CURS 7 TOXICOLOGIE

Derivati de benzodiazepine

Benzodiazapinele fac parte din categoria celor mai prescrise medicamente, datorita efectelor: anxiolitice,
hipnotice, anticonvulsivante si relaxante ale muscularturii striate.
Clordiazepoxidul este primul compus din aceasta serie, introdus in terapeutica in 1961, iar diazepamul este
introdus un an mai tarziu.
Sub actiunea acizilor minerali, la cald, heterociclul este rupt, cu formarea unei benzofenone
O-substituita cu gruparea aminica primara.
Benzodiazapinele produc intoxicatii acute accidentale prin supra-dozare sau confuzie si voluntare (tentativa de
sinucidere), reactii adverse si farmacodependenta.
-cele mai grave intoxicatii acute sunt determinate de asocierea benzodiazepinelor cu alte medicamente deprimante
ale SNC.
Toxicocinetica:
-compusii benzodiazepinici patrund in organism pe cale orala si parenterala
-se absorb, in general, bine in intestin, dar viteza de absorbtie difera de la o substanta la alta
-diazepamul, medazepamul, triazolamul se absorb in timp scurt, realizand concentratia plasmatica maxima la 1-2 ore
de la administrarea orala; efectul lor apare repede
-la clordiazepoxid si prazepam absorbtia este lenta
-oxazepamul, lorazepamul si alte benzodiazepine se comporta intermediar
-benzodiazepinele se leaga in proportie mare (85-99%) de proteinele plasmatice, cu exceptia nitrazepamului care se
leaga mai putin
-difuzeaza bine in creier, traverseaza bariera placentara si trec in lapte
-sunt metabolizate in general la nivelul ficatului; majoritatea compusilor sufera procese de oxidare microzomala,
dezalchilare urmate de glucuronoconjugare.
-medazepamul - se metabolizeaza succesiv in: diazepam, norazepam, oxazepam - cei 3 metaboliti sunt activi si sunt
folositi ca medicamente
-clonazepamul si parazepam - sunt inactivi ca atare, fiind biotransformati prin metabolizare in Norazepam si
Oxazepam
-oxazepanul si lorazepamul sunt direct conjugati si inactivati
-eliminarea se realizeaza pe cale renala, prin secretie biliara reabsorbindu-se prin intestin
-traveseaza bariera placentara
Toxicodinamie:
-deprimare la nivel SNC
-potenteaza actiunea altor medicamente, determinand deprimare la acelasi nivel
Reactii adverse:
-manifestari neuropsihice: incetinire psihomotorie, intarzierea reflexelor, apatie, somnolenta, chiar depresie; riscul
accidentelor de circulatie care este de 4-9 ori mai mare la cei sub influenta tranchilizantelor; anxietate, iritabilitate,
agitatie motorie, stari confuzionale
-manifestari cardiovasculare: hipotensiune arteriala, tahicardie
-manifestari hematologice: trombocitopenie, cu sau fara sindrom purpuric, leucopenie si anemie
-manifestari digestive: cresterea apetitului (la clordiazepoxid)
-manifestari oculare: cresterea tensiunii intraoculare , glaucom, tulburari de acomodare
-manifestari cutanate: eruptii diferite, localizate sau generalizate
-manifestari teratogene: Diazepam - suspectat de producerea unor malformatii; administrarea in doze mari inaintea
nasterii impune prudenta, din cauza riscului de deprimare respiratorie la nou-nascut
-folosirea repetata a benzodiazepinelor in scop tranchilizant sau pt tratamentul insomniei poate determina
dezvoltarea tolerantei si a dependentei - apare fenomenul de toxicodependenta de tip minor
Interactiuni:
-efectele benzodiazepinelor pot fi crescute de alcool, de cimetidina; pot fi diminuate de administrarea de antiacide si
cafeina
-benzodiazepinele cresc efectele digoxinei si scad efectele levodopei
Intoxicatia acuta se manifesta prin:
-somnolenta, hipotonie musculara, efecte osteotendinoase scazute, midriaza
-coma in general linistita si putin profunda cu reflexe tendinoase si pupilare absente; se pot intalni insa si faze de
agitatie
-leziuni dermice in zonele de frecare, care pot determina necroze tisulare
-gravitatea comelor se clasifica in functie de doza:
-come foarte usoare: 4-12 g
-come usoare: 12-16 g
-come grave: 16-30 g
-pot sa apara tulburari circulatorii uneori mortale, colaps sau insuficienta circulatorie acuta, prin hTA insotita de
tahicardie, cianoza, hipotermie.
Intoxicatia cronica:
- se manifesta la administrare repetata timp de cateva saptamani, cand se instaleaza obisnuinta, toleranta si
toxicodependenta de tip minor
Semnele clinice sunt (doza medie zilnica 6-30 mg): somnolenta, diminuarea atentiei, tulburari de coordonare
motorie, senzatia de cedare a genunchilor. Sindromul de abstinenta = sevraj - apare la 1-2 zile in cazul
benzodiazepinelor cu T scurt si 5-10 zile in cazul benzodiazepinelor cu T lung.
Simptome sindrom de abstinenta sunt:
- insomnie
- agitatie psihomotorie
- tulburari de respiratie
- tulburari de concentrare
- transpiratii
- varsaturi
- depresie
- tulburari de timp psihotic
- crize convulsive
Tratament:
-flumazenil-antagonist specific benzodiazepinelor, i.v 0,1mg in perfuzie diluat cu glucoza 5%
In cazul intoxicatiilor acute:
-lavaj gastric cu carbune activ (eficient in primele ore de la intoxicatie)
-provocare de varsaturi si administrare de purgativ salin
-epurare renala prin diureza osmotica fortata - realizata cu perfuzie de manitol 10% + glucoza 10% + NaCl 1g/l + KCl
1,5 g/l - in principiu se pot administra 4-6 l/24 h
-daca intoxicatul se afla in stare de coma: intubatie traheala si ventilatie asistata
-pentru combaterea hTA - se administreaza vasoconstrictoare in perfuzie i.v; in insuficienta circulatorie acuta se
urmareste EKG, presiunea venoasa centrala (prin cateter), debitul urinar
-stimularea inimii se face cu izoprenalina in perfuzie i.v (bronhodilatatie) sau etilefrina.
In cazul intoxicatiilor cronice:
-se administreaza flumazenil i.v in perfuzie diluat cu glucoza 5% sau ser fiziologic care permite scurtarea duratei de
sindromului acut de abstinenta
-principiul de baza in terapia sevrajului la benzodiazepine este reducerea treptata a dozelor, astfel se face o scadere
saptamanala a dozelor cu 10-25% din doza initiala; scaderea continua pana se ajunge la 10% din doza de inceput.
Medicatie adjuvanta:
-administrare de anticonvulsivante: carbamazepina 400-800 mg, doze ce se scad apoi rapid dupa 2-4 saptamani de la
intreruperea totala a benzodiazepinelor
- administrare de antidepresive si beta-blocante
-agonisti -centrali- clonidina administrata in doze de 0,2-0,6mg/zi (in doua sau trei prize).

Psihotrope

-substantele psihotrope sunt medicamente care modifica activitatea psihica
Clasificare:
1.Psiholeptice (deprima activitatea psihica)
-hipnotice
-anxiolitice
-neuroleptice
2.Psihoanaleptice (stimuleaza activitatea psihica)
-antidepresive: triciclice, IMAO
-psihotonice (stimuleaza starea de veghe): psiho-stimulante (metilxantine), amphetamine
3.Psihodisleptice (deviaza activitatea psihica)
-halucinogene
Hipnotice
Medicamentele hipnotice sunt utilizate pentru producerea somnului cand acesta nu apare in mod normal din
diferite cauze: tensiune nervoasa sau diferite stari patologice (batranete)
-au actiune lenta, somnul realizat este de durata variabila si poate fi intrerupt de o durere mare (deosebire de
anestezice)
-abuzul de somnifere este profund daunator sanatatii deoarece barbituricele, in special duc la dependenta si se
poate ajunge la toxicodinamie
-cea mai veche substanta barbiturica introdusa in terapeutica: barbitalul (veronal) - 1903, apoi fenobarbital (luminal)
- 1912
-au fost sintetizati o serie de derivati, de ordinul miilor din aceasta clasa, dar actiune clinica au avut doar 60 dintre ei
-aceste substante prezinta avantajul ca au o actiune mai scurta decat barbitalul si fenobarbitalul
-prin inlocuirea oxigenului din pozitia 2 cu sulf, in molecula acidului barbituric, au fost obtinuti derivati berbiturici
care au proprietati anestezice
-substantele hipnotice pot fi clasificate in functie de structura chimica in:
- hipnotice barbiturice
- hipnotice nebarbiturice
Derivatii barbiturici
-se prezinta ca substante albe, cristaline, fara miros, cu gust amarui, f putin solubile in apa, solubile in alcool, eter,
hidrocarburi clorurate
-sarurile deriv barbiturici sunt solubile in apa si insolubile in solventi organici
Intoxicatii acute accidentale
-se produc in special la copii; cele produse prin supradozare apar la persoanele in stare confuzionala , ca si la
administrarea in doze repetate
-in general, intoxicatiile terapeutice apar la folosirea derivatilor barbiturici cu durata scurta de actiune
Intoxicatiile acute voluntare (sinucideri)
-sunt frecvente, in timp ce crimele sunt mai rar intalnite datorita faptului ca la crime sunt necesare doze mari cu
substante care sunt greu de procurat si administrat
Intoxicatiile cornice
-pot sa apara prin folosirea acelorasi compusi timp indelungat, fiind generatoare si de toxicomanie.
Toxicocinetica
-patrunderea derivatilor barbiturici in organism se realizeaza pe mai multe cai:
-calea digestiva (orala)este de preferat deoarece substantele sunt absorbite rapid din tractul gastrointestinal;
sarurile sodice sunt absorbite mai usor decat acizii liberi; administrarea parenterala se foloseste atunci cand
bolnavul nu poate colabora activ, vomita, este moribund sau cand se urmareste instalarea rapida a actiunii
inhibitoare
-calea subcutanata de administrare se foloseste atunci cand este necesara o instalare rapida a actiunii (bolnavii
care prezinta convulsii); in acest scop se folosesc solutii sterile 10%, nu sunt iritante atunci cand se injecteaza i.m
-calea intavenoasa este cea mai periculoasa si este rezervata cazurilor de urgenta
-calea rectala este indicata uneori la nou-nascuti sau la bolnavii care vomita; medicamentul poate fi administrat in
suspensie sau ca supozitor; sarea sodica a derivatului barbituric se administreaza sub forma de clisma cu retentie.
-se absorb bine la nivelul stomacului, intestinului si colonului fenomen favorizat de liposolubilitatea derivivatilor
barbiturici; cand sunt sub forma ionizata se absorb mai usor la nivelul stomacului, datorita prezentei acidului
clorhidric in sucul gastric; cantitatile absorbite trec in sange unde se pot gasi atat in hematii cat si in plasma
-derivatii barbiturici in plasma se afla sub forma libera, dializabila, fie legati de proteinele plasmatice
-procentul de substanta legata de proteinele plasmatice este diferit: 65% pentru tiopental, 40-65% pentru
pentobarbital, 40-60% pentru fenobarbital si fara importanta pentru barbital
-barbituricele legate de proteinele plasmatice sunt transportate si distribuite la tesuturi si organe
-formele nedisociate, liposolubile, prezinta selectivitate pentru tesuturile bogate in lipide ca: SNC, tesut adipos
-in cantitati mai mici se fixeaza in oase si in muschi iar in cantitati mari se fixeaza in tesuturile parenchimatoase
-dupa administrarea i.v a derivatilor cu actiune rapida are loc fixarea imediata in tesutul nervos si ulterior
redistribuirea cu diminuarea consecutiva sau chiar disparitia actiunii
-timpul necesar difuzarii substantelor din sange in creier este relativ mare la barbital si fenobarbital,
scurt la pentobarbital si ciclobarbital si foarte scurt la tiobarbiturice
-s-a constatat ca scaderea pH ului sanguin determina trecerea acestor compusi in proportii mai mari in tesuturi si
scaderea concentratiilor sanguine
-in general, viteza de metabolizare a barbituricelor hipnotice, ca si viteza lor de eliminare, constituie factorii cei mai
importanti care determina evolutia lor in organism, ca atare determina durata lor de actiune; cu cat un barbituric
este mai repede metabolizat, cu atat durata sa de actiune este mai scurta
-in organism, unii derivati barbiturici se metabolizeaza aproape total (hexobarbitalul), altii se metabolizeaza in
proportie de 70% (fenobarbitalul), iar veronalul se metabolizeaza in proportie de doar 10%
-enzimele care intervin in biotransformarea barbituricelor nu sunt specifice.
Biotransformarea derivatilor barbiturici
-sediul principal este ficatul, la nivelul microzomilor hepatici
-gradul de metabolizare depinde de liposolubilitate: derivatii barbiturici mai putin liposolubili se metabolizeaza in
parte si sunt eliminati prin urina; deriv barbiturici liposolubili se metabolizeaza in compusi mai putin activi, mai
polari si mai usor de eliminat prin urina
Eliminarea
-cea mai mare parte pe cale renala
-in cantitati mai mici prin bila, fecale si secretie lactata
-pe cale renala se elimina barbituricele nemodificate structural
-viteza de eliminare depinde de natura produsului, astfel barbituricele cu lant scurt se elimina ca atare, lent, iar
actiunea lor este prelungita; cei care se metabolizeaza se elimina mai rapid, iar actiunea lor va fi mai scurta
-eliminarea urinara a barbituricelor continua insa 10-12 zile, putandu-se recupera pana la 90% din substanta
administrata; fenobarbitalul, care este initial metabolizat si partial excretat renal, se elimina prin urina 27-50% sub
forma nemodificata; barbitalul care nu se metabolizeaza in organism se elimina in cantitati induse prin urina, sub
forma neschimbata, iar actiunea lui este de lunga durata; pentobarbitalul administrat oral se elimina renal ca
metaboliti in proportie de 90%
-eliminarea renala a barbituricelor se face prin filtrare glomerurala si reabsorbtie tubulara; este influentata de pH-ul
urinii precum si de fluxul urinar; reabsorbtia este influentata de cantitatea de urina reabsorbita
-in timpul diurezei fortate se elimina de 5-6 ori mai mult barbituric decat in mod normal
-alcalinizarea urinii impiedica reabsorbtia fenobarbitalului, dar influenteaza putin alte barbiturice
Toxicodinamie
-derivatii barbiturici sunt inductori enzimatici, stimuleaza activarea enzimelor metabolice (autoinductie) precum si
metabolizarea altor substante (antipirina, bilirubina) concomitant cu propria lor metabolizare (fenobarbitalul), astfel
prezinta implicatii si in biodisponibilitatea unor medicamente
-actiunea toxica a derivatilor barbiturici variaza in functie de compus, constatandu-se ca cei care prezinta activitate
mai mare sunt si cei mai toxici
-derivatii barbiturici cu durata scurta de actiune (hexobarbital) sunt mai toxici decat cei cu durata de actiune mai
lunga
-prezinta actiune toxica la nivelul SNC, fiind deprimanti, cu alterarea starilor de constienta
-actiunea deprimanta asupra SNC produsa de barbiturice, este proportional cu doza; s-a stabilit ca la doze mici de
30-40mg prezinta o actiune sedativa, de linistire; la doze mai mari, de 50-60mg barbituricele au o actiune
anticonvulsivanta; astefel s-a constatat ca aceste substante antagonizeaza specific convulsiile ce sunt produse de
procaina si stricnina; dozele de 100-200mg au efecte hipnotice
-actioneaza toxic la nivelul centrului termic si la nivelul aparatului respirator, producand hipoxie
-actiunea toxica cardiovasculara (deprimanta) este consecutiva cu deprimarea centrilor vasomotori si actiunii toxice
asupra miocardului
-barbituricii cu actiune inhibitoare asupra lantului respirator, la nivelul mitocondriilor, produc perturbarea oxidarii
NADH-ului sis cad consumul de oxigen de catre tesuturi, inclusiv de catre SNC; de asemenea derivatii barbiturici
impiedica fosforilarea oxidativa, mecanism esential in metabolismul cellular; pe de alta parte, barbituricii blocheaza
sinteza ATP-ului
-toxicitatea acestor substante depinde de doza ingerata, natura produsului, calea de administrare, sensibilitatea
individuala, varsta, starea de functionare normala a ficatului, rinichilor, inimii
-in general doza toxica este de 5-10 ori mai mare decat doza hipnotica, iar doza letala este de 10-20 de ori mai mare
decat doza hipnotica obisnuita; astfel pentru luminal doza toxica este de 1-2g in timp ce pentru veronal, doza toxica
este de 3-4g iar doza letala este de 5-10g
-s-a constatat ca etanolul produce potentarea actiunii barbituricelor, astfel, la ingerare concomitenta se produce
coma cu un prognostic grav
-tratamentul cu derivati barbiturici este responsabil de aparitia de reactii adverse care sunt reprezentate de
menifestari:
*digestive cu deprimarea secretiilor (gastrice, salivare), anorexie, scaderea apetitului, intarzierea tranzitului
intestinal
*respiratorii cu deprimarea respiratiei ca si edem sau cangestie pulmonara, se poate produce moartea prin paralizie
respiratorie
*neuropsihice cu scaderea capacitatii de concentrare, labilitate emotive, tulburari de vedere, irascibilitate, tensiune
psihica, produse prin inhibitia reversibila a unor formatiuni central
*renale-aparitia de edeme produse prin retentie hidrica
*cardiovasculare cu hipotensiune si usoara tahicardie, uneori aparitia de tromboflebite, stare de soc, hipoxie
prelungita si deshidratare
*hepatice
*alergice care sunt relativ rare si se traduc prin aparitie de edeme si eruptii cutanate
-derivatii barbiturici produc farmacodependenta atunci cand sunt folositi in combaterea insomniilor zilnice timp de
3-4 luni; prelungirea tratamentului cu doze crescande poate genera toxicodependenta
-toleranta se dezvolta in special pentru derivatii barbiturici cu durata lunga de actiune si care intereseaza
predominant efectul sedativ hipnotic, crescand pericolul de intoxicatie acuta
-farmacodependenta barbiturica prezinta o serie de manifestari psihice, respiratorii, cardiocirculatorii si renale
-dependenta fizica creste cu doza zilnica si cu durata tratamentului
-intreruperea brusca a administrarii dozelor de barbiturici duce la aparitia sindromului de abstinenta caracterizat
prin agitatie nervoasa, tremuraturi si in cazuri grave delir si convulsii
-instalarea fenomenului de obisnuinta la barbiturici a fost explicat prin descrierea fenomenului de inductie
enzimatica, acest fenomen este intalnit si la alte medicamente si substante toxice; astfel s-a demonstrate ca unele
substante, denumite inductori enzimatici stimuleaza activitatea enzimelor microzomale hepatice, implicate in
metabolizarea unor substante endogene sau exogene; prin acest fenomen creste viteza de metabolizare a
substantei cu scaderea efectului terapeutic sau toxic
-substantele inductoare trebuie sa fie puternic liposolubile la pH-ul fiziologic, desi nu a fost inca pusa in evidenta o
corelatie intre structura chimica si efectul inductor; producand fenomenul de inductie enzimatica si intensificand
actiunea catalitica a sistemului enzimatic microzomal, barbituricele scad activitatea glutetimidei, care este un
hipnotic nebarbituric, a meprobamatului, a clorpromazinei si a altor medicamente ce sunt metabolizate tot la nivelul
microzomilor hepatici.
Simptomatologie:
Intoxicatiile acute se produc in general cu derivati barbiturici cu durata lunga sau scurta de actiune si sunt
frecvente; in functie de doza si durata de actiune se pot distinge:
-faza de debut (precoma): la doze mici de barbiturici cu actiune lunga, semnele clinice apar dupa 10-60 minute de la
ingerarea acestora si se manifeste prin tulburari de comportament, sindromul de betie barbiturica caracterizat
prin mers ebrios, vorbire incoerenta, la care se adauga in functie de doza, somnolenta (la doze mici), cefalee, vertij,
uneori greturi si varsaturi; la doze mari intoxicatia debuteaza chiar cu coma
-faza de coma este starea caracteristica pentru intoxicatia acuta si prezinta patru stadii:
*stadiul I consta in coma superficiala, care este asemanatoare unui somn adanc
*stadiul II subiectul raspunde coordonat la incitatii nociceptive
*stadiul III subiectul raspunde necoordonat la incitatii nociceptive, functia respiratorie si tensiune sunt normale
*stadiul IV corespunde pentru o coma profunda, cu deprimare respiratorie si circulatorie, ca si abolirea complete
a sensibilitatii bolnavului

In decursul comei, pot sa apara unele manifestari care agraveaza intoxicatia acuta si anume:
-tulburari respiratorii care sunt consecinta actiunii deprimante a barbituricelor asupra centrilor respiratori si se
traduc prin hipoventilatie, urmata de apnee, pierderea motilitatii traheobronsice si tuse; acestea pot cauza moartea
intoxicatului daca nu se intervine prompt
-tulburari cardiovasculare, de la hipotensiune si tahicardie moderata la stare de soc; aceste tulburari sunt mai severe
in cazul barbituricelor cu actiune rapida (hexobarbital)
-tulburari renale-pot surveni ca o insuficienta renala, drept consecinta a scaderii debitului urinar, deshidratare, stare
de soc
-hipotermia este mai des intalnita in intoxicatiile grave cu barbiturici cu durata scurta de actiune si este expresia
dereglarii centrale a termoreglarii
-uneori apar leziuni ale pielii cu necroza glandelor sudoripare
-daca doza este foarte mare moartea poate surveni in timp de 1-8 zile; apare la inceput paralizia respiratiei, apoi
colaps, cu insuficienta renala acuta sau prin complicatii pulmonare tardive
-diagnosticul se pune in functie de imprejurarile intoxicatiei si poate fi intarit prin analiza toxicologica.
Intoxicatia cronica
-tratamentul indelungat cu doze mari (400-800 mg/zi) de derivati barbiturici poate sa provoace relativ frecvent
fenomene de intoxicatie cronica
-semnele clinice care apar sunt: confuzie mintala, tulburari afective, ataxie
-prelungirea tratamentului poate conduce chiar la toxicodependenta
Tratament:
Intoxicatia acuta:
-spalatura stomacala si se supravegheaza intoxicatul
-daca intoxicatul este constient-provocare de varsaturi, spalatura stomacala cu suspensie de carbune activ sau
solutie de permanganat de potasiu 0.2% si apoi se administreaza purgativ
-in coma profunda, spalatura stomacala se face dupa o intubatie traheala si se instituie masurile terapeutice de
reanimare si terapie intensiva
-in coma superficiala se evacueaza continutul gastric si se aplica diureza fortata alcalinizata, pana la revenirea din
coma
-eliminarea toxicului este favorizata de alcalinizarea urinii, pentru barbituricele a caror epurare depinde
predominant de eliminarea renala (fenobarbitalul)
-pentru alcalinizarea urinii se poate folosi carbonat acid de sodium in concentratie de 14% i.v
-se mai pot administra diuretice osmotice (manitol), la nevoie se face dializa peritoneala sau hemodializa,
oxigenoterapie, intubatie si ventilatie asistata
-este contraindicata administrarea de excitanti ai SNC (cafeina, amfetamina, stricnina)
Intoxicatia cronica:
-intreruperea brusca a administrarii barbituricelor si spitalizarea bolnavului
-se face reechilibrare hidroelectrolitica
-administrare de doze de barbituric 0.2-0.3 la 6 ore.