Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu,

Cluj-Napoca, 2014
Facultatea de Farmacie

Nitrofurani i derivai de 8-hidroxichinolin

utilizai n infecii digestive

Autori:
Pacnejer Aliteia Maria
Radu Andrei Flavius

Profesori coordonatori:
Ionu Ioana
Nastas Cristina

Scop
Scopul acestui proiect este de a oferi informaii privind aciunea nitrofuranilor i a
derivailor de 8-hidroxichinolin n cazul infeciilor digestive.

Cuvinte cheie
chimioterapice antimicrobiene, nitrofurani, furzolidon, nifuroxazid,
clorchinaldol, saprosan, mecanism de aciune, derivai de 8-hidroxichinaldin

sinteze,

Cuprins
1. Introducere.pg.3
2. Derivai de nitrofuran.pg.4
(clas structural, clas terapeutic, sintez, mecanism de aciune, relaii structur-activitate)
3. Exemple de medicamente ..pg.8
4. Derivai de 8-hidroxichiolin/chinaldin.pg.13
(clas structural, clasa terapeutic, sintez, mecanism de aciune, relaii structur-activitate)
5. Exemple de medicamente...pg.15
6. Concluzie.pg.18
7. Bibliografie..pg.19

Introducere
Chimioterapicele antimicrobiene sunt substane semisintetice sau sintetice cu efect
selectiv inhibitor asupra agenilor patogeni la om sau animale. Un loc important n aceast
clas l ocup derivaii 5-nitrofurfurolului cu aciune bacteriostatic i bactericid ( germeni
gram-pozitivi i gram-negativi i unele protozoare) folosii n aplicaii locale (nitrofural,
nitrofurazon, semicarbazona 5-nitro-2-furaldehidei), n infecii ale cilor urinare
(nitrofurantoin, furadantin) sau ale tractului gastrointestinal (furazolidona, furoxona, 5'
nitro-2-furfuildenamino- 3 -oxazolidin-2-on, activ i fa de Trichomonas vaginalis.
Valoarea unui chimioterapic poate fi apreciat prin raportul dintre cantitatea maxim
tolerat de organismul uman (CMT) i cantitatea minim eficient terapeutic ( c.m.e.) numit
indice terapeutic (I). I = CMT/ c.m.e.
Cu ct indicele chimioterapic este mai mare dect unitatea (I<l), substana medicamentoas
este mai puin nociv pentru organismul uman, terapia avnd un interval mai mare de
securitate.
Substanele cu I=1 au doza terapeutic egal cu doza tolerabil i se vor utiliza cu mare
precauie, numai n cazul n care nu exist o alternativ terapeutic mai bun .Cnd indicele
este subunitar , substanele nu pot fi utilizate intern, deci nu se pot ncadra n clasa
medicamentelor chimioterapice.
n studiul chimioterapicelor trebuie inut cont de spectrul lor de activitate,
mecanismele de aciune i relaia chimioterapic-organism gazd de care depinde absorbia,
distribuia, metabolizarea, eliminarea precum i posibilele reacii secundare produse de aceste
medicamente. Absorbia substanelor chimioterapice i transportul lor n organism, la toate
nivelele, pe cale sistemic (prin snge i limf), n infectiile generalizate sau localizate la
diferite organe i esuturi , depinde n principal de proprietile fizico-chimice ale substanei,
determinate de structura sa.
Aciunea unui chimioterapic mai depinde de gradul de solubilitate la pH-ul fiziologic,
gradul de ionizare, capacitatea substanei respective de a penetra prin membranele celulare,
prin transport pasiv sau prin mecanisme de transport active.
Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microrganisme, cu efect
antimicrobian asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. Antibioticele sunt
produse de microrganisme, n special mucegaiuri de tip penicilium, streptomices sau sunt
obinute sintetic dup modelul celor naturale.
Clasificare chimioterapice generale
I.Derivai ai nitrofuranului
1.Furazolidona
2.Nifuroxazid
II. a) Derivai de 8-hidroxichinolina
b) Derivai de 8-hidroxichinaldina
1.Clorchinaldol
2.Tilbrochinol
3

III.Chinolone antibacteriene
IV.Sulfamide antibacteriene
1.) Derivai ai nitrofuranului
Cel mai vechi reprezentant al acestei clase de chimioterapice este
nitrofurantoina care a fost obinut n perioada 1950-1953 i utilizat n terapia unor
infecii urinare. Prin modificri structurale ulterioare s-au obinut compui cu un grad
redus de absorbtie utilizai ca antiseptice intestinale , dar i o serie de compui cu
aplicabilitate local cu aciune antibacterian, antifungic i antiprotozoaric.
Nitrofuranii au fost primii nitroderivai heterociclici introdui n terapie.
Sinteza derivailor de nitrofuran
Etapele sintezei sunt urmatoarele:
-Obinerea 5-nitro-2- furan-aldehidei
-Obinerea componentelor bazice
-Condensarea 5-nitro-2-furan-aldehidei cu componentele bazice
Se prepar pornind de la un polizaharid (o pentoz) prin deshidratarea acesteia
sub aciunea acidului sulfuric (v.reactia 1) , cnd se obtine furfurolul ( 2-furan
aldehida). Acesta este ulterior supus unei reacii de nitrare cu formarea
nitroderivatului respectiv.
Nitrarea furfurolului nu poate fi ins facut direct folosind amestecul nitrant
(HNO3/H2SO4), deoarece se rezinific datorit tendinei de polimerizare a gruprii
aldehidice, de aceea obinerea nitroderivatului se face trecnd prin faze
intermediare n care se formeaz mai nti derivate stabile n care gruparea
aldehidic este protejat prin transformarea ei n oxim( v. reactia 2) sau prin
acetilare (v. reactia 3), urmate de reacia de nitrare i n continuare de reacia de
condensare (ex reactia 4 obinerea nitrofuranului). 5-nitro-2-furan aldehida este puin
stabil spre deosebire de oxim i derivatul acetilat. De aceea acetia se introduc ca
atare n reactia de condensare , unde n mediul acid formeaz direct 5-nitro-2-furan
aldehida necesar condensrii cu componentele bazice.

Reacia 4

Structura chimic
-toi compuii au o structur comun responsabil de aciunea antibacterian i un
radical R variabil, responsabil de proprietile farmacocinetice.

Relaii structur chimic-activitate

- prezena substituentului -NO2 n pozitia 5 a ciclului furanic este foarte important pentru
aciunea antibacterian. nlocuirea lui cu ali substitueni sau schimbarea poziiei duce la
scderea pn la dispariia aciunii antibacteriene.
- gruparea azometinica -CH=N- din poziia 2 este de asemenea indispensabil efectului
antibacterian, scindarea acesteia prin hidroliz sau reducere anulnd aciunea.
- natura componentei de condensare "R" determin proprietile farmacocinetice i implicit
utilizarea clinic.
Mecanism de aciune
Nitrofuranii sunt redui n celulele bacteriilor sensibile de ctre reductaze specifice
care acioneaz n prezena cofactorilor NADH ( nicotin adenin dinucleotid form redus) i
NADPH ( nicotin adenine dinucleotid fosfat forma redus ). n urma acestui proces se
formeaz o serie de produi intermediari foarte reactivi care se leag nespecific de proteinele
ribozomale bacteriene , perturbnd structura i funciile acizilor nucleici i blocnd astfel
numeroase enzime necesare metabolismului celular .
Dei mecanismul de aciune antibacterian a fost mult studiat , el este inc incomplet
elucidat .S-a dovedit c i compusul neredus exercit o activitate antibacterian.

Din punct de vedere farmacocinetic, nitrofuranii se impart n:

1. NITROFURANI CU ABSORBIE INTESTINAL REDUS
Furazolidona
Nifuroxazid
2. NITROFURANI CU ABSORBIE INTESTINAL BUN
Nitrofurantoina (pro-medicamente : Nifurtoinol+Nifurfolin)
Nifuratel
1. NITROFURANI CU ABSORBIE INTESTINAL
REDUS
Nitrofuranii cu absorbie intestinal redus se administreaz oral i au aciune local
gastro-intestinal, neabsorbindu-se n circulaia sanguin.
I.
II.

Reprezentani:
FURAZOLIDONA
NIFUROXAZID

Furazolidona si nifuroxazida se utilizeaz n:

infecii microbiene la nivel digestiv
ca i antiseptice intestinale n infecii bacteriene cu E. coli
toxiinfecii alimentare
diaree estival bacterien i provocat de protozoare
enterite infecioase

I. FURAZOLIDONA
3 (5 nitrofurfuriliden-amino)-2-oxazolidona
Proprieti

Furazolidaona este o substan cristalin de culoare galben cu gust amar,insolubil n

ap i alcool, solubil n propilenglicol

n soluie alcalin i n prezena luminii, aceasta se descompune (se conserva n

recipiente brune, la rece)

Are puternic aciune n infeciile cu Trichomonas vaginalis i Candida albicans

Prezint absorbie sczut dup administrarea oral, iar eliminarea se face

predominant prin fecale, ceea ce justific folosirea furazolidonei n infeciile digestive.

Spectru larg de activitate

Bacterii
GRAM POZITIVE

Bacterii
GRAM NEGATIVE

PROTOZOARE

Clostridium perfringens

Esherichia coli

Giardia lamblia

Enterococi

Salmonella

Amoebe

Corynebacterium

Shigela

Histomonas meleagridis

Streptococi

Enterobacter

Trichomonas sp.

Stafilococi

Furazolidon Terapia 100 mg

Indicaii terapeutice
Furazolidon Terapia 100 mg este un antidiareic cu aciune bactericid destinat
tratamentelor infeciilor intestinale determinate de unele bacterii (enterite, enterocolite
infecioase i toxiinfecii alimentare produse de germeni sensibili la furazolidon, dizenterii
bacilare, lambliaz) i al holerei.
Posologie
1. Aduli
n cazul tratamentului infeciilor intestinale doza recomandat este de un comprimat
Furazolidon 100 mg administrat de 4 ori pe zi, la intervale de 6 ore, timp de 5-7 zile.
Pentru tratamentul lambliazei doza recomandat este de un comprimat Furazolidon
100 mg administrat de 4 ori pe zi, la intervale de 6 ore, timp de 7-10 zile.
2. Copii
Pentru tratamentul holerei sau al altor infecii enterale doza recomandat este de 1,25
mg furazolidon/kg, administrat oral, de 4 ori pe zi, la intervale de 6 ore, timp de 5-7 zile.
n cazul infestrii cu Giardia lamblia durata tratamentului poate fi prelungit pn la
10 zile.
Reacii adverse
Furazolidona este bine tolerat, iar reaciile adverse posibile dispar la diminuarea
dozei sau la ntreruperea tratamentului. Rar pot s apar: dureri de cap, grea, vrsturi (la
doze mari), reacii alergice cum sunt erupii trectoare pe piele, febr, dureri la nivelul
articulaiilor. Foarte rar au fost raportate cazuri de anemie hemolitic, leucopenie,
agranulocitoz (la pacienii cu deficitul unei enzime denumite glucozo-6fosfatdehidrogenaz).
9

Interaciuni cu medicamente i alte tipuri de interaciuni

Nu se va utiliza Furazolidon concomitent cu:

inhibitori de monoaminooxidaz (IMAO), deoarece produce hipotensiune arterial
simpatomimetice cu aciune direct sau indirect (amfetamine, efedrin, fenilefrin)
antidepresive triciclice sau neuroleptice
sruri de bismut sau medicamente cu aciune antihistaminic
consumul de alcool ( pot s apar reacii de tip disulfiram care se manifest prin
nroirea brusc a feei, dificulti n respiraie, ameeli, senzaie de constricie la
nivelul pieptului)
alimente care conin tiramin (brnzeturile fermentate conin cantiti mari de
tiramin) deoarece exist risc crescut de hipertensiune arterial i alte manifestri
toxice

Contraindicaii

alergie la furazolidon i la ali nitrofurani

deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz
feocromocitom
sarcin n ultimul trimestru
insuficien renal sever
copii sub 12 ani, deoarece are un efect mutagen sub aceast vrst

Forme farmaceutice
Furazolidon Terapia 100 mg se prezint sub form de comprimate neacoperite, n
form de discuri, de culoare galben. Fiecare comprimat conine furazolidon 100 mg.
Celelalte componente sunt lactoz monohidrat, amidon de porumb, povidon, stearat
de magneziu, talc.

10

II.NIFUROXAZID

Ercefuryl 200 mg capsule

Indicaii terapeutice
Ercefuryl 200 mg capsule este un antibacterian intestinal i se administreaz n
completarea rehidratrii, n tratamentul diareei acute, de origine bacterian, dac nu exist
suspiciune de fenomene invazive (alterarea strii generale, febr, semne de toxiinfecie etc.).
Msurile de rehidratare, cu soluie pentru rehidratare oral sau pe cale intravenoas, trebuie
adaptate n funcie de gravitatea diareei, de vrst i de particularitile pacientului.
Ercefuryl 200 mg capsule este mai ales activ asupra urmtorilor germeni:
-Shigella
-Escherichia coli
-Salmonella
-Stafilococi
-Klebsiella
-Yersinia
Posologie
Durata tratamentului trebuie limitat la 7 zile.
1.Aduli:
Doza recomandat este de 4 capsule Ercefuryl (800 mg nifuroxazid) pe zi, repartizate
n 2-4 prize.
2.Copii peste 6 ani:
Doza recomandat este de 3 pn la 4 capsule Ercefuryl (600 pn la 800 mg
nifuroxazid) pe zi, repartizate n 2-4 prize. Este contraindicat administrarea de comprimate
sau capsule la copii sub 6 ani, deoarece pot s apar accidente la nghiire.
Reacii adverse

Tulburri ale sistemului imunitar

Este posibil s apar reacii alergice, cum sunt erupii cutanate, urticarie, edem
angioneurotic (umflarea brusc a unei pri a corpului, de obicei a feei, a limbii sau a gtului)
sau oc anafilactic.

Interaciuni cu medicamente i alte forme de interaciune

Nu se cunosc.

11

Interaciuni
Nu se asociaz cu acid nalidixic sau alte antiseptice din clasa chinolonelor, alcool,
alimente ce conin tiramin.
Contraindicaii

Hipersensibilitate la derivai de nitrofuran sau la oricare dintre excipieni

Copii cu vrsta sub 6 ani

Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz, sindrom de malabsorbie

la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament. (conine zahr)
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

n cazul n care diareea apare la copii cu vrsta sub 2 ani, administrarea de lichide
(rehidratarea) reprezint tratamentul esenial al diareei acute. Dac diareea apare la copii cu
vrsta peste 2 ani, rehidratarea trebuie luat ntotdeauna n considerare.

Acest tratament nsoete msurile dietetice, conform crora trebuie s se consume

lichide din abunden (buturi srate sau ndulcite), pentru a compensa pierderile determinate
de diaree (n medie, necesarul zilnic de ap al adultului este de 2 litri) i s se exclud din
meniu anumite tipuri de alimente, n special cruditi, fructe, legume verzi, mncruri
condimentate, consumnd preferenial carne fript, orez.
Forme farmaceutice
Ercefuryl se prezint sub form de capsule opace, coninnd o pulbere de culoare
galben. Fiecare capsul conine nifuroxazid 200 mg.
Celelalte componente sunt:

amidon de porumb

zahr

stearat de magneziu

oxid galben de fier (E 172)

dioxid de titan (E 171)

gelatin

12

2.a) Derivai de 8-hidroxichinolin

Sinteza derivailor de 8-hidroxichinolin (Sinteza Skraup)

13

Prin sinteza Skraup - care const n adiia 2- aminofenolului la acrolein: cnd se obine
8-hidroxichinolina care se utilizeaz ca materie prim la sinteza derivailor chinolinici.
2.b) Sinteza derivailor de 8-hidroxichinaldin

Prin tratarea 2-aminofenolului cu aldehida crotonic ( sinteza DbnerMiller ) se

formeaz ( reacie de ciclizare ) 8 hidroxichinaldina folosit ca materie prim la obinerea
derivailor de chinaldin.
Mecanism de aciune. Relaii structur chimic-activitate
Efectele antimicrobiene se datoreaz posibilitii de a forma compleci
biomoleculari cu ionii metalici ( Fe(II) , Zn(II), Cu(II ) necesari desfurrii activitii
enzimatice bacteriene; n celul, aceti compleci neutri disociaz, complecii ionici
formai fiind toxici pentru germeni.
Pentru ca aceti compui s se formeze sunt necesare cel putin dou condiii:
-o ionizare corespunztoare necesar formrii ct mai uoare a complecilor menionai
-o lipofilie a moleculei care s permit ptrunderea acesteia n celula
Realizarea acestor dou condiii depind de structura compusului, mai exact de
natura substituenilor de pe nucleul chinolinic astfel:

14

-halogenii determin o ionizare mai puternic a grupei hidroxil, mrind i lipofilia

moleculei;
- grupele -NO2 si -SO3H mresc gradul de ionizare, dar produc o cretere a toxicitii
-dintre grupele alchil, grupa metil are efectul cel mai favorabil cnd se afl n poziia 2
(derivai ai chinaldinei) sau n 5 ( Tilbroqinol,Tiliquinol)
n ceea ce privete halogenii, s-a constatat c derivaii halogenai cei mai activi
sunt cei n care halogenii ocup poziia 5 (pentru monohalogenuri) i poziia 5 i
7 pt. dihalogenuri. Tipul de halogen determin sfera de aciune a compusului
astfel:
-derivaii clorurai sunt in general antibacterieni
-derivaii iodurai sunt mai puternic antifungici
-derivaii bromurai sunt antiprotozoarici (antiamebieni)

15

I. CLORCHINALDOL
Clorchinaldolul aparine grupei hidroxichinolinelor dihalogenate, cu proprieti
antibacteriene mai ales fa de germenii gram pozitivi (stafilococi, streptococi),
Trichomonas sp., Giardia lamblia, fungi.
Produsul se caracterizeaz printr-o bun toleran, chiar la administrarea indelungat,
deoarece nu se produc fenomene de iritare local sau general. Spre deosebire de
antibiotice, Clorchinaldolul nu distruge flora intestinal saprofit si nu creeaz
rezisten. Efectul bactericid al acestuia nu este inactivat de secreii purulente i de
substane organice.

SAPROSAN 100 mg drajeuri

Indicaii terapeutice
SAPROSAN 100 mg drajeuri este un antiinfecios intestinal, antiparazitar,
antiprotozoar i amoebicid. Este uilizat n cazuri de gastroenterocolit acut, diaree
estival, forme uoare de dizenterie amoebian i giardioz.
Posologie
1.Aduli:
Doza recomandat este de 100 - 200 mg (1 - 2 drajeuri Saprosan), administrate
oral, de 3 ori pe zi, nemestecate, la distan de mese. Durata tratamentului nu trebuie
s depeasc 7 - 10 zile n afeciunile acute i o lun n cele cronice.
2.Copii cu vrsta sub 6 ani:
Doza recomandat este de 10 mg/kg.
Reacii adverse
Reaciile adverse sunt rare (afecteaz mai puin de 1 din 1000 utilizatori) i se
manifest prin:
grea
vrsturi
dureri abdominale
dureri de cap
ameeli
erupii cutanate
Exist si anumite reacii adverse foarte rare (afecteaz mai puin de 1 din 10000
utilizatori) care se manifest prin:
inflamaia nervilor periferici,
inflamaia nervilor ochilor.
Interaciuni cu medicamente i alte forme de interaciune
Nu se asociaz cu acid nalidixic sau alte antiseptice din clasa chinolonelor,
alcool, alimente ce conin tiramin.

16

Contraindicaii

Hipersensibilitate la clorchinaldol, alte hidroxichinoline halogente sau la oricare

dintre excipienii produsului

Copii cu vrsta mai mica de 6 ani

Pruden la pacienii cu insuficien hepatic i/sau renal

Forme farmaceutice

Fiecare drajeu de Saprosan conine 100 mg clorchinardol.

Celelalte componente sunt: amidon de porumb, lactoz monohidrat, gelatin,

dioxid de siliciu colloidal anhidru, zahr farmaceutic, talc, carbonat de calciu, dioxid
de titan (E171), polividon K30, macrogol 6000, cear galben, cear Carnauba.

17

II.TILBROCHINOL

Intetrix capsule
Indicaii
Diaree acut presupus de origine infecioas n absena fenomenelor invazive.
Compoziie
Capsule coninnd: tiliquinol 50 mg; tiliquinol N-dodecyl sulfat 50 mg;
tilbroquinol 200 mg (cutie cu 20 buc.).
Aciune terapeutic
Antiseptic intestinal cu spectru larg: antibacterian fa de majoritatea germenilor
gram-pozitiv i gram-negativ; patogeni intestinali; antimicotic intestinal (ndeosebi
pe Candida albicans); amoebicid de contact; briolitic fa de brionul holeric. Nu
induce rezisten de tip plasmidic i se absoarbe n proporie infim.
Posologie
Infecii intestinale acute: 46 capsule/zi.
Amibiaz cronic: 4 capsule/zi, cur de 10 zile.
Reacii adverse
Numai n cazuri de tratament ndelungat cu doze ridicate, rare neuropatii
periferice sau mielite subacute.
Contraindicaii
Asocierea cu alte medicamente coninnd hidroxichinoline.
Precauii
Tratamentul cu Intetrix nu exclude rehidratarea cnd aceasta este necesar i este
recomandat utilizrii tratamentului pe o durat ce depete 4 sptmni.

18

Concluzie
Fiind primii nitroderivai heterociclici introdui n terapie, nitrofuranii au avut un
impact major n menirea strii de sntate a populaiei dar i n dezvoltarea ulterioar a altor
medicamente de sintez. Nitrofuranii trebuie eliberai cu deosebit atenie deoarece pot
prezenta risc mutagen, consecutiv mecanismului de aciune radicalic.
8-hidroxichinolinele se caracterizeaz printr-o bun toleran, chiar la administrare
ndelungat deoarece nu produc fenomene de iritare local sau general.
Bibliografie
1. Medicamente de sintez, Doctor Ecaterina Ciornescu, Bucureti: Editura Tehnic
1966
2. Chimioterapice generale Prof. Dr. Brndua Tiperciuc, UMF Cluj-Napoca, 2014
3. FR X
4. www.anmdm.ro
5. www.sciencedirect.com
6. https://ro.scribd.com/doc/45195852/chim-farma-c6
7. www.paginafarmacistilor.ro/medicamente

19