
convecție liberă: deplasarea soluției formate între solut şi solvent prin masa de solvent ca urmare a diferentei de greutate specifică;
*procedeul se num. dizolvare circulantă sau “per descensum" (lb. lat. per= prin, descendere = coborâre);
*metoda se aplică la prep. sol2 cu iod, comp2 coloidali de argint, pepsină, coloranți
convecție forțată: se real. prin aplicarea unor forțe externe → amestecarea celor 3 zone de curgere din jurul cristalelor; se obț. prin:
*agitare mecanică (dezav-introd. în sol. a aerului-O2) prin mişcări circulare ale vasului / mişcări turbionare cu bagheta/cu agitatoarele de dif2 tipuri;
*Incălzire;
*barbotare de gaze CO2 şi NH2 (pt. S.M. uşor oxidabile).
5.TEMPERATURA
--Ecuația lui Van't Hoff indică dependența solubilității de t0:
unde: Ks = solubilitatea la saturație; dT = t0 absolută; DH' = căldura de dizolvare; R = constanta gazelor.
--pt. proc2 endoterme - solubilitatea subs2 într-un solvent creşte cu t0;
--pt. proc2 exoterme - DIZ are loc spontan, iar solubilitatea  cu  t0, EX: Ca(OH)2, metilcelu., glicerofosfatul de Ca, citratul Ca (solubilit. în apă  la t0 )
--pt. proc2 fără absorbție / degajare de en. - solubilitatea nu este influențată de t0
(ex. clorura de sodiu în apă 20°C - 35%, 100°C - 39% - variație minimă).
--în. unele sit2 creşterea t0 este contraindicată: pt. subs2 şi uleiurile volatile și pt subs2 termolabile (ex. Bicarbonatul de sodiu).
--în. F.R. X sunt indicate cifre şi expresii, corespunzătoare solubilității substanțelor la 20°C;
--Cunoaşterea solubilității SM în. apă şi alți solv2 fcț. de t0 are imp. practică în: tehnologia de prep. a medicam2 + pt. asigurarea cdț2 adecv. de depozit.
TIPURI DE DIZOLVARE
23
1-DIZ/amestecarea directă la rece 2-DIZ la cald 3-DIZ la fierbere 4-DIZ "per descensum"/ DIZ circulantă 5-DIZ prin intermediu a subs2 greu solub2
5-DIZ prin intermediu a subs2 greu solub2: 1. DIZ prin hidrofilizare; 2. DIZ prin hidrotropie; 3. DIZ prin cosolvatare; 4. DIZ micelară - solubilizare
1. DIZ / amestecarea directă la rece  la t0 cam. / cu amestec refrigerent: apă 4p/azotat de sodiu 3p → -5°C;
gheață 2-3p/clorură de sodiu 1p → -20°C;
zăpadă 2p /clorură de calciu 3p → -40°C;
1. DIZ la rece  aplicată în ind. farma. la: 1) DIZ gazelor; 2) obț. sol2 INJ din prod2 opoterapice (ȚES2 şi org. animale); 3) concentrarea unor extracte
2. DIZ la cald  F.R. X prevede obț. sol. la cald (50°C) şi înlocuirea solventului evaporat;
--are aplicare limitată, deoar. variația vit. de DIZ este mică (ex. NaCl) / creşte până la o anumită t0 apoi scade (EX. Na2SO4·10H2O se diz. cu absorbție de
Q până la 32,4°C moment în care trece în sare anhidră care se dizolvă cu eliberare de căldură).
3. DIZ la fierbere  încălzirea directă pe sita de azbest, în etuve, în băi de apă, ulei, nisip / în sol2 de săruri (sol.NaCl 40% pf=109°C, sol. borax 10% pf=105°C)
--Se dizolvă subs. insolubile / greu solubile la t0 camerei (acid boric, borax).
4. DIZ "per descensum" / DIZ circulantă  dispersarea subs. pe suprafața solventului (ex. săruri coloidale de argint, pepsină etc.);
--în glugă/sac de pânză (iod, zahăr);
--în jurul subs. se form. o sol. cu  mare, care dat. gravitației va "curge" , alte straturi de solvent înlocuind filmul laminar.
5. DIZ prin intermediu a subs2 greu solubile  intermediarii de DIZ tb. să îndepl. anumite condiții:
să nu aibă activitate farmacodinamică proprie;
să nu det. scăderea acț. terapeutice;
să nu aibă ef2 secundare (prop2 hemolitice, coagularea proteinelor, să întârzie eliberarea S.M.);.
5.1. DIZ prin HIDROFILIZARE - ***grefarea unei grupări ch. polare, ionizabile, printr-o r. ch. (fără a modifica activit. farmacodinamică):
• Ex. guaiacol → tiocol (guaiacol sulfonat de potasiu riboflavina (B2) → riboflavin -5 fosfat sare de sodiu;
cloramfenicol → cloramfenicol-hemisuccinat hidrocortizon → hidrocortizon-hemisuccinat;
prednisona → prednison fosfat de sodiu.
***transf. unei grupări ch. hidrofobe în gr. hidrofilă, ionizabilă prin modif. pH-ului, practic prin obț. de săruri solub2
• F.R. X prevede DIZ în sol2 de acizi / baze fără a preciza volumul soluției respective
• Ex. - alcaloizi→ săruri ale ac2 anorg2 (clorhidrați) rar org2 (tartrat de ergotamină);
- sulfamide, acizii barbiturici→ săruri de sodiu; -ac. acetilsalicilic→ sare de sodiu, lizină, urotropină;
- adrenalina→ clorhidrat sau tartrat de adrenalină; -anestezice locale (procaina, xilina, dicaina)→ clorhidrați
5.2. DIZ prin HIDROTROPIE - HIDROTROPIE = creşterea solubilității în apă a S.M. în prezența unor subs2 hidrotrope (hidrofile);
- Hidrotopia - principii: 1) activarea punților de hidrogen; 2) formarea de complecşi moleculari solubili; 3) scăderea tensiunii interfaciale.
- subs2 hidrotrope = comp2 org2 hidrofili ce intervin asupra cristalinității apei (molec2 unite prin punți de H)  învelişuri de solvatare
= se hidratează puternic, rup punțile de H ale apei şi  hidrați micşti, mult mai solubili de tipul: A[(H2O)n]Hm, unde:
A = specia de molecule a subs. greu solubile; H = specia de molecule a subs. hidrotrope; m şi n = coeficienți numerici
 S.M. (greu solub.) + intermediul de dizolvare 
a. complecşi moleculari
Iodul f. greu solub. în apă, form. cu KI / NaI complex uşor solub.: I2 + KI (/ NaI)→KI3 / K2I4 glicerina cu ac. boric→ac. gliceroboric
glicerina cu borax→acid gliceroboric şi gliceroborat de Na; cloramfenicol + ac. boric→complex solubil 0,5%→1%
b. asociații moleculare (compuşi de adiție / aducți de asociație) - se form. prin: leg2 de H, Van de Waals, dipol-dipol
cafeina cu ac. citric / benzoat de sodiu; teofilina cu etilendiamina; teobromina cu salicilat de sodiu.
c. complecşii de incluziune cu  ciclodextrinele
Ciclodextrinele (cicloglucanii) = oligozaharide ciclice nereducătoare, cristalizate, obț. prin degradarea enzimatică a amidonului;
- după condițiile de reacție, ciclodextrinele contin 6, 7 / 8 unități de glucoză (forma piranozică) legate prin leg 2  (1,4);
- au forma unui cilindru gol, de mărime moleculară, care prez. o parte periferică hidrofilă şi o cavitate centrală hidrofobă;
- în mediu lichid / solid, pot forma compuşi de incluziune cu numeroase subs2: piroxicam, indometacin etc.;
- leg2 formate între ciclodextrina şi molec2 de subs2 greu solubile sunt cu en. slabă de tip Van der Waals / leg2 de H -> asociația poate fi reversibilă
5.3. DIZ prin COSOLVATARE - COSOLVATARE = proc. prin care solubilit. electroliților slabi şi a subs2 cu molec2 nepolare este  prin ad. unui al 2lea
solvent miscibil cu apa, în care subs. este solub.
• amestecul de solvenți  cosolvenți;
• utilizarea de cosolvenți activează leg2 de H / dipol-dipol, cu scăderea tens. superficiale a apei;
• practic: - se asociază unii solvenți cu apa;
- subs. greu solub. este DIZ în solv. preferențial  diluare limitată cu apă şi nelimitată cu solv. preferențial (alcool, propilenglicol, glicerină)
• în sol2 uleioase se fol. drept cosolvenți alc. benzilic, oleat de etil, benzoat de etil;
• un cosolvent ut. la DIZ extractelor vegetale cu alcaloizi, glicozide, cardiotonice, este amestecul Le Petit (apa : glicerina : alcool 6 : 3 : 1);
• Prin cosolvatare o subs. nepolară, greu solub. în apă, poate fi solubilizată într-o conc. mai mare decât coef. de solubilitate în apă, folosind
cosolvenți care micş. cst. dielectrică a apei până la o val. la care are loc solubilizarea, menținându-se stabilitatea şi caracteristicile organoleptice.
5.4. DIZ micelară, solubilizarea - met. poate fi considerată solubilizare, celelalte met2, fiind artificii de dizolvare → soluții adevărate;
• în cazul solubilizării nu rezultă sol2 adevărate ci dispersii micelare, transparente numite pseudo-soluții;
• Solubilizanți: subs2 tensioactive cu molecula constituită dintr-o parte polară, cu afinitate pt. solvenți polari şi o parte hidrofobă;
• la o anumită conc. - conc. micelară critică (c.m.c.) în soluție → agregate numite MICELE
• Forma micelelor poate fi: sferică, lamelară, tubulară.
• Configurația micelelor este det. de natura tensidului, de conc. şi t0;
• sol2 micelare prez. modificări ale pres. osmotice, conductibilității, punctului de congelare, tens. superficiale, vâscozității, indicelui de refracție
• valoarea c.m.c. se det. prin: conductibilitatea electrică, tensiunea superficială, indice de refracție;
• cu cât lungimea catenei tensidului  cu atât valoarea c.m.c. 
• d.pdv farmacotehnic este importantă cunoaşterea c.m.c. a tensidelor utilizate; pt. solubilizare sunt recomandate tensidele a căror c.m.c. este
redusă pt. a nu fol. cant2 mari de tensid care nu este lipsit de efecte proprii, în special la admin. internă.
*cele mai fol2 tenside sunt tween-uri (polisorbații) şi alchil sulfații de Na.
*în fcț. de grd de polimerizare a catenei polioxietilenglicolului şi ac. gras se cun.:
- Tween 20 - polioxietilenglicol sorbitan monolaurat - Tween 60 - polioxietilenglicol sorbitan monostearat - Tween 80 - polioxietilenglicol sorbitan monooleat
- Tween 40 - polioxietilenglicol sorbitan monopalmitat - Tween 65 - polioxietilenglicol sorbitan tristearat - Tween 85 - polioxietilenglicol sorbitan moleat
6. FILTRAREA  operația prin care se SEP particulele solide în amestec cu un Iichid, forțând Iichidul să treacă printr-un material poros, numit filtru;
F.R. X - monografia "Solutiones" prevede: "după dizolvare, dacă este cazul, soluțiile se filtrează";
pt. "sol2 care tb. să fie Iimpezi, se fol. ca etalon de comparație un volum egal din solventul fol. la preparare"
filtrarea apare ca o consecință a unor fen2 de adeziune, capilaritate şi adsorbţie, det2 de forma porilor filtrului (nu sunt drepți, ci în zig-zag).
Materialul filtrant – filtrul - are forma unor straturi / suprafețe separatoare, tot ansamblu constituind o rețea, care permite trecerea fluidului;
Când partic2 solide sunt numeroase, ele se acumulează la supraf. filtrului → colmatarea/blocarea porilor  Încetinirea debitului filtrării.
Pt. a evita aceste efecte sunt necesare: suprafață mare de filtrare;
utilizarea prefiltrărli (reține o parte din partic2);
adăugarea de adjuvanți de filtrare (se ut. caolinul, cărbunele activ, celuloza).
Relația Hagen şi Poisseuille  debitul / viteza de filtrare:
unde: dV/dt =vol. de lichid filtrat în unit. de timp; K = cst. = π /8; r = raza medie a porilor;
dV S  r 4  P
V K S = supraf. filtrului în contact cu lichidul; I = grosimea stratului filtrant; η = vâscozitatea lichidului
dt l  ΔP = (P-p) = pres. lich. deasupra filtrului (P), presiunea lichidului pe fața opusă a filtrului (p)

viteza de filtrare va fi mai mare cu cât: * suprafaţa filtrului este mai mare (folosirea filtrului plisat, filtrului presă):
24
* diametrul porilor e mai mare;
* diferenţa de pres. dintre fluxul admis şi cel evacuat este mai  (poate fi modif. cu aj. vidului / suprapres.)
* vâscozitatea dinamică a lichidului de filtrat va fi mai mică (filtrare la cald - soluţii vâscoase).
Tipuri de filtrare şi materiale filtrante - În funcție de faza care tb. obț. la filtrarea unui sist. dispers:
- filtrarea clarifiantă - cand se urmăreşte obț. unui lichid limpede;
- filtrarea selectivă - are ca scop obț. cantitativă a sedimentului aderent de pe filtru;
- filtrarea separatoare - care permite obț. cantitativă atât a sedimentelor de pe filtru cât şi a Iichidului limpede.
pt. obț. unui Iichid clar şi a unei filtrări rapide se ut. materiale filtrante care tb. să îndeplinească o serie de condiții:
o viteză mare de filtrare;
o dimensiune corespunzătoare a porilor;
o rezistență mecanică (Ia rupere);
o rezlstență chimică (să nu interacționeze cu soluția de filtrat);
o posibilitate de regenerare uşoară şi rapidă.
I. materiale filtrante fibroase: hârtia de filtru, vata, azbestul, fibre de sticlă;
II. materiale filtrante poroase: sticla poroasă, ceramica, porțelan;
III. materiale filtrante sub forma de țesături: bumbac, in, fibre sintetice (nylon, poliamide, poliesteri, teflon), țesături metalice (site inox);
IV. membrane filtrante: sin. ultrafiltre/membrane dializante – din acetat de celu., nitrat de celu., PVC, poliamide, poliacrilo-nltrlti, poliesteri etc.
I. Materiale filtrante fibroase:
Hârtia de filtru: se obț. din celu. pură, neîncleiată, presată și se prez. sub fo. de coli netede/creponate, rondele, pori de 3,5-70μm (analitică1-1,5 μm)
**Hârtia de filtru de uz farmaceutic - condiții: aspect omogen (privită în transparență) şi să fie albă;
să nu cedeze apei distilate substanțe solubile, metale alcalino-teroase, fier, metale grele;
**în farmacie, se confecționează, filtre simple / plisate, care necesită ca suport pâlnii de sticlă, cu unghiul de deschidere 45°;
**filtrarea are loc dat. preslunii hidrostatice → pâlnia să fie plină.
Vata hidrofilă (Gossypium depuratum, FRX) = produsul form. din perii degresați, albiți şi fără impurltăți, ai semințelor dif2 specii de Gossypium (fam. Malvaceae)
**sunt peri tectori lungi, care form. fâşii sau mase albe, uşoare, fără miros şi gust, cu hidrofilia cel mult 10 sec. (F.R. prevede determinarea purității)
Vata hidrofilă mixtă (sin. vata hidrofilă BC, Gossypium depuratum mixtum- FRX) = amestec de vată hidrofilă şi celofibră hidrofilă (57%) cu aceleaşi caractere
**se păstrează în ambalaje de polietllenă, bine închise, ferit de lumină;
**vata permite o filtrare rapidă → soluții extractive, siropuri.
Azbestul (silicat de magneziu natural) a fost mult ut. sub fo. de plăci filtrante, în filtrele Seitz;
*astăzi se utilizează numai pt. filtrarea soluțiilor de uz extern;
*contraindicat pt. filtrarea soluțiilor de uz intem sau a injectabilelor → cedează fibre → acțiune cancerigenă
II. Materiale filtrante poroase = mat2 rigide obț. prin sinterizarea partic2 sferice de sticlă, plastomeri, mase de ceramică poroasă, obț2 la t0 , sub pres.
**Includ: sticla fritată, cuarțul, plastomerii, ceramica.
Sticla fritată: material inert chimic; rețea rigidă → prin presarea partic2 de sticlă, obținându-se diferite porozități printr-o fuziune parțială;
** cele mai cunoscute sunt filtrele Jena G cu mărimile 0,1,2,3,5;
** sunt utilizate pt. filtrare clarifiantă → filtrarea sterilizantă (G5 → filtrarea sterilizantă).
Porțelanul poros şi silicea = ut. la fabric. de pâlnii cum ar fi:
** tip Buchner - din porțelan, pt. laborator, cu perforații pe care se aşează o rondea de hârtie filtru;
**bujii Chamberland din porțelan, ceramică poroasă obținută prin calcinare din caolin, apă, materii organice, kiselgur;
** filtrele Berkefeld (Germania) §i Mandler (USA) formate din silice poroasă.
porozitatea  în urma calcinării mat2 org2; sunt ut2 pt. filtrare clarifiantă/sterilizantă; filtrele  curăţate cu am. sulfocromic (8-12h), spălate şi uscate
III. Materialele filtrante din țesături utilizate pt. filtrarea grosieră;
Materialele textile (in, bumbac): au un anumit număr de fibre longitudinale şi transversale pe cm 2; dezavantaj → pot ceda fire în soluții.
Materialele sintetice (nylon, poliesteri, poliamide): sunt rezistente şi nu cedează fire în soluție; unele dintre ele pot fi sterilizate (Ia autoclav);
Țesăturile metalice: au o rezistență mecanică mare, dar sunt puțin flexibile;
IV. Membranele filtrante sunt cele mai moderne - constituite din polimeri sintetici: esteri ai celu. (acetat, nitrat) asociați cu polimeri sintetici ca nylon,
teflon, PVC, florura de poliviniliden (Acril, Dacron)
- discuri subțiri şi suple, constituite dintr-o peliculă fină, cu un număr mare de pori pe unitatea de suprafață (- 8o% aria suprafeței)
- se utilizează atât pt. filtrarea clarifiantă a soluțiilor, cât şi pt. filtrarea sterilizantă (Ø =0,22 μm);
- sunt fixate pe suporturi rigide din plastomer transparent, sticlă sau metal inoxidabil;
- denumirile comerciale cele mai cunoscute: Millipore, Sartorius, Holder;
- se clasifică în 2 categorii: 1-filtre cu utilizare unică - membrana este fixată pe materiale plastice sterile;
2-filtre cu utilizare repetată, fixate în suporturi permanente şi care se sterilizează înainte de folosire.
7. Adăugarea altor fo2 lichide  în unele formule magistrale, alături de S.M. şi S. Aux. sunt prescrise o serie de fo2 farm2 ca: siropurl, ape aromatice,
tincturi, soluții alcoolice, extracte fluide, moi sau solide;
acestea se adaugă în final, după filtrarea sol. (conțin subs2 dispersate coloidal, care pot fi reținute pe materialul filtrant);
2
sol alcoolice, tincturile şi extractele se cântăresc / se măsoară în picături (cant. < 4g);
extractele moi şi cele uscate se triturează în mojar, cu o cant. mică de sol., cu solventul fol. la prep. acestora / cu amestecul Le Petit (apă-alcool-
gllcerol: 6g -1g – 3g) pt. 10 g extract moale sau uscat.
8. Completarea la masa prevazută cu solvent  După adăug. tuturor compon2 prescrise în formulă se complet. cu solvent la masa prevăzută (m/m)
9-10. Condiționarea primară, aplicarea etichetei + controlul organoleptic
Soluția preparată este transvazată din recipientul de prep. în recipientul de expediție;
Recipiente: în gen. din sticlă incoloră / brună la care se aplică dopul / sistemul de închidere corespunzător.
Sol2 alcoolice se vor condiționa în recipiente mai mari decat masa prevăzuta, deoarece 100 g alcool = 120 ml.
Se verifică aspectul sol: soluția → limpede, incoloră, sau să prezinte gustul, mirosul şi culoarea componentelor asociate;
Se aplică eticheta, scrisă conform noțiunilor predate la cap. "Prepararea şi eliberarea medicamentelor în farmacie - curs 3";
11. Depozitare-păstrare
 Formulele magistrale: se păstr. în farmacie la loc răcoros, ferit de lumină, în recip2 bine închise, un timp scurt, 1-2 zile, în vederea elib. la pacient;
se prepară la nevoie;
 Formulele oficinale şi cele industriale: se păstrează în depozitul farmaciei, în condițiile prev. de F.R. X.
12. expediere  În mom. eliberărli preparatului farmacistul are obligația să verifice, încă o dată aspectul sol.;
*eliberarea medicam. este însoțită de recomandările de păstrare şi admin. corectă.
TEHNOLOGIA DE FABRICARE A SOLUȚIILOR INDUSTRIALE CURS 9
**Localurile/Spațiile unei fabrici de med2 sunt compartimentate în mai multe zone: zo. de producție, zo2 de depozitare, de controlul calității și anexe
RBPF - spații/edificii: "stare de repaus" - instalația este completă cu echip. de prod. pregătit și în stare de funcț., dar fără personal de operare
"stare de operare" – instalațiile funcțion. într-un mod de operare definit, cu nr. specific de personal în activitate
Sol2 se prep. la niv. ind. cf. fișelor de fabricație incluse în dosarul produsului pe șarje / loturi de fabricație și are la bază principiile qenerale FR X
SPAȚII DE PRODUCȚIE - sunt compartimentate pe fazele de lucru:
*spălarea și uscarea recipientelor, cântărire, dizolvare, filtrare, condiționare, ambalare, depozitare și CC pt. a evita contaminarea încrucișată;
*trecerea dintr-un compartim. în altul se realiz. prin SAS-uri (SAS= incintă cu 2 / m. m. uși, interpusă între 2 / m. m. multe compartim 2)
ECHIPAMENT DE PRODUCȚIE,
Prepararea:
25
--recipiente (containere / tancuri) din oțel inoxidabil, prev. cu mijloace de agitare adecvate, sisteme de măsurare și cântărlre, sisteme de filtrare
--secțiile de prod. sunt echipate cu sist2 de manipulare + transport pt. mat2prime: încărcătoare, descărcătoare, conducte, vane, pompe de transfer (vid,
magnetice, pneumatice) mixere etc.
--tot echipamentul tb. să fie în perfect= stare de funcționare, bine curățat + sterilizat (după caz) cf. ounr proceduri validate.
FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC
fabric. sol2 - loturi de fabric. (șarje) - se real. pe baza fișei de fabric. ce cupr.: --formula de preparare a sol. (componentele exprim. în kg)
--specificarea fazelor de lucru și a randamentelor pe faze
--descrierea completa a op2 și aparatura fol.
--modul de lucru și bilanțul de materiale (intrare-iesire) pe fiec. fază
--condiționarea primară, marcarea, gruparea și ambalarea.
FAZE: fluxul tehnologic – SCHEMA
1. livrarea mat3 prime
2. cântărire
3. dizolvare
4. filtrare
5. completare la masa prevazută (m/m)
6. stocarea intermediară (și controlul sol. - produs semifinit)
7. condiționarea primară a sol.
8. marcare, grupare și ambalare

1. LIVRAREA MAT3 PRIME


- cf. fișei de fabricație a sol. respective
- se livrează din depozitul fabricii materiile prime necesare
- toate mat2 prime tb. sa fie etichetate cu avizul de acceptare de la
serviciul de CC
- mat2 prime sunt Iivrate numai prin cântărire și apoi sunt transportate în
compartim. de fabricație (preparare)

2. CÂNTĂRIREA - la încep. proc. de fabric., în camera de cântărire mat2 prime sunt din nou cântărite cf. fișei de fabric., cu aj. balanțelor de precizie
- lich2 cu vâscozitate mică, apa în cazul sol2 apoase, se pot măsura cu aj. unui debitmetru;
- după cântărire, mat2 prime sunt transferate în primul recipient de amestecare / direct în tancul de preparare;
- în general, mat2 prime se cântăresc cu un exces de 3-30%, prevăzut în fișa de fabric. a prod.
3. DIZOLVAREA se real. la rece / la cald în funcț. de caracteristicile de solubilitate ale subs2 în solvent; .
sol2 prep. cu subs2 ușor solub. în solvent se prep. cf. regulilor gen. (tancul de prep.80% cant. de solvent  S.M.  S.Aux. sub
agitare continuă, pană la diz. completă și omogenizarea sol.
sol2 prep. cu subs2 greu solub. în solvent – pt. accelerarea diz. se fol. dif2 procedee tehnice: Q, agitarea, S.Aux. (intermediari de diz.)
**CĂLDURA: --în gen., în ind. se ut. cazane cu manta, încălzite cu vapori de apă sub pres., < 10 atm și cu t0 < 18O°C;
--vap2 pot circula între manta și peretele recipientului / prin țevi, serpentine metalice în interiorul recipientului.
**AGITAREA: se ut. agitatoare mecanice – cu palete, elice, ancoră, cadru, adaptate după forma recipientului
*ag. electromag.– acț. pe baza vibrațiilor verticale, în ritmul perioadei de curent electric utilizate - creează mișcări/deplasări ale
*ag. cu ultrasunete - generează o agitare intensă, în toată masa solventului.
pulb2 f. ușoare ()-agit. tb. să fie sub fo. unui ciclon care să antreneze toate partic2 solide din int. lich. pt. includerea de aer în lich. (inconvenient !!)
amestecarea lich2 cu  diferite se ef. ad. lichidul cu  mai mare peste cel cu  mai mică
pt. unele subs2 volatile și cu potențial redox diz. se ef. în absența aerului, amestecarea compon2  prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon),
sub pres. suflcientă pt. a învinge presiunea hldrostatică a stratului de Iich.
sunt respectate regulile generale de adăugare a: coloranților, siropurilor, tincturilor etc.
4. FILTRAREA - industrial se ut. 2 metode:
--filtrarea sub presiune redusă (vid), cu pompe de vid - viteza de filtrare este mare;
--filtrarea sub pres. / suprapresiune - ut. dispozit2 cu aj. cărora la supraf. lidh. se exercită o pres. de câteva atm2, prin comprimarea aerului de
deasupra sol. cu un compresor / un gaz inert comprimat
TIPURI DE FILTRE INDUSTRIALE: Filtrul nuce + Filtrul presă
FILTRUL NUCE - asemănător cu pâlnia Buchner - filtrare sub vid
2 compartim2 despărți. printr-un strat perforat peste care  un mat. filtrant bumbac, pânză de in, azbest/plăci filtrante din mat. fibros/ceramic
recip. inferior este prev. cu un tub lateral prin care se realizeaza vidul și se aspiră lichidul;
ut. pt. filtrarea amestecurilor ce conțin o mare cantitate de solid
FILTRUL PRESĂ - constituit din: element unic plisat (a se vedea cursul 8) + mai multe elem2 unice plasate pe rame diferite.
se obț. prin asamblarea unor succesiuni de platouri și rame (cadre), plasate alternativ și menținute de un sistem de presare;
5. COMPLETARE LA MASA PREV. – se ef. după op. de filtr.; se ad. restul de solv. până la m. din fișa de fabric. + se agită sol. câteva min. pt. omogeniza.
6. STOCAREA INTERMEDIARĂ – se obț. avizul lab. de control al produsului semifinit
- se real. în vasul de prep./alt vas special destinat iar dacă rez2 coresp., sol. este transferată în compartim. de condiționa.
7. CONDIȚIONAREA PRIMARĂ A SOL.
- se ut. flacoane de sticlă incoloră / colorată (brun), din. clasa hidrolitică I, care se închid cu dop metalic / din plastomer
- se fol. și recip2 din plastomer rigid / flexibil
- în gen., pt. calea orală sunt indicate fl2 de sticlă cu pereți netezi și baza rotundă / ovală, cu capacități diferite: 10, 20, 30, 50, 100, 125, 150, 200, 300, 500, 1.000 g
- sol2 admin. sub fo. de pic2 se condițion. în recip2 de sticlă de capacit. mică cu dop picurător intern / ext., sau în flac2 din plastomer cu racord picător
- recip2 din sticlă se spală automat în mașină - spălarea se efect. cu apă+detergent la 30-400C apoi cu apă potabilă, după care se clătesc cu apă distilată
- uscarea se ef. în flux de aer cald, la 70-750C, în mașina de uscat flacoane;
- capacele, subcapacele, dopurile, pipetele și alte accesorii se spală în cdț2 identice și se usucă pe tăvi, în uscător, la 40-500C;
- recipientele, capacele și accesoriile sunt transp. din camera de spălare în compartim. de condiționare pe bandă rulantă
- condițion. ind. a fo2 lich. dep.de caract2 sol.: vâscozit., tens. superficială etc. și se ut. 3 met 2: 1-umplerea gravimerică, 2- volumetrică, 3- la niv. cst.
1-um. gravimerică este limitată doar pt. prod2 vâscoase – curgere liberă
2-um. volumetrică –cu dispozitive cu piston; fiec. stație de um.= prev. cu piston de măsurare + un cilindru; niv. de um.= reglat de fixarea pistonului
DEZAV– lich2 cu vâscozit. mare pot produce blocarea pistonului iar lich2 f. fluide produc pierderi pe lângă piston
3-um. la niv. cst.- se fol. sist. automat de  viteză cu um. cst., pe principiul sifonului – 3met2: um. sub vid, um. sub vid-gravitație, um. sub vid-pres.
Umplerea sub vid: tancul de stocare a sol. și recipientul de condiționare se aduc în legătură printr-o conductă
în recipient se creează vid și lichidul urcă până la nivelul dorit; în ac. mom. se oprește vidul
Umplerea sub vid-gravitație: forța care ajută la umplerea flaconului provine din pres. negativă creată între flacon și forța gravitației;
Umplerea sub vid-presiune: se aplica o pres. pozitivă (suprapres.) în tancul cu lichid care, în combinație cu vidul creat în flacon, conduce la o diferență
de pres. ce permite o umplere rapidă - procedeu industrial utilizat și pt. lichidele vîscoase:
DEZAV comun = spumarea  evitată prin  turbulenței, um. în sist. închis, limitarea introducerii de aer/alte gaze, sist2 mecanice antispumă,  vit. de um.
8. MARCARE, AMBALARE (SECUNDARĂ) ȘI GRUPARE
- Flacoanele pe care au fost aplicate: eticheta - prospecte – accesorii se introduc în cutii de carton
- et. flacon și cutia  inf2: den. producăt., den. prep.; formula cantitativă; cant.; modul de admin., mod de păstrare, transport; seria de fabric.+EXP.
9. MARCARE, AMBALARE (SECUNDARĂ) ȘI GRUPARE
26
- prod2 finite sunt păstrate în containere cu eticheta galbenă, în depozitul secției- compartimentul de carantină până la sosirea buletinului de analiză;
- dacă produsul analizat este corespunzător, lotul primește eticheta verde cu mențiunea: "Corespunde"
- este transportat în sectorul de expediere (depozit), alături de documentele lotului de tabricație
- sol2 ambalate sunt deepzitate în ordinea corespunzătoare a expirării (a termenului de valabilitate)
CARACTERELE ȘI CONTROLUL CALITĂȚII SOLUȚIILOR
 Sol2 medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea și gustul caracteristic componentelor (FR X)
 Controlul sol2 constă în: det. unor param2 fizico-ch. (aspect, miros, culoare, , puritate, pH) masa totală pe recipient și dozarea S.M.
 în urma det2 efectuate în cadrul lab. de control a calității se elib. un buletin de analiză, document care însoțește medicam. la expediere și transport.
 sol2 tb. să-și păstreze nemodificate calit2 fizico-ch2 și terapeutice pe toată per. de valabilitate.
BIODISPONIBILITATEA SOLUȚIILOR
• Sol2 reprez. fo2 farm2 din care medicam. este cel mai rapid disponibil pt. absorbție;
• Biodisponibilitatea sol2 admin. pe cale orală este infl. de o serie de factori fizico-ch2, tehnologici și fiziologici.
• clasificarea sol2, cu o prima diferențiere în preparate miscibile / nemiscibile cu faza hidrofiă constituită din fluidele tractului gastrointestinal-schemă
1-SOL2 HIDROMISCIBILE – S.M. este diz. numai de solv2 miscibili cu fluidele din tubul dig.
S.M.- dispersată molecular; dacă molec2 S.M. nu interferă cu alte componente ale formulei, ele vor fi absorbite imediat;
uneori S.M. form. un complex solubil, care poate fi absorbabil / nu, cu alte S.M. / S.Aux.: agenți de mărire a solubilității, conservanți, macromolecule
eliberarea propriu-zisă va dep. de: echil. între fracțiunea liberă și cea legată (caracteristică a prop2 celor 2constituenți) + natura solv. (pH-ul med.de dispersie)
vâscozitatea poate infl. biodisponibilitatea S.M.: în general,  vâscozității mediului de dispersie det.  vitezei de difuzie a S.M. deci  biodisponibilit.
2-SOL2 NEHIDROMISCIBILE cu fluidele digestive – preparate lipofile
Sol2 Iipofile sunt formulate pt. dizolvarea subs2 liposolubile / pt. a favoriza biodisponibilitatea S.M. ușor absorbabile în prezența lipidelor;
obsevație - regimurile alimentare bog2 în lipide EX-griseofulvina se abs. mai bine cu un prânz bogat în lipide decât cu unul în prot 2, care nu modif. abs.
dacă natura componentelor și vol. sol. admin. permit - vehiculul va fi emulsionat în fluidele digestive, dat. agenților tensioactivi biologici (sărurile
biliare), precum și sub acț. mecanică a peristaltismului intestinal / a mișcării bolului alimentar;
dacă vol. de sol. ingerată este prea mare / dacă solv. este greu de emulsionat, eliberarea S.M. va dep. de prop2 reologice ale solv. ți de capacit. de a
se etala pe supraf. peretelui tractului gastrointest.
Fact2 fiziologici cei mai imp care infl. comportarea S.M. la niv. tubului dig: conținutul gastric, vit. de golire a stom., durata tranzitului intestinal,
secreția biliară, fluxurile sucurilor digestive
--A SE VEDEA CALEA ORALA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR!!!
în cadrul prod2 lichide, sol2 dețin primul loc pe scara biodisponibllității formelor orale: SOLUȚII > EMULSII > SUSPENSII
SOLUȚII BUVABILE  fo2 farm2 Iich2 și limpezi, obț. prin diz. uneia / m. m. subs2 medicam. într-un solvent / amestec de solvenți, destinate admin. orale
 se ut. aceiași solvenți ca și pt. sol2 orale;
 prez. o condiționare primară specifică: -- flacoane de sticlă, cu accesorii de măsurare: dop picător din sticlă și garnitură de cauciuc
-- flacoane de sticlă cu dop picător, cu racord din plastomer rigid
-- seringă dozatoare alături de flacon, în ambalaj
-- flacon multidoze din sticlă / plastomer, presurizat, cu valvă dozatoare
-- flacon din plastomer suplu, cu racord picător
-- fiole de sticlă cu soluție
 fiolele cu sol2 buvabile reprez. doze unitare de medicam2 lich2, condițioate în recip2 de sticlă, de culoare brună, destinate admin. interne;
 în general, sub ac. formă se condițion. sol2 cu stabilit. mică, vit2 și prod2 opotarapice  risc mare de degradare oxidativă - de aceea este nec. ca
fiolele să fie închise în atm. de gaz inert și/sau să fie sterilizate, pt. a se asigura o bună conservare;
 fabricarea - identică cu aceea a fiolelor injectabile;
 în general, sol2 din fiolele buvabile se diluează cu apă înainte de admin.
 ind. de medicam2 realiz. următ2 fo2 de condiționare primară: --o singură sol. buvabilă, într-o fiolă
--2 sol2 buvabile, în 2 fiole sudate între ele, amestecul de sol2 se prep. "ex tempore"
--fiole cu 2 compartim2: 1- pulberea de subs2, care se diz. în solventul alăturat "ex tempore"
--sol. buvabilă în fiolă, care se dil. cu apă în mom. admin. și un comprimat, conținut în același ambalaj; se admin. o data comprimatul și solutia
Pt. fiole buvabile, sunt ut2 toate formele de fiole, fiola cu 2 capilare fiind cea mai ut. - permite evacuarea mai ușoara a lich.
 umplerea fiolelor se ef. cel mai adesea prin metoda sub vid (randamentele cele mai bune)
 fiolele buvabile prez. următ2 avantaje: contactul conținutului cu un singur material de condiționare, inert – sticla
etanșeitatea perfectă la agenții externi;
condiționare cu mașini industriale  randament mare de umplere (numai prin umplere colectivă, sub vin, pt. fiolele cu 2 capuare)
 princip2 dezavantaje ale fiolelor buvabile: prețul > decât al fo2 multidoze + deschiderea cu riscul unei răniri ușoare a pacientului - factor limitant
 obligatorie consilierea pacientului asupra modului de deschidere a fiolelor și prepararea "ex tempore a sol2" - după caz.
APELE AROMATICE  sol2 apoase saturate de ul2 volatile, destinate a fi ut2 ca atare sau ca vehicule la prep. unor medicam2 de uz intern / extern;
ULEIURILE VOLATILE: sin. uleiuri eterice, uleiuri esențiale / esențe
--sunt prod2 lich2 complexe ce conț. subs2 volatile și lipofile: hc2 alifatice, aroma2, aldehide, alccoli, acizi, eteri, esteri, alii comp2 din cls. terpenoidelor
--obț2 din plante prin distilare cu vap2 de apă / alte procedee
APELE AROMATICE - utilizări:
--prin componentele pe care Ie conțin pot avea și acț. terapeutică proprie
--în prep2 de uz intern ca aromatizant;
--în prep2 de uz extern, în special ape de gură, loțiuni și alte prep2 dermatocosmetice;
--cele mai ut2 sunt apa de mentă, de melisă, de scorțișoară, de coriandru, de fenicul, de tei, de trandafir, levanțică etc. --ISTORIC: ……………….
FORMULAREA APELOR AROMATICE
• apele ar2 nu constituie o fo. farm. propriu-zisă
• sunt vehicule pt. prep. altor fo2 farm. de uz int. și extern, în formularea cărora sunt obiectivele formelor respective;
• un obiectiv general valabil îI constituie STABILITATEA - apele ar2 se alterează f. ușor:
--pot pierde ul2 volatile sub infl. căldurii; oxigenul și lumina favoriz. r2 oxidative, aldehidele din compoziția ul. volatil se transf. în acizi și de la un pH
slab acid, apele ar2 devin put. acide;
--microorg2 produc modificări ale mirosului, gustului, pH-ufui, apar fermentații, degajare de gaze, filamente de ciuperci, precipitate, colorații:
--prep2 cu aspect / miros modificat / care și-au pierdut aroma nu se mai fol.;
--apele aromatice hidroalcoolice concentrate sunt mai stabile
•ul2 volatile la aer și lumină se alterează, modificându-ți constantele fizice, dat. proc2 de autooxidare (râncezire)
MATERII PRIME
• ul2 volatile sunt răsp. în cele mai variate org2 ale plantei, dar mai frecv. se gas2 localizate în flori și frunze;
• comp. ch. a ul2 volatile este f. variată, iar comp2 principali pot face parte din serie alifatică, aromatică și terpenică
• prod2 volatili antrenabili cu vap2 de apă sunt constituiți din terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, eteri, esteri etc.;
• plantele proaspete conduc la obț. unor sol2 cu miros mai plăcut și cu o
acț. terapeutică sup. - exceptie scorțișoara, florile de tei și florile de levanțică care se ut. uscate
• prod2 vegetale sunt aduse la un grad de diviziune convenabil, prin sfărâmare, tăiere, mărunțire, în fcț. de natura și comp. sa ch.
---florile și frunzele se mărunțesc pt. a trece prin sita I - sistemul oficinal de site farmaceutice;
---scoarțele și rădăcinile, fructele uscate și semințele prin sita II / sita III
---fructele proaspete se zdrobesc  pulpă, care se supune antrenării cu vap2 de apă
27
Velliculele ut2 pt. diz. extractivă și dist. sunt apa dist. / apa demineralizată
--raportul produs veg.- solvent variază între 1:1  1:5, dependent de cant. de ul. volatil conținut de prod. vegetal și de grd. de solubilitate a acestuia
--excesul de ul. volatil nedizolvat se SEP de sol. apoasă saturată (apa aromatică)
TEHNOLOGIA DE FABRICARE A APELOR AROMATICE ȘI A ULEIURILOR VOLATILE
****Prep. apelor ar2 se poate ef. prin următ. met2:
1. DIZ directă a ul. volatil în apă dist.
2. dil. sol2 ar2 hidroalcoolice conc2 / a unor dispersii apoase conc2, obț. prin intermediul tensioactivilor (solubilizare micelară)
3. antrenarea cu vap2 de apă a componentelor volatile din diferite părți de plante proaspete / uscate
1. Dizolvarea directă a uleiului volatil în apă
 ape aromatice artificiale
• Principiul metodei: diz. directă a ul. volatil / indirect prin intermed. S.Aux, care au rol de agenți de dispersie a ul. volatil în apa distilată
• agenți de dispersie: hâ. de filtru - cei mai ut2; au rol de a dispersa ul. vol. în partic2 (picături) f. fine – mărește supraf. de contact cu apa facilitând diz.
• Rp. Ulei volatil 1g, Talc 10g, Apă dist. 1000g
• Considerații de formulare: 1- se ut. un exces de ul. volatil
2- apa ut. pt. diz. ul. volatil tb. să fie proaspăt distilată și fiartă pt. îndepărtarea aerului (a oxigenului și a CO 2), care poate oxida ul.volatil;
3- apa distilată poate fi înlocuităa cu sol. conservantă  crește stabilitatea microbiologică
4- tO apei de 35-40°C faciliteaza dizolvarea;
5- talcul sterilizat - cel mai ut. agent dispersant, se mai poate ut. și hârtia de filtru, în proporț. de 1-5g%, sub fo. de pastă obț. prin triturare cu apă
• Preparare: 1g ul. volatil se triturează cu 10 g talc și 989g solvent, încălzit la 35-40°C și adăugat treptat; amestecul se agită puternic timp de 1 oră 
repaus 24 ore la întuneric: se filtrează până se obț. o sol. limpede /slab opalescentă și se completează, daca este necesar, la masa prevăzută.
2. Diluarea sol2 ar2 hidroalcoolice concentrate sau a unor dispersii apoase concentrate
• se SEP o sol. alcoolică conc. de 1o/oo ul. volatil; 3 ml din ac. sol. se dil. cu 97ml apă proaspăt antrenată și răcită la 40-50°C, adăugată în mici porțiuni,
sub agitare continuă, după care se filtrează;
• metodă aplicată pt. apa de mentă și de melisă
• dezavantaj – alcoolul se oxidează ușor la acid acetic modificând aroma preparatelor (FR IX - exclude acest procedeu).
• Ph Hung VIII indică DIZ ul. volatil cu aj. polisorbațior (apa de mentă, apa de foenicul): Ulei volatil 0,5g, Tween80 5,0g, Alcool 4,5g, Apa q.s.ad 100,0g
• la nevoie această sol. se dil. cu apă fiartă și racită 1:9
• aroma apelor ar2 obț. prin dispersarea ul. volatil cu tween este mai puternică, sunt miscibile cu apa, însă au un gust mai puțin agreabil și spumifică.
3. Antrenarea cu vapori de apă – hidrodistilarea
• în proc. de antrenare a ul. volatil cu apa rezultă un sistem binar alcăt. din 2 lich. nemiscibile și care nu reacț. ch. unul cu altul
• ac. amestecuri se caract. prin tO de fierbere, mai mică decât a fiecărui component în parte
• Cf. lg. lui Dalton, pres. generală a am. de vap2 = eg. cu suma pres. parțiale ale compon2: P=Pa + Pu unde: Pa=pres. parț. a apei; Pu=pres. parț. a ul. vol.
• Ca rezultat, pres. amestecului de vap2 va atinge pres. atm., înainte de fierberea apei.
• Conc. de ul. volatil în am. obț. prin antrenarea cu vap. de apă se poate calc. după ec.:
unde: Cx = conc. de ul. volatil care se antrenează cu vap2 de apă, Pu = pres. parț. a vap2 de ulei volatil, Mru = masa
molec. relativă a ul. volatil antrenat, Pa = pres. parț. a vap2 de apă, Mra = masa molec. relativă a apei

• Pt. prep. unor cant2 mici de ape ar2 se fol. o instalație comp. din: generator de vap2 de apa (1), balon cu drogul supus extracției, (2), racordat atât la
generator, cât și la refrigerent (3), vas colector (4).
• HIDRODISTILAREA LA NIVEL INDUSTRIAL - principiul de funcționare:
--produsul vegetal se aduce într-un coș / pe o placă din metal inoxidabil în interiorul distilatorului
--vap2 de apă străbat de jos în sus stratul de drog, antrenând ul2 volatile, care ies prin p. sup. a cazanului, trec prin refrigerent și apoi în vasul colector;
--la încep. op. de antrenare, când produsul veg. este bog. în ul2 volatile, producerea de vap2 tb. sa fie moderată, răcirea refrigerentului put. pt. a real. o
condensare rapidă -> evita pierderile (distilarea cu o vit. mare -> vap2 se încarcă cu o cant. mai mică de ul. volatil)
• primele porțiuni de distilat conțin cant. cea mai mare de principii volatile cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi, fenoli) și au o aromă f. placută;
• următ. porțiuni sunt opalescente, au o aromă mai puțin placută -> conțin hidrocarburi terpenice, mai greu solubile;
• la sf. distilării  mirosul distilatului / prin identificarea componentelor antrenate.
CONTROLUL CALITĂȚII APELOR AROMATICE
•apele ar2 = sol2 limpezi / slab opalescente, cu miros și gust specific uleiului volatil, cu r. neutră / slab acidă (ac2 org2 din plante, solubili în apă)
•au densitate apropiată de a apei;
•apele aromatice obț. prin antrenare cu vap2 de apă se deosebesc de cele obț. prin DIZ uleiului volatil, astfel:
--primele au un conținut proc. mai mare de principii active aromatice, au miros și gust mai plăcut, dar sunt mai puțin conservabile (acțiunea aerului și Q)
--diferențierea  apele ar2 obț. prin DIZ ul. volatil în apă, la agitare cu ulei vegetal cedează acestuia esența, pierzând mirosul, iar apele ar2 obț. prin
antrenare cu vapori de apă cedează parțial esenta
•determinarea cantitativă a ul. volatil se face prin extracție și cântărire;
•apele ar2 tb. să conțină, în general aprox.0,03% ul. volatil cu excepția acelora la care este indicată altă conc.
SIROPURI ȘI LIMONADE
SIROPURILE = preparate farma2 lich2 cu un conținut crescut în zahăr, de consistență vâscoasă, destinate admin. interne (SIRUPI . F.R. X)
SIROPURI- GENERALITĂȚI
*sunt consid. SIR2 toate prep2 lich2 de uz intern (poțiuni, em2,susp2) care conțin ca edulcoranți zahăr, glucoză, fructoză, sorbitol / edulcoranți sintetici
*pot conține 2/3 din greutatea lor zahăr
*SIR2 industriale au cel putin 40% zahăr
*sunt prep2 cu zaharozăîn conc. de 65% (=1,32) -> asigură protecția antimicrobiană
*prin convenție, o sol. cu o conc. de 45% zaharoză=SIROP
*în categoria SIR2 sunt incluse toate prep2 lich2 cu gust dulce
*Ind. de medicam2 prepară și alte fo2farma2 - "ex tempore" SIR2 stabile 7 zile la T0cam./ pe etichetă: "Valabil .... la T...." :
--Pulberi pt. SIR2-pt. subs2 cu stabilitate lirnitată, care nu pot fistocate sub fo. lich. (ex. unele antibiotice);
--Granulate pt.SIR2–fo.farma. solidă, condiționata în flacoane, care conțin granulate bogate în zahar și S.M, solubile / insolubile;
--Dozeunitare de pulberi / granulate, condiționate în plicuri termosudabile;
--Concentrate pt. SIR2: sunt prep2 extractive cu volum redus, obținute prin dif2 procedee de DIZ, extracție și concentrare a unor prod2 veg2
*sunt diluate cu sirop-si alcool, pt. a obț.oconc. alcoolică finală de20c care facilitează conservarea
SIROPURI- AVANTAJE
1) Preparatele prez. gust dulce, aromat, cul. atractivă, miros plăcut cu complianță crescută în medicația pediatrică;
2) Corectează gustul și mirosul neplăcut al unor subs2, permițând astfel o admin. ușoară
3) Se pot asocia diferite S.M.;
4) Conc. mare în zahăr are și rol de a asig. conservarea SIR, având și val. nutritivă (1g glucide->4,1Kcal);
5) Rezolvă pb2 de instabilitate a unor subs2 (EX antib2) în med. apos- granulate/concentrate pt.SIR2, transf2în fo. lich., de către bolnav, "ex tempore"
6) SIR2 asigură o mare biodisponibilitate, fiind fo2farma2 cueliberare rapidă
7) Comparativ cu sol2 apoase de uz intern, asigură protecția mucoaseigastrice de acțiunea iritantă a unor compon2 asociate în siiop (de ex.cloralhidrat)
SIROPURI- DEZAVANTAJE
1) stabilitatea redusă a S.M.în sol.
2) stabilitate mai mică decât sol2 lacontaminarea cu microorg2,fungi (conc. zahăr<64%)
28
3) stabilitate micădegradare fermentativă
4) volum și masă mai mare decât celeale formelor solide, necesitând spații mari dedepozitare și transport dificil alrecipientelor.
5) sunt contraindicate la diabetici(SIR2 cu zahăr).
SIROPURI - CLASIFICARE
Criterii de clasificare: Simple - cu o singură S.M. + Compuse - cu mai multe componente;
Modul de formulare: SIR2 oficinale + SIR2 industriale;
Forma farmaceutică: • SIR2 medicamentoase; • pulberi pt. SIR2 ; • granulate pt. SIR2 ; • concentrate pt. SIR2 ;
Modul de fabricare: •SIR2 → dizolvarea la rece sau la cald a zahărului în apă, sucuri de plante, soluții extractive;
• SIR2 → amesteearea siropulul simplu cu alte forme lichide (tincturi, extracte)
Modul de utlllzare: • SIR2 medicamentoase: contin S.M. cu acțiune terapeutică:
• SIR2 aromatizante: se ut. ca edulcorante pt. mascarea gustului neplăcut al unor S.M. din diferite fo2 farma2 lich2;
• SIR2 cu rol de vehicul, în medicația pediatrică;
• SIR2 cu rol protector contra acțiunii iritante a unor S.M. (ex. cloralhidrat);
Acțiunea terapeutică: expectorante, tonice, sedative, purgative, antiparazitare, cu antibiotice, chimioterapice, antianemice etc.
SIROPURI - FORMULARE
 Obiectivele forrnulării unui sirop constau în: - realizarea solubilității S.M. şi S.Aux.;
- asigurarea stabilității SIR2 ;
- asigurarea caracteristicilor subiective (organoleptice) în scopul optirnizării cornplianței la pacient;
- eficiența terapeutică.
 Stabilitate: - SIR2 > soluții - datorită conținutului ridicat în zahăr, iar fabricarea la cald, prin sterilizare -> stabilitate microbiologică.
- păstrate în condiții necoresp., sub infl. factorilor interni şi externi, SIR2 suferă modificări importante urmate de alterarea calității lor;
- cele mai imp2 modificări sunt: cristalizarea zahărului, hidroliza, ferrnentația, apariția filamentelor de mucegaiuri, schimbarea culorii
- alte tipuri de alterări sunt date de S.M. din diferite SIR2 . .
- prezența alcoolului în unele SIR2 facilitează conservarea lor, dar utilizarea acestora este contraindicată la copii
- pt. asigurarea caracterelor subiective → substanțe auxiliare din diferite categorii prezentate la soluții;
- în etapa formulare se vor stabili tehnologia de fabricație, modul de condiționare și de depozitare al SIR2
SIROPURI - MATERII PRIME
1. S.M. - tb. să corespundă aceloraşi condiții de calitate ca şi pt. soluții.
2. S.Aux.: - îndulcitori: zahărul (cea mai mare parte a SIR2 );
- vehicule ca: apa, ape arornatice, soluții extractive;
- adjuvanți şi aditivi.
• Îndulcitori: zahărul oficinal, cristalizat / bucăți care conține 98-99,5% zaharoză, 0,25-0,50% apă, solubil până la o conc. de 85% în apă şi stabil la pH 4-8
glucoza llchidă - utilizată în locul zahărului; ea este vâscoasă şi conferă soluțiilor un miros şi gust plăcut;
• Substanțele adjuvante şi aditivii:
- asem. cu cei indicați şi pt. sol2 de uz intern: agenți de mărire a solubilității, stabilizanți, aromatizanți, corectori de gust şi miros, coloranți, conservanți
- în plus, se ut. o serie de subs2 cu rol de clarificare, decolorare, etc. a SIR2 (cărbune, caolin etc.);
- conservanți antimicrobieni pt. SIR2 < 64% zahăr: amestec de nipaesteri 1,5% nipagin-nipasol 1:9 / alți conservanți ca acid benzoic, cl. de benzalconiu, cl. de decualiniu
+

SIROPURI - TEHNOLOGIA DE PREPARARE


 se prepară după aceleaşi principii de bază ca şi soluțiile
 FRX prevede met. de prep. a SIR2 prin: dispersarea S.M2 / a extractelor veg2 în sol2 conc2 de zahăr / în sirop simplu şi completarea la masa prev. (m/m)
- se pot fol. S.Aux. (de ex. agenți pt. corectarea gustului şi mirosului şi pt. creşterea vâscozității, conservanți antimicrobieni potriviți).
 F.R.X. prevede 4 exemple: Siropul simplu; Siropul de balsam de Tolu; Siropul de mătrăgună; Siropul de codeină;
 prep. SIR2 cuprinde următ. etape: cântărirea materiilor prime;
dizolvarea;
DET concc. în zahăr şi completarea la masa prevăzută (m/m)
filtrarea siropului, eventual clarificare sau decolorare;
condiționare;
depozitare.
METODE DE DIZOLVARE
Dizolvarea la rece: o dizolvarea zahărului "per descensum";
o dizolvarea zahărulul prin percolare;
o dizolvarea zahărului prin agitare mecanică.
Dizolvarea la cald.
1. DIZOLVAREA LA RECE
AVANTAJE evită: - alterarea substanțelor medicamentoase termolabile;
- hidroliza şi caramelizarea zaharozei;
DEZAVANTAJE: - timpul necesar dizolvării zahărului este lung;
- operația de filtrare a siropului decurge cu viteză mică;
- risc mare de contaminare cu microorg2 şi fermentare a SIR2 , provocată de eventualele enz2 din vehicul (sol2 extractive din plante),
în cazul în care concentrația în zahăr este sub 60% → asocierea de conservanți;
- o uşoară hidroliză a zahărului, care este mai pronunțată la SIR2 acide (ionul H+ fiind catalizator);
- nu rezultă SIR2 i limpezi în toate cazurile (depinde de sortul de zahăr sau de vehiculul utilizat).
Dizolvarea "per descensum" – dizolvarea circulantă
 met. mai veche de prep. a SIR2 , în care zahărul se introduce într-un săculeț de pânză, ce se suspendă la suprafața apei distilate (sau a unui vehicul).
 apa dizolvă treptat zahărul şi în final  strat de sirop dens, saturat, în jurul particulelor solide de zahăr;
 dat. forței gravitaț., acest strat de sirop dens se deplasează la p. inf. a recipientului, antrenând în rnişcare o altă cant. de apă în sus (cu o  mai mică)
 se creează astfel curenți de convecție, care DIZ treptat-treptat tot zahărul;
 după DIZ întregii cantitati de zahar, săculețul se îndepărtează şi siropul se omogenizează prin agitare;
 se filtrează prin hârtie de filtru.
Dizolvarea prin percolare - se ut. un vas de sticlă cilindro-conic, terminat cu un tub efilat şi robinet numit percolator; DESENE
etape de lucru
- la p. inferioară a percolatorului se plasează un strat de vată, umectată cu apă distilată, deasupra se introduce zahărul sub fo. de cristale / bucăți;
- dacă zahărul este pulverizat formează o masă compactă, pe care apa sau alt lichid o străbat greu;
- în cont., peste zahăr se adaugă apă distilată (sau alt vehicul); aceasta trece repede prin coloana de zahăr, robinetul fiind deschis;
- lichidul astfel obținut este adus din nou în percolator;
- se reglează robinetul în aşa fel încât debitul de curgere a SIR să fie constant;
- în final, după DIZ totală a zahărului, percolatorul se spală cu apă distilată (inclusiv filtrul);
- siropul se completează cu apă distilată la masa indicată şi se omogenizează prin agitare; nu necesită filtrare.
Dizolvarea prin agitare - constă în agitarea energică a amestecului de zahăr cu apă distilată sau alt vehicul, până la dizolvarea completă, într-un
recipient închis, care are o capacitate de 2 ori mai mare comparativ cu masa siropului de preparat;
- metoda se aplică pt. prepararea unor cantități de sirop până Ia 2.000 g;
- dizolvarea decurge mai greu şi este nec. o agitare prelungită.
+

2. DIZOLVAREA LA CALD
29
AVANTAJE: - operațiile de dizolvare şi filtrare decurg rapid;
- posibilitatea de contaminare cu microorganisme şi fermentare a siropului sunt mai reduse;
- prin încălzirea la fierbere are loc şi sterilizarea siropului;
 prep2 clare şi limpezi, prin coagularea subs2 albuminoase sau, eventual, a unor subs2 balast prezente în zahăr, sucuri, soluții extractive
DEZAVANTAJE: - apariția de cristale, dat. hidrolizei zaharozei, sub acț. căldurii, în glucoza şi fructoza, zaharuri reducătoare, cu solubilit. mai redusă
decât zaharoza şi care separă;
- cele două oze pot favoriza alterarea siropului, prin fermentare;
- posibilitatea caramelizării zahărului (zaharoza p.t.= 160°C).
REACŢIA DE HIDROLIZĂ A ZAHAROZEI (SIN. SUCROZĂ) REACȚIE
 etape de lucru - FR. X – “Sirupus simplex"
- zahărul se aduce, împreună cu apă distilată sau alt vehicul, într-un recipient;
- amestecul se încălzeşte în baia de apă sau direct pe o sursă de foc ("se fiebe 1-2 min.");
- se agită, continuu, pana la dizolvarea completa a zahărului;
- se preferă ca încălzirea să aibă loc moderat;
- eventuala spumă care se formează în timpul fierberii este îndepărtată;
- o parte din apă se poate evapora; în acest caz se adauga apă distilată fierbinte, până la masa prevăzută.
+

DIZOLVAREA LA CALD - METODA INDUSTRIALĂ


- apa şi zahărul se introduc în recipientul din oțel inoxidabil, prevăzut cu sistem de încălzire (vapori de apă sau electric) şi agitator;
- se reglează temperatura între 60-100ºC, în funcție de stabilitatea substanțelor care urmează să fie dizolvate în continuare.
+

SIROPURI - determinarea conc. în zahăr şi completarea la masa prevazută (m/m)


SIROPUL SIMPLU: * 64% zahăr; densitate = 1,2614-1,3207 (densitatea medie = 1,314); indice de refractie d - 1,4464-1,4532.
* Controlul acestor parametri se efectuează cu aj. densimetrului, zaharimetrului / areometrului Baume.
- utilizarea densimetrului:
d d  d  în care: x = cant. de apă în gr.; a = cant. siropului care tb. diluat, în grame; d2= diluantului (apa distilată); d1 = siropului care tb. dil.
x 2 1
d 2 d  d 2 
d =  pe care tb. sa o aibe siropul la final
- utilizarea areometrului BAUME: - SIR2 mai concentrate se dil. cu apă distllata la masa prevazută dupa formula:
E = 0,35 × S × D, în care: E = cant. de apă în grame; S = masa siropului în grame; D = numărul de grade Bé peste 35
-Aparatele industriale sunt prevăzute cu areometre, cu scală gradată → indică direct concentrația în zahăr a siropului, în tot timpul procesului de
dizolvare, astfel încât operația de dizolvare, respectiv încălzirea, se poate opri la concentrația prevăzută.
+

SIROPURI - Clarificare și decolorare


CLARIFICAREA SIR2 se efect. prin diferite procedee: 1- fizice; 2- fizico-chimice; 3- biochimice,
Clarificarea prin proc2 fizice permite separarea mecanică a impurităților din sirop;
*agenți de clarificare:
a. hârtia de filtru, sub formă de pastă (1g hârtie de filtru pt. 1 kg sirop): se titrurează cu apă calda, până când hârtia de filtru se transformă în pastă; se
presează pt. a se elimina apa şi se adaugă în siropul fierbinte; se agită şi se continuă fierberea câteva minute; amestecul se filtrează;
b. cărbunele activ în conc. de 2-5% se am. cu SIR fierbinte şi se filtrează printr-un material filtrant; o dată cu clarificarea se real. şi DECOLORAREA SIR;
-aplică mai rar dat. prop2 adsorbante şi catalitice ale cărbunelui pt. unele subs2 (alcaloizi); event. se efect. numai pe SIR simplu pt. decolorare înainte de adăug.SM
c. caolinul, silicatul de aluminiu hidratat, kiesselgur-ul, gelul de siliciu:
- sunt prod2 anorg2, ut2 în conc. de 2% pt. clarificarea, mai ales, a SIR2 care conțin mucilagii sau preparate extractive din plante;
~ au dezavantajul de a prezenta prop2 adsorbante;
~ se agită cu siropul şi apoi se filtrează;
d. talcul - 10% realizează o bună clarificare a siropului;
- operația de filtrare → dificilă, datorită fineții pulberii;
e. carbonatul de magneziu, oxidul de magneziu: - au proprietăți clarifiante asemănătoare talcului;
- conferă siropului o reacție alcalină (pH = 10);
f. alcoolul şi apa: - sunt utilizate pt. clarificarea soluțiilor extractive apoase (alcoolul) şi respectiv a celor alcoolice, tincturi şi extracte (apă): .
- siropul nu poate fi clarificat cu alcool, deoarece zahărul este insolubil în acest solvent şi recristalizează.
Agenții de clarificare sunt aleşi a.î. să nu adsoarbă nici SM., nici alte componente importante din sirop: conservanți, coloranți, etc.
Clarificarea prin mijloace chimice: este foarte rar folosită; - în special pt. SIR2 care conțin tanin (este precipitat cu o soluție de albumină diluată);
Clarificarea prin procedee biochimice - se bazează pe clarificarea prin reacții enzimatice (fermentare) şi se folosesc la clarificarea sucurilor de fructe
(cireşe, zmeură etc.), pt. precipitarea materiilor proteice, a gumelor, mucilagiilor. pectinelor, spre a putea fi utilizate la prepararea SIR2 industriale.
+

SIROPURI - FILTRARE: în general, o simplă filtrare este suficientă pt. a se obține un sirop limpede;
- materiale filtrante: a. hârtla de filtru;
b. plăci filtrante din țesături diverse (bumbac, fibre sintetice), adaptate la vâscozitatea siropului;
c. se folosesc filtre presă, la cald, când SIR2 au fluiditate mare.
2
SIROPURI - CONDIȚIONARE - condiționarea primară a SIR industriale - se ut. aceleași recipiente ca și pt. soluții:
*flacoane de sticlă incoloră sau colorate, cu baza plată, însoțite de Iinguriță sau mensură dozatoare (din material plastic), sau flacoane presurizate
prevăzute cu sistem dozator.
*Preparatele solide (pulberi, granulate pt. SIR2 ) se condiționează tot în recipiente de sticlă / plastomeri, cu deschidere mai largă
F.R. X – se condiționează în sticle pline, bine închise (cel mult 1.000 g)
- pt. divizarea şi condiționarea primară a SIR2 se ut. aceleaşi Iinii automate ca şi la sol2 → în acest caz vâscozit. SIR micşorează vit. de curgere în recip2
- nu se recomandă condiționarea în flacoane a SIR2 fierbinți întrucât este favorizată condensarea vaporilor de apă pe pereții recipientelor → formarea
unui strat de sirop diluat, la suprafața preparatului, în care se dezvoltă mai rapid microorganismele din aer, ce eventual, au contaminat produsul;
- alte metode indică sterilizarea şi păstrarea SIR2 în sticle sterilizate;
+

SIROPURI - DEPOZITARE ŞI TRANSPORT


- se depozitează Ia loc răcoros, ferit de lumină;
- cele care conțin antibiotice, vit2, sulfamide se păstreaza în cdț2 de protecție la t0 între 2-25°C, sau conform indicațiilor specificate pe eticheta prod.
-transportul se efectuează în aceleaşi condiții ca şi soluțiile.
+

SIROPURI - FLUX TEHNOLOGIC schema


+

SIROPURI - CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂȚII


- SIR2 sunt soluții limpezi sau slab opalescente, avțnd gustul şi mirosul componentelor sau al aromatizantului folosit.
- în generai. aspectul SIR2 industriale depinde de claritate şi culoare;
- alegerea culorii se face de obicei în legătură cu aroma: * culoarea verde, albastră → mentă;
* roşie pt. vişine sau cireşe, etc;
- F.R. X controlul constă în: * identificarea şi determinarea substanțelor medicamentoase - metode specifice;
* determinarea conținutului în zaharoză prin → indice de refracție şi densitate relativă;
* determinarea conservanților: nipaesteri, benzoat de sodiu;
* determinarea edulcoranților sintetici: zaharină, aspartam, manitol;
+
* masa totală pe recipient - 10 recipiente.
SIROPURI - EXEMPLE
2
 SIR oficinale – Lucrări practice;
30
 SIR2 industriale:
• Romergan: * sirop aromatizat pt. copii;
* maleat de prometazină 0,124g şi vit. C 0,80g la 100g sirop;
* antihistaminic (blocant H1), de lungă durată (8-12 ore), cu proprietăți neuroleptice de intensitate moderată;
* este sedativ, antivomitiv, antitusiv, indicat la copii de 1-5 ani – ½ - 1 linguriță de 1·2 ori/zi; copii 5-10 ani 1-2 lingurițe/zi.
• Sirogal * tiocol 2,30g, benzoat de sodiu 2,30g, tinctura de Aconit 0,80g și sirop simplu la 100g;
* expectorant şi antitusiv → bronşite acute şi cronice;
* adulți 3·4 linguri/zi, copii (peste 2 ani) 1-3 lingurițe/zi.
• Sirop de pătlagină: *extract fluid de pătlagină 10g, benzoat de sodiu 2,5g la 100g sirop;
* expectorant cu acțiune blândă, utilizat în bronşite acute şi cronice cu expectorație;
* se administrează la copii: 3-4 lingurițe sirop/zi.
• Sirop expectorant * extract pectoral fluid 20g, clorură de amoniu 0,50g şi sirop la 100g;
* expectorant în bronşite acute şi cronice cu expectorație vâscoasă;
* adulti şi copii peste 7 ani: 3-5 lingurițe/zi: copii sub 7 ani, 1-2 lingurițe de3·5 ori/zi.
• Zaditen, Ketotifen sirop * ketotifen fumarat 0,2mg/1ml, strop (0,02%);
* acț. antihistaminică specifică prin blocarea rec2 H1 şi inhibarea eliberării mediatorilor ch2 ce cauzează bronhoconstricția
* se admin. la copii peste 3 ani de 2 ori/zi - 0,5mg (=2;5ml) în bronşita alergică, rinită şi astm bronşic;
LIMONADE  - sunt sol2 apoase, obț2 prin DIZ de diferiți acizi minerali, organici sau săruri, în apă;
- edulcorate şi aromatizate;
- conțin zahăr, sub formă de sirop (10-15%)
- destinate admin. interne, cu rol laxativ, purgativ/antiemetic sau ca băuturi răcoritoare, în stări febrile şi în intoxicații cu subs2 ch2
MATERII PRIME: - acizi minerali: clorhidric, fosforic;
- acizi organici: citric, tartric, lactic, ascorbic, glutaric;
- săruri: citrați (de sodiu, de magneziu), glutamați, tartrați, (tartratul de sodiu, bitartrat de potasiu);
- edulcoranți: sirop simplu, SIR2 de fructe, sirop de lămâie;
- solvent: apă distilată.
LIMONADELE GAZOASE
 conțin CO2 ~ introdus sub presiune în soluție / rezultat în urma r. dintre componente: bicarbonat de sodiu şi un acid;
 ca solvent → numai apă distilată (apa potabilă poate forma compuşi insolubili cu unele subs2);
 se prepară prin DIZ / am. subs2 cu apă distilată;
 în funcție de compoziție şi met. de prep., limonadele gazoase pot conține proporții diferite de CO2:
(1) prin DIZ hidrogenocarbonatului de sodiu în apă şi adăugarea unui acid organic →CO2, care se degajă treptat şi o parte se poate pierde;
(2) "ex tempore" soluția acidă + soluția alcalină → soluții mai concentrate de CO2
(3) introducerea subs2 solide, hidrogenocarbonatul de sodiu şi acidul organic, în recipient, peste ele se adaugă siropul şi în final apă distilată; se
închide flaconul imediat; sticla trebuie să fie cu pereții mai groşi şi rezistenți → se dezvoltă o presiune de 2-3 atm, care poate produce explozie.
 Limonadele gazoase se filtrează înainte de neutralizare
 Se condiționează în recipiente de sticlă cu pereți groşi, rezistenți;
 Se prepară la nevoie;
 Se păstrează timp scurt, 1-2 zile la rece; deoarece limonadele constituie medii prielnice dezvoltării microorganismelor;
 Prezența zahărului din strop favorizează fermentarea, soluțiile devin opalescente.
 F.R. ed. a X-a oficializează două limonade:
a. Solutio efervescens, Soluția efervescentă, Limonada gazoasă, Patio-Riviere, formata din 2 soluții:
Sol.I: Carbonat acid de sodiu 4g Sol.II Acid citric 3,65g
Sirop simplu 15g Sirop simplu 15,00g
Apă la 100g Apă la 100,00g
Admin. - o linguriță din sol. I şi apoi o linguriță din sol. II → citrat de sodiu antivomitiv, iar CO2 produce distensia tubului digestiv.
b. Solutio magnezii citratis, Soluție de citrat de magneziu, Limonada Rogé: conține 40g citrat de magneziu în 350g soluție.
Acid citric 25,5g
Carbonat bazic de magneziu 15,0g
Sirop simplu 50,0g
Talc 5,0g
Ulei de citrice 0,1g
Apă la 350,0g
• Preparare: * ac. citric se dizolvă în ~ 200g apă la 70ºC, se adauga carbonatul în mici porțiuni, se filtrează;
* separat se dispersează cu talc uleiul de citrice în 20g apă;
* soluția se filtrează peste SIR;
* se amestecă cele 2 sol2 şi se completează la 350g cu apă;
* timpul:
•• în timpul preparării se form. în cea mai mare proporție citrat monomagnezian şi în cant. mai mică se form. citrat neutru şi monoacid (bibazic);
•• Limonada Ragé se admin. în 2 prize la interval de 1/2 oră, ca purgativ, dimineața pe stomac gol.
•• Se poate admin. şi la copii peste 3 ani, câte 2g/an vârstă (.........).
FORME FARMACEUTE LICHIDE ADMINISTRATE PE MUCOASE
Mucoasele: * sunt ȚES2 care delimitează cavitătile organismului, deschise spre exterior (cu excepția muc. tractului gastrointestinal);
* alcătuite din mai multe straturi de CE2;
* pot fi sediul unor infecții / al altor maladii;
* inițial, mucoasele au fost utilizate pt. admin. locală → acț. topică;
* în general, muc2 sunt bogat vascularizate → substanțele medicamentoase sunt vehiculate în organism → acțiune generală;
* unele sunt putemic inervate, ceea ce Ie face foarte sensibile (ex. mucoasa nazală, oftalmică);
* aceste ȚES2 sunt f. fragile → usor iritate şi infectate.
Căile transmucozale - administrarea medicam2: *fie pt. tratarea directă a afecț2 locale (nas, ureche, ochi, gât, cav. bucală, rect, vagin) → acț. locală;
* fie pt. realiz. unei acț. generale (mai ales căile perlinguală, rectală și nazală).
- căile de admin. sunt următoarele: 1) mucoasa auriculară → pH = 5-6 5) mucoasa pulmonară → pH = 7-8
2) mucoasa nazală → pH = 5,5-6,5 6) mucoasa rectală → pH = 7,2-7,4
3) mucoasa buco-faringiană →pH = 6,7-7 7) mucoasa vaginală → pH = 4-4,5
4) mucoasa oftalmică → pH = 7,1-7,6 8) mucoasa uretrală
FORMULAREA MEDICAM2 OTICE CURS NR. 13 16 – 20.05.2016
--Medicam2 admin. pe calea auriculară implică mai puține pb. privind formularea şi prep. decât formele aplicate pe alte mucoase, deoar. ele sunt
introduse în conductul auditiv (urechea externă) şi nu vin în contact direct cu lichidele biologice;
--la admin. pe muc. otică tb. luat în consid: conductul auditiv + st. fiziol. a timpanu. (dacă este lezat/deschis permite accesul liber→ur. medie)
--Cele mai multe preparate otice sunt formulate ca sol2 (forma farmaceutică administrată uşor ca picături).
--Formularea medicam2 otice lichide are la bază obiectivele urmărite la formularea sol2, cu particularități impuse de locul de aplicare:
realiz. solubilității subs2 medicam. în solvenții indicați / prep. sub o altă fo.farm.;
asigurarea pH-ului 5-7,5 pt. preparatele lichide;
izotonizarea şi sterilizare sol2 (adm. în urechea medie şi internă);
asigurarea stabilității fizico-chimice şi microbiologice;
toleranța, inocuitatea şi eficacitatea terapeutică.
31
--În fcț. de starea fiziologică a urechii, cât şi de efectul terapeutic urmărit se selectează S.M.;
--fcț. de prop2 fiz.-ch. ale acestora se aleg solv2, vehiculele şi celelalte subs2 auxiliare cu rol în asig. stabilității medicam.:
modificatori de pH, sist2 tampon, antioxidanți, conservanți antimicrobieni / subs2 care facilitează etalarea la niv. zonei auriculare
--pH-ul picăturilor otice:
valorile favorabile de pH sunt uşor acide / slab alcaline, cuprinse între 5-7,5;
îndepărtarea mantalei acide de pe supraf. conductului auditiv (bariera fiziol. contra infec2) prin aplicarea de sol2 alcaline, favor. dezv. şi
multiplicarea bact2 şi fungilor;
în formularea prep2 otice se va avea în vedere real. unui pH uşor ac. de 5-6, prin fol. de S.M. care în sol. au pH uşor acid, / prin ut. de sist2 tampon
--Sol2 pt. a fi admin. în urech. medie tb. să fie izotonice cu lich. din urech. medie, pt. a nu produce vertije (cdi. nu este obligatorie pt. sol2 admin. în
urechea externă).
--Sterilitatea = condiție obligatorie pt.: preparatele adm. la sugari şi copii mici; preparatele adm. pt. tratam. urechii lezate;
în intervențiile chirurgicale la niv. urechii; toate fo2 otice cu antib2 vor fi preparate steril;
2
--Dacă subs medicam. nu sunt stabile în sol. se recom. formularea ca pulberese transf. ―ex tempore‖ în sol., cu solv. condiționat separat -
recipientele se ambalează împreună.
--Pt. o acț. prelungită se va recurge la formularea de emulsii, suspensii, ung2, pulberi, otoconuri, sist2 bioadezive etc.;
--Subs2 hidrosolubile se dispersează sub f. de emulsie H/L – avantaj: form. pe membr. urechii un strat lipofil, protector, mai gr. de îndepărt.
OTOGUTTAE – MATERII PRIME - SUBS2 MEDICAM. --tb. să îndepl. anumite cdi2 de calit. prev. de farmacopee / alte norme de calitate și în plus:
să nu fie iritante; să asigure un pH de 5-6
să nu prez. toxicitate la conc2 alese (în particular ototoxicitate la admin. pe cale generală / locala);
să nu influențeze mişcările fiziologice ale cililor de la niv. conductului auditiv;
să nu modifice echilibrul ionic între ionii de K şi Na, din lichidul urechii interne;
--Subs2 solide fol2 pt. prep. suspensiilor tb. să prez. particule cu dimensiunea de cel mult 50 µm (F.R.X).
--se utilizează subs2 din diverse clase terapeutice:
--SUBS2 ANTIMICROBIENE
Antiseptice
--Săruri cuaternare de amoniu: Clorura de benzalconiu în sol2 alcoolice / glicerinate, 0,02%-0,2%, sub formă de pic2 / băi auriculare;
Clorura de benzetoniu – sol2 apoase, conc. 0,02%, bun antimicrobian şi antifungic;
Cl. de decualiniu – activă față de germ2 G.poz+neg, C. albicans şi unele sp2 de Tricophyton, în conc. 0,5%
--Compuşi de argint: Azotat de argint – sol. 2-5% pt. cauterizarea unor formațiuni patologice;
Comp2 coloidali de argint: protargol – conc. 5% în eczeme ale conductului auditiv; argirol – conc. 0,5-2% - în prevenirea otitelor
şi colargol – 2% în otite medii purulente, acute şi subacute;
--Fenol în solv. neapos (ex. glicerină)
Antibiotice:
Cloramfenicol 0,5-2% în sol. apoasă izotonică, tamponată cu ac. boric–borax / în solv2 anhidri (propilenglicol, PEG400, ul 2veg2); otite medii cro2
Tetraciclinele (tetraciclina şi oxitetraciclina) 0,5% în cosolvenți: apă-propilenglicol / PEG 400;
Sulfat de neomicină 0,25-0,5%-1% în sol2 gliceroalcoolice; Se poate asocia cu alte antib 2, anestezice, antiinflamatoare; furuncule, otite.
Bacitracina 2500UI% -sol2 în glicerină, propilenglicol singură/asociată cu alte antib 2, antiinflamatoare, anestezice. Nu se admin. la copii < 5ani
Framicetina – conc. 0,05%, asociată cu corticoizi sub formă de instilații, comprese / băi;
Tirotricina – 0,01-0,05% în sol2 apoase, glicerinate singură / în asociere cu anestezină, fenazonă. E indicată în otite externe şi medii;
Clorhidrat de ciprofloxacină 0,35-0,02% în otită externă;
--Antifungice: nistatin, clortrimazol în preparate tip suspensie (0,25-1%).
--Antiinflamatoare: derivați steroidieni: --hidrocortizon, prednison, betametazonă, fluocinolon acetonid (în susp2 şi ung2);
derivați nesteroidieni: --Indometacin;
--Anestezice locale: anestezină 0,15-2%; clorhidrat de procaină 1%; xilină 1%; tetracaină 0,5-2% în cosolv2 apă-glicerină-alcool;
--Analgezice: fenazona 5% în sol. apoasă;
--Astringente: săruri de cupru, zinc în sol2 apoase.
--Vasoconstrictoare: adrenalina, efedrină / fenilefrină (clorhidrat) dizolvate în apă, glicerină.
--Agenţi cerumenolitici: tween 80, dioctilsulfosuccinat de sodiu.
--Diverse: vitamine, enzime (hialuronidază, lizozim), pt. mărirea eficienței tratamentului local cu antibioticelor.
SOLV2 - VEHICULE --Se ut. lich2 polare/apolare care tb. să îndepl. cdț2: să prez. capacit. mare de dizolvare a subs2 medicam.;
2
să nu reacț. cu S.M / recipientele de condiționare; să nu modifice pH-ul secrețiilor urechii; să fie stabili şi neiritanți;
să fie vîscoase pt. bună aderență de conductul auditiv şi cedare uş. a S.M.să asigure stabilitatea prep2 în timp;
--F.R. X indică următorii solvenți: apă, glicerol, alcool diluat, propilenglicol şi uleiurile vegetale.
-APA DISTILATĂ - solv. fol. frecv. pt. prep. fo2 otice lich2, dat. avantajelor: *acț. prin efectul de curățire, răcire + calmare a proc2 inflamatorii
* pătrunde uşor în cavitățile profunde ale urechii; *asigură un contact direct al medicam. cu leziunile;
*acțiune rapidă (fiind solv. polar are mare capacit. de diz. a subs2) *se aplică uşor; *preț de cost mic.
--Dezavantaje: nu dizolvă secrețiile auriculare mucoase / mucopurulente → ineficiență;
nu realizează un contact prelungit cu plaga deoarece secrețiile care se produc îndepărtează rapid sol 2 apoase;
nefiind miscibile cu secrețiile urechii, sol2 apoase mențin umiditatea crescută în cavitatea auriculară;
pot transporta infecția până la sinusuri; favorizează reacțiile de degradare a subs2 medicam. (oxidare, hidroliză etc.).
-ALCOOLUL - solv. polar cu o mare capacit. dizolvantă;
conduce la sol2 stabile şi conservabile (hidroliza S.M. are loc la o conc. alcoolică sub 40% v/v);
se ut. în conc2 de 60-90% v/v; este antiseptic având acț. bactericidă față de formele vegetative ale microorg 2;
este bine tolerat de muc. urechii;
se poate asocia cu apa şi glicerolul →↑ capacitatea de dizolvare, viscozitatea, capacitatea de absorbție;
sol2 alcoolice favorizează uscarea suprafeței zonei auriculare şi sunt indicate în afecț 2 supurative.
-GLICEROLUL - este cel mai frecvent solv. fol. pt. prep. formelor otice lichide;
deoarece formează preparate vîscoase: sol2, suspensii;
miscibil cu secrețiile auriculare şi asigură un contact prelungit al S.M. cu zona auriculară;
este miscibil cu apa şi alcoolul, formând un cosolv. cu o mare capacit. de dizolvare şi absorbție; dizolvarea are loc la cald;
solvent higroscopic, favorizează uscarea suprafețelor.
-PROPILENGLICOLUL - este un bun solv. anhidru pt. subs2 insolubile în apă / care hidrolizează în sol2 apoase;
se absoarbe uşor, prezintă o vâscozitate crescută şi este neiritant;
este miscibil cu apa, alcoolul, glicerolul, eterul, cloroformul (utilizat frecvent în sistem de cosolvenți);
-POLIETILENGLICOLII LICHIZI (PEG 200-400) se ut. polimerii cu n=200, 300 şi 400, lichide anhidre cu vâscozitate mare, miscib2 cu apa şi glicolii
prezintă capacit. de diz. > decât apa şi alcoolul pt. fenol, terpene, anestezice; sunt neiritanți pt. mucoase, netoxici;
dat. higroscopicității  au capacit. osmotică  în otite supurative, favorizând uscarea muc2; se ut. singuri / în asociere cu apa distilată.
-VEHICULE ŞI EXCIPIENŢI LIPOFILI uleiuri vegetale, lanolina, vaselina, untul de cacao (pt. unguente şi otoconuri).
Ul. de fl. soarelui: dizolvă subs2 lipofile; bn tolerat, emolient dar se abs. mai greu; ut. pt. ef. prelungit
--nu are efect osmotic  nu este indicat în tratam. otitelor supurate, întrucât împiedică drenarea secrețiilor.
--F.R.X nu admite ut. parafinei lichide la prep. picăturilor pt. ureche → oleoame/parafinoame (depozite de parafină lichidă în ȚES2).
--Subs2 adjuvante se ut. în cant2 mici cu rol de: mărirea solubilităţii; antioxidanţi; stabilizanţi; modificatori de pH;
agenţi de vâscozitate; conservanţi; tensioactive, enzime.
--Conservanți fol. în medicația otică – condiționarea multidoze: fenosept 0,05% clorură de decualiniu 0,1-0,5%;
clorbutanol 0,5-1% clorură de benzetoniu 0,02%
tiomersal 0,05% clorura de benzalconiu - 0,02-0,1%
nipagin-nipasol 0,08-0,02%
Otoguttae – TEHNOLOGIA DE PREPARARE  F.R. X indică metodele de dizolvare, emulsionare / suspendare a subs2 medicam. într-un vehicul adecvat,
format din unul / mai mulți solv2 (cosolvenți) şi completarea la masa prevăzută (m/m);
32
--prep. formelor otice lichide se efectuează după regulile generale prevăzute în monografiile: SOLUTIONES, EMULSIONES ŞI SUSPENSIONES;
--picăturile otice sol2 - fazele de preparare sunt aceleaşi ca şi cele descrise la sol2.
Otoguttae – CONDIȚIONARE --flacoane de sticlă incolore / colorate în brun cu dop picător;
--flacoane de plastomer suplu, opac / transparent cu dop picător (capacit. de 10g);
--flacoane presurizate → avantaje: *↓ riscului contaminării microbiene între două utilizări;
* Valvă dozatoare → adm. unei cantității determinate de preparat;
Otoguttae – DEPOZITARE  FR X - se păstrează în recipiente bine închise, prevăzute cu sisteme de picurare, la loc răcoros, ferit de lumină.
2
Otoguttae – CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂȚII --Sol tb. să fie limpezi;
--Emulsiile şi susp2 tb. să cores. prevederilor farmacopeei / normelor de fabricație;
--pH-ul prep2 apoase să fie cuprins între 5-7,5;
--Se mai det.: *masa totală pe recipient; *conținutul în S.A.; *unde este cazul sterilitatea
Otoguttae – MOD CORECT DE ADMIN. → “Căi de admin. a medicam2 - calea auriculară”.
FO2FARM2 RINOFARINGIENE  Medicam2 rinofaringiene (rinologice, endonazale / erine) sunt fo2farm2:
lichide→sol2 apoase, uleioase, emulsii, suspensii, aerosoli;
semisolide→unguente, sisteme bioadezive;
solide→sist2 pulverulente, microsfere, sist 2 membranoase/rezervoare pt instilare, pulveriz./aplicare pe muc. nazală, pt. afecț2 nasofaringiene
Etimologie: RHINOGUTTAE lb. greacă en = în; lb. greacă rhinos = nas → preparate adm. “în nas” .
NASOGUTTAE  lb. latină nasus = nas; lb. latină gutta, ae = picătură, ri
Calea muc. nazale oferă: în primul rând o acțiune locală  tratament topic;
acț. generală dat. trecerii în circ. sanguină şi abs. subs. medicam., din fo2 cu cedare lentă → tratam. sistemic
FO2FARM2 ADMIN. PE CALE NAZALĂ
--pic2 pt. nas (instilații nazale, RHINOGUTTAE - FR. X) - prep2 farma2 lich2, sub formă de sol2, emulsii / susp2, destinate admin. pe muc.nazală;
--sol2 pt. spălături nazale - preparate farmaceutice lichide, diluate, izotonice, cu pH = 7-8, utilizate în scop de igienă / ca antiseptice;
--inhalații, spray-uri, aerosoli - prep2 farm2 form. din partic2 f. fine, lich2/solide, dispersate în med. gazos, admin. prin inhalație / cu dispozit 2 spec2 de
pulveriz. (nebulizare); fo2 moderne sunt presurizate şi propulsate în ext. cu aj. aerului / al unui gaz, sub pres.; admin. uşoară şi rapidă
--ung2 nazale - fo2farm2 semisolide, hidrogeluri / baze de ung2 emulsii tip L/H, cu consistență  cu rol medicamentos, emolient / protector
--sist2 bioadezive nazale - sist2 terap2 cu elib. prel., pe bază de polimeri bioadezivi față de mucusul nazal. Se ut. hidrogeluri din: carbopol,
carboximetilcel. sodică, alginat de Na, hidroxietilcelu., celu.microcristali. în care SM este dispersată (ex. propranolol, insulină, metoclopramid, nifedipin)
--sist2 bioadezive pulverulente - pulberi liofilizate în am. cu lactoză, carbopol neutralizat, cel. microcristalină, cu elib. prel.; se aplică pe mucusul nazal
(ex. insulină)
--microsfere nazale – fo2 cu elib. prel., au matricea polimerică (polimeri naturali ca albumină, amidon modificat, / sintetici: acizi poliacrilici,
polialchilcianoacrilați) în care se dispersează subs2 medicam. (ex: insulina, antibiotice: gentamicina);
--sist2 tip rezervor - dispozitive cu elib. prel., ce conțin o membr. polimerică microporoasă, de fo. cilindrică, în care se află dispersată subs. medicam.;
se plasează ―in situ‖ în cavitatea nazală (ex. progesteron)
NASUL segmentul superior al căilor aeriene respiratorii; este poarta de intrare şi de legătură a org. cu mediul extern → rol fiziol. - respirație;
segmentul periferic al analizatorului olfactiv → rol fiziologic – miros;
rol de condiționa. a aerului şi de protecț. prin clearance-ul mucociliar nazal→umidific., încălz., filtra., elim. partic2 din aerul respirat
(praf+microorg2)
--Nasul este un sistem protector împotriva materiilor străine;
--medicam2 admin. pe muc. nazală întâmpină o serie de dificultăți, la trecerea prin 2 bariere diferite:
bariera fiz.: mucusul şi epiteliul nazal; bariera temporară: clearance-ul mucociliar; bariera ch.: activit. enzimatică (pt. peptide şi prot2)
CALEA NAZALĂ –ANATOMIE – sistemul mucociliar
Secrețiile nazale provin din diferite surse: 1. CE2 caliciforme; 2. gl2 lacrimale; 3. transsudatul din plasmă.
zilnic se produc aproximativ 1,5-2 l de mucus şi turnover-ul mucosului nazal se realizează în 10-15 minute;
stratul de mucus: *considerat un strat discontinuu - devine continuu prin mişcarea ciliară;
*grosimea stratului de mucus - cuprinsă între 0,5-2 µm;
*mucusul tisular nazal conține 3 comp2 majore: apă: 95-97%, secreții: 2-3%, electroliți: 1-2%.
secrețiile din CE2 mucusului nazal conțin un sist. enzimatic form. din:
enz2 bactericide: lizozim;
enz2 proteolitice: aminopeptidaze (ex. Leucinaminpeptidaza care hidrolizează insulina);
enz2 ale fazei oxidative: citocrom P-450, monooxigenaza, aldehiddehidrogenaza, epoxidhidrolaza, carboxilesteraza, anhidraza carbonică.
--Mai conțin: prot2 secretorii: lactoferina, prot2 plasmatice: anticorpi, glicoprot2: sialomucina, imunoglobuline: A şi G.
Mucusul nasal:  vâscozitate optimă, pt. a putea avea loc mişc2 ciliare (importanța umidificării convenabile a căilor respiratorii aeriene);
în mod normal, are un pH uşor acid, cuprins între 5,5-6,5 (după unii autori de 5,8-8,4);
pH-ul variază în fcț. de vârstă, starea fizică şi fiziologică a pacientului, de mediul extern:
--ziua, la aer, secrețiile nazale au un pH mai alcalin;
--noaptea, după odihnă şi la cald, pH-ul devine mai acid;
--în caz de rinite acute / alergice şi sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate;
Clearance-ul mucociliar  sist. de protecție f. eficient, pt. elim. din căile respirat. a partic2 de alergeni, a ag. toxici, a bact2 şi viru. inhalate
eficacitatea acestui sistem rezultă din interacțiunea cililor vibratili ai epiteliului muc. respiratorii cu mucusul care-l acoperă şi dep. de:
-1-nr. şi structura cililor; -2-coordonarea şi gradul de activitate ciliară; -3-mucus (volum, prop2 fizice, reologice şi biochimice).
la admin. unui medicam., funcția ciliară este infl. de: *natura fiz.-ch. a S.M. *natura fiz.-ch. a S.A: *prop2 fiz. ale fo.farm. (ex. viscozitate)
avantaje  terapie locală - pt. diferite subs2 medicam. (vasoconstrictoare, antialergice, antiseptice etc.);
--reprezintă un mod de admin. clasic;
--permite o aplicare uşoară şi rapidă, sub formă de picături, unguente, spray- uri / sisteme bioadezive;
--se pretează la o fabricare şi condiționare automată, cu un randament mare, cu diferite sisteme dozatoare / picătoare;
 terapie sistemică - domeniu mult cercetat în prezent;
--permite pasajul S.M. în circulația gen., după aplicarea unei fo2farm2 în fosele nazale şi apoi abs. acesteia, traversând muc. nazală;
avantaje d.p.d.v. farmaco-biologic
--suprafaţa de absorbţie mare (aproximativ 140-170 cm2), vascularizată - organ cu însuşiri fiziologice speciale (miros, respirație şi protecție);
--acţiune rapidă - durata absorbției cât şi profilul plasmatic sunt comparabile cu o injecție i.v.;
--evitarea efectului primului pasaj hepatic;
--activitate enzimatică relativ redusă la niv. cavității nazale;
--protejarea moleculei active (ex. polipeptide: calcitonina, insulina), de sucurile digestive (pepsina, ac. clorhidric, enzime proteolitice);
--posibilitatea de admin. la pacienţi cu dificultati de deglutitie (care nu pot înghiţi- post-operator, vîrstnici, stări de greață etc.);
--permite prelungirea timpului de contact la niv. muc. nazale prin utilizarea de forme cu eliberare modificată;
--se pot utiliza promotori / modulatori de absorbţie;
--nu există “traumatismul” înțepăturii, ca la injectabile;
--vaccinarea populaţiei - mijloc mai bine acceptat comparativ cu admin. parenterală;
dezavantaje--risc de contaminare a sol2 apoase, cu microorganisme şi fungi, în timpul administrării repetate → adăugarea de conservanți;
--producerea de sensibilizări, efecte secundare nedorite (ex.rinite medicam.) după o utilizare îndelungată;
--interval scurt de menținere, la locul de aplicare, a formelor lichide, care se elimină rapid;
--se recom. prudenţă la elib. de pic2 nazale cu vasoconstrictoare, fără prescripție med. (pot conduce, mai ales la copii şi vârstnici, la incidente grave)
--pt. a remedia imprecizia posologiei cu nebulizatoare s-au dezvoltat spray-uri nazale care eliberează doze unitare de medicament;
--afectarea funcţiei ciliare.
FO2FARM2 RINOFARINGIENE - ISTORIC --primele fo2farm2 utilizate de oamenii primitivi,pt. tratarea afecțiunilor nazale, au fost inhalațiile şi fumigațiile;
**în papirusurile medicale ale vechilor egipteni şi mesopotamieni sunt consemnate inhalațiile şi fumigațiile; **în antichitate la greci şi romani sunt ut 2
33
fo2 solide, vechile supozit2 nazale, numite “rinoconuri”, pe bază de grăsimi animale, ceară şi extracte din plante; **mai târziu au fost preparate sol 2
apoase şi uleioase; **1922, WOODYATT R.T. publicat una din primele lucrări ştiințifice despre utilizarea căii nazale; **picăturile pt. nas au fost
oficializate la capitolul sol2 al farmacopeei;
--monografia de generalităţi Rhinoguttae –pic2 pt. nas condiționate în recip2 cu sist. de picurare introd. de FR IX 1976 cu un sing. exemplu oficinal
--F.R. X, 1993 - menține aceeaşi denumire şi acelaşi exemplu: picăturile pt.nas cu clorhidrat de nafazolină 0,1%
erine - CLASIFICARE
--După formulare: *forme magistrale; *forme oficinale; *forme industriale;
--După nat. solventului: *sol2 apoase; *sol2 apoase vîscoase; *sol2 uleioase;
--După grd de dispersie: erine lichide: sol2, emulsii, suspensii, aerosoli, spray-uri, inhalații;
erine semisolide: unguente, sisteme bioadezive;
erine solide: microsfere, spray-uri solide;
--După modul de condiționare: *erine multidoze; *erine unidoză.
--După mod. de admin.: *instilații (picăt2) *spălături *pansamente, tampoane umede/uscate *pulverizații, aerosoli *inhalații *sol2 chirurgic2 sterile
--După durata ef. terapeutic: *acț. imediată: sol2 apoase *acț. prelungită: sol2 uleioase, emulsii, susp2, ung2, microsfere, sist2 bioadezive etc.
--După acț. terap.: *locală: +antiinfecțioase, antialergice +antiinflamatoare +vasoconstrictoare +antihistaminice;
*sistemică: +cardiovasculare, parasimpatolitice +vaccinuri, hormoni, amestecuri de aminoacizi (peptide etc.) +diverse
erine - FORMULARE  în general, erinele sunt formulate ca sol2
fo. farm. de sol. apoasă este preferată  se prepară usor şi se admin. facil, sub fo. de pic2 (instilații).
dacă subs. este insolubilă în apă / ulei se ut. fo. de suspensie (diametrul particulelor solide = 50 µm →Suspensiones F.R. X).
prelungirea acț. terap.formularea ca susp2/ la alte fo2 eterogene: emulsii, ung2, microsfere, pulb2 bioadezive, sist2 membranare/ rezervoare
Indiferent de fo.farm., formularea medicam2 nazale are în vedere menținerea integrității structurilor anatomice şi a funcțiilor de bază fiziol., prin
ut. de S.M2 şi S.A2: netoxice, neiritante și cu un pH fiziologic, domeniul de pH convenabil fiind de 6,0-7,5 (FR.X);
la formularea erinelor vor fi luați în consid. fact2: pH (pt. erinele lichide); izotonie (pt. erinele sol2); stabilitate;
vâscoz. (pt. erinele lichide); toleranță şi inocuitate; eficacitate terapeutică.
aceste condiții specifice erinelor implică: selectarea S.M2 şi S.A2 (vehicule, excipienți, adjuvanți);
stabilirea unor tehnologii de preparare, în fcț. de forma farmaceutică;
alegerea recipientelor de condiționare primară şi ambalarea;
stabilirea unor condiții corespunzătoare de depozitare
pH-ul  influență deosebită asupra epiteliului muc. nazale şi a clearance-ului mucociliar;
--factor imp. şi pt. fo2 farm2 lichide → asigură stabilitatea şi eficacitatea terapeutică a S.M. care sunt dependente de acest parametru;
--F.R. X - picăturile pt. nas tb. să aibă pH-ul = 6,0-7,5 (pt. a se menține integritatea celulelor epiteliului nazal cât şi clearance-ul mucociliar);
--capacitatea tampon a secrețiilor nazale este slabă;
--după instilarea a 1-2 picături de sol., cu un pH diferit de cel fiziologic, revenirea la valoarea normală are loc în timp de 1-3 minute;
--sol2 prea acide / prea alcaline pot det. iritarea şi lezarea muc. nazale;
--dacă se admin. cant2 mari de lichid cu pH nefiziologic, apare senz. de durere, prot 2 pot coagula şi form. o crustă → împiedică absorbția S.M.
sisteme tampon  ajustarea pH-ului:
soluția de fosfat monosodic:fosfat disodic - este cea mai bine tolerată, dar la pH peste 8 prezintă o capacit. redusă de tamponare;
soluția de ac. citric:citrat de sodiu - este de asemenea, bine tolerată, dar are o capacit. de tamponare redusă în mediu alcalin;
pt. ↑ pH-ului unei erine acide se poate ut. trimetamol (TRIS, T.H.A.M., tri-hidroximetilaminometan) - aminoalcool f. solub. în apă, cu rol alcalinizant
şi acceptor de H+ (în sol. apoasă are pH=9-10, a.î. prez. capacit. mare de tamponare, având şi o bună toleranță locală fiziol.)
IMP !! *Sist. tam. ac. boric-borax nu se ut. pt.prep. pic2 de nas - infl. neg. clearance-ul mucociliar, la pH>7,5  inhibarea mişcării ciliare
--clearance-ul mucociliar este perturbat la administrarea de sol2 nazale diluate, cât şi f. conc2;
--picăturile pt. nas tb. să prez., pe cât posibil, aceeaşi presiune osmotică, deci aceeaşi conc. moleculară cu mucusul nazal, pt. a fi compatibile, bine
tolerate, neiritante, nedureroase şi cu biodisponibilitate optimă;
--se num. convențional sol2 izotonice - sol2 care au pres. osmotică eg. cu pres. serului sanguin, a lichidului lacrimal / a umorilor organismului:
--sol2 izotone nu influențează clearance-ul mucociliar; gr. isos = aceeaşi; gr. tonus = presiune
--sol2 hipertonice sunt mai bine tolerate de muc. nazală decât sol2 hipotonice;
--sol2 hipotonice infl. neg. funcțiile protectoare fiziologice ale muc. nazale modificarea (necrozarea) epiteliului nazal, care se regener. greu
Izotonizarea erinelor: formula de calcul a lui De Vries, F.R. X “Injectabilia”:

--Izotonizarea sol2 pt. aplicare endonazală se realiz. cu: *clorură de sodiu; *glucoză. Rinofug
FORMULAREA ERINELOR - STABILITATE  erinele apoase au stabilit. cea m. , S.M. fiind supuse acț. factorilor interni şi externi (A SE CITI PARTEA GENERALĂ);
--principalele degradări sunt: r. de hidroliză, oxidare etc.
--F.R.X - se pot asocia şi alte S.A2: agenți de mărire a solubilității; agenți de ajustare a pH-ului; conservanți antimicrobieni potriviți.
FORMULAREA ERINELOR – VÂSCOZITATE  mărirea vâscozității vehiculului  o mai bună aderență de muc. nazală și timpul de contact la niv. muc. nazale
--agenți de  a vâsc.  sol2 coloidale (mucilagii) macromoleculare - ex. meticel., carbopol, carboximetilcel., polividonă, alcool polivinilic
--acțiune emolientă şi măresc toleranța S.M.
--FR X prevede ut. agenţilor viscozifianţi: pic2 pt. nas care conţin subs2 ale căror sol2 au pH < 5,5 vor fi prep. cu mucilag de metilceluloză 0,5 %
--s-a const. că cilii vibratili prez. o mobilit. normală după aplic. unei sol2 coloidale de metilcel. de vâsc. medie, în conc. 1-2% în vehicul izotonic
--la o conc. de 3% mişcarea ciliară încetează
DEZAVANTAJ: sol2 macromoleculare → formează de cruste.
erinele uleioase: au vâscozitate apreciabilă și în plus au şi avantajul - nu necesită ajustarea pH-ului şi nu tb. izotonizate.
Excepțional, în diluții corespunzăt.(max. 10%) se pot ut. şi alți solv2 vîscoşi: propilenglicol ( solubilitatea unor subs2) / polietilenglicolii lichizi
--agenții de vâscoz. se ut. şi pt. stabilizarea susp2 / emulsiilor nazale;
--se pot ut. şi hidrogelurile de metilcel., carbopol, carboximetilcel. sodică → prelungesc acț. prin cedarea treptată a S.M., prezintă o acț. protectoare
față de cilii vibratili, dar încetinesc clearance-ul mucociliar.
FORMULAREA ERINELOR – TOLERANȚĂ, INOCUITATE, EFICACITATE  în proc2 de preformulare şi formulare se stud. unele prop2:
subs2 nu tb. să fie toxice, iritante, alergizante; să nu producă strănut şi să nu lezeze / să distrugă epiteliul muc. nazale.
--un studiu important îl constituie influența asupra clearence-ului mucociliar →sunt selectate subs2 ut2 în terapia afecțiunilor nazale;
--Utilizarea abuzivă de erine cu subs2 vasoconstrictoare este periculoasă:
la începutul tratam., mai ales în asociere cu alte subs2, acestea sunt utile prin acț. de liniştire pe care o produc, dar după aplicări repetate cauzează
edem al muc. nazale, rinite medicam. →“dependență”;
muc. devine uscată, aspră, apar cruste, cilii dispar, gl2 muc. se atrofiază şi vasoconstricția este urmată de vasodilat. sec. permanentă
-- Unele subs2: mentol, camfor, timol, ul. volatil de eucalipt, în conc2 mici, sunt bn tolerate, dar în conc2 de 1-5% produc iritarea muc. nazale
--Agenţii tensioactivi neionogeni sunt bine toleraţi, iar cei ionogeni pot produce senzaţia de arsură.
FO2FARM2 RINOFARINGIENE  MATERII PRIME  SUBS2 MEDICAMENTOASE
1. admin. locală:
--antimicrobiene şi antivirale:
antiseptice: săruri coloidale de Ag 0,5-2%, propionat de Na, borat de fenilmercur 0,01%, mertiolat de Na (tiomersal), derivați de amoniu cuaternar (cl.
de benzalconiu 0,01%, clorura de cetilpiridiniu), clorhexidină, uleiuri volatile de eucalipt, pin 0,2-0,5%, camfor, mentol, timol;
antib2: strepto. 0,5%, cloramfen. 0,2-0,5%, tetracicline 0,3- 0,5%, sulfat de neomi. 0,5-1%, bacitra., sulfat de polimixină B, tirotri. 1%, gramicidina
sulfamide - nu se ut. dat. r2 alergice;
--vasoconstrictoare cu rol decongestiv rapid asupra capilarelor: clorhidrat de efedrină 1%, clorhidrat de nafazolină 0,1%, ADR, norADR, fenilefrina
34
--antiinflamat2 corticosteroidiene – formulate ca susp2 acetat de hidrocortizon, hemisuccinat de hidrocortizon, prednisolon, betametazon, triamcinolon
(singure / asociate cu antibiotice, vasoconstrictoare).
--antihistaminice: feniramina, clorpiramina în asociere cu antib2 şi antiinflamatoare;
--anestezice locale: procaina, anestezina, lidocaina 0,2-1%, cu limitele lor datorate apariției de edeme şi alergie;
--mucolitice: ureea, cu rol de fluidifiere a mucusului nazal şi uşor antiseptic;
--analeptice respiratorii: camfor, mentol, uleiuri volatile de pin, tim, eucalipt;
--stimulatori ai clearance-ului mucociliar: efedrina, uleiuri volatile de eucalipt, pin, tim;
--vitamine hidrosolubile şi liposolubile: A, D2, E cu rol în regenerarea celulelor epiteliului nazal, vitamina C.
2. admin. transmucozală  acț. sistemică medicam2 cardiovasculare: nitroglicerina, propranolol etc.; prostaglandine;
agenți antimicrobieni biologici: interferon, vaccinuri;
hormoni: --pituitar anterior: ACTH ho. de creştere; --pancreatic: insulina
--pituitar posterior: oxitocin, desmopresina, vasopresina;
--sexuali: progesteron, 17- estradiol, testosteron, noretisteron;
diverse: histamină, nicotină, metoclopramid.
FO2FARM2 RINOFARINGIENE  MATERII PRIME  SOLV2 – VEHICULE
Selectarea vehiculului este în fcț. de: solubilitatea S.M. + ef. terapeutic urmărit.
condiții: să corespundă normelor de calitate din FR; să fie bine tolerați, compatibili, neiritanți, netoxici pt. muc. nazală;
să aibă capacit. mare de dizolvare; să nu influențeze negativ clearance-ul mucociliar;
2
să asigure stabilitatea subs ; să nu reacț. cu subs2 asociate / cu recipientele;
să fie miscibili cu mucusul nazal; să prez. o vâscoz.  cu cea a mucusului nazal, pt. o acțiune prelungită;
să nu aibă acțiune farmacologică proprie; să fie economici.
2 2
solv recomandați pt. prep nazale: sol. izotonică de NaCl (0,9%); sol. de glucoză 5%;  ul2 vegetale neutralizate;
Propilenglicol, etilenglicol și PEG-urile lichide în conc. de cel mult 10%, în am. cu apa;
Vehiculele hidrofile (apa): dizolvă un numar mare de subs2 active;
sunt miscibile cu mucusul nazal, datorită fluidității se admin. mai uşor şi permit o cedare rapidă a subs2, dar sunt eliminate rapid în faringe → nu
asigură un timp de contact suficient cu muc. nazală.
Ul2 vegetale → ul. de fl. soarelui neutralizat (FR X): are indice de aciditate cel mult 0,20 și este un am. de AG2 nesat2
 Avantaje: --dizolvă subs2 insolubile în apă; --are efect prelungit dat. vâscoz. apropiate de a mucusului nazal;
--nu necesită izotonizare şi tamponare; --cedează progresiv S.M. pe suprafața muc.;
--facilitează pasajul transmucozal nazal.
 Dezav2: sol2 nu sunt miscib2 cu mucusul nazal; form. un strat staționar care perturbă fiziologia nazală şi împiedică clearance-ul mucociliar
→ pot prod. oleoame
-- Ul. de măsline şi de migdale au efect paralizant asupra clearance-ului mucociliar, dat. acidității lor şi nu viscozitățiise asoc. cu emulgatori.
--Parafina lichidă: ul. mineral, nu se ut. la noi în țară pt. prep. erinelor (FR X), nu este absorbabil şi prod. proliferații fibroase (parafinoame)
în alte țări se ut. pt. erinele industriale.
-- Propilenglicolul şi etilenglicolul se ut. numai în conc. până la 10% în asoc. cu apa distilată, dat. ef2 toxice şi higroscopicității;
-- Polietilenglicolii în anumite conc2 şi Tween-ul 80 0,5% sunt mai bine tolerați.
FO2FARM2 RINOFARINGIENE  MATERII PRIME  ADJUVANȚI 1. ag2 de  a solubilității 2. antioxidanți;
3. stabilizanți; 4. modificatori de pH;
5. sisteme tampon; 6. agenți de viscozitate;
2
6. subs tensioactive; 7. conservanți antimicrobieni (pt. er2 multidoze)
8. promotori de absorbție şi inhibitori enzimatici.
1. Agenți de mărire a viscozității – se ut.:
metilceluloza (polimetileterul celu., FR), macromoleculă neionică, de semisinteză, form. sol2 coloidale neutre, stabile la pH=2-12; se ut. sortul de
vâscoz. medie, conc. 1-2%, sol. având o vâscoz.  mucusului nazal; nu infl. clearance-ul mucociliar. Form. complecşi cu nipaesterii
hidroxipropilceluloza tip 4500 mPa · s, în conc. de 2% este bine tolerată;
carboximetilceluloza sodică (sarea de Na a policarboxilmetilesterului celu., CMC-sodică, FR) polimer anionic; se ut. sorturile cu vâscoz. , cu conc. 1-
2%; nu form. complecşi cu nipaesterii.
polividona (polivinilpirolidona) polimer sintetic şi dextranul, biopolimer obț. prin ferment. zaharozei, se ut. în conc2 5-10%, sunt bine tolerați
gelatinele: obț2 prin hidrol. parț. a ȚES2 anim2 care conț. colagen; se ut. în conc. 0,5-1%, solub. în apă la 80°C, cu umectare prealabilă 30min.
carbopolii: prod2 anionici sintetici de carboxivinil, parțial solub2 în apă, form. sol2 coloidale în prez. de hidroxizi alcalini, TRIS, se fol2 conc2 pînă la
0,5%, peste această val. form. geluri
7. Conservanți antimicrobieni – se ut.:
clorura de benzalconiu 0,01%, la pH=7, în conc2 > 0,02% influențează neg. clearance-ul mucociliar;
alți derivați de amoniu cuaternar: clorura de cetilpiridiniu 0,002% şi bromura de cetrimoniu 0,001-0,005%, la pH=7,5-7,8 sunt bine tolerați;
boratul de fenilmercur 0,025% la pH=7;
esterii acidului p-hidroxibenzoic: esterul metilic (nipagin) şi propilic (nipasol) 0,01-0,02%; peste aceste valori scad clearance-ul mucociliar. Agenții de
vâscoz. le scad activitatea antimicrobiană;
tiomersalul în conc. de 0,02%, peste această valoare inhibă clearance-ul mucociliar după 40 minute.
TEHNOLOGIA DE PREPARARE ŞI CONDIȚIONARE A ERINELOR LICHIDE
-- FR X prevede metodele de diz., emulsionare / suspendare a S.M2 într-un vehicul adecvat: sol2 apoase izotonice - la masa prevăzută (m/m);
-- prep. fo2 endonazale lichide se efect. după regulile gen. descrise în monografiile: SOLUTIONES, EMULSIONES şi SUSPENSIONES.
--condiționarea primară a erinelor lichide se realizează în:
recipiente de sticlă incoloră / colorate în brun, cu capacit. mică, 5-10 g, prevăzute cu dop picător;
în industrie, se fabrică diferite tipuri de recipiente pt. formele multidoze / unidoză (0,4-0,5 g):
TIPURI DE RECIPENTE --flacoane de sticlă / plastomer opac cu pulverizator; --fiole cu sol. şi pipetă nazală din plastomer pt. spălături;
--flacoane din sticlă / plastomer cu racord picător; --flacon presurizat (spray nazal);
--flacon cu pulbere liofilizată şi vehicul cu sol. pt. dizolvare “ex tempore”;
--flacon nepresurizat care elimină o singură doză de medicament, la o singură apăsare;
 DEPOZITARE  FR X: medicam2 rinologice lich2 se păstr. în recip2 bine închise, prevăzute cu sist. de picurare, la loc răcoros, ferit de lumină
CARACTERELE ŞI CONTROLUL ERINELOR LICHIDE --se ef. cf. FR X şi după normele de fabricație;
--sol2 tb. să fie limpezi; emulsiile şi suspensiile tb. să corespundă condițiilor de calitate;
--se det.: 1. masa totală pe recipient; 2. conţinutul de S.M.; 3. pH-ul picăturilor pt. nas – potențiometric.
--Exemple rhinoguttae → tematica LP. NASIVIN / BIXTONIM / VIBROCIL / PINOSOL
FO2FARM2 BUCOFARINGIENE  Formele bucofaringiene sunt prep2 farm2:
lichide – sol2, emulsii, suspensii; semisolide - geluri bucoadezive, paste dentrifice;
solide - pulberi granulate, pastile, gume, cpr2 pt. supt pt igiena şi tratam. afecț2 cavit. buc., gingiilor, dinților, faringelui, laringelui
Se pot administra o gama largă de fo2farm2:
Ape de gură (spălături bucale) - sol2 apoase, alcoolice / hidroalcoolice, în gen.conc2, care se dil. înainte de ut., pt. spăl. cavit.buc., cu ef. antiseptic,
dezodorizant, răcoritor, astringent / anestezic local.
Colutorii (badijonaje / pensulații) - prep2 lich2 vâscoase, se aplică pe gingii, pereții interni ai cavit. buc., limbă, faringe, pt. o acț. locală, în gen.
antiseptică, antimicotică.
--Gargarisme - sol2 apoase conc2 - se dil. în mom. ut.; tratam. afecț. faringelui+amigda 2, spălării cavit. buc., se barbotează lich. evitând înghițirea
--Duşuri bucofaringiene - sol2 apoase cu rol de curățire / acț. antiseptică, dirijate sub pres. în cavit. buc. și faringe; înaintea unei op. chirurg.
--Instilaţii nazo-faringiene - pt. acțiune la niv. faringelui, zona mai greu de atins pe cale bucală;
--Spray-uri - aerosoli - prep2 farm2 form. din partic2 f. fine lich2 / solide, dispersate în mediu gazos, admin. prin inhalație / presurizare şi propulsate în
cavit. buc. (permit o admin. uşoară și rapidă) cu efect local (uneori și general);
35
--Sol2 pt. regiunea gingivo-dentară - preparate lich. destinate tratam. gingiilor / a cavit. dentare;
--Geluri buco-adezive - prep2 semisolide pe bază de S.A2 macromoleculare hidrofile, pt. tratam. afecț2 buc., limbii, gingiilor, buzelor; conțin subs 2
antimicrobiene, anestezice locale şi antifungice;
--Prod2 dentrifice - sol2, pulberi fine/paste pt. igiena buc. în scop profilactic/curativ, pt. prev. cariilor, infec 2 dentare, gingivitelor, antitartru
--Paste obturante - prep2 semisolide pt. obturarea cavității dentare, care conțin subs2 antiseptice, care în contact cu saliva se solidifică.
--Ceruri dentare - prep2 semisolide pe bază de parafină/alți excip 2 destinate cavit. dentare ce conț. antiseptice (fenoli, crezoli, iodoform, ul 2 volat2)
--Alveoconuri - prep2 solide, sub formă conică (0.05g) destinate tratamentului alveolitelor postextracționale; se prepară prin comprimare / turnare ca
supozitoarele; conțin anestezice, antibiotice cu spectru larg etc.
-- Pastile, gume de mestecat, tablete - prep2 solide obț2 prin aglutinare, turnare în forme/decupare, cu acț. locală, antiseptică și dezodorizantă
-- Cpr2 bucale — prep2 solide, obț2 prin comprimare, destinate afecț 2 locale ale cavit. buc.; se diz. lent în gură (pt. supt) / se mestecă; conțin antiseptice,
anestezice, antibiotice, antiinflamatoare;
--Cpr2 sublinguale - cpr2 → acț. sistemică, care se plasează sub limbă (Nitroglicerina, Distonocalm, diferiti hormoni etc.)
Avantaje: asigură o terapie localizată la niv. dif2 zone ale cavit. bucofaringiene, cu diverse S.M (antiseptice, anestezice, anti inflamatoare,
antimicotice, antib2, dezodorizante. anticarie etc.;
se pot ut. o gamă variată de fo2farm2 (lichide, semisolide. solide) care se aplică la locul de acț.;
aplicare uşoară, rapidă, nedureroasă, prin dif2 procedee: gargară, spălaturi, pensulații, fo2 bioadezive, pulverizații, spray-uri, cpr2;
au o acț. locală imediată / pot avea ef. prelungit (sol2 vâscoase, geluri și cpr2 bucoadezive);
acț. sistemică prin aplicare sublinguală cu ef. rapid, evitându-se inactivarea S.M2 la niv. tractului gastro-intest. și ef. 1-ului pasaj hepatic
Dezavantaje: sol2 apoase sunt diluate rapid cu saliva și se elimină repede prin faringe, în tractul digestiv;
sol2 cu pH-ac. sunt cariogene la admin. îndelungată;
unele S.M2 pot afecta gustul / au efect iritant asupra muc. bucale;
folosirea căii sublinguale impune admin. de S.M2 în doze mici dat. supraf. mici de abs.
FO2FARM2 BUCOFARINGIENE - ISTORIC --în Roma antică existau specialişti și preparate pt. igiena gurii: Celsus recomanda în înflamația gingiilor masaje
cu sare gemă, chiparos (Cupresus sempervirens) și mentă (Mentha piperita) și folosirea ca apa de gură a decoctului de linte (Lens culinaris). **folosirea
apelor de gură / a masticatoriilor, au avut la început caracter de ritual; **astăzi în Africa se foloseşte rădăcina de piretru (Chrisanthemum cinerariae
folium) în loc de periuța de dinți deoarece sucul acestei plante este un stimulent al secreției gastrice, un sialagog și bun antiseptic prin uleiul
volatil; **civilizația arabă introduce în Europa (Cordoba - Spania) apele de gură; **astăzi, preparatele bucofaringiene se fabrică într-o gamă variată,
unele dintre ele aparținând cosmeticii.
FO2FARM2 BUCOFARINGIENE  CLASIFICARE
--După formulare: preparate magistrale preparate industriale
--După natura solventului: preparate apoase preparate hidroalcoolice preparate cu solv. compus
preparate alcoolice preparate glicerinate
preparate propilenglicolice preparate polietilenglicolice
--După starea fizică: forme lichide: sol2, emulsii, suspensii
forme semisoIide: geluri, paste
forme solide: gume de mestecat, pastile, tablete, alveoconuri, comprimate pt. supt, comprimate sublinguale
forme gazoase: inhalații, pulverizații, spray-uri, aerosoli.
--După modul de condiționare: prep2 multidoze + prep2 unidoze
--După modul de admin.: spălaturi bucale pulverizații, inhalații colutorii aerosoli, spray-uri gargarisme
--După modul de acț.: mecanică, de curățare (produse pt. igiena cavității bucale)
terapeutică: antibacteriană. antifungică, antiinflamatoare, astringentă.
CALEA BUCO-FARINGO-LARINGIANĂ - ANATOMIE --Cavit. buco-faringo-laringiană cupr.: 1. cavit. buc., dinți, limbă; 2. faringe; 3. laringe.
CAVITATEA BUCALĂ: reprez. prima parte a ap. digestiv, care comunică cu ext. prin orificiul bucal, iar cu int. prin faringe;
are o fcț. complexă: digestivă, respiratorie, fonatorie, în mimică şi limbajul articulat
este acoperită cu o muc. netedă, strălucitoare, bogat vascularizată și inervată;
muc. orală este form. din ȚES epitelial stratificat, scuamos, fixat pe un ȚES conjunctiv
În zonele supuse forțelor de masticație (gingii, bolta palatină dură) epiteliul are supraf. cornoasă (muc. masticatorie) - reprez. 24% din muc. buc.
 regiunile supuse întinderilor și comprimărilor alternative în timpul masticației / vorbirii (obrajii, muc. linguală și sublinguală) sunt acop. cu un
epiteliu stratificat scuamos nekeratinizat care ocupă 60% din suprafața muc.;
Restul este ocupat de muc. specializată, cum ar fi muc. papilară de pe limbă.
Din epiteliul muc. bucale derivă gl2 salivare de 2 tipuri: glande intrinseci mici, aşezate în grosimea muc.;
glande extrinseci, voluminoase, localizate submandibular, sublingual și gl2 parotide
Secreția de salivă - prod. prin acț. reflexă în 2 mod2: stimularea nervilor bucali (alimentele);
stim. unui organ de simţ prin reflex condiţionat, altul decât gustul (ex. olfactiv, vizual etc.)
--Secreția salivară → de la 1000-1500 ml/24 h;
--Saliva conține: 95,5% apă + 0,5% componente ca: săruri (clorură de Na și K, bicarbonat de Na, fosfați de Na, carbonat și fosfat de Ca, sulfocianați de
K), gaze (O, CO2, N), subs2 org2 şi enz2: ptialină, amilază salivară, maltază, lizozim, serumalbumine, serumglobuline, uree, ac. uric, AA2, inucină
(glicoproteină cu masă moleculară mare).
--Saliva are capacitatea de tamponare f. mare, după câteva minute restabilind pH-ul la normal (6.35-6,85 / după alți autori 6.7-7);
--Sărurile de Ca, solub2 în mediu acid, precipită la creşterea pH-ul salivar, depunându-se pe dinții în combinație cu subs2 org2tartrul dentar
--Saliva apără muc. bucofaringiană de ag2 patogeni microbieni deoar. conține lizozim, o enz. bacteriolitică, alături de sulfocianați cu acț. bacteriostatică
(lizozimul în conc. 1/300 intr-o oră, la 45°C are acț. bactericidă)
Normal, cavit. buc. este populată de floră microbiană saprofită: Strepto2, Enterococi, Stafilococi, Fungi -- devine patogenă când  rezistența antimicrob.
DINȚII: rol în masticație şi vorbire; sunt formațiuni osoase, implantate în alveolele dentare, la care se disting 3 zone:
*rădăcina (în alveolă) acoperită de cement *coletul (gâtul) o linie uşor adâncită între cele 2zone *coroana în cavit. buc. acop. de smalț
Dinții – elemente constitutive:
*o p. dură: dentina (fildeş), ȚES fundam. al dintelui din fosfat de Ca și Mg, acop. de smalţ (hidroxiapatită) în porț. coroanei şi cement în p. radiculară
*o parte moale în interiorul dintelui;
*în int. dintelui  camera pulpară form. din ȚES moale bogat inervat și vascularizat (ȚES conjunctiv cu fibre conjunctive + o matrice gelatinoasă)
--O scădere a pH-uIui salivar antrenează o demineralizare a dinţilor a căror compon. princip. e form. din sărurile de Ca (glucidele → ac. lactic)
--o cant. mare de mucină, prin vâscozitatea sa facilitează dezvoltarea microorg2, îngreunând efectul de curățare al salivei.
LARINGELE --este un segment al căii respiratorii, situat la încrucişarea acesteia cu calea digestivă;
are un schelet cartilaginos, format din mai multe piese, legate între ele prin ligamente şi muşchi;
este legat de căile nazale prin faringe;
muc. laringiană prez. un epiteliu cilindric ciliat, iar în epiglotă, corzile vocale şi plicile ariepiglotice, epiteliul este pavimentos, stratificat
Funcțiile laringelui: --respiratorie; --de apărare a căilor respiratorii; --fonație;
--muc. laringiană şi secrețiile ei infl. t0, umiditatea, conținutul în praf, gaze şi bact2 ale aerului inspirat;
--protecție contra asfixierii;
--laringele se închide în timpul deglutiției şi împiedică pătrunderea alimentelor / a corpurilor străine în căile aeriene inferioare.
--LARINGITE - inflamațiile laringelui şi pot afecta vorbirea.
FORMULAREA MEDICAM2 BUCOFARINGIENE  Vom lua în considerare următorii factori:
--locul de aplicare: muc. bucală, faringiană, gingivală / dentară;
--acțiunea urmărită: terapeutică - cu subs2 bactericide, bacteriostatice, neutralizante etc. / scop igieno-cosmetic;
--natura S.M2;
--fo2 farm2: lichidă, semisolidă / solidă;
-- în cazul fo2 lich2 tb. să se asig. un pH aproape neutru/uşor alcalin 7-8,5; să nu se modif. pH-ul salivar şi să nu se distrugă papilele gustative; un pH
36
prea ac. favor. dezv. fungilor;
--prod2 să nu fie cariogene;
--asigurarea unui gust plăcut, dulce;
--să permită un contact cât mai prelungit cu muc. bucofaringiană ( vâscozității prep2 lichide/ut. fo2 semisolide: geluri bioadezive / fo2 solide)
-- asigurarea stabilității şi caracterelor subiective (organoleptice) ale fo2 farm2 prin adăug. de: stabilizanți, antioxidanți, conservanți antimicrobieni,
coloranți, edulcoranți, corectori de gust şi miros, subs2 tensioactive ş.a.
-- Cele mai multe prep2 farm2 bucofaringiene sunt formulate ca: *sol2 (ape de gură, gargarisme, colutorii) *paste de dinţi / paste medicam.
*aerosoli *gume de mestecat şi comprimate de supt / de mestecat.
FO2FARM2 BUCOFARINGIENE  MATERII PRIME  SUBS2 MEDICAMENTOASE
--Inflamațiile regiunii bucofaringolaringiene pot fi de nat. endogenă, alergică / mecanică fiind cauzate de infec2 cu bact2, virusuri şi fungi;
--Infec2 pot fi de natură acută / cronică, cu muc. uscată / hiperplastică.
--În infec2 nevirotice se ut. diverse subs2:
antiseptice: I2, CHI3, I-polividina, alcool, fenoli, crezoli, salicilat de fenil, hexilrezorcinol, aldehide, săruri de NH 4 cuaternar, coloranți (al. de meti.,
violet de genți.), H2O2, peroxizi, KMnO4, tincturi şi extracte veg2, ul2 volat2, mentol, timol, borax, ac. boric, ac. benz., ac. salicilic, fenosept, tiomersal
antibiotice singure / asociate cu antiseptice, antiinflamatoare: sulfat de neomicină, tirotricina, bacitracina, framicetina, tetraciclina cu limitele lor
(colorează dentina în galben); cloramfenicol rifampicina;
antifungice: nistatină, clotrimazol, iodofori; fenosept, tiomersal;
antiinflamat2: sol2 extractive muşețel, deriv2 steroidieni- hidrocortizon, dexametazon, triamcinolon aceto.; nesteroidieni- indometacin, diclofen.Na
astringente: clorura de zinc, clorura de aluminiu, alaun de potasiu, taninuri, hidroxid de aluminiu;
dezodorizante: mentol, fenol, timol, uleiuri volatile, apa cloroformată;
anestezice locale: procaină, anestezină, lidocaină;
antiseptice: cloramina B,T;
subs2 de albire a dinţilor: perborat de sodiu, peroxid de magneziu;
fluoruri: fluorura de sodiu, amine fluorurate, monofluorfosfat de sodiu, fluorura de staniu;
diverse: vitamine A, B, (B6, B12); enzime.
FO2FARM2 BUCOFARINGIENE  MATERII PRIME  SUBS2 AUXILIARE
Solv2 şi vehicule ut2 în medicația bucofaringiană:
--apa singură / asociată cu glicerol, alcool, glicoli (propilenglicol, polietilenglicoli lichizi);
--alcoolul şi glicerolul se utilizează în conc. 30-40% în apă;
--unele sol2 pt. gargară se prep2 cu alcool / am. hidroalcoolic de 50-80°, cu / fără adaos de glicerină – la ut. sunt dil2 cu apă / sol2 extractive: macerat de
alteea, infuzie de muşeţel, infuzie de salvie;
la formularea de colutorii alături de glicerină se pot fol. sol2 apoase de macromolecule (derivaţi de celuloză, PVA, PVP) în conc. 1-2%;
Alte subs2 auxiliare: edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi, conservaţi, tensioactivi, etc.
un nou adjuvant ut. pt. prep2 bucofaringiene, ca înlocuitor al zahărului, este produsul Lycasin:
*prezintă un potențial acidogen extrem de redus → nu este cariogen (pH-ul său nu scade sub 5,7);
*este un lichid siropos, fără zahăr, un sirop de maltitol (obținut prin hidrogenarea siropului de maltoză);
*are gustul dulce, este incolor, puterea de edulcorare de 0,75, în raport cu zaharoza (1);
*nu cristalizează, nu este higroscopic; *are mare stabilitate fizico-chimică la pH = 2-9, cât şi microbiologică;
*este compatibil cu multe subs2 ut. în medicația bucofaringiană.
FO2FARM2 BUCOFARINGOLARINGIENE - TEHNOLOGIA DE FABRICARE
Prep2 lichide bucofaringiene se prep. cf. prevederilor de la monografiile de generalități: SOLUTIONES; EMULSIONES; SUSPENSIONES
prin dizolvarea, suspendarea / emulsionarea uneia / mai multor S.M2 într-un solv. / vehicul adecvat
CONDIȚIONAREA ŞI DEPOZITAREA PREP2 BUCOFARINGIENE
--sol2 pt. aplicare bucofaringiană se condiționează în flacoane de capacitate corespunzătoare pline, bine închise;
--sol2 cu floruri se condiționează în flacoane din plastomeri;
--pe etichetă se mențion.: *modul de aplicare şi instrucțiuni precise de fol.; *formula cantitativă a prep.; *termenul de valabilitate.
--se depozitează la loc răcoros / la t0 camerei
CONTROLUL CALITĂȚII PREP2 BUCOFARINGIENE
Pt. prep2 bucofaringiene lich2 se det. următ. param2 caracteristici: aspect, pH, omogenitate, vâscozitate, conținut în S.A., masa pe recipient.
BIODISPONIBILITATEA PREP2 BUCOFARINGIENE ---a se citi caile de admin. a medicam2 (→mucoasele bucofaringiene).
PREPARATE BUCOFARINGIENE ---exemple → a se citi produsele incluse în tematica de LP.
EXEMPLE PREPARATE BUCORAFINGIENE: OSSIDENTA / PARODONTAX / CITROLIN / CORSODYL / INHALANT
FO2FARM2 RECTALE  fo2farm2 lich2, semisolide/solide, destinate a fi admin. pe muc. ano-rectală, în vederea unei acț. locale/gen2 (Rectalia)
 fo2farm2 admin. pe cale rectală:
fo2farm2 lich2 sub fo. de sol2, emulsii/susp., pt admin2 ano-rectale, băi, clisme, microclisme, în scop mecanic, terapeutic, de diagnost./alimentar
ung2: fo2farm2 semisolide constituite din excipienți (baze de ung.) în care sunt dispersate (tip sol., emulsie L/H, H/L, susp. / polifazic) diferite S.M2 cu
acț.: emolientă, antiinflamatoare, astringentă (antihemoroidale), antimicrobiană, antifungică ; Se ut. baze hidrofile, baze emulsii tip L/H, H/L, baze
grase. Sunt destinate aplicării pe muc. ano- rectală, în vederea unei acț. locale;
spume: fo2farm2 lich2 obț. prin dispersarea unui vol. de ag. propulsor (gaz/lich.) într-un prep. lich. ce conț. 1 / m. m. S.M2, un ag. tensioact. şi alți
adjuvanți, condiționate în dispozit 2 sub pres. La evac. conținutului propulsorul se evap. sub fo. de bule, care det. form. spumei; prez. acț. locală
supozitoare: *fo2farm2 solide, care conțin doze unitare din una / mai multe S.M2, destinate admin. rectale;
*se topesc / se dizolvă la t0 corpului, exercitând o acțiune locală / sistemică;
*au fo. cilindro-conică / de torpilă, cu diametrul bazei de 8-10 mm, L= 20-30 mm şi masa: 2-3 g pt. adulți şi 1-2 g pt. copii;
*reprezintă fo.farm. cea mai ut. de pacienți în medicația rectală;
cps2: *obț2 din învelişuri pe bază de gelatină, fo. alungită: L=2,6cm, D1cm, cu doze unitare de S.M2 asociate / nu cu S.A2 ca fo2 lich2,
solide/semisol2
*sunt destinate admin. endorectale în tratam. diferitelor afecțiuni la adulți şi copii;
*este necesară umectarea prealabilă în apă; *tb. să se dezagrege în cel mult 30 minute;
comprimate: *fo2farm2 solide care conțin doze unitare din una / mai multe S.M2; *se obțin prin comprimarea acestora cu / fără S.A2;
*sunt destinate admin. endorectale; *tb. să se dezagrege în cel mult 15 minute; *utilizare redusă
CALEA RECTALĂ – ANATOMIE
RECTUL  ultima parte a tubului dig. (a intest. gros), are L=15-20 cm şi este form. din 2p: --un segment sup. / pelvian (ampula rectală);
--un segment inferior / anal (perineal).
2
MUC. RECTALĂ  este form. dintr-un epiteliu cu un singur strat de CE cilindrice lipsite de vilozități (≠ muc. intestinului subțire) şi are o supraf. mică
de 0,002-0,005 m2 (de 10.000 ori mai mică decât a intestinului subțire)
celulele epiteliale secretă un lichid hidrofil: mucus, ce conține mucine, în cantitate foarte mică, 1-3 ml, ceea ce antrenează probleme de dizolvare
a subs2 medicam. greu solubile şi reprezintă un factor limitant al vitezei procesului de absorbție ;
pH-ul lichidului rectal este relativ constant: 7,2-7,4 ;
este puternic vascularizată şi permite absorbția, prin trei tipuri de vene hemoroidale: superioare, mijlocii şi inferioare.
– AVANTAJE --permite realiz. unei terapii locale prin admin. unor S.M. din cls terap2 dif2: antimicrobiane, antiinflamat., emoliente, astringente
--se ut. mult în medicația pediatrică; --prez. uneori o biodisponibilitate superioară administrării orale / parenterale;
--se recurge la administrarea rectală când o altă cale nu este abordabilă;
--evită acțiunea lichidelor şi enzimelor digestive; --evită în mare parte bariera hepatică;
--evită gustul neplăcut / iritant al unor medicamente;
37
--permite o alimentare artificială în cazul în care calea orală nu este accesibilă (vomismente, operații, etc.);
--facilitează admin. medicam2: în scop diagnostic: rectoscopii şi radioscopii ale părții inf. a intest. în scop mecanic (purgativ);
--se poate dirija absorbția în fcț. de regiunea de aplicare, pt. a evita bariera hepatică.
– DEZAVANTAJE -1- probleme dificile de admin. (complianță redusă); -2-absorbție incompletă şi variabilă.
FO2FARM2 RECTALE  CLASIFICARE
--După formulare: forme magistrale;  forme oficinale; forme industriale;
--După gradul de dispersie: forme rectale lichide: sol2, emulsii, suspensii, aerosoli, spray-uri, spume;
forme rectale semisolide: unguente;
forme rectale solide: capsule, comprimate;
--După modul de condiționare: *forme multidoze: sol2, emulsii, susp2, ung2, spray-uri; *forme unidoză: cps2, sup2, cpr2, microclisme;
--După modul de admin.: *spălături (băi); *clisme; *microclisme; *rectotampoane, comprese; *pulverizații; *aplicații, pensulații; cauterizări;
--După durata ef. terap.: *acț. imediată: sol2 apoase; *acț. prelungită: sol2 uleioase, emulsii, susp2, ung2, sup2, cps2 etc.;
--După acți. terap.: *locală: antimicrobiene, antifungice; antiinflamatoare; astringente (antihemoroidale); emoliente;
*sistemică: analgezice-antipiretice; antimicrob2; cardiovasc2; antihistami2; antispasti2, sedative, tranchilizante; antiinflam2
OBIECTIVE: --pt. o acțiune locală / sistemică imediată se recurge la forma farmaceutică de sol. cu solv. apos;
--În fcț. de solubilitatea S.M. în apă, se pot prepara și emulsii, suspensii / alte forme;
--Un alt factor imp. în formularea prep2 rectale lichide = pH-ul de 7,2-7,4 (în general, se pot utiliza sol2 uşor alcaline / uşor acide);
--Alegerea vehiculului, a excipientului / a altor S.A2 are în vedere fo. farm. şi acț. urmărită: locală / sistemică.
--în fcț. de fo. farm., se selectează tehnologia de prep., recipientele de condiționare primară, ambalarea şi depozitarea.
FO2FARM2 RECTALE  MATERII PRIME  SUBS2 MEDICAMENTOASE
ACŢ. LOCALĂ - se ut. în spec. următoarele S.M2:
•antimicrobiene: AgNO3 1% (pensulații), săruri coloidale de Ag 0,1% (ca tampoane, ung2, sup2), rezorcină, hexaclorofen;
•antib2 ca neomicină, tetracicline, cloramfenicol, eritromicină în ung 2 şi sup2; •antiinflamatoare: hidrocortizon, prednisolon, betametazonă, azulene;
•anestezice locale: anestezină, procaină, tetracaină, lidocaină, amilocaină; •astringente: oxid de zinc, azotat şi galat de bismut,
•extracte vegetale, din hamamelis, muşețel, revent, ratania, castane; •antipruriginoase: camfor, mentol, anestezină;
•vasoconstrictoare: adrenalină;` •diverse: heparina, rutozid, vitaminele A, F, E, PP.
ACŢ. SISTEMICĂ - se ut. subs cu acț. analgezică-antipiretică, antihistaminice, cardio2, sedative, tranchilizante, antispasmodice, antiinflam2
2

SOLVENȚI, VEHICULE ŞI ALTE SUBS2 AUXILIARE


 În fcț. de fo. farm., se selectează solv2, vehiculele adecvate: apa, sol2 extractive apoase, amestecuri hidroalcoolice, hidroglicerinate, 
ul2 veg2
 În fo2 lichide cu subs2 iritante se pot adăuga viscozifianți care au şi rol emolient;
 fo2 industriale pot conține conservanți antimicrobieni.
TEHNOLOGIA DE PREPARARE ŞI CONDIȚIONARE -- Medicam2 rectale lichide sunt prep. prin diz., emulsionarea / suspendarea S.M2 într-un vehicul
adecvat, după regulile gen. de la monografiile de generalități: SOLUTIONES, EMULSIONES, SUSPENSIONES.;
 Se ut. recipiente de condiționare adecvate care să permită admin. prin procedeele indicate.

1. BĂI: sunt sol2 apoase / sol2 extractive din pl2 medicinale care se ut. încălzite la t0 corpului, în scop antiseptic, calmant / emolient, în dif. afecț2
externe anale şi perianale;
--se utilizează sol2 apoase medicam. / ape minerale și au un volum mare de 1-2,5 litri.
2. CLISME: sunt prep2 farm2 lichide, sol2, emulsii / suspensii, destinate administrării endorectale sub fo. de spălături / irigații ;
se admin. cu ajutorul unor dispozitive speciale: irigator cu canulă care se introduce în ampula rectală; seringi cu piston de capacit. mare, la care se
adaptează o canulă; recipiente din plastomer suplu, prevăzute cu canulă.
reprezintă doze unitare (dosis plena) de medicament (se admin. toată cantitatea o dată) cu un volum cuprins între 4 şi 1.000 ml;
clismele cu volumul de 4-10 ml se mai numesc şi microclisme / rectiole ;
se admin. încălzite la temperatura corpului;
în fcț. de scopul urmărit, se clasifică în:
--Clisme cu efect mecanic, evacuator: clisme pt. spălături rectale / clisme purgative.
se ut. sol2 apoase de: sulfat de sodiu 2-5%, sulfat de magneziu 5%, clorură de sodiu 8%, amestec de glicerol 20% în apă, emulsie de ulei de ricin,
mucilag de agar-agar / sol2 de săpun 10%;
pot fi asociați şi agenți tensioactivi, care prin rolul umectant şi iritant accentuează peristaltismul intestinal, extrag apa din ȚES2 locale şi o aduc în
ampula rectală, lichefiind şi evacuând materiile fecale. Volumul de lichid utilizat la o admin. variază între 250-1.000 ml;
--Clisme pt. radiodiagnostic:
conțin suspensii cu BaSO4 40%, subs. insolub. în apă, cu prop2 radioopace, destinate explorării rectului şi colonului, prin intermed. raz2 X
se admin. în volume de 50-100 ml.
--Clisme medicam.: fo2farm2 lichide cu vol. 100-150ml care conț. dif2 S.M2, destinate unei acț. locale / generale: antiseptice, antiinflam., astringente,
emoliente, sedative, anestezice, antihelmintice etc.
--Clisme alimentare: fo2farm2 lichide / semisolide care conțin subs2 nutritive; sunt destinate unei alimentații artificiale;
când alimentația pe calea digestivă / parenterală nu este posibilă;
admin. în volum de 100-150 ml;
gluci2, protide, lip2, vit2, sub fo. de hidrolizate de prot2, AA2, glucoză, emulsii de lip2, lapte praf diz. în apă, dif2 vit2 hidro+ liposol2
3. MICROCLISME: sunt clisme care conțin un volum mic de lichid: de la 4-10 ml şi reprezintă o formă unidoză ;
conțin sol2, emulsii / suspensii cu subs2 puternic active / toxice (Separanda, Venena);
num. şi rectiole, sunt prep2 moderne condiționate în recip2 din plastomer suplu, prev. cu un tub rigid; recip. funcț. şi ca dispoz. de aplicare, prin presare uşoară
FO2FARM2 RECTALE LICHIDE - CARACTERISTICI ŞI CONTROLUL CALITĂȚII
--sol2 tb. să fie limpezi; emulsiile şi suspensiile tb. să corespundă condițiilor de calitate de la monografiile EMULSIONES şi SUSPENSIONES;
--pH-ul se det. potențiometric;
--se det.: masa totală pe recipient, conținutul în subs2 active, mărimea particulelor etc.
FO2FARM2 RECTALE – BIODISPONIBILITATE BIODISPONIBILITATEA PREP2 RECTALE ---a se citi cursul nr. 5 (→muc. rectală).
PREPARATE RECTALE ---exemple → a se citi produsele incluse în tematica de LP.
FO2FARM2 VAGINALE PE CALEA VAGINALA se admin. următoarele fo2farm2: CURS NR. 14
 sol2 şi susp2: fo2farm2 lich2 destinate afecț2 vulvo-vaginale, ca băi, spălături (irigații), comprese, pensulații, cauterizări. Prod 2ind. pot fi sol2 conc2, care
se dil. în mom. utilizării;
 spume: fo2farm2 lich2, obț2 prin dispersarea unui vol. mare de agent propulsor (gaz/pic2) într-un prep. lichid, ce conț. 1 / m.m. S.M2, un ag. tensioactiv
şi alți adjuvanți, condiționate în dispozitive sub pres. La evacuare, propulsorul se evap. sub fo. de bule, care det. obț. spumei; se admin. endovaginal
 spray-uri: fo2farm2 obț2 din particule foarte fine, lichide / solide, dispersate în mediu gazos, admin. cu dispozitive speciale, presurizate şi propulsate
endovaginal, cu ajutorul aerului / al unui gaz sub presiune;
 ung2: fo2farm2 semisolide multidoze constituite din excipienți (baze de ung.) în care sunt dispersate (tip sol.; susp., emulsie L/H, H/L / polifazic)
diferite S.M2 cu acț.: emolientă, antiinflamatoare, antifungică, antimicrobiană. Sunt destinate aplicării pe muc. vulvovaginală
 ovule, globule / supozitoare vaginale: fo2farm2 solide care conțin doze unitare din una / mai multe subs2 medicam., asociate cu subs2 auxiliare,
destinate administrării endovaginale; se topesc / se dizolvă la temperatura corpului;
capsule vaginale / ovule cu înveliş: fo2farm2 solide form. din învelişuri, care conțin doze unitare de subs2 medicam., associate / nu cu subs2 auxiliare.
Se aseamănă cu cps. gelatinoase moi, de care diferă prin formă şi mărime; se umectează în apă înainte de aplicarea endovaginală
38
 cpr2 vaginale, cpr2ginecologice / ovule comprimate: fo2farm2 solide care conțin doze unitare din 1 / m.m. S.M2. Se obț. prin comprimarea unui volum
constant de S.M2 asociate cu S.A2 şi sunt destinate admin. endovaginale. Se aseamănă cu cpr2 neacoperite, dar au dim2 şi masă mai mari. Se umectează
în apă înainte de admin. şi se ut. un aplicator vaginal. Unele se pot diz. “ex tempore” în apă pt. a fi ut 2 ca irigații
APARATUL GENITAL FEMININ este constituit din:
 org2 genitale externe: vulva, cu o față externă, cutanată şi una internă mucoasă, cu glande sebacee şi sudoripare; pH-ul vulvei este alcalin;
 org2 genitale interne: vaginul, uterul, trompele şi ovarele.
- Tratam. local se admin. vulvei şi vaginului, în celelalte org2 se pătrunde chirurgical, când se pot administra diferite fo2farm2.
MUC. VAGINALĂ  este compusă dintr-un strat musculo-membranos, separat de stratul erectil, care este capabil de o constricție şi o dilatație mari; are
supraf. 0,1-0,15 m2 şi acoperă un conduct de 10-13 cm lungime, care conduce de la vulvă la colul uterin;
 suprafața interioară a vaginului prez. numeroase pliuri transversale;
 vaginul este lipsit de gl2 - lichidul pe care-l conține este un transsudat seros care traversează epiteliul muc.; el este datorat producției ho2 ovarieni şi
conține de CE2 epiteliale mature, descuamate din stratul superficial al muc. vaginale;
 sub infl. ho2 estrogeni, glicogenul din aceste CE2 este metabolizat la ac. lactic, de către bacilul lui Döderlein, microorg. prezent în mod obişnuit în
cavitatea vaginală. Acest lichid are un pH normal ac. de: 3,8-4,5, iar după alți autori de 4-5;
 menţinerea valorii acide a pH-ului vaginal este o barieră chimică naturală contra infecţiilor;
 cei mai mulți germeni patogeni dispar când pH-ul vaginal este sub 5, cu excepția fungilor;
 în stări patologice, infecţii, pH-ul creşte spre 6-8 şi de asemenea, cu vârsta, după menopauză, când secreţia ovariană încetează;
 o dată cu  pH-ului flora Döderlein este înlocuită cu germeni saprofiți şi patogeni;
 muc. vaginală este puternic vascularizată şi sensibilă datorită inervației, vulnerabilă la traumatisme şi infecții;
 colul uterin secretă, prin celule caliciforme, un mucus cu pH uşor alcalin, 7,1-7,5.
–AVANTAJE este mult utilizată pt. tratam. local al afecțiunilor genitale;
admin. rapidă şi uşoară chiar de către pacientă;
utilizarea de diferite fo2farm2: lichide, semisolide, solide;
asigură o terapie locală cu diferite S.M2: antiinflamatoare, astringente, antipruriginoase, antimicotice, antimicrobiene;
asig. o conc. optimă+eficace, cdț2 unei posibile abs. vaginale, cu evitarea 1-ului pasaj hepatic (admin. de ho2, progesteron, estradiol)
evitarea tulburărilor gastrointestinale (pt. prostaglandine).
– DEZAVANTAJE eliminare rapidă din vagin;
necesită tehnici speciale de admin. (irigator, aplicator vaginal);
sol2 tb. încălzite la temperatura corpului;
uneori sunt necesare forme sterile şi condiții sterile de aplicare;
pot apărea fen2 toxice după admin. unor fo2farm2 cu hormoni / prostaglandine, dat. abs. prin muc. vaginală.
FO2FARM2 VULVOVAGINALE – CLASIFICARE
După formulare: *forme magistrale; *forme oficinale; *forme industriale;
După grd. de dispersie: *fo2 lichide: sol2, sol2 extractive, spume, spray-uri, susp2; *fo2 semisolide: ung2; *fo2 solide: ovule, cps2, cpr2, spray-uri;
După modul de condiționare: * forme multidoze: sol2, emulsii, spume, unguente, spray-uri;
* forme unidoză: capsule, comprimate, ovule;
După modul de admin: *spălături, irigații, băi; *cauterizări; *comprese, pansamente cu sol2; *spray; *badijonări / pensulații; *aplicații endovaginale
--După acț. terap.: *locală: antimicrobiană, antimicotică, antitrichomonazică, antiinflamat., emolientă, antipruriginoasă, astringentă, epitelizantă
*mai rar generală: hormoni steroizi, prostaglandine.
FO2FARM2 VULVOVAGINALE – FORMULARE - OBIECTIVE
În formularea medicam2 aplicate local pe muc. vulvo-vaginală se au în vedere locul de admin. cât şi afecțiunea de tratat;
* pt. afecţiunile vulvei se indică forme lichide: sol2 şi suspensii, forme semisolide: unguente şi solide: pudre;
* pt. afecţiunile endovaginale, pe lângă fo2 lichide, se admin. curent fo2 solide ca: ovulele, capsulele şi comprimatele vaginale;
în gen. întâi se admin. fo2 lichide (sol2 ca: spălături, băi/irigații) încălzite la t0 corpului, după care se introduce o altă fo.farm.: ovule, cps/cpr
în formularea sol2 se ține seama de pH-ul cavității vaginale, pt. a nu distruge bariera chimică;
nu se vor folosi sol2 cu subs2 iritante / caustice, deoar. muc. este f. sensibilă, mai ales în inflamații;
în unele cazuri, pt. a nu produce o suprainfecție, se recom. admin. de sol 2 sterile, cu instrumentar sterilizat;
în fcț. de fo.farm., se selectează SA2 care să permită contactul cât mai prelungit cu locul lezat, cât şi o cedare uşoară a S.M.
în continuare se aleg tehnologia de preparare, recipientele de condiționare primară, ambalare şi se asigură condițiile optime de depozitare.
FO2FARM2 VULVOVAGINALE – MATERII PRIME  SUBS2 MEDICAM.  În medicația locală vulvo-vaginală se ut. următ2 subs2 medicam2:
 antimicrobiene:
* antiseptice: KMnO4 asociat cu borax / bicarbonat de sodiu, cloramină, iod şi derivați (tinctura de iod dil.), săruri de amoniu cuaternar (clorura de
benzalconiu, cl. de cetilpiridiniu), AgNO3, argirol, clorura mercurică, borat de fenilmercur, tiomersal, CuSO4, ZnSO4, acetotartrat de Al;
* antibiotice: cloramfenicol, eritromicină, tetraciclină, sulfat de neomicină, sulfat de polimixină B, tirotricină, sulfat de kanamicină;
 antimicotice: nistatină, clotrimazol, natamicină; antiinflamatoare: hidrocortizon, prednisolon;
 anticoncepționale: ac. boric, ac. citric, ac. tanic, alaun, sulfat de chinină; hormoni estrogeni: estradiol, etinilestradiol;
 antitrichomonazice: metronidazol, furazolidonă; diverse: vit2 A, D2, ac. lactic, glucoză, lactosa, PG2
SOLVENȚI, VEHICULE ŞI ALTE SUBS2 AUXILIARE  Subs2 auxiliare se selectează în fcț. de: forma farmaceutică + locul de aplicare
 pt. sol2, vehiculele cele mai ut2 sunt apa distilată şi sol2 extractive apoase (infuzia / decoctul de flori de muşețel);
 pt. badijonări / pensulații se ut2 sol2 în glicerol, propilenglicol / ulei de floarea soarelui (vitamina A, timol);
 prod2 ind2 conțin conservanți antimicrobieni: borat de fenilmercur, nipagin, nipasol, clorură de benzalconiu.
TEHNOLOGIA DE PREPARARE ŞI CONDIȚIONARE  medicam2 endovaginale lichide sunt prep. prin dizolvarea / suspendarea subs2 medicam2 într-un vehicul
adecvat, după regulile gen. de la monografiile de generalități: SOLUTIONES, SUSPENSIONES;
 sol2 pt. spălături / irigații se condiționează în recipiente de sticlă, incolore / colorate în brun / în recipiente din plastomeri;
 produsele concentrate care se diluează “ex tempore” - sunt însoțite de accesorii dozatoare.
CARACTERISTICI ŞI CONTROLUL CALITĂȚII  Sol2 şi susp2 tb. să corespundă condițiilor de calit. prev. de FR / normele interne de fabricație;
 Se controlează: aspectul, gustul, mirosul, cul., stabilitatea fiz.-ch., pH-ul potențiometric, masa totală pe recipient, dozarea subs2 medicam2
 în plus la suspensii: mărimea particulelor - 50 µm;
FO2FARM2 VAGINALE – BIODISPONIBILITATE BIODISPONIBILITATEA PREP2 VAGINALE - a se citi cursul nr. 5 (→muc. vaginală).
PREPARATE VAGINALE - exemple → a se citi produsele incluse în tematica de LP.
PREPARATE FARMACEUTICE PT. APLICAȚII CUTANATE
 Prep2 epidermice / pt. aplicare cutanată sunt fo2farm2 lich2, moi şi solide destinate aplicării pe tegumente în scop profilactic, curativ / terapeutic, de
protecție faşă de noxe şi de îngrijire / întreținere (dermatocosmetice);
 Prep2 epidermice cuprind o varietate de fo2farm2: * sol2, aerosoli, * sol2 peliculogene, * emplastre, * emulsii, * suspensii, ung2, * pulberi.
--După comp. şi rolul lor fo2 farm2 cutanate, tip sol., sunt clasif. astfel:
a) loţiuni medicam., cosmetice şi de protecţie; b) aerosoli presurizaşi cu efect medicamentos / cosmetic; c) băi medicam. cu acțiune locală şi generală
CALEA CUTANATĂ - DATE ANATOMO-FIZIOLOGICE
PIELEA: este organul cutanat, reprezintă 6% din greutatea corporală, și are o suprafață medie de 1,8 m2;
 d.pdv morfohistologic are 3 straturi: epidermul, dermul / corionul şi hipodermul
 este organ complex, în corelație cu întregul org. şi prezintă 2 categ. de funcții:
- elementare: - keratogeneza; - melanogeneza;
- de ansamblu: - de sinteză;
39
- secretorie: sebumul, transpirația, pH=4,5-5;
- de termoreglare; - exteroreceptoare;
- rol în procesele imunologice.
EPIDERMUL: este de natură epitelială, cu o grosime variabilă 6-36 μm şi de 1 mm palmo-plantar;
 de la suprafață spre interior se subdivide în:
*stratul cornos – form. din CE2 turtite, anucleate şi cu peretele celular îngroşat, ce conține aprox. 50% keratină;
*stratul lucios – vizibil mai ales palmo-plantar, cu CE2 anucleate, care conțin granule fine de lipide (elaidină), ce reflectă radiația luminoasă;
*stratul granulos – cca 6 rânduri de celule viabile, cu nucleu, care conțin keratohialină (complex de lipoproteine şi mucopolizaharide);
*stratul spinos (acantos, filamentos / str. mucos Malpighi), bine dezv.(cca 20 rânduri de CE2 viabile, cu nucleu şi mitocondrii cu numer. enz2)
*stratul bazal, germinativ – constituit dintr-un rând de CE2 cilindrice, între care sunt inserate melanocitele. Stratul bazal are rol în regenerarea str2
superioare ale epidermului, iar melanocitele sintetizează melanina, pigmentul cu rol în fotoprotecție.
DERMUL: este de natură conjunctivă, constituit din dermul papilar (1/5 din derm) şi dermul reticular / dermul propriu-zis (4/5 din derm);
 la acest nivel, inserate în subs. fundamentală, sunt fibroblastele, fibre de reticulină, de elastină, de colagen, gl 2 sebacee, segmentele mediane ale gl2
sudoripare, partea mediană a foliculului pilos, fibre nervoase şi vase sanguine;
 gl2 sudoripare şi cele sebacee străbat epidermul până la suprafața pielii;
 în dermul papilar se găs. mastocitele (ce depozitează histamina, serotonina) şi histocitele (cu activit. fagocitară şi de sinteză de anticorpi).
HIPODERMUL: este de natură conjunctivă se mai numeşte şi țesutul adipos subcutanat;
conține numeroase adipocite bogate în lipide (rezervă de energie) cu rol în reglarea termică şi protecție mecanică;
mai conține provitamina D, -caroten, foliculul pilos şi glomerulii glandelor sudoripare, numeroase vase şi nervi.
PREPARATE FARMACEUTICE PT. APLICAȚII CUTANATE – FORMULARE
 În fcț. de scopul terapeutic urmărit, de efectul local (topic) / general (sistemic) se aleg:
* S.M2 pe baza prop2 fizico-ch. şi biofarmaceutice; * vehicul/solventul; * modificatori de pH * antioxidanți;
* agenți de creştere a vâscozității; * chelatanți; * conservanți antimicrobieni; * promotori de absorbție etc.
 tehnologie de preparare adecvată şi recipiente de condiționare, corespunzătoare modului de administrare.
LOȚIUNI MEDICAMENTOASE Etimologie: lb. lat.―lotio‖ = a întinde (pt. spălare). Loț2 = sol2/susp2 într-un vehicul apos/hidroalcoolic. Cf. USP pot fi şi emulsii U/A
LOȚIUNI ANTIMICROBIENE
 fol2 pt. antisepsia pielii sănătoase şi lezate (răni, arsuri, abcese, ulcere) / tratam. unor afecț 2 dermato.: eczeme, acnee, psoriazis, intertrigo
 se fol2 subs2 oxidante, coloranți, săruri cuaternare de amoniu, compuşi de argint, chimioterapice:
Subs2 oxidante degajă O în stare născândă: H2O2, peroxid de zinc, KMnO4; altele eliber. Cl2: hipocloriţii (sol. Dakine –NaClO), cloramina T(2%), iar altele
degajă I2, tinctura de iod (sol. conț. 2% iod – iodurat în alcool de 50° / iodoforii (iod – polividonă) în conc. 5, 7,5, 10 şi 30%
Coloranţii – cei mai fol2: verdele briliant, verdele malachit, fuxina (soluția Castelanni), cristal violet, derivaţii de acridină ca etacridina
Fenolii şi derivaţii cloruraţi: fenol 1%, clortimol 1%, hexaclorofenul 0,5% - fol2 pt. antisepsia pielei şi tratam. unor inf 2 cutanate;
Sărurile cuaternare de amoniu: clorura de benzalconiu 0,1- 0,2%, clorura de cetilpiridiniu 0,1%, clorura de decualiniu 0,1%;
Compuşi ai unor metale: AgNO3 0,1%-0,5% (în arsuri pt. a preveni suprainfectarea), colargol 1-3%, tiomesal 0,1- 0,5%, fenosept 0,1%;
Antib2 se ut. cele care dat. toxicității  nu se admin. p.o.: neomici.2%, bacitraci.1-2%, kanamici.0,5%, cloramfeni.0,5-3%, fusidatul Na2%, mupiroci.
cu acț. antimicrob.  ihtiolul 10%, gluconat/diacetat de clorhexidină 0,5-1%, acetotartratul de Al şi ac. boric 3% (comprese doar pe pielea intactă)
LOȚIUNI ANTIMICOTICE  Afecț2 micoticedin ce în ce mai frecv. dat. contamin. cu micele patogene, ut. abuzivă de antib 2, corticoteroizi, îmbrăc2fibre sinteti2
 Dermatomicozele sunt prov. de Dermatophytes spp. (Tricophiton, Epidermophyton, Microsporium) / blastomicete: Cryptococcus, C.albicans;
 Micozele pot fi: superficiale (dermatomicoze), micoze foliculare, onicomicoze şi candidoze;
 Subs2 fol2 în loțiuni cu ef. antimicotic sunt: I2, S, săruri cuaternare de amoniu, antib2 antifungice (nistatin, amfotericina B), deriv2 imidazolici
(clotrimazol, miconazol, econazol, bifonazol, ketokonazol etc.). Se mai fol2 ac. salicilic, benzoic asociat cu iod (ca în sol. Sabouraud), azotatul de Ag în
sol. amoniacală (hidroxid diamino-argentic care pătrunde prin keratină), ZnSO4 2% (sol. Schweitzer) / 4% (în sol. D’Alibour) asoc. cu CuSO4 1% şi camfor
(antipruriginos), zinc- piritionul (zinc-2-piridintiol) bun bactericid şi antifungic fol. în loțiuni capilare în conc. 0,5-1%. Acizii alifatici – propionic (ca sare
de Na), heptanoic, caprilic, sorbic, undecilenic (sporicid) / undecilinatul de zinc dau rez2 bune în diferite micoze.
LOȚIUNI CU ACȚIUNE ANTIINFLAMATOARE  În formularea se fol2: ulei de muşeţel, azulene, clorofila, ac. gliciretic, ho2 corticosteroizi - acetat de
hidrocortizon, prednison, dexametazona, betametazona fosfat, triamcinolonul acetonid, flucinolon, fluorocortolonul
 Se prescriu ca loțiuni lavabile utilizate şi în zonele acoperite de păr.
LOȚIUNI CU ACȚIUNE ANTIPRURIGINOASĂ  Pruritul apare prin excitarea plexului subepidermic ca urmare a elib. enz2 proteolitice, ca rez. al unei
iritații primare / reacții alergice;
 Medicația antipruriginoasă = tratam. simptomatic, fiind asociat la tratam. etiologiei afecțiunii (urticarie, prurit senil, dereglări hepatobiliare, tulb 2
neuropsihice, scabia, infe2 fungice (pitiriazis), pediculoza, psoriazis, dermatita seboreică, viroze cutanate (zona-zoster, varicela) etc.
 se pot fol. în loțiuni subs2 ce atenuează senz. de prurit: alcool benzilic 2%, mentol 0,1-1%, camfor 0,5%, gudroane 1-5%, anestezice locale (procaină
0,5-1%, anestezină 1-2%, lidocaină 2-4%).
 se pot fol. şi antihistaminice locale – fenistil 1% în gel / cromoglicat de sodiu 10%.
LOȚIUNI CU ACȚIUNE ASTRINGENTĂ  Subs2 astringente precipită proteinele, întărind epiteliul, scad secrețiile, sunt decongestive, calmante;
 în div. formulări se fol2: sulfat de Cu 1%, sulfat de Zn 2-4%, oxid de Zn 10-30%, acetotartrat de Al, alaun, clorură de Al hexahidrat (în hiperhidroze),
compuşi ai Bi – azotat bazic de Bi 10%, galat bazic de Bi 5% (dermatol), ac. tanic 9% (în sol. hidro-glicero-alcoolică contra ragadelor)
LOȚIUNI CU ACȚIUNE CHERATOLITICĂ
 Ef. cheratolitic e necesar în: - hiperkeratoze (psoriazis, eczeme, ihtioză, negi, bătături) pt. îndepărtarea depozitelor scuamoase;
- tratam. prin exfoliere (peeling) al unor dermatoze (acnee) pete hiperpigmentate;
 Sunt fol2 subs2: ac. salicilic 5-10% singur/asoc. cu rezocina 2-5%, ac. lactic 2% / singur 8-20%, uree 10-40%, pirogalol, -naftol, sulf > 2% etc.
LOȚIUNI CU ACȚIUNE EPITELIZANTĂ  Medicam2 epitelizante favor. proc. de cicatrizare care prez. 2 faze: proliferarea ȚES conjunct. şi epidermizarea
leziunii, marginal şi prin insule
 în răni ulcerate, arsuri se prescriu extract de placentă 3-5%, alantoină 2%, vitamina A 1 milion UI%, heparină 20.000 UI%, ulei de peşte 5-10%,
hidrolizat de colagen 3-5%, ulei de germeni de porumb / grâu 5-10%, vitamina F 1-2% etc.
LOȚIUNI FOTOPROTECTOARE  Rad2 UV sunt: * UVA 320-400nm (UVA I 340-400nm, UVA II 320-340nm); * UVB 290- 320nm; * UVC 200-290nm.
 Cele ce trec de ozon sunt UVB şi UVA (acestea sunt mai penetrante şi cancerigene);
 Cele ce favorizează pigmentogeneza sunt UVA I (melanina acționând ca ecran) ;
 Unele subs2 fotoprotectoare acț. ca “ecran” (oprind rad2), iar altele opresc numai undele acționând ca “filtre” (absorb rad2 cu lungimea de undă 290-
320nm şi le lasă pe cele mai mari de 320nm) ;
 în acest scop se fol2: tocoferolul (vitamina E), ac. ascorbic 5%, derivaţii colagenului, flavonele, ac. retinoic 0,025 % (previne keratoza actinică şi
pigmentarea), cinamaţii de etil, de izoamil, derivaţi ai acidului paraaminobenzoic, derivaţi ai ac. salicilic (mai ales salolul – salicilatul de fenil), iar ca
subs2 ecran, oxidul de zinc, dioxidul de titan micronizat, dimeticonul.
**În mod obligatoriu eticheta unui produs cosmetic pt. protecție solară tb. să cuprindă:
 O evaluare de 4 stele (rating star) şi descrierea principalului produs pe etichetă, care reflectă gradul de protecție față de UVA şi FPS pt. UVB
Fig. Exemplu de etichetă nouă a unui produs OTC cu filtru solar UVB / UVA