SUBSTANE MEDICAMNTOASE

ADRENOLITICE

SUBSTANE MEDICAMENTOASE ADRENOLITICE - Clasificare

Alfa-adrenolitice (Alfa-blocante):

inhib receptorii 1 adrenergici

vasodilaie, indicaii:

tulburri ischemice periferice, HTA, hiperplazia benign de prostat

Beta adrenolitice (Beta-blocante)

inhib receptorii adrenergici, blocatorii selectivi ai receptorilor 1

Indicaii: aritmii, angin pectoral, HTA (Atenolol, Metoprolol, Esmolol...)

ALFA ADRENOLITICE DERIVAI DE CHINAZOLIN H3CO

N N

H3CO R1

NH2

DCI Prazosin
2-[4-(2-Furoil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolin-4amina

R
N N C O
N N C O

R1 H
O

Terazosin
6,7-dimetoxi-2-[4-(tetrahidrofuran-2-il-carbonil) piperazin-1-il]quinazolin-4-amina

H
O

Alfluzosin
N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- metilamino]propil] tetrahidrofuran- 2-carboxamida

N CH3

(CH2)3 NH

C O
O

H
O

Doxazosin
(RS)-2-{4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)carbonyl]piperazin-1-il}-6,7-dimetoxyquinazolin-4amina

C O

Trimazosin
(2-hidroxi-2-metilpropil) 4-(4-amino-6,7,8trimethoxiquinazolin-2-il)piperazine-1-carboxilat

C O

CH2

C(CH3)3

H3CO

ALFA ADRENOLITICE DERIVAI DE FENOXI-ETIL-AMINA

TAMSULOSIN
(-)(R)-5-(2-(2-(2-Etoxifenoxi)etilamino)propil)-2-metoxibenzenesulfonamida

OCH3
2 1

SO2NH2

H5C2O

2 2

CH2

CH2

NH

CH CH3

CH2

. HCl

ALFA ADRENOLITICE
DERIVAI DE CHINAZOLIN i FENOXI-ETIL-AMINA

Aciune: blocatori selectivi i reversibili ai receptorilor 1,

Prazosin, Alfluzosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin acioneaz pe cele trei tipuri 1a, 1b, 1d; Tamsulosinul este selectiv pe subtipurile 1a i 1d.

1a predomin la nivelul vezicii urinare (trigon), uretrei i prostatei, 1d sunt regsii la nivelul detrusorului, 1b la nivelul inimii, esut pulmonar, splinei, rinichi, vase.

ALFA ADRENOLITICE
DERIVAI DE CHINAZOLIN i FENOXI-ETIL-AMINA
DCI Indicaii
-

T1/2

Doze n mg

adm./zi

Prazosin 1a, 1b, 1d

HTA asociat cu diabet, gut, aritmii mbuntete somnul diminu trauma comarurilor ce apar la veteranii de rzboi (SUA)ce sufer de stres post-traumatic.
hipertrofie benign de prostat HTA terapie iniial HTA toate formele, hipertrofie benign de prostat

2-3 h

10

Terazosin 1a, 1b, 1d Alfuzosin 1a, 1b, 1d

12 h

2 - 10

9h

10

Doxazosin 1a, 1b, 1d

Tamsulosin 1a, 1d

hipertrofie benign de prostat HTA - terapie iniial

hipertrofie benign de prostat

22 h

4-8
0.4 0.8

14-15 h

ALFA ADRENOLITICE
DERIVAI DE CHINAZOLIN i FENOXI-ETIL-AMINA

Reacii adverse:

hTA tahicardie,

sincop,

somnolen, astenie, ameeli,

retenie hidrosalin, dispepsie, gastralgie.

ALFA ADRENOLITICE
DERIVAI DE CHINAZOLIN i FENOXI-ETIL-AMINA DCI Prazosin Forme farmaceutice Comprimate a 1 mg, 2 mg Specialiti Minipress

Terazosin
Alfuzosin

Comprimate a 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg

Comprimate a 2.5 mg; Comprimate cu eiberare prelugit a 5 mg, 10 mg

Hytrin, Kornam, Terazosin

Xatral SR-LP, Alfuran MR

Doxazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg; Comprimate cu eliberare prelungit a 4 mg

ALS-Doxazosin, Aniprosin, Cardura, Dozasin, Kamiren,Magurol, Zoxon Omnic, Contiflo MR, Fokusin, Prozin MG, Tamsol, Tanyz

Tamsulosin Comprimate sau capsule cu eliberare prelungit a 0.4 mg

ALFA ADRENOLITICE DERIVAI DE PIRIMIDIN

URAPIDIL
N N NH

O N N CH3 OCH3 O CH3 HCl

Clorhidrat de 6-({3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propil}amino)-1,3-dimetilpirimidine 2,4(1H,3H)- dione

Aciune: 1- antagonist adrenergic 2 - agonist adrenergic agonist 5-HT1A Indicaii: HTA

Reacii adverse: hipotensiune ortostatic, vertij, cefalee, grea, dureri abdominale, reacii de tip alergic.

Apariia beta-blocantelor
OH OH Cl Cl

Izoprenalina structur model

C CH2

OH NHCH(CH3)2

C CH2

OH NHCH(CH3)2

IZOPRENALINA agonist

DICLOROIZOPRENALINA antagonist/agonist

BETA-BLOCANTE generaia I-a derivai de feniletil-amin

OH CONH2 H3C O2S HN

C CH2

OH NHCH CH3 CH2 CH2 C6H5

C CH2

OH NHCH CH3 CH3

LABETALOL R,R - beta blocant S,R - alfa blocant

SOTALOL R(-) - beta-blocant, antiaritmic (III-a) S(+) - antiaritmic (III-a)

Beta-blocante generaia a II-a neselective

Derivai de ariloxipropanolamin
O OH NH CH(CH3)2

PROPRANOLOL - blocant

OCH3 O O OH O N H N N S N NH O OH NH C(CH3)3

CARVEDILOL

TIMOLOL

Beta-blocante generaia a II-a selective

Derivai de ariloxipropanolamin
O OH NH CH(CH3)2 O OH NH CH(CH3)2

CH2 CO NH2

CH2

CH2 O CH3

ATENOLOL

METOPROLOL

O OH

NH

CH(CH3)2

O OH

NH

CH(CH3)2

CH2

CH2 O CH2

(CH2)2

COOCH3

BETAXOLOL

ESMOLOL

BETA ADRENOLITICE (blocante) SINTEZA PROPRANOLOL

O CH2 CO CH3 O CH2 CO CH2Br

+ Br2

Naftiloxiacetona

+ H2N

CH(CH3)2 - HBr + H2/catalizator

O CH2

CO

CH2

NH

CH(CH3)2

CH2

CH OH

CH2Br

1. + H2/catalizator 2. + HCl 1. + H2N 2. + HCl CH(CH3)2

CH2

CH OH

CH2 NH2 CH(CH3)2 Cl

Clorhidrat de1-izopropilamino-3-(1-naftil-oxi)-propan-2-ol

BETA ADRENOLITICE (blocante) SINTEZA ATENOLOL

O CH2 C + NH2
HN

O CH2 CH2 CH O CH2 C NH2

Cl

-HCl

OH 4-Hidroxi-fenil-acetamida CH2 + (H3C)2CHNH2 - H3COH O

O C NH2

CH2

CH O

CH2

CH2

CH OH

CH2

NHCH(CH3)2

ATENOLOL
4-[2-Hidroxi-(3-isopropil-amino)-propoxi-benzen-acetamida

Beta-blocante Clasificare
Beta blocante cardioselactive
ASI + Lipofile Acebutolol Hidrofile Celiprolol Lipofile Metoprolol Betaxolol Bisoprolol ASI Hidrofile Atenolol

Beta blocante noncardioselactive ASI + ASI -

Lipofile
Pindolol Oxprenolol

Hidrofile
Carteolol

Lipofile
Propranolol Timolol Labetalol

Hidrofile
Nadolol Sotalol

Beta-blocante cardioselective Clasificare

ASI - absent
O OH NH CH(CH3)2

ASI - prezent
O NH OH CO C(CH3)3

CH3

CH2 CO NH2

NH CO N(C2H5)2

ATENOLOL (h)
NH OH CH(CH3)2 O OH NH CH(CH3)2

CELIPROLOL (h)
NH OH CH(CH3)2

NH OH CO

CH(CH3)2

CH3

CH2 CH2 O CH3

CH2 CH2 O CH2

CH2

(CH2)2 O CH(CH3)2

NH CO C3H7

METOPROLOL (l)

BETAXOLOL (l)

BISOPROLOL (l)

ACEBUTOLOL (l)

Beta-blocante Importana cardioselectivitii

AVANTAJE:

blocare preferenial a receptorilor 1 blocarea receptorilor 2 din vase, bronhii, uter sau tub digestiv

pacienii cu BPCO sau cu astm bronic compliana Efectele: Vascular, metabolice (sunt limitate)

riscul de hipoglicemie n terapia cu insulin sau ADO

cardioselectivitate este dependent de doz

dispare la doze mari n HTA

blocare a receptorilor 2.

Beta-blocante Importana cardioselectivitii

DEZAVANTAJE :

crete riscul apariie insuficienei cardiace, scderea presiunii sanguine este mai puin intens dect la cele neselective.

Beta-blocante
Importana activitii simpatomimetice intrinseci

Prezena efectului parial agonist - benefic pentru:

reduce riscul de bronhospasm prin stimularea receptorilor 2. asigur inimii o stimulare bazal apropiat de normal, reducnd riscul de bradicardie sau de apariie a blocului cardiac. nu este dependent de doz. n terapia HTA - cele cu activitatea adrenomimetic intrinsec moderat. beta-blocantele neselective:

Reprezentani:

nifenalol, alprenolol, oxprenolol, pindolol Beta-blocante selective: acebutolol

Beta-blocante Aciune

CARDIOPROTECTOARE
reducerea crizelor de angin pectoral, reducerea incidenei i extinderii infarctului miocardic (blocarea receptorilor 1 cardiaci),

stimulii cardiaci redui, volumul total de snge pompat ntr-un anumit timp este mai mic consumul de oxigen este sczut.

Reprezentani:

Neselective: PROPRANOLOLUL, TIMOLOLUL I SOTALOLUL, Cardioselective: ATENOLOLUL I METOPROLOLUL.

i.v., iar apoi oral - o perioad lung de timp.

Asocierea cu trombolitice i.v. n primele ore dup infarct.

Beta-blocante Indicaii

Angin pectoral

ATENOLOLUL, METOPROLOLUL, PROPRANOLOLUL

Cardiomiopatia obstructiv hipertrofic (consecin a stimulrii

excesive a miocardului)

Beta-blocante Aciune, indicaii

Antiaritmic diminuarea automatismului sinusal i al conducerii nodale (clasa II). n fibrilaii atriale i ventriculare, flutter, tahicardie paroxistic, aritmii datorate intoxicaiilor cu digitalice.
SOTALOL (beta-blocant neselectiv, generaia I-a, antiaritmic clasa III) ATENOLOL, METOPROLOL ACEBUTOLOL I ESMOLOL

beta-blocantele cardioselective utilizate ca antiaritmice de prim alegere.

Beta-blocante Aciune, indicaii

Esmololul (perfuzie i.v. continu):

tulburri de ritm cardiac:

O OH

NH

CH(CH3)2 Esteraze

O OH

NH

CH(CH3)2

flutter atrial, fibrilaie atrial tahicardie sinusal.

(CH2)2

+ H3COH
(CH2)2 COOH

COOCH3

controlul ritmului cardiac n timpul interveniilor chirurgicale, postoperator sau n situaii de urgen. Caracteristici farmacocinetice:

efect rapid

durat scurt - 20-30 minute,

racemic, enantiomerul S responsabil de activitate.

Beta-blocante Aciune, indicaii

Antihipertensiv

diminuarea tonusului simpatic periferic,

scderea debitului cardiac,

inhibarea eliberrii de renin la nivel renal.

Indicate n: tratamentul HTA eseniale.

activitate simpaticomimetic intrinsec. se pot asocia cu:

nifedipina,

diuretice (hidroclorotiazida, clortalidon sau indapamid).

Beta-blocante Aciune, indicaii

stabilizator de membran, denumit i quinidin-like, ce apare doar la unii compui i la doze crescute. hipertrofia ventriculului stng

reducerea grosimii peretelui (ATENOLOL)

insuficien cardiac

beta-blocante selective, n doze

(METOPROLOL).

Beta-blocante Aciune, indicaii

Diminuarea presiunii intra-oculare, Indicaii: glaucom

avantajul c nu modific diametrul pupilar i nu produc tulburri de acomodare. Propranolol clorhidrat - soluie oftalmic 1%, Betaxolol : suspensie 0.25% - Betoptic S, soluie oftalmic 0.5%. Timololul: soluie 0.25% i 0.50%: Timorom, Timoptic, Arutimol, Glaumol, Timo-gal, Ophtamolol etc.

Reprezentani:

Beta-blocante Aciune, indicaii

Antimigrenoas

n profilaxia crizei migrenoase (metoprolol, atenolol) calmarea tulburrilor funcionale cardiocirculatorii. Tremorul esenial (B. Parkinson) Hipertiroidism (+ terapia specific) Diminuarea sau suprimarea glicogenolizei hepatice Inhibarea lipolizei - TRG

Antianxioas

Efect favorabil n:

Beta-blocante Reacii adverse

hipotensiune, bradicardie, bronhospasm la astmatici, tulburri ischemice periferice, hipoglicemie la diabetici, astenie, ameeli, dureri de cap, tulburri ale somnului cu vise i comaruri, tulburri gastro-intestinale,

fenomene alergice cutanate (lupus eritematos), depresii, halucinaii. Soluiile oftalmice : senzaii de nepturi, arsuri, scderea sensibilitii corneei, keratite, fotofobie.

Beta-blocante Contraindicaii

insuficien cardiac necompensat, astm bronic, cu excepia beta blocantelor cardioselective,

nu se injecteaz i.v. n infarct miocardic (deces),

insuficien renal, bradicardie sever, sindrom Raynaud

conductorii auto,
lucrtorii la nlime. Atenie!

tratamentului nu se ntrerupe brusc

efecte de tip rebound

infarct miocardic.

Beta blocante NEBIVOLOL

OH O F NH OH O

(1RS,1RS)-1,1-[(2RS, 2RS)-Bis (6-fluorocroman-2il)]-2,2-imino-dietanol

Aciune:

blocheaz selectiv receptorii beta-1 cardiaci, modulator al eliberrii de oxid nitric (NO).

Nu prezint:

aciune simpatomimetic intrinsec, efect stabilizator de membran, efecte alfa-blocante.

Beta blocante NEBIVOLOL

Indicaii:

HTA esenial, favorabil la cei cu angin pectoral.

Reacii adverse:

cefalee, ameeal, oboseal i parestezii. diaree sau constipaie, grea, dispnee, edeme, rare - cretere a nivelului trigliceridelor.

Forme farmaceutice:

comprimate a 5.45 mg clorhidrat de nebivolol, echivalent a 5 mg nebivolol.

Sinonim: NEBILET, SOLGOL

Beta-blocante Relaii structur chimic activitate

R R1
H C CH2 OH NHCH CH3 CH2 CH2 C6H5

Generaia I-a

OH CONH2

R,R - beta blocant, toxicitate hepatic S,R - alfa blocant

C CH2

OH NHR2

LABETALOL

Principalele elemente structurale indispensabile activitii sunt:

nucleul aromatic, catena de beta-amino-alcool, amina secundar.

R n para - grupare electrono-atrgtoare (OH, NO2, -NH-SO2-CH3) R1 prezent n meta Labetalol (R1 CONH2) R2 izopropil, excepie Labetalol

Beta-blocante Relaii structur chimic activitate

Generaia a 2-a derivai de aril-oxi-propanolamin Nucleul aromatic

Fenil, naftil, heteroaril (tiadiazol, indol) Substutuit n orto, meta, para orto compui neselectivi

Nucleul fenil

H O O

H N H R R2

para beta-1 selectivi

Acilarea gruprii alcoolice secundare:

efectele beta adrenolitice cresc

R grupri amidice compui hidrofili R grupri cetonice compui lipofili Substituie suplimentar n orto:

biodisponibilitate crescut Absorbie mbuntit

Metabolii activi

ERGOALCALOIZI I DERIVAI

ERGOALCALOIZI I DERIVAI

Clasificare n funcie de structura chimic:

Ergoalcaloizi cu structur polipeptidic Ergoalcaloizi cu structur amidic

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC NATURALI

O H
9 10 5 8

C N

NH

R
2

HO O N
11 12

Prolina N

5R8R
HN Acid lisergic

5 O H R' CH3 Cetoacid H Aminoacid

2R5S11S12S

DCI Ergotamina Ergosina Ergocristina Ergocriptina

R CH3 CH3 C3H7(i) C3H7(i)

R CH2 C6H5 CH2 CH(CH3)2 CH2 C6H5 CH2 CH(CH3)2

Cetoacid Acid piruvic Acid piruvic Acid dimetilpiruvic Acid dimetilpiruvic

Aminoacid Fenilalanina Leucina Fenilalanina Leucina

Ergocornina

C3H7(i)

C3H7(i)

Acid dimetilpiruvic

Valina

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC DERIVAII DE SEMISINTEZ

BROMOCRIPTINA
O H
9 10 5 8

C N

(CH3)2CH HO NH O
2 3

11 12

N
6

N H
5

H CH3 HN
2

O CH2CH(CH3)2

Br

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR AMIDIC

O H
9 10 5 8

CH2OH NH CH CH2R

C N

H CH3 HN Acid lisergic

R = H: Ergometrina R = CH3: Metilergometrina - derivat de semisintez

ERGOALCALOIZI I DERIVAI

Clasificare n funcie de aciunea farmacologic

A. Ergoalcaloizi cu aciune ocitocic - Ergometrina - Metilergometrina B. Ergoalcaloizi cu aciune vasoconstrictoare (alfa-adrenergic) - Ergotamina - Ergotoxina - Dihidroergotamina C. Ergoalcaloizi cu aciune vasodilatatoare (alfa-adrenolitice)

- Dihidroergotoxina
- Nicergolina D. Ergoalcalozi cu aciune neuro-endocrin - Bromocriptina

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR DE AMID

O H
9 10 5 8

CH2OH NH CH CH2R

C N

R = H: Ergometrina R = CH3: Metilergometrina - derivat de semisintez

H CH3 HN Acid lisergic

FR X oficializeaz:

Hidrogenomaleatul de ergometrin (Ergometrini hydrogenomaleas)

Hidrogenomaleatul de metilergometrina (Methylergometrini hydrogenomaleas)

Proprieti fizico chimice Soluia apoas prezint fluorescen albastr?

De completat

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR DE AMID

O H
9 10 5 8

CH2OH NH CH CH2R

C N

R = H: Ergometrina R = CH3: Metilergometrina - derivat de semisintez

H CH3 HN Acid lisergic

Aciune:

agonist asupra receptorilor alfa adrenergici de la nivelul miometrului:

crete amplitudinea i frecvena contraciei uterine, crete contracia orificiului uterin,

Indicaii: menoragii, metroragii post-abortum, grbirea involuiei

uterine, avort incomplet.

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR DE AMID

Reacii adverse:

cefalee, ameeli, HTA, tulburri ale ritmului cardiac, dispnee n cursul travaliului, toxicoz gravidic, HTA.

Contraindicaii:

Forme farmaceutice i specialiti:

fiole a 0.2 mg/ml hidrogenomaleat de ergometrin; drajeuri a 0.125 mg metilergometrin.

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC

ERGOTOXINA

amestec n pri egale de ergocristin, ergocriptin, ergocornin. Se obine prin extracie din pulberea de secar cornut.

Se prezint sub form de pulbere amorf, higroscopic, insolubil n ap.

Prezint aciune:

antimigrenoas,

ocitocic, hemostatic,

Toxicitate crescut. De completat

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC

DIHIDROERGOTOXINA (CO-DERGOCRIN, ERGOLOID MESILAT)

O H
9 10 5 8

C N

NH

R
2

HO O N
11 12

O N H
9 5 10 5 8

C N

NH

R
2

HO O N
11 12

H CH3 HN

R'

H CH3 HN

R'

H2/Pd (dioxan)

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC

Aciune:

alfa adrenolitic:

producnd arteriodilataie la nivel cerebral i retinian. amelioreaz metabolismul neuronal, produce o scdere redus a tensiunii arteriale.

Indicaii:

tulburri circulatorii cerebrale acute i cronice, retinopatii, arteriopatii, sindromul Raynaud,

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC

Reacii adverse:

grea,

vrsturi, dureri abdominale,

ameeli

Forme farmaceutice Soluie oral 0.1% (1mg/ml)

Sinonime Co-dergocrin, Ergoceps, Hydergin, Redergin, Santamin , Secatoxin

Soluie injectabil 0.3 mg/ml, fiole a 1 ml Redergin Comprimate 1,5 mg Santamin

ERGOALCALOIZI CU STRUCTUR POLIPEPTIDIC

BROMOCRIPTINA METANSULFONAT
O H
9 10 5 8

+ (CH3)2CH HO NH O H O
2 3 11 12

C N

N
6

N H
5

H CH3 HN
2

O CH2CH(CH3)2

H3C

SO3

Br

Metansulsonat de (5)-2-bromo-12-hidroxi-2-izopropil-5-izobutil-ergotaman-3,6,18-triona-(2-bromoergocriptina)

BROMOCRIPTINA METANSULFONAT

Proprieti fizico-chimice

Pulbere microcristalin alb, fr miros, gust amar, Puin solubil n alcool, practic insolubil n ap i CHCl3 []20D = (+95) (+105)0

Aciune:

Agonist dopaminergic

Indicaii:

Boala Parkinson

Inhib secreia de prolactin:

Sindromul de galactoree-amenoree, Sterilitate prin hiperprolactinemie.

BROMOCRIPTINA METANSULFONAT
Reacii adverse Grea

Ameeli, hTA Vasoconstricie vasospasm, sindom Raynaud

Angin pectoral
Stri de confuzie, halucinaii, delir, Eritromegalie (edeme, nroire, tensiune... la nivelul membrelor inferioare)

BROMOCRIPTINA METANSULFONAT
Contraindicaii: Afeciuni vasculare periferice,

Ischemie sever,
HTA necontrolat, sarcin, alptare, Asociere cu alcool, macrolide, antivirale.

Forme farmaceutice:

Comprimate a 2.5 mg

Sinonime: Parlodel, Serocriptin

NICERGOLINA
ESTER H H3CO
9 10 5 8

Br C O
5

CH2 N H CH3

Acidul 5-Bromo-nicotinic

H3C N LISERGOL

Esterul acidului -5-bromo-nicotinic cu 10-metoxi-1,6-dimetil-ergolina-8--metanol

NICERGOLINA

Aciune:

antagonist al receptorilor alfa-1 adrenergici:

efecte vasodilatatoare ale celor 2 componente (lisergolulului bromurat i a acidului nicotinic.); stimuleaz metabolismul neuronal i are n plus i efecte antiagregant plachetare.

Indicaii:

insuficien circulatorie acut i cronic cerebral i periferic, cefalee, demen senil, Boala Alzheimer retinopatii, glaucom cronic, afeciuni n sfera ORL: acufene, hipoacuzie, surditate.

NICERGOLINA

Recii advese:

tulburri dispeptice, ameeal, somnolen, hipotensiune ortostatic.

Contraindicaii:

hipotensiune, bradicardie, hemoragii acute,

sarcin