Curs Nr.6 H.CHIMIOTERAPICE GENERALE IL1. Derivati ai nitrofuranului I1.2 .a) Derivati de 8-hidroxichinolina b) derivati de 8-hidroxichinaldina IL.3. Chinolone antibacteriene IL4 Sulfamide antibacteriene GENERALITATI Chimioterapicele sunt substante medicamentoase utilizate pt. prevenirea si vindecarea unor infectii sistemice generalizate sau localizate la nivelul unor organe si tesuturi interne. Pta putea fi utilizate endosomatic ele trebuie sa aibao selectivitate electiva asupra germenilor patogeni si o toxicitate minima sau nula asupra organismului gazda Valoarea unui chimioterapic poate fi apreciata prin raportul dintre cantitatea maxima tolerate de organismul uman (CMT)si_ cantitatea minima eficienta therapeutic ( c.m.e.) numita indice therapeutic (I) I=CMT/ c.m.e Cu cat indicele chimioterapic este mai mare decat unitatea (I<1) substanta medicamentoasa este mai putin nociva ptorganismul uman_, terapia avand un interval mai mare de securitate. Substantele cu I=1 , au doza terapeutica egala cu doza tolerabila si se vor utilize cu mare precautie , numai in cazul in care nu exista 0 alternativa terapeutica mai buna .Cand indicele este subunitar , substantele nu pot fi utilizate intern , deci nu se pot incadra in clasa medicamentelor chimioterapice. In studiul chimioterapicelor trebuie tinut cont de spectrul lor de activitate , mecanismele de actiune si relatia chimioterapic organism gazda de care depinde absorbtia , distributiametabolizarea , climinarea precum si posibilele reactii secundare produse de aceste medicamente. Absorbtia substantelor chimioterapice si transportul lor in organism, la toate nivelele, pe cale sistemica (prin sange si limfa ) in infectiile generalizate sau localizate la diferite organe si tesuturi , depinde in principal de proprietatile fizico-chimice ale substantei , determinate de structura sa. Actiunea unui chimioterapic mai depinde de gradul de solubilitate la pH-ul fiziologic, gradul de ionizare,capacitatea substantei respective de a penetra prin membranele celulare prin transport pasiv sau prin mecanism de transport active- legat de proteine plasmatice (transportoare) Substantele chimioterapice descoperite initial au fost ulterior supuse unor procese de modulare structurala in scopul optimizarii proprietatilorbiofarmaceutice.De asemenea au fost obtinuti_ compusi bioreversibili inactivi “in vitro” care in organism se scindeaza in compusi activ terapeutic care realizeaza conc. optime la locul de actiune dorit. Aplicabilitatea chimioterapicelor este atat intern- in terapia infectiilor generalizate sistemice sau localizate in organis cat si extern in infectii ale mucoaselor si ale pielii . UL.1.DERIVATI AI NITROFURANULUL Cel mai vechi reprezentant al acestei clase de chimioterapice este nitrofurantoina care a fost obtinuta in perioada 1950-1953 si utilizata in terapia unor infectii_urinare. Prin modificari structurale ulterior s-au obtinut compusi cu un grad redus de absorbtie utilizati ca antiseptice intestinale , dar si_o serie de compusi ou aplicabilitate locala cu actiune antibacteriana , antifungica si antiprotozoarica. Nitrofuranii au fost primii nitroderivati heterociclici introdusi in terapie. Structura_chimica -toti compusii din aceasta clasa au fost obtinuti prin condensarea 5-nitro-2- furaldehidei cu derivati functionali cu azot ( amine heterociclice, hidrazide, semicarbazida etc) -toti compusii au o structura comuna responsabila de actiunea antibacteriana si un radical R variabil, responsabil de proprietatile farmacocinetice . Formula generala Tabel nr-1 onl chen—r R R oc = od Ho a NITROFURANTONA i rest de aminohidantoina—H FURAZOLIDONA hidrazida acidului para hidroxibenzoic —NH—CO—NH NITROFURAN semicarbazona Hs i sé NIFURTIMOX Lys 2metil— tio — morfolin_ dioxid RELATII STRUCTURA CHIMICA — ACTIVITATE ~Prezenta substituentului ~ NOz in pozitia Sa ciclului furanic este f. importanta pt. actiunea antibacteriana Inlocuirea lui cu alti substituenti sau schimbarea pozitiei duce la scaderea pana la disparitia actiunii antibacteriene - Gruparea azometinica ~CH=N- din pozitia 2 este de asemenea , indispensabila efectului antibacterian, scindarea acesteia prin hidroliza sau reducere , anuleaza actiunea. -Natura componentei de condensare “R” determina proprietatile farmacocinetice si implicit utilizarea clinica ECTRUL DE _ACTIVITATE ~ Este relativ larg , cuprinzand aproape toti germenii patogeni implicati in infectiile urinare si_intestinale. - Intensitatea actiunii variaza in functie de structura compusului - Nitrofuranii_ au efect bactericid ,raportul intre concentratia minima bactericida (CMB) si concentratia minima inhibitorie (CMI) ,este intre 2si 4. CMI pt. germenii sensibili sunt in medie cuprinse intre 8-1 6mg/I , iar pt.germeniirezistenti (Enterobacter si KlebsielaCMI sunt de aproximativ 32mg/l. Nitrofuranii_ sunt activi pe : -coci Gram pozitivi : stafilococi ,streptococi,inclusiv Streptococcus faecalis(Enterococcus - bacili Gram negativi: E.coli , Salmonella , Shigela , Klebsiella , Enterobacter si unele speci de Proteus;- uni germeni anaerobi : Clostridium Fusobacterium, si Campylobacter jejuni (in cone.mai_ mari) -Furazolidona si Nifuroxazidul au si actiune antiprotozoarica fiind active pe amoebe ( Entameoba Hystolitica ,Giardia intetinalis si Trichomonas -Un derivat metil tiometilenic al nitrofuranului (R= -CH2 ~ S- CH3 ) denumit Nifuratel are o buna actiune antifungica , antiprotozoarica si antimicotica. MI .NISM DE ACTIUN! ~ Nitrofuranii sunt redusi in celulele bacteriilor sensibile de catre reductaze specifice care actioneaza in prezenta cofactorilor NADH ( nicotin adenin dinucleotid forma redusa )si NADPH ( nicotin adenine dinucleotid fosfat forma redusa ).In urma acestui proces se formeaza o serie de produsi_intermediati f. reactivi care se leaga nespecific de proteinele ribozomale bacteriene , perturband structura. si functiile acizilor nucleici si blocand astfel numeroase enzime necesare metabolismului celular . - Desi mecanismul de actiune antibacteriana a fost mult studiat , el este inca incomplete elucidat .S-a dovedit ca si compusul neredus exercita 0 activitate antibacteriana. REZISTENTA GERMENILOR ~ Rezistenta naturala a unor germeni la nitrofurani este limitata la cativa bacilli Gram negative ( Pseudomonas aeruginosa, Providentia , Acineto- bacter) - Rezistenta dobandita a fost rar intalnita in studiile clinice, la E. coli si Staphylococcus aureus. - Rezistenta se explica prin absenta sau reducerea activitati care este implicata in mecanismul de actiune microbiana. PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE ~ Nitrofurantoina ( Nitrofurantoinum -FRX) si Furazolidona ( Furazolidonum, FRX) sunt oficinale - Nitrofuranii sunt insolubili in apa , alcool , eter , chloroform, solubili in dimetilformamida = Suspensiile apoase , Ia alcalinizare se coloreaza in rosu-brun . - Nitrofurantoina are caracter acid datorita gruparii -NH- situate intre cele 2 grupe —C=O din hidantoina , in consecinta se dizolva total in hidroxid de sodiu , formand o solutie bruna, cu formarea sarii de sodiu la atomul de azot din pozitia 3 anucleului imidazolic nitrofuran-reductazei,onl So N-N = ‘0 Gl \cy + Naory N #0. H Nitrofurantoina onl Son IN oh. mo NY Na - Prin hidroliza in mediu acid (HCI) are loc scindarea gruparii azometenice cu formare de 5- nitro-2-furaldehida . Aceasta poate fi identificata prin condensare cu 2,4- dinitro-fenilhidrazina in mediu de acid sulfuric , cu care formeaza un precipitat microcristalin, de culoare portocalie , avand un p.t. characteristic wo—( he NF Hel wo Son O Rest nitrofurantoina S-nitro-2-furaldehida No, HN—NH: No, 2.4-dinitro-fenlhidrazina — 10 No. ~ Nitrofuranii sunt sensibili la lumina si trebuiesc conservati in recipiente brune la rece.Solutiile si suspensiile au un timp limitat de utilizare (15 zile la 4 grade ) = In contact cu lumina si caldura , nitrofuranii se degradeaza la nivehul grupei -NO2 si se scindeaza gruparea azometinica , compusii rezultati fiind lipsiti de efect antibacterian.SINTEZA DERIVATILOR DE NITROFURAN Etapele sintezei sunt urmatoarele: - Obtinerea 5-nitro-2- furan-aldehi - Obtinerea componentelor bazice - Condensarea 5-nito-2-furan-aldehidei cu componentele bazice. 1.Obtinerea 5-nitro-2-furan-aldehidei Se prepara pornind de la un polizaharid (o pentoza ) prin deshidratarea acesteia sub actiunea acidului sulfuric (v.reactia 1), cand se obtine furfurolul ( 2-furan — aldehida ) Acesta este ulterior supus unei reactii de nitrare cu formarea nitroderivatului respectiv. Nitrarea furfurolului nu poate fi insa facuta direct folosind amestecul nitrant (HNO3/H2S04) deoarece se rezinifica datorita tendintei de polomerizare a gruparii aldehidice , de aceia obtinerea nitroderivatului se face trecand prin faze intermediare in care se formeaza mai intai derivate stabile in care gruparea aldehidica este protejata prin transformarea ei in oxima( v. reactia 2) sau prin acetilare (v. reactia 3), urmate de reactia de nitrare si in continuare de reactia de condensare (ex reactia 4 ~obtinerea nitrofuranului). S-nitro-2-furan aldehida este putin stabila spre deosebire de oxima si derivatul acetilat. .De aceia acestia se introduc ca atare in reactia de condensare , unde in mediul acid formeaza direct 5-nitro-2-furan aldehida necesara condensarii cu componentele bazice. Reactia : CH,OH a Reactia 2 Doro MSH ‘CHO ——> ‘CH=NOH_ © ° HO on CS cnanon mort on (on 0Reactia 3 CO cros corscoyo HH Loy 2008H o “CH,COOND, oy ‘ocochy Reactia 4 onl cro « Re cote oe neo ie o semicarbazida Componentele bazice de condensare pt. obtinerea derivatilor de nitrofuran , au fost prezentati in Tabelul nr.1 PROPRIETATI FARMACOCINETICE In functie de proprietatile farmacocinetice - care depind de natura radicaluli R din structura nitrofuranilor (v.tab.1) se disting doua grupe de nitrofurani : - Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala si tropism pt.tractul_urinar( nitrofurantoina ,nifuratelul, niforfolinul ) sunt utilizati clinic in terapia infectiilor urinare . - Nitrofurani cu absorbtie redusa intestinala ( furazolidona , nifuroxazidul etc ) sunt utilizati in terapia infectiilor intestinale. - Nitrofurani cu actiune topica ( locala ) utilizati in dermatologie . 1, Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala Nitrofurantoina reprezinta prototipul derivatilor de nitrofuran utilizati_ in infectiile urinare . Dupa administrare orala nitrofurantoina este distribuita rapid in toate tesuturile unde insa mu atinge conc. prea mari La nivelul vaselor limfatice renale concentratia atinsa este de 5 ori mai mare decat in sange si alte tesuturi —pe acest fapt se bazeaza utilizarea ei in terapeutica infectiilor.urinare Nitrofurantoina se elimina din organism prin filtrare glomerulara , secretie tubulara si excretie biliara sub forma de metaboliti rezultati prin degradare enzimatica .Daca pH-ul urinar este acid reabsorbtia tubulara si concentratiile tisulare renale cresc , deci creste si efectul bactericid .La pacientii cu insuficienta renala apar concentratii crescute si rise de toxicitate mai mare dependent de gradul de functionare al rinichilor. Derivatii nitrofurantoinei de tip promedicament : Nifurtoinol ( Hidroxi — metilen- nitrofarantoina )si Nifurfolinul ( Morfolinometilen-nitrofurantoina) dupa administrare orala se absorb din intestin si se concentreaza la nivel renal unde sub actiunea pH-ului acid se scindeaza , punand treptat in libertate nitrofurantoina si formaldehida conform reactiei : io \ thon on Scan —p M28 on cron ook eo ° o=k Deo CH,OH CHO . a, on om mort oy LY cyen—n © ok Ko ' N + CHO + HN 0 2.Nitrofuranii cu a ine la nivel digestive -Unii nitrofurani ca Furazolidona , Nifuroxazidul si Nifurzidul , sunt utilizate ca antiseptice intestinale in infectii bacteriene cu E.Coli , toxiinfectii_ alimentare cu Salmonella,Schigella,Enterococi,Stafilococi , diarei estivale bacteriene si protozoare ( Entamoeba histolitica , Giardia intestinalis , Trichomonas intestinalis ) enterite infectioase la copii , ete. - Se conditioneaza sub forma de comprimate pt adulti si copii sau sub forma de suspensii orale pt. copii. = Se administreaza de 3-4 ori/zi , timp de 10 zile Specialitati farmaceutice : FURAZOLIDON ~tablete pt.adulti ( 100 mg.Furazolidona) = tablete pt. copii ( 25 mg.Furazolidona ) ERCEFURIL — - capsule ( 100 , 200 mg. Nifuroxazid) - suspensie pt. copii -Preparatele pt.copii nu se administreaza copiilor sub varsata de o luna = Dozele pt. co calculeaza in functie de doza/ kg.corp/zi 3. Nitrofurani cu aplicabilitatea locala sau cu alte indicatii terapeutice = Preparatele cu Nifuratel se administreaza oral in infectii urinare dar si local in infectii ginecologice cu flora mixta : bacterii, Candida si Trichomonas- Nifuratelul intra in urmatoarele specialitati farmaceutice: MACMIROR - drajeuri 200mg. — pt. infectii urinare si ginecologice cu flora mixta. MACMIROR COMPLEX - ovule ( in asociere cu nistatin ) = unguent vaginal ambele avand utilitate terapeutica in infectiile ginecologice cu flora mixta - In medicina veterinara , nitrofuranul si furazolidona se administreaza la ovine , bovine si porcine , sub forma de premixuri ametecate cu hrana animalelor , cu scop antibacterian si coccidiostatic. - Nitrofuranul si Nifurtimoxul sunt utilizate in terapia trinosomiazelor, boli tropicale care nu beneficiaza de agenti terapeutici mai eficienti si mai putin toxici CONTRAINDICATH SI PRECAUTI IN UTILIZAREA DERIVATILOR DE _NITROFURAN Derivatii de nitrofuran sunt contraindicati -la femeile gravide , -la nou nascuti in prima luna de viata , -la pacientii cu deficit de G-6-PDH, - nu pot fi asociati cu Acidul Nalidixic sau alte antiseptice urinare din clasa chinolonelor , deoarece apare un antagonism in actiunea antibacteriana -utilizarea furazolidonului si nifuroxazidei concomitant cu alcool conduce la efecte de tip antabuz. Unele asocieri medicamentoase pot da interactiuni benefice , cum este cazul asocierii tetraciclinei cu nitrofurantoina cand se obtine un sinergism de actiune asupra streptococului, stafilococului si E. Coli I. IVATID) ({DROXICHINOLINA R, =H Derivatide chinolina 2 CH, Derivati de chinaldina SINTEZA DERIVATILOR DE 8 - HIDROXICHINOLINA Prin sinteza Skraup - care consta in aditia de 2- aminofenolului la acroleina :cand se obtine 8-hidroxichinolina sau oxichinolul (in urma unei reactii de ciclixare) care se utilizeaza ca materie prima la sinteza derivatilor chinolonici.OH on Nu NH, Ge Ge ra te onc! HC SINTEZA DERIVATILOR DE 8-HIDROXICHINALDINA Prin tratarea 2-aminofenolului cu aldehida crotonica ( sinteza Dobner- Miller ) se formeaza ( tot printr —o reactie de ciclizare ) 8 -hidroxichinaldina folosita ca materie prima la obtinerea derivatilor de chinaldina. Nu Os __In clasa chinolinelor au actiune antimicrobiana numai compusii cu grupare hidroxil in pozitia 8, iar cei mai activi sunt cei care aupe nucleu si atomi de halogen , asa numite “ halochine “ MECANISM DE ACTIUNE .RELATI STRUCTURA CHIMICA - ACTIVITATE Efectele antimicrobiene se datoreaza posibilitatii de a forma complecsi biomoleculari cu ionii metalici ( Fe(I) , Zn(II), Cu(II ) necesari_desfasurarii activitatii enzimatice bacteriene ; in celula acesti complecsi neutri , disociaza , complecsii ionici formati find toxici pt. germeni. Pt. ca acesti compusi sa se formeze sunt necesare cel putin doua conditii - 0 ionizare corespunzatoare necesara formarii cat mai usoare a complecsilor mentionati, -o lipofilie a moleculei care sa permita patrunderea acesteia in celula, Realizarea acestor doua conditii depind de structura compusului , mai exact de natura substituentilor de pe nucleul chinolinic astfel: -halogenii determina 0 ionizare mai puternica a grupei hidroxil, marind si lipofilia moleculei; 10- grupele—NO2si—SOsH maresc gradul de ionizare dar ,produc o crestere a toxicitatii, -dintre grupele alchil , grupa metil are efectul cel mai favorabil cand se afla in pozitia 2 ( derivati ai chinaldinei) sau in 5 ( Tilbroginol,Tiliquinol) R R Me” a, ae . oo“ OH R R N N’ / ° Q | Ny, Met In ceia ce privese halogenii , s-a constatat ca derivatii halogenati cei mai activi sunt cei in care halogenii ocupa pozitia 5 (pt. monohalogenuri ) si pozitia 5 si 7 pt. dihalogenuri. -De mentionat ca tipul de halogen determina sfera de actiune a compusului astfel clorurati sunt in general antibacterieni , iodurati_ sunt mai puternic antifungici, - derivatii bromurati sunt antiprotozoarici( antiamebieni ) Spectru de actiune : -Sunt agenti antibacterieni cu spectru relatiy larg , care cuprinde: ~ coci gram ~ pozitivi ( stafilicoci , streptococci, enterococi ) , ~ bacilli gram-negativi ai unor infectii intestinale - _vibrion holeric, protozoare ameobe (in special derivatii bromurati), - fungi (Candida) - trichomonas (in special clorchinaldolul) -La administrare interna nu afecteaza flora intestinala normala si nu determina rezistenta microbiana . -Laadministrare externa , efectul antiseptic nu este influentat de produse biologice ca ser , sange puroi - oti derivatii sunt iritanti pt. mucoasa oculara si nazala iREPREZENTANTI_ AI DERIVATILOR DE 8-HIDROXICHINOLINA CLINOCHINOL( CLINOCHINOLUM) -5-clor -7-iod — 8-hidroxichinolina -similar : Cloriodochina fol on Proprietati -insolubil la rece in apa etanol si eter, solubil Ia fierbere in etanol ,acetate de etil,acid acetic glacial , solubil la rece in chloroform si piridina . -Produsul de calitate trebuie sa contina 38-41,5% iod si 11,4-12,2% clor. -La incalzire atenta ( aprox 178-179 °C)in prezenta acidului sulfuric , substanta se descompune eliberand iod sub forma de vapori violeti -La tratarea solutiei alcoolice de clinochinol cu o solutie de clorura ferica , rezulta o coloratie verde-cenusie , datorita functiei hidroxil fenolice din molecula . Spectru de actiune : -ameobicid , bactericid pe germeni gramnegativi si antifungic si antitricomonazic Utilizari ca antiseptic local, -in dermatologie (in tratamentul exemelor , pruritului , in impetigo , micoze etc) -in ginecologie , -este un inlocuitor al iodoformului mult mai putin iritant decat acesta, - foarte bun dezinfectant intestinal ,fiind utilizat in colite , dezinteria bacilara ameobiana , forme acute si comice . Contraindicatii -insuficienta hepatica , hipertiroidism,tuberculoza pulmonara evolutiva , -poate provoca neuropatie mielo-optica Coservare : - vase brune bine inchise Produse farmaceutice : -ENTEROSEPTOL- comprimate 250mg -VIODERM ~ crema 3% -QUINODERMIL ~ unguent 3% REPREZENTANTI AI 8-HIDROXICHINALDINEL CLORCHINALDOL 5,7-Diclor-8-hidroxi-2-metil-chinolina Sinonim : Hidroxiclorchinaldinach Hy oH Proprietati: -substanta cristalizata , colorata in galben — brun ~ deschis , fara gust , cu miros slab , caracteristic; -insolubil in apa solubil la 25°C in etanol_, chloroform, hidroxid de sodiu , acizi diluati ete; - solutia alcoolica se coloreaza in verde cu solutia de clorura ferica (datorita grupei fenolice). Spectru de actiune : -antimicrobian fata de unele bacterii rezistente la antibiotice ( streptococi, stafilococi, enterococi ete ), ntimicotic si antiprotozoric intestinal tilizari : - Intern: in infectii intestinale , gastroenterite nespecifice , enterocolite sameobiaza lambliaza , candidoze dar si in tulburari intestinale provocate de tratamentul cu antibiotice , -la copii poate fi folosit si sub forma de clisma. xterm: sub forma de pulberi (3-5%) unguente 93-5%), paste , gel vaginal(1% pt. tratamentul plagilor infectate al unor exeme , furunculoze , leziuni de decubit sau micoze cutanate si vaginale Clorchinaldolul are o buna toleranta nu determina aparitia rezistentei microbiene si nu distruge flora intestinala. Produse : -SAPROSAN ~ drajeuri 100mg si pudra 3%pt uz extern -CLORCHINALDOL —comprimate filmate de 10mg - copii si 100 mg- pt. adulti