MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU FACULTATEA DE FARMACIE CATEDRA TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR

ALEXANDRU ZNAGOVAN NICOLAE CIOBANU ION BARBROIE

COMPENDIU TEHNOLOGIE FARMACEUTIC INDUSTRIAL

Chiinu 2013

Compendiul la disciplina Tehnologie farmaceutic industrial a fost discutat i aprobat la edina catedrei Tehnologia medicamentelor proces verbal nr.4 din 05.12.2011 i la Comisia metodic pe discipline farmaceutice - proces verbal nr. 6 din 06.12.2011. Recenzeni:

Mihai Brumrel - ef Catedr Farmacie social Vasile Pocopiin, Doctor n farmacie, confereniar universitar Vladimir Valica - Sef catedr Chimie farmaceutic i toxicologic, D. habilitat n farmacie, profesor universitar

Autori: partea I Dr. n farmacie, confereniar universitar Alexandru ZNAGOVAN, partea II - Dr. n farmacie, confereniar universitar Nicolae CIOBANU, partea III - Dr. n farmacie, confereniar universitar Ion BARBROIE.

CUPRINS
Abrevieri .............................................................................................. 5 Prefa............................................................................................ ......... 6 Reguli de tehnica securitii, securitate antiincendiar, de protecie a muncii i al mediului ambiant n Laboratorul Tehnologia medicamentelor industriale......................................................................................................... 7 PARTEA I. Lucrarea de laborator nr.1. Mrunirea. Cernerea. Amestecarea. Prepararea pulberilor simple i compuse. Specii. Ceaiuri medicinale. Alctuirea bilanului mterial......................................................................................... 9 Lucrarea de laborator nr.2. Soluii medicinale apoase pentru uz intern i extern.......................................................................................................28 Lucrarea de laborator nr. 3. Ape aromatice............................................ 49 Lucrarea de laborator nr.4. Siropuri....................................................... 60 Lucrarea de laborator nr. 5. Soluii farmaceutice cu solveni neapoi. Soluii alcoolice.................................................................................................. 75 Lucrarea de laborator nr. 6. Preparate extractive. Tincturi. Tincturi preparate prin macerare......................................................................... 89 Lucrarea de laborator nr.7. Preparate extractive din plante. Tincturi preparate prin percolare i prin dizolvarea extractelor.....................................109 Lucrarea de laborator nr. 8. Preparate extractive. Extracte. Extracte fluide........................................................................................................115 Lucrarea de laborator nr.9. Preparate extractive. Extracte moi...............128 Lucrarea de laborator n.10. Extracte uscate. Extracte uleioase.............139 Lucrare de laborator nr.11. Extracte concentrate standardizate. Extracte pentru prepararea infuziilor i decocturilor...............................................146 PARTEA II. Lucrarea de laborator n.12. Preparate neogalenice ( Preparate maximal purificate).................................................................................................152 Lucrarea de laborator nr.13. Capsule medicinale....................................163 Lucrarea de laborator nr.14. Unguente, linimente, paste.........................177 Lucrarea de laborator nr.15. Emplastre....................................................209 Lucrarea de laborator nr.16. Comprimate. Determinarea proprietilor fizico-chimice i tehnologice ale pulberilor i granulatelor........................218 Lucrarea de laborator nr.17.Comprimate. Prepararea comprimatelor prin presarea direct a substantelor active......................................................223 Lucrarea de laborator nr.18.Tehnolohia preparrii comprimatelor prin presare direct cu substane auxiliare......................................................232 Lucrarea de laborator nr.19. Comprimate. Prepararea comprimatelor prin granulare...................................................................................................243 Lucrarea de laborator nr.20. Acoperirea comprimatelor cu nveliuri.......253 Lucrarea de laborator nr.21. Comprimate friabile (triturate).....................261 PARTEA III. Lucrare de laborator N. 22. Soluii injectabile n fiole..............................265

Lucarea de laborator nr.23. Pregtirea fiolelor pentru umplerea cu soluii. Analiza sticlei fiolelor................................................................................284 Lucarea de laborator nr. 24. Prepararea soluiilor injectabile apoase fr stabilizatori...............................................................................................290 Lucrarea de laborator nr. 25. Soluii injectabile din substante, care necesit purificare special.....................................................................................299 Lucrarea de laborator nr. 26. Soluii injectabile cu stabilizatori.................307 Lucrarea de laborator nr. 27. Soluii injectabile, preparate fr sterilizare termic (aseptic).......................................................................................312 Lucrarea de laborator nr.28. Soluii injectabile pe solveni neapoi. Soluii injectabile uleioase...................................................................................315 Bibliografie................................................................................................319 Anexe........................................................................................................320 Extras din Farmacopea Romn ed.X336

Abrevieri DAN - documentaia analitic de normare PhE - Farmacopea Europeana FR X - Farmacopea Romn ediia X PT - Prescripii Tehnice PTI - Prescripii Tehnice Interramurale PTB - Proces tehnologic de baz RTP Regulament tehnologic de producere OT - Operaie tehnologic q.s. - Quantum satis, ct trebuie mm c.Hg. milimetri ai coloanei de mercur MS Ministerul Sntii SA - Substan activ NPP Nume, prenume, patronimic 3h Trei ore c.n. - cantitate necesar HPMC hidroxipropilmetilceluloza MC metilceluloza HPC hidroxipropilceluloza HPMC - hidroxipropilmetilceluloza HEC hidroxietilceluloza CMC-Na carboximetilceluloza de sodiu PVC - Poliviniclorid PVP polivinilpirolidona PEG polietilenglicoli Eudragit E100 sruri ale unor polimeri enterosolubili sau esterii metacrilici ce conin grupri amino s.c. - subcutanat i.m. - intramuscular

PREFA Prezentul Compendiu este elaborat n conformitate cu programul analitic la disciplina Tehnologie farmaceutic industrial. Fiind la a doua ediie, ele rmn o ncercare a autorilor de a-i familiariza pe studeni cu particularitile teoretice i practice ale domeniului producerii formelor farmaceutice n serii mijlocii i mari n condiii de uzin farmaceutic. La baza Compendiului st un principiu individualizat de organizare a lucrului studenilor, care pentru realizarea cu succes a obiectivelor propuse presupune o bun pregtire teoretic. Scopul lucrrii este de a-i ndruma pe studeni s selecteze pentru lucrul practic prescripii deja cunoscute n practica medicamentelor industriale sau s elaboreze formule noi, tehnologii de producere optimale, metode moderne de standardizare i ambalare a formelor farmaceutice industriale, condiiile prevzute la livrare, depozitare i modul lor de administrare. Fiecare lucrare de laborator include compartimentele: denumirea temei, scopul lucrrii, ntrebri teoretice, care au ca scop evidenierea celor mai importante momente teoretice ale temei date, blocul informativ, ce se potrivete unui model de rspuns la ntrebrile teoretice, probleme pentru instruire cu model de rezolvare i lucrul practic independent. Lucrul pratic independent se face i pe cicluri, ncepnd cu enumerarea unor sarcini, care pot fi realizate att individual ct i n subgrupuri, cu specificarea schemelor utilajului folosit la preparare, standardizare, ambalare, etapelor i operaiilor tehnologice principale, respectind, n general, coninutul unui Regulament tehnologic de producere cu elemente de verificare a calitii i control al formelor preparate i al procesului tehnologic n ansamblu. Forma farmaceutic preparat n laborator i etichetat n modul stabilit se prezint profesorului mpreun cu darea de seam care are forma unui Regulament de laborator de producere, care const din 10 compartimente (vezi Anexe). Dup ndeplinirea lucrrii de laborator, studenii trebuie s acumuleze anumite deprinderi i ndemnri practice, care s corespund cerinelor profesiogramei de calificare a farmacistului. n partea final este indicat bibliografia i anexele. Autorii vor fi recunosctori pentru sugestiile i obieciile referitoare la coninutul prezentei ediii.

Reguli de securitate tehnic, antiincendiar, de protecie a muncii i al mediului ambiant n Laboratorul Tehnologia medicamentelor industriale 1. La lucrrile de laborator profesorul atenioneaz studenii asupra respectrii regulilor de securitate tehnic, antiincendiar, protecia muncii n lucrul cu reactivele i aparatele folosite. Studenii au obligaia s respecte strict prezentele Reguli. La prima lucrare de laborator, studenii semneaz n Registrul de eviden a instructajelor de Tehnic a securitii. 2. Substanele active i auxiliare, reactivele i materialele necesare se utilizeaz conform prescripiilor de lucru i strict cu respectarea regulilor de lucru. Spre exemplu, substanele toxice (lista A) se cntresc cu balana special n prezena laborantului i semneaz primirea lor n registrul catedrei. 3. Substanele cu miros puternic, uor volatile, inflamabile, explozive i acizii concentrai se cntresc sau se msoar respectnd regulile de protecie. Spre exemplu, amestecurile cu solveni volatili, inflamabili este interzis de nclzit la flacra deschis; n caz de aprindere, flacra trebuie stins cu o plapum umed sau presurat cu nisip, dar nu cu jet de ap. 4. Se interzice de luat la locul personal de lucru reactivele ntrebuinate n comun. 5. La diluarea acizilor concentrai, n deosebi a acidului sulfuric, trebuie turnat acidul n ap i nu invers. Se interzice de aplecat asupra vasului n care se nclzete (topete, fierbe) un amestec, o substan oarecare, coninutul poate fi aruncat din vas sau pot fi inspirai vapori toxici. n caz de arsuri cu acizi, locul trebuie splat bine cu ap, apoi cu soluie slab de hidrocarbonat de sodiu. n caz de arsuri cu baze, locul se spal cu ap, apoi cu soluie diluat de acid acetic. 6. Vaporizarea, fierberea, uscarea, calcinarea amestecurilor i substanelor, care eman vapori toxici, trebuie de efectuat n nia cu ventilaie. 7. Lucrul cu vidul sau cu presiunea nalt (distilarea n vid, lucrul cu fiolele sudate i altele) trebuie efectuat avnd ochelari de protecie. 8. Se interzice conectarea aparatelor electrice fr permisiunea profesorului. n caz de defeciune sau deteriorare a aparatului urgent deconectai linia lui i anunai profesorul. 9. n lucru cu mainile de comprimat i alte mecanisme se

verific dispozitivele de protecie, care izoleaz detaliile mobile ale acestora. Pentru a evita accidentele, se interzice lucrul cu aparatele i utilajele defecte. 10. Se verific sistematic starea manometrelor, supapelor de sigu-ran i altor dispozitive de semnalizare a securitii i protectiei muncii. 11. n ncperile destinate mcinrii,cernerii i presrii (n locul degajrii prafului) trebuie instalat ventilaie general. 12. La finele lucrrii de laborator studentul este obligat s aduc n ordine locul su de lucru i la plecare din laborator nchide robinetele de ap, deconecteaz lumina i aparatajul electric.

PARTEA I Lucrarea de laborator nr.1 Tema: Mrunire. Cernere. Amestecare. Prepararea pulberilor simple, compuse i a speciilor. Alctuirea bilanului material. Scopul lucrrii (general): nsuirea tehnicilor i particularitilor teoretice i practice de formulare, preparare i standardizare a pulberilor simple i compuse, speciilor i alctuirea bilanului material (pe etape i general). ntrebri teoretice: 1. Pulberi. Noiuni. 2. Mrunirea n industria farmaceutic. 3. Gradul de mrunire. 4. Bazele teoretice ale pulverizrii. 5. Mcinarea. Maini pentru mcinare. 6. Cernerea. Clasificarea pulberilor. 7. Elementele constructive i numerotarea sitelor. 8. Amestecarea. Tipuri de malaxoare. 9. Alctuirea bilanului material. Bloc informativ Pulberile reprezint o form farmaceutic solid, alctuit din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare, sunt folosite ca atare sau divizate n doze unitare. Pulberile pot fi pentru uz intern sau se pot aplica pe piele sau pe mucoase (pudre). Pudrele sunt pulberi simple sau compuse cu un grad nalt de pulverizare, care se aplic pe piele n scop sicativ, deodorant, rcoritor sau pentru tratamentul ulceraiilor i plgilor. Pulberile simple conin o singur substan activ; pulberile compuse conin un amestec de substane active. Clasificarea pulberilor se face:
1. dup compoziie:

a) pulberi simple, alctuite dintr-o singur SA; b) pulberi compuse, constituite din dou sau mai multe SA;
2. dup modul de ntrebuinare:

a) pulberi pentru uz intern; b) pulberi pentru uz extern;

3. dup natura lor (cristaline, amorfe, fibroase):

a) pulberi minerale;

b) pulberi vegetale, c) pulberi animale; d) pulberi obinute prin sintez.

4. dup modul de formulare (dozare):

a) pulberi divizate; b) pulberi nedivizate.

5. dup gradul de finee:

Fragmente mari, Fragmente mijlocii, Fragmente mici, Pulbere groscioar, Pulbere mijlocie, Pulbere semifin, Pulbere fin, Pulbere foarte fin, i) Pulbere extrafin. Pulberile se pot administra pe cale oral sau se pot aplica pe piele sau pe mucoase (pudre). Mrunirea (pulverizarea) este operaia sau procesul de transformare (micorare) a unui corp solid sub form de buci sau fibros, n particule de o anumit mrime sau mrimi diferite, prin aplicarea unei fore mecanice, a unei energii. n practica fermaceutic pulverizarea este legat de divizarea solidelor, dei pot surveni i cazuri de pulverizare a unor lichide. Prin pulverizare suprafaa total a particulelor crete foarte mult ceea ce constituie un avantaj pentru prepararea anumitor forme farmaceutice deoarece se mrete viteza de dizolvare la soluii, se uureaz procesul de extracie la soluii extractive, se ajunge la amestecuri mai omogene n cazul pulberilor compuse etc. Utilizarea corpurilor solide frmiate n buci mici, sau mrunite n pulberi fine, sporesc esenial viteza proceselor chimice i difuzionale, iar n unele cazuri intensific i aciunea lor terapeutic. Mrunirea poate fi realizat prin mai multe metode principale: strivire, tiere sau despicare, lovire i prin frecare. De fapt aciunea nu este un proces simplu i forele acioneaz combinat: strivirea cu frecarea, lovirea cu strivirea i frecarea, despicarea, lovirea i frecarea etc. Pentru materialele dure este indicat lovirea i strivirea, pentru cele mai moi este mai eficace frecarea. Cantitatea de energie consumat va fi cu att mai mare cu ct rezistena materialului este mai mare, adic consumul de energie me-

a) b) c) d) e) f) g) h)

10

canic depinde de natura materialului, de gradul de pulverizare cerut i de utilajul folosit. Mrunirea poate fi ca: - operaie tehnologic (OT): ex. nainte de dizolvarea unor substane, extracia principiilor active din produsele vegetale, uscarea, care decurg cu att mai repede i mai deplin, cu ct este mai mare suprafaa lor specific. Produsul mrunit, n acest caz, joac rolul de produs intermediar, fiind parte component la prepararea soluiilor, tincturilor, extractelor, comprimatelor .a. - proces tehnologic de baz (PTB), ex. n cazul preparrii pulberilor ca produs finit, n ambalaj individual, cu dimensiuni predeterminate ale particulelor. PTB const din cteva operaii tehnologice: 1. Mrunirea materiilor prime; 2. Cernerea produsului intermediar sau finit; 3. Amestecarea (n cazul pulberilor compuse sau speciilor). Un interes special prezint mrunirea plantelor medicinale din care se prepar specii sau ceaiuri medicinale. Speciile sunt amestecuri de plante sau pri de plante uscate, mrunite potrivit, cu sau fr adugare de substane active, care servesc la prepararea soluiilor extractive apoase. Dintre toate remediile, plantele medicinale aplicate local sau sub form de ceaiuri snt cele mai vechi. Ceaiurile sunt preparate de obicei din speciile respective, fie prin infuzare, fie prin decocie. Speciile i formele preparatele din ele pot servi att pentru uz intern, ct i pentru aplicaii externe. Speciile nu snt o form farmaceutic finit, ci servesc la prepararea infuziilor, decocturilor i uneori a cataplasmelor. O grup aparte formeaz speciile pentru fumigaie i igrile medicamentoase (preparat antiastmatic). n practica farmaceutic mrunirea se caracterizeaz printr-un indice convenional - gradul de mrunire. Gradul de mrunire (i) se deduce din raportul dintre diametrul iniial al particulelor nainte de mrunire sau de pulverizare (D) i diametrul mediu la sfritul operaiei de mrunire (d): i = D/d. Din punct de vedere economic, consumul mare de energie la mrunire impune alegerea corect a metodei de mrunire. n acest scop este nevoie s se in cont de urmtorii factori: - factori referitori la materialul de mrunit: mrimea, forma i structura, cantitatea, umiditatea, densitatea, elasticitatea, plasticitatea, temperatura de topire, stabilitatea termic; - factori referitori la produsul care trebuie obinut: mrimea, suprafaa specific, volumul specific, greutatea specific, forma i

11

structura particulelor, stabilitatea pulberii; - factorii referitori la mainile de mrunire: modul i durata de acionare, uzura suprafeelor, impurificarea produsului, productivitatea, temperatura de lucru, gradul de mrunire; - factori referitori la ntreaga operaie de mrunire: consumul specific de energie, manopera, costul operaiei, adugarea unor ingrediente - intermedii favorabile operaiei, funcionarea continu sau intermitent. Dintre aceti factori, mai importani sunt: a) duritatea materialelor solide, care este un indice pentru rezistena la mrunire. Materialele se divid n: materiale moi i materiale dure. Pentru mrunirea materialelor dure se vor prefera maini cu viteze mici. b) Umiditatea materialelor micoreaz productivitatea morilor i mresc consumiul de energie i costul operaiei. Umiditatea materialelor peste 5% face s scad simitor productivitatea morilor. c) Gradul de mrunire sau raportul D/d variaz odat cu tipul morii, duritatea materialului i cu dimensiunile iniiale ale fragmentelor. d) Energia consumat pentru mrunire nu poate fi determinat cu precizie. n ultimii ani tot mai des savanii discut despre rentabilitatea procesului de mrunire, procedeu nsoit de o pierdere considerabil de energie. Savantul P.Rittinger constat, c energia consumat la pulverizare este proporional cu suprafaa nou aprut al materialului mrunit: A =k x (1/Dn 1/D0), n care A este energia necesar; k constant, care depinde de produs i de aparatul utilizat; D0 diametrul particulelor nainte de mrunire; Dn diametrul particulelor dup mrunire. Mai trziu, F.Kick propune ipoteza volumetric a mrunirii, conform creia consumul de energie la mrunirea materialului este direct proporional volumului su: A = k x log D0/Dn, n care D0/Dn coeficient de reducere. Relaia lui Rittinger are un domeniu de aplicabilitate corpurilor casante de dimensiuni ntre 1-100m cu un consum de energie de ~ 10-1000 kWhx kg-1, iar relaia lui Kick are un domeniu de aplicabilitate materialelor elastice, care pot suferi deformaii, dar nu se rup, cu dimensiuni ntre 1-1000mm i cu un consum de energie de ~ 0,10 kWxhxkg-1.

12

Energia consumat la mrunire poate fi determinat i dup for mula propus de V.Kirpiciov: A= 2 x V/2E, n care A - energia consumat la mrunire, - mrimea tensiunilor distrugtoare, V- volumul materialului supus mrunirii, cm3 E - elasticitatea materialului supus mrunirii, . Conform observaiilor sale, P.Rebinder constat c, energia consumat la mrunirea unui material, reprezint prin sine suma energiilor consumate la deformarea acestui material i la formarea suprafeelor noi. Aceast energie se calculeaz: A=2 x V/2E +K - F, n care K - coeficientul de proporionalitate, F - suprafaa nou format la mrunirea materialului. e) Metoda i gradul de mrunire se alege n funcie de scopul urmrit. Operaiile de mrunire, n general se realizeaz prin: tiere-forfecare, presare, strivire, despicare, lovire, frecaretriturare. La fel pot fi clasificate i mainile pentru mrunit: dup modul de mrunire (forfecare, zdrobire, despicare, tiere); - dup gradul final de mrunire al materialului (mori pentru zdrobire mcat, zdrobire mijlocie, mcinare mrunt; pulverizare fin i coloidal); - dup tipul dispozitivului de lucru (mori centrifugale cu discuri, dezintegratoare, dismembratoare, moara cu bile, mori cu jet i micronizatoare, mori coloidale, moara perplex, mori vibratoare). n urma pulverizrii se obine o pulbere care este constituit dintrun amestec de particule de dimensiuni diferite. Deseori este necesar ca particulele care au dimensiuni mai mari s fie separate. Particulele ramase pe sita se pulverizeaz din nou. Cernerea este operaia necesar pentru perfectarea amestecrii sau reducerii aglomerrilor. Se recomand n special la obinerea pulberilor care se aplic extern (pudre) sau la pulberile n care s-au ncorporat lichide. Cernerea (clasarea prin sit) este operaia prin care, cu ajutorul unor site, se separ dintr-o pulbere, particulele care au un diametru mai mare i nu trec prin ochiurile sitei de particulele cu diametru mai mic, care trec. Prin cernere rezult dou fracii de pulbere: 1. cernut, sau fracia de jos - materialul trecut prin sit (diametrul particulelor este mai mic decit marimea ochiurilor sitei); 2. refuz, fracia de sus materialul reinut pe sit, care are

13

diametrul particulelor egal sau mai mare dect orificiile sitei. Sitele se compun din corp i din pnza sitei, confecionat din fire metalice, de fier galvanizat, oel inoxidabil, aluminiu, alam, fire de mtase, fibre sintetice sau plci din tabl perforat. esturile sunt fixate pe cadrane din tabl sau pe cercuri de srm aplicate la corpul sitei, care reprezint un cilindru cu nlimea mai mic n raport cu diametrul. Ochiurile sitelor au forma ptrat, circular sau poligonal de diferite mrimi. Sitele la care diametrul ochiurilor este mai mare de 1mm se numesc ciururi. Firele sitei formeaz suprafaa de cernere a sitei din care se distinge suprafa util. Suprafaa util este mai mare la sitele formate din fibre aezate n sistem de grtar i mai mic la sitele cu esturi i cu perforaii ptrate. n industrie, dup forma suprafeei de cernere (plan, cilindric), modul de funcionare (fix, oscilant, vibrator) i dup modul cum este realizat suprafaa de cernere (plac perforat prin tanare, grtar) se deosebesc urmtoarele tipuri de site: a) site cu grtar, care sunt construite din bare de oel, distante ntre ele, avnd o nclinare de 10-20. De regul, sita este format din mai multe grtare suprapuse i acionate de un dispozitiv cu axa excentric, care mic grtarele concomitent n sens invers. b) sitele oscilante, care construcional se aseamn cu sitele grtare, dar sunt formate din una sau mai multe rame pe care sunt fixate suprafee de cernere i un dispozitiv de acionare cu excentric sau arbore cotit. Acesta produce micri oscilante, rectilinii, circulare sau eliptice cu planul sitei sau n plan perpendicular cu sita. c) sitele rotative, la care suprafaa de cernere este o mpletitur de srm sau de tabl perforat n form de tambur cu seciune circular sau poligonal. Ele sunt montate pe o ax nclinat cu 2-9, avnd tamburul mprit n lungul su n 2-3 poriuni, cu guri din ce n ce mai mari, pentru sortare n mai multe fracii. d) site vibratoare, la care cadrul cu suprafaa de cernere este meninut n vibraie prin nite lovituri dese, provocate de dispozitive speciale. Aceste site se caracterizeaz prin vibraii diferite ca amplitudine, care duc la cernerea materialului. Dup modul n care este construit dispozitivul care provoac vibraia, sitele se mpart n: site vibratoare cu inerie, site vibratoare cu lovire i site electromagnetice. Sita cu inerie este alctuit dintr-o cutie cu 1-2 site, pus n micare prin intermediul unor curele sau cu un electromotor. Sita electromagnetic este alctuit dintr-o ram cu arcuri i un

14

electromagnet care prin nchiderea sau ntreruperea unui circuit, ba atrage sita, ba o respinge. Astfel de vibraii sunt realizate de mecanismul similar al soneriei electrice. Clasificarea sitelor depinde i de dimensiunile ochiurilor. F.R.X, p.805 prevede un numr de 9 site standard, numerotate convenional (I-IX). n alt caz, numrul sitei poate fi identic cu dimensiunile laturii interioare a ochiului, exprimat n mm. Pentru sitele cu latura ochiului sub 1mm se omite virgula. Ex. Sita cu latura ochiului de 3mm are numrul 03, iar cea cu latura ochiului de 0,6mm are numrul 06. Principiul numerotrii sitelor este diferit pentru sitele de mtas, metalice i cele stanate. Numrul sitelor din mtas corespunde numrului de ochiuri aflate pe unitatea de suprafa 1cm2 de estur (61,46,23,38,32), (d=0,1;0,125;0,16;0,2;0,315). Numrul sitelor din fire metalice corespunde mrimii ochiului sitei n lumin, ex.(0,5), (d=0,5). Numrul sitelor stanate corespunde diametrului ochiului n milimetri nmulit la 10, ex.d =(1-10), n=(10 -100). Eficiena separrii sitelor se apreciaz dup doi indici: 1) randamentul (R) i 2)productivitatea sitelor (P). Randamentul sitelor este raportul dintre masa pulberii trecut prin sit (cernut) i masa particulelor mai mici dect latura ociului sitei n amestecul iniial. m = m1 + m2 m2 = m2 + m2", n care m- masa produsului iniial (kg), m1- masa fraciei de jos (kg); m2 - masa fraciei da sus (kg); m2 - masa fraciei de sus (dimensiunile particulelor sunt mai mari dect diametrul ochiurilor sitei (kg)), m2"- masa fraciei de jos (mrimea particulelor este mai mic sau egal cu diametrul ochiurilor sitei (kg). Astfel, R = m1 x 100/ m1-m2. Randamentul sitelor ntotdeauna este mai mic de 100%. Productivitatea sitelor (R) este cantitatea de produs cernut de 1m2 din suprafaa sitei ntr-o unitate de timp (kg/or, t/or). Productivitatea sitelor ca i calitatea divizrii particulelor depinde de: 1. Natura materialului, materialele lipicioase comateaz sitele, iar materialele dure le uzeaz mult suprafaa de lucru.

15

2. Forma i dimensiunile particulelor, particulele mici, de form sferic trec mai uor prin ochiurile sitei dect particulele mari, alungite, aciforme, lamelare. Materialul cu particule de form diferit, ca regul, nfund sita. 3. Alimentarea sitei sau grosimea stratului de pulbere aflat pe sit. Alimentarea insuficient sau abundent a sitelor micoreaz productivitatea lor. 4. Forma i dimensiunile ochiurilor sitei, pentru materialul cu particulele sferice se recomand site cu ochiuri circulare sau ptrate, iar pentru materialele cu particule neregulate, site cu ochiuri alungite sau dreptunghiulare. 5. Viteza i caracterul micrii i lungimea drumului parcurs de pulbere pe sit, la viteze mari, contactul dintre pulbere i sit practic lipsete, ea se mic mpreun cu sita, i deseori, poate rmne n fracia de sus. La viteze mici, scimbul de particule pe suprafaa sitei se micoreaz. Este bine ca materialul s se mite cu vitez optim, sacadat sau n salturi, pentru a oferi posibilitatea particulelor mai mici s ajung la suprafaa de cernere a sitei. Cu ct materialul parcurge un drum mai lung pe suprafaa sitei, cu att randamentul de separare crete. Dac distana parcurs de pulbere este mic se recomand amestecarea pulberii pe sit. 6. Fenomenele electrostatice. Cnd particulele cernute i sita se ncarc cu sarcini de sens opus, pulberea va comata sita. Cnd sarcinile sunt cu acelai semn, particulele pulberii tind s se resping. Ca s nu apar efecte electrostatice este necesar ca sitele metalice s fie deelectrizate prin conectare cu pmntul. Pentru deelectrizarea sitelor din mtas, care este un proces dificil, s-a propus ionizarea aerului cu o substan radioactiv (o60). n practic, n cazul comatrii sitei, pulberea este pus n micare de nite perii. Poziionarea sitelor sub un unghi oarecare fa de orizont, sporete simitor productivitatea lor. Amestecarea pulberilor este operaia care are drept scop omogenizarea (ptrunderea) particulelor de mrime diferit din aceiai substan ct i atunci cnd trebuie s se obin un amestec omogen i stabil din mai multe pulberi, adic dispersarea ct mai uniform a particulelor n ntreaga mas. Repartizarea ct mai uniform depinde de: - proprietile fizice ale substanei solide (densitae, sarcina elec-

16

tric, forma i mrimea particulelor); - metoda de amestecare selectat; - eficacitatea utilajelor folosite. Cu ct diferena de mrime a particulelor este mai mare, cu att trebuie s fie mai energic i mai ndelungat amestecarea. Numai pulberile formate din particule uniforme pot fi amestecate repede i uniform. Particulele unei pulberi anizodimensionale sau cu densitatea specific diferit, n timpul amestecrii se separ n straturi, dup mrimea particulelor. La prepararea pulberilor compuse amestecarea ncepe cu pulberile care sunt prescrise n cantiti mai mici, adugnd pe rnd restul ingredienilor. Aparatele pentru amestecare pot fi clasificate n: agitatoare, amestectoare i omogenizatoare. Se cunosc agitatoare mecanice rotative, agitatoare cu palete, agitatoare cu elice, agitatoare cu turbin, agitatoare vibratorii. Amestectoare pot fi cu recipient mobil sau fix. Amestectoarele cu cuv mobil se rotesc n general n jurul unui ax orizontal. Recipientul poate avea o mare varietate de forme i pot fi echipate cu diferite accesorii n interior care constituie instrumente de agitaie suplimentar. Malaxoarele cu corp cilindric, corp conic sau corp hexagonal, fixate oblic fa de un ax orizontal sau nzestrate n interior cu palete. La fel se ntlnesc: - malaxoare cu corp rotativ (mori cu bile, m. cu tambur); - malaxoare circulare (centrifuge); - malaxoare n forma de V. Malaxorul cu tambur cilindric sau tob de amestecare se rotete n jurul unui ax orizontal sau cu nclinaia 8-30, aducnd materialul de la periferie spre centrul tobei. Pentru aceasta este necesar ca pereii interni ai tobei s nu fie netezi, iar numrul de turaii s fie optim, nct fora centrifug s in particulele amestecului de pulberi aderente de pereii tobei. Malaxorul cu corp conic, cu puterea de ~ 1kW, omogenizeaz o arj de 500kg n cteva minute. Malaxorul cu arbore oblic, are un tambur elipsoidal, montat pe un arbore oblic, efectul este accelerat dac n tambur se ntroduc cteva bile. Malaxorul n forma de V, n care se creaz cureni de substan datorit micrii rotatorii ale vasului fixat ntr-un anumit unghi i alctuit din doi cilindri, sudai n forma de V.

17

Prepararea pulberilor compuse. Substanele, n prealabil uscate

(dac este cazul), se aduc la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv, prin pulverizare i cernere, apoi se omogenizeaz prin amestecare. n cazul pulberilor divizate, amestecul obinut se repartizeaz n doze unitare. La preparare pulberilor compuse, substanele se amestec n ordinea crescnd a maselor, cu excepia substanelor cu densitate mare, care se adaug la nceput. Cnd masa pulberii depete 20g, cernerea final este obligatorie. n general, substanele se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec. Substanele folosite la prepararea pulberilor efervescente se usuc, n prealabil, conform prevederilor din monografia respectiv, astfel nct umiditatea lor s fie de cel mult 1,0%. Substanele foarte active (lista A i B) se prepar sub form de pulberi titrate (1:10 sau 1:100), prin diluare cu lactoz uscat. Pulberile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor se prepar prin metode care le asigur sterilitatea (F.R.X, IX.F.1) i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. Controlul calitii pulberilor. Controlul calitii pulberilor presupune determinarea: -caracterelor organoleptice conform DAN, -gradului de finee; -omogenitii, -masei totale pe recipient, -uniformitatea masei, -dozare, (-controlul sterilitii pulberilor care se aplic pe plgi, arsuri i pe pielea sugarilor). Omogenitate. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform; ntinse n strat subire pe o lam de sticl i examinate lu lupa (4,5x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule. Gradul de finee. Se determin cu ajutorul sitelor standard numerotate convenional n funcie de dimensiunea laturilor interioare ale ochiurilor (n milimetri), de numrul de ochiuri corespunztor pe centimetru ptrat i de diametrul srmei (n milimetri). Uniformitatea fineii pulberilor. 20g pulbere se ntroduc n sita pre vzut cu capac i recipient, specificat n monografia respectiv i se agit, dac nu se prevede altfel, timp de 20 min. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita superioar, dac nu se

18

prevede altfel.
Masa total pe recipient. Se efectueaz n cazul pulberilor nedivizate. Se cntrete individual coninutul din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abateri procentuale prevzute n F.R. X, p.806: - pn la 10g 5%, - 10g pn la 50g 3%, - 50g pn la 100g 2%, - 100g i mai mult 1%. Uniformitatea masei. La pulberile divizate se cntrete individual coninutul a 20 de doze i se calculeaz masa medie. Fa de masa medie calculat masa individual poate s prezinte abaterile procentuale prevzute n F.R.X, p.806: - pn la 300mg - 10%, - 300mg pn la 1 g - 7,5%, - 1g pn la 10 g 5%, - 10g pn la 50g - 3%. Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. (Sterilitate. Pulberile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor trebuie s corespund prevederilor de la Controlul sterilitii (IX.F.2)). Conservare. Pulberile se pstreaz n ambalaje care le protejeaz de aciunea factorilor externi i le asigur stabilitatea pe durata termenului de valabilitate, n locuri uscate, dac este nevoie, n locuri rcoroase, fierite de lumin. Bilanul material. Sub noiunea de bilan material se nelege raportul dintre cantitatea materiilor prime iniiale, cantitatea de produs finit, produsele secundare, reziduurile i pierderile materiale. Bilanul material poate fi alctiut: 1) pentru o singur etap, operaie; 2) pentru o unitate de timp; 3) pentru o unitate de produs finit. Prepararea speciilor. Produsele vegetale care ntr n compoziia speciilor trebuie s fie curite de impuriti. Prile alterate de insecte, praf sau impuriti trebuie ndeprtate. Majoritatea produselor vegetale devin cu timpul sfrmicioase, de aceia se recomand revizuirea lor trecndu-le prin sit. Pentru mrunirea produselor vegetale este indicat tierea, sfrmarea, sau alt metod, pn la gradul de mrunire prescris. Cnd

19

Model de flux tehnologic la producerea pulberilor simple i compuse Tabelul 1 Etapele i Descrierea aciunii Materiale Control operaiile necesare procesului tehnologic Pregtirea Materiile prime iniial se Balane, Precizia materiilor cntresc greuti cntririi. prime marcate Pulberea cristalin (acid Moara cu bi- Numrul de Mrunirea boric, zahr) se ncarc n le de labora- turaii. Lipsa toba morii cu bile, se nchide. tor. Probleprafului. Se conecteaz la m otorul me pentru Precizia electric pentru 20-30 min. instruire cntririi. Peste 5-8 min de la oprirea Nr.1,2,5 morii (dup depunerea pulberii) coninutul tobei se descarc i se cntrete (bilele se cur cu peria). Cernerea Materialul mrunit se cerne; Sita cu capNumrul de fracia de sus i de jos se ac i recipieoscilaii ale cntresc n parte pentru nt diametrul sitei. alctuirea bilanului material. ochilor 0.2mm sita Erweka Amestecarea Substanele iniiale mMoara fr Protecia (la pulberi runite se ncarc n malaxor bile, muncii: compuse) (sau mojar) i se F.R. X. mti,venamestec. Substanele lista tilaie; A i B la nceput se numrul de amestec cu o parte din turaii. amestecul pulverulent, apoi se adaug la cantitatea de baz a pulberii i se amestec pn la omogenitate. Cernere i Pulberea simpl sau com Controlul amestecare pus se cerne i din nou se organoleptic. repetat amestec. Controlul Identitatea i coninutul F.R. X. Coninutul calitii cantitativ al componentelor. substanelor Determinarea gradului de active. finee.

20

Ambalarea

Conservare

n dependen de proprietile fizico-chimice, a higroscopicittii, pulberile se ambaleaz n sachete, cutii, flacoane. Pe eticheta se indic NPP studentului, grupa, denumirea preparatului n limba latin i n limba romn, cantitatea. La loc uscat, ferit de lumin, n ambalaj ermetic nchis.

nu exist o indicaie prescris asupra gradului de mrunire, atunci florile se ntrebuineaz ntregi, frunzele i prile aeriene mrunite s treac prin sita 1, cojile, rdcinile i rizomii - prin sita 1 sau 2, fructele i seminele - prin sita 3. Ele vor fi cernute prin sita 4 pentru a se ndeprta praful i pulberea aderent. Amestecarea produselor vegetale se face n tobe de amestecare. Identifcarea produselor vegetale se face dup caracterele macroscopice, microscopice i cu reaciile de identificare prevzute de FR X. Conservarea speciilor n cutii bine nchise, la loc uscat. Cele care conin esene sau uleiuri grase, se pstreaz n cutii de tabl bine nchise. Speciile trebuie preparate n cantiti mici i nu se pstreaz i nu se pstreaz mai mult de un an. Probleme pentru instruire 1. Determinai numrul critic de turaii i optim de lucru al morii cu bile cu diametrul de 0,3m. 2. La mrunirea a 100g acid boric n moara cu bile s-au obinut 98,0g produs finit. Dup cernere fracia de jos cntrete 78g, iar fracia de sus -16,6g. Alctuii bilanul material pe etape (mrunire, cernere) lund n consideraie pierderile. Determinai randamentul (), consumul tehnologic () i coeficientul de consum (Kc). 3. La producerea Srii Karlovy vary artificiale n loc de 100g s-au obinut 99,70g produs finit. Alctuii bilanul material, determinai randamentul, consumul tehnologic, coeficientul de consum. Care sunt normele de consum la producerea 100g produs finit. 4. O ntreprindere farmaceutic produce pudra pentru copii cu coeficientul de consum 1,03, alt ntreprindere, cu coeficientul -1,06. Care ntreprindere are un proces tehnologic mai optimal?

21

5. Determinai productivitatea morii cu bile, dac mrunete 15kg de produs timp de 20 de minute. 6. Explicai modalitatea de lucru al valurilor i dependena dintre diametrul valurilor i gradul de mrunire al pulberii. Model de rezolvare 1. ncr = 42,4 /0,3= 42.4/ 0,547 = 77 tur / min. n lucru = 32-37/0,3 =59-68 tur / min. 2. Ecuaia bilanului material la etapa de mrunire: 100 = 98,+ 2,0 = 98/100 x 100% = 98 % = 2/100 x 100 = 2% Kc = 100.0 / 98,0 = 1,02 Ecuaia bilanului material - etapa de cernere: 98,0=78,0+16,6+3,4 = 78,0 /98,0-16,6 x 100% = 95,82% = 3,4/ 98,0-16,6 x 100% =4,18% Kc = 98,0-16,6/78,0 = 1,044 Bilanul material general: 100,0 = 78,0 + 16,6 + 5,4 = 78/ (100, 0-16,6) x 100% = 93,53%; = 5,4/ (100,0-16) x 100% =6,4% Kc = (100,0-16,6)/78 =1,069 3. Ecuaia bilanului material: 100,0 = 99,70 + 0,30 = 99,7/100 x 100% = 99,70% = 0,3/100 x 100% = 0,30%, Kc= 100/99,7 = 1,003 Normele de consum se calculeaz: pentru producerea cantitii precise de 100 g de produs finit este necesar, ca toate ingredientele prescripiei s fie nmulite cu coeficientul de consum 1,003. 4. Procesul de producere este optimizat la intreprinderea cu coeficientul de consum 1,03. La a doua ntreprindere consumul tehno-ogic este cu 2,75% mai nalt. 1,030 = 1,0 + 0,030 1,06 = 1,0+ 0,060 E = 0,03%/1,03 x100% =2,9% E = 0,060/1,060 x100% = 5,66%. 5. Productivitatea morii se determin: 15 kg-----20 min x kg - ---60 min x = 45 kg/or.

22

6. Diametrul valurilor netede trebuie s fie aproximativ de 20 ori mai mare dect diametrul maximal al unei granule de pulbere supus mrunirii. Unghiul de prindere, format din tangentele la suprafaa valurilor n punctele de contact cu pulberea supus mrunirii, nu trebuie s depeasc 30. .Lucrul practic independent 1. Prepararea pulberilor simple. Regulamentul de laborator de producere a pulberilor simple i compuse se elaboreaz n forma liber, fr compartimente. 1. Mrunirea n moara cu bile a 100 g zahr, acid boric, clorur de sodiu, sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, bicarbonat de sodiu (vezi tabelul 1). 2. Cernerea pulberilor. 3. Alctuirea bilanului material pe etape (mrunire, cernere i bilanul general). De calculat randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. 4. Determinarea productivitii morii cu bile (vezi problemele). Produsul finit ambalat n plic de hrtie, etichetat se prezint profesorului mpreun cu darea de seam scris n form liber. Pulbere de acid boric simpl Pulvis Acidi borici simplex Compoziie: Acid boric 40,0. Descriere. Pulbere cristalin, cu nuan alb, fin mrunit, solubil n ap rece (1:25), bine solubil n apa fiart (1:4) i alcool etilic (1:25). ntrebuinri. Extern. Antiseptic. Preparare. Pentru mrunire se iau 50 sau 100 g pulbere cristalin. Vezi tabelul nr.1. Calitate. Vezi tabelul nr.1. Conservare, transportare. Pulberea de acid boric se pstreaz n locuri uscate, fierite de lumin n sachete din hrtie cerat sau flacoane din sticl orang. Alctuirea bilanului material. Vezi ex. de mai jos. Pulberea se condiioneaz n capsule de hrtie, se eticheteaz i se prezinta profesorului mpreun cu darea de seam sub form de Regulament de laborator de producere. Model de bilan material pentru pulberea simpl de acid boric. Au fost cntrite i supuse operaiei de mrunire 100g acid boric.

23

a) la 1 etap de mrunire: 100g = 98g + 2, n care, 100g - cantitatea materialului iniial, ntrodus n moar; 98g - cantitatea materialului mrunit, descrcat din moar; 2g - pierderi irevocabile; De unde randamentul n = 98/100x100% =98% consumul tehnologic =2/100 x 100% =2% coeficientul de consum Kc = 100/98 = 1,02. b) la 2 etap de cernere: 98g = 95g + 3g, unde 3g - snt pierderi irevocabile; 95g = 78g + 17g (suma fraciiei de jos i de sus) De unde randamentul = 95/98 x 100% = 96,94% Consumul tehnologic = 3/98 x 100 % = 3, 06% Coeficientul de consum Kc = 98/95 = 1,03. c) bilanul material total, pentru ambele etape: 100g= 78g + 17g+ (2g + 3g) De unde randamentul = 95/100x100% =95%; consumul tehnologic = 5/100 x100% =5%; coeficientul de consum Kc = 100/95 = 1,05. 2. Prepararea pulberilor compuse. Lucrul practic se efectueaz n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100,0g Pulbere compus din rdcin de lemn-dulce. 2. 100,0g Sare Karlovy vary artificial. 3. 100,0g Pudr pentru copii. 4. 100,0g Galmanin. 5. Alctuirea bilanului material i calcularea normelor de consum la producerea 1kg produs finit. Pulbere din rdcin de lemn-dulce compus Pulvis Radix Glycyrrhizae compozitum Compoziie : Rdcin de lemn-dulce 20,0 Frunze de siminichie 20,0 Fructe de fenicul 10,0 Sulf depurat 10,0 Zahr 40,0 Descriere. Pulbere galben-verzuie sau brun-verzuie, cu miros specific de mrar, cu gust dulce-amarui. Preparare. Ingredientele se cntresc conform prescripiei. Rdci-

24

na din lemn-dulce i frunzele de siminichie se mrunesc mai nti n moara Excelsior, apoi n moara cu bile. Celelalte ingrediente se mrunesc cu ajutorul mojarului mecanic. Dup mrunire fiecare ingredient se cerne aparte (sita cu diametrul ochilor 0,2mm), fraciile se cntresc i se trec n tabelul bilanului material. Amestecarea n malaxor ncepe cu componentul, cantitatea cruia dup prescripie este mai mare i continu pn se omogenizeaz. Bilanul material are forma: q= q1+q2+q3. Calitate. Se verific caracterele organoleptice. Se alctuiete bilanul material, se calculeaz randamentul, consumul tehnologic, coeficientul de consun i normele de consun. Verificarea puritii. Preparatul nu trebuie s conin conglomerate i s aib miros de hidrogen sulfurat. Conservare, transportare. n locuri uscate, ferite de lumin.
Alctuirea bilanului material. Vezi tabelul. Exemplu de alctuire al bilanului material S-a luat, g S-a obinut, g Pierderi Compoziie Dup La 10,0g Pentru Care se irevocamrunire dup pregtirea rentoarc bile, q3 i mrunire produsului e n profinit,q1 cernere ducie, q2 Rdcin de 18,0 9,0 16,0 2,0 2,0 lemn-dulce 20,0 Frunze de simi19,0 9,5 16,0 3,0 1,0 nichie 20,0 Fructe de feni8,0 8,0 8,0 2,0 cul 10,0 Sulf depurat 9,5 9,5 8,0 1,5 0,5 10,0 Zahr pudr 36,0 9,0 32,0 4,0 4,0 40,0 q= 80,0 + 10,5 + 9,5 ntrebuinri. Pulberea din rdcin din lemn-dulce posed aciune purgativ. nainte de administrare se amestec cu ap.

25

Sare Karlovy vary artificial

Sulfat de sodiu uscat - 44,0 Hidricarbonat de sodiu 36,0 Clorura de sodiu - 18,0 Sulfat de potasiu - 2,0 Descriere. Pulbere de culoare alb, solubil n 10 parti de ap. Prepararea. Ingredientele se cntresc (vezi tabelul 1). Apoi se mrunete fiecare ingredient n parte, se cerne prin site cu diametrul ochiurilor 0,2mm, se cntresc fraciile i se scriu n tabelul bilanului material. Se verific cantitatea fiecrui ingredient necesar la prepararea srii. Apoi componentele se amestec n malaxorul cu palete sigmoidale, ncepnd cu componentul prescris n cantitate mai mare. Apoi se include malaxorul, se adaug ingredientele rmase i se amestec pn la omogenitate. Calitate. Determinarea caracterelor organoleptice conform DAN, solubilitatea n ap. Conservare, transportare. n vase nchise, la loc uscat l rcoros. Alctuirea bilanului material. Vezi exemplul de mai sus. ntrebuinri. Posed aciune purgativ i holagog.
Compoziie :

Galmanin
Acid salicilic 2,0 Oxid de zinc 10,0 Talc 44,0 Amidon 44,0 Descriere. Pulbere alb. Preparare. Fiecare ingredient se cntrete n parte, aparte se mrunete i se cern prin sit cu diametrul ochilor 0,1mm, se cntresc. Oxidul de zinc se trece prin sit cu ajutorul unei plastine din polimer, deoarece se lipete de plas. Identificare. Conform DAN. Alctuirea bilanului material. Vezi ex.precedent. ntrebuinri. Posed proprieti antiseptice. Pudr pentru copii Aspersio puierilis Compoziie: Oxid de Zinc 10,0 Amidon 10,0 Talc 80,0 Descriere. Pulbere foarte fin, de culoare alb sau gri, fr gust i
Compoziie :

26

miros, ader pe piele. Preparare. Vezi ex. precedent. Calitate. Calitatea pudrei obinute se determin dup caracterele organoleptice conform DAN. Testat microbiologic i dermatologic. Identificare. Conform DAN. Alctuirea bilanului material. Vezi ex. de mai sus. ntrebuinri. Extern. Pudra calmeaza si protejeaza pielea, este un bun absorbant. Lasa pielea matasoasa. Este ideal pentru bebelui, dupa baie sau la schimbarea scutecelor.

27

Lucrarea de laborator nr. 2 Tema: Soluii medicinale apoase pentru uz intern i extern. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor industriale i particularitilor teoretice i practice de formulare, preparare i standardizare ale soluiilor apoase pentru uz intern i extern. ntrebri teoretice: 1. Clasificarea soluiilor farmaceutice. Nomenculatura. 2. Metode de preparare a soluiilor pentru uz extern. 3. Procesul tehnologic de preparare a soluiilor pentru uz extern. 4. Filtrarea soluiilor. 5. Controlul calitii soluiilor pentru uz extern. 6. Ambalarea soluiilor. Conservarea. Bloc informativ Soluiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conin una sau mai multe substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni i destinate administrrii interne, externe sau parenterale (F.R. X). n aceast tem vor fi prezentate doar soluiile de uz extern i de uz intern. Soluiile injectabile fac obiectul unor teme separate. Dup cum se observ, definiia nscris n Farmacopee limiteaz categoria larg a soluiilor la sistemele disperse omogene, n care mediul de dispersie sau solventul este un lichid, aceste preparate fiind cele mai frecvent ntlnite i avnd importan primordial din punct de vedere biofarmaceutic. Soluiile medicamentoase sunt sisteme omogene lichide, preparate prin dizolvarea unor substane solide, lichide sau gazoase ntr-un lichid i reprezint un grup de preparate n care moleculele solvatului sunt dispersate printre cele ale solventului, formnd o singur faz. Substanele medicamentoase constituie principalele componente ale soluiilor, deoarece asigur efectul terapeutic. Proprietatea de a se dizolva n solventul selectat experimental este cea mai important proprietate a lor: ex. un numr mare de sruri minerale i organice sunt solubile n ap, i practic insolubile n uleiuri .a. solveni neapoi, iar acizii organici, uleiurile volatile, fenolii, hidrocarburile sunt insolubile n ap i bine solubile n cloroform, eter .a Soluiile prezint avantajul c snt preparate perfect dozate care se absorb i acioneaz prompt. Forma lichid permite s se varieze uor cu doza substanelor active. Dup dizolvarea ntr-un vehicul ele

28

snt mai puin iritantedect sub form de pulberi, comprimate. Pentru uz intern soluiile pot fi ndulcite i aromatizate i prin aceasta snt mai uor acceptate. Forma lichid este indispensabil pentru substanele higroscopice sau pentru asocierile de substane care duc la amestecuri eutectice, moi sau lichide. Soluiile prezint dezavantajul c snt mai greu de manipulat i de transportat i snt mai puin stabile dect preparatele solide. Soluiile se clasific n funcie de: destinaie; natura solventului i a substanei dizolvate; compoziie; gradul dispersiei. n funcie de destinaie se cunosc: soluii farmaceutice pentru uz intern, extern i parenteral; - n funcie de natura substanei dizolvate, se cunosc soluii: de substane solide dizolvate n lichide, de lichide adugate n lichide i de substane gazoase dizolvate n lichide; - n funcie de natura solventului se cunosc: soluii apoase (soluiones aquosae), soluii alcoolice (s.spirituosae), soluii glicerinate (s.glycerinatae), soluii uleioase (s.oleosae); - n funcie de gradul de dispersie i legtura substanei dizolvate cu solventul se cunosc: soluii (adevrate, macromoleculare i coloidale), suspensii, emulsii i sisteme mixte. Sistemele disperse mixte reprezint soluii extractive apoase din materii prime vegetale. La soluii se refer i apele aromatice (Aquae aromaticae) i siropurile (Sirupi). n F.R. X avem 17 soluii oficinale din care una este soluie radioactiv de uz intern. La baza preparrii soluiilor poate sta: - dizolvarea substanelor n solventul respectiv sau diluarea unei soluii mai concentrate; - o reacie chimic dintre doua sau mai multe substane din care rezult substana medicamentoas necesar. La prepararea soluiilor, componentele se cntresc n grame iar soluia se completeaz la masa specificat ( m/m ), folosindu-se balane adecvate. Concentraia soluiilor se exprim n % de mas, % volum, sau mas-volum. Dizolvarea se nfptuiete n reactoare - aparate bine nchise, nzestrate cu malaxoare i manta (cmi cu aburi). Intensificarea procesului de dizolvare depinde de regimul de temperatur i cel hidrodinamic, viteza amestecrii .a. Pentru intensificarea procesului de dizolvare se utilizeaz diferite dispozitive i aparate: mecanice, pneumatice, gravitaionale, acus-

29

tice. n cazul preparrii soluiilor pe solveni vscoi, dizolvarea se face la temperaturi mai ridicate (pentru micorarea viscozitii i sporirea vitezei de difuziune - soluiile de acid boric, de tetraborat de sodiu n glicerina, de camfor n ulei). Filtrarea soluiilor de impuritile mecanice se nfptuiete prin filtrare (filtre ce funcioneaz sub presiune). Separarea incluziunilor insolubile din solutii se efectueaza prin sedimentare i/sau decantare, filtrare, centrifugare. La preparare se pot folosi i substane auxiliare avnd diverse roluri: solubilizani, ageni pentru corectarea gustului, mirosului i pentru ajustarea pH-ului, conservani potrivii. Toate componentele unei soluii medicamentoase trebuie s ndeplineasc condiiile cerute de farmacopee, sau norme interne, att n ceea ce privete proprietile lor fizico - chimice, ct i gradul de puritate. Soluiile pe solveni volatili se prepar fr incalzire, n reactoare inchise etan, respectnd regulile securitii antiincendiare, securitii tehnice i proteciei muncii. Se filtreaz prin filtre sub presiune. Etapele procesului tehnologic de preparare a soluiilor: 1. Pregtirea materiilor prime i materialelor necesare producerii; 2. Dizolvarea; 3. Purificarea soluiei; 4. Standardizarea soluiei; 5. Condiionare, ambalare, control calitate i depozitare produs finit. Principalii indici de calitate ai solutiilor farmaceutice pentu uz intern i extern sunt: - caracterele organoleptice (culoare, gust, miros); densitate; - pH-ul; - dozarea principiilor active (lista A, B). O prob important este determinarea masei totale de soluie n recipient. Dac nu sunt alte indicaii, densitatea soluiilor se determina cu ajutorul areometrului (F.R.X, p.987). Densitatea poate fi determinat i cu picnometrul (o precizie mai mare) prin ecuaia: 20 = (m2-m) 0,99703/ m1 m + 0,0012, (1) n care 0,99703 densitatea apei la 20C, tinnd cont de densitatea aerului, 0,0012densitatea aerului la 20C si presiunea atmosferic 760mm c.m. (sau 1011gPa); m - greutatea picnometrului, g; m1 - greutatea picnometrului cu ap purificat, g; m2 - greutatea picnometrului cu soluie studiat, g.

30

Tipuri de filtre Materiale filtrante 1) Fibroase 2) Poroase 3) Sub forma de esturi 4) Membrane filtrante (ultrafiltre, membrane-dializa)

Tabelul 2

Hrtia de filtru, vata, azbest, fibre de sticl Sticl poroas, ceramic, porelan Bumbac, in, fibre sintetice (nylon, poliamide, poliesteri, teflon) Acetat de celuloz, nitrat de celuloz, PVC, poliacrilo-nitrii

Metode de filtrare
Aparatul Filtru cu petri i nisip Filtru usctor Nutsche Filtru-cartu (tip scufundat) Metoda de lucru Periodic Periodic Periodic

Tabelul 3
Fora care acioneaz Fora hirdrostatic Vid

Principiile de lucru membrane subiri, orizontale n straturi Aparate cu capac sau fr cu membrane filtrante Elemente filtrante, goale n mijloc, acoperite sau descoperite din materialul poros se scufund n suspensie Cadre tubulare nvelite cu estur a)Filtre-pres cu cadru i cu camere b)Filtre-pres automatizate cu suprafee mai mari de filtrare pentru suspensiile fine Bande filtrante infinite n micare Tobe (discuri), nvelite cu esatur filtrant. Se fac 3 operaii: -aspirarea filtratului, -preuscarea sedimentului, -splarea sedimentului.

Vid

Filtru cu plci Filtru pres

Periodic Periodic

Vid Presiune ridicat

Filtru cu band Filtru cu tob sau cu discuri sub vid

Continuu Continuu

Vid

Vid

31

Filtru cu tob cu suprafa filtrant interioar

Continuu

Analogic filtrului cu discuri, aspiraie interioar

Vid

Prepararea soluiilor prin diluare. Calculele se fac dup formule sau

dup regula amestecrii. Formula dilurii gravimetrice: x = m b/a ; (2) x = m (b-c)/(a-c) (3) y = m - x, n care x - cantitatea necesar de soluie concentrat (g, kg); y - cantitatea solventului (g, kg); m - cantitatea soluiei cu concentraia cerut (necesar) (g kg) a - concentraia soluiei concentrate n procente de mas ; b - concentraia cerut n procente de mas', c - concentraia soluiei mai slabe n procente de mas. Formulele dilurii dup volum snt identice celor de mai sus, numai c X i V indic volumul soluiilor corespunztoare; a, b, c concentraiile corespunztoare n procente mas-volum sau pentru etanol - n procente de volum: X = V b/a; (4) X = V (b-c)/(a-c); (5).
Regula amestecrii. Conform regulii amestecrii (cu condiia ca

concentraia a>b>c sau densitatea 1>2>3) cifrele se scriu astfel, n partea stng sus se indic concentraia soluiei mai concentrate a (sau densitatea soluiei mai concentrate), n partea stng, jos concentraia solventului sau a soluiei mai slabe c (sau densitatea soluiei mai slabe 3) (n cazul, cnd n calitate de solvent este apa purificat, concentraia c= 0, iar densitatea apei 3 =1). n centru se indic concentraia soluiei dup diluare b (sau densitatea dup diluare 2). Cifrele din dreapta sus i drearta jos se obin prin scdere pe diagonal din cifrele mai mari a celor mai mici. Ele arat prile de volum sau de mas de soluie mai concentrat (b - c) sau (2-3) i de solvent (a-b) sau (1-2)), la amestecarea crora (suma (b-c)+(a-b) sau (2-3)+(1-2)) se obine partea de volum sau de mas (a-c) sau (1-3) de soluie cu concentraia necesar (b) sau cu densitatea cerut (2). 1 2-3 a b-c 2 b (6) 3 1 -2 c a-b 1-3 a-c

32

Dac concentraia soluiilor este dat n procente de mas, cantitile lor se exprim n uniti de mas. Dac concentraia soluiilor este dat n procente de volum, cantitile lor se exprim n uniti de volum. Regula amestecrii permite calcularea: -cantitatii de soluie (b-c) sau solvent (a-b) necesar pentru obinerea soluiei cu concentraia cerut; -cantitii de solvent (a-b) necesar pentru diluarea soluiei mai concentrate; -cantitii de soluie standard ce poate fi obinut prin diluarea unei soluii mai concentrate. Regula amestecrii permite calcularea cantitii componentelor prescripiei pentru diluarea dup densitate, care este posibil doar pentru soluiile care nu se contract la amestecare. Dilund dup densitate, cantitile obinute se exprim n uniti de volum. 1 2-3 -pari de volum de soluie concentrat (ml,l) cu 2 densitatea p1 (7) 3 1-2 -pri de volum de solvent(ml,l) cu densitatea p3 1-3 -pri de volum de soluie standard (ml, 1) cu densitatea p2. Calcularea solventului dup volum: (p2-p3) ------- (p1-p2) V ---------------- X X = V (p1-p2)/(p2-p3) (8) Calcularea solventului dup mas: (p2-p3) ----(p1-p2) m/p1 -------x/p3 x = m (p3(p1-p2)/(p1(p2-p3)), unde (9) x - volumul (masa solventului, litri (kg); V i m -volumul i masa soluiei cu densitatea p1. La fel poate fi determinat cantitatea (dup volum) de soluie concentrat necesar la preparea unei soluii cu concentraie mai mic sau pentru a ntri o soluie mai slab. n cazul dilurii soluiilor dup coninutul procentual(%v) al substanelor active, determinrile se fac dup formula: X = A(C-B) / B, unde (10) A - cantitatea de soluie care se diluiaz, ml; B- concentraia la care trebuie adus soluia; C- concentraia soluiei care se diluiaz,%; X -cantitatea de ap necesar dilurii, ml. n cazul standardizrii solutiei dup densitate se determin greutatea i volumul ei. Cu areometrul se determin mai precis densitatea la 20C. Se dilueaz cu ap purificat pn la densitatea nece--------------

33

sar. Cantitatea de ap necesar dilurii se determin dup formula: X = P (q2 (q1-q3)/q1(q3-q2)) (11) Sau conform regulii amestecrii q1 ( q2-q3) de unde q2 q3 (q1-q2) (q2-q3) ------------ (q1-q2) ----------V -------------------------Y q1-q3 Y= V(q1-q2) / (q2-q3) , unde : X i Y - masa i volumul soluiei cu densitatea 1, q3 - densitatea standard. Dac densitatea se determin la o temperatur diferit de 20C(t), atunci ea se noteaz t. Formulele pentru determinarea densitatii standarde a soluiei, sau cunoscnd densitatea standard - de aflat densitatea soluiei la orice temperatur : 20 = t+ (t-20) (13) t = 20 - (t-20) (14) n care, - coeficient, indic densitatea la schimbarea temperaturii cu 1C, t - temperatura soluiei n momentul msurrii densitii n C. Ambalare: Recipientele uscate se tareaz, se toarn soluia pn la 100 g, se etaneaz i se eticheteaz. Soluiile apoase de acizi, peroxid de hidrogen, amoniac se prepar prin diluarea soluiilor concentrate. Unele soluii (aldehida formic, peroxid de hidrogen) se prepar cu adugarea de stabilizatori. Conservare, transportare. Recipiente bine nchise, ferite de lumin, la temperaturi sub +8C. Probleme pentru instruire 1. Densimetrul cufundat n glicerol arat 1,250 la temperatura +25C. Determinai densitatea glicerolului la +20C. 2. Densimetrul cufundat n soluia de amoniac arat 0,9440 la 10C. Determinai densitatea acestei soluii la +20C. 3. Determinai masa soluiei de acid clorhidric de 3%(X) necesar pentru a obine soluie de 10% din 5kg soluie de 24%. Cte kg de soluie de 10% se vor obine ? 4. Ce volum de soluie de subacetat basic de aluminiu cu densitatea 1,052 este necesar pentru ntrirea soluiei cu densitatea 1,040, ca s se obin 10 litri de soluie cu densitatea 1,048 ? 5. Ce cantitate de soluie de subacetat bazic de plumb cu densitatea 1,330, trebuie la prepararea a 3kg soluie cu densitatea 1,230 ?

34

6. Conform calculului stoechiometrlc gsii cantitatea de aliminiu metalic, necesar la prepararea 200 de pri de soluie subacetat basic de aluminiu prin metoda de electroliz. 7. Conform calculului stoechiometrlc gsii cantitatea de aluni, necesar la prepararea a 150 de pri de soluie subacetat basic de aluminiu prin metoda chimic. 8. Ce cantitate de ap trebuie de adugat la 1,2 litri acid acetic cu densitatea 1,060 la temperatura 23C, ca s se prepare o soluie de 30% ? Model de rezolvare: 1. n Anexa 8 se gsete coeficientul (= 0,00061) i conform ecuaiei: 20 =t +(t-20) se determin 20. 20 =1,250 +0,00061(25-20)=1,2531. n cazul cnd t n tabel nu se gsete, coeficientul se calculeaz prin metoda de extrapolare. 2. n Anexa 8 ale prezentelor indicaii metodice, n tabelul valorilor pentru soluia de amoniac nu se gsete valoarea precis a densitii 0,9440, deaceea se calculeaz prin metoda de extrapolare. a) Din tabel se scriu valorile coeficientului i ale densitii n intervalul crora se gsete densitatea 0,9440 (0,9500 - valoare maxim; 0,9400 - valoare minim). 0,9500 = 0,00036 0,9400 = 0,00041 Calculm diferena dintre densitile nvecinate (maxim i minim, n intervalul n care se gsete densitatea 0,9440) i valorile : t 0,9500 0,00036 0,9400 0,00041 0,0100 0,00005 b) Conform proporiei, rezultatele arat c n acest interval, la modificarea densitii cu 0,01 uniti, coeficientul se modific cu 0,00005. n continuare, se determin diferena dintre valoarea densitii 0,9440 (ca cea mai apropiat (din tabel)), i densitatea 0,9400. 0,9440 - 0,9400 = 0,0040. Se alctuete proporia: dac la modificarea densitii cu 0,0100 uniti, coeficientul se modific cu 0,00005, atunci la modificarea densitii cu 0,0040 uniti, coeficientul se modific cu X uniti:

35

t 0,0100 ----0,0040 -----

0,00005 X

X=0,00002.

c) Se calculeaz valoarea coeficientului . Ea depinde de densitatea n raport cu care sau realizat calculele (valoarea maxim sau minim a densitii - 0,0040 s-a obinut prin diferena dintre valoarea minim tabelar a densitii (0,9400) i densitatea dat). Dup cum se observ, valorii minime a densitii tabelare i revine valoarea maxim tabelar a coeficientului = 0,00041 (mai mic cu 0,00002 uniti, dect cea cutat). Astfel, mrimea coeficientului cutat este: = 0,00041 - 0,00002 = 0,00039. Conform ecuaiei: 20 =0,9440 +0,00039(10-20); 20 = 0,9440 0,0039; 20 = 0,9401. Calcule asemntoare se fac i n cazul cnd, pentru aflarea difere-nei dintre densiti, din tabel se utilizeaz valoarea maxim a den-sitii. n acest caz, diferena dintre densiti este: 0,9500 - 0,9440 = 0,0060. t 0,9500---------0,00036 0,9400---------0,00041 ---------------------------0,0100---------0,00005 0,0060------------X X = 0,00003. De aici, valorlii maxime a densitii tabelare (0,9500) i corespunde valoarea minim a coeficientului (0,00036), care este mai mic dect cea cutat cu 0,00003 uniti. Astfel, mrimea coeficientului cutat este: = 0,00036 + 0,00003 = 0,00039. Iar 20 = 0,9440 + 0,00039x (10-20) = 0,9449-0,0039 = 0,9401. Rezultatele coincid. 3. 24 10 3 14 21 7 Din proporie se gsete X1 : pentru 7kg sol. de 24% ------ 14kg sol.de 3% 5kg sol.de 24% ------ X kg sol.de 3% X1 = 5 14/7 =10 kg sol. de 3%.

36

Analogic se gsete X2 din 7kg sol. de 24% se obin------- 21kg sol. de 10% din 5kg tot. de 24% --------------X2 kg sol. de 10% X2 = 5 21/7=15kg sol. da 10%. X2 - poate fi gsit i sumnd cantitile soluiilor de 24% i 3% de acid clorhidric : 5kg + 10kg =15kg. 4. 1,052 1,048 0,004 - - - X2 0,012-------- 10 Pentru prepararea a 0,012 litri soluie subacetat bazic de aluminiu cu densitatea 1,048 este necesar de luat 0,008 litri soluie cu densitatea 1,052, iar pentru prepararea 10 litri de soluie cu densitatea 1,048 este necesar X1 litri soluie cu densitatea 1,052. X1 = 10 (0,008/0,012 )=6,67litri. Analogic se gsete cantitatea X2 de soluie cu densitatea 1,040: X2 = 10 ( 0,004/0,012 )= 3,33 litri. Dac trebuie determinat greutatea soluiei concentrate X kg cu densitatea 1 necesar pentru ntrirea a m(kg) soluie cu densitatea 3 (ca s obinem soluie cu densitatea 2), trebuie transformat cantitatea soluiei cu densitatea q3 din %m i X kg de soluie cu densitatea 1 n %v, conform ecuaiei: V = m / , n care X/1 - volumul soluiei cu densitatea 1 n litri m /3 - volumul soluiei cu densitatea 3 n litri. Conform regulii amestecrii se afl X kg: X = m 1((2-3) / 3(1-2)) kg. 5.1,330 1,230 1,000 0,100 0,330 dup volum: 33---------------23 3/1,230.---------X X = 1,70 litri. dup mas 33 x 1,230--------231,330 (V ) 3 ------------X X = 2,26kg 0,230 1,040 0,008 --- X1

6. 200 pri soluie de subacetat basic de aluminiu trebuie sa contin 18,4g sare bazica alumoacetic (conform nivelului maxim al

37

concentraiei 9,2%). 53,94g de aluminiu------- 324,20g sare X -- ------18,4g X = 3,06g aluminiu. 7. n 150 de parti solutie de acetat bazic de aluminiu se contine 13,8g sare de oxiacetat de aluminiu (dupa nivelul de sus al concentraiei - 9,2%). 948,8g aluni------ 324,2g sare oxiacetat de aluminiu X g aluni ------- 13,8g sare de oxiacetat de aluminiu. X = 43,04g aluni. 8. 20 =1,060+0,00082 57 30 30 0 27 x 3 =1,0625; C% =57%. 30 -----------------27 1,21,0625--------x x=1,148kg.

Lucrul practic independent Lucrul practic trebuie efectuat n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100 ml soluie subacetat bazic de aluminiu (liquoarea Burov) prin metoda chimic; 2. 100 ml soluie subacetat bazic de plumb; 3. Determinarea calitii produselor finite; 4. Bilanul material n baza coninutului de substane active; 5. Nomenclatura soluiilor pentru uz intern i extern (solventul, concentraia, metoda de preparare i ntrebuinarea). Soluia condiionat n flacoane a cite 100 ml, etichetat se prezint profesorului impreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Soluie subacetatat bazic de aluminiu 8% (Solutio aluminii subacetatis 8%) Compoziie: Aluni 46,5 Carbonat de calciu 14,5g Acid acetic diluat (30%) 39,0g Ap purificat q.s. Descriere. Soluie transparent, incolor sau slab colorat n galben, cu miros slab de acid acetic i cu gust acru, astringent. pH 3,0 4,0. Descoperit n anul 1857. Preparare. Metodele: chimic i electrochimic. ntrebuinri. Extern ca remediu astringent, decongestiv i antiin-

38

flamator pentru splaturi, comprese i aplicaii n tratarea leziunilor cutanate neexudative, arsurilor de gr.I, contuziilor, traumatismelor externe (pe mucoase diluat de 10, 20 de ori), se vor evita aplicaiile pe pielea cu eroziuni prepatratul este iritant. n concentraii mari posed aciune antiseptic. I. Metoda chimic.
Principiul: substana activ rezult dintr-o reacie chimic

2KAl(S04)212H20+3CaC03 2Al(OH)3+3CaS04+K2SO4+3C02+21H20 2 474,4, = 948,8 Al(0H)3+4CH3COOH 2Al(0H)(CH3COO)2+4H2O 460,05 = 240,2 2 161,1 = 324,2 Preparare. Procesul const din etapele: 1.Dizolvarea alunilor sau a sulfatului de aluminiu. Dizolvarea a 46,5g de aluni n aproximativ 0,5 litri ap purificat fierbinte. 14,5g de carbonat de calciu se tritureaz n pulbere fin la care se adaug ~25 ml de ap.
2.Obinerea sedimentului de hidroxid de aliminiu (i a gipsului).

Sedimentarea hidroxidului de aluminiu are loc la temperatura sub 20C, n aa condiii, sedimentul rapid interacioneaz cu acidul acetic (la temperaturi nalte se obine un sediment macrogranular, greu solubil n acidul acetic). La soluia rcit i transparent de aluni, cte puin amestecnd se adaug suspensia de carbonat de calciu (atent, lichidul se nspumeaz n rezultatul degajrii-CO2). Se amestec atent timp de 10 minute (pentru nlturarea CO2). n soluie se mai afl sulfatul de calciu, iar n sediment - hidroxidul de aluminiu i sulfatul de calciu. Amestecul limpezit, strveziu se nltur, iar sedimentul se trece pe un filtru din hrtie n plnia Buhner. 3. Splarea sedimentului de electrolii. Se filtreaz, iar sedimentul se spal (pe filtru) cu ap purificat. Inlturarea deplin a sulfatului de kaliu se verific n reacia cu cobalthexanitritul de sodiu (Na3 [Co(NO2)2]6). Nu trebuie s apar sediment galben de cobalthexanitrit de potasiu. 4. Dizolvarea sedimentului n acid acetic. Sedimentul splat (produs interfazic), aproape uscat se trece ntr-un flacon cu volumul de 200 ml i se amestec cu 39,0g acid acetic diluat de 30%. Flaconul nchis se las n stare de repaos pn la urmtoarea lucrare de laborator. Apoi soluia este filtrat sau atent se aspir sub vid de pe sediment.

39

5. Standardizarea produsului finit. Calitatea produsului finit se de-

termin: - dup densitate (raportul dintre masa i volumul sol. de acetat bazic de aluminiu sau cu areometrul la temperatura de 20C), la necesitate se dilueaz cu ap purificat pn la densitatea standard 1,040 -1,048. Cantitatea de ap necesar pentru diluarea preparatului se determin dup formula sau regula amestecrii. II. Metoda electrochimic. Principiul: dizolvarea la anod a aluminiului n soluia de acid acetic de 8%. n urma disocierii n soluie se acumuleaz ionii de aluminiu, de hidroxil i de acetat. Procesul de electroliz finiseaz, cnd cantitatea de Al3+, OH-, CH3C00- este suficient pentru obinerea aceta-tului bazic de aluminiu: 2Al + 2H20 + 4CH3COOH 2A1(OH)(CH3C00)2 + 3H20 53,94 240,2 324,2 Preparare. n electrolizor, care reprezint o baie din aluminiu care este totodat i catod, nzestrat cu o mant pentru rcirea cu ap rece curgtoare. n interiorul bii se ntresc anozii confecionai din tabl de aluminiu cu grosimea 2,0-2,5mm de marca A-I. Pentru evitarea unui scurt circuit, ntre anozi i catod se instaleaz izolatori. Electrozii se conecteaz ntr-un circuit, care are redresor pentru conversia curentului alternativ (4) - continuu (5), ampermetru (6) 2,02,5A, voltmetru (7) 15-30V. Procesul tehnologic const din trei etape: 1.Pregtirea electrolitului i a electrozilor. Baia electrolizorului i anodul se prelucreaz iniial cu soluie de acid clorhidric de 10%, (pentru a curai suprafeele de oxidul de aluminiu), apoi cu ap potabil i cu ap distilat. Apoi n baie se toarn electrolitul - soluia de acid acetic de 8%, se conecteaz la redresor i se racordeaz la reea. 2. Electroliza. Intensitatea curentului se menine n limitele 1,01,25A, tensiunea 4,5-5,5V, temperatura electrolitului 17-20C. Dizolvarea aluminiului dureaz cteva ore, pn la obinerea soluiei cu densitatea 1,040-1,046, pH-ul 4,0 - 4,7, apoi redresorul i baia se deconecteaz. Soluia obinut se decanteaz i se filtreaz. 3. Standardizarea. Concentraia subacetatului bazic de aluminiu

40

trebuie s fie 7,6-9,2%. Analiza. La 10 ml de soluie se adaug 0,2g sulfat de potasiu i se nclzete pe baia de ap. Lichidul devine opalescent i dens, dar dup rcire, devine transparent. Dozare. 5 ml preparat se dilueaz cu 100 ml ap purificat, se adaug 5g clorur de amoniu, se nclzete pn la fierbere, se adaug 2-3 picturi soluie metil rou i cu pictura - soluie de amoniac 2%, pn la culoare galben. Apoi se adaug 150 ml ap purificat, se nclzete pn la fierbere. Sedimentul se trece pe filtru, se spal cu soluie fierbinte de clorur de amoniu, pn la reacia negativ la sulfai. Filtrul, mpreun cu sedimentul se usuc, apoi se trece ntr-o fiol de cntrire tarat, se ine n muf pn la o greutate constant. Oxid de aluminiu n preparat trebuie s fie 2,4-2,9%, cea ce corespunde concentraiei de subacetat de aluminiu 7,6-9,2% (mas/volum). Conservare, transportare. n recipiente bine nchise, n loc rcoros. Observaii 1. Dac prin pstrare, soluia Burov formeaz sedimente se folosete lichidul decantat, cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din monografia respectiv. 2. Dac soluia lui Burov este prescris n alt concentraie n calcule concentraia ei de baz se ia drept unitate (100%), dac n alte concentraii - reies din concentraia real a srii n soluia Burov, adic 8%. Bilanul material se alctuiete dup coninutul n aluminiu metalic, se determin randamentul, consumul tehnologic i coef icientul de consum. Preparatul i darea de seam se prezint profesorului. Soluie de subacetat bazic de plumb (Soluio PIumbi subacetti) Compoziie: Acetat de plumb - 30g Oxid de plumb - 10g Ap purificat - 100 ml Descriere. Lichid incolor, transparent sau slab opalescent, cu reacia slab alcalin, cu gust dulce, astringent. Densitatea 1,2551,230. ntrebuinri. Extern. Soluie 2% pentru splaturi, comprese n tratarea contuziilor, traumatismelor externe ca astringent i decongestiv, iar soluie 0,25-0,5% pentru aplicaii pe piele sau pe mucoase ca antiinflamator. Preparare. Metoda chimic la interaciunea:

41

1. oxidului de plumb cu acetatul de plumb sau 2. oxidului de plumb cu acidul acetic Metoda 1. Interaciunea dintre oxidul de plumb i acetatul de plumb duce la obinerea soluiei de subacetat bazic de plumb [2Pb(CH3COO)2Pb(OH)2] (Mm=891,9): PbO+2Pb(CH3COO)23H20[2Pb(CH3COO)2]+Pb(OH)2+2H2O 223,2 758,7 621,63 plumb Procesul const din 4 etape: 1.Obinerea subacetatului bazic de plumb. Acetatul i oxidul de plumb, triturate n mojar ntr-o pulbere fin, cu aproximativ 30 ml ap purificat, proaspt fiart, se ntroduc ntr-un balon cu volum de 200 ml i minuios se agit timp de 30 minute. 2. Dizolvarea subacetatului bazic de plumb. La amestecul obinut se adaug cantitatea rmas de ap purificat proaspt fiart i din nou minuios se agit timp de 5 minute. Soluia se las pentru decantare, pn la lucrarea de laborator urmtoare. 3. Filtrarea. Soluia decantat se filtreas prin filtrul de hrtie ntr-un recipient tarat, uscat, acoperind plnia cu o sticl, pentru a evita ptrunderea CO2 din aer i formarea carbonatului de plumb, practic insolubil n ap. 4. Standardizarea. Lichidul limpede se cntrete, se msoar volumul, se determin densitatea i n caz de necesitate se diluiaz cu ap purificat proaspt fiart pn la densitatea 1,223-1,230. Coninutul de plumb nu trebuie s depeasc 16,7-17,4%.
Model de preparare a soluiilor apoase pentru uz intern i extern Etapele i operaiile procesului tehnologic Alctuirea prescripiei de lucru Pregtirea materiilor prime iniiale Descrierea aciunii Calculele se fac reieind din prescripiile standarte sau reieind din ecuaia stehiometric. Mrunirea substanelor medicamentoase, pregatirea solventului cntrirea, msurarea Materiale necesare

Tabelul 4
Controlul

DAN. Problemele pentru instruire 4-8

Mori, mojare cu pistil, balane, greuti, cilindre, baloane de sticl, flacoane, alcoolimetre, densimetre, termometre

Densitatea solventului Concentraia soluiilor alcoolice

42

Prepararea soluiilor: a)prin dizolvare

1.Soluiile apoase se prepar gravimetric (dup mas) i prin masvolum. Soluiile alcoolice se prepar dup metoda mas-volum (substana medicamentoas se cntrete i se aduce cu solvent pn la volumul indicat sau dup mas innd cont de concentraie i densitatea soluiei. 2. Soluiile pe solveni vscoi (ulei, glicerin) i siropul de zahr se prepar dupa mas. 3. Diluarea acizilor, bazelor se efectueaz dup mas (gravimetric), soluiile concentrate de acizi, baze, se aduag cu precauie, se adaug n ap, amestecndu-le 4. Apele aromatice simple (de ment, mrar) se prepar prin dizolvarea uleiurilor eterice n ap. Prepararea soluiei de subacetat bazic de plumb, apa de var, subacetat bazic de aluminiu. Ultimul se prepar i prin metoda de electroliz. Apele aromatice se prepar prin antrenare cu vapori de ap a produsului vegetal cu coninut de uleiuri volatile.

Malaxor, baghete, bi de ap, cupsul de porelan, injector cu gaz. Problemele penrtu instruire nr.2-3.

Respectarea securitii tehnice. Formarea stropilor nu se admite.

Vezi tabelul Prepararea apelor aromate. Baia de ap, balon, refrigerent ascendent, instalaie pentru electroliz.

b) prin reacie chimic

c)prin distilare(antrenare cu vapori de ap)

43

Filtrare

Standardiza re

Ambalare i etichetare

Soluiile apoase se filtreaz la presiune normal, n vid i suprapresiune. Soluiile cu solveni volatili se strecoar, soluiile uleioase se filtreaz nclzite prin filtre sub presiune sau cu ajutorul plniei cu element de nclzire. Se face identificarea. Cantitativ se determin substanele active, densitatea soluiei, lipsa substanelor-balast i a particulelor n suspensie, masa soluiei. Pe etichet se indic NPP studentului, grupa, denumirea preparatului n limba romn i latin, volumul i concentraia soluiei.

Hrtie de filtru, vat, tifon,plnie de sticl, plnia Buhner, plnie pentru filtrare fierbinte, balonul Bunzen.

Soluia trebuie s fie transparent

Dispozitive pentru analiz, set de densimetre, monografiile corespunztoare. Flacoane cu dopuri, etichete Extern, Intern.

Soluia preparat conform prescripiei trebuie s fie standard

Caractere organoleptice, lipsa impuritilor mecanice vazute cu ochiul liber, corespunderea etichetei, eficiena etanrii

Metoda 2. Interaciunea oxidului de plumb cu acidul acetic. PbO + 2CH3COOH Pb(CH3COO)2 3H2O PbO + Pb(CH3COO)23H20 [2Pb(CH3COO)2]Pb(OH)2 + 2H20 Pentru prepararea 100g de soluie este necesar de luat: Acid acetic 80% 10g Oxid de plumb 19g Ap purificat 72 ml ntr-un balon cu refrigerent ascendent, se introduc 10g acid acetic de 60%, 2 ml ap distilat proaspt fiart i se nclzete la baia de ap pn la 60C, se adaug 19g pulbere fin de oxid de plumb. Amestecul se nclzete pn la 80C, se agit intens pn la obinerea unei soluii de culoare gri. Aceasta indic, c tot oxidul de plumb a reacionat. Se adaug 72 ml ap purificat proaspt fiart i se nclzete pn la 80-95C.

44

Amestecul se decanteaz (nchis, pn la lucrarea practic urmtoare), repede se filtreaz i se standardizeaz (vezi metoda nr.1). Soluia de hidroxid de calciu 0,15% Solutio Calcii hydroxidi 0,15% Compoziie: Oxid de calciu 2g Apa purificat cantitate necesar. Sinonime: ap de calciu, apa de var. Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu reacie alcalin. La aer sau nclzire se tulbur. ntrebuinri. Soluia de hidroxid de calciu are o aciune alcalinizant slab, se utilizeaz intern n afeciuni gastrice (inflamaii ale mucoasei gastro-intestinale, antidiareic, n pirozis). Se folosete i n preparate topice, fiind o component a linimentului oleo-calcar, cu aciune cicatrizant n arsuri. Soluia de hidroxid de calciu, intr n compoziia unor unguente preparate n farmacie, a unor gargarisme sau splaturi locale, cu aciune astringent. Incompatibiliti. Precipit cu carbonai solubili, sruri de metale grele, ihtiol. Preparare. Metoda chimic, hidroxidul de calciu rezult n urma reaciei de hidratare a oxidului de calciu. Oxidul de calciu se umecteaz cu 5 g de ap purificat, apoi se adaug treptat 100 g ap. Suspensia se trece ntr-un flacon de 100 ml, se agit i se las n repaus cteva ore. Dup sedimentare, lichidul supernatant se decanteaz i se nltur. Peste sediment se adaug 100g ap, se nchide flaconul, se agit i se las n repaus. n momentul ntrebuinrii se decanteaz lichidul limpede i se filtreaz. Observaii. Oxidul de calciu, denumit i var nestins, se prezint sub form de buci albe, amorfe, care la umectare cu o cantitate egal de ap, se transform n hidroxid de calciu, cu degajare de cldur, conform reaciei: CaO + H2O =Ca(OH)2. Prin hidratare are loc o cretere a volumului i transformarea ntr-o pulbere amorfa (se produce pulverizarea prin hidratare). Reacia exoterm este violent i necesit o cantitate mic de ap (5g pentru 2g oxid de calciu). Folosindu-se la nceput o cantitate mai mare de apa, aceasta absoarbe cldura degajat i mpiedic hidratarea total a oxidului de calciu. Hidroxidul de calciu, denumit i var stins, este greu solubil n ap (la 15C este soIubii l:600, respectiv 0,17g% iar la 20C este

45

solubil 0,15 g%). Conform calculului stoechiometric, din 2g oxid de calciu rezult 2,645 g hidroxid de calciu, cantitate mult peste limita de solubilitate. La preparare, prima soluie obinut se ndeprteaz pentru eliminarea unor impuriti solubile(cloruri, sulfai), provenite n special din oxidul de calciu. Operaia de splare se poate repeta, deoarece se pierde o cantitate mic de hidroxid de calciu. Soluia se pstreaz pe reziduu i dup consumarea lichidului supernatant se adaug o nou poriune de solvent, se agit i dup cteva ore se poate folosi din nou. Operaia se repet pn la consumarea (respectiv dizolvarea) ntregii cantiti de hidroxid de calciu. Mai corect este ca dup un anumit numr de adugri de solvent, s se dozeze coninutul n substan activ i dac aceasta este sub limita din farmacopee, s nu se mai utilizeze. Este necesar acest lucru deoarece s-ar putea ca sedimentul s fie constituit din carbonat de calciu, complet insolubil, format prin carbonatare n timp sau provenit dintr-un oxid de calciu, deja carbonatat. Solubilitatea hidroxidului de calciu scade pe msur ce temperatura crete (la 100C solubilitatea este de 0,08% ). Alcoolului micoreaz solubilitatea, pe cnd unele substane hidrotrope mresc coeficientul de solubilitate al hidroxidului de calciu (glicerolul n proporie de 25% mrete solubilitatea la 0,50%), zahrul n proporie de 20% mrete de asemenea solubilitatea hidroxidului de calciu. Se poate obine i prin dizolvarea direct a hidroxidului de calciu, n ap. Farmacopeea britanic recomand pentru prepararea soluiei, agitarea a 10g hidroxid de calciu n 1000 ml ap i separarea lichidului supernatant eventual prin sifonare, reziduul ndeprtndu-se. Conservare, transportare. Soluia de hidroxid de calciu se pstreaz pe sediment, n flacoane pline, bine nchise, ferite de aciunea aerului, pentru evitarea carbonatrii, la temperaturi sub +25C. Crusta de hidroxid de calciu sau de carbonat de calciu ce se formeaz n timp, pe gtul i dopul sticlei, se poate cura cu acid clorhidric. Ap de plumb (Aqua Plumbi) Compoziie: Soluie de subacetat bazic de plumb 2g Ap purificat 98g. Descriere. Lichid slab opalescent, cu reacie slab alcalin. Preparare. Soluia de subacetat bazic de plumb se amestec n flacon cu ap purificat fiart i repede se nchide. Se prepar la ne-

46

cesitate. Se livreaz n flacoane a cte 100 ml. Analiza. Soluia de subacetat bazic de plumb (1:10) formeaz sediment negru cu soluia de sulfura sodic (sau hidrogen sulfurat) i sediment alb cu acidul sulfuric. Prin adugarea la preparat (1:10) a surplusului de clorur de fier se obine un sediment alb-galben, iar soluia deasupra lui devine roie-nchis.
Alctuirea bilanului material. Vezi tabelul 5.

Din 90g acetat de plumb i 30g oxid de plumb s-au obinut 350g soluie subacetat bazic de plumb cu coninut de plumb metalic 17% (16,7-17,4). De alctuit bilanul material. 2Pb(CH3COO)23H2O+PbO Pb(CH3COO)2 Pb(OH)2 +H2O Mm=379,4 Mm=223,2 Mm=566,4 MmPb=207,2 Tabelul bilanului material Tabelul 5 S-a luat S-a obinut
Denumirea i cantitatea materiilor prime iniiale, g Oxid de plumb 30,0 Acetat de plumb 90,0 Recalcul dupa Pb, g Denumirea i cantitatea produsului finit (g) cu coninut de plumb (%) Soluie subacetat bazic de Pb cu coninutul plumbului 17% -350g Pierderile plumbului Total Recalcul Pb, g dup

27,8 49,1

59,5

17,9 76,9

Total

76,9

Calcule: 1. Ct plumb metalic se conine n 30 g oxid de plumb? 223,2---------------207,2 30,0----------------x x = 27,8 g de plumb. 2. Ct plumb metalic se conine n 90 g acetat de plumb? 379,4---------207,2 90,0 ------------x x = 49,1 g de plumb. 3. Ce cantitate de plumb metalic se conine n produsul finit?

47

17,0----------- 100,0 x ----------- 350,0 x = 350 x 17/100 = 59,5 g de plumb. Calcularea randamentului, consumului i a coeficientului de consum: randamentul =59,5/ 76,9 x 100% =77,37% . consumul tehnologic =17,4/76,9 x 100 = 22,63%. + = 100% coeficientul de consum Kc = 76, 9/59,5 = 1,29. Normele de consum (Nc): pentru oxidul de plumb 301,29=38,4g pentru acetatul de plumb 901,29=115,2g.

48

Lucrarea de laborator nr. 3 Tema: Ape aromatice. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor industriale i a particularitilor teoretice i practice de formulare, preparare i controlul calitii apelor aromatice. ntrebri teoretice: 1. Definiie, generaliti, nomenclatura apelor aromatice. 2. Metode de preparare ale apelor aromatice. 3. Bazele teoretice ale procesului de antrenare cu vapori de ap. 4. Legea lui Dalton. 5. Utilajul folosit la prepararea apelor aromatice. 6. Semne de alterare ale apelor aromatice. 7. Conservarea apelor aromatice. Bloc-informativ Apele aromatice sunt soluii apoase de uleiuri volatile, destinate utilizrii ca atare sau ca vehicule la prepararea medicamentelor de uz intern. Apele aromatice (aquae aromaticae) snt preparate farmaceutice care reprezint soluii apoase sau alcoolice de uleiuri volatile. Descriere. Apele aromatice sunt soluii limpezi sau slab opalescente cu mirosul i gustul uleiurilor volatile. Nu trebuie s conin cloruri, fier, metale grele sau substane tensioactive. n majoritatea cazurilor, apele aromatice servesc ca corectori de miros sau gust ale medicamentelor, mai rar n scop curativ (apa de mrar, ap de migdale amare, ap de ment). n dependena de metoda de preparare se deosebesc ape aromatice obinute: 1. prin antrenare cu vapori de ap i 2. prin dizolvarea uleiurilor volatile pure n ap. Ca regul, apele aromatice se prepar n raportul 1:1000 (exepie face uleiul de trandafir - 1:4000), astfel, concentraia uleiurilor volatile n apele aromatice nu depete 0,1%. Preparare. n practica industrial de producere apele aromatice se prepar prin antrenare cu vapori de ap. Aceast metod necesit un utilaj special. Teoretic, dintr-o parte-mas de produs vegetal se obin 10 pri-volum de distilat. Apele aromatice se prepar din produs vegetal uscat, mrunit, sau preventiv mbibat cu ap sau o soluie alcoolic, pentru uurarea extraciei uleiurilor volatile.

49

Apele aromatice, preparate prin diferite metode nu snt identice. Apele aromatice preparate prin antrenare se deosebesc printr-o compoziie complex (pe lng uleiuri volatile mai conin i alte substane care se antreneaz cu vaporii de ap i care influieneaz direct gustul i mirosul apelor aromatice obinute). Apele aromatice obinute prin dizolvare conin uleiuri volatile pure. Pentru sporirea concentraiei uleiului volatil n ap aromatic, preparat prin distilare, la fel i pentru stabilizarea preparatului, deseori se adaug alcool (pn la 20%), amestecndul cu distilatul n colector (apa aromatic de migdale amare) sau adugndu-l la amestecul cu care se macereaz produsul vegetal nainte de antrenare (apa aromatic de coriandru). Metoda de antrenare cu vapori de ap a uleiurilor volatile se bazeaz pe Legea lui Dalton, conform creia sistemul format din dou lichide nemiscibile, fierbe la o temperatur mai mic, dect temperatura de fierbere al fiecrui lichid al sistemului n parte, iar presiunea sumar a vaporilor amestecului este egal cu suma presiunilor pariale a vaporilor componentelor. Aa amestecuri se numesc sisteme binare. Conform legii lui Dalton, P = Pa + Pu, n care Pa - presiunea parial a apei, Pa; Pu - presiunea parial a uleiului volatil. Masa componentelor (kg,g) sistemului binar se calculeaz conform formulei: Ga/Gu = Ma x Pa/ Mu x Pa, n care Ga i Gu - masa vaporilor de ap i de ulei volatil (g,kg); Pa i Pu - presiunea parial a vaporilor de ap i ulei volatil; Ma i Mu - masa lor molecular. Instalaia pentru antrenare cu vapori de ap a produselor vegetale const din: generator de vapori, alambic, refrigerent i colector. Produsul vegetal uscat cntrit se trece n alambic, prin care trec vaporii de ap formai n generatorul de vapori. Vaporii de ap extrag i transport picturile de ulei eteric n refrigerent, unde se condenseaz, i de unde ajung n colector. Prin metoda de antrenare cu vapori de ap se prepar apa aromatic de migdale amare, apa aromatic de coriandru, apa aromatic de ment. Sub aciunea O2, razelor solare directe, uleiurile volatile treptat se oxideaz, gudroneaz i capt miros i gust neplcut. Pentru asigurarea stabilitii apelor aromatice preparate prin antrenare cu va-

50

pori de ap n componena lor se adaug pn la 10% alcool etilic 96%V, n apa aromatic de migdale amare pn la 20% alcool etilic 96%V (i pentru evitarea volatilizrii acidului cianhidric). De asemenea alcoolul etilic sporete solubilitatea unor uleiuri volatile i este i un conservant bun. Apele aromatice fiind contaminate de microorganisme i pierd calitatea. Semnele de alterare ale apelor aromatice sunt: mirosul i culoarea modificat, apariia flocoanelor, mucegaiurilor, opalescenei. Conservare, transportare. Apele aromatice se prepar n cantiti mici, necesare pentru cel mult 6 luni. Se pstreaz n vase din sticl de capacitate mic, pline, bine nchise, la loc rcoros, ferit de lumin. Probleme pentru instruire 1. Indicai uleiul volatil i materia prim din care se prepar apa aromatic de Migdale amare? 2. Prin ce metode se prepar ap aromatic de Migdale amare ? 3. Calculai cantitatea de semine de Fenicul necesare pentru prepararea a 10 litri de ap aromatic ? 4. Au fost preparate 2 ape aromatice de Ment: prin metoda de distilare i prin dizolvare. Care dintre ele nu poate fi realizat imediat dup preparare i de ce ? 5. Descriei reacia de descompunere a amigdalinei. 6. S-au obinut 100 g distilat n care se conin 0,12 % acid cianhidric. Aducei distilatul pn la standard (0,1%). Model de rezolvare 1. Apa aromatic de Migdale amare se obine din smburi de Migdale amare, de Persici, Caise, Prune, Viine, frunze de Lauroviine degresate prin presarea la rece. 2. Apa aromatic de Migdale amare se prepar prin metoda de antrenare cu vapori de ap, din semine degresate prin presarea la rece, sau prin dizolvarea concentratului alcoolic de ap de Migdale. 3. Apa aromatic de mrar (fenicul) se prepar prin metoda de antrenare cu vapori de ap n raportul 1:30, adic prepararea a 10 litri de ap aromatic necesit 0,33 kg semine de mrar (fenicul).

51

4. Apa aromatic de Ment preparat prin metoda de antrenare cu vapori de ap nu poate fi imediat livrat, deoarece conine o cantitate mare de substane balast volatile, care influeneaz negativ caracterele organoleptice (mirosul, gustul). Pentru nlturarea lor (prin volatilizare, sedimentare) distilatul se pstreaz timp de 2-3 zile ntrun vas nchis cu un tampon de vat. Apoi se filtreaz i se livreaz. CN emulsina CN 5. a)C6H5 CH + 2H2O C6H5 CH H + 2C6H12O6 OC12H21O10 OH glucoza b) C6H5 CN C H OH O C6H5 C H Aldehid benzoic + HCN acid cianhidric

6. X = (AxC/B)-C =(0,12x100/0,1) -100=20 g amestec hidroalcoolic. Lucrul practic independent Lucrul practic de efectuat n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 50 ml ap aromatic de ment prin metoda de antrenare cu vapori de ap. 2. 50 ml ap aromatic din ment prin metoda de dizolvare. 3. 50 ml ap aromatic din semine de migdale amare. 4. 50 ml ap aromatic din semine de coriandru. 5. 100 ml ap aromatic de tei. 5. 50 ml ap aromatic de fenicul prin dizolvare. 6. 50 ml ap aromatic de garoafe prin dizolvare. Soluia se condiioneaz n flacoane, se eticheteaz i se prezint profesorului, impreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator.

52

Shema de producere a apelor aromatice Etapele i opeMateriale raiile procesu- Descrierea aciunii necesare lui tehnologic Pregtirea instalaiei Pentru a evita pierderi de vapori i ulei volatil unele coneciuni se ermetizeaz. 1. Se calculeaz cantitatea necesar de produs vegetal pentru prepararea volumului dat de ap aromatic. 2. Frunzele, seminele de mrar, coriandru se mrunesc, se macereaz cu amestec hidroalcoolic. 3.Produsul vegetal uscat, cntrit, pus n sac din tifon se aeaz n alambic deasupra tubului de evacuare a vaporilor i se nchide. Se petrece pn cnd se obine volumul necesar de distilat. Flaconul cu distilat se nchide cu un tampon din vat, se las la loc rcoros pe 48-72 ore, apoi se Instalaia de laborator pentru prepararea apelor aromatice prin antrenare cu vapori de ap. Balane, greuti marcate; hrtie, mojare cu pistil, cilindre cu capacitatea 100 ml.

Tabelul 6 Controlul Etanarea branamentelor detaliilor aparatelor. Presiunea aburilor n generator.

Ape aromatice preparate prin antrenare

Pregatirea produsului vegetal

Generatorul de vapori trebuie ncontinuu s se nclzeasc pe baia de ap.

Antrenare cu vapori de ap

De urmrit ca s circule ap rece n refrigerent. Flacoane, plnii de sticl, filtre, hirtie de filtru, creuzete din porelan, bi de ap, balane Apa aromatic trebuie s fie transparent, cu miros proaspt, plcut. 10 ml de preparat nu tre-

Filtrare

53

filtreaz prin filtru de hrtie, n prealabil umectat.

analitice.

Stanadardizare

buie s dea reacie la metale grele. 20 ml de preparat se vaporizeaz i se calcineaz. Reziduul nu trebuie s depeasc 0.005%. Caractere organoleptice. Transparena soluiei, densitate, principii active.

Condiionare, ambalare, conservare

n flacoane bine inchise, pline, la loc racoros.

Flacoane cu dopuri din mas plastic i filet. Etichete. Balane de mna, greuti marcate, mojar cu pistil, micropipete. flacon (150 ml), plnie de sticl.

Apele aromatice preparate prin dizolvare

Pregatirea materiilor prime Se alctuiete prescripia pentru prepararea volumulul indicat de ap aromatic. n flacon cu dop rodat la apa purificat steril se adaug uleiul n talc i se amestec. Ca i apele aromatice preparate prin antrenare

Dizolvarea uleiului volatil cu talc n ap Condiionare, ambalare, conservare

Temperatura apei. Timpul agitrii.

Lichid transparent cu miros caracteristic.

Apa aromatic de Ment Aquae Menthae Compoziie: 1. Frunze de Ment 100g Vapori de ap cantitate necesar pentru a obine 1000ml ap aromatic. Ulei volatil de Ment cu Talc 1:10 Ap purificat pn la 1000 ml. Descriere: Soluie limpede sau slab opalescent, cu miros i gust 2.

54

specific de ment, cu reacie neutr sau slab acid. ntrebuinri. Preparatul se folosete ca aromatizant, carminativ, antiemetic i antispasmodic (atenund micrile peristaltice ale stomacului i intestinului) uor anestezic, slab antiseptic. Se asociaz de obicei cu alte componente n preparate de uz intern (soluii, suspensii). Preparare. Prescripia nr.1, vezi tabelul nr.6, Ape aromatice preparate prin antrenare cu vapori de ap. Prescripia nr.2 se prepar conform tehnicii generale din monografia genera Ape aromatice". Msurarea uleiului volatil de ment se face n picturi (1,0 g = 52 pic), iar trituraia cu talc se realizeaz ntr-un mojar. La amestec se adaug n poriuni, apa purificat nclzit la 35-40C i se transvazeaz cantitativ ntr-un flacon cu dop rodat de capacitate mai mare. Dup un repaus de 24 de ore, filtrarea se face printr-un filtru de hrtie plisat de dimensiune corespunztoare; la nevoie se repet aceast operaie pn se obine o soluie limpede. Observaii. Uleiul de Ment obinut prin antrenare din vrfurile proaspt nflorite ale plantei Mentha piperita (fam. Lamiaceae). Se prezint sub form de lichid incolor, slab glbui sau galben-verzui, cu miros de ment i gust aromatic, rcoritor. Conine 4 - 9% g/g esteri, exprimai n acetat de mentil (C12H22O2) i nu mai puin de 45% g/g mentol liber. Mentolul are tendina de a se separa, la rece, sub forma de cristale. Uleiul de ment devine vscos n timpul conservrii. Solubilitatea n ap a uleiurilor volatile (inclusiv a celui de ment) este de 0,30 - 0,50 g%, deci cantitatea luat n lucru - de 1g la 1000g de soluie este n exces. Apa dizolv numai componentele cu carecter hidrofil, iar hidrocarburile terpenice, prezente n uleiurile volatile n proporii variabile, dependent de natura produsului, fiind insolubile sunt adsorbite de talc i reinute pe filtru. Ca vehicul se folosete apa purificata nclzit la 35-40C, temperatura la care solubilitatea uleiului volatil n ap este maxim. Apa purificat trebuie s fie proaspt preparat i fiart ca coninutul n gaze dizolvate (oxigen, dioxid de carbon) s fie minim, pentru a nu influena stabilitatea uleiurilor volatile. Din aceleai consideraii dac se folosete ca vehicul apa distilat trebuie s fie proaspt fiart i rcit la 35-40C. Talcul are un rol dublu: de agent de dispersie si de agent de clarificare. Prin triturare cu uleiul volatil crete suprafaa de contact, prin dispersarea uleiului n picturi foarte fine, mrind astfel viteza de dizolvare, mpreun cu hrtia de filtru for-

55

meaz un strat filtrant care reine componentele insolubile din uleiul volatil ajutnd astfel la obinerea unei soluii limpezi. Pentru dispersare i clarificare se mai poate folosi past de hrtie de filtru sau Kisselgur. Farmacopeea Romn ed.IX interzice folosirea substanelor tensioactive la prepararea apelor aromatice, metod indicat de unele farmacopei strine. Prin acest procedeu se obine iniial o soluie concentrat de ulei volatil (respectiv 5%) folosind o cantitate de 10 ori mai mare de polisorbat pentru solubilizare; prin diluarea acesteia de 10 ori cu ap distilat se obin ape aromatice limpezi cu o concentraie mai mare n ulei volatil (0,5%), care spumific prin agitare i au un gust neplcut i un miros modificat. Conservare, transportare. Apa de Ment se pstreaz n sticle de capacitate mic, complet pline, bine nchise, la loc rcoros, ferit de lumin. Se prepar n cantiti mici, corespunztor consumului. Soluia invadat de microorganisme sau cu miros modificat nu se mai ntrebuineaz. Apa aromatic de Migdale amare Aquae Amigdalarum amararum Compoziie: Pulbere din semine de Migdale amare - 12 g Ap purificat - 20 ml Alcool etilic - q.s. Descriere. Lichid incolor, transparent cu miros specific de Migdale amare, cu reacie slab acid. Densitatea nu mai mult de 0,960 g/cm3. Coninutul de alcool etilic 20-22%. Coninutul de acid cianhidric 0,09-0,11% (acidul cianhidric liber nu mai mult de 0,02%). ntrebuinri: Analgezic, calmant al SNC, antipiretic slab. Preparare. Pulberea groscioar din rotul de Migdale amare (12 pri) degresat prin metoda de presare la rece, se usuc la temperatura de cel mult 25C, se ncarc n alambic, se amestec cu 20 pri de ap i se las pentru 12 ore la temperatura camerei. Amestecul se antreneaz cu vapori de ap. Astfel, glicozida amigdalina, din rotul de semine de migdale interaciuneaz cu fermentul emulsina hidrolizeaz n benzaldehidcianhidrin i glucoza. O parte din benzaldehidcianhidrin se descompune mai departe pn la aldehid benzoic i acid cianhidric. Distilatul se adun ntr-un colector (n care se afl trei pri de alcool etilic 90%), pn cnd cantitatea total de lichid atinge 12 pri (~ masa produsului vegetal luat). Apoi se colecteaz separat nc 3

56

pri de distilat i n ambele distilate se determin concentraia acidului cianhidric (HCN). Dac n primul distilat concentraia HCN este mai mare de 0,1% se dilueaz cu amestec compus dintr-o parte de alcool i 3 pri din distilatul doi, pn se obine o soluie, cu coninut 0,1% de acid cianhidric. Apa din Migdale amare poate fi preparat i prin diluarea apei concentrate de migdale amare cu alcool de 4-5. Identificare. Conform DAN. Dozare. 25 ml preparat se dilueaz cu 100 ml soluie hidroalcoolic de 45%, se adaug 1ml soluie amoniac concentrat, 2 ml soluie iodura de potasiu i soluia ncet se titreaz cu soluie 0,1N azotat de argint, agitnd intens pn la apariia opalescenei galbene ce nu dispare. 1ml soluie 0,1N azotat de argint corespunde la 0,054 g acid cianhidric, care trebuie s aib concentraa 0,09-0,11%. Calitate. Se determin dup coninutul acidului cianhidric. Conservare, transportare. ntruct, apa de Migdale amare conine acid cianhidric, o substan foarte toxic, ea trebuie conservat cu precauie (lista B) n recipiente din sticl orang, bine nchise, n loc rcoros, ferit de lumin. Ap aromatic din semine de Coriandru Aquae Coriandri Compoziie: Semine de coriandru mrunite - 10,0g Alcool etilic 90% - 10,0g Ap purificat pn la - 100 ml. Descriere: Lichid transparent, incolor cu miros specific de coriandru, gust astringent. ntrebuinri. Corector de gust. Preparare. 10,0g semine mrunite de Coriandru (Coriandrum sativum) se macereaz cu amestec din 10 ml de alcool de 90% i 100 ml de ap purificat timp de 12 ore. Apoi maceratul se distileaz n instalaia pentru antrenare pn se obine 100 ml produs finit. Identificare. Caracterele organoleptice. Calitate. Determinarea densitatii cu ajutorul densimetrului. n caz de necesitate, distilatul se dilueaz cu amestec hidroalcoolic 10:1, pn la densitatea 0,950-0,980 g/cm3. Conservare, transportare. n recipiente complet pline, n loc rcoros.

57

Apa de mrar Aqua Foeniculi Compoziie: Ulei volatil de mrar 0,5g Talc 5,0g Ap purificat steril pn la 500 ml. Preparare. vezi tabelul Nr. 6. ntrebuinri. Carminativ. Calitate. Caractere organoleptice. Verificarea gradului de puritate, masei pe recipient sau a volumului. Conservare, transportare: n vase pline, bine nchise, la loc rcoros. Apa aromatic de tei Aqua Tiliae Se prepar numai prin metoda de antrenare cu vapori de ap a uleiului volatil din florile de tei. Compoziie: Flori de tei 100 g Alcool etilic 90% 100 g Apa purificat pn la 1000 ml Produsul vegetal uscat, mrunit astfel nct s treac prin sita nr. IV se umecteaz cu un amestec format din pri egale de ap i alcool (la 100,0g produs se folosesc 100,0g ap i 100,0g alcool etilic) se las la macerat n vas nchis timp de 12 ore, apoi se supune antrenrii cu vapori de ap pn se obin 1000ml ap de tei. Descriere. Lichid incolor cu miros de flori de tei (=0,978-0,988 g/cm3). ntrebuinri. Intern. Posed aciune antiinflamatoare n afeciuni bronice acute i cronice, diaforetic n rceli, angine i faringite sau aciunea calmant n stare de nervozitate. Se poate folosi i extern sub form de gargarisme sau splturi pentru aciunea antiinflamatoare. Preparare. Prepararea prin antrenare cu vapori de ap este de domeniul industriei. Florile de tei conin cantiti foarte mici de ulei volatil (0,038 g%) din aceast cauz se recomand prepararea apei aromatice numai prin metoda distilrii, n florile de tei se mai gsete un alcool alifatic sesquiterpenic - farnesolul - foarte greu solubil n ap. Se utilizeaz flori de tei fr bractee, conservate n condiii corespunztoare. Ele se mrunesc n prealabil pentru ca vaporii de ap s poat antrena mai uor principiile volatile i se macereaz un timp variabil (6-12 ore) cu amestec de ap i alcool, pentru esutul

58

vegetal s se nmoaie favoriznd o mai uoar extracie a principiilor active. Antrenarea cu vapori de ap trebuie astfel condus nct producerea vaporilor de ap s fie continu i moderat, iar rcirea refrigerentului puternic, pentru a asigura o condensare rapid a vaporilor, ca s nu rezulte pierderi. nclzirea puternic duce Ia o distilare rapid, ceea ce face ca vaporii s se ncarce cu o cantitate mic de ulei volatil i n plus, fora elastic mrit a vaporilor poate mpinge produsul vegetal n refrigerent, nfundndu-l. Conservare. Se pstreaz n vase din sticl bine nchise, ferit de lumin, la loc rcoros. Are conservare limitat de aceea, se prepar n cantiti mici. Apele mai concentrate avnd ca vehicul un amestec hidroalcoolice se pstrez un timp mai ndelungat n flacoanele originale, nchise ermetic.

Ap aromatic de Roini
Compoziie:

Aqua Melissae Ulei volatil de Roini 1,0g

Talc 10,0 g

Ap purificat pn la 1000 ml. Descriere. Solue limpede sau slab opalescent, cu miros i gust specific de melis, cu reacie neutr sau slab acid. ntrtebuinri. Apa de melis are proprieti carminative i diaforetice. Asociat cu alte ape aromatice (de ment, scorioar, coriandru) acioneaz ca stimulent digestiv. Preparare. Se prepar la fel ca i apa de ment, folosind ulei de melis. Observaii. Uleiul volatil de Roini se obine prin distilare din frunzele i vrfurile nflorite ale plantei Melissa officinalis(fam. Lamiaceae). Este un ulei de culoare galben, cu miros i gust asemntor celui de lmie, coninnd o mare proporie de citral (C10,H16,O) care-i imprim aciune diaforetic. Conservare. Asemntor apei de ment.

59

Lucrarea de laborator nr.4 Tema: Siropuri Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor i particularitilor industriale de formulare, preparare i controlul calitii siropurilor. ntrebri teoretice 1. Siropuri. Noiuni. Clasificare. Nomenclatura. 2. Metode de preparare a siropurilor. 3. Semne de alterare ale siropurilor. 4. Controlul calitii siropurilor. 5. Conservare, transportare siropuri. Bloc informativ Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu coninut sporit de zahr, cu consisten vscoas, destinate pentru administrarea intern (F.R.X). Reprezint soluii vscose, limpezi, cu gust dulce, n care cantitatea de substan uscat dizolvat depete cantitatea de solvent ( =1,18-1,37). Dei forme farmaceutice tradiionale, siropurile sunt i azi frecvent folosite datorit avantajelor pe care le prezint: - prin concentraia mare de zahr pe care o au, permit conservarea substanei medicamentoase n timp i au valoare nutritiv; - pot masca gustul neplcut ( amar, srat, acru ) al unor substane medicamentoase. n funcie de destinaia lor i compoziie, siropurile se clasific n: - siropuri corectoare de gust i miros, numite edulcorante i aromatizante, pentru corijarea gustului neplcut al unor medicamente, i - siropuri medicamentoase cu aciune terapeutic (siropuri cu vitamine, siropuri cu coninut de antibiotice, siropuri cu coninut de antitusive, .a.). La siropurie edulcorante se refer: siropul simplu de zahr i siropurile obinute din fructe (viine, zmeur). Siropurile din fructe se prepar i n industria alimentar. Ele servesc ca excipient la prepararea siropurilor medicamentoase. Siropurile medicamentoase reprezint grupul principal de medicamente lichide destinate copiilor, cu aciune expectorant, emolient la tratarea bronitelor, tusei convulsive (pertusina, siropul de nalb mare, siropul din rdcin de lemn dulce); cu aciune slab purgativ

60

(siropul din revent, siropul din rdcina de lemn dulce); cu aciune antianemic (siropul din aloe cu fier); la tratarea hipo- i avitaminozelor vitaminei C (sirop de mce). Dup modul de preparare se deosebesc: - siropuri preparate prin adugarea substanelor medicamentoase (tincturi, extracte) la siropul simplu de zahr i - siropuri obinute prin dizolvarea zahrului n soluiile apoase ale substanelor medicamentoase, soluii extractive .a. La prepararea siropurilor se folosete zahr-rafinad care conine 98-99% zaharoz, obinut din diferite materii prime: sfecla de zahr, cartofi (amidon), trestie de zahr .a. Zaharoza este un dizaharid, fiecare molecul a cruia, n urma unei reacii hidrolizeaz ntr-o molecul de glucoza i una de fructoz. Reacia de hidroliz a zaharozei se numete invertire. Soluiile de zahr Invertit mai des dect soluiile de zaharoz, sunt supuse unor modificri, mai ales fermentrii. Dup invertirea zahrului, siropul devine mai dulce (datorit fructozei, tot ea poate provoaca caramelizarea i culoare nchis a siropurilor). Preparare. Conform F.R.X, siropurile se prepar prin dispersarea substanelor active sau a extractelor vegetale n soluii concentrate de zahr sau n siropul simplu i completarea la masa prevzut (m/m). Se pot folosi substane auxiliare: ageni pentru corectarea gustului, mirosului, pentru creterea vscozitii (alginatul de sodiu, metilceluloza, guma arabic, traghacantul), conservani antimicrobieni. Dac este necesar, siropurile se prepar prin nclzire i se filtreaz imediat n recipiente uscate, de capacitate mic. Dizolvarea zahrului la rece se aplic n cazurile n care cldura este nefavorabil substanelor aflate n vehicul (tinctura de flori de portocal sau coji de portocal, hipofosfai, soluie extractiv de nalb mare, etc). Prepararea siropurilor la rece prezint avantajul c exclude alterarea principiilor active termolabile i mpiedic descompunerea parial a zahrului provocat de cldur. Dezavantajul metodei se refer la faptul c siropurile obinute nu sunt totdeauna limpezi; aspectul opalescent poate fi accentuat de calitatea zahului folosit i n cazul cnd vehiculul este o soluie extractiv vegetal, de substanele balast de natur albuminoid care nu se pot ndeprta fr intervenia cldurii. Alt dezavantaj este timpul care-l necesit operaiile de dizol-

61

vare i filtrare. Prepararea la rece folosete trei metode mai importante: metoda per descenssum", dizolvarea prin percolare i dizolvarea prin agitare ( pentru cantiti mai mici de 2 kg). Metoda per descensum (diyolvare circulant) Zahrul cntrit se introduce ntr-un scule de tifon i se suspend tangent la suprafaa vehiculului. n contact cu solventul, zahrul se dizolv i formeaz o soluie saturat, cu densitate mai mare, care cade Ia fundul vasului i deplaseaz alte straturi de solvent spre suprafa. Astfel, se va dizolva tot zahrul. Industria aplic o variant a acestei metode folosind aparate numite zaharolizoare. Dizolvare prin percolare ntr-un percolator de form cilindro-conic se introduce un strat de vat ca strat filtrant, apoi zahrul cristalizat aezat uniform. Apa sau vehiculul prescris, se trece repede prin coloana de zahr din percolator i lichidul obinut se readuce n percolator. Reglarea robinetului de scurgere se face n aa fel nct debitul de scurgere s fie convenabil i s se asigure dizolvarea ntregii cantiti de zahr n vehicul. Preparare la cald Se folosesc vase din cupru cositorite, din oel inoxidabil, patentule sau capsule de porelan. Cu toate dezavantajele prezente (hidroliza, invertirea, caramelizarea zaharozei cnd temperatura este prea ridicat) este o metod avantajoas din mai multe puncte de vedere. Att dizolvarea ct i filtrarea siropului decurg mult mai repede, scurtnd timpul de preparare, evitndu-se contaminarea cu microorganisme. Are loc coagularea substanelor albuminoide care sunt ndeprtate prin filtrare. Se obin astfel siropuri mai clare i mai puin fermentescibile. Dizolvarea zahrului la cald se face prin aducerea zahrului i a vehiculului ntr-un vas tarat i nclzirea amestecului pe baie de ap sau pe foc direct, pn cnd tot zahrul se dizolv. nainte de nclzire se recomand umectarea total a zahrului, nclzirea trebuie s se fac la foc moderat pentru a evita caramelizarea; pe tot parcursul operaiei de dizolvare este necesar o agitare continu. Dup dizolvarea zahrului, siropul se aduce la concentraia cerut. n cazul cnd siropul rezultat este mai diluat, se concentreaz prin

62

nclzire cu scopul de a evapora excesul de ap, iar cnd este mai concentrat acesta se diluiaz cu ap fiart pn la concentraia dorit. Completarea cu ap se face nainte de filtrare. Clarif icarea siropurilor se efectueaz imediat dup preparare sau la un interval de cteva ore sau zile, n cazul siropurilor care conin sucuri sau extracte vegetale. Clarificarea se poate efectua cu ajutorul pastei de hrtie de filtru (1g hrtie pentru 1kg sirop), cu ajutorul crbunelui activ (2-5 g%) cnd se realizeaz i decolorarea siropurilor sau pe cale biochimic. Imediat dup preparare, siropul se filtreaz n flacoane uscate, sterile. Siropurile pot fi colorate i aromatizate cu substane aprobate de Ministerul Sntii. Descriere. Siropurile sunt soluii limpezi sau slab opalescente avnd gustul, mirosul i culoarea caracteristice componentelor. Nu trebuie s prezinte miros strin, datorit unor alterri. Concentraia n zahr a siropurilor se apreciaz prin determinarea densitii i a indicelui de refracie. F.R. X prevede un tabel cu relaia dintre concentraia soluiilor de zahr, densitatea relativ i indicele de refracie la 20C (pag.1257). Pentru determinarea coninutului n zahr se mai pot folosi metode polarimetrice sau volumetrice. Controlul calitii siropurilor, conform F.R.X. Prevede determinarea: aspect, densitate relativ, indice de refracie, masa total pe recipient i a coninutului n substan activ (dozare), cu precizarea limitelor n care acestea pot varia: a) Densitate relativ. Determinarea densitii relative, n funcie de precizia necesar, se efectueaz cu densimetre, cu balana MohrWestphal sau cu picnometre. n cazul determinrii densitii relative cu densimetrul, proba de analizat se ntroduce ntr-un cilindru de sticl i se determin informativ densitatea cu un densimetru explorator (0,6 1,6), apoi se ntroduce densimetrul corespunztor. Densimetrul trebuie astfel ntrodus nct s nu se ating peretele sau fundul cilindrului de sticl. Se citete pe scara densimetrului valoarea care corespunde gradaiei situate n planul suprafeei lichidului. Determinarea se efectueaz la temperatura de 20C. Densitatea relativ a unei substane este raportul dintre masa unui volum din acea substan la 20C i masa unui volum egal de ap la 20C. b) Indice de refracie. Cteva picturi din lichidul de analizat se aduc ntre prismele refractometrului. n cmpul vizual al ocularului se observ dou zone, delimitate ntre ele: una luminoas i cealalt

63

ntunecat. Limita dintre zona luminoas i cea ntunecat se aduce exact la punctul de ncruciare al firelor reticulare. Pe scala aparatului se citete direct valoarea indicelui de refracie. Prin indice de refracie fa de aer se nelege raportul dintre viteza luminii n aer cu viteza luminii n proba de analizat. c) Masa total pe recipient. Se determin prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abateri procentuale, dup cum urmeaz: pn la 25g - 5%; 25g pn la 50 g - 3%; 50 g pn la 500 g - 2%. d) Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abateri dup cum urmeaz: pn la 0,1% - 7,5%; 0,1 pn la 0,5% - 5%; 0,5% i mai mult 3%. Conservare. n recipiente cu o capacitate de cel mult 1000 ml, complet umplute, bine nchise, care asigur stabilitatea pe durata termenului de valabilitate, la 8-15C i, dac este necesar, ferit de lumin. Conservanii se aduc n sirop prin dizolvare ntr-o mic cantitate de alcool, dup care se amestec cu siropul. Aducerea siropului n flacoane se face dup rcire pentru a mpiedica condensarea apei pe pereii sticlei, n caz contrar apa condensat ar duce la realizarea unui strat de sirop diluat la suprafa, n care se pot dezvolta mucegaiuri. Se recomand ca pe perioada depozitrii, vasele din sticl cu sirop s se agite din timp n timp. Siropurile au o conservare limitat ntruct, n timp, poate avea loc hidroliza zahrului, iar monozaharidele rezultate sunt fermentescibile, se pot oxida cu formare de acizi, etc. Siropurile cu aspect, miros sau pH modificat nu se mai folosesc. Coninutul de zahr n siropuri 60-65% genereaz o presiune osmotic foarte mare, care rapid deshidrateaz celulele microbiene. Concentraia standard a zahrului n siropul simplu de zahr constituie 60-64% (mas). n procesul de stocare, n siropurile cu concentraia zahrului mai mare de 66%, la temperaturi joase, se observ recristalizarea zahrului, n siropurile cu concentraia zahrului mai mic de 60% se observ procese de fermentaie. La siropurile cu o concentraie n zahr mai mic dect cea prevzut la siropul simplu, se adaug 1,5% amestec de p-hidroxibenzoat de metil i n-propil, n proporie de 9:1 sau ali conservani antimicrobieni potrivii. Pe etichet trebuie s se menioneze conservantul

64

antimicrobian adugat. Unii autori admit adugarea n compoziia siropurilor a alcoolului etilic. ntrebuini. Se utilizeaz n general ca edulcorani i aromatizani, dar pot conine i substane medicamentoase cnd se folosesc ca atare (sirop de nalb mare, sirop de rdcin de lemn dulce, etc). Siropurile pentru diabetici nu conin zahr. Ele conin un ndulcitor sintetic dizolvat ntr-o soluie vscoas asemntoare ca consistena siropurilor cu zahr (ex. zaharina, aspartamul, sorbitolul .a). Zaharina sodic este mai dulce dect zaharoza de 300-500 ori. La soluia de 70% de sorbitol caracterele organoleptice, densitatea sunt identice cu ale siropului simplu de zahr. Observaii. Preparatele extractive cu coninut de alcool etilic (tincturile, extractele dense, uscate) i substanele medicamentoase solubile n ap, la dizolvarea lor n siropul de zahr nu influeneaz semnificativ concentraia zahrului, deaceea astfel de siropuri se prepar fr conservani. Iar extractele dense (cu coninut de 20-25% umiditate) micoreaz esenial concentraia zahrului n siropul simplu de zahr, ele necesit adugarea de conservani. Probleme pentru instruire 1. Explicai cum se modific calitatea siropurilor la amestecarea lor cu extractele dense? 2. Explicai condiiile de conservare i ntrebuinare a siropului simplu de zahr cu concentratia zaharului 55% i densitatea mai mica de 1,301? 3. Explicai condiiile de stocare a siropului simplu de zahr, dac a avut loc recristalizarea zahrului i concentraia lui a sczut pn la 58% ? 4. Cum se va reflecta nerespectarea regimului de temperatur asupra proprietilor siropului de zahr? 5. Indicai concentraia minim admisibil de zahr n siropuri i care conservani se recomand pentru siropuri? Model de rezolvare 1. Extractele dense conin pn la 25% ap de aceea ntroducerea lor n siropul de zahr duce la micorarea concentraiei zahrului i ncepe procesul fermentrii (contaminarea cu microorganisme). Astfel la prepararea siropului de rdcin de lemn dulce ntroducnd 4 pri de extract dens dup greutate obinem concentraia zahrului n sirop de numai 55,04%.

65

Schema procesului de preparare a siropului simplu de zahr Tabelul 7

Etapele i operaiile procesului tehnologic

Descrierea aciunii

Materiale necesare

Control

Pregtirea materialelor necesare

Fierberea

Rcirea siropului i controlul concentraiei zahrului

Fierberea repetat

Se alctuiete prescrierea de lucru pentru prepararea cantitii date de sirop simplu de zahr. Zahrul rafinat se aduce ntr-o ceac de porelan tarat. Se masoar ap i cu cantitatea din ap prescris se umecteaz zahrul. Se las pe 15-20 min. La bucile de zahr dezintegrate se adug restul apei i se nclzete pn la fierbere. Spuma formata se nlatur. Timpul fierberii 3-5 min. Dup determinarea concentraiei zahrului, siropul se aduce la norm standard, prin adaugarea zahrului sau prin diluarea cu ap. Siropul se fierbe timp de 1-2 min.

balane de mn tehnice, greuti marcate. Cilindre gradate. Ceti de porelan.

Reouri electrice, termometre,lingurie de porelan

ncalzire lent i atent pentru prentimpinarea caramelizrii. Controlul temperaturii de ferbere a siropului 105C

Refractometru (zaharimetru)

Verificarea masei siropului.

66

siropului Strecurare

Standardizare

Siropul fierbinte se strecoar prin 3 straturi de tifon n flacon tarat. Se determin masa siropului. 1.Determinarea indicelui de refracie a siropului de zahr. 2. Determinarea densitii siropului de zahr. 3. Reacia mediului 4.Culoarea: Colorarea siropului de zahr nu trebuie sa fie mai intensa decit culoarea etalonului nr 5a. 5. Prezena melasei de amidon. Se amestec volume egale de alcool i sirop 6.Prezena zaharului invertit, 3ml sirop de zahr se amesteca cu 2ml reactiv Feling 7.Prezena srurilor: 5 ml sirop se amestec cu 45 ml de ap i se verific la sulfai, cloruri, sruri de metale grele. Flacoanele us-

Plnii de sticl, tifon, esturi. Flacoane cu capacitatea 50 -100ml. Refractometru hrtie de filtru, ap distilat, tifon. Areometru cilindru de masurat,hrtie de filtru. Indicator universal de hrtie. Eprubete.

Control vizual al siropului.

Indice de refracie 1,451-1,454 Densitatea siropului 1,301- 1,313 pH = 7,0-7,2 Etalonul nr 5a.

Alcool de 90%

Nu trebuie sa apar nici sediment,nici opalescen.

Reactivul lui Feling, Eprubete.

Amestecul nu trebuie sa formeze sediment de culoare roie. Se admite coloraia verde. Conform DAN

Eprubete, reactive.

Condiionare,

Control vizual.

67

ambalare, conservare

cate, pline, bine nchise se pastreaz n loc racoros, ferit de lumin. n 100 pri de sirop de zahr -------- 64 pri zahr (dup mas) (dup mas) n 86 p. ------------------------- x x = 55,04 pri.

Calcul:

n acest caz ca conservant se folosete alcoolul etilic 90%. 2. Siropul simplu de zahr cu densitatea sub 1,301 i concentraia zahrului 55% nu poate fi conservat, deoarece este expus riscului de contaminare cu microorganisme. Siropul trebuie adus pn la concentraia standard a zahrului - 64% prin adugarea de zahr rafinad (la 36 pri (g) sirop de 55% se adaug 9 pri (g) de zahr). Se verific calitatea conform DAN. Siropul, cu concentraia zahrului 55% poate fi utilizat la prepararea siropurilor medicamentoase numai prin adaugare de conservani. 3. Siropul recristalizat trebuie atent nclzit pn la dizolvarea deplin a zahrului i se verific calitatea conform DAN i regimul de conservare al siropului simplu de zahr. 4. Inclcarea regimului de temperatur la fierberea siropului simplu de zahr duce la obinerea zahrului invertit i la caramelizare. Reacia de hidroliz a zaharozei se numete invertire. C12H22O11 + H2O C6H12O6 + C6H12O6 zaharoza glucoza fructoza 5. La siropurile medicamentoase cu concentraia zahrului sub 55% se adaug conservani - alcool etilic, acid sorbic, benzoat de sodiu, acid benzoic .a.
Schema preparrii siropurilor cu extracte dense i uscate Tabelul 8 Etapele Descierea Materiale Controlul procesului operaiei necesare tehnologic Pregtirea Se alctuiete DAN materiior prescripia de luprime cru pentru prepararea cantitii de sirop: a) sirop de rd-

68

cin de Nalb mare. b) sirop de rdcin de lemn dulce. c) sirop de zmeur sau viine. Se cntrete cantitatea calculat de sirop de zahr standard ntr-o ceac de porelan tarat. Se cntrete cantitatea necesar de extract de rdcin de nalba mare sau extract dens de rdcin de lemn dulce, extract de viine, de zmeur. Se masoar cantitatea necesar de alcool 90%. 1.Extractul uscat de rdcin de nalb mare se presoar uniform n strat subire pe suprafaa siropului de zahr n ceaca de porelan, se las pentru 1520 min. Amestecul se nclzete pe baia de ap amestecnd pn la dizolvarea deplin a extractului. 2. La siropul de zahr prealabil

Balane de mn i tehnice, greuti marcate, cilindri gradai densimetre, refractometru Alcool 90%

Densitatea siropului de zahr 1,301- 1,313. Indicele de refracie 1,451 1,454.

Densitatea alcoolului 90% 0,82926 la 20C.

Prepararea siropului medicamen tos

Baia de ap, reou electric, linguri de porelan

Extractul uscat pe suprafata siropului medicamentos de zahr trebuie s se coloreze uniform n culoare nchis.

Siropul gata trebuie sa fie colorat uniform i s

69

nclzit se adaug extract dens de rdcin de lemn dulce. Se amestec pn la dizolvarea deplin a extractului dup rcire se adaug alcool 90%. 3. n siropul de zahr se dizolv bromura de potasiu. Apoi se adaug amestecul format din extract fluid de cimbru i alcool 96%. Se amestec timp de 15 min i se las pe 24 ore dup care lichidul se filtreaz prin 3 straturi de tifon i se toarn n flacoane 4. Mai ntii de toate se dizolv 1, 25,0g de extract uscat de revent n amestecul format din 2,0g de alcool de 90% i 3,0g de ap de mrar. Soluia se filtreaz prin filtru umectat cu ap-solutia filtrata se adaug la 95,0g de sirop simplu de zahr se amestec i se ferbe. 5.Extractele uscate (de viine sau zmeura) se adaug la siropul de

fie transparent.

Dac n sirop este extract nedizolvat, amestecul se ncalzete pe baia de ap.

70

zahr nclzit, se amestec pn la dizolvare. Standardiza re Identificare: 1)sirop de nalb mare 2)sirop de radacin de lemn dulce Soluia trebuie s devin galben. Spuma nu trebuie s dispar timp de 1 or.

La 1ml preparat se adaug 1 picatur soluie de oxid de fier. 1 ml preparat cu ap pn la 100 ml si se agit puternic.

Eprubete

3)pertusina 4) sirop de viine sau zmeur 2ml sirop se aduce pn la 10ml cu ap i se amestec cu crbune activat. Se filtreaz. Se aciduleaz, se adaug 2 picturi soluie de amidon i cu pictura soluie 0,01% de iod. 1ml preparat se dizolv n 10 ml ap se adaug 12 picturi soluie de amoniac. Se nclzete (reacia la reoantracenozide). Siropul se trece n cilindru i se masoar densitatea la 20C. Siropul se toarn n flacoane uscate.

Lichid brun-nchis cu miros specific. Filtratul trebuie s fie incolor.

5)sirop de revent

Soluia devine de culoare roie - viinie.

Determinarea densitii Condiionar e, ambalare, conservare

Densimetru, termometru, cilindri gradai Flacoane. Eticheta De pstrat la loc racoros

1) 1,322- 1,327; 2) 1,290 -1,310; 3) 1,220 1,344; 4) 1,305 1,330; 5) 1,310 - 1,344. Flacon plin i bine nchis.

71

Lucrul practic independent Lucrul practic trebuie efectuat n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100,0g sirop simplu de zahr. 2. 100,0g sirop de Nalb mare. 3. 100,0g sirop de rdcin de Lemn dulce. 4. 100,0g Pertusin. 5. 100,0g sirop de Revent. 6. 100,0g sirop de Viine (zmeur). Produsul finit condiionat n flacoane, etichetate se prezint profesorului impreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Siropul simplu de zahr (Sirupus simplex) Compoziia: Zahr rafinad - 64,0g Ap purificat cantitate necesar pn la 100 g. Descriere. Lichid vscos, limpede, incolor, fr miros, cu gust dulce. Preparare. Zahrul se dizolv, prin nclzire n ap, se fierbe timp de 1-2 min, ajitnd continuu, se completeaz cu ap nclzit la aproximativ 70C la 100 g i se filtreaz ferbinte. Siropul simplu de zahr trebuie s corespund prevederilor de la Syrupi , F.R.X, i urmtoarelor prevederi : conine cel puin 97,0% i cel mult 103,0% zahr fa de valoarea declarat. Calitate. Vezi tabelul 7. ntrebuinri. Edulcorant la prepararea siropurilor. Sirop de nalba mare (Sirupus Althaeae) 2,0g Sirop simplu de zahr - 98,0g. Descriere. Lichid transparent, de culoare galben deschis, vscos, cu miros slab specific, cu gust dulce. Preparare. Calitate. Vezi tabelul 8. ntrebuinri. Expectorant, ca parte component n mixturi.
Compoziie: Extract de rdcin de alteea uscat

72

Sirop de rdcin de lemn dulce Sirupus Glycyrrhizae Compoziie : Extract de rdcin de lemn dulce.dens - 4,0g Sirop simplu de zahr - 86,0g Alcool etilic 90% - 10,0g Descriere. Lichid incolor, de culoare galben-brun, cu miros i gust specific. Densitatea 1,290 -1,310 g/cm3. Preparare. Calitate. Vezi tabelul 8. Observaii: Siropul din rdcin de lemn dulce nu trebuie amestecat cu lichide care au mediul acid. ntrebuinri. Expectorant i slab purgativ. Pertusin Pertussinum Compoziie: Extract fluid de cimbru - 12,0g Bromura de potasiu - 1,0g Sirop de zahr - 82,0g Alcool 96% - 5,0g. Descriere. Lichid limpede, brun-nchis, cu miros specific, aromat i gust dulce. Preparare. n reactor emailat se ncarc 82,0g de sirop simplu de zahr, 1,0g bromur de potasiu i se amestec pn la dizolvare. Apoi se adaug 12,0g de extract fluid de cimbru, 5,0g de alcool etilic 96%V i din nou se amestec. Se las pentru sedimentare 24 ore cu capacul bine nchis. Soluia se filtreaz printr-un filtru format din trei straturi de tifon. Vezi tab. 8. 3 Calitate. Aspect, densitate relativ (1,05-1,45 g/cm ), indice de refracie, coninutul de alcool 9,5%1,5, metale grele, dozare. ntrebuinri. Intern. Expectorant i emolient n practica pediatric. Sirop de revent Sirupus Rhei Compoziie: Extract de revent uscat - 1,25g Ap de mrar - 3,0g Sirop simplu de zahr - 94,0g Alcool 90 % - 2,0g. Descriere. Lichid limpede, rou-brun, cu miros i gust specific, se amestec cu apa, alcoolul etilic. Densitatea 1,310-1,340 g/cm3. Preparare. Calitate. Vezi tabelul 8. ntrebuinri. n practica pediatric ca slab purgativ.

73

Sirop de viine Sirupus Cerasi Compoziie: Extract de viine - 4,0g Sirop simplu de zahr - 96,0g. Descriere. Lichid limpede, viiniu-nchis, vscos, cu miros plcut de viine i cu gust dulce-acriu. Preparare. Calitate. Vezi tabelul 8. ntrebuinri: Edulcorant. Sirop de zmeur Sirupus Rubi ideae Compozie: Extract de zmeur - 4,0g Sirop simplu de zahr - 96,0g. Descriere. Lichid limpede, rou-deschis, cu miros plcut de zmeur i cu gust dulce-acriu. Preparare. Calitate. Vezi tabelul 8. ntrebuinri: Edulcorant la prepararea siropurilor curative.

74

Lucrarea de laborator nr. 5 Tema: Soluii farmaceutice cu solveni neapoi. Soluii alcoolice. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale soluiilor cu solveni neapoi i a celor hidroalcoolice. ntrebri teoretice 1. Solveni. Solveni neapoi. Soluii alcoolice. Generaliti. 2. Cerinele naintate ctre solvenii neapoi. 3. Particularitile preparrii soluiilor hidroalcoolice 4. Etapele procesului tehnologic de preparare a soluiilor neapoase. 5. Determinarea coninutului de alcool absolut n soluii. Bloc informativ Substanele medicamentoase constituie principalele componente ale soluiilor, deoarece asigur efectul terapeutic. Proprietatea lor de baz este de a se dizolva n solventul selectat. Solvenii pot fi: apoi, neapoi i solveni combinai. Solvenii polari (apa, etanolul, glicerolul), dizolv substanele polare formate din atomi individuali, grupe de atomi sau molecule cu asimetrie electric, care prezint diferene de potenial i solvenii nepolari (uleiuri vegetale, uleiuri minerale, benzenul), care dizolv substanele nepolare din atomii i grupurile de atomi ce nu posed fore de echilibru reciproc. Pentru a explica fenomenele de baz care au loc la dizolvare, se folosesc constantele dielectrice i momentul dipol. Prima este o valoare a polaritii unei molecule i explic real solubilitatea substanelor (solubilitatea mare a compuilor ionizabili n solveni cu constanta dielectric mare i solubilitatea sczut n solveni cu constant dielectric sczut). Moleculele ce formeaz dipoli puternici cu centri ncrcai pozitiv i negativ bine delimitai au i o constant dielectric mare: la ap constanta dielectric = 80, la glicerol = 56, la etanol = 26. Dintre aceti solveni, apa va dizolva foarte bine substanele polare, mai puin - glicerolul, iar - alcoolul va dizolva att substane polare, ct i unele nepolare, dar n raporturi diferite, n funcie de polaritatea lor. Din cele expuse, rezult necesitatea cunoaterii constantei dielectrice, att a substanei, ct i a solventului. Acesta se selecteaz n funcie de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i calea de administrare a soluiei.

75

n practica farmaceutic se ntlnesc frecvent soluii medicamentoase cu solveni anhidri pentru uz extern, pentru avantajele: exist un numr mare de substane insolubile n ap; asigur o stabilitate de lung durat a substanelor active; aceti solveni nu sunt medii bune pentru dezvoltarea microorganismelor, deci nu necesit conservani; asigur aciunea prelungit la locul de aplicare; soluiile apoase au i aciune emolient, sunt uor suportate de mucoase i tegumente. La solvenii neapoi se refer: uleiurile grase de natur vegetal (ulei de floarea soarelui, ulei de ricin), uleiuri de natur animal (ulei de pete), polietilenglicoli lichizi, siliconii, uleiurile minerale (ulei de parafin). Din punct de vedere chimic, solvenii neapoi pot fi clasai n cteva grupuri: uleiuri vegetale, alcooli, eteri i esteri (simpli i compui), amide, dioxani i dioxolani, sulfoxizi i sulfoni. n practica farmaceutic cei mai utilizai solveni anhidri sunt: uleiurile vegetale i glicerolul. Solvenii trebuie s corespund anumitor cerine: s dizolve un numr ct mai mare de substane (universalitate), s fie ineri din punct de vedere chimic i farmacologic, s posede stabilitate microbiologic, s fie ieftini i uor de gsit, s posede caractere organoleptice satisfctoare, s nu fie volatili, inflamabili, explozibili. Afirmaia cunoscut Similia similibus solventur explic, c un solvent select n varianta ideal, dizolv substanele cu structura chimic asemntoare lui (!). Uleiuri de natur vegetal. Uleiul de floarea soarelui este miscibil n orice proporie cu cloroformul, benzina, eterul, greu solubil n alcool i insolubil n ap. Se obine prin presarea la rece i centrifugare din seminele fr pericarp ale plantei Helianthus annuus. Este un lichid uleios, limpede la temperature de peste 15C, cu uoar opalescen la temperature sub 15 care trebuie s dispar prin nclzire la 40C, de culoare galben-aurie, cu miros slab caracteristic. Compoziie chimic: uleiul de floarea soarelui conine gliceride ale acizilor grai nesaturai, oleic 33 - 35g% i linoleic 55 - 65g%, care au stabilitate redus; gliceride ale acizilor grai saturai, stearic i palmitic 6 g%; acizi grai liberi sau sub form de esteri, fitosterine, ceruri fosfatide, colorani, proteine, vitamine. Uleiul de floarea soarelui pentru uz farmaceutic trebuie s aib indicele de aciditate de cel mult 3, ceea ce corespunde Ia 1,5g% acid oleic; indicele de iod 119 -136; indicele de peroxid cel mult 10; indicele de saponificare 185 - 196. Uleiul de floarea soarelui prezin-

76

t: indice de refracie 1,473 -1,476, densitate relativ 0,917-0,924. Antioxidanii din semine sunt distrui prin metoda de presare i rafinare, astfel c uleiul are o conservare limitat; n timp sub influena oxigenului, luminii, cldurii, umiditii i microorganismelor sunt favorizate reaciile de hidroliz i oxidare a esterilor, care trec n acizi grai liberi nesaturai, responsabili de creterea aciditii uleiului. Degradarea acizilor grai n molecule mai mici, la aldehide, cetone, peroxizi, confer uleiului miros i gust neplcut, fenomen cunoscut sub numele de rncezire. Pentru inhibarea proceselor de rncezire se prevede folosirea de antioxidani: tocoferol, butilhidroxianisol, esterii acidului galic. Prepararea soluiilor uleioase. Substanele uor solubile sau miscibile cu uleiul de floarea soarelui se amestec sau se dizolv direct n ulei (camfor, uleiurile volatile, alcaloizii baz). Substanele solide trebuie s fie anhidre. Dizolvarea se efectueaz la rece sau la cald, n vase nchise, direct n ulei. n unele cazuri substanele active se dizolv ntr-un solvent miscibil cu uleiul: eter sau chloroform, iar soluia obinut se amestec cu uleiul. Filtrarea soluiilor uleioase se face numai dac este cazul, prin hrtie de filtru (uscat la 100C) la cald folosind plnii cu perei dubli, cnd se mrete viteza de filtrare prin scderea viscozitii. Substanele active solide se cntresc, la fel se cntresc i solvenii vscoi, volatili, solvenii neapoi. n cazul soluiilor pe solveni neapoi, operaia de dizolvare este mai lent i se efectueaz, innd cont de proprietile fizico-chimice ale substanelor, de capacitatea de dizolvare a substanei n solventul dat. Pentru urgentarea operaiei de dizolvare, substanele medicamentoase se mrunesc i se amestec pn la omogenitate. Uleiul de Ricin este un ulei gras, obinut prin presare Ia rece i tratarea cu vapori de ap, din seminele plantei Ricinus communis. Este un lichid limpede, uleios, vscos, incolor sau slab colorat, cu miros slab i gust caracteristic, neplcut. Se folosete ca vehicul n amestec cu ali solveni, deoarece singur are aciune purgativ (uz intern). Prin rcire la 0C se tulbur, iar la +16C se gelifica ntr-o mas albicioas. Din punct de vedere chimic este un amestec de hidrocarburi saturate lichide, ce se resoarbe mai greu n organism putnd produce parafinoame, de aceea utilizarea sa este foarte restrns. Propilenglicolul (1,2-propandiol) n stare nativ se folosete rar. Mai des se ntrebuineaz sub form de soluii apoase de 40-70%.

77

Propilenglicolul este un bun stabilizator pentru soluiile de barbiturai, digoxin, acidul ascorbic, oxitetraciclin (FRX, p.801). Propilenglicolul este inclus i n Farmacopeile altor ri (S.U.A., Marea Britanie, Frana). Glicerolul - lichid incolor, limpede, vscos, cu gust dulce. n amestec cu apa, alcoolul etilic (pn la 30%), se folosete ca solvent la prepararea soluiilor cu acizi organici i minerali, cu pepsin, celanid, mezaton, fetanol. Macrogoli (Polietilenglicolii, PEG) sunt polimerii de condensare a oxidului de etilen cu apa (FR X). Mai des se folosete PEG-400. Ca i propilenglicolii, se folosesc la prepararea soluiilor cu substane medicamentoase, care uor hidrolizeaz. Solubilitatea camforei, atropinei, acidului acetilsalicilic, barbiturailor, sintomicinei, codeinei baz, sulfanilamidelor, rezerpinei, eritromicinei, novocainei n PEG 400 este mai mare, decit n ap. Eteri simpli i compui. Unii dintre ei nlocuiesc uleiurile vegetale i snt mai puin vscoi. Din aceast grup fac parte: eterii etilici ai acizilor oleinic, linolenic, eterul octanic al acidului levulenic, eterul izopropilenic al acidului miristinic .a. Etiloleatul, izopropilmiristatul determin aciunea prelungit al preparatelor cu hormoni, antibiotice, sporindu-le termenul de valabilitate. Etiloleatul este un solvent lipsit de toxicitate, folosit des la prepararea soluiilor cu corticosteroizi, vitamine liposolubile (A, E). Oleatul de etil se recomand ca solvent pentru camfor, cholesterol, iodoform, acidul salicilic. Observaii. Acizii liberi (linoleic, linolenic, arahidonic, oleinic) sunt parte component a vitaminei F, lipsa creia n organism duce la apariia piodermiilor, furunculozelor, dermatitelor, schimbri patologice n funcia rinichilor. Particulariti de preparare a soluiilor alcoolice. Alcoolul etilic solvent polar, se amestec n orice proporie cu apa. Amestecul de ap-alcool are o capacitate de dizolvare mai mare dect fiecare solvent n parte. Se folosete la prepararea soluiilor de iod, verde de briliant, camfor, tincturilor i extractelor. Amestecarea alcoolului etilic cu apa are loc cu degajare de cldur, cu contracie de volum (contracia) i degajare de gaze insolubile n amestec, datorit procesului de hidratare (solvatare) prin formarea unui trihidrat C2H5OH x 3H2O. Coninutul de alcool etilic n soluiile apoase se determin, fie direct, cu ajutorul alcoolmetrelor din sticl sau/i metalice, n inter-

78

valul de temperatur de la -25C pn la +40C. Rezultatele determinrilor sunt aduse la temperatura de 20C. Tabelele alcoolmetrice pentru determinarea coninutului de alcool etilic n soluii hidroalcoolice indic: nr.1. Coninutul etanolului n amestecul de alcool etilic cu apa n % de mas, la 20C, n funcie de temperatur i densitate. nr.2. Coninutul etanolului n amestecul de alcool etilic cu apa n % de volum, n funcie de temperatur i densitate. nr.3. Indicaiile alcoolmetrului din sticl, n funcie de temperatur i coninutul de etanol, n % de volum. nr.4. Indicaiile alcoolmetrului metalic, n funcie de temperatur i coninutul de etanol, n % de volum. nr.5. Coninutul de etanol n amestecul de alcool etilic cu apa n % de volum, n funcie de temperatur i nmulitorul tabelar, pentru determinarea volumului de alcool etilic anhidru n soluia cercetat, la +20C. nr.6. Volumul etanolului care se conine n 1kg de amestec, n funcie de coninutul de alcool etilic n % de volum la +20C. Concentraia alcoolului etilic n soluiile hidroalcoolice poate fi determinat i indirect, prin determinarea unghiului de refracie (refractometric), prin determinarea densitii (cu picnometrul, areometrul, balanele Mohr-Westpfal). La prepararea soluiilor alcoolice se folosete etanolul de 96,296,7 %volum, diluat cu ap pn la concentraia dorit. Concentraiile oficinale ale alcoolului etilic sunt 95, 90, 70 i 40%V. Se normeaz la fel i calitatea etanolului - alcool absolut (anhidru, fr ap), luat n calculele teoretice drept 100%. Concentraia alcoolului etilic se poate exprima n procente de volum (%V) sau V/V (mililitri alcool absolut la 100 ml amestec hidroalcoolic); n procente mas (% m) sau g/g (grame alcool absolut la 100g amestec hidroalcoolic); g/v (grame alcool absolut la 100ml amestec hidroalcoolic). Dac nu este indicat concentraia alcoolului etilic, trebuie neles concentraia exprimat n % de volum. Noiunea de concentraie include coninutul etanolului n amestec. Concentraia etanolului n % de volum-Cv, arat ci mililitri de alcool absolut se conin n 100 ml amestec hidroalcoolic la +20C. Concentraia etanolului n % de mas-Cm, arat cte grame de etanol absolut se conin n 100g amestec hidroalcoolic. Egalitatea Cv (alcool absolut) = Cm (sol.alcoolic) st la baza alctuirii tabelelor alcoolmetrice (F.R. X, p.1235).

79

Alcoolmetrul din sticl indic direct concentraia etanolului n % de volum, la temperatura de +20C. Dac n timpul msurrilor, tem peratura difer de +20C, concentraia se determin conform tabelelor alcoolmetrice nr.3. Un set de alcoolmetre const din 2 sau 3 alcoolmetre din sticl, pentru determinarea concentraiei etanolului n diferite soluii hidroalcoolice (0-60%, 60-100% sau 0-40, 40-70%, 70-100%). Determinarea concentraiei etanolului cu alcoolmetrul metalic este relativ i se compune din suma indicaiilor scrii alcoolmetrului i a greutii anexate. Alcoolmetrul metalic este dotat cu un set din 10 greuti: 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 80, 90 uniti. Scara este divizat n 10 diviziuni mari, fiecare divizat nc n 5 mici; o diviziune mare valoreaz - 1 unitate, una mic - 0,2 uniti. La cufundarea alcoolmetrului fr greuti la indicaiile scrii se adaug 100. Precizia msurrilor 0,1. Concentraia etanolului (Cv) dup indicaiile alcoolmetrului metalic se gsete n tabelele alcoolmetrice. Scara densimetrului indic densitatea soluiei hidroalcoolice 20 (la +20C), dup care, n tabelele alcoolmetrice se gsete concentraia etanolului. Concentraia etanolului la alt temperatur dect +20C, se gsete conform tabelelor alcoolmetrice respective. Determinarea mai precis a densitii se efectueaz cu picnometrele, aducnd-o dup formul la 20, iar concentraia etanolului se gsete n tabelele alcoolmetrice la t=+20C. n funcie de concentraia etanolului i cantitatea lui, i de cum sunt ele exprimate (% de mas sau % de volum), exist diferite tipuri de calcule folosite la prepararea soluiilor hidroalcoolice. Cele mai simple sunt conform tabelelor alcoolimetrice propuse de Farmacopeii, ns ele nu pot epuiza diversitatea tuturor cazurilor la prepararea soluiilor hidroalcoolice, deaceia pot fi i calcule n baza formulelor sau a regulii amestecrii.
Prepararea amestecurilor hidroalcoolice dup volum.

a) conform tabelelor alcoolmetrice nr. III i nr. IV. Tabelele alcoolmetrice nr. III indic cantitatea de ap (ml, liitri) care fiind adugat la 1 litru de etanol, permite obinerea unei soluii cu concentraia dorit (la 20C). Tabelele alcoolimetrice nr. IV indic prile de volum (ml, litri) de ap i alcool de diferit concentraie (la 20C), care fiind amestecate permit obinerea 1 litru de soluie alcoolic cu concentraia dorit. b) Calcule dup formula: x = V b/a, n care

80

x - cantitatea de etanol care trebuie diluat, ml; V - volumul de amestec hidroalcoolic ce trebuie obinut, ml; a - concentraia etanolului care trebuie diluat (% volum); b - concentraia dorit a amestecului hidroalcoolic (% volum). Ex. Preparai 100 ml amestec hidroalcoolic de 70% din etanol de 96,7%. X= 100 x 70/96,7=72,39 ml. La 72,39 ml alcool etilic de 96,7 %V se adaug ap purificat pn la 100 ml (volum constant i t=+20C). c) Calcule dup regula amestecrii: a (b-c) b c (a-b) a - concentraia etanolului care este diluat (%v); b -concentraia dorit (standard) a amestecului (%v); c-concentraia apei (0%) sau un amestec hidroalcoolic mai slab; (b-c) - pri de volum de amestec care trebuie diluat; (a-b) - pri de volum de amestec cu care trebuie de diluat.
Prepararea soluiilor hidroalcoolice dup mas. a) Tabelele alcoolmetrice II indic cantitile de ap i alcool de di-

ferit concentraie n grame, la amestecarea crora se obine 1kg amestec hidroalcoolic cu coninut de alcool (%m): 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 i 92%. b) Conform formulei: este folosit aceeai formul ca i pentru calculele dup volum, numai c X i V indic pri de mas, iar b i a indic coninutul alcoolului n % de mas. c) Calcule dup regula amestecrii: asemntor, ca i n cazul preparrii dup volum.
Soluii hidroalcoolice preparate prin amestecarea a dou soluii cu concentraii diferite a) Calcule dup formul: X = P (b-c / a-c), n care

X - cantitatea (n ml sau g) de alcool mai concentrat; P - cantitatea (n ml sau g) de alcool cu concentraia dorit; a - coninutul de etanol (n ml sau g) n amestecul hidroalcoolic mai concentrat; b - coninutul de etanol (n ml sau g) n amestecul hidroalcoolic cu concentraia dorit; c - coninutul de etanol (n ml sau g) n amestecul hidroalcoolic cu concentraia mai mic. Ex. Trebuie de preparat 2000 ml soluie alcoolic de 40% (dup volum) din alcool de 70%(dup volum) i 20 % (dup volum).

81

X = 2000 (40 -20 / 70 -20 )=800ml. La 800ml soluie alcoolic de 70% se adaug soluie alcoolic de 20% pn la 2000ml la t=+20C. Evidena etanolului. La depozite evidena alcoolului se face dup volumul alcoolului anhidru (fr ap) la +20C. Etanolul (alcoolul anhidru, rectificat) este recepionat dup volum, cu indicarea temperaturii, indicaiilor alcoolmetrului metalic, concentraiei (la 20C), nmulitorului coninutului dup volum a alcoolului absolut, volumului alcoolului anhidru la +20C. Transferul unitilor de volum (litri, ml) n uniti de mas (kg, g) a alcoolului-rectificat recepionat se efectueaz prin cntrire, la fel i cu ajutorul tabelelor alcoolmetrice nr. VI. Evidena etanolului se efectuiaz numai dup mas. Pentru aceasta, cantitatea de etanol eliberat de la depozit se exprim n kg de alcool etilic de 95%. Probleme pentru instruire 1. Determinai concentraia alcoolului dac alcoolmetrul de sticl la temperatura de 20C indic 95 i 70. 2. Determinai concentraia alcoolului dac alcoolmetrul de sticl indic 78 la 25C. 3. Cum se citesc indicaiile alcoolmetrului metalic cu greutatea 70, dac el s-a scufundat n soluia cu temperatura 25C pn la diviziunea 4,3. Determinai concentraia alcoolului. 4. Determinai concentraia alcoolului dac alcoolmetrul metalic indic 101,4 la 16C i 93,8 la 0C. 5. Determinai concentraia alcoolului dac areometrul indic 0,814 la 20C. 6. Determinai concentraia alcoolului dac areometrul indic 0,814 la 15C. 7. Aflai concentraia alcoolului dup densitate, determinat cu ajutorul picnometrului: masa iniial a picnometrului m=9,205, masa picnometrului cu ap m1=19,1605, masa picnometrului cu alcool m2 =17,3405. 8. Care este cantitatea de alcool de 96,5% i ap, necesar pentru prepararea 60kg amestec hidroalcoolic de 70%? 9. Care este cantitatea de alcool de 96% i ap, necesar pentru prepararea 2kg amestec hidroalcoolic de 70% ? 10. Au fost recepionai 100 litri alcool de 96,5% la temperatura de 20C. Determinai volumul alcoolului absolut.

82

11. Depozitul a recepionat 202,96 litri de alcool de 96,5% la 0C. Determinai volumul alcoolului absolut la +20C. 12. Fabrica de alcool a livrat 200 litri alcool absolut la 20C n form de alcool de 96,5%. Determinai volumul alcoolului livrat la 16C i la 0C, folosind tabelul V. Determinai masa alcoolului de 96,5%, folosind tabelul XI. 13. S-au obinut 100kg de alcool de 96,5%. De fcut recalcularea alcoolului de 96% dup formul i dup tabelul VI (Anexe). 14. Areometrul, cufundat n glicerol la 25C, arat 1,250. Care este concentraia glicerolului i de ct glicerol va fi nevoie, ca s se obin 2,0kg glicerol cu densitatea 1,2347? Model de rezolvare 1. Concentraia etanolului constituie 95 i 70%, adic, la t=+20C, n 100 ml amestec hidroalcoolic se conin corespunztor 95 i 70 ml alcool absolut (100%), (tabelul III). 2. 76,45% (tabelul III). 3. Indicaiile alcoolmetrului metalic 70+4,6=74,6 uniti, Cv = 80% (tabelul IV). 4. 96,5% i 96,5% (tabelul nr. V). 5. 94,33% (tabelul nr.I). 6. 95,45%(tabelul nr.II). 7. 20 = ((17,3405-9,205) 099703) (19,1605 -9,205) + 0,0012 = 0,8160. Concentraia alcoolului dup densitate la 20C se gsete n tabelul nr.I i constituie 93,80%V, sau - 90,75%m. 8. 96,5%V constituie 94,57%m. 70%V constituie 62,40%m (tabelul nr. I). a) x =6062,40/94,57 = 39,59kg alcool de 96,5% 60kg - 39,59kg alcool = 20,41kg ap. b) Dup regula amestecrii: 94,57 62,40 94,57 --------- 62,40 62,40 60-------------- x 0 32,17 -------x= 60 62,40 / 94,57 = 39,59kg 94,57 alcool 96,5%. 94,57---------- 32,17 0 -------------- x x= 60 32,17/ 94,57 = 20,41kg de ap. 9. 1330g alcool de 96% i 670g de ap (tabelul II).

83

10. 96,5 litri alcool absolut. 11. 202,96 x 0,9854 = 200 litri alcool absolut. 12. La 16C au fost eliberai : 0,9692 litri alcool absolut--------- 1litru alcool de 96,5% 200 litri alcool absolut -------- x x =206,36 litri alcool de 96,5%. La 0C au fost eliberai 202,96 litri aloool 96,5%. Masa alcoolului de 96,5%. 1,1998 litri alcool absolut------- 1kg alcool de 96,5% 200 litri alcool absolut-------- x x = 166,69kg alcool de 96,5%. 13. x=P a/b; 100 = P 93,83/94,57 P=100,78kg alcool de 96% Dup tabelul nr.VI : 1,1905 litri alcool absolut -------1kg alcool 96% 119,98 litri alcool absolut--------x kg alcool 96% x=100,78 kg alcool 96%. 14. Glicerolul se dilueaz dup greutate. Pentru aceasta trebuie cunoscut concentraia lui, care se gsete cu ajutorul tabelelor (Anexe). Concentraia glicerolului se exprim n procente de mas. 20 = t +(t1 tN) 20= 1,250+ 0,00061 (25-20) = 1,2531 C =96,89%. X = 2 x 90/96,89 = 1,858 kg glicerol. n scopuri farmaceutice se folosete Glicerol cu densitatea 1,225-1,235. Lucrul practic independent Lucrul practic independent trebuie efectuat n conformitate cu planul individual. 1. Determinarea concentraiei alcoolului prin diferite metode. 2. Prepararea solutiilor hidroalcoolice. 3. Determinarea volumului de alcool absolut la 20C aflat n amestecul hidroalcoolic i masa amestecului folosind Tabelele pentru determinarea coninutului de alcool n soluiile hidroalcoolice. 4. Determinarea masei etanolului 96% n amestecul hidroalcoolic. 5. Nomenclatura soluiilor cu solveni neapoi, solutiilor alcoolice (solventul, concentraia, ntrebuintri).

84

6. Prepararea soluiei uleioase de acetat de retinol. 7. Prepararea soluiei de glicerin. 8. Prepararea soluiei Lugol. 9. Prepararea soluiei alcoolic de iod 5%. 10. Prepararea soluiei alcoolic de iod de 10%. 11. Prepararea soluiei alcoolice de camfor 10%. Produsul finit condiionat n flacoane, etichetat se prezint profesorului impreun cu darea de seam scris in forma liber. 1. Soluii cu solveni neapoi Soluia uleioas de acetat de retinol Solutio Retinoli acetas oleosa Soluia uleioas de acetat de vitamina A conine cel puin 950.000 U.I./ml de acetat de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)2,4,6,8-nonatetraenil. Vitamina A este un amestec a dou vitamine: A1 - retinol, substan cristalizat, uor colorat n galben i A2 retinal, lichid uleios galben. Vitamina A se obine fie din surse naturale, fie prin sintez. Vitamina A acetat este solubil n alcool absolut i uleiuri vegetale, miscibil cu cloroform i eter. Descriere. Lichid uleios sau amestec de lichid uleios i cristale, de culoare galben pn la galben - portocaliu, cu miros caracteristic (dar nu rnced) i gust caracteristic, n cazul amestecului de lichid uleios i cristale, pentru dizolvarea cristalelor i omogenizare, recipientul nchis se nclzete pe baia de ap la aproximativ 60C i se agit. Soluia uleioas pentru uz intern (soluia buvabil) conine 30000 U.I./ml (un ml = 30 picturi). Soluia nu trebuie s aib un miros rnced. Indice de aciditate: cel mult 2,5. Preparare. Soluia uleioas se obine prin diluarea unei soluii concentrate de vitamina A acetat cu ulei de floarea soarelui purificat, n vase nchise, la cald, n baia de ap, la 60C. Se agit pn la dizolvare. Conservare. In flacoane bine nchise, sub atmosfer de azot, ferit de lumin. Separandum. ntrebuinri. n oftalmologie - fotofobie, xeroftalmie, keratit, conjunctivite foliculare hipertrofice; n pediatrie pentru stimularea creterii, n receptivitatea crescut la infecii, rahitism; n dermatologie n acnee, seboree, arsuri i plgi cutanate, ulcere ale gambei; n obstetric i ginecologie - sarcin i lactaie, tulburri premenstruale, prurit vulvar i anal; n medicina intern - afeciuni gastro intesti-

85

nale, ulcer, colite ulceroase, enterocolite, hipertiroidism. Observaii. Prezena n catena lateral a vitaminei A a legturilor duble, nesaturate confer o mare sensibilitate la aciunea oxigenului atmosferic, a luminii i umiditii fapt pentru care industria de medicamente folosete antioxidanti ca: acidul citric, hidrochinona, tocoferoli, etc. 2. Soluii alcoolice Solutie alcoolica de iod 5% Solutio Iodi spirituosa 5% Compoziie: Iod 5,0g Iodura de potasiu 2,0g Ap i alcool 50% n pri egale pn la 100g. Iodul este greu solubil n ap (1:1000 -10000) i bine solubil n alcool (1:10), solubil n soluii concentrate de ioduri alcaline. Iodura de potasiu are rol de solubilizant al iodului, prin formare de complex solubil de tipul KI3. Iodura de potasiu are i rol de stabilizant. Descriere. Soluie limpede, brun, cu miros caracteristic de iod i alcool. ntrebuinri. Extern ca dezinfectant i antiseptic al pielii i rnilor (i pentru plgi deschise), n tratamentul dermatozelor; n chirurgie pentru dezinfectarea cmpului operator. Preparare. Intr-un vas de sticla se trec 3,0g de iodura de potasiu, unde se toarna 30ml alcool de 50%. La soluie se adaug iod cristalic i se amesteca pn la dizolvarea lui deplina, dupa care, volumul se aduce pn la 100 g cu alcool de 50%. Calitate. Se determin caracterele organoleptice, coninutul de iod 4,9-5,2%, iodura de potasiu 1,9-2,1%, alcool etilic cel puin 46%. Se alctuiete bilanul material. Ambalare. Soluia se toarn n flacoane a cite 25 ml, cu eticheta, se inchid etan. Conservare. Lista B. n recipiente din sticl oranj, n loc ferit de lumin. Soluie alcoolic de iod 10% Solutio Iodi spirituosa 10% Compoziie. Iod 10,0 g Alcool 95% pn la 100,0 g. Descriere. Lichid brun-nchis, transparent, cu miros specific. ntrebuinri. vezi ex.precedent. Preparare. 10,0 g de iod cristalic se pun ntr-o pung din tifon, se

86

scufund ntr-un pahar cu 100,0 g alcool de 95% astfel, nct mai bine din jumtatea pungii cu iod s fie cufundat n alcool. Se las n pahar nchis pn la dizolvarea deplin a iodului. Calitate. Se verific dup metodele indicate n DAN. Se alctuiete bilanul material. Ambalare. Vezi soluia de iod de 5%. Concervare. Lista B. n recipiente din sticl oranj, n loc f erit de lumin. Soluie alcoolic de camfor 10% Solutio Camphorae spirituosa 10% Compoziie: Camfor 10,0 g Alcool etilic 70% 70,0 g Ap purificat pn la 100,0 g. Camforul este greu solubil n ap (1:850), foarte uor solubil n alcool (1:1). Descriere. Soluie limpede, cu miros caracteristic de camfor. Densitatea relativ 0,8670-0,8770g/cm3; indice de refracie 1,37201,3730. ntrebuinri. Extern n frecii, ca revulsiv n dureri reumatismale, grip; n unele dermatoze sau erupii cutanate pruriginoase. Preparare. Camforul se dizolv n alcool, se adaug ap n mici poriuni i sub agitare pn la 100,0g. Observaii. Adugarea de ap se poate face limitat, pn la concentraie n alcool de 70%, peste aceast concentraie se produc precipitate voluminoase de camfor. Conservare. n recipiente din sticl, bine nchise, la loc rcoros. 3. Soluii cu glicerol Soluie de glicerol Soluio Glyceroli Glicerol purificat - 91,0g Ap purificat - pn la densitatea 1,223 - 1,233. Descriere. Lichid limpede, dens, fr culoare, fr miros sau cu miros slab specific, cu gust dulce. Higroscopic. ntrebuinri. Extern. Emolient i revulsiv, purgativ rectal n form de microclizm. Solubilitate. Puin solubil n eter, practic insolubil n uleiuri. Preparare. n reactor emailat glicerolul cu densitatea 1,2481Compoziie:

87

1,2581g/cm3 se amestec cu apa timp de 20 minute. Soluia se strecoar prin dou straturi de tifon. Identificare. 0,50 g preparat se nclzete cu 1,0 g bisulfat de potasiu. Apare miros da acrolein. Ambalare. n recipiente din sticl a cte 25,0 g, 50,0 g. Conservare. n recipiente bine nchise. Soluia lui Lugol cu glicerol Solutio Lugoli cum Glyceroli Compoziie: Iod - 1,0g Iodur de potasiu - 2,0g Glicerol - 94,0g Ap purificat - 3,0g. Descriere. Lichid transparent, brun-nchis, dens, cu miros specific de iod. Densitatea 1,235-1,260 (se determin cu picnometrul). Coninutul n iod 0,95-1,05%, iodur de potasiu 1,9-2,1%. Preparare. Iodura de potasiu se dizolv n 3 ml de ap purificat, se adaug 1,0 g de iod cristalic. Se agit. Prin amestecare se adaug glicerolul cu densitatea 1,225 -1,235. Amestecul se strecoar prin dou straturi de tifon. ntrebuinri. Extern. Antiinflamator, pentru prelucrarea mucoasei cavitii bucale.

88

Lucrarea de laborator nr. 6 m: Preparate extractive din plante. Tincturi. Tincturi preparate prin macerare. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale tincturilor prin metoda de macerare i aprecierea calitii conform DAN. ntrebri teoretice 1. Extracia principiilor active din produsul vegetal. Esena procesului de extracie. 2. Factorii care influeneaz procesul de extracie. 3. Extrageni. Generaliti. Cerinele naintate fa de extrageni. 4. Tincturi. Generaliti. Metode de preparare. Metode de dinamizare a macerrii. 5. Utilajul folosit la extracie. 6. Recuperarea i rectificarea alcoolului. 7. Ambalare, conservare tincturi. Bloc informativ Plantele medicinale reprezint una din sursele principale de materii prime la obinere a unui grup impuntor de preparate cu coninut de principii active native. Formele farmaceutice obinute prin extracie din plante medicinale cu coninut de substane biologic active dizolvate ntr-un solvent (extragent) sunt reunite n grupul fitopreparate. Se deosebesc fitopreparate obinute din plante medicinale proaspete i fitopreparate din plante medicinale uscate. La fitopreparatele obinute din plantele medicinale uscate se refer tincturile, extractele, preparatele neogalenice, iar la cele obinute din plantele medicinale verzi sau proaspete sucurile. Prin extracie se obin i unele preparate din materii prime de origine animal, numite organopreparate. Plantele verzi au avantajul unui coninut mai mare de substane active, prin uscare multe din substane sufer reacii de degradare. Plantele uscate sunt mai srace n principii active. n schimb plantele verzi conin mult ap, proteine i clorofil solubil, ndeprtarea lor necesitnd cantiti mari de extragent, operaiuni n plus. Prin uscare unele substane macromoleculare, ca proteinele, clorofila devin greu solubile, spaiile intercelulare devin mai mari, n ele ptrunde aerul, a crui coninut n oxigen poate declana reacii de oxidoreducere. Prezena apei provenite din umiditatea atmosferic, a luminii i temperatura, grbesc sau declaneaz reaciile. Aciunea tutu-

89

ror acestor factori crete direct proporional cu starea de fragmentare a plantei. Astfel, plantele care conin uleiuri i esene volatile, le pierd prin uscare, volatilizarea este foarte rapida cnd materia prim vegetal este sub form de pulbere. Cea mai veche metod de conservare, cunoscut de demult, este uscarea. Uscarea este operaia prin care apa din materialele solide sau lichide este ndeprtat cu ajutorul aerului, care are rolul dublu de a aduce (n ntregime sau parial) cldura necesar vaporizrii apei i de a evacua vaporii de ap rezultai din nclzire. Caracteristic pentru uscare este faptul c presiunea parial a vaporilor de ap n faza gazoas este mai mic dect presiunea total sub care se face uscarea, sau cu alte cuvinte, faza gazoas este un amestec de ap i aer. Deoarece uscarea este o operaie de mare importan pentru industria farmaceutic, ea fiind de folos nu numai depozitrii i conservrii, dar i unor procese tehnologice de prelucrare, pentru reducerea sau nlturarea practic total a umiditii. Uscarea se realizeaz n atmosfera liber i la umbr, n usctorii cu aer cald i uscat, cu benzi circulante sau in tuneluri. Pentru esuturile animale, unele organe de plante i pentru substanele termolabile se aplic metoda de uscare numit liofilizare. Cele mai multe fitopreparate se prepar din plante medicinale, uscate la temperaturi ce asigur nativitatea principiilor biologic active. Produsele vegetale uscate sunt de nenlocuit la prepararea fitopreparatelor deoarece pot fi colectate n cantiti mari, uscate i pstrate un timp ndelungat (12 luni i mai mult). Din punct de vedere tehnologic, extracia este un ansamblu de operaiuni care au drept scop extragerea n totalitate a principiilor active terapeutice, dintr-un organ vegetal sau esut animal. Extracia urmrete fie extragerea unei singure substane, n care caz ea este urmat de numeroase operaiuni de purificare, fie extragerea unui ansamblu de substane. n aceste caz produsul finit va conine un numr de substane active terapeutic asociate cu un numr considerabil de substane lipsite de aciune, numite substane balast. n practica industrial se urmrete epuizarea total a produsului vegetal de principii active, cu cantiti ct mai mici de substane balast i de extragent. Acest gen de extracie se numete extracie selectiv. Operaiunile extractive sunt rezultatul unor fenomene fizice, cum sunt: difuziunea, osmoza, tensiunea superficial, capilaritatea, absorbia, adsorbia. Extracia principiilor active, att din materiile prime de origine ve-

90

getal ct i din materiile prime de origine animal este influenat de mai muli factori. Ei intervin n procesul de extracie i in de cei doi componeni principali i nelipsii din orice metod de extracie produsul vegetal sau esutul animal i extragentul. Factorii care in de produsul vegetal sau esutul animal se clasific n dou grupe: j) factori care nu pot fi modificai; k) factori care pot fi modificai. Factorii care nu pot fi modificai, sau fundamentali sunt: coninutul de principii active; coeficientul de solubilitate ntr-un extragent sau amestec; stabilitatea chimic a produsului finit; puritatea produsului obinut. Factorii care pot fi modificai, sau secundari sunt: umiditatea, gradul de fragmentare; umectarea i mbibarea. Factorii ce in de solvent sunt: natura extragentului sau a amestecului i selectivitatea; cantitatea de extragent; concentraia extragentului; viscozitatea; pH-ul la care se lucreaz; tensiunea superficial. n extracie mai intervin factorii externi: durata extraciei, temperatura, presiunea i gravitaia i amestecarea sau metoda de extracie. Alcoolul i mai ales amestecurile hidro-alcoolice sunt extragenii cei mai des folosii la prepararea tincturilor. Alcoolul de 95% se folosete cnd avem de extras substane care hidrolizeaz uor, cum sunt glicozidele, sau pentru plantele care conin gume, rini, balsamuri, unele vitamine. Amestecurile hidro-alcoolice, n special cele cu concentraie n jur de 40-60%, prezint multe avantaje. Dizolv un numr mare de substane, este antiseptic, nu formeaz dect n proporii reduse soluii coloidale. Alcoolul n concentraii peste 50%, precipita coloizii. Prezint i el unele dezavantaje. Cu apa d soIuii opalescente, se evapor uor, are aciune proprie etc. Se mal folosesc uleiurile vegetale, iar industria folosete toata gama solvenilor organici i minerali cunoscui. Ca extragent este folosit alcool etilic de diferite concentraii - 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, uneori 90% i 95%. Concentraia extragentului este un factor de o extrem importan n extracie. Cu ct solventul este mai pur, cu att procesul de extracie este de intensitate mai mare. Alegerea extragentului i concentraia lui este o problem complicat i se face n funcie de proprietile principiilor biologic active care urmeaz a fi extrase i a substanelor-balast, care intereseaz ntr-o msur mai mic; rezultatele pe care vrem s le obinem: separarea unei singure substane

91

active sau a unui complex de substane printre care s se afle i substanele pe care dorim s le separm din amestec. Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide, sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale(F.R. X, p.921). Ali autori descriu Tincturile ca soluii alcoolice, hidroalcoolice obinute prin extracie din plante medicinale, preparate fr nclzire i fr nlturarea extragentului. Raportul produs vegetal-extragent a fost fixat n anul 1902 la o Conferin Internaional - la prepararea tincturilor din produse vegetale care nu conin substane active din lista A, B din 20 prti-mas de produs vegetal se prepar 100 pri-volum de produs finit (tinctur), iar la prepararea tincturilor din produse vegetale cu coninut de substane puternic active i toxice din 10 pri-mas de produs vegetal se obin 100 pri-volum de tinctur (dac nu snt alte indicaii). F.R.X, p.921 recomand prepararea tincturilor prin: macerare, macerare repetat sau prin percolare. Tincturile care au o stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide. Macerarea (lat. maceratio - a macera) este operaia prin care un produs de origine vegetal sau de origine animal este pus n contact, la temperatura camerei cu un lichid n scop extractiv, un timp determinat. Macerarea clasic const din: pregtirea produsului vegetal (mrunire, cntrire), macerarea (ntr-un vas cu cantitatea prescris de extragent la temperatura 15-20C, amestecnd periodic) timp de 7 zile. Soluia extractiv obinut se separ, produsul vegetal epuizat (reziduu de producere) se stoarce prin presare, filtratul se adaug la soluia extractiv iniial. Dac este necesar, pn la volumul nominal se aduce cu acelai extragent. Macerarea clasic are multe dezavantaje: viteza mic a difuziei, procesul decurge lent, se remarc pierderi eseniale la difuziune i prin volatilizarea extragentului, n sfrit, este foarte greu de amestecat produsul vegetal, care mbibndu-se cu solvent ader. Astfel, macerarea clasic nu corespunde cerinelor intensificrii produciei i n prezent se folosete foarte rar. Se cunosc metodele aa numitei macerri dinamizate: 1) Macerarea combinat cu circulaia soluiei extractive (extracia obinut periodic se scurge din percolator i se toarn din nou n el prin partea superioar);

92

2) Macerarea fraciona (extragentul n pri (egale sau inegale) se adaug la produsul vegetal); 3) Macerarea n extractorul centrifugal (amestecul de produs vegetal i extragent se trece n toba centrifugal, se las la macerat apoi se include centrifuga). 4) Macerarea cu agitare sau turboextracia (amestecarea turbulent a produsului vegetal i extragentului cu agitatorul la viteza de 8000 13000 rotaii/minut i cu mrunirea simultan a produsului vegetal); 5) Extracia cu ultrasunete (amestecul de produs vegetal i extragent este supus unei agitri prin intermediul ultrasunetelor). Metodele mai sus menionate permit scurtarea esenial a timpului de extracie (de la cteva ore la minute). n practica de producere se ntlnesc: macerarea fracionat sau repetat (dubl sau multipl), macerarea cu circulaia forat a extragentului, turboextracia. Prin metoda de percolare principiile biologic active se extrag deplin, dar necesit calcularea precis a vitezei de percolare. Soluiile extractive obinute se las nu mai puin de 48 ore pentru limpezire n ncperi unde temperatura nu depete 10C. Soluia se filtreaz. Utilajul folosit la prepararea soluiilor extractive este destul de variat. Macerarea se realizeaz n diferite vase din sticl, porelan sau emailate, aluminiu, ceramic, prevzute cu un capac. La uzinele far maceutice snt folosite percolatoare cilindrice sau conice cu capacitate mare. n interior, n partea de jos se afl un suport perforat, deasupra cruia se aterne un strat de pnz filtrant. Percolatoarele se nchid cu capace dotate cu supape pentru evacuarea vaporilor de extragent; iar n partea de jos se gsete un robinet de evacuare. Unele percolatoare sunt dotate cu un mecanism de descrcare automat dup efectuarea extraciei, i permite recuperarea alcoolului rmas n produsul vegetal epuizat de principii active. Timp ndelungat, forma extractoarelor nu era evideniat drept factor care ar influiena extracia. Conform lui I.A.Muraviov i Iu.G. Pucov ea este unul dintre factorii eseniali, care asigur epuizarea deplin i uniform a produsului vegetal pe toat suprafaa percolatorului. Astfel, ei au dedus, c pentru epuizarea uniform a produsului vegetal este raional de construit percolatoare de form cilindro-conic cu unghiul conului 45, partea conic a percolatorului trebuie s ocupe circa 60% din lungimea (nlimea) lui.

93

Alt factor important este legat de produsul vegetal, care la etapa Pregtirea materiilor prime este supus determinrii coninutului n principii active i extractive, umiditii, gradului de mrunire (fragmentare) .a. Umiditatea produsului vegetal se determin: 5,0 g de produs vegetal se trec ntr-o fiol de cntrit, n prealabil cntrit. Se usuc la temperatura de 120C - timp de 2 h, apoi se trece ntr-un exicator pe 30 min. Se cntrete la balana electronic. Umiditatea produsului vegetal (x) se calculeaz dup formula: X = (a-b) x 100 / a ; n care: a - masa produsului vegetal pn la uscare, g b- masa produsului vegetal dup uscare. Seminele, fructele uscate, florile, mugurii folosii la prepararea soluiilor extractive se usuc n stare mrunit. Suma substanelor extractive sau reziduul uscat se determin: 2,0 g de produs vegetal mrunit se trec ntr-un balon de 250 ml, se toarn 100 ml de extragent i se macereaz timp de 4-5 h. Printr-un filtru uscat se filtreaz o parte de soluia extractiv, din care sunt luai 25 ml i trecui ntr-o fiol de cntrit. Se usuc la temperatura de 105C . Se cntrete. Calculul se face dup formula: A= 400 x P/a, n care, P - masa reziduului uscat; a - masa produsului vegetal. Calitate. Calitatea tincturilor se determin dup caracterele organoleptice, coninutul principilor active (lista A, B), reziduu prin evaporare, concentraia alcoolului, metale grele, fer. Tincturile n care coninutul de principii active se determin prin metoda biologic se standardizeaz dup numrul de Uniti de Aciune ntr-un 1ml de preparat. Conservare. Tincturile se pstreaz n ambalaje care asigur stabilitatea lor pn la expirarea termenului de valabilitate, n locuri rcoroase i ferite de lumin. Observaii. n timpul stocrii n tincturi pot aprea sedimente, tincturile se filtreaz i se determin calitatea. Dac corespund normelor de calitate prevzute de monografia respectiv, sunt recunoscute bune pentru ntrebuinare. Probleme pentru instruire 1. Calculai cantitatea de produs vegetal i extragent necesar pentru prepararea a 100 ml tinctur de Odolean. 2. Calculai volumul de alcool de 96% necesar pentru prepararea

94

126 ml soluie hidroalcoolic de 70% (pentru 100 ml tinctur de Odolean). 3. Calculai cantitatea de produs vegetal i extragent necesar la prepararea 150 ml tinctur de Mtrgun. 4. Calculai ci mililitri de alcool 96% trebuie luai pentru pregtirea a 180 ml soluie hidroalcoolic de 40% (la prepararea 150 ml tinctur de Mtrgun). 5. Din 20kg de frunze de Mtrgun cu coninut de alcaloizi 0,36% sau preparat 200 litri tinctur cu coninutul standard de alcaloizi (0,033%). Alctuii bilanul material dup coninutul de substane active. Calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. 6. Sau preparat 100 litri tinctur din pri aeriene de Talpa-gtei, cu coninutul de alcool 66% (20C), pentru care sau consumat 160 litri soluie hidroalcoolic de 70,5% (t=22C). Din produstul vegetal epuizat au fost recuperai 120 litri soluie hidroalcoolic de 33% (t=22C). Alctuii bilanul material dup alcoolul absolut. Calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum, 7. Sau preparat 198 litri tinctur de Mtrgun cu coninut de alcaloizi 0,039%. Aducei tinctura pn la coninutul standard de alcaloizi (0,033%). Model de rezolvare 1. La prepararea 100 ml tinctur din produs vegetal obinuit (1:5) se iau 20g rizomi cu rdcini de Odolean, extragentul este alcoolul de 70%, care trebuie calculat, innd cont de coeficientul de mbibare a produsului vegetal K= 1,3. V = 100 + 20 x 1,3= 126 ml. 2. Calculele se efectueaz dup regula amestecrii: 96 70 96 ----------70 70 126----------x x=91,8 ml 0 26 sau dup formul:X = V b/a =12670/96 =91,8 ml. 96 La prepararea soluiei hidroalcoolice 70% se msoar 91,8 ml alcool 96% i se aduce cu ap purificat la 126 ml (t= 20C). 3. La prepararea 150 ml tinctur din produs vegetal cu coninut de substane puternic active (1:10) trebuie de luat 15g de pri aeriene de mtrgun. Extragentul pentru tinctura de mtrgun este alcoolul de 40%, coeficientul de mbibare al produsului vegetal este egal cu 2. V =150 + 15 x 2 = 180 ml.

95

4. Cantitatea de alcool de 96% se determin dup formula: x = 180 40/96 = 75 ml. Pentru prepararea 180 ml soluie hodroalcoolic de 40% se msoar 75 ml alcool de 96% i volumul total se aduce cu ap purificat pn la 180 ml (t=20C). 5. S-a luat alcaloizi (n frunze): 100 ----------0,36 20 ------------ x x=0,072kg. S-a obinut produs finit cu coninut de alcaloizi: 100 --------0,033 200 ----------x x=0,066kg. Pierderi 0,072 - 0,066 =0,006 Bilanul material: 0,072= 0,066 + 0,006.
Tabelul bilanului material Sa luat, kg Frunze de mtrgun (coninutul de alcaloizi 0,36%)-20,0 Alcaloizi,kg 0,072 S-a obinut, litri Tinctur de mtrgun (coninutul alcaloizilor 0,033%) 200,0 Pierderi Tabelul 9 Alcaloizi,kg 0,066

0,006

Total

0,072

Total

0,072

Randamentul = 0,066 /0,072 x 100% = 91,66%; Consumul tehnologic =0,066 /0,072x100%= 8,34%; Kcons.=0,072/0,066=1,092. 6. Alctuirea bilanului material dup alcool absolut (100%). Tot alcoolul luat ca extragent i obinut ca produs finit i recuperat este transformat n alcool absolut 100% la temperatura de 20C. S-a luat extragent x = 16069,19/ 100 = 110,7 litri alcool absolut; n produsul finit: x =100 66/ 100 litri alcool absolut; n recuperat : x =120 x 32,18 / 100 = 38,6 litri alcool absolut; Bilanul material dup alcoolul absolut: 110,7 = 66 + 38,6 + 6,1.

96

Bilanul material alctuit n form de tabel Tabelul 10

S-a luat, litri Solutie hidroalcoolic de 70,5%-160,0 la 22C (69,19% la 20C) Alcool absolut, litri 110,7 S-a obinut, litri 100,0 Tinctur cu continut de alcool 66% la 20C 120,0 Recuperat cu coninut de alcool 33% la 22C (32,18 la 20 C) Pierderi Total Alcool absolut, litri 66,0 38,6 104,6 6,1

Total

110,7

110,7

Randamentul Consum tehnologic

=104,6 /110,7 x 100% = 94,5% = 6,1 / 110,7 x100% =5,5% Kc = 110,7/104,6 = 1,058

7. Calcule dup regula amestecrii: 0,039 0,033 33-------------6 0,033 198------------x 0 0,006 x = 1986 / 33 = 36 litri. La prepararea tincturii cu coninut standard de alcaloizi la 198 litri de produs intermediar obinut se adaug alcool 40% pn la 234 litri. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual. Preparai: 1. 100ml tinctur de glbenele prin macerare fracionat. 2. 100ml tinctur din pri aeriene de talpa-gtei prin macerare. 3. 100 ml tinctur de suntoare prin macerare fractionat. 4. Determinarea calitii produsului finit. 5. Recuperai extragentul (alcoolul) din produsul vegetal epuizat. 6. Alctuirea bilanului material dup alcoolul absolut. 7. Lista tincturilor nregistrate n RM, cu indicarea extragentului, principiilor active, ntrebuinri n medicin. Produsul finit condiionat n flacoane, etichetate se prezint profesorului impreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator.

97

Schema tehnologic de preparare a tincturilor Etapele i operaiile procesului tehnologic Pregatirea extragentului: Calcularea cantitii necesare de extragent Descrierea aciunii Materiale necesare Tabelul 11 Controlul

Determinarea concentratiei alcoolului

Pregatirea

Cantitatea de extragent se calculeaz dup formula: V= V1+pk, n care V volumul extragentului; V1 cantitatea de produs finit, p cantitatea de produs vegetal, K coeficientul de mbibare. n scop didactic pot fi luate valori a lui K: pentru pri aeriene, frunze -2-3; pentru scoar, rdcin, rizomi 1,5. Se determin concentratia alcoolului cu alcoolmetru de sticl, tinnd cont de temperatur. Dac tC este sub sau peste 20 C, atunci concentraia se determin conform tabelelor alcoolmetrice. Volumul

Probleme de instruire Nr. 1 i 3

Cilindre, alcoolmetre de sticl, termometre tabelele alcoolmetrice

Determinarea

98

extragentului i verificarea concentraiei

Pregtirea produsului vegetal. Extracia

necesar de extragent (V) prin diluarea alcoolului concentrat se deter min dup regula amestecrii sau dup formula x = Vb/a, n care x volumul alcoolului concentrat; V volumul necesar de extragent; a concentraia alcoolului iniial (% volum), b concentraia extragentului (% v) Volumul calculat X ml de alcool se dilueaz cu ap purificat pn la volumul total de extragent ( t = 20C) Se cntreste produsul vegetal maruntit. n percolatoare de sticl. n interiorul percolatorului se aterne un strat de tifon pentru a evita comatarea tubului de scurgere.

concentraiei extragentului

Cilindre Precizia dilurii alcoolului 0,5%

Balante, greutti marcate. Probleme pentru instruire Nr.1 si 3. Suport pentru percolatoare de sticl, baghete de sticl pentru presarea produsului vegetal.

Trebuie s corespund DAN. Nivelul extragentului deasupra produsului vegetal trebuie s fie de 1-2cm. Se determin gradul de epuizare a produ-

99

Recuperarea alcoolului

Purificarea tincturii

Calitate

Condiionare

nainte de a incepe lucrul percolatorul trebuie nsemnat cu o etichet: Numele studentului, grupa, denumirea. Extracia se face prin metoda de macerare fracionat sau percolare. Se face prin splare cu ap sau prin distilarea produsului vegetal epuizat. Prin decantare timp de 24- 72 ore la temperatura de 8C i filtrare ulterioar. Coninutul n substane active, concentraia alcoolului sau densitate, reziduu prin evaporare, metale grele, fer. Cnd concentraia substanelor active este mare, se dilueaz pna la standard. Eticheta cu denumirea preparatului n limba latin si romn se indic volu-

sului vegetal Se msoar volumul tincturii.

Se msoar volumul recuperatului. Se determin concentraia alcoolului. Tinctura trebuie s fie transparent.

Dispozitivul pentru determinarea cantitativ a alcoolului n tincturi.

Tinctura trebuie s corespund FR X, p.921.

Flacoane de culoare oranj cu dopuri cu filet. EticheteIntern, Extern.

100

Conservare

mul, numele studentului i seria. Se eticheteaz. n recipiente bine nchise la loc rcoros i ferit de lumin.

Sedimentele pot aprea la pstrare i se nltur prin filtrare, iar tincturile se supun controlului. Dac corespund cerinelor,sunt recunoscute bune pentru ntrebuinare. Probleme pentru instruire nr.5 i 6.

Alctuirea bilanului material

n conformitate cu planul individual, dup alcoolul absolut sau dup substanele active.

Tinctura de galbenele 1:10 Tinctura Calendulae 1:10 Model de Regulament tehnologic de laborator de preparare a Tincturii de glbenele
Compartimentul I. Caracteristica produsului finit. Descriere. Lichid transparent, de culoare galben-brun, fr miros

cu gust amar. Densitatea specific cel mult 0,902. Calitate. Reziduu prin evaporare cel puin 2,1%. Coninutul de alcool cel puin 65 %V. Trebuie s corespund F.R. X, p.921. Se livreaz n flacoane bine nchise, a cte 50 ml. Conservare. Se pstreaz la loc rcoros, fierit de lumin. ntrebuinri. Intern: dischinezie biliar, gastrite, ulcer gastric i duodenal, enterocolite, hemoroizi, dismenoree, candidoze, faringite. Extern: leucoree, trichomonaza, acnee, eczeme, arsuri, degeraturi, rani, ulceratii, contuzii, hematoame, stomatite, gingivite, faringite, panariiu. Administrare: Intern: 1 linguri tinctur diluat n 100 ml

101

ap fiart i racit. Extern: comprese cu produs diluat 1:2 sau splturi cu irigatorul cu produs diluat 1:50 pentru actiune antitrichomonazica (apa utilizata pentru diluarea tincturii se fierbe si apoi se rcete).
Compartimentul II. Caracteristica materiilor prime iniiale Nr.monografiei farmacopeice FR X, p.189 FR X, p.99 FR X, p.136 Denumirea tehnic sau comercial Flori de glbenele Alcoolul etilic
Ap purificat

Tabelul 12
Specificaie de calitate

Coninutul cantitativ Nu mai puin de 35% 95-96,7% -

Calificaia

Rectificat Purificat

DAN DAN DAN

1kg soluie hidroalcoolic 96% conine 1,905 litri alcool 100%. ntr-un kg de soluie hidroalcoolic de 70% se conin 0,7915 litri de alcool 100%. Concentraia soluiilor hidroalcoolice oficial se determin conform DAN cu alcoolmetrele de sticl i metalice.

Compartimentul III. Schema utilajului de producere

102

Compartimentul IV. Specificarea utilajului i aparaturii Tabelul 13 Denumirea apa- Nr. de apaMaterialul Caracteristica ratului i num- rate cu aceutilajului sau a rul dup scheiai destiaparatului m naie Duraluminiu, sticl, poli- Capacitatea Percolator(1) 1 meri 500 ml. Capacitatea Sedimetator(2) 1 Sticl 500 ml. Capacitatea Pres (3) 1 Duraluminiu 500 ml. Capacitatea Rezervor(4) 1 Duraluminiu 500 ml. Aparat pentru Capacitatea filtrare(5) 5 Duraluminiu 500 ml. Capacitatea Flacoane(6) 5-6 Sticl 500 ml. Compartimentul V. Descrierea procesului tehnologic Prepararea prin metoda de Macerare fracionat Compoziie: Flori de glbenele mrunite 10g,

Alcool 70% pentru 100 ml de tinctura. 10g flori de glbenele se aranjeaz uniform n percolator (1) pe un filtru din tifon, vat sau estur, presnd uor cu o baghet. Produsul vegetal se acoper cu o hrtie de filtru sau tifon i deasupra se pun greuti mici. Peroclatorul cu produs vegetal se trece pe stativ i sub el se pune un flacon-recipient cu etichet, unde se indic denumirea tincturii, numele studentului i numrul grupei. Extragentul se toarn peste produsul vegetal cu robinetul de jos deschis (sau prin partea de jos printr-o plnie) pn la oglind 10-20mm (1-2cm). Cnd extragentul ncepe a curge din percolator, robinetul se nchide, lichidul din recipient se ntoarce n percolator. Percolatorul acoperit cu polietilen sau hrtie de pergament umectat cu ap se las n repaos timp de 24 de ore (macerarea). Dup 24 de ore se obine primul volum de soluie extractiv n volum de 25 ml (1/4 din volumul total de produs finit). n percolator din nou se adug extragent pn la - oglind. Dup fiecare 1,5 ore se obin nc 3 volume de soluie extractiv cu acelai volum ca primul, de fiecare dat adugnd extragent curat pn la oglind. Toate volumele de soluie extractiv se unesc i se las pentru sedimentare pn la lucrarea urmtoare. Se filtreaz i se msoar volumul filtratului.

103

Compartimentul VI. Timpul prevzut realizrii operaiilor Tabelul 14 Operaia Aparatul Elementele Timpul de lucru Regulanorm total la mentar ativ operaie ncrcare Percolator ncrcare 10 10 min min Macerare Percolator Macerare 24 ore 24 ore Extracie Percolator Extracie 6 ore 6 ore Sedimenta re Filtrare Ambalare Etichetare Sedimentator Aparat de filtrare Flacoane Filtrare 30 min 30 min

Etichetarea

10 10 min min Total 30 ore 50 minute

Compartimentul VII. Deeurile de producie. Produsul vegetal epui-

zat i presat nu se utilizeaz.

Compartimentul VIII. Tehnica securitii . Tinctura de glbenele se prepar cu respectarea regulilor securitii tehnice, msurilor antiincendiare, proteciei muncii i a mediului ambiant. Compartimentul IX. Metode de analiza i controlul producerii.

Preparatul i materiile prime se normez conform: Tinctura de glbenele conform DAN. Flori de glbenele conform F.R. X, p.189. Alcool etilic - conform F.R. X, p.99.
Compartimentul X. Bilanul material,

Bilanul material se alctuiete dup alcoolul absolut:

S-a luat,ml Alcool etilic 95%(96%) Alcool 100%,ml 95(96) S-a obinut, ml 100 ml tinctur cu coninutul alcoolului 68% 200 ml recuperat cu coninutul alcoolului de 7% Pierderi Total: 95(96) Total :

Tabelul 15

Alcool 100%,ml 68

14

13(14) 95(96)

Se calculeaz randamentul (), consumul tehnologic () i coeficientul de consum.

104

Tinctur din pri aeriene de talpa-gtei 1: 5 Tinctura Leonuri 1: 5

Compartimentul 1. Caracteristica produsului finit Descriere. Lichid limpede, verde-brun, cu gust amar, slab aromat.

La amestecarea tincturii cu o cantitate egal de ap se observ o opalescen nensemnat. Calitate. Coninutul alcoolului cel puin 64%. Reziduu prin evaporare cel puin 1,4%. Tinctura din pri aeriene de talpa-gtei trebuie s corespund cerinelor F.R. X, p.921. Conservare. Se pstreaz n flacoane bine nchise, la loc rcros l ferit de lumin. ntrebuinri. Intern: antiastmatic (mpiedic apariia senzaiei de sufocare), antidepresiv, astringent, calmant cardiac, calmant gastric, calmant general, cicatrizant, diminueaz strile de excitaie cerebral, expectorant, hipotensiv (acioneaz mai degrab n sens reglator), relaxarea vaselor sanguine care alimenteaz cordul i ntro anumit msur a cordului n sine, tonic cardiac, tonic general, uterotonic (favorizeaz tonifierea uterului), vasoconstrictor periferic. Extern: antiinflamator, antiseptic, astringent i cicatrizant, regenerativ epitelial. Comparimentul II, III, IV vezi regulamentul precedent.
Compartimentul V: Descrierea procesului tehnologic.

Compoziia: Pri aeriene de talpa-gtei mrunit - 20g, Soluie hidroalcoolic 70% - 100 ml. Procesul tehnologic de preparare a tincturii din talpa-gtei const din etapele: 1. n percolator se trec 20 g pri aeriene uscate, mrunite de talpagtei, se preseaz moderat, de asupra se pune o greutate. 2. mbibarea i extracia. 3. Decantarea (sedimentare) i filtrarea produsului semifinit. 4. Recuperarea alcoolului din produsul vegetal epuizat; 5. Stocarea intermediar i controlul produsului semifinit; 6. Condiionare, ambalare, marcare i controlul produsului finit. 7. Depozitare. Flacoanele cu produs finit se nchid i se eticheteaz, se indic denumirea preparatului, numrul seriei, data preparrii, volumul n recipient.

105

Compartimentul VI, VII, VIII vezi regulamentul precedent. Compartimentul IX. Metodele de analiz i controlul producerii

Produsul finit i materiile prime se analizeaz conform F.R. X. Tinctura din pri aeriene de talpa-gtei, Pri aeriene de talpa-gtei.
Compartimentul X. Bilanul material

Se alctuiete dup alcoolul absolut (100%), vezi ca model regulamentul preparatului precedent. Se calculeaz randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Preparatul etichetat mpreun cu darea de seam se prezint profesorului. Tinctura de suntoare 1:5 Tinctura Hyperici 1:5 Compoziie: Pri aeriene de suntoare - 20g, Soluie hidroalcoolic de 40% pentru 100 ml tinctur. Descriere. Lichid limpede, brun-nchis, cu miros i gust specific. ntrebuinri. Intern: stri depresive si nervoase, distrofie neurovegetativ, sindrom psihovegetativ, dischinezie biliar, stimularea funciei hepatice, enterocolite, gastrite hiperacide, ulcer gastric, hepatit cronic, colecistit. Extern: gingivite, abcese dentare, rni, arsuri, nevralgii, eczeme, dureri reumatice, hemoroizi. Administrare: Intern: 30 picturi de 3 ori pe zi diluate in puin ap. Nu se depete doza. Extern: 1 linguri tinctur diluat n 50 ml ap, sub form de comprese. Preparare. Vezi tabelul 9. 3 Calitate. Densitatea cel mult 0,970 g/cm . Coninutul alcoolului cel puin 56%. Reziduu prin evaporare cel puin 1%. Substane tanante cel puin 1%. Calitate conform F.R. X, p.921. Conservare. n loc rcoros i ferit de lumin. Tinctura de salvie 1:10 Tinctura Salviae 1:10 Compoziie: Frunze de salvie - 10g Soluie alcoolic de 70% pentru 100 ml tinctur. Descriere. Lichid limpede, verde-brun, cu miros specific i gust aromat. ntrebuinri. Inflamatii gastrointestinale, afectiuni cronice ale cailor biliare, diabet, bronsite cronice, nervozitate, afectiuni vasculare,

106

dismenoree, transpiratie, vaginita atrofica, reumatism, gingivita, abcese dentare, aftoza bucala, amigdalita, faringita, rani, contuzii, ulceratii. Administrare: Intern: 20-30 picaturi de 3 ori pe zi diluate in 50 ml apa. Extern: cataplasme. Preparare. Vezi tabelul 9. Calitate. Densitatea cel mult 0,890. Reziduu prin evaporare cel puin 1,4%. Coninutul alcoolului cel puin 65%. Conservare. n recipiente bine nchise. n loc rcoros i ferit de lumin. Tinctur de odolean 1:5 Tinctura Valerianae Compoziie: (F.R. X, p.934), Rizomi i rdcini de valerian - 20g Soluie hidroalcoolic de 70% cantitate necesar pentru 100 ml tinctura. Descriere. Lichid limpede, rou-brun, cu miros i cu gust caracteristic, reacie slab acid. ntrebuinri: Sedativ, inhibitor al secreiilor gastrice, antispastic, antiemetic, inhibitor neuromuscular, antihipertensiv. Administrare: Intern: pan la dispariia simptomelor: - 10 picturi x 3/zi - n migrene, urticarie, hipertiroidie, cardiopatie; - cte 15-20 picturi x 3/zi - in cazul celorlalte afeciuni. Prepararea. Vezi tabelul 9. Calitate. Reziduu prin evaporare cel puin 4,5%. Coninutul de alcool cel puin 52,5%. Coninutul de acid izovalerianic cel puin 0,2%. Se determin prin titrare cu soluie 0,1 N hidroxid de sodiu. Se livreaa n flacoane din sticl bine nchise cte 50 ml. Conservare. n loc rcoros, ferit de lumin. Tinctura de izm bun 1:20 Tinctura menthae 1:20 Compoziie: (F.R. X, p.931), Frunze de ment mrunite - 5g Ulei eteric de ment- 5g Alcool 90% pentru 100 ml tinctur. Descriere: Lichid limpede, verde, cu miros i gust de ment. ntrebuinri. Intern: analgezic uor, antiemetic, antifermentativ

107

uor, antiseptic gastro-intestinal puternic, antispastic, antitusiv mediu-slab, bacteriostatic bun, calmant al colicilor hepatobiliare, calmant psihic uor, carminativ, coleretic si colagog mediu-slab, diuretic mediu-slab, expectorant bun, febrifug bun, impiedic somnul (n doza puternic) relaxant-sedativ uor, stimulent i excitant pentru aparatul digestiv si circulator, stimulent respirator, stomahic mediuslab, sudorific, tonic nervos, vasocinstrictor, vermifug slab. Extern: antifungic uor, antiseptic, antispastic, calmant i antiinflamator la nivelul pielii. Administrare: Intern - se ia de regul 1 linguri de tinctur diluat n 100ml de ap de 3-4 ori/zi. Combinaiile de tinctur de ment cu alte tincturi se iau in aceiai doz i de asemenea diluate n ap. Preparare. 5,0g de frunze de izm bun (uscate) moderat se taseaz n percolator, peste se pune o plas cu o greutate i se adaug extragent pn la oglind. Se macereaz 24 de ore, dup care se obine prima poriune de produs finit, greutatea creia trebuie s fie 1/4 din masa total a preparatului. n percolator se toarn extragent proaspt. Peste 1-1,5 ore se obine a doua poriune de produs finit, n aceeai cantitate ca i prima, n timpul zilei de lucru, peste 1-1,5 ore se obin 4 poriuni de produs finit. Produsul vegetal epuizat se preseaz, iar soluia extractiv se unete n sedimentator, cu poriunile de produs finit obinut. Apoi se adaug i se dizolv uleiul volatil de ment. Se testeaz chimic, apoi tinctura se filtreaz prin 3 straturi de tifon n flacoane tarate cte 100 ml. Se eticheteaz. Calitate. Coninutul alcoolului cel puin 75,0%. Coninutul de ulei volatil cel puin 5,0%. Calitate conform F.R. X, p. 931. Conservare. n recipiente din sticl oranj, n loc ferit de lumin.

108

Lucrarea de laborator nr. 7 Tema: Preparate extractive din plante. Tincturi preparate prin percolare i prin dizolvarea extractelor. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare a tincturilor prin metoda de percolare i prin dizolvarea extractelor. ntrebri teoretice 1. Clasificarea l nomenclatura tincturilor. 2. Esena metodei de percolare la prepararea tincturilor. 3. Prepararea tincturilor prin dizolvarea extractelor. 4. Recuperarea i rectificarea extragentului. 5. Standardizarea tincturilor. 6. Conservarea tincturilor. Bloc informativ Tincturile pot fi: simple (obinute prin extracia unui singur produs vegetal) i compuse (obinute prin extracia mai multor plante). Tincturile au fost propuse pentru prima dat de Paracelsus (14931541). La tincturile compuse se refer: Tinctura amar, elixirul pectoral sau de lemn dulce, .a. Tincturile compuse se prepar i prin metoda de percolare, care de obicei se accelereaz prin circulaia extragentului. La nceput se pregtete un amestec omogen din prile mrunite ale produselor vegetale, se umecteaz uniform cu o cantitate suficient de extragent. Se las pentru 4 ore s se mbibe. n interiorul percolatorului se aterne un strat filtrant de tifon peste care se taseaz uor produsul vegetal umectat. Extragentul poate fi adugat n percolator att prin partea de sus, ct i prin partea de jos. Cnd extragentul se toarn prin partea de sus, pentru nlturarea aerului din produsul vegetal umectat robinetul inferior se las deschis pn la apariia primelor picturi de extragent, apoi robinetul se nchide iar extragentul se adaug pn la oglind. Percolatorul se acoper i se las pe 2448 de ore, dup care ncepe percolarea. Ea se efectueaz cu viteza de 1/48 parte din volumul percolatorului pe or, pn la consumarea extragentului. Pe toat perioada de extracie produsul vegetal trebuie s fie permanent acoperit cu extragent. Viteza de scurgere a tincturii din percolator poate fi calculat prin formulele: V = d2h(ml) / 42460(min), n care: d - diametrul percolatorului, cm; h - nlimea coloanei de produs vegetal, cm.

109

Cnd extraciei se supune o cantitate mic de produs vegetal viteza percolrii se determin dup formula: X =KC, n care X - numrul de picaturi de tinctur pe minut; K constant egal n mediu cu ( K= 1/2 pentru o cantitate mic de produs vegetali i K= la o cantitate mare de produs vegetal uscat (mai mare de10 kg)); C - masa produsului vegetal uscat, g. Extragentul se adaug cu viteza egal cu viteza de scurgere a soluiei extractive din percolator. Tinctura se las la rece pe 2-3 zile apoi se filtreaz. n cazul, cnd percolatorul se alimenteaz cu extragent prin partea de jos, cnd se lucreaz cu cantiti mari de produs vegetal, aerul este substituit de jos n sus. Alimentarea cu extragent de jos n sus se efectueaz sub presiunea coloanei de extragent, din rezervoare instalate mai sus ca percolatoarele. Prin alt modificaie a percolrii produsul vegetal se mrunete, se umecteaz i se las pentru mbibare 4 ore; n percolator se introduce produsul vegatal mbibat i se las pe 24 de ore. Soluia extractiv se scurge cu viteza de 1 ml/min pn la obinerea 4/5 din volumul tincturii, dac ea nu conine substane active lista A, B. Pentru esuturile vegetale dure, compacte, se prefer un grad de mrunire avansat, la fel ca i n cazurile cnd extracia se realizeaz cu alcool concentrat, eter sau alt solvent organic. Dac tinctura conine substane active din lista A, B, atunci se percoleaz pn la 3/4 din volumul cerut, se standardizeaz i dup necesitate se dilueaz cu extragent pn la concentraia necesar. Prin dizolvarea extractelor dense i uscate se prepar tincturi din produse vegetale care nu se supun mrunirii sau posed aciune nociv asupra organismului (ex. tinctura de nuc vomic, tinctura de aloe). Seminele de nuc vornic i frunzele uscate de aloe se mrunesc foarte greu i produc un praf cu gust amar i neptor, fapt ce a determinat prepararea tincturilor prin dizolvarea extractelor uscate, uurnd lucrul personalului. Dizolvarea extractelor n extragentul prevzut necesit un rezervor cu capac i puin timp. Soluiile obinute se filtreaz. Extragentul rmas n produsul vegetal dup presare, nu poate fi nlturat complet. Pentru a evita pierderile de extragent i pentru a spori rentabilitatea extraciei, alcoolul este recuperat (regenerat) (adic izolat i ntors din nou n procesul de producere). Recuperarea extragentului se efectueaz prin dou metode:

110

- substituirea alcoolului din produsul vegetal epuizat cu ap i - antrenarea cu vapori de ap a produsului vegetal. Substituirea alcoolului cu ap se obine prin splarea produsului vegetal n percolator, dup terminarea procesului de extracie, cu o cantitate de 3-3,5 ori mai mare de ap. Recuperatul obinut conine 5-10% alcool i componeni solubili extrai la splarea cu apa, are culoarea i mirosul caracteristic produsului vegetal, i poate fi folosit pentru diluarea extragentului la prepararea aceleiai tincturi. Recuperarea alcoolului prin antrenare cu vapori de ap (distilare) se folosete aceeai instalaie, ca i la prepararea apelor aromatice. Distilarea produsului vegetal cu vapori de ap duce la obinerea unui recuperat cu coninutul alcoolului de 12-15%, cu miros specific a produsului vegetal, din care s-a obinut. La fel ca i n cazul precedent, recuperatul poate fi folosit drept extragent numai la prepararea aceluiai produs finit. Rectificarea este procesul de concentrare al alcoolului prin distilarea repetat pn la concentraia 95-97%V. Simultan are loc i purificarea alcoolului etilic de diferite impuriti. n scopuri medicale este utilizat n exclusivitate, alcoolul rectificat, cu grad nalt de puritate. Rectificarea alcoolului se realizeaz n instalaii speciale coloane de rectificare, care funcionez dup principiul n contracurent. Coninutul de substane active n tincturi se determin prin mai multe metode: metoda chimic (alcaloizii, substanele tanante, uleiurile volatile, acizii organici); metoda biologic (heterozide cardiotonice, substane amare). Metodele generale de cercetare i identificare a tincturilor includ: determinarea caracterelor organoleptice, determinarea concentraiei alcoolului i substanelor active, reziduului uscat, metalelor grele. Caractere organoleptice. Tincturile trebuie s fie limpezi, s pstreze gustul i mirosul produsului vegetal din care se obin. Sedimentele aprute n timpul pstrrii se filtreaz i din nou se verific calitatea tincturii. Dac avizul este pozitiv, ele pot fi utilizate. Concentraia alcoolului n tinctura se determin prin una din metode: sau antrenare cu vapori de ap (distilare) sau dup temperatura de fierbere a tincturii (F.R. X, IX.C.18). Reziduu prin evaporare (sau substanele extractive). 5 ml de tinctur ntr-un tiglu tarat, se vaporizeaz pe baia de ap, apoi se usuc la temperatura de 100-105C timp de 2 ore. Reziduu prin evaporare se recalculeaz pentru 100 ml de tinctur (F.R. X, p. 922). Metale grele. 5 ml tinctur se vapozizeaz pe baia de ap. La

111

reziduu se adug 1 ml acid sulfuric concentrat, atent se arde i se calcineaz. Cenua se prelucreaz la nclzire cu 5 ml soluie saturat acetat de amoniu, se filtreaz. Se spal cu 5 ml de ap i se aduce la volum total 100 ml. 10 ml filtrat trebuie s conin metale grele cel mult 0,01% (F.R. X, p.922). Conservarea tincturilor. n recipiente de capacitate mic, bine nchise, n loc ferit de razele directe ale soarelui. Tincturile a cror mas este mai mare de 250g se conserv la temperaturi ntre 8C i 15C. Tincturile se recomand de pstrat n vase din sticl oranj. Probleme pentru instruire 1. Calculai viteza percolrii (picturi/minut), dac diametrul percolatorului este 6cm, nlimea stratului de produs vegetal n percolator este de 12cm. 1ml percolat constituie 40 de picturi. 2. S-a preparat 240kg tinctura de nuc vomic cu coninutul de alcaloizi de 0,29%. Aducei coninutul alcaloizilor la standard ? . 3. Gsii concentraia alcoolului n tinctur, dac temperatura de fierbere, la presiunea atmosferic 755mm a coloanei de mercur este 80C? 4. Gsii concentraia alcoolului n tinctur, dac reziduu la evaporare constituie 0,35%, iar concentraia aproximativ este 65%. Model de rezolvare 1. Viteza percolrii se calculeaz dup formula: V = ( d2 h )/ (4 24 60) = (3,14 6 12) /( 4 24 60) =0,235 ml/min; 1ml --------- 40 pic 0,235 ml----- x x=9-10 pic. 2. Densitatea tincturii convenional se ia egal cu 1, iar 240kg cu 240 litri. Coninutul standard de alcaloizi n Tinctura de nuc vomic constituie 0,24-0,27%. Calculm dup regula amestecrii: 0,29 0,27 27 ----------2 0,27 240--------x 0 0,02 x=17,7 litri. La tinctura obinu se adug 17,7 litri alcool 40%.

112

3. Se calculeaz astfel: 760mm 752mm = 8mm a coloanei de mercur. 1 mm Hg----------0,04C 8 mm Hg - - ------ xC X = 80,04/1 = 0,32 C 80,9C + 0,32C =81,22C (a fost efectuat corecia la presiunea normal). Concentraia alcoolului cu temperatura de fierbere 81,22C, la presiunea 752mm Hg, conform Anexei 5 constituie 66%. 4. Concentraia alcoolului n tinctura cu reziduul uscat 0,35% i concentraia aproximativ a alcoolului 65% se calculeaz: X =A+(10B/A)=65+(100,35/65)=65,05%. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual. Preparai: 1. 50 ml tinctur de lcrimioare prin percolare. 2. 50 ml tinctur de mtrgun prin percolare. 3. Verificarea calitii produselor finite. 4. Recuperarea alcoolul din produsul vegetal epuizat. 5. Alctuii bilanul material dup alcoolul absolut i dup substanele active. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Tinctura de lcrimioar 1:10 Tinctura Convallariae 1:10 Compoziie: Pri aeriene de lcrimioar mrunit 5,0g Alcool 70% pentru 50 ml de tinctur. Descriere. Lichid transparent, brun-vierde, cu reacie acid, cu miros caracteristic i cu gust amar. ntrebuinri. Principalele indicaii ale preparatelor de Convalaria: insuficiena cardiac uoar sau medie, precum i n tratamentele prelungite ale formelor cronice cnd este necesar o terapie lipsit de efecte secundare. n tulburrile de conductibilitate a stimulilor i alte tulburri nervoase ale activitii cardiace, n leziunile cardiace, n leziunile cardiace la sportivi, n insuficiena aortic i mitral, n infarctul cardiac i n scleroza coronarelor. Se recomand deasemenea btrnilor cu forme bradicardice de insuficien cardiac. Sunt contraindicate la bolnavii decompensai, cu staz pulmonar, la bolnavii cu gastroenterite catarale, cu afeciuni acute ale ficatului, rinichiului

113

i splinei, n degenerescena gras a miocardului. Ca tonic cardiac, recomandat n cazul de intoleran a digitalei sau n tratamentul digitalic sub form de infuzie 6-10g la 180 mg se ia o lingur de 3-4 ori pe zi. Se utilizeaz numai cu avizul medicului. Preparare. Metoda de percolare (tabelul 11). Produsul vegetal epuizat stors se trece n retorta aparatului de distilare i se antreneaz cu vapori de ap. Alctuirea bilanului material ( Vezi lucrarea de laborator nr.7). Calitate. Identificarea, determinarea coninutului substanelor active conform DAN. Densitatea cel puin 0,910. Coninutul alcoolului cel puin 64%. Un mililitru de preparat trebuie s se conin 10,4-13,3 U sau 22,5 U. Activitatea tincturii se verific anual prin metoda biologic. Ambalare. Flacoane a cte 25; 50 ml. Conservare. n recipiente din sticl oranj, la temperatura camerei. Tinctura de mtrgun 1:10 Tinctura Belladonnae 1:10 Compoziie: (F.R. X, p.927) Frunze de mtrgun mrunite - 10,0g Acid clorhidric 100g/l - 10,0g Soluie hidroalcoolic de 10% pentru 100 ml tinctur. Descriere. Lichid limpede, brun-verzui, cu miros caracteristic i cu gust amar (toxic), reacie acid. ntrebuinri. Anticolinergic folosit ca antispastic. Preparare. Metoda de percolare (vezi blocul informativ). Alctuirea bilanului material (dup coninutul alcaloizilor sau a alcoolului absolut). Calitate. Identificarea, determinarea coninutului substanelor active F.R. X, p.927-928. Coninutul alcoolului cel puin 35%. Reziduu prin evaporare cel puin 1,0%. Coninutul standard de alcaloizi 0,0270,033%, exprimai n hiosciamin. Ambalare. n flacoane bine nchise a cte 25, 50 ml. Conservare. Separandum.

114

Lucrarea de laborator nr. 8 m: Preparate extractive. Extracte. Extracte fluide. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale extractelor fluide prin diferite metode de extracie i aprecierea calitii lor n conformitate cu DAN. ntrebri teoretice 1. Extracte. Generaliti. 2. Clasificarea extractelor. 3. Esena metodelor de producere a extractelor fluide: macerare, macerare fracionat, macerare fracionat accelerat, metoda de extracie bazat pe contracurent, percolare, repercolare 4. Determinarea gradului de epuizare a produsului vegetal. 5. Avantajele repercolrii. 6. Utilajul folosit la prepararea extractelor fluide. 7. Controlul calitii extractelor fluide. Bloc informativ Extractele (Extracta) reprezin extracii concentrate din produse vegetale. Dup extragentul folosit la extracie deosebesc: extracte apoase - Extracta aquosa extracte alcoolice - Extracta spirituosa extracte eterice - Extracta aetherea extracte uleioase - Extracta oleosa Dup consistena lor extractele pot fi: 1. fluide - Extracta fluida - lichide colorate; 2. moi - Extracta Spissa - mase vscoase care conin cel mult 20% materii volatile; 3. uscate - Extracta sicca - pulberi cu umiditatea sub 5%. Extractele fluide snt soluii extractive hidro-alcoolice concentrate obinute din produse vegetale uscate, fr sedimente insolubile, destinate preparrii individuale de medicamente. Coninutul de substane active n fiecare mililitru de extract fluid este echivalent cu coninutul substanelor active n 1 gram de produs vegetal, adic dintr-o parte-mas (n g, kg) de produs vegetal standard se obine o parte-volum (n ml, litri) de extract fluid (uneori 2 pri-volum), cu condiia extraciei depline a substanelor active. Aceast regul este valabil numai pentru extractele fluide. Se observ, c n general, solventul este acela care determin

115

metoda de extracie. Cnd solventul este apa, extracia se face prin macerare, cnd solventul este alcoolul sau un alt lichid volatil, extracia se face prin percolare. Ca extragent la prepararea extractelor fluide snt folosite soluii hidroalcoolice de 20-70%. Pentru epuizarea complet a produsului vegetal prin metoda de percolare se recomand de luat pentru fiecare parte-mas de produs vegetal 4-10 pri-volum de extragent. Cantitatea de extragent necesar la prepararea extractelor fluide prin alte metode de preparare se calculeaz n baza coeficientului de mbibare. Extractele fluide sunt miscibile cu solventul folosit la preparare, cu care, la necesitate se dilueaz. Descriere. Extractele fluide snt lichide limpezi, colorate, cu miros i gust caracteristic componentelor produsului vegetal din care se obin. Snt miscibile cu solventul folosit la preparare. Se tulbur prin diluarea cu ap. Preparare. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor, n general sunt: 1. Pregtirea materiilor prime i materialelor necesare producerii; 2. Obinerea soluiei extractive; 3. Purificarea soluiei extractive; 4. Vaporizarea soluiei extractive (consistena semisolid); 5. Uscarea soluiei extractive (pentru extractul uscat); 6. Controlul calitii; 9. Condiionare, ambalare. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor fluide sunt: 1. Pregtirea produsului vegetal; 2. Pregtirea extragentului; 3. Umectarea produsului vegetal i extracia; 4. Decantarea i filtrarea soluiei extractive; 5. Recuperarea alcoolului din produsul vegetal epuizat; 6. Stocarea intermediar i controlul produsului semifinit; 7. Condiionare, ambalare, marcare i controlul produsului finit. 8. Depozitare. FR X, p.419 indic pentru fabricarea extractelor fluide 4 procedee: macerare, macerare repetat, percolare, dizolvarea extractelor uscate (n cantiti mici, n farmacie). Macerare fracionat accelerat. Produsul vegetal uscat i mrunit se ncarc cantitativ egal n trei percolatoare. n prima zi n

116

percolatorul nr.1 se adaug extragent pn la oglind, se macereaz timp de 6 h. Soluia extractiv obinut mai nti se scurge apoi se adaug ca extragent n percolatorul nr.2. n percolatorul nr.1 se adaug extragent curat. Macerarea n ambele percolatoare, se efectueaz timp de 16-18 h. A doua zi, n percolatorul nr.3 se adaug soluia extractiv obinut din percolatorul nr.2. n percolatorul nr.2 se adaug soluia extractiv obinut din percolatorul nr.1. n percolatorul Nr.1 din nou se toarn extragent proaspt. Peste 6-7 ore din percolatorul nr.3 se obine prima poriune de produs semifinit extract fluid, n cantitate egal cu masa produsului vegetal ncrcat n percolator (ce constituie aproximativ 1/3 din cantitatea total de produs semifinit). Soluia extractiv din percolatorul nr.2 se trece n percolatorul Nr.3, iar n percolatorul nr.2 se toarn soluia extractiv obinut din percolatorul nr.1. Din produsul vegetal epuizat in percolatorul nr.1 se recupereaz alcoolul. Macerarea n percolatoarele rmase continu timp de 16-18 h. n ziua a treia, din percolatorul nr.3 se obine a doua poriune de produs semifinit extract fluid, n aceeai cantitate ca i prima. Soluia extractiv din percolatorul nr.2 se trece n percolatorul Nr.3. Din produsul vegetal epuizat se recupereaz alcoolul. Dup 6-7 h din percolatorul nr.3 se obine ultima poriune de produs semifinit. Toate poriunile de produs semifinit obinute se unesc, se amestec i se las pentru decantare. Apoi se filtreaz. Produsul semifinit filtrat se supune controlului calitii. Dac este necesar produsul semifinit poate fi diluat cu acelai extragent. Raportul produs finit : produs vegetal constituie 1:1. n cazul cnd extractele fluide sunt folosite la prepararea infuziilor i decocturilor durata macerrii se micoreaz de la 6-7 ore pn la 2-3 h. A doua zi din percolatorul nr.3 se obine prima poriune de produs semifinit extract fluid, n cantitate dubl cu masa produsului vegetal ncrcat ntr-un percolator (ce constituie aproximativ 1/3 din cantitatea total de produs semifinit extract fluid). Peste fiecare 2-3 ore din percolatorul nr.3 se obin nc dou poriuni de produs semifinit extract fluid, trecnd poriunile de soluie extractiv din percolatorul 2 n 3, din 1 n 2 iar n primul percolator se toarn extragent curat. Toate trei poriuni de produs semifinit extract fluid se unesc, se amestec i se las pentru decantare. Apoi se filtreaz i se supune controlului calitii. Raportul produs finit : produs vegetal constituie 1:2.

117

Percolare. Produsul vegetal se umecteaz ntr-un vas nchis timp de 4-6 h, dup care produsul vegetal mbibat se trece n percolat cu robinetul de scurgere deschis, se adaug extragent prin partea de sus pn la oglind, apoi robinetul de scurgere se n chide, iar lichidul ce s-a scurs se readuce n percolator). Se las pentru 24-48 h. Percolarea sau trecerea extragentului prin produsul vegetal se face lent, cu viteza extragentului de 1/48-a parte din volumul de lucru al percolatorului pe or, ca i la prepararea tincturilor (se deosebete numai prin colectarea percolatului soluiei extractive). La prepararea extractelor fluide prin metoda de percolare (din 100g de produs vegetal) sunt colectate dou poriuni de produs semifinit: prima, mai concentrat cu principii active, n cantitate de ~ 85% din masa produsului vegetal, se colecteaz ntr-un vas aparte, a doua mai diluat, n cantitate de ~ 500 - 800 ml, obinut pn la epuizarea deplin a produsului vegetal sau a extragentului, se colecteaz n alt vas. Soluia extractiv (500 800ml) se concentreaz n vaporizatorul cu vid pn la cantitatea de ~ 15% n raport cu masa produsului vegetal. Concentratul se amestec cu prima poriune de produs semifinit. Dup decantare i filtrare produsul semifinit extract fluid, dac este necesar, se dilueaz cu acelai extragent pn la coninutul standard de substane active sau pn la volumul corespunztor concentraiei extractului, adic raportului produs vegetal : produs finit 1:1, sau din 100 g produs vegetal se obin 100 pri-volum de extract fluid. Aceast metod se aplic rar, vaporizare unei poriuni de produs semifinit extract fluid poate provoca inactivarea principiilor active. Repercolare. Extractele fluide pot fi obinute i prin metoda de repercolare, numit i percolare repetat sau multipl. Metoda permite obinerea soluiilor extractive concentrate fr vaporizare. n acest caz pe primul plan se situiaz capacitatea de extracie i proprietile extragentului. n toate modificaiile de repercolare, iniial produsul vegetal se umecteaz, apoi se macereaz. Soluia extractiv se scurge din percolator cu viteza de 1/24-1/48 parte din volumul de lucru al percolatorului pe or. Dac trei percolatoare se ncarc cu cantiti descrescnde (5:3:2) de produs vegetal, extragentul trece prin primul percolator n al doilea, iar din acesta n al treilea. Colectarea soluiilor extractive concentrate din percolatoare se face n cantiti crescnde (2:3:5),

118

fr vaporizare. Aa se efectueaz repercolarea prin divizarea produsului vegetal n pri inegale. Dac trei percolatoare se ncarc cu cantiti egale de produs vegetal, poriunile de produs semifinit extract fluid se obin n cantiti egale cu cantitatea de produs vegetal din percolator. Repercolarea se face n contracurent, astfel nct, cu extragent curat se extrage numai produsul vegetal din primul percolator, produsul vegetal din percolatoarul 2 se extrage cu soluia extractiv obinut n percolatorul 1, iar produsul vegetal din percolatorul 3 se extrage cu soluia extractiv obinut n percolatorul 2. Snt i alte variante ale metodei de repercolare, repercolarea prin divizarea produsului vegetal n pri egale cu ciclul de lucru continuu sau periodic. Produsele semifinite - extractele fluide obinute prin diferite metode de extracie se sedimenteaz la temperaturi sub +8C timp de 24-72 ore, apoi se filtreaz. Unele extracte fluide se prepar prin dizolvarea extractului dens sau uscat n extragentul respectiv. Epuizarea deplin a produsului vegetal se determin dup: -decolorarea soluiei extractive, -densitatea soluiei extractive (nu se deosebete de densitatea solventului), sau -reaciile de identificare a substanelor extractive sunt negative. Metoda de repercolare permit obinerea soluiilor extractive concentrate, n care substanele active rmn n starea lor nativ, nemodificate la aciunea temperaturilor ridicate, la fel se cheltuie o cantitate mai mic de extragent. Recuperarea alcoolului se efectueaz prin aceleai metode, ca i la prepararea tincturilor. Controlul calitii. Extractele fluide sunt supuse controlului calitii dup normele interne sau F.R. X, p.419. Se controleaz: aspectul, concentraia n principii active, coninutul n alcool (dup temperatura de fierbere), coninutul de metale grele, fer, reziduu prin evaporare. a) Concentraia principiilor active. Trebuie s corespund prevederilor DAN (pentru fiecare extract n parte). Extractele fluide cu coninut de principii foarte active se dozeaz i se aduc prin diluare (cu extragent sau cu acelai extract cu concentraia mai mic) la coninutul normativ corespunztor. b) Coninutul n alcool (dup temperatura de fierbere a extractului

119

fluid). c) Metale grele. 0,1 g extract fluid se evapor la sicitate i se calcineaz cu acid sulfuric. La reziduul obinut se adaug 1 ml acetat de amoniu soluie saturat, neutralizat n prealabil la fenolftalein cu hidroxid de sodiu 100 g/l i se nclzete, treptat i cu precauie pe sit. Amestecul se dilueaz cu 5 ml ap i se filtreaz ntr-o eprubet printr-un filtru cu porii fini, splat n prealabil cu acid acetic 10 g/l, apoi cu ap nclzit la aproximativ 70C. Creuzetul i filtrul se spal cu 3 ml ap, soluia se completeaz cu ap la 10 ml, se compar cu 10 ml soluie-etalon (cel mult 0,01 mg ion de plumb). d) Fer. 0,3 g extract moale, n prealabil uscat la 105C timp de 3h se calcineaz cu acid sulfuric. Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor p.c) se completeaz cu ap la 50 ml. 7,5 ml din aceast soluie completat cu ap la 10 ml se compar cu 3 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (cel mult 0,03 mg ion fer). e) Reziduu prin evaporare. 2 g extract fluid se evapor la sicitate pe baia de ap, ntr-o fiol de cntrire, cu diametrul de 4 cm i nlimea de 2 cm, n prealabil cntrit; se usuc la 105C timp de 3 h, se cntrete i se raporteaz la 100 g extract fluid. Condiionare. Repartizarea extractelor fluide n recipiente de condiionare primar se efectueaz n instalaii automatizate, prin metoda volumetric, care ofer un randament maxim. Extractele fluide se condiioneaz n flacoane de sticl de culoare brun, de capacitate mic. Conservare. Extractele fluide se pstreaz n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin, la temperaturi de +8-15C , ferit de lumin (F.R. X, p.421). ntrebuinri. Extractele fluide se utilizeaz ca form farmaceutic. La fel ele pot ntra n compoziia unor formule magistrale i industriale, pentru uz intern sau extern: soluii, splturi, gargarisme. Observaii. Extractele fluide pstrate n condiii necorespunztoare pot s-i modifice concencentraia, prin evaporarea solventului; de asemenea, pot suferi procese de descompunere: reacii de hidroliz, oxidare, cu apariia de sedimente. F.R. X prevede un termen de valabilitate de 2 ani, dup care se verific coninutul; dac extractele fluide sunt corespunztoare, ele se mai pot folosi 1 an. La temperaturi sub +8C extractele fluide pot forma sedimente. n acest caz, se admite, ca i la tincturi, utilizarea lichidului decantat.

120

Probleme pentru instruire 1. Calculai cantitatea de extragent necesar la prepararea 100ml extract fluid 1:1 prin metodele de repercolare i extracie n contracurent, dac coeficientul de mbibare a produsului vegetal este egal cu 3,0. 2. Ci litri de alcool 90% trebuie de adugat la 200 litri de recuperat cu concentraia 8%, ca s se obin soluie hidro-alcoolic de 70%?. Ci litri de soluie hidroalcoolic de 70% se vor obine dup amestecare i care va fi masa alcoolului? 3. Cte kilograme de alcool 96,5% trebuie pentru ntrirea a 110kg de recuperat de 10,3%, ca s se obin soluie hidro-alcoolic de 40%. 4. Ct timp necesit obinerea primei poriuni de soluie extractiv la prepararea unui extract fluid 1:1 din 100 g produs vegetal, dac viteza percolrii este 0,08 ml/min? 5. Preparai 180 litri extract fluid de odolean 1:2 prin repercolare cu divizarea produsului vegetal n pri inegale 5:3:2. 6. Preparai 180 litri de extract fluid de odolean 1:2 prin metoda de repercolare propus de Bossin pentru trei percolatoare. 7. Explicai procesul de producere a extractelor fluide prin metoda de repercolare propus de Ciulcov N.A. 8. Alctuii schema de preparare a unui extract fluid 1:1 din 5 kg de produs vegetal prin percolare cu ciclul terminat i neterminat n patru percolatoare. Model de rezolvare 1. Cantitatea extragentului necesar pentru prepararea extractelor fluide prin metodele indicate se calculeaz dup formula: V1=V + pK, K =3 Pentru extractul 1:1 V1 = 100 + 100 3 = 400 ml extragent Pentru extractul 1:2 V2 = 100 + 50 x 3 = 250 ml extragent. 2. Cantitatea alcoolului de 90%, necesar pentru ntrirea recuperatului se calculeaz dup regula amestecrii; 90 70 8 20 pri-volum ---------62 pri-volum 200 litri --------------- x 20 x = 620 litri soluie hidroalcoolic de 90%. 62

Volumul soluiei hidro-alcoolice de 70% la 20C se calculeaz:

121

200 litri + 620litri + cantitatea de ap, pn la 820 litri, innd cont de fenomenul contraciei. Masa soluiei hidro-alcoolice de 70% se determin conform tabelelor alcoolmetrice nr.6 prin determinarea concentraiei (%V) la 20C i a volumului de alcool absolut n soluie, sau conform tabelelor alcoolmetrice nr. 5. 70 litri------100 litri x ------- 820 litri x=574 litri alcool absolut. 0,7915 litri alcool absolut -------1kg soluie hidroalcoolic de 70%, 574 litri ------------xkg x =725,21kg soluie hidroalcoolic de 70%. 3. Transformm concentraia din %volum n concentraia %mas. Conform tabelelor alcoolmetrice nr.1 concentraiei 40%V i corespunde concentraia 33,3%m, 96,50%V - 94,57%m iar 10,30%V 8,26%m. Cantitatea de alcool concentrat se determin conform regulii amestecrii: 94,57 25,04 33,3 8,26 61,27 61,27 --- 25,04 110 -----x x=44,9 kg alcool 96,5%. 4. Obinerea primei poriuni de soluie extractiv concentrat n volum de 85 ml, prin percolare cu viteza 0,08 ml/min va dura 1063min sau 17,7 h. 0,08 ml-------------1 min 85 ml ----------- x x=1063 min= 17,7 ore. 5. 90kg produs vegetal se divizeaz n trei pri: 45 kg, 27 kg i 18 kg i pe rnd se percoleaz. Extragentul curat se adaug n percolato-rul nr.1. Produsul finit se obine din fiecare percolator n cantitate crescnd (2:3:5), n cazul dat 18, 27, 45 litri. La prepararea unui extract fluid n raportul 1:2, volumul soluiilor extractive se dubleaz. 6. 90kg produs vegetal se mparte n trei pri egale cte 30 kg, pe rnd se percoleaz, adugnd extragent curat n percolatorul nr.1. Soluia extractiv din percolatorul nr.1 se trece n percolatorul nr.2 pentru mbibare, macerare i percolare, iar din el, pentru o prelu-

122

crare analogic a produsului vegetal n percolatorul nr.3. Din percolatorul nr.3 peste 96 h se obine volumul de produs finit n cantitate dubl fa de masa produsului vegetal luat n trei percola-toare (180litri). 7. Produsul vegetal se divizeaz n pri egale, cantitatea crora trebuie s asigure timp de o lun, extragerea n contracurent n bateria format din 3-5 percolatoare. Procesul extraciei are dou perioade: de pregtire i de lucru. n perioada de pregtire are loc ncrcarea succesiv a percolatoarelor, extragentul curat, ca regul se adaug n percolatorul nr.1. Soluia extractiv n pri 1+2 se trece dintr-un percolator n altul pentru mbibare i macerare, fr a scurge produsul finit. n perioada de lucru zilnic are loc scurgerea produsului finit din percolatorul cu produs vegetal proaspt, n cantitate egal cu masa produsului vegetal ntr-un percolator. La sfritul lunii toate percolatele i soluiile extractive sedimentate dup presarea produsului vegetal epuizat se unesc. Astfel se obine extractul fluid 1:1. 8. Produsul vegetal se mparte n patru pri egale cte 1,25 kg. Prima parte se percoleaz cu extragent curat. Percolatul se mparte n 1kg de extract (80% din produsul vegetal ncrcat n percolator) i prima poriune de soluie extractiv, cu care se percoleaz a doua parte de produs vegetal. Percolatul se mparte n 1,25 kg de extract (100% din produsul vegetal ncrcat n percolator) i a doua poriune de soluie extractiv, cu care se percoleaz partea a treia de produs vegetal. Partea a patra de produs vegetal se percoleaz cu poriunea a treia de soluie extractiv (ca i a doua). n cazul ciclului continuu (neterminat) din 5 kg de produs vegetal se obin 4,75 kg produs finit i poriunea a patra de soluie extractiv, folosit ulterior pentru extracie. n cazul ciclului terminat poriunea a patra este vaporizat pn la 0,25 kg. Produs finit: 1 + 1,25 + 1,25 + 1,25 + 0,25 = 5kg. Lucrul practic independent 1. Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual de lucru. Preparai: 2. 100 ml Extract fluid 1:1 de cruin. 3. 100 ml Extract fluid 1:1 de piper de balt.

123

4. 100 ml Extract fluid 1:1 de urzic. 5. 100 ml Extract fluid 1:1 de pducel. 6. Recuperarea extragentului din produsul vegetal epuizat. 7. Controlul calitii extractului. 8. Alctuirea bilanului material dup coninutul de substane extractive sau dup coninutul de alcool absolut. 9. Lista extractelor fluide 1:1 i 1:2 nregistrate n RM, cu indicarea extragentului, principiilor active, ntrebuinri n medicin. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Extract fluid de cruin 1:1 Extractum Frangulae fluidum 1:1 Compoziie (FR X, p.423), Scoar de cruin mrunit - 100,0 Soluie hidroalcoolic de 80% cantitate necesar pentru 100ml extract. Descriere. Lichid limpede, brun-nchis, cu miros caracteristic, cu gust amar i astringent. Preparare. Metoda de percolare. Vezi tabelul Nr. 10.
Schema tehnologic de preparare a extractelor fluide Tabelul 16 Etapele i operaiile Descrierea aciunii Materiale Controlul procesului necesare tehnologic Pregtirea Depinde de metoda extragentului: prin care este preparat extractul. Dac calcularea prin metoda de percantitii lui colare se folosete o cantitate de 7-9 ori mai mare dect masa produsului vegetal. Prin alte metode, cantitatea de extragent se determin, innd cont de coeficientul de mbibare, dup formula: X = nV +

124

Pregatirea extractului i controlul concentraiei Pregtirea produsului vegetal Extracia produsului vegetal

pK, n care : V volumul extractului, ml; p - masa produsului vegetal, g, K coeficientul de mbibare (pentru pri aeriene, frunze =2-3; pentru scoar, rdcini, rizomi -1,5) n numrul de voume de extragent, necesar pentru epuiarea deplin a produsului vegetal. n laborator calculul se efectueaz dup volum. Produsul vegetal mrunit se cntrete. Se efectueaz prin metodele: percolare, repercolare, macerare fracionat, n contracurent. Prin antrenare cu vapori de ap sau prin spalare cu ap.

Vezi tema Tincturile problema Nr.2 Balane, greuti marcate. Suporturi, percolatoare greuti marcate (sticl, porelan) recipiente cu capacitatea 100-200ml Aparatul pentru distilare cu vapori de ap. Oglinda. Volumul extractelor.

Recuperarea extragentului din produsul vegetal epuizat.

Msurarea volumului de recuperat i determinarea concntraiei innd cont de temperatur. Temperatura nu mai sus de 80C.

Filtrare

Extractul obinut se las pentru decantare ntr-un vas nchis, la loc rcoros timp de citeva zile, se filtreaz, printr-un filtru uscat din hrtie, se masoar volumul

125

Standardizare

Conservare Alctuirea bilanului material

1. Coninutul de substane active. 2.Concentraia alcoolului conform FR X. 3.Determinarea reziduului uscat. 5ml de extract fluid se trec ntr-un bix tarat. Se vaporizeaz pe baia de ap, se usuc timp de 3 ore la 100105C n dulapul de uscare. 4. Coninutul metalelor grele. n flacoane bine nchise, la loc ferit de lumin. dup alcoolul absolut.

Bi de ap, dulapuri de uscare, aparatul pentru distilarea alcoolului, pipete, picnometre, termometre, termostate.

Temperatura 12-15C Tema Tincturile Problema Nr.6.

Calitate. Deteminarea coninutului de hidroximetilantrachinone (cel

puin 1,5%). Reziduu prin evaporare cel puin 18,0%. Determinarea coninutului metalelor grele. Deteminarea coninutului alcoolului (cel puin 54%). Conservare. n vase bine nchise, n loc ferit de lumin. ntrebuinri. Purgativ. Extract fluid de piper de balt 1:1 Extractum Polygoni hydropiperis fluiduim 1:1
Compoziie:

Pri aeriene de piper de balt - 100,0 Alcool 70% cantitate necesar pentru 100 ml extract. Descriere. Lichid limpede, verde-brun, cu miros aromat, cu gust amar astrigent . Cantitatea de de produs vegetal i extragent se calculeaz: 1. Produs vegetal: Cantitatea de pri aeriene de piper de balt pentru preparare a 100 ml extract fluid n raport 1:1 este egal cu 100,0.
2. Extragentul:

Vezi tabelul nr.16. Pentru acest caz n=7, k=3.

126

Preparare. Metoda de macerare fracionat accelerat (vezi blocul

informativ).
Standardizare. Coninutul de substane tanante. Reziduul prin evaporare. Coninutul metalelor grele. Concentraia alcoolului cel puin 64%. Conservare. n flacoane bine nchise, la loc ferit de lumin. ntrebuinri: Hemostatic.

Extract fluid de urzic 1:1 Extractum Urticae fluidum 1:1

Compoziie:

Frunze de urzic mruntite - 100,0 Alcool 50% cantitate necesar pentru 100 ml de extract. Descriere. Lichid limpede, brun cu nuan verzuie, cu gust puin amar. Preparare. Vezi tabelul nr.16. Standardizare. Vezi tabelul nr.16. 3 Densitate. Cel mult 0,995g/cm . Concentraia alcoolului cel puin 41%. Reziduu prin evaporare cel puin 7%. Conservare. n flacoane bine nchise, la loc ferit de lumin. ntrebuinare. Hemostatic. Extract fluid de pducel 1:1 Extractum Crataegi fluidum 1:1
Compoziie:

Fructe de pducel - 100,0 Soluie hidroalcoolic de 70% cantitate necesar pentru 100 ml extract. Descriere. Lichid limpede, viiniu-nchis, cu miros aromat i cu gust dulce. ntrebuinri. Remediu folosit la dereglrile funcionale ale activitii cardiace. Preparare. Prin percolare, vezi tabelul nr.16. Calcularea cantitii necesare de produs vegetal i de extragent - vezi tabelul nr. 16 (n = 6, K= 2). Standardizare. Vezi tabelul nr.16. Concentraia alcoolului cel puin 55%, reziduu prin evaporare 18%. Conservare. n flacoane bine nchise, la loc rcoros ferit de lumin.

127

Lucrarea de laborator nr.9 Tema: Preparate extractive. Extracte moi. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale extractelor moi prin diferite metode de extracie i aprecierea calitii conform DAN. ntrebri teoretice 1. Extracte moi. Definiie. 2. Metode de obinere a soluiilor extractive. 3. Descrierea procesului tehnologic. 4. Concentrarea soluiei extractive. 5. Controlul calitii. 6. Conservare. Bloc Informativ Extractele moi (Extracta spissa) reprezint preparate extractive vscoase, semisolide, colorate cu coninut de principii active native, obinute din produse vegetale, uneori fr de substanele-balast. La temperatura camerei nu se vars, dar se ntind n fire sau fii. Con in cel mult 25% umiditate. Soluiile extractive din care se obin extractele moi se prepar prin diferite metode de extracie: -macerare fracionat; -percolare; - repercolarea accelerat; - extracia n contracurent; - extracia cu circulaia extragentului. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor moi: 1. Pregtirea produsului vegetal i extragentului; 2. Umectarea produsului vegetal i extracia; 3. Decantarea i filtrarea soluiei extractive; 4. Recuperarea extragentului din produsul vegetal epuizat (dup caz); 5. Concentrarea soluiei extractive - produs semifinit prin vaporizare; 6. Stocarea intermediar i controlul produsului semifinit;
7. Condiionare, ambalare, marcare.i controlul calitii produsului finit;

8. Depozitare. n practica industrial soluiile extractive pentru prepararea extractelor moi se obin mai frcvent ntr-o baterie format din 6 percolatoare prin metoda de extracie a produsului vegetal n contracurent. Extragentul se toarn n primul percolator prin partea inferioar. Aceasta permite substituirea eficient a aerului i nlturarea aciunii negative a canalelor i cavitilor cu vid din produsul vegetal. Soluia

128

extractiv din primul percolator se trece n percolatorul doi, din percolatorul doi se trece n percolatorul trei, etc. Pe tot parcursul extraciei, n primul percolator se toarn doar extragent curat. Cnd toate percolatoarele din baterie sunt n lucru, toate 6 poriuni de soluie extractiv - produs semifinit se colecteaz din ultimul percolator, nlturnd produsul vegetal din percolatoare pe msura epuizrii lui. Timpul extraciei produsului vegetal n fiecare percolator este de 72 h, iar procesul tehnologic total de extracie dureaz 6 zi le (144 h). n dependen de caracterul i cantitatea substanelor-balast (pectine, mucilajii, amidon, compui proteici .a.) se folosesc diferite metode de purificare a soluiilor extractive: -sedimentare (cu etanol, aceton, sruri de metale grele, sulfura de amoniu); -fierbere; -absorbie (cu caolin, bentonita amoniacal, oxid hidrat de aluminiu). Concentrarea soluiilor extractive. Se face prin vaporizare n vid la temperatura de 50-60C i presiunea 600-650 mm a coloanei de Hg pn la consistena necesar. n cazul soluiilor extractive alcoolice sau celor care au fost purificate prin sedimentare cu etanol, mai nti se nltur alcoolul (prin metode fr vid), apoi se vaporizeaz n vid soluia extractiv rmas. Vaporizarea (concentrarea) soluiilor extractive ca proces fizic const n nclzirea soluiei extractive pentru nlturarea parial sau total a extragentului volatil sub form de vapori. Vaporizarea ca proces de transformare a lichidului n vapori are loc nu numai de pe suprafaa lui, dar se formeaz n tot volumul de soluie. Eliminarea vaporilor din soluie are loc odat cu creterea temperaturii, cnd presiunea vaporilor deasupra soluiei se egaleaz cu presiunea atmosferic. Cnd se vaporizeaz soluiile cu coninut de principii active nevolatile n starea de vapori trece numai solventul. Vaporizarea asigur concentrarea soluiilor cu coninut mic de principii active sau n unele cazuri, permite cristalizarea substanei dizolvate. Vaporizarea soluiilor poate fi realizat: -la presiune atmosferic normal, -sub vid sau -la presiune ridicat. Vaporii obinui la evaporarea lichidelor se numesc secundari. Vaporii secundari trec n condensator, unde se condenseaz, micorndu-i volumul se transform n lichid.

129

n practica industrial se folosete pe larg vaporizarea lichidelor sub vid. Aceast metod asigur pstrarea principiilor active n stare nativ, deoarece odat cu sporirea vidului se micoreaz temperatura de fierbere a soluiei, crete diferena dintre temperatura vaporilor ca agent de cldur i temperatura lichidului care fierbe, se micoreaz suprafaa schimbului de cldur i pierderile de cldur. Vaporizarea se efectueaz n aparate cu aciune ordinar sau multipl, dintre care se folosesc vaporizatoare tip rotor cu flux direct, vaporizator cu vid circulator, vaporizator cu spum .a. n vaporizatorul cu vid presiunea de lucru scade la rcirea aburului secundar cu ap. n prezena aerului, care ptrunde n aparat prin neetaneitile lui, a conductei, sau se aduce n condensator cu apa pentru rcire, presiunea n condensator se egaleaz cu suma presiunilor pariale a aburilor saturai i a aerului. Astfel, mrimea vidului din condensator se micoreaz n prezena aerului i trebuie nlturat cu pompa cu vid. n condensatorul vaporizatorului, de obicei, se menine o presiune egal cu 0,1-0,2 atm, care corespunde temperaturii de condensare 45-60C. Fenomene secundare la vaporizarea n vid. Vaporizarea sub vid a soluiilor, mai ales a soluiilor extractive cu coninut de saponozide, deseori se complic prin formarea de spum i de stropi antrenai odat cu vaporii. Aceste fenomene pot genera pierderi materiale eseniale i o impurificare a condensatului. n funcie de tipul vaporizatoarelor cu vid procesul de concentrare a soluiilor extractive poate decurge mai neuniform n straturile imediat apropiate de pereii aparatului, unde temperatura este mult mai nalt dect n alte straturi, ndeprtate de suprafaa de nclzire. Astfel, soluia saturat poate repede s devin suprasaturat iar substanele dizolvate se depun pe suprafaa de nclzire formnd o crust (lat. incrustare - a acoperi cu lamele, carapace). Procesul de vaporizare se nsoete i de pierderi de temperetur n urma depresiunilor de temperatur, depresiunilor hidrostatice i depresiunilor hidraulice. Depresiunea de temperatur - este diferena dintre temperatura de fierbere a soluiei i temperatura aburului secundar (sau temperatura de fierbere a solventului) i depinde de natura solventului i a substanei dizolvate, de concentraia soluiei i de valoarea presiunii, la care se efectueaz fierberea. Depresiunea de temperatur poate atinge valori de 5-8C. Depresiunea hidrostatic explic efectul hidrostatic, odat cu cre-

130

terea temperaturii de fierbere a coloanei cu soluie crete i presiunea hidrostatic. Depresiunea hidrostatic poate atinge 1-3C. Depresiunea hidraulic apare la transportarea soluiei prin conducte. Forele de frecare dintre pereii conductei i soluie duc la apariia rezistenei hidraulice. n rezultat, presiunea n conduct se micoreaz, iar odat cu ea se micoreaz i temperatura soluiei (~cu 1,5-2C). Controlul calitii. Extractele moi sunt supuse controlului calitii dup normele interne sau FR X, p.419-421. Se controleaz: aspectul, concentraia n principii active, coninutul metalelor grele, ferului, pierderi prin uscare. a) dozare principii active. Trebuie s corespund prevederilor DAN (pentru fiecare extract n parte). Extractele moi care conin principii foarte active se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice (lactoza, zahr, glucoza, sau cu acelai extract cu concentraia mai mic) la concentraia n principii active prevzut. b) Metale grele. Cel mult 0,04%. 0,5 g extract moale, n prealabil uscat la 105C timp de 3 h se calcineaz cu acid sulfuric. Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice (IX.C.13) se completeaz la 200 ml cu ap. 10 ml din aceast soluie se compar cu 10 ml soluie-etalon (0,01 mg ion plumb). c) Fer. Cel mult 0,04%. 0,3 g extract moale, n prealabil uscat la 105C timp de 3h se calcineaz cu acid sulfuric. Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice (IX.C.13) se completeaz cu ap la 50 ml. 7,5 ml din aceast soluie completat cu ap la 10 ml se compar cu 3 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (0,03 mg ion fer). d) perderi prin uscare. Cel mult 20-25%. 1 g extract moale amestecat ntr-o fiol de cntrire cu 2 g nisip se in la 105C timp de 3h, se cntresc i se raporteaz la 100 g extract. Pentru extractul moale cu coninut de umiditate peste 25%, se mai repet vaporizarea (concentrarea). La extractul moale cu coninutul de umiditate sub 25%, se adaug ap purificat. Condiionare. Extractele moi se condiioneaz n borcane de sticl de culoare brun sau de porelan, bine nchise, cu dopuri parafinate. Se recomand utilizarea de substane deshidratante, ca silicagelul anhidru.

131

Conservare. Extractele moi se pstreaz n recipiente de capaci-

tate mic, bine nchise, la temperaturi de +8-15C, ferite de luimin (FR X, p.421). ntrebuinri. Extractele moi nu se utilizeaz dect prelucrate ntro form farmaceutic; ele pot ntra n compoziia unor formule magis-trale i industriale, pentru uz intern sau extern semisolide: unguente, solide: ovule, supozitoare, pulberi, comprimate. Observaii. Extractele moi se altereaz mai uor dect extractele uscate sau fluide; ele pot fixa sau pierde apa; sunt invadate de microorganisme i fungi; pot fi supuse unor descompuneri, prin procedee enzimatice; la lumin i cldur se altereaz mai rapid. Probleme pentru instruire 1. Alctuii prescripia de lucru pentru prepararea 20 g extract moale (umiditatea 25%) din produsele vegetale: - rdcin de lemn-dulce, cu coninut de 25% substane extractive, extrase cu soluie de 0,25% de amoniac, -rdcin de ppdie, cu coninut de 40% substane extractive, extrase cu ap; -frunze de trifoi de balt, cu coninut de 26% substane extractive, extrase cu ap fierbinte. 2. S-au obinut 20g de extract moale cu coninutul umiditii 30%, Determinai pn cnd trebuie vaporizat extractul, ca umiditatea s fie cel mult 25%. 3. S-au obinut 20g extract moale cu umiditatea 16%. Aducei coninutul umiditii la standard (25%) ? Model de rezolvare 1. Teoretic, n extractul moale e conin 25% umiditate, adic, substane extractive se conin 75%. Calculm cantitatetea de substane extractive care se conin n 20 g extract standard : 75 g ----------100 g x ---------- 20 g x = 15g substane extractive. Pentru obinerea 15g substane extractive trebuie luat Rdcin de lemn-dulce : 100 g -----25 g X = 60 g rdcin de lemn-dulce. X ---------15 g Analogic e gsete, cantitatea de rdcin de ppdie necesar - 37,5g, frunze de trifoi - 57,7g.

132

Cantitatea de extragent se calculeaz, reieind din prescripia farmacopeei, de ex. pentru rdcin de lemn-dulce: 100g--------800 pri 60g --------x x = 480 pri Extragentul se mparte n dou poriuni: 300 i 180 pri. 2. Extractul moale se evapor pn la 18,7 g, adic trebuie nlturate 1,3g de ap. n extractul obinut se conin substane extractive: 70 g---------100 g x -------- 20 g x =14 g substane extractive. Extract moale cu umiditate standard se va obine: 100 g-------75 g x ------14 g x =18,67 g extract moale. 3. Ca s se aduc umiditatea preparatului la standard, trebuie adugate 2,4 g de ap purificat. n 20 g extract moale cu umiditatea 16% se contin substane extractive: 100g ------- 84g 20g --------- x x= 16,8g substane extractive. Extract moale-standard se va obine: 100g - - - 75g x ---- 16,8g x=22,4g extract moale. Ap trebuie de adugat: 22,4g-20g = 2,4g. Lucrul practic independent Lucrul practic se efectueaz conform planului individual. Preparai : 1. 20g extract moale din rdcin de lemn-dulce. 2. 20g extract moale de mtrgun. 3. 20g extract moale de pelin. 4. 20g extract moale de ppdie. 5. 20g extract moale de trifoi de balt. 6. 20 g extract moale de odolean. 7. Controlul calitii extractelor moi. 8. Alctuirea listei cu extracte moi nregistrate n RM, cu indicarea extragentului, metodei de preparare, ntrebuinri. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator.

133

Extract moale din rdcina de lemn-dulce Extractum Glycyrihizae spissum Compoziie: Rdcin de lemn-dulce fragmentat 90,0g Soluie de amoniac de 0,25% - 360 900 ml. Descriere. Mas dens, de culoare brun, cu miros slab l cu gust dulce. La amestecarea cu ap formeaz o soluie coloidal. Calcularea cantitilor de produs vegetal i extragent. Calcularea cantitii de produs vegetal: - coninutul de substane extractive n extractul moale standard este de 75%, n produsul vegetal - substane extractive nu mai puin de 25%. Ex.:1) Ce cantitate de substane extractive se conin n 300g de extract moale? 100g extract moale------75g 300g ----------x g x= 300 75/100 =225 g. 2) Ct produs vegetal trebuie luat pentru prepararea extractului cu coninut de 225g substane extractive? 100g ------- 25g substane extractive x ---------225g x=100225/25 =900g. Calcularea cantitii de extragent: pentru extragerea deplin a principiilor active trebuie 4-10 volume de extragent n raport cu masa produsului vegetal. Observaii: Pentru produsele vegetale care uor se supun extraciei se iau 4-5 volume de extragent, iar pentru cel ce greu se supune extraciei - 9-10 volume de extragent. Preparare. Pregtirea produsului vegetal. Rdcina de lemn-dulce se fragmenteaz pn la 1mm i se trece ntr-un vas de sticl cu capacitatea 0,5-1litru. Pregtirea extragentului. Soluia de 0,25% de amoniac se pregtete prin diluarea soluiei de 10% cu ap purificat. Extragentul soluia de amoniac 0,25% extrage cel mai bine acidul glicerizinic. n prima poriune de extragent se adug soluie de cloroform 0,5% pentru a spori extracia i a micora timpul de macerare. Extracia produsului vegetal se face prin metoda de macerare dubl. n percolatorul cu produs vegetal se toarn 5 volume de soluie amoniac 0,25%. Se macereaz cu capacul nchis la temperatura camerei, cu amestecare periodic timp de 48 h (pn la 7 zile). Dup macerare soluia extractiv-produs semifinit se colecteaz ntrun vas aparte. n percolator se toarn a doua poriune de extragent (3 volume). Se macereaz 24 h. A doua poriune de soluie ex-

134

tractiv-produs semifinit se colecteaz, iar produsul vegetal epuizat se trece ntre 2 straturi de tifon i se preseaz la presa hidraulic. Lichidul obinut n urma presrii se unete cu produsul semifinit i se msoar volumul total. Purificarea soluiei extractive-produs semifinit. Soluia extractivprodusul semifinit obinut se sedimenteaz timp de 12 h la temperatura +8-10C. Soluia extractiv purificat se fierbe timp de 3 ore. La soluie se adaug 3-5% (din volumul soluiei) de suspenzie de caolin sau talc mrunit cu ap, se amestec i se las n repaos pentru 3-7 zile la loc rcoros. Lichidul limpede de deasupra sedimentului se filtreaz cu filtrul cu vid prin plnia lui Beuchner. Vaporizarea se efectueaz sub vid pn la consistena extractului moale. Extractul moale se colecteaz ntr-un flacon tarat. Controlul calitii. Caracterele organoleptice, umiditatea cel mult 25%, coninutul de metale grele cel mult 0,04%, coninutul de acid glicerizinic cel puin 14%. ntrebuinri. Expectorant i edulcorant. Extract moale de mtrgun Extractum Belladonnae spissum
Compoziie:

Frunze sau pri aeriene de mtrgun fragmentat Alcool 20% cantitate necesar. Descriere. Mas dens, brun-nchis, cu miros specific. Preparare. Calcularea cantitii de produs vegetal i extragent: vezi exemplul pentru extractul din rdcin de lemn-dulce. Pregtirea produsului vegetal: prile aeriene i frunzele de mtrgun se mrunesc pin la 8 mm, se cern i se cntresc. Extracia produsului vegetal se efectueaz prin metoda de macerare fracionat accelerat (vezi tema Extracte fluide). Soluia extractiv obinut se supune sedimentrii ntr-un loc rcoros timp de 12 h. Se adug 2% de suspensie de caolin sau talc mrunit cu ap. Lichidul limpede se separ de sediment i se filtreaz prin hrtia de filtru n filtrul cu vid. Filtratul transparent se concentreaz n vaporizatorul cu vid la presiune normal pn la consistena necesar. Controlul calitii: Caractere organoleptice, dozarea principiilor active, umiditatea, coninutul de metale grele. ntrebuinri. Colinolitic. Concervare. n vase nchise etan, n locuri uscate,ferite de lumin.

135

Extract moale de pelin Extractum Absinthii spissum

Compoziie:

Pri aeriene de pelin fragmentate 100g Ap de cloroform(1:200) cantitate necesar Alcool 95% cantitate necesar. Observaii. Din 100g pri aeriene de pelin se obin 20-25g extract moale. Descriere. Mas dens brun-nchis, cu miros aromat specific, cu gust amar. Preparare. Pregtirea produsului vegetal: prile aeriene se fragmenteaz pn la 1-2 mm, se cern i se cntresc. Pregtirea extragentului: apa de cloroform se prepar prin amestecarea energic a 1,0 g de cloroform cu 200 ml de ap purificat. Extracia produsului vegetal se efectueaz prin metoda de percolare. Pentru extracia 100 g produs vegetal prin metoda de percolare trebuie 600-1000 ml ap de cloroform (vezi tema Tincturi). Soluia extractiv se las s sedimenteze timp de 24h i se filtreaz. Soluia extractiv se concentreaz n vaporizatorul cu vid la presiune normal pn la masa egal cu masa produsului vegetal luat. Soluia extractiv concentrat se purific cu aceiai cantitate de alcool, n sediment trec proteinele, pectinele, alte substane-balast uor solubile n ap, iar principiile active sesquterpenele rmn n extract. Alcoolul se recupereaz prin volatilizare n aparatul de distilare. Extractul dens se cntrete. Extractul de pelin poate fi obinut i fr de a fi purificat cu alcool. Astfel extracia se face cu ap fierbinte la temperatura de 70 -80C prin metoda de macerare cu circularea extragentului printr-un schimbtor de cldur de trei ori, fiecare dat timp de 4 h. Prima poriune se vaporizeaz n vaporizatorul cu vid pn la consistena de extract moale. Poriunile II i III se vaporizeaz pn la 1/3 din volum. Purificarea se face n centrifuga de separare prin decantare pn cnd se obine o soluie limpede. Soluia extractiv purificat se vaporizeaz pn la consistena de extract moale i se unete cu primul extract. Controlul calitii. Caracterele organoleptice, umiditatea cel mult 25%, coninutul de metale grele cel mult 0,04%. Conservare. n vase etan nchise, n loc uscat i ferit de lumin. ntrebuinri. Orexigen. Parte component a prearatelor folosite ca tonic amar, stomahic, vermifug, emanagog.

136

Extract moale de ppdie Extractum Taraxaci spissum

Compoziie:

Rdcini de ppdie mrunite Ap de cloroform (1:200) cantitate necesar. Descriere. Mas dens, brun, solubil n ap. Soluia apoas (1:100) este de culoare brun-galben. Se admite opalescen care nu depete etalonul opacitii nr. 2. Preparare. Se prepar prin metoda de macerare dubl. Cantitatea prescris de produs vegetal - rdcini de ppdie mrunite se umecteaz cu un volum de 5 ori mai mare de ap de cloroform i se macereaz ntr-un vas nchis la temperatura camerei timp de 48 h, Dup macerare soluia extractiv se colecteaz ntr-un flacon, iar rdcinile se preseaz la presa hidraulic. Rdcinile presate se mai macereaz o dat cu un volum de 3 ori mai mare de solvent timp de 24h, agitnd incontinuu. Soluiile extractive obinute astfel se unesc n acela flacon. Soluia extractiv se purific prin adugare de adsorbent la rece. Se msoar volumul total al soluiei extractive obinute i se adaug 3-5% de suspenzie de caolin sau talc n 1,5 pri de ap. Amestecul se agit i se las pentru 72 h la temperatura de 8 -10C, dup care lichidul limpede se separ de sediment (atent). Se filtreaz prin hrtie de filtru n filtrul cu vid. Vaporizarea se efec tuiaz sub vid pn la consistena extractului moale. Controlul calitii. Caracterele organoleptice, umiditatea cel mult 25%, coninutul de metale grele cel mult 0,04%. ntrebuinri. Rdcinile de ppie sunt considerate un remediu natural n tratamentul unor variate afeciuni datorit aciunii acestora asupra organismului: depurativ, sudorific, diuretic, stimulatorie, fiind utilizate i ca tratament cosmetic pentru un ten sntos. Extract moale de trifoi de balt Extractum Menyanthidis spissum
Compoziie:

Frunze de trifoi de balt Ap fiart - cantitate necesar. Descriere. Extract dens, brun-nchis, cu miros slab caracteristic i cu gust foarte amar. Solubil n ap. La amestecarea cu ap formeaz opalescene. Preparare. Se prepar prin metoda de macerare dubl. Cantitatea calculat de frunze mrunite (problema pentru instruire nr.1) se

137

umecteaz cu un volum de 5 ori mai mare de ap purificat fierbinte. Se macereaz timp de 6 h, agitnd des. Soluia extractiv se colecteaz ntr-un vas aparte, produsul vegetal se preseaz la presa hidraulic i din nou s macereaz cu un volum de 3 ori mai mare de ap fierbinte. Dup 3h soluiile extractive obinute se unesc n acelai flacon, iar produsul vegetal epuizat din nou se preseaz. Purificarea la fel ca i la extractul moale de ppdie. Vaporizarea se face sub vid pn la consistena extractului moale. Controlul calitii. Caracterele organoleptice, umiditatea - cel mult 25%, coninutul de metale grele - cel mult 0,04%. ntrebuinri. Tonic amar eupeptic, util n toate formele de dispepsie. Emenagog, antitiroidian, febrifug, stimuleaz funciile hepatice, produce echilibru neurovegetativ, ajut la apariia menstrelor ntrziate. Stimuleaz funciile hepatice, le echilibreaz pe cele neurovegetative, favorizeaz procesele digestive, mrete aciunea hipoglicemiant a adrenalinei, este un bun tonic, stimuleaz pofta de mncare. Extract moale de odolean Extractum Valerianae spissum
Compoziie:

Rizomi i rdcini de odolean fragmentat 100,0g Alcool etilic 40% - cantitate necesar. Descriere. Extract moale, brun-nchis, cu miros caracteristic i gust amrui. Prin amestecare cu ap n proporie de 1:10 se obine o soluie tulbure, cu reacie acid la hrtia de turnesol albastr. Preparare. Se prepar prin percolare, conform prevederilor de la Extracta.

138

Lucrarea de laborator n. 10 m: Extracte uscate. Extracte uleioase. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale extractelor uscate prin diferite metode i efectuarea controlului calitii lor conform DAN. ntrebri teoretice : 1. Extracte uscate. Generaliti. 2. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor uscate . 3. Obinerea soluiilor extractive la prepararea extractelor uscate. 4. Uscarea extractelor. Tipuri de usctorii. 5. Extracte uleioase. Bloc-informativ Extractele uscate (Extracta sicca) se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform, sub form de lamele sau de mas spongioas care se pulverizeaz uor; sunt higroscopice. Umiditatea (pierderi prin uscare) sub 5%. Nomenclatura extractelor uscate variaz, nectnd la condiiile de preparare dificile. Extractele uscate (de cruin, revent, lemn-dulce, siminoc) care nu se diluiaz cu substane auxiliare fac parte din grupul extractelor cu coninut nelimitat de principii active. Extractele uscate cu coninut de principii active din lista A, B (mtrgun) se diluiaz cu substane auxiliare - lactoz, glucoz i fac parte din grupul de extracte cu coninut limitat de principii active. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor uscate pot fi diferite. Dac extractul uscat se prepar din extract moale etapele sunt: a) pregtirea materiilor prime; b) prepararea soluiei extractive; c) filtrarea soluiei extractive; d) vaporizarea (concentrarea) soluiei extractive; e) uscarea, mrunirea produsului semifinit; f) controlul calitii produsului semifinit; g) ambalare, marcare, controlul calitii produsului finit. Dac extractul uscat se prepar prin uscare direct a soluiei extractive filtrate etapele procesului tehnologic de preparare sunt: a) pregtirea materiilor prime; b) prepararea soluiei extractive; c) filtrarea soluiei extractive;

139

d) uscarea, cernerea produsului semifinit; e) controlul calitii produsului semifinit; f) ambalare, marcare, controlul calitii produsului finit. Prima etap (n ambele cazuri) include cntarirea, mrunirea, cernerea produsului vegetal, msurarea, pregtirea extragentului. Etapa a doua include: umectarea produsului vegetal, obinerea soluiei extractive prin diferite metode de extracie - macerare dubl, percolare, repercolare, extracia prin circularea extragentului, extracia n contracurent. Soluiile extractive pentru prepararea extractelor uscate se prepar la fel ca i soluiile extractive pentru prepararea extractelor moi (tema Extracte moi). Purificarea soluiilor extractive pentru prepararea extractelor uscate include purificarea: a) prin sedimentare, b) prin vaporizare pn la din volum cu adaugarea unei cantiti duble de alcool etilic 95%, c) prin fierbere. Dup sedimentare, lichidul se decanteaz, iar sedimentul se filtreaz. Soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei mase vscoase, care conine cel mult 25% umiditate (materii volatile) n vaporizatorul cu vid la temperatura 50-60C i presiunea 500600mm Hg. Uscarea extractelor moi se efectueaz n dulapuri de uscare cu vid, n usctorii cu band rulant, n usctorii n pat fluid, la fel i n usctorii cu sorbie, cu ultrasunet i cu cureni de frecven nalt. Uscarea direct a extractelor fluide se face direct n usctoriile cu cilindri sub vid, n usctorii prin pulverizare, n usctorii cu ultrasunet i n cele prin sublimare. Controlul calitii. Extractele uscate sunt supuse controlului calitii dup normele interne sau F.R. X, p.419. Se controleaz: aspectul, concentraia n principii active, coninutul de metale grele, fer, pierdere prin uscare. a) Concentraia principiilor active. Extractele uscate cu coninut de principii foarte active se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentraia n principii active prevzut. b) Metale grele. 0,5 g extract uscat se calcineaz cu acid sulfuric. La reziduul obinut se adaug 1 ml acetat de amoniu soluie saturat, neutralizat n prealabil la fenolftalein cu hidroxid de sodiu

140

100 g/l i se nclzete, treptat i cu precauie pe sit. Amestecul se dilueaz cu 5 ml ap i se filtreaz ntr-o eprubet printr-un filtru cu porii fini, splat n prealabil cu acid acetic 10 g/l, apoi cu ap nclzit la aproximativ 70C. Creuzetul i filtrul se spal cu 3 ml ap, so luia se completeaz cu ap la 200 ml. 10 ml din aceast soluie se compar cu soluie-etalon (cel mult 0,04mg ion de plumb). c) Fer. 0,5 g extract uscat se calcineaz cu acid sulfuric. Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor pentru determinarea metalelor grele, se completeaz cu ap la 50 ml. 7,5 ml din aceast soluie completat cu ap la 10 ml se compar cu 3 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (cel mult 0,04 mg ion fer). d) Pierdere prin uscare. 1 g extract uscat ntr-o fiol de cntrire, n prealabil cntrit se usuc la 105C timp de 3 h, se cntrete i se raporteaz la 100 g extract fluid. Conservarea extractelor uscate se face n flacoane nchise etan, cte 100g (s se exclud umectarea extractelor). Extractele uleioase reprezint soluii de principii active din plante medicinale n uleiuri vegetale. n trecut, extractele uleioase (uleiuri medicinale) se ntlneau frecvent n nomenclatura preparatelor galenice, obinndu-se din plante cu coninut de alcaloizi, uleiuri volatile, .a. prin macerare n ulei de msline, nclzit pn la 60-70C. Procesul tehnologic ncepe cu pregtirea materiilor prime i materialelor necesare producerii, apoi produsul vegetal se umecteaz cu alcool sau cu amestec de alcool i soluie de amoniac. Soluiile extractive obinute astfel reprezint extracte fluide tipice, numai c la extracia principiilor active, n acest caz, se folosete ulei vegetal. Probleme pentru instruire 1. Cum de adus pn la standard 100kg de extract uscat de mtrgun cu coninutul de alcaloizi 2%? 2. Cte kg de extract uscat de mtrgun se vor obine din 150kg de produs vegetal standard? 3. De adus la standard 100kg extract uscat de lemn-dulce care conine 20% de glicerol ? Modele de rezolvare 1. Pentru a aduce la coninutul standard (0,75%) la 100kg de extract uscat trebuie adugate 166,6kg de lactoz. 2. Din 150kg de produs vegetal standard se vor obine 60kg de extract uscat n raportul 1:2.

141

3. Se aduce la standard (14%), adugnd 43kg de lactoza sau dextrin, conform calculului: X = Pb/a; P = X a/b = 10020/14 = 143kg, de unde 143kg - 100 kg=43 kg. Lucrul practic independent Lucrul practic trebuie ndeplinit conform planului individual. Preparai : 1. 20g de extract uscat din rdcin de lemn-dulce. 2. 20g extract uscat de mtrgun. 3. 20g extract uscat de revent. 4. 100g extract uleios de mtrgun. 5. 100g extract uleios de suntoare. 6. Controlul calitii extractelor obinute. 7. Alctuirea bilanului material. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Extract uscat din rdcin de lemn-dulce Extractum Glycyrhizae siccum
Compozitie:

Rdcin de lemn-dulce fragmentat - 20,0 Soluie de amoniac 0,25% - cantitatea necesar. Descriere. Pulbere uscat, fin, galben-brun, cu miros slab specific, cu gust dulce. La agitare cu apa formeaz o soluie coloidal spumoas. Preparare. Vezi Extracte moi. Cantitatea de produs vegetal i de extragent se determin la fel ca i pentru extractele moi. Purificarea soluiei extractive de substanele mucilaginoase i proteice se efectueaz prin barbotare cu abur direct sau prin adugarea de alcool de 95% cu sedimentare i filtrare. Soluia extractiv purificat se vaporizeaz n vaporizatorul cu vid pn la consistenta unui extract moale. Uscarea se face n dulapul de uscare cu vid, la temperatura 50-60C. Extractul uscat obtinut se mrunete n pulbere, se cerne printr-o sit fin. Standardizare. Caractere organoleptice, coninutul de acid glicerizinic, umiditatea, coninutul de metale grele conform F.R. X. ntrebuinari. Expectorant. Conservare. n flacoane bine nchise, la loc uscat i ferit de lumin.

142

Extract uscat de mtrgun Extractum Belladonae siccum

Compozitie:

Frunze sau pri aeriene de mtrgun fragmentat - 100,0 Solutie hidroalcoolica 20% - cantitate necesar. Descriere. Pulbere de culoare galben-brun, nehigroscopic, cu miros caracteristic i gust amar (toxic). Preparare. Frunzele de mtrgun se extrag prin percolare, conform prevederilor de la Extracta, F.R.X, p.419-420. Lichidul extractiv se concentreaz sub presiune redus, pe baia de ap la cel mult 50C, pn la o mas de aproximativ 100 g. Se ada ug 100 g ap, se ine la rece timp de 48 h i se filtreaz la aceiai temperatur. Filtrul cu reziduu se spal cu poriuni mici de ap rcit la cel mult 5C, pn cnd la adugarea a 0,15 ml tetraiodomercurat (II) de potasiu la 1 ml ap de splare, amestecul prezint cel mult o slab opalescen. Filtratul i apele de splare reunite se concentreaz sub presiunea redus, pe baia de ap la cel mult 50C, pn la o mas de aproximativ 100g. Se las n repaos la rece, timp de 8 zile. Se filtreaz la aceiai temperatur. Filtratul se concentreaz pn la sicitate prin distilare pe baia de ap la o temperatur de cel mult 50C; reziduul se usuc n etuv, la o temperatur care s nu depeasc 50C, n vid. Se dozeaz alcaloizii totali i dac este necesar, extractul uscat se dilueaz cu lactoza la concentraia prevzut. Standardizare. Extractul uscat de mtrgun trebuie s corespund prevederilor FRX, p.419 Extracta . Conine cel puin 1,35% i cel mult 1,65% alcaloizi totali exprimai n hiosciamin (C17H23NO3). ntrebuinari. Spasmolitic. La prepararea formelor medicamentoase extractul uscat se folosete n cantitate dubl fa de extractul moale. Conservare. Separandum. Extract uscat de revent Extractum Rhei siccum Preparare: Se prepar din 100 de pri de pulbere de rdcin de revent i un amestec din 36 pri alcool de 90% i 64 pri de ap n vaporizatorul cu vid, la presiunea de 650-700mm Hg pn se obine un extract moale, care se trece n usctoria cu vid i se usuc. Extractul uscat se mrunete i reprezint o pulbere de culoare gal-

143

ben-brun, cu miros specific i gust amar. Coninutul de oximetilentetrachinon n preparat trebuie s fie de cel puin 3%. Extract uleios de mslri Extractum Hyoscyami oleosum. Oleum Hyoscyami
Compozitie:

Fruzne de mslri uscate i fragmentate 100 g Alcool 95% 75 g Soluie de amoniac 10% 3g Ulei de floarea-soarelui 1000 g. Descriere. Lichid uleios, transparent, de culoare verde, verdebrun, cu miros specific. Preparare. Metoda I. Frunzele cntrite se trec ntr-un vas, se umecteaz cu soluia formata din amestec de amoniac i alcool i se las n vasul ermetic nchis pe 24 de ore. Dup 24 de ore amestecul din vas se trece ntr-o ceac de porelan, se adaug sulfat de sodiu anhidru i ulei de floarea-soarelui i se macereaz pe baia de ap pn la ncetarea procesului de formare a spumei i dispariia deplina a mirosului de amoniac i alcool. Apoi, uleiul fierbinte se trece pe un filtru cutat n plnia pentru filtrarea fierbinte i filtratul se colecteaz ntr-un flacon uscat, tarat. Frunzele se nvelesc ntr-un strat de pnz i se preseaz. Metoda II. Pentru extractia maximal a alcaloizilor din frunzele de mslii i pstrarea lor n starea nativ este naintat o tehnologie mai perfect de preparare, care exclude nclzirea produsului vegetal la temperaturi nalte. Frunzele de mslri se extrag prin remacerare fracionat, n bateria din 3 percolatoare cu divizarea produsului vegetal n pri egale cu amestec de alcool 70% i soluie de 10% de amoniac (fiecare poriune de produs vegetal se macereaz n percolator timp de 24 de ore). Purificarea include: extractul fluid obinut 1:1 se sedimenteaz timp de 48 de ore, se strecoar prin tifon i se amestec cu o cantitate egal de ulei de floarea-soarelui. Dup aceea, n vaporizatorul cu vid cu cilindri, la presiunea atmosferic se volatilizeaz alcoolul, iar la presiunea 600-650mm Hg i temperatura de 80-85C restul de ap i alcool. Concentratul obinut se amestec cu uleiul rmas, se las pentru sedimentare pentru 4-5 zile, stratul limpede (de sus) se trece ntr-un flacon curat, iar stratul tulbure (de jos) se filtreaz prin tifon. Filtratul se colecteaz n flaconul cu produsul semifinit limpede.

144

Standardizare. Coninutul alcaloizilor cel puin 0,05%. Conservare. n flacoane bine nchise, la loc uscat i ferit de lumin.

Extract uleios de suntoare Extractum Hyperici oleosum. Oleum Hyperici Compoziie: Pri aeriene de suntoare 10g Ulei de floarea-soarelui 100g Descriere. Lichid vscos, limpede, cu nuan galben, cu miros specific. Preparare. O parte de mas de pri aeriene de suntoare se amestec ntr-o ceac de porelan cu 10 pri ulei vegetal sau mineral. Amestecul se macereaz pe baia de ap timp de 3 ore. Purificarea include: extractul uleios obinut 1:10 se strecoar prin dou straturi de tifon, apoi se filtreaz n plnia pentru filtrare fierbinte. Prile aeriene de suntoare se nvelesc ntr-un strat de pnz i se preseaz. Produsul semifinit (filtratele) se colecteaz ntr-un flacon uscat, cntrit i este folosit la prepararea unguentelor. Standardizare. Caracterele organoleptice. ntrebuinri. Tratarea ulceraiilor trofice. Conservare. n recipiente bine nchise, n loc uscat i ferit de lumin.

145

Lucrare de laborator nr. 11 Tema: Extracte concentrate standardizate. Extracte pentru prepararea infuziilor i decocturilor. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare ale extractelorconcentrate fluide i uscate i standardizarea lor. ntrebri teoretice 1. Extracte-concentrate. Concentrate uscate 1:1, 1:2. Generalitati. 2. Solveni folosii la obtinerea extractelor-concentrate. 3. Etapele procesului tehnologic de preparare a extractelor-concentrate. 4. Controlul calitii extractelor-concentrate. 5. Diluanii folosii la prepararea extractelor-concentrate uscate. 6. Standardizarea extractelor-concentrate. 7. Conservarea extractelor-concentrate. Bloc informativ Extractele pentru infuzii i decocturi snt extracte fluide sau uscate obinute prin extracie din plante medicinale, folosite la prepararea rapid a soluiilor extractive apoase extemporale. Ele au o mai mare stabilitate dect infuziile i decocturile, dar compoziia lor este diferit de cea a soluiilor extractive apoase. Descriere. Lichide colorate, strvezii sau pulberi uscate, cu gustul i mirosul produsului vegetal din care se obine. Cu ap formeaz soluii transparente sau puin opalescente. Extractele-concentrate fluide se prepar n raportul 1:2, cele uscate n raport - 1:1 cu produsul vegetal. Aceasta nseamn c dintr-o parte de produs vegetal (g) se obin dou pri (ml) de extract fluid sau o parte de extract uscat (g). Concentratele uscate se prepar analogic extractelor uscate. Extracia produsului vegetal se efectueaz de obicei prin repercolarea rapid (la nalba-mare - prin macerare). Metodele de obinere a solutiilor extractive snt descrise la temele Extracte fluide i Extracte moi i uscate. La prepararea infuziilor i decocturilor din extracte-concentrate n loc de cantitatea de produs vegetal prescris n reet se ia o cantitate dubl (dup volum) de extract fluid sau o cantitate egal dup mas de extract uscat i se dilueaz cu cantitatea de ap corespunztoare. Spre deosebire de extractele fluide, extractele-concentrate se prepar pe alcool slab (20-40%). Acest lucru are drept scop

146

apropierea la maxim a compoziiei soluiilor extractive de compoziia principiilor active din extraciile apoase. In acelai timp, concentraia alcoolului trebuie s fie suficient pentru a prentmpina alterarea provocat de prezena microorganismelor. Extractele-concentrate fluide se prepar prin diferite variante ale repercolrii i prin macerarea accelerat. Etapele procesului tehnologic la prepararea extractelor pentru infuzii i decocturi snt: 1. Extracia produsului vegetal 2. Purificarea soluiei extractive 3. Vaporizare. Uscare. 4. Standardizare. Extracia principiilor active din produsul vegetal se efectueaz prin metode de repercolare i n contracurent. Purificarea extractelor pentru infuzii i decocturi se efectueaz la fel ca i purificarea extractelor, adic prin sedimentare la t - 80C i filtrare. Vaporizarea i uscarea se nfptuiete n vaporizatoare cu vid. Standardizare. n extractele concentrate fluide se normeaz principiile active lista A, B, reziduul prin evaporare F.R X, p.421. i concentraia alcoolului, n cele uscate - coninutul substanelor active lista A, B i perioada prin uscare. n toate extractele se normeaz coninutul de metale grele (se admite coninutul sub 0,01%). Extractele-concentrate cu coninut de principii active determinate cantitativ (lista A, B), n loc de a se aduce pn la volumul sau masa necesar, se aduc la concentraia standard a principiilor active. n cazul cnd coninutul de principii active lista A, B n extractele uscate depete limita admisibil, ele se aduc (se diluiaz) cu lactoz, dextrin i ali diluani hidrofili ineri pn la coninutul standard al principiilor active. Conservare. Extractele fluide pentru infuzii i decocturi se pstreaz n vase bine nchise, n locuri rcoroase, ferite de lumin. Probleme pentru instruire 1. Ce cantitate de produs vegetal i extragent trebuie pentru prepararea 100 ml concentrat fluid de rucu de primvar 1:2? 2. Ce cantitate de produs vegetal i extragent trebuie pentru prepararea 100g concentrat uscat de rucu de primvar 1:1?

147

Model de rezolvare 1. Un gram de pri aeriene de rucu de primvar conine 50-66 UAB. Coninutul standard ntr-un ml de extract-concentrat fluid de rucu de primvar trebuie s fie 23-27 UAB. Calcule: 1 ml concentrat standard conine 23 UAB, iar 100 ml vor conine 2300 UAB. Dac un gram produs vegetal conine 50 UAB, atunci va fi nevoie de: X = 2300 UAB / 50 UAB/g = 46g produs vegetal. Cantitatea de extragent necesar se calculeaz dup formula: X = V + PK, de unde X = 100 ml + 46,03=238 ml extragent, (coeficientul de mbibare al produsului vegetal este egal cu 3). Ca s se prepare 238 ml alcool 25%, trebuie de luat: X = 238 x 25 / 95 = 62,7ml alcool 95%. La alcoolul de 95% se adaug 175,3 ml de ap, se amestec i se folosete la extracia produsului vegetal. 2. 1g extract-concentrat uscat de rucu de primvar 1:1 conine 46-54 UAB/g, iar 100 g de extract va conine 4600-5400 UAB. Produsul vegetal se calculeaz: X = 4600 UAB/50UAB/g =92 g produs vegetal uscat (cu coninut de 50 UAB/g). Cantitatea de extragent s calculeaz: pentru epuizarea deplin a produsului vegetal trebuie luat un volum de 4-10 ori mai mare de extragent n raport cu produsul vegetal. Coeficientul de mbibare a produsului vegetal este 3. X = 592 + 392 = 460 + 276 = 736 ml soluie hidroalcoolic de 20%. Lucrul practic independent Lucrul practic trebuie ndeplinit conform planului individual. Preparai: 1. 100 ml extract-concentrat fluid de rucu de primvar. 2. 100 ml extract-concentrat fluid de talpa-gtei. 3. 100 g extract-concentrat uscat de nalb-mare 1:1. 4. 100 g extract-concentrat uscat de ruscu. 5. Analiza i controlul calitii produselor finite. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator.

148

Extract fluid de ruscu de primvar standardizat Extractum Adonidis fluidum standartisatum 1:2 Compoziie: Pri aeriene de rucu mrunit - 50g Alcool 25% - cantitate necesar pentru 100 ml extract. Descriere. Lichid limpede, de culoare brun-nchis, cu miros specific, gust amar. Cu apa se amestec n orice proporie. Preparare. Calculul cantitii de produs vegetal i extragent necesare la prepararea concentratului fluid de rucu (vezi problema de instruire nr. 1). Extractul-concentrat fluid de rucu 1:2 se prepar prin metoda de macerare fracionat accelerat n contracurent. Produsul vegetal fragmentat d 1-10mm i cernut prin sita cu diametrul ochiurilor 0,5mm se mparte n trei pri egale i se trece n trei percolatoare, se umecteaz i se supune extraciei. Controlul calitii. Caractere organoleptice, determinarea densitii, reziduul prin evaporare. Conservare. Lista B, n vase bine nchise, n loc ferit de lumin. Termen de valabilitate 6 luni. ntrebuinri. Preparatele ruscuei se folosesc, n deosebi, la tratarea formelor uoare ale insuficienei circulaiei sanguine cronice. Se folosesc la fel n calitate de calmant al SNC, n nevralgii. Extract fluid de talpa-gtei standardizat 1:2 Extractum Leonuri fluidum standartisatum 1:2 Compoziie: Pri aeriene de talpa-gtei fragmentate - 50g Alcool de 25% - c. N. pentru 100 ml extract fluid. Descriere. Lichid limpede, brun-nchis, cu gust amar i miros caracteristic slab. Preparare. Calcularea cantitii de produs vegetal i extragent pentru prepararea 100ml extract fluid de talpa-gtei 1:2 - produs vegetal - 50g, adic de dou ori mai puin dect produs finit, cantitatea de extragent se determin din problema pentru instruire nr.1. Produsul vegetal se fragmenteaz, se cerne prin sit, se cntrete, se mparte n trei pri egale, se ncarc n trei percolatoare i se prepar prin metoda de macerare fracionat accelerat n contracurent (vezi tema Extracte moi). Controlul calitii. Aspect, concentraia alcoolului, reziduul prin evaporare, coninutul de metale grele, fer. ntrebuinri. Calmant. Conservare. n recipiente de sticl bine nchise.

149

Extract uscat standardizat de nalb-mare 1:2 Extractum Althaeae fluidum standartisatum 1:2 Rdcin de nalb-mare fragmentat - 50g Alcool de 30% - c. N. pentru obinerea 100 g extract. Descriere. Pulbere amorf, galben-deschis, fr miros sau cu miros slab, cu gust dulce. Preparare. Cantitatea de produs vegetal i extragent la prepararea extractului uscat de nalb-mare se calculeaz reieind din raportul produs vegetal - produs finit (1:2). Produsul vegetal se ia de dou ori mai puin (n kg) n raport cu produsul finit (1:2). Coeficientul de mbibare al rdcinii de nalb-mare este 2,5. Cantitatea de extragent se calculeaz ca i n cazurile precedente. Rdcina de nalb-mare se mrunete pn la dimensiunile 3-8 mm i se cerne prin sit(d =2 mm). Cantitatea de produs vegetal calculat se mparte n pri egale, se trece n percolatoare i se supune extraciei prin metoda de macerare fracionat accelerat n contracurent. Soluia extractiv se las pentru 48 de ore n sedimentator pn la separarea deplin. Lichidul limpede se separ de sediment prin filtru-ciuperc, apoi se vaporizeaz n vaporizatorul cu vid la temperatura 60-65C pn la consistena extractului dens. Produsul semifinit -extractul dens se usuc n dulapul de uscare cu vid. Extractul uscat se mrunete n pulbere. Controlul calitii. Caractere organoleptice, pierdere prin uscare, coninutul de metale grele, fer. ntrebuinri. Expectorant i antiinflamator. Conservare. n vase bine nchise, la loc ferit de lumin.
Compoziie:

Extract uscat de ruscu de primvar standardizat1:1 Extractum Adonidis siccum standartizatum 1:1 Compoziie: Iarb de ruscu fragmentat - 92g Alcool 20% - cantitate necesar. Preparare. Cantitatea de produs vegetal i extragent necesar la prepararea extractului concentrat de ruscu se determin conform calculelor din problema pentru instruire nr.2. Soluia extractiv se prepar prin repercolare, dup care se vaporizeaz sub vid. Soluia extractiv se las pentru 48 de ore n sedimentator pn la separarea deplin. Lichidul limpede se separ de sediment prin filtru-ciuperc, apoi se vaporizeaz n vaporizatorul cu vid la temperatura 6065C pn la consistena extractului dens. Produsul semifinit ex-

150

tractul dens se usuc n dulapul de uscare cu vid. Extractul uscat se mrunete n pulbere. Se adaug lactoz pn la masa egal cu greutatea produsului vegetal luat (100%). Controlul calitii. Dozarea principiilor active lista A, B, coninutul de metale grele, pierderea prin uscare. ntrebuinri. Remediu cardiotonic. Conservare. Lista B. n recipiente bine nchise i parafinate.

151

PARTEA II Lucrarea de laborator n. 12 m: Preparate neogalenice (Preparate maximal purificate) (PMP). Scopul lucrrii. nsuirea metodelor de obinere a preparatelor maximal purificate (Adonizid, Lanatozid, Ramnil, Plantaglucid) i determinarea calitii lor conform normelor interne i DAN. ntrebri teoretice 1. Preparate maximal purificate. Definiie. 2. Etapele principale ale procesului tehnologic de fabricare a PMP. 3. Solvenii i principii de selectare a solventului n cazul PMP. 4. Metode de extracie la fabricarea PMP. 5. Metode de purificare a preparatelor maximal purificate i utilajul. 6. Controlul calitii PMP. Bloc informativ Preparatele maximal purificate (preparate neogalenice) prezin grupul de fitopreparate ce conin un complex de substane active naturale, maximal lipsite de substane-balast. Lipsa substanelor-balast deosebete esenial acest grup de preparate i le imprim urmtoarele avantaje: stabilitate sporit, nltur aciunile nocive asupra organismului, pot fi administrate sub form de soluii injectabile. Tehnologia preparatelor neogalenice este una specific, caracteristic, tratat individual, condiionat de particularitile produselor vegetale, proprietile substanelor active i a celor balast i de particularitile preparatului. Schema tehnologic de preparare a preparatelor neogalenice include urmtoarele etape: -extracia produsului vegetal; -purificarea soluiei extractive; -vaporizare; -uscare; -standardizare i ambalare. La obinerea preparatelor maximal purificate este folosit un arsenal ntreg de extrageni: apa, soluii apoase de acizi, baze, sruri, etanol de diferite concentraii, amestecuri de solveni (ex. amestec de cloroform sau metilenclorid cu etanol 95:5). Extragentul este selectat experimental cu condiia, ca el maximal s extrag principiile active i minimal substanele-balast. Totodat extragentul trebuie s fie

152

un bun desorbent (s cedeze principiile active extrase). Mai frecvent preparatele maximal purificate se prepar prin: metode de extracie bazate pe circulaia extragentului i metode n contracurent, care permit obtinerea soluiilor extractive concentrate cu pierderi minime de timp i fr operaii tehnologice suplimentare. n ultimii ani se ntrebuineaz i metode de extracie cu ultrasunet. Preparatele neogalenice pot fi purificate prin metodele: a) substituirea solventului; b) denaturare; c) salifiere cu sruri de metale grele; d) purificare cu etanol; e) dializa i electrodializa; j) sorbie (adsorbia, absorbia, hemosorbia); i) extracie n sistema lichid - lichid. Purificarea este bazat pe folosirea unor soluii, care extrag selectiv numai principiile active sau, numai substanele-balast. Aceast operaie are loc n reactoare cu malaxoare sau n percolatoare prin barbotarea unui solvent prin stratul altuia. Controlul calitii preparatelor maximal purificate include: dozarea substanelor active (metode chimice sau biologice), lipsa substanelor-balast. Preparatele maximal purificate sunt destinate pentru administrare: per os (picturi, comprimate, granule), rectal (supozitoare), parenteral (soluii injectabile n fiole). Se cunosc preparate maximal purificate: adonizida, lanatozida, digalen-neo, corglicona, ergotal, calitatea crora este reglementat prin norme interne i monografii farmacopeice temporare. La preparatele neogalenice ale degeelului rou i macroflor se refer: digitoxina, cordigit; ale degeelului lnos - lanatozida, dilantozida; ale degeelului ruginiu - digalen-neo; ale degeelului ciliat digicilin. Preparatele degeelului ruginiu i rou se folosesc n cazul insuficienei cardiace. Preparatele degeelului ruginiu spre deosebire de preparatele degeelului rou au proprieti cumulative pronunate. Se pstreaz, n general, n locuri ferite de lumin, lista B. Corglicon (corglyconum) - soluie apoas purificat din frunze de lcrmioar, ce conine suma de glicozlde a grupei strofantidin K. Se administreaz intravenos, sub form de soluie 0,06% cu soluie izotonic de glucoz sau clorur de sodiu. Efect terapeutic similar cu al strofantinei.

153

Printre preparatele maximal purificate obinute din cornul secrii se evidenieaz ergotalul (Ergotalum). Prezint o sum de alcaloizi fosfai uor solubili n ap. ntrebuinri. Preparatul se folosete n atonii ale uterului, hemoragii uterine. Se administreaz sub form de comprimate cu coninut de alcaloizi 1 mg i sub form de soluie injectabil n fiole. Raunatin (Raunatinum) prezint suma de alcaloizi din iarba arpelui (rezerpin, serpentin, aimalin). ntrebuinri. Se administreaz ca antihipertensiv, sub form de comprimate 0,002g. Mucaltin (Mucalthinum) - prezint suma de poliholozide din pri aeriene de nalb mare (Althaea officinalis). ntrebuinri. Expectorant. Se elibereaz sub form de comprimate 0,05g. Clorofilipt (Chlorophylllptum) - pulbere amorf, de culoare verde; prezint amestec de clorofil tip a i clorofil tip b , obinute din frunze de eucalipt. ntrebuinri. Posed aciune fa de stafilococii rezisteni la antibiotice. Se administreaz n caz de arsuri, cheritonit, plevrit, pneumonie. Se livreaz sub form de soluie alcoolic sau uleioas 1%. Probleme pentru instruire 1. Calculai cantitatea de pri aeriene de ruscu de primvar cu activitatea 66 UAB/g, necesar la prepararea 100ml de adonizida, 2. Calculai cantitatea de frunze de degeel lnos cu activitatea biologic 60 UAB/g, pentru a preparara 100 ml de lanatozida. 3. Calculai cantitatea de extragent (etanol 24%) necesar la prepararea 100 ml lanatozida din 25g de frunze de degeel lnos prin metoda de extracie n contracurent. Model de rezolvare 1. Pentru a calcula cantitatea de pri aeriene de ruscu trebuie de luat n consideraie c activitatea biologic a adonizideistandard este 27 UAB. n 100 ml adonizid trebuie s se conin 2700 UAB, conform calculelor 1 ml ----------27 UAB 100 ml-------- x x = 2700 UAB. Cantitatea produsului vegetal:1g--------66 UAB x-------- 2700 UAB

x = 2700/66=41g.

154

2. Pentru calcularea cantitii de frunze de degeel lnos trebuie de luat n consideraie c aciunea biologic a lanatozidei constituie 12 UAB/ml. 100 ml lanatozida trebuie s conin 1200 UAB, conform calculelor: 1 ml--------12 UAB 100 ml--------xx = 1200 UAB. Cantitatea de frunze de degeel lnos 1 g-------60 UAB X---------1200 UAB x =1200/60 =20 g. 3. La prepararea lanatozidei procesul de extragere are loc pn cnd reacia la glicozide va fi negativ. Pentru aceasta e ste necesar aproximativ de 20 pri de extragent fa de produs vegetal (1:20). 1-----------20 25--------- x x = 2520=500 ml alcool diluat 24%. Pentru a prepara 500 ml alcool 24% din etanol 96% vom avea nevoie de 125 ml etanol 96%. 96 24 24 0 72/96 96------24 500 ----x x = 50024 / 96 =125 ml etanol 96%. 125 etanol 96% se dilueaz ntr-un cilindru pn la volumul 500 ml. Se verific concentraia alcoolului diluat. Lucrul independent n laborator Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul indi vidual. 1. Preparai 30 ml adonizid. 2. Calculai cantitatea de produs vegetal necesar la prepararea 100 ml adonizid n aa fel, nct activitatea biologic s nu depasc limita maximal de 27 UAB/ml. 3. Standardizai adonizida dup cantitatea de cimarin. 4. Preparai i Standardizai 100 ml lanatozid. 5. Preparai 10,0 g plantaglucid. 6. Preparai 3,0 g ramnil.

155

Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Adonizida (Adonisidum) Adonizida - preparat maximal purificat obinut din pri aeriene de rucu de primvar. Conine glicozide cardiotonice: adonitoxina, cimarina i strofantin - K. Descriere: Soluie transparent, glbue, cu miros specific i gust amar. Preparare. Vezi tabelul 11. Pentru calcularea cantitii de rucu de primvr trebuie luat n consideraie faptul c activitatea adonizidei constitue 27 UAB/ml, iar n produs vegetal - 50-66 UAB/g. Exemplu de calcul pentru prepararea 100 ml adonizida (fr pierderi). (Vezi rspunsul la problema Nr.1). Extracia. Cantitatea calculat de rucu se fragmenteaz, se trece ntr-o sachet din tifon i se ntroduce n extractorul aparatului Soxhlet. Mai apoi n extractor se adaug extragent (amestec de cloroform cu etanol 95:5) ntr-o cantitate, care atingnd nivelul superior al tubului de scurgere se va scurge n evaporator. Se adaug n surplus 30-50 ml de extragent, necesar pentru dizolvarea substanelor extractive, care n procesul extraciei se adun n evaporator. Toate prile componente ale aparatului Socslet se unesc etan, dup care, evaporatorul se nclzete pe baia de ap. Extragentul ncepe s fiarb, iar vaporii prin tubul lateral se ridic n condensator. Condensatul se scurge din nou n extractor. Cnd extractorul se umple pn la nivelul de sus al tubului de scurgere extragentul se scurge n ntregime n evaporator. Procesul de extracie are loc pn la epuizarea complet a produsului vegetal. Controlul calitii. 1ml preparat trebuie s conin 0,55-0,65 mg sum de glicozide n recalcul pentru cimarin, care corespunde 2327 UAB. Culoarea preparatului nu trebuie s depeasc intensitatea etalonului Nr.1, pH-ul - 5,0-6,5 (poteniometric). Conine 18% de alcool. Ambalare. n flacoane din sticl brun, cte 15 ml. Conservare. Lista B. La loc rcoros i ferit de lumin. Calitatea se verific anual. ntrebuinare. Cardiotonic.

156

Etapele si operaiile procesului tehnologic Pregatirea produsului vegetal Pregtirea solventului

Schema preparrii adonizidei Descrierea aciunii Materiale necesare Cantitatea de iarb de rucut calculat se fragmenteaz pn la 3-4 mm. Solvent - amestec de Cloroform etanol (95:5) se prepar prin amestecarea a 95 pri cloroform cu 5 pri etanol 96%. Produsul vegetal se ncarc in extractor (aparatul Soxhlet). Extragerea are loc pn la epuizarea complet a produsului vegetal ce corespunde la 10-15 cicluri. Soluia extractiv se vaporizeaz pn la greutatea echivalent cu greutatea produsului vegetal iniial, la reziduu se adaug aproximativ o cantitate echivalent de ap, iar cloroformul i alcoolul se distileaz complet la temperatura de 50-60C (cu vid). Astfel se obine o soluie apoas a glicozidelor din rucua de primavar. Din soluia apoas se separ substan-

Tabel 12 Condiii de calitate i control

DAN Set de site.

Cilindre cu capacitatea de 500 sau 1000 ml.

Densitatea solventului 1,450.

Extracia

Extractor circular (Soxhlet)

Finele extraciei se determin prin proba negativ a reaciei Legal.

Purificarea soluiei extractive; schimbul de solvent (distilarea solventului) i adugarea apei.

Aparatul pentru distilare.

Temperatura nu trebuie s depseasc 60.

Separarea substanelor-

Oxid de aluminiu.

Filtratul trebuie s fie transpa-

157

balast.

Standardizarea

Ambalare i consevare

ele-balast (filtrare). Filtratul se cntrete, se adaug 1,5 2% oxid de aluminiu glbui se amestec minuios, mai apoi oxidul de aluminiu, se separ prin filtrare. La soluie se adaug etanol 96% n aa mod nct sa se conin cel mult 20%. Suma glicozidelor se determin prin metoda fotocolorimetric. Adonizida concentrat dup rezultatele analizei se dilueaz cu etanol 20% pentru ca 1 ml preparat s conin 0,65 mg Cimarin. Se elibereaz n flacoane a cte 15 ml cu dopuri de mas plastic.

Hrtie de filtru.

rent, de culoare glbuie.

Fotocolorimetru

1ml preparat 0,65 mg cimarin (23-27 UAB) coninutul alcoolului nu mai puin de 18%.

Flacoane din sticl oranj cu capacitatea 15-20ml. Eticheta ,,Intern

Plantaglucida (Plantaglucidum) Descriere. Pulbere de culoare gri, cu gust amar. Solubil n ap, formnd o soluie mucilaginoas, insolubil n solveni organici. Preparare. Vezi tabelul 12. ntrebuinare. Se folosete la tratarea gastritelor cu aciditate normal sau micorat, ct i a ulcerului stomacal i duodenal. Adnotare: La alctuirea bilanului material se ia n consideraie faptul c randamentul teoretic constitue cel mult 8%. Reieind din cantitatea de produs finit, calculai randamentul, pierderile i coeficientul de consum.

158

Etapele si operatiile procesului tehnologic. Extracia:

Schema de preparare a plantaglucidei Descrierea actiunii Materiale necesare

Tabel 12 Condiii de calitate i control.

Purificare: a)evaporarea

b)precipitarea complexului de poliholozide

c) separarea precipitatului

Uscare

Mrunire

Frunzele fragmentate de patlagin snt supuse extraciei cu ap la fierbere(1:10)timp de 20-25min,apoi se macereaz 3-4 ore. Extractul obinut se filtreaz, se trece n aparatul cu vid unde se supune evaporrii la 500-700mm Hg i temperatura 6575C. Precipitarea complexului de poliholozide din extractul concentrat se petrece n reactor la 65C prin adugarea a trei pri de etanol 95%. Etanolul se adug treptat timp de 30 min amestecnd continuu. Dup sedimentare timp de 3-4 ore precipitatul se filtreaz cu ajutorul filtrului cu vid i se spal cu etanol n cteva porii. Uscarea precipitatului are loc n dulapul de uscare, sub vid, la temperatura 5060C pn la 10% de umiditate. se ncarc n moara cu bile, se mrunete pn la un

Extractor,cilindri cu capacitatea de 500 i 1000 ml.Reou electric.

Aparat cu vid

Temperatura de evaporare 65-75C Temperatura 65C

Reactor, etanol 95%

Filtru cu vid

Dulap de uscare sub vid

Moara cu bile,sit cu d=0,25 mm

Pulbere marunt, de culoare gri.

159

Ambalare si conservare

grad de finee corespunztor, apoi se cerne prin sit. Plantaglucida se livreaz sub form de granule n flacoane cte 50g. Se pstreaz la 18-20C

Flacoane cu capacitatea de 50 g

Lanatozida (Lanatosidum) Descriere. Preparat maximal purificat din degeel lnos (Digitalis Lanata). Conine glicozide cardiotonice: digitoxina, gitoxina, digoxina. Proprieti. Soluie limpede, galben-verzuie sau verde, cu gust amar. Activitate biologic - 9-12 UAB/ml, pH-ul 5,5-6,5. Concentraia alcoolului - 68%. Extracia. Extracia se petrece prin repercolare. Cantitatea de produs vegetal de degeel lnos se mparte n 3 pri egale i se trece n trei percolatoare. Pentru nceput, n percolatorul Nr.1 se adaug etanol de 24% pn la formarea oglinzii, se las n repaos 2 ore. La expirarea acestui timp, soluia extractiv din percolatorul nr. 1 se scurge i se folosete la extracie n percolatorul Nr. 2. n percolatorul Nr.1 se adaug extragent proaspt. Peste 2 ore soluia extractiv din percolatorul Nr.2 se scurge i se folosete pentru extracie n percolatorul Nr. 3. n percolatorul Nr. 2 se toarn soluia extractiv obinut n percolatorul Nr.1, n care, la rndul su, se adaug extragent proaspt. Peste 24 ore soluia extractiv din percolatorul Nr. 3 se scurge ntr-un vas aparte pentru nlturarea substanelor-balast. n percolatorul Nr.3 se trece soluia extractiv obinut din percolatorul Nr.2, n el se trece soluia extractiv scurs din percolatorul Nr.1, iar percolatorul Nr.1 se golete. Dup 2 ore din percolatorul Nr.3 se scurge a doua porie de produs finit i se adaug la prima porie. Extracia din percolatorul Nr.2 se scurge complet i percolatorul Nr.2 se golete. Soluia extractiv rezultat din percolatorul Nr.2 se trece n percolatorul Nr.3. Peste 2 ore din percolatorul Nr.3 se obine a treia porie de produs finit, care se adaug la primele dou. Dup golirea percolatoarelor, din produsul vegetal se recupereaz extragentul (prin presare i splare cu apa purificat sau prin distilare).

160

Purificarea extraciei. Pentru nlturarea substanelor-balast, la extracia obinut se adaug n porii mici (1-2 ml) soluie 40% acetat de plumb. Pentru nlturarea substanelor balast e nevoie de 10 ml soluie 40% acetat de plumb la fiecare 100 ml extracie. Pentru determinarea separrii complete a substanelor balast proba de 1-2 ml se filtreaz l se adaug 1-2 picturi soluie de acetat de plumb 40%. Extracia obinut mpreun cu precipitatul se las pentru 18-20 h, apoi se filtreaz. Pentru precipitarea ionilor de plumb, la filtratul nr.1 se adaug soluie 25% sulfat de sodiu. Ultimul se adaug n porii cte 0,5 ml, folosind n total 5-6 ml. Pentru determinarea izolrii complete a ionilor de plumb, la o proba filtrat cu volumul de 1-2ml se adaug 1-2 picturi soluie sulfat de sodiu. n caz c apare opalescen, la filtrat se mai adaug soluie de sulfat de sodiu. Dup izolarea complet a ionilor de plumb soluia se las n repaos pentru 16-20 h, apoi se filtreaz (filtratul nr.2)

Extracia Glicozidelor cu amestec de cloroform i etanol din filtratul nr.2 i deshidratarea soluiei extractive Dup nlturarea complet a substanelor-balast, filtratul nr.2 se trece printr-o plnie de separare, se adaug 1/10 parte amestec de cloroform cu etanol 96% n raport 3:1, se agit puternic timp de 10 min., se las n repaos 0,5 h pentru stratificarea emulsiei obinute i stratul inferior se scurge. Operaia de trecere a glicozidelor din soluia hidroalcoolic n solventul organic se repet de trei ori, respectnd aceleai raporturi. Dup separarea stratului de cloroform, stratul superior (soluia hidroalcoolic) se trece n balonul pentru distilarea etanolului. Soluia de glicozide n cloroform se deshidrateaz cu sulfat de sodiu, adugat n cantitate de 0,5g/10 ml soluie, apoi se filtreaz. Sulfatul de sodiu pe plnie se spal cu o cantitate mic de cloroform, adugnd acest filtrat la filtratul de baz. nlturarea cloroformului i separarea glicozidelor Distilarea cloroformului se petrece sub vid la temperatura de pn la 50C. Filtratul se distileaz pn la 1/10 parte din volumul iniial. Soluia concentrat de glicozide n cloroform se trece ntr-un cristalizator tarat i se las sub ni pentru evaporarea solventului.

161

Prepararea lanatozidei. Suma de glicozide se dizolv n 10 prti etanol 96% i ap i se supune analizei. Dac este necesar se adaug etanol 96% si ap n aa mod, nct activitatea biologic s constituie 12UAB, iar concentraia etanolului - 70 %. Soluia se filtrez n flaconul de eliberare i se eticheteaz. Conservare. Lista B. n flacoane bine nchise, din sticl de culoare oranj, a cte 15 ml, ferit de lumin. Doze maxime: doza unic -25 picturi, doza nictimeral -75 picturi. Ramnil (Rhamnilum) Ramnilul reprezint suma de derivai antracenici ai cruinului. Conine cel puin 55% derivati antracenic. Descriere. Pulbere amorf, oranj-brun, fr gust i miros, puin solubila n ap. Preparare. La prepararea Ramnilului se folosete scoara de cruin, fragmentat pn la un grad corespunztor. Se extrage cu ap, agitnd continuu (dup grosimea stratului de saponozide). Soluia extractiv apoas se separ ct mai rapid de produsul vegetal i se las n repaos 10-12 ore. La expirarea acestui timp precipitatul se separ, se spal cu ap i se usuc sub vid la 55-60C, apoi se pulverizeaz. Randamentul teoretic constituie 2,5-3%. Odat cu extracia glicozidelor solubile n ap din produsul vegetal se extrage i fermentul ramnodiastaza. Acest ferment duce la hidroliza glicozidelor bogate n glucide, care interacioneaz cu glucoza i formeaz monoglicozide secundare puin solubile n ap, i frangulina, care constituie componentul principal al Ramnilului. ntrebuinare. Purgativ. Ambalare i conservare. Se prescrie sub forma de comprimate, care conin 0,05g Ramnil. Se pstreaz n flacoane bine nchise, ferite de lumin.

162

Lucrarea de laborator nr. 13 m: Capsule medicinale. Scopul lucrrii: nsuirea procedeelor de obinere a capsulelor gelatinoase flexibile (moi, elastice) i a capsulelor rigide (tari, cu capac, operculate) n corespundere cu cerinele documentaiei analitice de normare. ntrebri teoretice: 1. Definiia capsulelor medicinale. 2. Clasificarea capsulelor. 3. Avantajele i dezavantagele capsulelor. 4. Substane auxiliare folosite la prepararea capsulelor. 5. Metode de obinere a capsulelor. 6. Umplerea capsulelor gelatinoase. 7. Sortimentul remediilor n capsule, produse n serii de uzin. 8. Conservarea capsulelor gelatinoase. 9. Spansule. Microcapsule. Bloc informativ Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din nveliuri care conin doze unitare de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare; snt destinate administrrii pe cale oral. Capsulele care se administreaz pe alte ci (de ex.: capsule rectale, capsule vaginale) necesit condiii speciale de formulare, preparare i prezentare; condiiile de calitate ale acestora snt menionate n normativele produselor respective. Sunt inveliuri de gelatin care sunt utilizate pentru nchiderea i administrarea unor medicamente cu gust i/sau miros neplcut. Ele sunt administrate oral (prin inghiire fr mestecare) si deci trebuie s posede proprietatea de dizolvare in tubul digestiv. Primii care au confecionat medicamente sub aceast form au fost Dublanc si Mothes in 1833, tehnica de fabricare capsulelor fiind imbuntit de Viel i mai apoi de Lehuby (1846). Capsulele gelatinoase posed urmtoarele avantaje: - posibilitatea administrrii amestecurilor eutectice i a pulberilor care lichefiaz; - permit administrarea substanelor active solide, semisolide sau lichide cu gust sau miros neplcut; a soluiilor uleioase; - este posibil dirijarea locului de absorbie.

163

Dezavantaje: - nu se admite incapsularea substanelor care dizolv gelatina (soluii apoase) sau care interacioneaz cu gelatina (clorhidrat, hexilrezorcinol etc.).
Clasificarea capsulelor. 1) n funcie de modul de preparare:

capsule obinute prin scufundare (imersie); capsule obinute prin stanare (presare); capsule obinute prin picurare. 2) n funcie de duritatea pereilor: capsule gelatinoase moi (elastice); capsule gelatinoase tari (rigide) (cu capac, operculate, gelule). 3) n funcie de locul aciunii: A. Capsule gastrosolubile; B. Capsule enterosolubile. Marea majoritate a formulelor la prepararea nveliului capsulelor gelatinoase snt constituite din: gelatina, glicerol i apa. Cantitile lor pot varia n funcie de proprietile fizico-chimice ale gelatinei, viscozitatea soluiilor i de forma, mrimea i mai ales de rig iditatea cerut pereilor capsulei. Gelatina se poate obine n urma unui proces de hidroliz acid gelatina de tip A (din piei de porc) sau prin hidroliz alcalin - gelatina de tip B (din piei i mai ales oase de bovine), acest ultim tip fiind de cea mai bun calitate. Gelatina nu trebuie s aib gust si miros neplcut, nu trebuie s conin anhidrid sulfuroas si metale grele, acestea influennd negativ colorarea. Bacteriologic se impune lipsa florei patogene (n special colibacili, germenii nepatogeni nedepsind 10.000/g). De asemenea, se controleaz strict coninutul n grsimi, vscozitatea i granulometria. Pentru a garanta calitatea i stabilitatea gelatinei, n componena ei se adaug conservani i stabilizatori: metabisulfitul de pot asiu (0,1%), acidul benzoic i benzoatul de potasiu (0,05-0,1%), ct i unele combinaii (spre ex.: amestecul format din 4 pri de metilparaben i 1 parte propilparaben). Pot fi folosite i alte substane auxiliare cum ar fi: ageni de opacitate, tensioactivi, conservani antimicrobieni, colorani, plastifiani, admise de ctre Ministerul Sntii i indicate n actele normative.

164

Formulri diferite la prepararea capsulelor gelatinoase:

Gelatin: Glicerina: Ap purificat: Sirop de zahr: Gum arabic:

(soluie)

23 45 32 -

285 135 580 -

100 75 150 15 20 -

220 30 275 100 90 10 75 2 480 60 550 150 - 15 20 40 -

18 11 380 10

Sorbitol

Plastifianii se adaug n cantiti care depind de proprietile nveliurilor de gelatin i constituie n comparaie cu masa gelatinei: pentru capsulele rigide - 33 -100%; pentru capsulele flexibile 100 -180%. n calitate de colorani snt folosite substanele: tartrazin (culoare galben), indigo (culoare albastr), dioxidul de titan (rol de opacifiant pentru realizarea culorii albe), oxidul de fier (negru, brun, galben). De asemenea snt folosite diferite combinaii ale acestor colorani, ce permit obinerea diferitor nuane ale culorii verzi i a smaraldului. n masa gelatinoas pot fi incluse i substane aromatizante (uleiuri volatile), ce imprim capsulelor un miros plcut, mai ales, n cazurile, cnd conin substane cu miros neplcut (ex.: metionina). n calitate de corectori de gust, n masa gelatinoas se adaug zahrul i substituienii lui sub form de sirop. Capsulele gelatinoase moi trebuie s aib pereii netezi, lucioi, lipsii de bule de aer i/sau incluziuni mecanice, cu sau fr sutura rmas dup nchidere. Fa de coninutul declarat de substan activ pe capsul, dac normele respective nu prevd altfel, se admit urmtoarele abateri: pn la 0,01g - 10%; - de la 0,01g pn la 0,1g 7,5%; - de la 0,1g i mai mult - 5%. Capsulele enterosolubile snt rezistente la aciunea sucului gastric i se dizolv uor n sucul intestinal. Pentru a obine nveliuri cu astfel de proprieti, se practic acoperirea capsulelor gelatinoase cu o pelicul rezistent la aciunea sucului gastric.

165

Metode de preparare. Se cunosc metode de:

1) preparare prin imersie (scufundare); 2) preparare prin tanare (perforare, presare); 3) preparare prin picurare.
Metoda de preparare a capsulelor gelatinoase elastice prin imersie.

Operaiunea are loc in 4 faze de lucru: prepararea masei gelatinoase; obinerea capsulei; umplerea capsulei; inchiderea capsulei. Acestea pot fi executate manual sau semiautomat, folosind nite forme metalice. Marea majoritate a formulrilor sunt constituite din gelatin, glicerin si ap, cantitatea variind in funcie de proprietile fizico-chimice ale gelatinei i, mai ales, de viscozitatea soluiilor. Proporia gelatinei este proporional cu mrimea, forma si consistena pereilor capsulelor.
Metoda de preparare a capsulelor gelatinoase prin stanare.

n industria capsulelor aceasta este cea mai des utilizat metod, avand n vedere randamentul mult mrit. Metoda Colton. Aprut la nceputul secolului trecut a fost propus pentru prepararea industrial a capsulelor gelatinoase sferice (perle). Masa gelatinoas transformat n benzi subiri se fixeaz pe plci metalice, unse anterior cu ulei de parafin. n plcile metalice snt scobituri (cuiburi) emisferice, de dimensiunile capsulelor, care sunt plasate astfel, nct se suprapun perfect. La nclzirea plcilor, masa gelatinoas se nmoaie i capt negativul scobiturilor (forma viitoarei capsule). Formele se umplu cu medicamentul respectiv (de obicei lichid), apoi plcile suprapuse preseaz i sudeaz marginile benzilor perlelor obinute. Prin aceast metod se prepar capsule, care snt mai dure i cu dimensiuni mai mici dect cele preparate prin metoda de imersie; pot fi recunoscute prin prezena unei linii mediane circulare, care reprezint locul sudrii i snt umplute numai pe jumtate. Metoda Scherer (cu matrie rotative). Reprezint o perfecionare a procedeului anterior, realizat prin nlocuirea plcilor cu cilindri rotativi. Aparatul Scherer a fost brevetat n anul 1933, dar i astzi este considerat unul dintre cele mai eficiente dispozitive. Cu ajutorul lui, dou benzi de gelatin, se trec incontinuu n sens

166

vertical ntre dou valuri cu rotaie invers, care au scobituri de mrimea capsulelor. Benzile de gelatin capt forma negativului celor dou jumti de capsul odat cu ntroducerea substanei active i snt nchise sub presiunea exercitat de ctre valuri. Precizia umplerii constituie 1%. Productivitatea lor atinge circa 100000 de capsule pe or. Valurile cu scobituri de diferit form pot fi schimbate, astfel, se pot obine diferite forme ale apsulelor (sferice, ovoidale, alungite). Avantajul procedeului const n faptul c capsulele se umplu complet i se excliude prezena aerului.
Metoda de preparare a capsulelor gelatinoase prin picurare.

Principiul acestei metode const n faptul c operaia de umplere i de formare a capsulelor se face concomitent. Printr-un tub interior soluia medicamentoas trece intr-un tub exterior care il inconjoar pe primul, i n care se afl soluia de gelatin. Se formeaz o pictur de medicament nconjurat de un strat de gelatin, care cade intr-o baie de rcire cu ulei de parafin, unde se va solidifica. Mrimea capsulelor poate varia in funcie de viteza de scurgere a soluiei medicamentoase. Acest procedeu este realizat n mainile Globex, care au un randament de 30.000 caps/or. n acest tip de capsule pot fi ntroduse medicamente uleioase (ex. vitamine liposolubile).
Schema prepararii capsulelor gelatinoase flexibile i operculate prin imersie (scufundare) Tabelul 13 Etape i Descrierea Materiale necesare Condiii de operaiile aciunii calitate i Fluxului control tehnologic Preparar Se cntareste Balane electronice, Temperatura nu ea masei gelatina maru- tehnice, greutti marmai mare de gelatinoa ntit, se macate, pipete, cilindre. 22C. se: soar apa i glicerina.

167

pentru capsule cu capac

Se pregtete prin gonflarea preventiv a gelatinei la temperatura camerei si ncalzire prin amestecare pn la dizolvare. Se pregteste prin dizolvarea gelatinei la 8084C fr gonflare preven-tiv.

Balon de sticl cu capacitatea de 50 ml, recipiente din porelan, baie de apa, termometru, baghete de sticl.

Temperatura nu mai mare de 50C.

pentru capsule flexibile

Exicator, vid, termometru.

Temperatura masei gelatinoase nu mai mare de 85C.

nlturare a aerului

Soluia se las la temperatura de 45C pn devine clara sau aerul este ndeprtat cu vid.

Sita. Viscozimetru.

Vid pn la - 450 mm col.Hg. Lipsa bulelor de aer.

filtrarea

n conditii de laborator poate fi strecurat prin tifon. Calitatea masei gelatinoase se verific dup viscozitate.

Solutia trebuie s fie transparent. Timpul de scurgere a masei gelatinoase la temperatura 38-40C.

168

Formarea capsulelor:

Capsulele se prepar prin scufundare.

Termometrul, forme de metal.

Temparetura masei gelatinoase pentru capsule rigide 40-43C; pentru capsulele flexibile 38-40C;

Gelatinizarea

Formele metalice cu capsule gelatinoase flexibile se usuc la temperaturi joase.

Frigider

Temperatura 5C timp de 5-7 minute;

Detaarea

Dup solidificare capsulele se detaseaz de pe forme printr-o usoar rsucire. Capsulele flexibile se trec pe o plac cu scobituri. Umplerea capsulelor flexibile se face cu seringa. Umplerea capsulelor cu capac se face n automate speciale. Splarea capsulelor cu alcool izopropilic timp de 20 de minute i se supun uscrii

Bisturiu. Plac cu scobituri de forma capsulelor.

Umplerea si nchiderea

Sering, ciocan de lipit electric, seringi, baghet de stic.

Uscarea capsulel or flexibile.

Exicator.

Marginea capsulelor nu trebuie s fie unse cu ulei. Calitatea nchiderii se apreciaz vizual prin lipsa scurgerilor de ulei. Capsulele trebuie sa devin tari.

169

n exicator. Verificare a calittii Pereii capsulele gelatinoase trebuie s fie transpareni, cu suprafat lucioas, fr bule de aer sau alte incluziuni, slab colorate n galben, se determin greutatea medie, variatia n greutate a continutului, determinarea cantitativ, controlul dezagregrii si a solubilittii. F.R.X, p.192 Devierile de la masa medie conform FRX. La dozare se admit devieri de 15% de la coninutul mediu a substanei ntr-o capsul. Capsulele trebuie s se dezagregheze n cel mult 15 min. Capsulele enterosolubile trebuie s reziste n solutia de acid clorhidric (0,1 mol/l) timp de o or dup care fiind cltite si introduse ntr-o solutie de hidrocarbonat de sodiu (pH de 7,5-8) trebuie s se dizolve n cel mult o or (dac nu este prevzut altfel). La determinarea testului de dizolvare timp de 45 de minute din capsule trebuie s se cedeze nu mai putin de 75% din substana activ.

170

Ambalare Conserva re

Capsulele gelatinoase prezint dificulti de conservare, constituind un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Din aceast cauz pstrarea se va face la loc uscat, unde temperatura s nu depseasc 30C. Conservarea in mediu umed si in ambalaje neetane determin supransmanarea cu fungi, opacifierea i gonflarea gelatinei.

Recipiente din sticl bine nchise. Etichet Intern.

Capsulele gelatinoase cu capac (operculate) snt o categorie de capsule preparate din gelatin, de form cilindric, formate din cte o pereche de semicapsule, cu diametre care difer puin (corpul are un diametru mai mic, capacul un diametru mai mare) umplute, de regul, cu pulberi i granulate. Capsulele operculate au rolul unor recipiente. n funcie de capacitatea lor de umplere (n ml) exist 8 dimensiuni numerotate n ordine crescnd de la 5 la 000 (000 (1,37ml), 00 (0,95ml), 0 (0,68ml), 1 (0,5), 2 0,37ml), 3 (0,3ml), 4 (0,21ml) i 5 (0,13ml)). Avantaje: se inchid ermetic; sunt destul de usor de inghiit; au pereii mai subiri dect cele elastice (pentru a se asigura elasticitatea i pentru a se evita friabilitatea lor li se adaug glicerol sau sorbitol n proporie de 0,3-1%; se desfac n stomac n general n acelai timp ca i capsulele amilacee i mai rapid dect cele gelatinoase moi sau dect comprimatele (2,5-5 min. dup Eckert sau

171

5-10 min. Feurblat si Ferguson, cit. de Stnescu, 1983). Dezavantaje: sunt aceleai ca la capsulele gelatinoase moi. Umplerea capsulelor operculate. La uzinele mari pentru umplerea capsulelor operculate cu pulberi i granulate snt folosite dispozitive care lucreaz n regim automat. La etapa iniial, prin aspirare, are loc rebutarea capsulelor care prezint devieri de mas, dup care capsulele sunt orientate n nite orificii, cu diametrul corespunztor corpului capsulei. Corpul capsulei rmne fixat n orificiile dispozitivului. Se scot cpcelele capsulelor. Pulberea se toarn peste capsulele fixate, i le umple. Amestecul de substane medicamentoase uscate corespunde capacitii numrului de capsule luat. Capsulele se nchid. Capsulele nu pline sau care n-au fost bine nchise se rebuteaz i se colecteaz n containere speciale. Capsulele rmase snt pstrate n carantin, pn se obine avizul pozitiv al calitii lor, apoi snt transmise la linia de mpachetare i ambalare. Pentru buna desfsurare a umplerii capsulelor se impune: folosirea unui material cu umiditate foarte redus; umiditatea relativ a incperii unde se desfsoar operaia de umplere s nu depseasc 40-50%; substanele s aib particulele omogene pentru a se umple uniform capsulele; tratamentul prealabil al materialului n cazul formelor complexe, granularea. Aceast granulare asigur omogenitatea necesar i n acelai timp duce la reducerea volumului pulberii (dnd astfel posibilitatea folosirii unor capsule mai mici); adugarea de lubrifiani (talc 3-5%, aerosil 0,5% sau stearat de magneziu 2%) pt. ameliorarea curgerii substanelor medicamentoase. Condiionrea substanelor medicamentoase n capsule se efectueaz dup volum cu ajutorul dozatoarelor cu cilindri, cu vid, sub form de spirale sau vibratorii. Ambalare, conservare. Capsulele gelatinoase se elibereaz n ambalaj cu contur cu fag (blister), de la 10 pn la 100 capsule/ambalaj, n funcie de dimensiunile lor, n recipiente bine nchise. Spansule. Sunt capsule operculate n interiorul crora se gseste un amestec de granule cu strat enterosolubil i granule fr acest strat. Ele solubilizeaz (n virtutea acestui lucru) n diferite locuri ale tractului intestinal i asigur astfel o aciune prelungit.

172

Microcapsule. Sunt capsule mai mici, cu dimensiuni de 200016000m i sunt forme farmaceutice constituite din substane active acoperite cu un film din gelatin sau din polimeri (naturali sau sintetici). Microcapsulele pot fi ntroduse n capsule de gelatin tari (sau transformate n comprimate) care pot servi la realizarea de preparate cu aciune prelungit, prepararea lor efectuandu-se prin: coacervare i suspendare n aer. Nanocapsule. Sunt foarte mici (20 200 nm), conin soluie apoas. Soluia apoas este dispersat intr-un lichid hidrofob cu ajutorul unei substane tensioactive. Astfel apar picturi de dimensiuni extrem de mici. n continuare, se incorporeaz, continund agitarea, o soluie de monomer care constituie inveliul dup polimerizare. Nanocapsulele se pot folosi la realizarea de preparate cu aciune prelungit, intrevzandu-se aplicaii importante pentru realizarea de microcapsule cu anticorpi, antigeni sau unele toxine. Probleme pentru instruire: 1. Cum va aciona schimbarea temperaturii prevzut de regulament (micorarea sau creterea) asupra masei gelatinoase i asupra calitii capsulelor? 2. Au fost preparate capsule gelatinoase operculate cu perei fragili. La care etap a procesului tehnologic au fost comise greeli i n ce constau ele? 3. S-au preparat capsule gelatinoase flexibile, pereii crora au bule de aer, incluziuni i repartizare neuniform a stratului de gelatin. Ce nclcri au fost admise n procesul tehnologic? 4. La determinarea timpului de dezagregare al capsulelor gelatinoase s-a obinut o soluie opalescent cu miros neplcut de mucegai. Explicai fenomenul. Model de rezolvare: 1. Rcirea sau nclziurea masei gelatinoase acioneaz asupra vscozitii, deci i asupra grosimii pereilor (pereii vor fi prea groi sau prea subiri, ce nu corespunde cerinelor FR X. 2. nveliurile de gelatin s-au obinut prea subiri la etapa de forma-re. Cufundarea formelor metalice s-a efectuat n masa gelatinoas cu temperatura mai nalt de 42C i un timp prea scurt. Fragilitatea pereilor se lmurete prin faptul, c fiind uscate la o temperatur nalt i umiditate relativ sczut a aerului din capsule

173

s-a ndeprtat o cantitate pre mare de ap. 3. Pereii capsulelor conin bule de aer, nrtuct aerul n-a fost nlturat din masa gelatinoas (prin limpezire sub vid). Masa n-a fost filtrat i din ea n-au fost nlturate incluziunile mecanice. 4. Dac la determinarea dezagregrii capsulelor gelatinoase opalescena soluiei obinute depete opalescena etalonului nr.1 i persist mirosul de mucegai, este vorba despre calitatea joas a gelatinei. Lucrul independent in laborator Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual. Preparai: 1. 50g amestec de mas gelatinoas. 2. 10 capsule flexibile cu ulei de ricin 1,0. 3. 10 capsule flexibile cu acetat de retinol. 4. Verificai calitatea capsulelor obinute. 5. Alctuii bilanul material dup masa capsulelor. 6. Ambalai forma medicamentoas. Produsul finit se prezint profesorului mpreun cu darea de seam alctuit sub forma unui Regulament de laborator. Capsule cu ulei de ricin Capsulae cum Oleum Ricini Capsulele cu ulei de ricin conin 1g de ulei de ricin pe capsul. Descriere. Capsule transparente, care conin un lichid uleios, fr culoare, cu miros i gust caracteristic. a) Prepararea masei gelatinoase si obinerea capsulelor. Gelatin mrunit se nmoaie cu ap timp de 30-45 de minute, se adaug glicerol i se va inclzi pe baia de ap pn la dizolvarea gelatinei. n amestecul meninut pe baia de ap se cufund formele metalice, n prealabil unse cu ulei de vaselin i rcite n frigider la 3-6C. Se scoate forma acoperit cu un strat de mas gelatinoas, se rotete n toate sensurile, se las s se scurg masa gelatinoas de prisos. Se las s se ntreasc la loc rcoros 10-30 de minute, sau la frigider la 5C i apoi se scot uor de pe form prin tragere. Dup ce se scot de pe tipare, prelungirile de mas gelatinoas aderent de piciorul formei se taie cu foarfeca. Pentru reuita acestei operaii trebuie s se in cont de urmtoarele reguli: inclzirea masei gelatinoase se face la temperatura de 75C (o temperatur mai mare sczand sensibil viscozitatea i capacitatea

174

gelatinei de a gelifica); este necesar periodic s se controleze viscozitatea masei i greutatea specific (la 60C este de 1,10-1,12), cand masa devine prea vascoas (prin evaporarea apei), este necesar adugarea de ap distilat; dac masa este prea fierbinte masa va fi prea fluid, stratul for mat va fi prea gros i neuniform i situaia invers, a masei prea reci; amestecarea se va face foarte lent pentru a evita introducerea de bule de aer n mas n timpul inclzirii; spuma care se formeaz de obicei deasupra masei fluidificate se indeprteaz; masa omogen care se obine se va lsa n repaus la temperatura de 60C, timp de 45-60 de minute, pentru degajarea bulelor de aer (aerul rmas n masa gelatinoas face ca pereii capsulei s fie neomogeni i puin rezisteni rupandu-se adesea n locul unde se gsesc bule); masa fluid se va trece printr-un strat dublu de tifon, pentru ca s se evite impuritile mecanice sau buci de gelatin nedizolvate; suprafaa formelor metalice trebuie s fie perfect netede, lucioase, fr zgrieturi sau urme de rugin care ar putea impiedica scoaterea capsulei de pe form. b) Umplerea capsulelor. Aceasta se face in funcie de starea de agregare a substanei active i de numrul capsulelor preparate: capsulele pregtite pentru umplere se menin n suporturi speciale cu orificiul in sus; pulberile se vor amesteca de obicei cu un lichid (ulei vegetal, ulei de parafin); substanele lichide se vor introduce in capsule cu pipeta, biureta sau cu ajutorul unei seringi; substanele prea vscoase se vor inclzi pentru a li se scdea viscozitatea, cnd amestecul este prea vscos sau lipsit de omogenitate umplerea efectuandu-se cu ajutorul unor mici rezervoare care pot fi inclzite, majoritatea fiind prevzute si cu agitator. Pentru reuita acestei operaii se au n vedere urmtoarele: pentru o umplere uniform se va determina greutatea coninutului primei capsule ca etalon, iar celelalte se vor umple apoi la acelasi nivel; este important a se lucra atent, deoarece prelingerea pe marginea capsulelor de lichid uleios va face imposibil inchiderea ei;

175

 nu se ntroduc n capsule gelatinoase soluii apoase sau alcoolice cunoscandu-se c acestea nmoaie amestecul. c) nchiderea capsulelor. Dup umplere, capsulele nu se vor mai manipula (deoarece apsrile chiar i uoare ar putea antrena evacuarea coninutului, care va murdri marginile orificiului i vor ngreuna nchiderea capsulelor), nchiderea efectuandu-se n acelasi dispozitiv unde s-a efectuat umplerea. Capsulele se inchid cu o pictur de gelatin topit. nchiderea se mai poate realiza si cu ajutorul unui dispozitiv termoelectric. Cand se dorete obinerea de capsule destinate tractului intestinal, atunci prin cufundare timp de cateva minute in soluie de formol 5% sau cheratin se vor obine capsule gelodurate, cheratinizate enterosolubile (capsulae glutoidales). d) Controlul capsulelor. Capsulele gelatinoase elastice trebuie s prezinte urmtoarele caliti: s prezinte elasticitate bun, rezistnd la traciuni moderate; s fie relativ transparente, cu excepia celor opace (opacifierea se obine prin ntroducerea n formulri a oxidului de titan rezultnd capsule cu perei de culoare alb); soluia apoas a capsulelor nu trebuie s aib miros neplcut i s nu dea reacia pentru metale grele; proba de dizolvare pentru capsule se face ntr-o soluie format din acid clorhidric diluat 2ml, pepsin 0,25g i 98ml ap, meninute la 37-38C, timp de 2 ore. e) Ambalare. Capsulele se elibereaz n ambalaje cu contur cu fag (blistere). f)Conservare. Capsulele gelatinoase prezint dificulti de conservare, constituind un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Din aceast cauz pstrarea se va face la loc uscat, unde temperatura s nu depeasc 30C. Conservarea n mediu umed i n ambalaje neetane determin supransmnarea cu fungi, opacifierea i gonflarea gelatinei.

176

Lucrarea de laborator nr. 14 Tema: Unguente, linimente, paste. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor i particularitilor de formulare, preparare i standardizare ale unguentelor, linimentelor i pastelor i determinarea calitii lor conform normelor interne i DAN. Intrebri teoretice 1. Unguente, linimente, paste. Definiie. 2. Substane auxiliare folosite la prepararea formelor medicamentoase moi. Clasificarea 3. Baze pentru unguente, linimente i paste. Clasificare. 4. Utilajul tehnologic folosit la prepararea formelor medicamentoase moi. 5. Omogenizatoare. Avantajele aparatului cu rotor pulsativ. 6. Controlul calitii formelor medicamentoase moi. 7. Ambalarea formelor medicamentoase moi. 8. Conservarea unguentelor, linimentelor i pastelor. Bloc informativ Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate aplicrii pe piele sau pe mucoase, n scop terapeutic sau de protecie; snt constituite din excipieni (baze de unguent) n care se pot ncorpora substanele active (FRX, p.951). Noile definiii ale unguentelor iau n seam proprietile fizicochimice ale unguentelor. Din acest punct de vedere, unguentele sunt geluri plastice. Aceast structur este necesar pentru a permite forma constant de ambalare, depozitare, precum i la locul aplicrii. n acelai timp, unguentele trebuie s fie plastice pentru a-i putea schimba forma la exercitarea unor fore mecanice (ungere, apsare, forecare), n acest fel putndu-se aplica n mod corespunztor pe tegument. Clasificare. Unguentele pot fi clasificate dup diverse criterii, unele legate de caracteristicile dermatologice i farmaceutice, altele, dup criterii tehnologice. Dermatologii clasific unguentele dup: activitatea terapeutic, locul de aplicare i dup capacitatea de ptrundere. 1. Dup aciunea terapeutic: unguente de acoperire - care formeaz un film sau o pelicul protectoare pe tegument;

177

 unguente rcoritoare - acestea conin de obicei alcool diluat sau ap, fiind adesea de natur hidrofil i care, n contact cu pielea, prin evaporare dau senzaia de rcoare; unguente epitelizante - se aplic pe pielea lezat, ajutand la proliferarea esuturilor sntoase, n scop de vindecare; unguente revulsive - produc hiperemie local, rubefacie i vasodilataie; unguente cu aciune antiflogistic i decongestionant - produc decongestionarea i activitatea antiinflamatorie, la locul de aplicare; unguente antiacneeice i antiseboreice - cu activitate mpotriva genurilor bacteriene i micotice, specifice stratului pilos al pielii; unguente sicative - usuc esuturile, de obicei, n strile eczematoase. 2. Dup locul de aplicare: unguente dermice; unguente oftalmice; unguente nazale; unguente anale; unguente vaginale, unguente mamare etc. 3. Dup capacitatea de penetrare: unguente epidermice, acioneaz la suprafaa pielii, avnd o penetraie slab i un efect local; aceste unguente nu sunt absorbite sau sunt foarte puin absorbite prin epiderm. Excipienii utilizai pentru prepararea acestor unguente sunt: vaselina, siliconii, polietilenglicolii, bazele de emulsii de tip A/U; unguente endodermice, preparate care sunt absorbite parial. Acioneaz ca emoliente sau iritante locale i pun n libertate substanele active, dup ce au ptruns prin piele. Excipienii folosii pentru prepararea acestora trebuie s se topeasc uor la temperatura pielii. Cele mai bune baze sunt uleiurile vegetale, grsimile animale sau derivatele hidrocarburilor, n prezena emulgatorilor, sau bazele de emulsii de tip U/A; unguentele diadermice, sunt cele care pot vehicula substanele active cel mai profund, de aceea aplicarea lor poate fi considerat o cale de administrare percutanat. Aceste unguente cedeaz substanele active capilarelor sangvine i limfatice. Excipienii cei mai utilizai sunt: lanolina hidratat, untul da cacao i, n general, bazele de emulsii de tip U/A; 4. Dup sistemul de dispersie i modul de preparare:

178

 unguente soluii, preparate din substane medicamentoase dispersate molecular n baze de unguent; unguente suspensii, la care faza dispersat este constituit din pulberi insolubile. Dac cantitatea de pulberi depseste 25% din masa total a unguentului, acestea vor fi denumite paste; unguente emulsii, constituite din dou faze nemiscibile: o faz apoas i una uleioas, care pot forma ambele tipuri de emulsii. Cnd faza apoas depseste 10%, ele sunt denumite creme. 5. Dup proprietile coloidale i chimice mai este valabil clasificarea lui Muntzel (cit. P.I. Stoian): hidrogeluri; lipogeluri; hidrocarburigeluri; polietilenglicolgeluri; silicongeluri. Fiecare din aceste tipuri poate fi: gel simplu, gel soluie, gel suspensie, gel emulsie, gel amestec. Pentru a corespunde cerinelor terapeutice, unguentele i excipienii trebuie s indeplineasc anumite condiii: s nu prezinte activitate sensibilizant asupra pielii normale; s nu produc deshidratarea pielii; s prezinte afinitate fa de grsimile pielii, s nu fie onctuoase, s nu mpiedice schimburile normale ale mantalei cutanate; s aib pH intre 4,5 si 6,5 pentru a nu modifica pH-ul acid al pielii; s fie indiferente din punct de vedere chimic; s nu reacioneze cu componentele active cu care se asociaz; s se poat aplica usor; s se nmoaie la temperatura corpului, fr s curg; s prezinte o viscozitate i o omogenitate corespunztoare; s permit ncorporarea substanelor active i s fixeze apa (n cazul unguentelor care conin ap sau substane hidrofile), permiand aderarea substanei medicamentoase la locul de aplicare; s prezinte o stabilitate fizico-chimic bun la aciunea aerului i a luminii, astfel nct n timpul pstrrii s nu manifeste fenomene de oxidare, colorare etc.;

179

 s fie economice. Alegerea bazelor de unguent se va face n funcie de tipul de piele, proprietile fizicochimice ale substanelor active, stadiul afeciunilor cutanate etc. Excipienii folosii la prapararea unguentelor. Alegerea bazelor de unguent se face lund n considerare proprietile substanelor medicamentoase care se vor dispersa, de locul i scopul terapeutic urmrit. Consistena bazelor de unguent este determinat de coninutul n pri a componentelor solide i lichide. Coninutul prea ridicat n componente solide va determina o consisten mrit a bazei de unguent, deci o capacitate de ungere sczut, care se poate mri prin adaos de ap sau alte lichide. Bazele de unguent trebuie s aib o capacitate de ntindere corespunztoare (determinat de o viscozitate corespunztoare) i s permit aderarea uniform pe epiderm sau pe mucoase. Clasificarea bazelor de unguent. Cea mai folosit clasificare a bazelor de unguent este cea dup gradul de hidrofilie: - bazele liposolubile (hidrofobe); - bazele hidrosolubile (hidrofile). Bazele liposolubile (hidrofobe). Aceste baze sunt reprezentate de: grsimi animale, vegetale, hidrocarburi i pot conine sau nu emulgatori. Dac acestor baze li se asociaz emulgatori, se pot obine baze de emulsii U/A sau A/U. n general, aceste baze produc la suprafaa pielii filme protectoare, substanele active dispersate n aceste baze avnd o aciune de suprafa. De aceea, acest tip de baze este folosit pentru unguente de acoperire, mai rar, pentru unguente de penetraie, dar, n nici un caz, pentru unguentele sistemice care acioneaz la distan. Grsimile naturale nu sunt iritante pentru piele deoarece, din punct de vedere chimic, sunt foarte asemntoare cu grsimile corpului, au factorul de acantoz sczut i ptrund uor n piele. Totusi, grsimile animale se folosesc tot mai rar n dermatologie. Datorit instabilitii lor, ele au fost nlocuite cu excipieni moderni sintetici. Baze de natur animal. Adeps suillus (axungia), grsime de porc extras din esutul adipos al suinelor, conine gliceridele acizilor: miristic, stearic, palmitic, oleic, linoleic, cel mai mare procent fiind deinut de ctre -palmito-diolein i -oleo-palmito-stearin. Este solubil n eter, cloroform, sulfur de carbon, eter de petrol, puin solubil n alcool, insolubil n ap. Prezint punct de topire sczut (40C), are bun capacitate de ungere, nmuindu-se uor la

180

temperaturile crescute. Acest dezavantaj se poate elimina prin amestecul cu cear n proporie de maximum 5% sau prin nlturarea fraciunilor lichide (adeps induratus). Stabilitatea poate fi mrit prin adaos de acid benzoic (adeps benzoatus), tocoferoli, palmitat de ascorbil, dodecilgalat, NDGA (acid nordihidroguaiaretic). Ceara alb i ceara galben se obin prin topirea n ap cald a fagurilor golii de miere. Cerurile conin 70% esteri ai acizilor monocarboxilici superiori (n special, palmitat i miricil) i 10-15% hidrocarburi saturate, mai coninand cantiti variabile de acizi liberi, alcooli liberi i parafin. Ceara este solubil n eter, cloroform, benzen, uleiuri grase i uleiuri volatile, este insolubil n alcool i ap. Punctul de topire este cuprins ntre 60 i 66C, la temperatura obinuit, avand o consisten solid. n practic, ceara se asociaz cu ali excipieni, crora le mrete mult viscozitatea, datorit punctului de topire mai ridicat. Ceara alb se obine din cea galben prin nlbire. Cetaceul (cetaceum, spermancetum) se obine din substanele grase ale cavitii craniene ale balenei Physeter macrocephalus. Se prezint ca o mas alb, onctuoas cu luciu sidefiu, transparent n strat subire. Nu las pete de grsime pe hrtie i are un miros slab, caracteristic. Este solubil n eter, cloroform, uleiuri grase, uleiuri volatile i alcool fierbinte, fiind insolubil n ap i alcool rece. Cetaceul rancezete foarte greu i se folosete cel mai adesea n asociere cu uleiuri vegetale i uleiul de vaselin, crora le mrete viscozitatea. Dei nu este emulgator, prezena cetaceului n unguente face posibil ncorporarea apei n masa unguentului. Stearina (acidum stearicum), este un amestec de acizi grai (acid stearic, acid palmitic, acid oleic, etc.), care se prezint sub form de mas cristalin alb, onctuoas, cu miros caracteristic. Este insolubil n ap, solubil n amestecuri de alcool i eter. Are punctul de topire cuprins ntre 56-70C. Stearina intr n compoziia bazelor de unguent cu uleiuri vegetale sau de parafin, mrindu-le astfel consistena. Baze de natur vegetal. Dintre acestea, cele mai ntrebuinate sunt: uleiul de floarea soarelui, de msline, susan, semine de dovleac, arahide, migdale, ricin, smburi de piersici, semine de porumb, in etc. Acestea se utilizeaz asociate cu bazele de unguent de consisten ridicat la care le micsoreaz punctul de topire, la face mai emoliente, mpiedicandu-le, totodat, uscarea. Datorit coninutului n gliceride ale acizilor grai nesaturai, uleiurile se altereaz

181

foarte uor, mai ales, dac sunt asociate n unguente tip emulsie, care conin ap. Din aceast cauz, n locul uleiurilor vegetale naturale, astzi se prefer grsimi i uleiuri hidrogenate, precum i uleiuri sintetice. Grsimile i uleiurile hidrogenate sunt mult mai stabile, nu r ncezesc i prezint afinitate bun fa de grsimile pielii. Ele se utilizeaz n asociere cu alte baze de unguent de consisten moale sau lichid. Astfel, prin asocierea a 50% grsimi hidrogenate cu 10% lanolin i 40% ulei de ricin se pot obine baze de unguent care ptrund uor prin piele i sunt capabile s incorporeze 100% ap. Un alt excipient pentru unguente, dar care se folosete mult i pentru supozitoare, este untul de cacao (butirum cacao). Acesta se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma cacao. Este un amestec de gliceride ale acizilor: oleic, linoleic, palmitic i stearic. Se prezint ca o mas solid, slab glbuie cu miros caracteristic. Are punctul de topire cuprins ntre 3035C. Untul de cacao nu incorporeaz apa i nu o emulsioneaz. Pe lang bazele grase de natur vegetal natural, n practica curent, s-au introdus unele grsimi obinute pe cale semisintetic, prin reesterificarea gliceridelor. Cele mai utilizate baze vegetale semisintetice sunt: Softisan, triglicerid provenit din acizi grai saturai (acid caprilic 30%, caprinic 20%, lauric 10% i stearic 40 %). Softisanul este foarte stabil, dar prezint o tixotropie sczut (de aceea, nu se recomand inclzirea peste 50C). Migliol, triglicerid a acizilor grai saturai (caprilic, caprinic, lauric). Cetiolul, ester oleinic al acidului oleic, obinut prin esterificarea acidului oleic cu alcooli grai superiori nesaturai (oleil - alcool, la care se pot aduga stabilizatori). Cetiolul nlocuiete uleiul de parafin care nu este bine tolerat de piele, fiind un bun solvent pentru substanele medicamentoase liposolubile. Estarinum anhydricum G, ester al monogliceridei cu acid oleic, parial saturat cu trigliceridele acizilor grai saturai. n prezena apei d emulsii tip U/A i, astfel este capabil s preia secreiile pielii lezate. Emulsiile tip Estarinum se conserv, de obicei, prin adaos de fenosept 2. Au avantajul c se ndeprteaz uor de pe piele, prin splare cu ap. Hidrocarburile. Vaselina este un amestec de hidrocarburi saturate obinut prin purificarea i nnlbirea reziduurilor de la rectificarea petrolului, obinndu-se astfel vaselina brut. Purificarea se face prin

182

tratarea cu acid sulfuric, cu argil decolorant sau prin hidrogenare la presiune nalt (cnd se obine cea mai bun vaselin farmaceutic). Vaselina este un amestec de izoparafine ciclice cu mici cantiti de hidrocarburi aromatice i n-parafine solide. Acestea alctuiesc o reea n ochiurile creia sunt reinute componentele lichide (hidrocarburile nesaturate). Vaselina, ca gel plastic, prezint o viscozitate structural. Prin forfecare, vaselina ii scade vizibil viscozitatea. n timpul repausului se va constata o cretere rapid a viscozitii la o valoare mai mare decat cea iniial. Vaselina se prezint sub form de mas moale alb-glbuie, filant, omogen, onctuoas, transparent n strat subire. Ea este: solubil n eter, cloroform, benzen, greu solubil n alcool i insolubil n ap sau glicerin, incompatibil cu balsamurile i gudroanele, miscibil cu uleiurile n orice proporie i prezint inerie chimic i stabilitate foarte bune. Vaselina poate ncorpora ap pn la maximum 5%. Pentru a mri capacitatea de emulsionare a apei, vaselina se asociaz cu: - lanolina, - colesterolul, - alcoolul cetilic sau - agenii tensioactivi. Dezavantajul vaselinei este legat de faptul c, fiind strin de piele, din punct de vedere fiziologic, nu are afinitate fa de epiderm. Ea va gresa bine pielea, dar va fi greu preluat de ctre aceasta, rmnnd la suprafa. Din acest motiv, se folosete ca baz pentru unguente de acoperire. Vaselina nu se recomand n tratarea eczemelor, datorit faptului c impiedic drenarea plgilor i desprinderea crustelor. De asemenea, astup porii, inhib respiraia prin piele i prezint pericolul acumulrii de cldur. Obturarea porilor favorizeaz, indirect, infecia i supuraia. Utilizarea vaselinei trebuie evitat n bolile de piele acute i subacute. n vaselin, se pot dizolva camforul, mentolul, iar asociat cu grsimi hidrogenate este un bun excipient anhidru pentru antibiotice. Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide, obinute din distilarea petrolului. Este un lichid incolor, uleios, fr miros i gust, cu punct de fierbere peste 360C. Este solubil n eter, benzen, benzin, cloroform i sulfur de carbon. Este foarte greu solubil n alcool i insolubil n ap. Este miscibil cu uleiurile

183

volatile i se amestec, n orice proporie, cu uleiurile grase (excepie: uleiul de ricin). Parafina lichid nu se folosete ca atare, ci se asociaz cu unele baze de unguent, pentru a le modifica consistena. Din punct de vedere al toleranei cutanate, este foarte asemntoare cu vaselina. Parafina solid este un amestec de hidrocarburi saturate solide (n special parafine cu lanuri neramificate, obinute din petrol). Este o mas alb, solid, onctuoas, cu structur microcristalin, are punctul de topire ntre 50-57 C. n concentraii de 2-5%, mrete consistena bazelor de unguent. Cerezina (ceara de pmant, ceara mineral) este o parafin care se obine prin purificarea ozocheritei (hidrocarbur cu compoziie complex). Bazele de unguent pe baz de hidrocarburi sunt recomandate pentru unguentele protectoare, rezultnd unguente cu penetraie slab (unguente cu hidrocortizon, antibiotice, acid salicilic, sulf, acid benzoic, precipitate de mercur etc.). Dac nu conin emulgatori, parafinele nu ncorporeaz apa, din aceast cauz, industria folosete adaosuri de emulgatori (lanolin, colesterol, cear, cetaceu etc.). Baze de unguent emulsii. Din aceast categorie fac parte bazele de unguent constituite dintr-o faz gras i una apoas, la care se adaug unul sau mai muli emulgatori. n funcie de natura emulgatorului se deosebesc baze emulsii A/U si U/A. Cnd n aceeai baz de emulsie se asociaz emulgatori din ambele tipuri, se obin baze sau unguente emulgatoare mixte. Bazele de unguent emulsii prezint avantajul c favorizeaz ptrunderea substanelor medicamentoase prin piele, fcnd posibil o bun aciune terapeutic (comparativ cu bazele care nu conin ap). n consecin, ele se folosesc la prepararea unguentelor de profunzime. Baze emulsii tip A/U. Aceste baze de unguent conin ap sau soluii apoase ca faz intern dispers nchis ntr-un nveli de grsime. Ele prezint o consisten moale, o capacitate foarte bun de ntindere sau ungere. Lanolina (adeps lanae anhydricus) se obine prin extracia i purificarea lipidelor de pe lna de oaie. n farmacie, lanolina se gsete, fie sub aceast form (anhidr), fie sub form hidratat (adeps lanae hydrosus sau lanolima, cand are un coninut de 25% ap). Din punct de vedere chimic, nu este o grsime, deoarece nu conine esteri ai

184

glicerinei. Ea se aseamn mai mult cu cerurile, deoarece conine alcooli esterificai cu acizi grai i alcooli superiori liberi. Lanolina conine steroizi, alcooli triterpenici i alcooli cu caten dreapt. Dintre acetia, colesterolul i esterii acestuia sunt cei mai importani. Lanolina are o mare capacitate de emulsionare a apei (poate incorpora 150-185% ap, aceast cifr putnd fi dublat sau triplat n prezena esterilor colesterolului cu acizii grai). Lanolina se prezint ca o mas glbuie, moale, cu miros caracteristic, vscoas. Este solubil n solveni organici (eter, cloroform, benzin, eter de petrol), insolubil n alcool i ap. Absorbia prin piele este superioar, n comparaie cu vaselina, dar, totusi, slab. Datorit viscozitii crescute se ntinde destul de greu pe piele, de aceea asocierea cu uleiurile grase sau uleiul de parafin i imbuntete adezivitatea (prin micsorarea viscozitii). Alcoolii de ln, produi care se obin prin saponificarea lanolinei cu alcooli, urmat de separarea i purificarea fraciunii care conine colesterol i ali alcooli. Alcoolii de ln conin circa 30% colesterol, 10-15% dihidro-colesterol, precum i lanosterol, agnosterol, izoalcooli alifatici cu o lungime a lanului ncepnd de la C18 i dioli. Alcoolii de ln se prezint ca o mas asemntoare cerii de culoare galben pn la galben - brun, cu miros slab, caracteristic. Dac se adaug 5% alcool de ln n vaselin, capacitatea acesteia de a incorpora apa crete de trei ori. Primul produs a fost eucerina. Eucerina, amestec de vaselin cu colesterol 1-5%. Eucerina emulsioneaz pn la 200% apa, producnd emulsii de tipul A/U. Alcoolul cetilic CH3(CH2)14CH2OH se gseste in cetaceu sub form de palmitat de cetil. Are punctul de topire la 45-50C, cand se transform in soluii glbui. Emulsiile de alcool cetilic rezist la acizi, oxidare, temperatur. Nu las pete de grsime pe hartie i are un miros slab, caracteristic. Este solubil n eter, cloroform, uleiuri grase, uleiuri volatile i alcool, fiind insolubil n ap. Dac se adaug intr-o proporie de 5% n vaselin, acesta va putea incorpora 250% ap. Bazele de unguent pe baz de alcool cetilic se folosesc pentru prepararea unguentelor medicamentoase, dar se pot folosi i ca unguente simple (Unguentum cetilicum - F.Helv.). F.R.X oficializeaz ca emulgator de tip A/U, Alcoholum cetylstearylicus emulsificans denumit i Lanette 0, care este un amestec de acid stearilic i alcool cetilic. Asociat cu bazele grase va forma unguente tip emulsie A/U foarte stabile.

185

Spanurile (Arlacel), esteri pariali ai acizilor grai cu sorbitanii. Ace-

tia sunt emulgatori neionogeni, care, n asociere cu bazele grase de unguent, dau emulsii A/U, pentru uz extern. In funcie de acidul gras cu care se esterific sorbitanul, se obin: Span 20 (monolanoat), Span 40 (monopalmitat), Span 60 (monostearat), Span 80 (monooleat), Span 85 (trioleat). Spanurile sunt solubile n grsimi i eter, fiind insolubile n ap. Cel mai adesea, se ntrebuineaz, n proporie de 5-10%, n diferite baze de unguent, pentru a mri capacitatea de incorporare a apei. Colesterolul (colesterina), emulgator de tipul A/U, care mrete, prin asociere cu bazele de unguent (in proporie de 1-5%), capacitatea de a emulsiona apa. Se prezint sub form de lame cristaline, albe sau glbui, sidefiu, fr miros i gust. Este sensibil la lumin colorndu-se n galben. Este solubil n eter i cloroform, parial solubil n uleiurile vegetale i uleiul de parafin, este insolubil n ap. Are punctul de topire la 147-150C. Tegin sunt esteri ai acizilor grai naturali cu glicolii (reprezentai n special prin esteri pariali ai glicerolului, etilenglicolului sau propilenglicolului). Este o categorie de emulgatori care pot da emulsii mixte i sunt substane cu grupri hidrofile i lipofile. Tipurile de Tegin care se asociaz uzual sunt: Tegin M (monodistearat de gliceril), cel mai utilizat, Tegin G (monodistearat etilenglicol), Tegin O (monooleat de gliceril), Tegin P (monodistearat de propilenglicol). Concentraia uzual la care se foloseste Tegin la emulsiile A/U este 1%. Pentru a se obine un grad de dispersare mai mare, la prepararea bazelor de unguente emulsii A/U, se recomand ca faza gras s se topeasc (nu peste 70C), s se asocieze apoi cu emulgatorul i abia dup aceea s se emulsioneze faza lichid apoas (nclzit la aceeai temperatur). La emulsionarea unor cantiti mai mari de ap, filmul de ulei va separa particulele de ap unele de altele, fiind supus unei tensiuni tot mai mari, emulsia devenind instabil. Emulsiile vor fi perfect stabile atunci, cnd faza apoas nu depsete 60% fa de cantitatea total de unguent. Emulsiile A/U sunt incompatibile cu o serie de substane care pot degrada emulsiile n timp scurt (acid boric, acid salicilic, fenol, ichtiol etc). Baze emulsii tip U/A. Emulsiile U/A au faza extern reprezentat de ap sau soluiile apoase, faza intern dispersat fiind constituit

186

din grsimi. Acestea pot s emulsioneze filmul de grsime al pielii i s-l strbat, manifestnd astfel aciunea n profunzime. Acest fapt constituie un avantaj, mai ales, n cazul antibioticelor solubile i stabile n mediu apos, precum i n cazul antisepticelor hidrosolubile care ii manifest efectul terapeutic cel mai bine n unguentele emulsii U/A. Acest tip de emulsii sunt recomandabile pentru tratamente pe suprafee ntinse, deoarece nu astup porii pielii, permit schimburile normale, cedeaz rapid i integral substanele medicamentoase i sunt uor lavabile. La prepararea bazelor de unguent emulsii U/A se folosesc baze grase (vaselin, uleiuri vegetale, parafine, alcooli grai superiori, cear, cetaceu etc) la care se adaug ap sau soluii medicamentoase apoase (faza apoas) i emulgatori ionogeni i neionogeni de tip U/A. Emulgatorii ionogeni. Cei mai utilizai sunt: spunurile alcaline, spunurile de trietanolamin, srurile de sodiu ale esterilor acizilor grai superiori cu acidul sulfuric (ex. Cetilsulfatul de sodiu, stearilsulfatul de sodiu, laurilsulfatul de sodiu). Spunurile alcaline sunt foarte buni emulgatori U/A, dar datorit reaciei alcaline sunt iritani pentru piele. De asemenea dau incompatibiliti cu acizii, metalele grele i compuii alcalino-pmantoi. Ricinoleatul de sodiu este sarea de sodiu a acidului ricinoleic din uleiul de ricin. Acesta d emulsii U/A stabile. Spunurile de trietanolamin sunt amino-spunuri, sruri ale acizilor grai cu aminele. Acestea posed o reacie alcalin mai slab dect a spunurilor alcaline i o reactivitate mai mic comparativ cu metalele grele, de aceea sunt mult mai bine suportate de piele. n practic sunt larg utilizate unguentele de stearin, preparate din stearin, trietanolamin, glicerol, carbonat de potasiu, hidroxid de amoniu i ap. Laurilsulfatul de sodiu CH3-(CH2)10 -CH2-OSO3Na este utilizat ca emulgator tip U/A n proporii de 0,7-2%. Stabilitatea acestuia este redus, impunndu-se prezena unui stabilizant (alcool cetostearilic, alcool cetilic, stearat de gliceril), rezultnd n final unguente cu caliti reologice crescute. Laurilsulfatul de sodiu este incompatibil cu: srurile de aluminiu, de plumb, cu alcaloizii de azot cuaternar, cu argintul proteic, cu srurile de amoniu etc., din aceast cauz, fiind inlocuit adesea cu: srurile alcoolilor alifatici primari superiori, cetilsulfat de sodiu, stearilsulfat de sodiu sau amestecurile lor cu sulfaii alchilici. Cetilsulfatul de sodiu C16H33OSO3Na (este de fapt un amestec

187

de alchilsulfai de sodiu). Se prezint sub form de cristale sau pulbere cristalin alb sau alb-glbuie. Este solubil n ap i parial solubil n alcool. Soluiile apoase au reacie neutr sau slab alcalin, ele tulburandu-se i spumificnd la agitare. Cetilsulfatul de sodiu are o aciune stabilizatoare, prin scderea tensiunii superficiale la suprafaa de separare a celor dou faze. Efectul emulgator poate fi amplificat prin adugarea de diferii alcooli grai superiori (ex. colesterol) sau prin folosirea unor emulgatori compleci (ceruri emulgatore). O alt cear este Cera emulsificans cum cetomacrogolum care este un amestec de alcool cetostearilic i cetomacrogol 1000 n proporie de 8:2. Cera emulsificans cum cetrimid este amestecul alcoolului cetostearilic cu cetrimida n proporie de 9:1. Aceti emulgatori sunt folosii la obinerea emulsiilor U/A foarte stabile la variaiile pHului. De fapt, n cazul folosirii acestor emulgatori compleci, la suprafaa de separare dintre faza uleioas i cea apoas, ntre moleculele emulgatorului de tip hidrofil se intercaleaz un emulgator de tip A/U. Prin legturile moleculare, va rezulta un film complex, realizndu-se consolidarea miceliului ntr-un grad aa de mare, ncat se formeaz o structur de gel stabil. Emulgatorii neionogeni. Sunt tot mai prezeniin practica curent. Acetia sunt reprezentani ai grupului esterieterilor acizilor grai superiori cu alcoolii i polioxietilenglicolilor i acizilor grai superiori care posed grupri hidrofile. Acetea sunt compuii din gama: - tween, - mirj, - brij, i - cremoforii. Tween (Crill). Acetia sunt emulgatori U/A foarte apreciai. Dependent de natura catenelor de PEG, se cunosc: - Tween 20, - Tween 40, - Tween 60, - Tween 80. Tween-urile incorporate n diferite baze de unguent dau emulsii U/A foarte stabile (chiar i la variaii ale pH-ului i la adaosul de electrolii) bine suportate de piele. Majoritatea tween-urilor sunt forme lichide, unele, semisolide (Tween 60), acestea fiind solubile n ap, alcooli i grsimi. Brij sunt eteri ai alcoolilor grai cu polietilenglicolii, majoritatea au un caracter hidrofil i dau emulsii U/A dac se asociaz bazelor de

188

unguent. Se cunosc i civa reprezentani lipofili. Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii (Mirj), cei mai utilizai fiind cei ai acidului stearic (Mirj 45, Mirj 53). Datorit hidrofiliei pronunate acetia dau emulsii U/A. Bazele de unguent emulsii U/A prezint o toleran cutanat excepional, avnd ca faz extern apa. Acest lucru poate determina uscarea treptat a unguentelor i modificarea concentraiei substanelor active datorit evaporrii apei. De aceea unguentele emulsii U/A trebuiesc pstrate n mod corespunztor, de obicei n tuburi metalice polisate n interior. Un alt dezavantaj, datorat apei ca faz extern, este faptul c aceasta constituie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor, mai ales ciuperci. Pentru a preveni aceste fenomene se adaug substane conservante (fenosept 2). Bazele hidrosolubile (hidrofile). n aceast categorie ntr excipienii care sunt miscibili cu apa sau se dizolv n ea, formnd geluri coloidale. Baze de unguent cu macrogoli (polietilenglicoli-PEG, carbowax). Sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen, avnd formula HOCH2 (CH2-O-CH2)n-CH2OH, n care n poate varia ntre 2 i 200. Denumirea lor este nsoit de o cifr care corespunde aproximativ la greutatea lor molecular. Polimerii inferiori (PEG 200500) sunt lichide vscoase, n timp ce compuii cu greutate molecular peste 1000 (1000 -10.000) au consisten ceroas sau solid. Hidrofilia lor este dat de ctre cele dou funcii de alcool primar i datorit atomilor de oxigen. PEG nu hidrolizeaz, nu altereaz, nu sunt iritani, sunt insensibili fa de electrolii i fa de compuii metalici, fiind neionogeni. Sunt solubili n: alcool, cloroform, insolubili n eter, uleiuri grase, grsimi i hidrocarburi parafinice. Bazele de unguent cu PEG. Au un aspect asemntor cu cel al vaselinei, prezint un luciu caracteristic i sunt hidrofile, au o bun capacitate de ntindere, sunt aderente, nu obstrueaz porii, ceea ce a dus la utilizarea lor masiv n dermatologie, n defavoarea grsimilor. Marele avantaj l constituie indiferena fiziologic (cu excepia esuturilor eczematoase), unele fiind resorbite numai n cantiti mici de ctre piele. Datorit caracterului hidrofil ncorporeaz secreiile rnilor, producnd uscarea lor mai rapid. Ca urmare a proprietilor lor higroscopice slabe, unele unguente prezint o aciune sicativ, astringent. Un dezavantaj este tendina de a cristaliza, neajuns care se poate elimina prin asocierea cu substane din grupa tensioactivelor. Bazele

189

de unguent cu PEG sunt recomandate n dezinfecii ale pielii, n procese inflamatorii, supurative, necrotice, n alergii i n micoze ale pielii. Substanele active, cel mai des associate, sunt acelea care nu sunt solubile n baze grase (ex. acidul salicilic, anestezina, acidul boric, cloramina, resorcinolul). PEG nu sunt ins indifereni din punct de vedere chimic, producandu-se reacii la gruprile -OH, cu formare de sruri de oxoniu (ex. acidul acetilsalicilic, srurile de argint, tiosulfamidele). Penicilina i bacitracina sunt inactivate, creozotul, timolul (dependent de concentraie) conduc la lichefierea unguentului (lichefieri care pot fi impiedicate dac se adaug 5% alcool cetilic sau cetilstearic). Unele substane medicamentoase dispersate n PEG determin apariia coloraiilor (resorcinolul se brunific, oxidul galben de mercur devine verde, derivaii de teofilin i sulfonamidele se coloreaz n galben, acidul tanic se coloreaz n brun). Bazele de unguent cu hidrogeluri. Acestea sunt macromolecule coloidale care au capacitatea de a gonfla n prezena apei, formnd hidrogeluri constituite dintr-un schelet n care acioneaz fore cu valene secundare, care alctuiete o reea (care reine apa prin sorbie). Acest tip de baze, datorit coninutului mare n ap (8090%) sunt utilizate n unguente antiseboreice, fiind preferat i pentru unguentele oftalmice. Se ndeprteaz cu uurin prin splare i, de aceea, sunt recomandate pentru tratarea regiunilor acoperite cu strat pilos abundent. Hidrogelurile au un grad nalt de compatibilitate cu cele mai multe substane medicamentoase. pH-ul se poate regla uor prin tamponare, devenind insensibile la electrolii i la variaiile de pH. Efectul terapeutic este mai bun dect cel produs de preparrile cu baze grase, resorbia i penetraia substanelor active fiind mai bun. Prin evaporarea apei, produc un efect de rcorire a pielii, formnd n acelai timp un film continuu pe tegumente. De aceea, pentru a impiedica o deshidratare rapid, n bazele de unguent cu hidrogeluri se adaug propilenglicol, glicerol sau sorbitol. Conservarea antimicrobian se realizeaz cu: - nipagin 0,1-0,2%, - acid benzoic, - clorhexidin, - fenosept 2% (0,51%). Baze de unguent cu hidrogeluri organice. Sunt macromolecule care, din punct de vedere al provenienei, pot fi: naturale (amidon, alginai, pectine, carageen), semisintetice (derivai de celuloz, metilceluloz, carboximetilceluloz), sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidona, carbocoli).

190

Amidonul ntr n compoziia unguentului de glicerin, care se pre-

par din amidon, ap i glicerin. n F.R. este redat formula oficinal a glicerolatului de amidon (Unguentum glyceroli). Pectinele. Sunt poliuronide simple, bine suportate de piele, care sunt indicate mai ales n cadrul arsurilor de gradul I si II, deoarece favorizeaz refacerea esutului de granulaie. Din punct de vedere chimic, pectina este alctuit din molecule de acid galacturonic, avnd grupri carboxilice parial esterificate cu alcool metilic. Acidul D-galacturonic este stereoizomerul acidului D - manuronic de care se deosebete doar prin orientarea diferit n spaiu a unei grupri OH. Gelul de pectin este incompatibil cu substanele care prezint o reacie puternic acid sau alcalin, cu substanele oxidante, cu enzimele, cnd se produce o scdere a vascozitii datorit depolimerizrilor sau scindrii lanurilor macromoleculare. Alginaii. Se utilizeaz srurile solubile ale acidului alginic (care la randul su este obinut din alge brune). Sunt solubili n ap rece i fierbinte cu care formeaz mucilagii. Gelurile de alginat sunt bine tolerate de ctre piele, nu au aciune iritant, determin scderea timpului de epitelizare, regresarea eritemelor i a ulceraiilor. Derivaii de celuloz. Metilceluloza i carboximetilceluloza sunt dou produse semisintetice, care dau hidrogeluri mai stabile comparativ cu macromoleculele naturale. Metilceluloza (Tylaze, Adulsion, Sycelose, Methocel) este eterul metilic al celulozei, fiind un polimer neionogen. Tipurile comerciale difer dup gradul de polimerizare i prin numrul de grupri esterificate pe unitatea de glucoz. Cel mai adesea n farmaceutic se folosete gradul de polimerizare de circa 400. Gelurile de metilceluloz, ca baze de unguent permit o resorbie mai bun a substanelor active dect cele din bazele grase, nu sunt iritante, fiind bine suportate de ctre piele, sunt stabile la variaii largi de pH (3-11). Acest lucru permite asocierea cu o gam larg de substane. Sunt incompatibile cu taninul, clorura mercuric i fenolii, care conduc la coagularea hidrogelului. Carboximetilceluloza sodic (celulozo-glicolatul de sodiu) este un electrolit anionic, se hidrateaz ntr-un grad mai mare decat metilceluloza, de aceea hidrogelul ei nu este opalescent. Este o pulbere alb-gri, granuloas, higroscopic, solubil n ap, d soluii vscoase i este compatibil cu glicerolul, pectinele, amidonul i propilenglicolul. Gelul este sensibil la asocierea cu acizii cnd floculeaz i este incompatibil cu derivaii de amoniu cuaternar (cu care formeaz compleci).

191

Carbopolul este o macromolecul sintetic, fiind un polimer al aci-

dului acrilic cu greutate molecular foarte mare. Este solubil n ap, are reacie acid, care prin neutralizare d un gel vscos care servete bine ca baz de unguent. Hidrogelul de carbopol ader bine la piele, nu este lipicios i este usor lavabil. Concentraiile cele mai folosite sunt de 1-1,5%. Carbopolii sunt utilizai ca baze de unguent hidrofile, n care se ncorporeaz numeroase substane active: aureociclin, acid benzoic, acid boric, acid salicilic, gudroane, ihtiol, iod i compui pe baz de iod etc. Alcoolul polivinilic este un polimer format din macromolecule liniare care conin radicali -CH2 si -CHOH alternai n mod regulat. Alcoolul polivinilic are capacitatea de a forma pelicule fine, cu rol protector, care sunt stabile, nemetabolizabile, nevolatile, cu o mare inerie chimic, protejnd pielea de substanele duntoare. Gelurile de alcool polivinilic pot fi baze de unguente hidrofile (cel mai adesea pentru antibiotice i derivaii de hidrocortizon). Bentonitele sunt obinute din materii anorganice pmntoase, argile, constituite n special din silicai de aluminiu hidratai, asociai n proporii variabile cu oxizi de magneziu, fier i mangan. Ionii de siliciu i de aluminiu sunt asezai sub form de straturi (siliciu-aluminiu sau siliciu-aluminiu-siliciu) prin neregulariti, n reeaua stratificat rmnnd o sarcin negativ liber, la care se leag cationi (Na+, Ca2+) care se pot schimba cu ali cationi. Aceast structur permite absorbia unei mari cantiti de ap, bentonitele mrindu-i considerabil volumul, de pn la 20 de ori, distana dintre straturile cristaline crescnd de la 9,8 la 20. Sub aciunea apei bentonita formeaz un gel tixotrop cu pH-ul 8-10. Deoarece hidrogelurile de bentonit au o aciune de uscare a pielii, precum i o aciune astringent, se adaug cantiti mici de uleiuri grase, lanolin sau monostearat de glicerol. Va rezulta un gel onctuos cu o bun capacitate de ntindere. Bazele de unguent cu bentonite ncorporeaz foarte bine acidul boric, fenolii, gudroanele, iodul, sulfamidele etc. Bentonitele, n afar de calitile astringente, sicative i dezodorizante, absorb secreiile rnilor i rein bacteriile. Se preteaz la unguente contra arsurilor deoarece nu produc iritaii i au o bun toleran cutanat. Silicatul de aluminiu si magneziu coloidal (Veegum) este tot un hidrogel anorganic obinut prin purificare din argile din clasa montmoriloniilor. Se preteaz foarte bine pentru prepararea de hidroge-

192

luri hidrofile. n concentraie de 10% formeaz cu apa geluri stabile, tixotropice, care aplicate pe piele, se ntind ntr-un film continuu, transparent, flexibil. Se cunosc mai multe tipuri de veegum, cel mai utilizat fiind Veegum HV (high viscosity). Aerosilul este o alt substan anorganic de natur silicico-coloidal, care prin amestecarea cu ap la 60C, n proporie de 10%, formeaz un gel transparent de consistena vaselinei. Aerosilul are o suprafa specific mare (diametrul particulelor este ntre 4-40 nm) ajungnd la 50-450 m2/gram. Datorit gruprilor silanol i siloxan, pe suprafaa sa sunt posibile diferite interaciuni (adsorbie fizic, puni de hidrogen, reacii de suprafa). Efectul adsorbant maxim l are asupra apei, viscozitatea explicandu-se prin formarea punilor de hidrogen dintre gruparea silanol i ap. Viscozitatea poate fi mrit prin adaos de substane tensioactive sau electrolii. Gelul se poate amesteca cu baze grase, este bine suportat de piele, nu produce iritaii. In baze de aerosil se pot include cu succes acid boric, eucaliptol, sulf, oxid de zinc, camfor, iodur de potasiu, ulei de terebentin, constituind un bun excipient i pentru antibiotice. Hidroxidul de aluminiu coloidal este constituit din fibre microcristaline liniare cu un diametru de cca. 50l. Se disperseaz foarte uor n ap formnd hidrogeluri care pot fi folosite ca baze de unguent. n stare uscat, fibrele microcristaline sunt acoperite cu acid acetic absorbit. La dispersarea n ap, acidul acetic va ioniza, lsand ionii de H+ pe suprafaa fibrelor (de aceea pH-ul gelului format este de 44,5 si are un miros de acid acetic). Pentru a atinge maximul de viscozitate (situat la 5,5-7,5) se asociaz cantiti mici de borax, obinndu-se un gel tixotrop bine suportat de piele cu proprieti astringente. Gelurile pe baz de hidroxid de aluminiu coloidal sunt foarte eficiente n unele unguente protectoare, cercetrile demonstrnd c acestea au reale caliti antimicrobiene i antifungice. Baze de unguent cu siliconi (silicongeluri). Siliconii n unguente sunt utilizai pentru proprietile lor hidrofobe remarcabile, care le recomand n domeniul unguentelor de protecie. Siliconii sunt polimeri sintetici n care atomii de siliciu sunt cuplai prin atomii de oxigen, iar atomii terminali sunt ocupai cu radicali organici. Siliconii conin circa 70% elemente organice (oxigen i siliciu) i circa 30% radicali alchilici i arilici. n funcie de gradul de polimerizare i de radicalul organic se obin: produi de polimerizare uleioi (cu structur lan unde substituentul este metil),

193

 rinoi (cu reea tridimensional) sau elastici (lanuri lungi). Produii de polimerizare uleioi sunt singurii folosii n practica farmaceutic, au tensiune superficial foarte sczut fa de cea a apei (ceea ce determin caracteristicile hidrofobe). Fiecare tip de ulei de silicon este caracterizat printr-o anumit valoare a viscozitii, cele mai potrivite fiind cele cu viscozitatea de 300-500 cP. Siliconii sunt termostabili, prezint inerie chimic, o compatibilitate excelent cu pielea, se pot ntinde uor, n pelicule foarte subiri, efectul hidrofob pe care l transmit substratului fiind apreciabil. n cazul unguentelor oftalmice, s-a constatat c produc o iritare de scurt durat a conjun-ctivei. Peliculele de siliconi ofer protecie foarte bun mpotriva apelor saline, acizilor, alcaliilor, detergenilor, ngrmintelor, mpotriva altor ageni de curire, nlturnd riscul alergiei cutanate sau a dermatozelor dobandite. Siliconii se ndeprteaz uor de pe piele, nu produc iritaii cutanate dar nu se aplic pe pielea inflamat. n general, siliconii se asociaz i cu alte baze de unguent (aerosil, baze grase, emulgatori). Prepararea unguentelor. La prepararea unguentelor se respect urmtoarele faze de lucru: pregtirea bazei de unguent, dispersarea substanelor medicamentoase, omogenizarea, verificarea calitii, ambalarea. Pregtirea bazei de unguent. Componentele bazelor de unguent grase se topesc, se filtreaz dac este necesar, i se amestec pn la rcire. Bazele de unguent emulsie de tip A/U se prepar prin dispersarea fazei apoase n faza gras topit, n care a fost ncorporat emulgatorul i se amestec pn la rcire. Ambele faze trebuie s aib aproximativ aceiai temperatur. Bazele de unguent emulsie de tip U/A se prepar prin dispersarea fazei grase topite n faza apoas, n care a fost ncorporat emulgatorul i se amestec pn la rcire. Ambele faze trebuie s aib aproximativ aceiai temperatur. Bazele de unguent hidrosolubile se prepar n funcie de caracteristicile componentelor respective. n general, bazele de unguent sunt constituite din una sau mai multe componente. n formulele Industriale se prescrie excipientul

194

care urmeaz a fi folosit, nscris n regulament sau farmacopee, dependent de proprietile substanelor medicamentoase i de scopul urmrit. Dac bazele de unguente componente sunt de natur gras, dar au puncte de topire diferite, topirea se va face n ordinea descresctoare a punctului lor de topire. Componentele cu punct de topire ridicat (cear, cetaceu, parafin, colesterol etc.) se topesc mai nti n cazane electrice, sau n cazane cu cmae de aburi (n laborator n capsule de porelan pe baia de ap), pentru a evita descompunerile, iar apoi se adaug treptat celelalte componente n ordinea descresctoare a punctelor lor de topire. Dup topire, masa se filtreaz la cald, de obicei prin tifon, iar dac este necesar filtrarea prin hrtie de filtru, atunci filtrarea la cald se va face folosind plnii speciale i hrtie de filtru uscat n prealabil n etuv. Filtrarea se poate face i n etuv, care se nclzete la o temperatur mai ridicat dect punctul de topire al bazei. Dup filtrare, substanele medicamentoase solide se disperseaz sau soluiile lor se adaug n bazele de unguent prin amestecare permanent, fiind folosite n acest scop malaxoare de diferite construcii (cu ancora, cu palete, cu turbin). La amestecarea unor cantiti mari de unguente, paste sau linimente n cazane, adeseori nu se obine gradul necesar de dispersie a substanelor medicamentoase. De aceea, n condiii de uzin unguentele snt supuse omogenizrii. Pentru omogenizare snt folosite omogenizatoare cu 2 sau 3 valuri, care au suprafaa neted i care se rotesc n sens opus cu viteze diferite. Pentru meninerea temperaturii optime de preparare a unguentului, unele omogenizatoare snt prevzute cu sisteme de nclzire sau rcire cu ap. La prepararea unguentelor de tip emulsie, suspenzie, sau unguentelor mixte poate fi folosit aparatul cu rotor pulsativ. Sterilitatea este obligatorie in cazul unguentelor oftalmice, a celor care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor. Preparrile se fac n cele mai multe cazuri aseptic, deoarece nclzirea la temperatura de sterilizare, poate s antreneze reodestrucia sau distrugerea gelurilor, separarea substanelor medicamentoase sau a fazelor. n consecin, bazele de unguent, ustensilele, vesela, ambalajele se sterilizeaz separat. Controlul calitii. Controlul calitii se efectueaz la fiecare etap a procesului tehnologic conform normelor de producere i FRX, p.951. Se determin: omogenitatea, mrimea particulelor, pH-ul, masa to-

195

tal pe recipient, sterilitatea dup caz, dozare.

Condiionarea unguentelor, linimentelor i pastelor se face n recipiente confecionate din diferite materiale, care protejeaz unguentele de aciunea agenilor atmosferici, mpiedic pierderea apei prin evaporare, asigur conservarea preparatelor pe toat perioada termenului de valabilitate, asigurnd totodat i comoditatea aplicrii. Pentru ambalarea unguentelor i linimentelor se folosesc borcane de sticl sau din polimeri, tuburi din aluminiu i polimeri. Tuburile de aluminiu snt confecionate din aluminiu de tipul A6, A7. Tuburile metalice n interior snt polisate cu un lac protector (tip P-550) iar partea exterioar cu vopsea email, pe care se aplic eticheta. Tuburile din materiale plastice pot fi confecionate din: polietilena, polipropilena. Ambalarea unguentelor se face cu ajutorul unor maini automate de umplut. Mainile pentru umplerea tuburilor snt produse ntr-un ir de ri, aa ca: Rusia, Italia, Germania, Suedia. Mainile pentru umplut tuburi ale firmei "Yvka" (Germania) i "Arepko" (Suedia) prevd umplerea tuburilor ntr-un flux de gaz inert, necesar n cazul unguentelor ce conin substane uor oxidabile. n prezent se ntlnesc diferite dispozitive pentru ambalarea pastelor n rezervoare nzestrate cu dispozitive cu vid, prin care cu un piston mobil pasta este mpins spre exterior. Conservarea unguentelor, linimentelor, pastelor. Termenele i condiiile de conservare ale unguentelor, linimentelor snt indicate n documentaia analitic de normare. Factorii mediului nconjurtor, mai ales schimbarea temperaturii influeneaz negativ calitatea unguentelor, linimentelor i pastelor. La temperaturi nalte, la lumin i n prezena apei grsimile i uleiurile vegetale rncezesc rapid, astfel brusc scade activitatea lor terapeutic. n unguentele preparate pe vaselin, hidrocarburi, odat cu ridicarea temperaturii este posibil separarea fazei lichide, n unguentele tip suspensie snt posibile procese de sedimentare. Hidrogelurile pe baz de derivai ai celulozei, bentonite i fitosterin la temperaturi ridicate pierd din coninutul lor de ap i i modific structura de gel, uscndu-se. Acumularea de produse specifice procesului de oxidare (peroxizi, hidroperoxizi, aldehide i chetone, alcooli i acizi) att n baze i componentele ei, ct i n unguente indic faptul, c tipul de ambalaj n-a fost ales raional sau nu au fost respectate condiiile de pstrare. Pentru prevenirea oxidrii bazelor de unguente, a unguentelor, lini-

196

mentelor i pastelor se prevede adugarea de antioxidani (conservani) (butiloxianizol, butiloxitoluol, eteri ai acidului galic (etil propil dodecil - galai), compui organici i neorganici cu coninut de sulf .a. Probleme pentru instruire 1. Alctuii bilanul material, determinai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum la etapa de dispersare a substanei medicamentoase n baza de unguent; la etapa de omogenizare i n final la prepararea 500g unguent cu oxid de zinc. 2. Alctuii prescripia de lucru pentru prepararea a 10kg unguent de mercur alb, avnd n vedere c coeficientul de consum la etapa de pregtire a bazei pentru unguent este egal cu 1,003, la etapa de amestecare a amidoclorurei de mercur cu baza de unguent = 1,002, n faza de omogenizare = 1,005. 3. Linimentul de streptocid pstrat n termostat la temperatura 45C s-a stratificat timp de 6 ore. Este calitativ linimentul sau nu? 4. Poate fi ntrebuinat linimentul de naftalan cu pH-ul mai mic de 7,0? Cum poate fi corectat pH-ul linimentului? 5. Dou linimente cu aceeai compoziie au fost fabricate prin metode diferite. Unul dintre ele este steril, cellalt nu. Ce concluzie despre modul de preparare putei face? 6. Componena linimentului de streptocid include: streptocid, ulei de pete, emulgatorul Nr.1 i ap. Argumentai substituirile posibile n prescripie. Model de rezolvare 1. S admitem, c la etapa de dispersare a oxidului de zinc n vaselin perderile constituie 20g. Ecuaia bilanului material va fi: 500 = 480 + 20 , = 480/500 x 100% = 98%, = 20/ 480 x 100 = 2%, Kc = 500/ 480 = 1,042. Dac considerm c la etapa de omogenizare pierderile alctuiesc 15g, ecuaia bilanului material este: 480 = 465 + 15 = 465/480 x 100% = 96,88%, = 15/480 x 100% = 3,12%, Kc = 480/465 = 1,032. Ecuaia bilanului material comun ambelor etape:

197

500 = 465 + 35 = 465/500 x 100% = 93%, = 35/500 x 100% = 7%, Kc =500/465 = 1,075. 2. La alctuirea prescripiei de lucru trebuie de luat n consideraie c la etapa de omogenizare trebuiesc transmise 101,005 =10,05kg unguent. La etapa de amestecare a amidoclorurei de mercur cu baza de unguent prescripia trebuie alctuit pentru 10,051,002 =10,07kg de unguent. La etapa de pregtire a bazei pentru unguent (cantitatea de vaselin i lanolin anhidric) trebuie calculat pentru 10,07x1,003 = 10,10kg unguent. Cu alte cuvinte, pentru lanolin i vaselin: Kc = 1,01 (Kc = 10,1/10,0 =1,01), pentru amidoclorura de mercur Kc = 1,007 ( Kc = 10,07 / 10,0 = 1,007). Prescripia de lucru: Aminoclorur de mercur - 11,007 = 1,007kg, Vaselin - 61,010 = 6,06kg, Lanolin anhidric - 31,010 = 3,03kg. 3. Linimentul nu este calitativ. Conform cerinelor linimentul nu trebuie s se stratifice n termostat la 45C timp de 8 ore. La expirarea acestui termen se admite o separare a fazei uleioase, care constituie a patra parte din nlimea stratului de liniment (25%). 4. Linimentul de naftalan cu un pH mai mic de 7, nu poate fi livrat. pH-ul poate fi corectat prin adugare de soluie hidroxid de sodiu 10%. 5. Dac linimentul este steril, el a fost preparat prin dispersare cu ultrasunet (prin efectul de cavitaie). 6. Documentaia analitic de normare admite utilizarea uleiului de pete, grsimii de pete i animale, grsimii de pete vitaminizat, uleiului de ricin. Emulgatorul Nr.1 poate fi nlocuit cu tveen-80 sau carboximetilceluloz de sodiu (CMC). Linimentul preparat n acest mod se consider a fi echivalent celuilalt.

198

Lucrul independent in laborator Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual. Preparai: 1. 50g unguent cu oxid de zinc, sulf, xeroform, camfor. 2. 50g liniment balsamic, cu streptocid. 3. 50g past de zinc. 4. Verificai calitatea produselor preparate. 5. Alctuii bilanul material. 6. Ambalai forma medicamentoas. Produsul finit se prezint profesorului mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de laborator. Unguent cu oxid de zinc 10% (Unguentum Zinci oxydi 10%) Compoziie: Oxid de zinc - 10g, Vaselin - 90g. Descriere. Unguent de consistena semisolid, alb sau alb-glbui, cu miros slab de lanolin. Preparare, standardizare i conservare. Vezi tabelul 15. Prezentare - unguent n tuburi de aluminiu a cte 25 g. ntrebuinare. Dermatit de scutece, intertrigo, miliarie, plgi superficiale, combustii, dermatite, afeciuni ulceroase ale pielii, escare; eczem n stadiul de acutizare, herpes simplex, streptodermie, ulcere trofice. Unguent cu sulf (Unguentum sulfuratum simplex) Compoziie: Sulf precipitat - 10g, Emulsie consistent ap /vaselin ad 100g. Descriere. Unguent de consistena semisolid, de culoare galben, cu miros specific. Preparare, standardizare i conservare. Vezi tabelul 15. Prepararea ncepe cu pregtirea bazei de unguent. Compoziia emulsiei consistente ap/vaselin: Vaselin - 60g, Emulgtor T-2 - 10g, Ap - 30g. ntr-o capsul de porelan cu capacitatea 0,5litri se topete la temperatura 80-85C emulgtorul T-2 i vaselina. La amestecul topit se adaug apa distilat (80-95C) i se emulgeaz cu ajutorul unui malaxor elicoidal mecanic timp de 15-20min pn la rcire. n mojar

199

se amestec sulful mrunit cu baza de unguent pregtit i se omogenizeaz. Se pstraz n borcane de sticl. ntrebuinare. Recomandat n tratamentul scabiei, al acneei i altor infecii ale pielii (dermatite, intertrigo, impetigo, piodermite, candidoze). Unguent cu xeroform 10% (Unguentum xeroformum 10%) Compoziie: Xeroform - 10g, Vaselin - 85g, Parafin - 5g. Descriere. Unguent de consistena semisolid, de culoare galben, cu miros specific. Preparare, standardizare, conservare. Vezi tabelul 15. Forma de eliberare - borcane de sticl cu capacitatea 15-20g. ntrebuinare. Extern. Sicativ, astringent, antiseptic. Unguent cu acid boric 10% (Unguentum Acidi borici 1 %)
Compoziie:

Acid boric - 10g, Vaselin - 90g. Descriere. Unguent de consistena semisolid, de culoare alb, fr miros. Preparare, standardizare i conservare. Vezi tabelul 15. ntrebuinare. Extern. Antiseptic. Liniment cu streptocid 5% (Linimentum Streptocidi 5%)
Compoziie:

Streptocid 5g, Ulei de pete 34g, Emulgator Nr.1 5g, Butiloxianizol - 0,02g, Tween sau carboximetilceluloz de sodiu - 1,68g, Ap purificat - pn la 100g. Adnotare: Uleiul de pete poate fi nlocuit cu ulei de ricin. Descriere. Mas vscoas, de culoare glbuie, cu miros specific, pH - 6,4-7,5. Preparare, standardizare i conservare. Vezi tabelul 14.

200

Forma de eliberare - borcane din sticl sau tuburi din aluminiu sau polimeri. ntrebuinare. Extern. Tratarea plgilor, arsurilor i altor procese inflamatorii. Antibactericid. Tabelul 14 Schema prepararii linimentelor-emulsii i linimentelor-suspensii
Etapele si operatiile procesului tehnologic Pregtirea materiilor prime i materialelor iniiale. Descrierea actiunii 1. Se alctuiete prescriptia n dependent de cantitatea necesar de liniment. La prepararea linimentelor-emulsii se cntreste emulgatorul nr.1 sau T-2, uleiul (naftalanul s.a.), emulgatorul nr.1 sau T-2, uleiul de ricin (ulei de peste), se msoar apa. Materiale necesare Condiii de calitate i control

Balante tehnice si de mn, greutti marcate, ceasc de porelan cu capacitatea de 200250 ml; cilindru cu capacitatea de 50-100 ml, spatul, baghete, flacoane de sticl.

2. Amestecarea emulgatorului cu apa. Emulgatorul se topeste pe baia de ap ntr-o capsul de portelan, se adaug apa cald i se nclzeste pn la un amestec omogen.

Baia de ap, termometre.

Temperature la nclzire nu mai mare de 80C. vizual se apreciaz gradul de omogenizare.

201

Prepararea linimentului: linimentemulsie

3.Prepararea suspensiei n ulei. Streptocida (sintomicina, xeroformul s.a.) mruntit se tritureaz minutios n mojar cu ulei. Amestecul de emulgator cu ap se rcete pan la 43-45C i se aseaz sub turbinei malaxorului n aa mod, nct statorul turbinei i rndul superior al orificiilor de absorbie s fie acoperite, iar ntre turbin i fundul paharului s rmn un spaiu liber de 5-10mm. Se introduce malaxorul la viteza 1-3 mii rot./min si prin amestecarea permanent faza de ulei sub form de suvoi subire. Emulgarea se petrecere timp de 3-5 min pn la formarea unei emulsii omogene de tip U/A. Mai apoi malaxorul se oprete i emulsia U/A se distruge, dup ce mai emulgm 2-3 min.

Mojar cu diametrul 10-12 cm cu pistil. Plac de celuloid.

Malaxor cu turbine, termometru, ceas.

Regimul de temperatur, viteza de amestecare.

202

-linimentsuspensie

Standardizare

La amestecul de emulgator cu ap adus pn la 4045C ntr-o capsul de portelan prin amestecare continu, se adaug suspensia de substane medicamentoase n ulei si se disperseaz timp de 7-10 min. linimentul pregtit se cntrete. 1. Dozare i identificare.

Malaxor cu palete sau elicoidal cu dispozitiv de acionare superior, mixer sau degenerator a esuturilor.

Regimul de amestecare, timpul si viteza malaxorului 7080 rot./min.

Conine 4,755,25% preparat fa de cantitatea prescris.

2. Determinarea pH-ului. 3. Impuriti mecanice: 5g preparat se tritureaz n mojar si n porii mici se adaug 45ml ap. Soluia se strecoar prin dou straturi de tifon. 4. Determinarea gradului de dispersie a particulelor. Mojar, plnie, servetele de tifon. Lipsa impuritilor mecanice.

Microscop cu ajustaj si microsurub.

Dimensiunea particulelor nu trebuie s depseasc 50 mkm. Nu trebuie s aib loc separarea fazelor.

5. Determinarea stabilitii termice: a) se nclzeste 30g liniment ntr-o box nchis n termostat timp de

Termostat instalat la temparetura 450,5C.

203

Ambalare conservare

si

6 ore. b) 10g liniment se ngheat ntr-o eprubet la - 20C si se dezgheat la temperatura camerei. Linimentele se elibereaz n flacoane din sticl brun umplute pn sus, se pstreaz la loc uscat ferit de lumin.

Eticheta Intern.

Adnotare: Dac la suprafaa linimentului de streptocid (sintomicin) la pstrare se formeaz o pelicul galben sau brun (produse de oxidare a emulgatorului) aceasta nu serveste drept semn c linimentul e de calitate proast. nainte de ntrebuinare pelicula se nlatur.

Liniment de naftalan 10% (Linimentum Naphthalani liquidi 10%)

Compoziie:

Naftalan rafinat -10g, Emulgator Nr.1 - 6g, Ap purificat - pn la 100g. Descriere. Mas vscoas, de culoare brun-deschis, cu miros slab de petrol, pH 7,0-8,2. Se amestec n toate proporiile cu apa. Preparare, standardizare, conservare: Vezi tabelul 14. Forma de eliberare tuburi sau borcane din sticl. ntrebuinare. Extern. Antiinflamator, la tratarea bolilor de piele (exeme, neurodermii, furunculoz), dureri nevralgice, boli inflamatorii ale articulaiilor i muchilor.

204

Liniment balsamic (dup Visnewski) (Linimentum balsamicum Vischnevsky) Compoziie:

Catran (gudron) de mesteacn- 3g Xeroform - 3g Aerosil - 5g Ulei de ricin sau ulei de pete - 89g Descriere. Liniment de culoare glbuie sau brun, dac e pregtit pe ulei de pete are miros specific. Preparare, standardizare i conservare. (Vezi tabelul 14). Forma de eliberare n tuburi cte 40g sau cte 100g sau borcane din sticl brun. Valabilitate 3 ani. ntrebuinare. Antiseptic. Regenerativ. Tabelul 15 Schema preparrii unguentelor
Etapele i operaiile procesului tehnologic Prescripia de lucru Pregtirea materialelor iniiale: Descrierea aciunii Materiale necesare Condiii de calitate si control

F.R.X, Ph. Eur. Componentele initiali se cntresc Balante electronice de mn si tehince, greuti marcate. Mojar cu pistil, sit cu diametrul orificiilor 0,16 si 0,12 mm cu rezervor si capac, oi de hrtie,plac de celuloid. Vizual se controleaz lipsa conglomeratelor de substane medicamentoase

mrunirea i cernerea substanelor medicamentoase

Susbtanele medicamentoase insolubile n baza de unguent se aduc la un grad de finee corespunztor i se cern prin sit. Oxidul de zinc se trece cu ajutorul unei pelicule de celu-

205

loid prin sita cu diametrul orificiilor de 0,12mm. pregtirea bazei de unguent Ceasc de porelan cu diametru 1518cm, baie de ap, termometru. Plnie, serveele de tifon. Se controleaz regimul de temperatur.

Baza de unguent sau componentele ei se topesc ntr-o ceasc de porelan pe baia de ap. Dup topire masa se filtreaz prin tifon (3 straturi) pentru ndeprtarea eventualelor impuriti mecanice. Filtrarea se face la cald, folosind plnie special. Substantele medicamentoase se ncorporeaz n baz de unguent innd seama de proprietile fizicochimice a componentelor insolubile n baz de unguent, mrunite preventiv, se introduce n baz de unguent topit si se amestec pn la rcire complet. Unguentul se cntrete (G1)

Dispersarea sau ncorporarea substantelor medicamentoase n baza de unguent

206

Omogenizare

Standardizare

Unguentul de tip suspensie sau unguent de tip emulsie snt supuse omogenizrii la moara coloidal sau cu ajutorul rotorului pulsativ. Unguentul se cintarete (G2) 1.Identificarea i determinarea cantitativ. 2.Determinarea gradului de dispersie.

Aparat cu rotor pulsativ.

Controlul omogenitii i al gradului de dispersie. FR X, p.952.

Microscop, ocularmicrometru, lame de sticl, lamele.

Dimensiunile particulelor nu trebuie s depeasc dimensiunile prevzute de monografiile corespunztoare. FR X, p.952.

3.Determinarea pH-ului: o prob de 2g unguent se prelucreaz cu 50 ml ap cu temperatura 5060C i se agit cu ajutorul vibratorului 30min. Extractul se filtreaz printr-un tampon de vat i se face titrarea poteniometric. 4.Determinarea indicilor reologici.

Vibrator, poteniometru, balon de sticl cu capacitatea 50 ml, cilindru la 100 ml.

Viscozimetru.

207

Ambalare i conservare.

Unguentele se livreaz n flacoane de sticl cu capace care se nurubeaz si n tuburi de metal.

Etichete Extern, A se pstra la loc ferit de lumin i rcoros

Past de zinc (Pasta Zinci) Compoziie: Oxid de zinc - 2,5g,

Vaselin - 5g, Amidon - 2,5g. Descriere. Unguent cu consisten semisolid, de culoare alb sau glbuie. Preparare. ntr-o capsul de porelan vaselina se topete pe baia de ap. Se amestec cu amidonul. Se cntrete. Cantitatea necesar de oxid de zinc se cerne i se adaug la baza topit n porii mici prin amestecare, pn la rcire complet. Pasta pregtit se trece prin omogenizator. Se ambaleaz n recipiente cte 25g i se eticheteaz. Calitate. FR X, p.951. Se alctuete bilanul material. Se calculeaz randamentul, pierderile materiale i coeficientul de consum. ntrebuinarea. Sicativ.

208

Lucrarea de laborator nr. 15 Tema: Emplastre. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare a emplastrelor, sinapismelor i adezivilor cutanai i determinarea calitii lor conform normelor interne i DAN. ntrebri teoretice 1. Emplastre. Noiuni. 2. Substane auxiliare utilizate la prepararea emplastrelor. 3. Clasificarea emplastrelor. 4. Utilaje i aparate folosite la prepararea emplastrelor. 5. Emplastre simple de plumb. 6. Emplastre de plumb rinoase. 7. Emplastre de plumb i cear. 8. Emplastre pentru btturi (clavus). 9. Emplastre cauciucate. Sinapismele. 10. Tehnologia preparrii emplastrelor adezive. 11. Emplastre fluide (cleiuri cutanate). 12. Emplastre fluide sub form de aerosoli. Bloc informativ Emplastrele pot fi definite ca forme farmaceutice solide sub form de pelicule ntinse pe pnz, care au capacitatea de a adera la piele. Emplastrele snt constituite din excipieni ca atare sau asociate, ntre ele sau cu substane medicamentoase destinate pentru uz extern. n calitate de excipieni pot fi: rezine naturale sau artificiale, ceara galben, ulei vegetal, sruri de plumb ale acizilor grai, grsime de porc, seu, lanolin, balsamuri, uleiuri volatile. n calitate de substane medicamentoase se utilizeaz: antibiotice, acid salicilic, sulf, extracte uscate i tincturi. Substanele numite mprim emplastrelor proprieti necesare structural-mecanice, asigurndu-le proprietatea de a se nmuia la temperatura corpului i de a adera pe piele. Emplastrele pot fi clasificate n funcie de:- destinaie; -starea de agregare; - gradul de dispersie; -locul aciunii; - componentele pe care le conin. Dup destinaie pot fi: emplastre utilizate n scop terapeutic i emplastre adezive utilizate pentru acoperirea leziunilor pielii i fixarea pansamentelor. Starea de agregare al mediului de dispersie clasific emplastrele

209

n emplastre solide i lichide. Emplastrele solide la temperatura camerei sunt dense, iar la temperatura corpului se nmoaie, adernd pe piele. Emplastrele lichide sau cleiurile cutanate reprezint lichide dense, care, dup ce sunt aplicate i dup evaporarea solventului formeaz pe piele o pelicul adeziv. Emplastrele solide se prezint sub form de rulouri, dreptunghiuri de estur, fii sau magdaleoane, sau pot fi ntinse pe suporturi din hrtie. Emplastrele lichide se toarn n flacoane sau n baloane aerosoli. n funcie de locul aciunii deosebim: emplastre epidermatice, endermatice i diadermatice. Prin componen i modul de preparare emplastrele se aseamn cu unguentele. Se deosebesc de acestea prin consistena mrit (punct de topire mai ridicat) i adezivitate mai pronunat. Dup compoziie deosebim: -emplastre de plumb sau obinuite (care pot fi: de plumb, de plumb cu rini, plumb cu cear, rinoase cu cear); -cauciucate i -lichide (cleiuri adezive). Aceast clasificare a emplastrelor le determin schema tehnologic de preparare. Emplastrul de plumb este un amestec de sruri de plumb ale acizilor grai provenii din grasimea de porc i ulei de floarea soarelui. Ele sunt excipieni buni, ntruct se topesc uor mpreun cu rinile, cu ceara, se amestec uor cu substanele medicamentoase i sunt stabile la pstrare. Emplastrele de plumb cu rini reprezint un amestec topit din emplastru simplu de plumb cu diferite rini (mai des - colofoniu). Ele au o consisten solid i se nmoaie la temperatura corpului. Emplastrele de plumb cu cear conin un amestec topit de emplastru simplu de plumb cu cear natural i lanolin. Toate componentele prescripiei trebuie s fie purificate i s nu conin ap, ntruct masa emplastric n prezena ei i pierde consistena, la pstrare mucegiete sau se ntrete, devenind sfrmicioas i fragil. Drept excipienti pentru emplastrele cu rini i cear servesc amestecurile topite de rini i cear, n componena lor pot ntra grsimi i hidrocarburi (parafin etc), care alctuiesc o bun parte din mas total i le asigur temperatura de topire nu mai mare de 60-70C. Emplastrele cauciucate reprezint amestecuri de cauciuc natural nevulcanizat cu diferite rini, balsamuri. Prezena cauciucului, care

210

este indiferent din punct de vedere fizic i chimic, face emplastrul lipicios. Pentru a spori plasticitatea emplasrelor cauciucate se adaug colofoniu (mpreun cu oxidul de zinc care diminueaz aciunea iritant a acizilor rinoi din colofoniu), pentru a prentmpina solidificarea emplastrului se adaug lanolina i ceara de albini, pentru a ncetini procesele de mbtrnire ale cauciucului (i pierde elasticitatea) la emplastru se adaug antioxidanti (stabilizatori a polimerizrii cauciucului). Toate materiile prime iniiale trebuie s fie anhidre, altfel stratul de emplastru iniial lipicios, se usuc i se desprinde de estur. Umiditatea nu trebuie s depeasc 0,5%. Emplastrele cauciucate se prepar prin dizolvarea i amestecarea colofoniului n benzin n vas ermetic nchis. Apoi n soluia de colofoniu se cufund cauciucul care gonfleaz i treptat se dizolv. Aparte se prepar amestecul format din lanolin, ceara de albini, i antioxidanii cauciucului. La amestecul obinut prin topire i strecurat se adaug oxid de zinc, se amestec. Amestecul de cauciuc cu colofoniu filtrat i amestecul obinut prin topire se amestec ntr-un reactor cu malaxor, dup care cu ajutorul sparadrapierului se aplic pe o band de pnz. Emplastrele lichide (cleiurile cutanate) reprezint soluii, care aplicate pe piele volatilizeaz, formnd o pelicul elastic rezistent. Servesc la fixarea bandajelor i pansamentelor, i pentru tratarea unor leziuni nensemnate ale pielii. n ultimii ani n practica medicala i-au gsit aplicarea emplastrele lichide, ambalate n baloane aerosol. Emplastrele sub form de aerosol snt comode la ntrebuinare i pot fi aplicate n cazuri de urgene de ctre persoane fr pregtire medical special. Balonul - aerosol conine n afar de propulsor, o soluie sau o suspensie de substan formatoare de pelicule, dizolvat ntr-un solvent, i substane medicamentoase. n componena acestor emplastre pot fi incluse: antiseptice, antibacteriene, anestezice, hormoni .a. substane active. n baloanele-aerosol nu se admite condiionarea iodului i a substanelor ce conin mercur (poate duce la corozia detaliilor metalice ale balonului). La pulverizarea emplastrelor lichide pe piele se formeaz o peliul solid, elastic, cu grosimea de la l0 pn la 200 k. Aerosolul cu solveni organici aplicat pe piele se usuc de la 30 sec pn la 5 min, iar dispersiile apoase n 15 min. Se pot gsi pe piele timp de 7-8 zile.

211

Probleme pentru instruire 1. n procesul de ferbere masa emplastrului simplu de plumb a devenit brun i a aprut miros de acrolein. Ce nclcri au avut loc n procesul tehnologic de producere i ce urmri pot avea ? 2. Din ce cauz emplastrul simplu de plumb nu are plasticitate i la pstrare devine fragil ? 3. Se admite adugarea apei potabile n procesul de preparare al emplastrului simplu de plumb? 4. Cum se prepar soluia de cauciuc? Ce substane se adaug n acelai mod ? 5. Care este scopul ntroducerii oxidului de zinc n emplastrele cauciucate ? 6. Ce reprezint colodiul i n ce emplastre se mai conine? Model de rezolvare 1. A fost nclcat regimul de temperatur i nu s-a urmrit dup cantitatea de ap necesara reaciei de saponificare. La o temperatur de fierbere al emplastrului simplu de plumb mai mare de 110C i la evaporarea deplin a apei din amestec ncepe procesul de descompunere al grsimilor i al glicerolului. 2. Emplastrul simplu de plumb devine fragil la pstrare din cauza prezenei a mai mult de 0,5% umiditate. 3. n procesul de fierbere la amestecul ce reacioneaz se adaug numai ap purificat, proaspt fiart, lipsit de carbonai, sulfai, bioxid de carbon. Prezena lor transform oxidul de plumb n sruri de plumb care nu saponiflc grsimile. 4. Cauciucul nevulcanizat mrunit gonfleaz i se dizolv treptat n benzin. Se obine o mas sub form de clei dens. n benzin se mai dizolv i colofoniul. 5. Oxidul de zinc atribuie emplastrului culoarea alb i neutralizeaz acizii rinoi ai colofoniului care irit pielea. 6. Colodiul este un emplastru lichid (lichid adeziv, clei cutanat), sub form de soluie 4% de nitroceluloz n amestec de alcool i eter (20:76). Colodiul se conine n: colodiul elastic, colaplast, microplast, lichide pentru btturi; Novicov, Procopciuc.

212

Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 30g emplastru simplu de plumb, 2. 30g cleol. 3. Efectuai standardizarea produselor obinute. 4. Alctuii bilanul material pentru produsul gata. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului pentru verificare mpreun cu darea de seam sub forma unui Regulament de laborator. Emplastrul simplu de plumb (Emplastrum Plumbi simplex)
Compoziie:

Grsime de porc purificat - 10g Ulei de floarea-soarelui - 10g Oxid de plumb - 10g Ap purificat - cantitate suficient pentru 30,0g. Descriere. Mas semisolid omogen, de culoare alb-cenuie sau alb-glbuie, care prin nclzire se topete, cu miros caracteristic care amintete pe acela al spunului de potasiu, dar nu rnced, care prin nclzire se nmoaie i devine plastic. Din punct de vedere chimic emplastrul simplu de plumb reprezint un amestec de plumb ale acizilor grai (oleic, palmitinic, stearic) provenii din grsimea de porc i ulei de floarea-soarelui cu un coninut de 27-32% plumb. Preparare. Substanele grase se topesc mpreun, se adaug oxidul de plumb triturat n 10 ml ap purificat fierbinte. El se obine n urma interaciunii dintre grsimi i oxidul de plumb n prezena apei, conform reaciei: R -COO-CH2. CH2--OH R-COO I I I 2 R -COO-CH + 3PbO + 3H2O 2 CH-OH + 3 Pb I I I R -COO-CH2, CH2-OH R-COO Amestecul se nclzete pe baia de ap, completnd apa pe msura evaporrii pn cnd coloraia iniial galben trece n bej, si o pictur de amestec picurat ntr-o colb cu ap rece nu ader de perei i nu se disperseaz la suprafaa apei. Emplastrul se malaxeaz cu ap nclzit la 60C, apa de splare

213

se ndeprteaz i operaia se repet pn ce glicerolul rezultat din saponificare este splat. Emplastrul se usuc la 70-80C i se ruleaz n magdaleoane sau se toarn n forme gresate cu ulei de silicon sau cu parafin lichid. Adnotare. Oxidul de plumb trebuie s fie ct mai pur, s nu conin carbonat de plumb, care reacioneaz mai greu cu acizii grai. Apa trebuie s fie distilat, pentru a evita formarea de srurilor insolubile de plumb. Apa intervine n reacia de saponificare, ajutnd hidroliza grsimii i constituie n acelai timp un fel de baie intern care favorizeaz saponificarea. La sfrit trebuie s se elimine apa i glicerolul prezena lor diminuiaz adezivitatea emplastrului. Analiza. Conform DAN. Identificare. La adugarea unei picturi de soluie de sulfid de potasiu la soluia de emplastru n etanol 95% se depune un precipitat negru (PbS). Verificarea puritii. Emplastrul nu trebuie s lase urme de grsime pe hrtie i trebuie s fie lipsit de miros rnced. 1g preparat fiind dizolvat n 10,0g de terebentin trebuie s formeze o soluie opalescent, n care peste o perioad de timp se depune un precipitat alb (Pb2O3, PbCO3, PbO). 1g preparat (prob precis ) se usuc la 100 -105C pna la greutate constant. Pierderi prin uscare nu mai mult de 3%. ntrebuinare. Antiseptic. Poate fi utilizat ca excipient la prepararea unguentelor i ca excipient la prepararea emplastrelor compuse de plumb. Cleol (Cleolum)
Compoziie:

Colofoniu - 40g Etanol 95% - 33g Eter - 15g Ulei de floarea soarelui - 1g Descriere. Soluie cleioas, transparent, vscoas, de culoare glbuie sau roie-brun, cu miros de eter i mediu slab acid. Prepararea. Amestecarea tuturor ingredientelor n acelai timp duce la gonflarea rapid a colofoniului, ce mpiedic dizolvarea lui. Se consider raional metoda cnd colofoniul nvelit n tifon suspend pe suprafaa amestecului format din eter i etanol. Recipientul se las la loc rcoros pn la dizolvarea complet a colofoniului prin amestecare gravitaional. La soluie se adaug uleiul de floarea-

214

soarelui i se las pentru 24 ore, mai apoi se filtreaz. Schema prepararii emplastului simplu de plumb Tabelul 16
Etapele procesului tehologic Descrierea aciunii ntr-o capsul de porelan se cntrete grsimea de porc, uleiul de floaresoarelui. Se topesc cu atenie. Oxidul de plumb se maruntete n mojar si se cerne, ntruct reacia de saponificare se petrece ntr-o sistem heterogen. Proba de oxid de plumb se amestec cu 2 pri de ap purificat proaspt fiart. n capsula de porelan cu grsimile topite se adaug n porii mici suspensia de oxid de plumb. Materialele necesare Cntare, greuti marcate, balane; capsule de porelan cu diametrul de 15-18 cm, spatul, baghet, baie cu nisip i nclzire electric, termometru, mojar cu diametrul de 5-7cm i pistil; sit cu diametrul ochiurilor 0,21 mm (nr. 1), balon de sticl, cilindru cu capacitatea de 50 ml. Condiii de calitate i control Temperatura de topire al grsimii 34-36C, indice de aciditate de 2,0; ulei de floarea-soarelui indice de aciditate nu mai mare de 2,25; temperatura nu mai mare de 6070C. Oxidul de plumb nu trebuie s conin ali oxizi (Pb3O4, Pb2O3) si sruri (PbCO3, PbSO4). n caz contrar viteza reaciei de saponificare se reduce sau chiar stopeaz. Nu admitei supranclzirea masei si formarea de stropi la adugarea suspensiei de oxid de plumb i apei (arsuri!). Nu admitei evaporarea complet a apei si disparitia spumei, deoarece n acest caz saponi-

1. Pregtirea materialelor iniiale

2. Saponifi carea

Masa se amestec cu o spatul de porelan i se nclzete pe baia de nisip sau ap timp de

Plnie de separare ntrit pe suport; capsul de porelan cu ap rece (8-10C).

215

2,5 ore la tempe-ratura de 100-110C, meninnd-o n fierbere uniform cu spum la suprafa. Volumul capsulei de porelan pentru fierberea emplastului de plumb trebuie s fie mai mare de 4-5 ori dect volumul masei care intr n reacie. La fierbere fiecare 7-10 min. se completeaz apa evaporat (adugnd-o sub form de picturi). Eprubete i reactive.

ndeprtarea glicerinei

Emplastrul se spal cu ap nclzit la 60C de cteva ori, apa se nltur prin decantare

ficarea se oprete si ncepe descompunerea grsimii si a glicerinei. Nu se admite schimbarea culorii de la brun deschis la brun cu apariia mirosului de acrolein. Sfritul reaciei de sponificare se determin prin schimbarea culorii n auriu i formarea spunului de plumb. n acest caz o pictur din masa ferbinte se cufund n ap rece pictura nu-i perde forma i nu se lipete de sticla. La 5 ml ap din ultima porie de ap cald, folosit la ndeprtarea glicerinei se adaug o pictur de soluie sulfat de cupru i cteva picturi de soluie de hidroxid de potasiu. Soluia de deasupra precipitatului nu trebuie s se coloreze n culoarea albastr. O granul de tetraborat de potasiu, nmuiat n ultimele porii de

216

Uscarea

Emplastrul se usuc pe baia de ap la t=70-80C

Baie de ap.

Modelare a masei emplastrul ui.

Emplastrul uscat este trecut pe foaie de pergament, uns cu ulei de vaseiln, se cntreste si se ruleaz n magdalioane

ap, folosit la nlturarea glicerinei nu trebuie s coloreze flacra n culoarea verde. Proba de emplastru uscat luat cu spatula se strnge sub form de magdaleon. Emplastrul nu trebuie s lase urme de grsime pe hrtie i trebuie s fie lipsit de miros rnced. Umiditatea nu mai mare de 3%.

Analiza. Conform DAN. Verificarea puriti. 4-5 picturi de cleol se agit cu 20 ml ap fiart rcit i se toarn n 2 eprubete. n una din ele se adaug soluie de metilen rou - lichidul trebuie s devin roz, n cealalt eprubet se adaug metilen de oranj - lichidul devine galben (acizi de alt natur). Indice de aciditate. 60-93. Dozare. 3,0 g colodiu (prob precis) se vaporizeaz atent pe baia de ap la 100-105C timp de 30 min. Reziduul prin uscare - 45-54%. Adnotare. Dac reziduul depete limit, la preparat se mai adaug eter pn cnd se obine un produs ce corespunde normelor. Ambalare i conservare. n borcane din sticl brun, bine nchise, ferite de umiditate sau uscciune excesiv loc rcoros i ferit de lumin. ntrebuinri. La fixarea bandajelor i pansamentelor.

217

Lucrare de laborator nr.16 Tema: Comprimate. Determinarea proprietilor fizico-chimice i tehnologice ale pulberilor i granulatelor. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de determinare a proprietilor fizico-chimice i tehnologice ale substanelor active i auxiliare pulverulente, destinate procesului de preparare a comprimatelor. ntrebrii teoretice 1. Forma i dimensiunile particulelor. 2. Componena fracionar a pulberilor. Determinarea. 3. Influena formei i dimensiunilor particulelor la comprimare. 4. Factorul de umplere. Determinarea. 5. Proprietile fizico-chimice ale pulberilor i influena lor asupra factorului de umplere. 6. Porozitatea i influena ei asupra procesului de comprimare. 7. Capacitatea de curgere i determinarea ei. 8. Capacitatea de curgere i influena ei asupra presrii. 9. Unghiul natural de nclinare. Determinarea. 10. Capacitatea de presare a pulberilor. 11. Fora de expulzare a comprimatului din matri. Bloc informativ Pulberile farmaceutice snt amestecuri sau conglomerate de particule solide, de forme i dimensiuni diferite. Se ntlnesc pulberi cristaline i pulberi amorfe. Forma i dimensiunile particulelor unei pulberi snt determinate de structura reelei cristaline i condiiile de formare a particulelor n procesul de cristalizare. Cel mai des particulele pulberilor au form asimetric. Se ntlnesc particule sub form de ace sau bastonae; plcue (grosimea e cu mult mai mic dect lungimea i limea). Forma sferic a particulelor se ntlnete mai rar. Particulele sferice posed o curgere mai bun, dect cele de alt form, n schimb ultimele manifest fore de adeziune mai mari, ceea ce imprim comprimatelor o rezisten mecanic mult mai mare. Dup dimensiunile particulelor orice pulbere este eterogen. Pulberile cu particule de aceleai dimensiuni alctuiesc o fracie. Numrul de fracii aflate ntr-o pulbere exprimat in procente fa de masa total constituie componena ei fracionar sau granulometric. Componena fracionar influeneaz mult capacitatea de curgere i cea de presare a pulberilor. Acest parametru folosete la

218

calcularea volumului matrielor mainilor de comprimat. Odat cu micorarea dimensiunilor particulelor capacitatea de curgere a pulberii scade i are loc umplerea neuniform a matriei. Forma particulelor pulberii determin proporia ntre cantitatea de substan solid i volumul de aer aflat n spaiul dintre particule. n timp ce forma sferic i sferoidal a particulelor, ca i cele sub form de plcue fac posibil o mpachetare compact, particulele de alte forme (ace, bastonae) dispuse neordonat, formeaz o mas poroas. Punctele de contact dintre particule alctuiesc suprafaa de contact. Forma particulelor pulberilor se determin cu ajutorul microscopului, iar dimensiunile lor cu ajutorul unui micrometru - optic elicoidal. Factorul de umplere reprezint raportul dintre masa pulberii n grame (sau kilograme) i volumul ocupat n cm3 (sau m3). Determinarea factorului de umplere se efectueaz: intr-un cilidru se ncarc 5-10g pulbere n porii mici, ndesnd uor. Cilindrul cu pulbere se fixeaz n aparatul pentru determinarea factorului de umplere, i se taseaz pn cnd va ocupa un volun constant. Raportul dintre masa pulberii i volumul ocupat constituie factorul de umplere. El depinde de densitatea pulberii, porozitatea i umiditatea pulberii. n pulberi, Porii ocup o suprafa mai mare dect particulele solide i caracterizeaz densitatea de mpachetare a particulelor. Cu ct densitatea de mpachetare este mai mic, cu att este mai mare porozitatea pulberii, deci, cu att va fi mai mare volumul matriei la comprimare. Pentru o bun funcionare a mainilor de comprimat pulberile sau granulatele trebuie s posede o bun: 1) capacitate de curgere; 2) capacitate de comprimare; 3) alunecare, ce permite expulzarea uoar a comprimatului din matri. n procesul de comprimare pulberea trebuie s curg repede i uniform din bunchr (plnia de umplere) n matri. Dac capacitatea de curgere este mic, pulberea ader la pereii bunchrului, astfel se ncalc ritmul de umplere a matriei. Ca rezultat comprimatele vor varia n greutate i vor avea o rezisten mecanic diferit. Capacitatea de curgere diferit a pulberilor se explic prin: 1. Compoziia granulometric variat i forma asimetric a particulelor; 2. Efecte electrostatice, care duc la aderarea particulelor de pereii plniei de umplere, ct i aderarea una de alta; 3. Umiditatea pulberii. Capacitatea de curgere se determin n aparatul VP-12A i prin msurarea unghiului de nclinare natural. El reprezint unghiul for-

219

mat de una din laturile conului de pulbere curs pe un plan orizontal. Odat cu micorarea unghiului de nclinare natural, capacitatea de curgere crete. Alt parametru important l constituie capacitatea de comprimare. Ea reprezint capacitatea particulelor de a se atrage reciproc sub aciunea unor fore aplicate la presare. Capacitatea de comprimare descrie rezistena mecanic a comprimatului dup presare: cu cit capacitatea de comprimare a pulberii este mai mare, cu att este mai mare rezistena mecanic a comprimatelor. Capacitatea de comprimare insuficient duce uneori la distrugerea comprimatului n faza de expulzare a lui din matri. Pentru expulzarea comprimatului din matri este necesar o for pentru a nvige fora de frecare i de aderare a comprimatului de peretele matriei. Probleme pentru instruire 1. Ce factori influeneaz capacitatea de curgere? Cum influeneaz ea, la rndul su procesul de comprimare? 2. Care parametru tehnologic al unei pulberi, servete drept criteriu indirect de determinare a capacitii ei de curgere? 3. Cum are loc uscarea substanelor ce conin apa de cristalizare? Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual: Determinai: 1. Componena fracionar a pulberii de Analgin, acid acetilsalicilic, acid boric, clorur de sodiu. 2. Factorul de umplere, densitate aparent, porozitate l coeficientul de compresie. 3. Capacitate de curgere, 4. Unghiul natural de nclinare. 5. Capacitate de comprimare. 6. Fora de expulzare a comprimatului din matri.
1. Determinarea componenei fracionare. Se efectueaz prin

cerne-rea a 100,0g de pulbere printr-un set standard de site cu diametrul porilor 1; 0,7; 0,5; 0,3; 0,2 i 0,1mm. Setul trebuie s fie nchis. Cernerea se efectueaz manual sau cu ajutorul unei instalaii osci-latorii timp de 5 min. Fiecare fracie de pe site se cntrete n parte cu precizie pn la 0,01g, se calculeaz coninutul procentual al fiecrei fracii.

220

2. Determinarea factorului de umplere (densitii volumetrice), den-

sitii aparente i a porozittii. Pentru determinarea factorului de umplere 5,0g de pulbere se ncarc n porii ntr-un cilindru al aparatului de model 545R-AK-3, care ndeas pulberea pn ocup un volum constant. Raportul dintre masa i volumul ocupat de pulbere constituie factorul de umplere (densitatea volumetric): Kh = P/V , n care: Kh - densitatea volumetric n kg/m sau g/cm ; P - masa pulberii, g; V - volumul, cm. Avnd greutatea specific i densitatea volumetric se calculeaz densitatea aparent a pulberii i porozitatea. Densitatea aparent e egal cu: T= Kh/d 100% , n care T - densitatea aparent n %; Kh - factorul de umplere n g/cm; d - densitatea specific n g/cm;
Porozitatea: %

P = (1-Kh )/ d100% , n care P - porozitatea, n % Kh - factorul de umplere, n g/cm3 d - densitatea specific, n g/cm3 Porozitatea poate fi reprezentat i ca mrimea invers a densitii aparente: P=100 - T. Determinarea coeficientulul de compresie. Raportul dintre nlimea pulberii n matri H1 i nlimea comprimatului H2 reprezint coeficientul de compresie: Kc=H1/H2 Determinarea coeficientului de compresie se efectueaz ntr-o matri cu diametrul 11mm i nlimea 22,3mm la presiunea de 50-120 N/m2, folosind o proba de 0,5g pulbere. Cu ct este mai mare coeficientul de compresie, cu att mai mult timp se cheltuie la comprimare. 3. Determinarea capacitii de curgere. Determinarea se efectueaz cu ajutorul unei plnii vibratorii (VP12A). Pentru aceasta se cntresc 30 - 100g pulbere cu precizie pn la 0,01g, se nchide clapeta plniei, proba se trece n plnie. Simultan se pune n funcie plnia vibratorie i cronometrul. Dup 20sec de tasare se deschide clapeta. Se determin timpul de curgere a probei precise. Msurrile se repet de 5 ori i se calculeaz media aritmetic. Capacitatea de

221

curgere se determin dup formula: C = P/t g/sec, unde P - proba,n g; t - timpul de curgere a probei, n sec.
4. Determinarea unghiului natural de nclinare se efectueaz cu ajutorul aceluia dispozitiv VP-12A. Se iau 50,0g pulbere, se trec n plnie, apoi se deschide orificiul plniei i pulberea se scurge. Se formeaz un deluor conusoidal de pulbere. Cu ajutorul riglei i raportorului se determin unghiul natural de nclinaie. 5. Determinarea capacitii de comprimare. Proba de 0,3g pulbere se preseaz cu ajutorul ponsoanelor cu diametru 9mm la presa hidra-ulic cu presiunea 1200N/m nainte de presare matria i ponsoa-nele se terg.cu un tampon de vat, umezit cu soluie de acid stearic n aceton i se usuc. Capacitatea de comprimare poate fi exprimat prin rezistena meca nic a comprimatului, determinat cu ajutorul diapozitivului i se exprim n kg/cm2. Se ia media din trei determinri. Capacitatea de presare poate fi determinat i prin coeficientul de presare: Cpr = M/H ; unde M - masa comprimatului, g; H - nlimea comprimatului, cm. Avnd mrimea coeficientului de presare se poate prezice diametrul matriei n scopul asigurrii proporiei corespunztoare ntre diametrul i nlimea comprimatului. 6. Determinarea forei de expulzare a comprimatului din matri.

0,25-0,3g de pulbere se cntresc, se trec n matria cu un ponson i se preseaz la presa hidraulic. Ponsonul inferior expulzeaz comprimatul cu o for oarecare, fixat la manometru n kg. Dup fora de expulzare se face pronosticul adugrii excipienilor lubrifiani (ageni de curgere, antiadezivi).

222

Lucrarea de laborator nr. 17 Tema: Comprimate obinute prin presare direct. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de prepare a comprimatelor prin metoda de presare direct i controlul calitii lor. ntrebri teoretice 1. Comprimate. Definiie. Clasificare. 2. Avantajele i dezavantajele comprimatelor. 3. Bazele teoretice ale procesului de comprimare. 4. Esena i avantajele metodei de presare direct. 5. Etapele procesului tehnologic de preparare a comprimatelor prin metoda de presare direct. 6. Substane farmaceutice care pot fi supuse presrii directe fr adugare de substane auxiliare. 7. Perspectivele metodei de presare direct. 8. Maini de comprimat. Caracteristica, fazele comprimrii. Deservirea mainilor de comprimat. Bloc informativ Comprimatele (comprimere - a presa) sunt forme farmaceutice solide, n form de discuri sau alte forme, obinute prin comprimarea substanelor active ca atare sau asociate cu substane auxiliare, destinate administrrii interne, externe i parenterale. Dependent de calea de administrare comprimatele se grupeaz: 1. Oriblettae - comprimate care se administreaz pe cale bucal, cnd snt nghiite n ntregime. 2. Solublettae - comprimate destinate pentru prepararea unor soluii pentru uz extern sau care servesc la prepararea unor reactivi. 3. Injectablettae - comprimate sterile destinate preparrii unor soluii injectabile. 4. Resoriblettae - comprimate aplicate sub limb i pstrate pn la absorbie prin mucoasa bucal. 5. Implantablettae - comprimate folosite prin implantare, se aplic printr-o incizie sub piele. Aceste comprimate sterile snt denumite i microtablete. 6. Dulciblettae - comprimate cu gust dulce, folosite n pediatrie. 7. Bacili, boli, uteritoria, vagitoria - comprimate rectale i vaginale. Dup modul de preparare, comprimatele snt: - comprimate presate - Tabulettae compressae, - comprimate nepresate (triturate) - Tabulettae friabiles. La fel pot

223

fi comprimate neacoperite i comprimate acoperite. Avantajele comprimatelor: Condiionarea sub form de comprimate asigur o serie de avantaje: - se asigur o administrare comod i eficient a majoritii substanelor de uz intern; - permite administrarea medicamentelor indiferent de solubilitatea substanei active; - stabilitatea substanelor medicamentoase transformate n comprimate este foarte bun comparativ cu soluiile medicamentoase (termenul de valabilitate obisnuit fiind de 2-3 ani); - cnd unele componente ale comprimatelor sunt influenate de factorii externi se poate practica, n plus, acoperirea cu nveliuri (drajeifierea); - comprimatele satisfac cerinele terapeutice dei se absorb relativ mai lent dect pulberile; - prin suprafaa lor redus (n raport cu pulberile din care sunt preparate) sunt mai puin expuse la aciunea agenilor atmosferici (aer, umezeal praf, lumin etc.).
Dezavantaje:

dificultatea de administrare i nghiire (mai ales pentru copii mici), in administrrile de comprimate existnd pericolul obturrii cilor respiratorii; - prepararea comprimatelor necesit o aparatur special i n majoritatea cazurilor substanele medicamentoase trebuie prelucrate inainte de comprimare; - absorbia medicamentelor este mai lent n comparaie cu pulberile i depinde i de viteza de dizolvare sau dezagregare a comprimatelor; - prepararea defectuoas sau pstrarea ndelungat poate duce la cimentare - comprimatele nu dezagreg n timpul prevzut de FRX i se elimin ca atare. Ctre comprimate se nainteaz trei cerine de baz: a) precizia dozrii; b) rezistena mecanic; c) dezagregare optim. Precizia dozrii este legat de greutatea comprimatelor. Cu ct devierile de greutate a comprimatelor sunt mai mici, cu att este mai precis dozarea. Rezistena mecanic este capacitatea comprimatelor de a rezista unei fore aplicate pe suprafa, s rmn ntregi la cdere liber de la o nlime de 1 metru. Dezagregarea este proprietatea comprimatelor fr nveliuri de a -

224

se desface n buci sau s se dizolve n apa nclzit la 37C ntrun timp corespunztor. Timpul de dezagregare depinde de compoziia i duritatea comprimatului. Substanele acive ca atare sau asociate cu substane auxiliare trebuie s posede un ansamblu de proprieti speciale, care ar garanta calitatea comprimatelor conform parametrilor enumerai mai sus. Avantajele presrii directe: a) timp redus la preparare; b) cantiti optime de substane active i/sau substane auxiliare folosite la comprimare; c) cheltuieli reduse de energie, utilaj i spaiu, for de munc; d) pre de cost redus. Presarea direct se realizeaz prin: 1) cristalizarea dirijat a substanelor supuse presrii; 2) utilizarea substanelor auxiliare care imprim substanelor active ca atare sau asociate cu substane auxiliare proprieti tehnologice scontate; 3) mecanisme contempo-rane de umplere a matrielor mainilor de comprimat, care ar asigura abateri minime de la masa medie calculat a comprimatelor (cu vid, plnii de alimentare vibratorii). Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de presare direct include etapele: a) pregtirea materiilor prime (pulverizare, cernere, uscare); b) amestecarea materiilor prime; c) presarea; d) controlul calitii; d) ambalare. Metoda de presare direct fr adaos de substane auxiliare se utilizeaz n cazul substanelor cu reea cristalin, ex.: bromura de amoniu, bromura de sodiu, bromura de potasiu, clorura de sodiu, clorura de potasiu, clorura de amoniu, hexametilentetramina, .a. Presarea direct a acidului acetilsalicilic, hidrocarbonatului de sodiu, fenobarbitalului, clorhidratului de efedrina, acidului ascorbic, hidrocarbonatului de sodiu necesit adugarea substanelor auxiliare ca: lactoza, celuloza microcristalin, aerosil, acid stearic sau a unui amestec format din 1 parte stearat de magneziu i 9 pri talc. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100 comprimate clorur de sodiu, bromura de potasiu, bromura de sodiu, acid boric cu masa medie 0,5-0,9g prin metoda de presare

225

direct la maina de comprimat cu excentric. 2. Controlul calitii produselor finite (uniformitatea masei, friabilitatea, rezistena mecanic la uzur, dozarea substanelor active). 3. Alctuii bilanul material, calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint profesorului mpreun cu darea de seam alctuit sub forma unui Regulament de laborator. Comprimate de clorura de sodiu 0,9g Tabulettae Natrii chloridi 0,9g
Compoziie:

Clorur de sodiu 0,9 Cantitate suficient pentru fabricarea 100 comprimate. Descriere. Comprimate de culoare alb, cu gust srat. Masa medie 0,9g. Preparare. Clorura de sodiu se usuc n dulapul de uscare la temperatura 70-80C, apoi se cerne prin dou site cu diametrul porilor 0,25 i 0,5mm. Se nltur fraciile prea fine i prea mari. Se cntrete cantitatea necesar. Pentru instalarea manual a adncimii matria se umple cu proba (probele) de pulbere cntrit, egal cu masa medie a viitoarelor comprimate. Apoi se fixeaz bunkerul mainii de comprimat cu excentric, se toarn n el pulberea pregtit i se mai ncearc odat presarea manual. Dup comprimare bunkerul, ponsoanele i matria se cur minuios cu o perie uscat. Verificarea calitii comprimatelor. Vezi tabelul 17. Controlul calitii comprimatelor include: aspect, uniformitatea masei (masa medie i abaterile), rezistena mecanic la uzur, timpul de dezagregare, dozare. Descriere. Comprimatele neacoperite au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafa plan sau concav, gustul, mirosul i culoarea caracteristice substanelor folosite; pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite semne (anuri, inscripionri etc.). Comprimatele preparate din pulberi de origine vegetal sau animal i comprimatele cu aciune prelungit pot prezenta pig meni sau particule diferit colorate, dar omogen repartizate. Comprimatele acoperite au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, fr pete, suprafa plan sau convex, continu, de obicei lucioas; snt albe sau colorate i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri.

226

Uniformitatea masei. Se cntresc 20 de comprimate neacoperite i

se calculeaz masa medie. Aceleai comprimate se cntresc individual, se determin abaterile de la masa medie. Fa de masa medie, masa individual a comprimatelor din aceiai serie poate s prezinte abateri procentuale: pn la 150mg 10%; de la 150mg pn la 300 mg 7,5%; peste 300mg 5%. Dac nu se prevede altfel, comprimatele filmate trebuie s ndeplineasc prevederile de mai sus. Rezistena mecanic la uzur. Se cntresc 10 comprimate neacoperite i se trec n toba friabilatorului care se nchide cu un capac. Se conecteaza la sursa de curent pentru 5 minute, dup care comprimatele se scot din tob i din nou se cntresc. Timpul de dezagregare. n tuburile de sticl ale aparatului coul os-cilant cu mediul de dezagregare nclzit pn la 37C se ntroduc 6 comprimate i se fixeaz timpul. Comprimatele neacoperite trebuie s dezagrege n ap n cel mult 15 minute, dac nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite trebuie s se dezagrege n pepsin-soluie acid n cel mult 1h, dac nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n pepsin-soluie acid n 2h, dac nu se prevede altfel, i trebuie s se dezagrege n pancreatin-soluie alcalin n cel mult 1h, dac nu se prevede altfel. Comprimatele efervescentetrebuie s se dizolve sau s se disperseze n ap, cu efervescen, n cel mult 5 minute. Dozare. Dac nu se prevede altfel, se pulverizeaz fin i se omogenizeaz 20 de comprimate, crora li se determin n prealabil masa medie. Coninutul de substan activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abateri procentuale, dup cum urmeaz: pn la 10 mg 10%, de la 10mg pn la 100mg 7,5%, 100mg i mai mult 5%.
Alctuirea bilanilui material. Bilanul material se alctuiete:

S-a obinut g comprimate de clorur de sodium cu masa medie.. Pierderi...... Total Total Se calculeaz randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. S-a luat Clorur de sodiu g

227

ntrebuinri. La prepararea soluiei izotonice de clorur de sodiu

(un comprimat la 100ml soluie). Fabricarea comprimatelor i a soluiei izotonice necesit condiii aseptice. Verificarea calitatii comprimatelor
Indice de calitate Controlul
organoleptic

Tabelul 17

al comprimatelor

Descrierea aciunii Controlul aspectului comprimatelor se efectueaz vizual, analiznd 20 de comprimate.

Materiale necesare F.R.X, p.284

Cerinele i normele F.R.X, p.284 (vezi descrierea pentru comprimate neacoperite) prevede aspect uniform, structur compact i omogen, form de discuri sau alte forme cu suprafaa plat sau convex, marginile intacte, comprimatele cu diamtertul de 9mm i mai mult trebuie s fie ncrustate. Masa medie nu trebuie s difere fa de masa declarat cu mai mult de 1%. Abaterile procentuale fa de masa medie stabilit: -comprimate cu masa sub 0,1g - 10 %. -comprimate cu masa ntre 0,1g i 0,3g - 7,5 %. -comprimate cu masa peste 0,3g - 5% ( de prezentat datele din F.R. ed. X p.285) Prezentai datele conform F.R. ed.X de la compartimentul dozare, p. 285.

Uniformitatea masei

Se cntresc 20 comprimate cu precizia de pn la 0,001g i se calculeaz masa medie. Uniformitatea masei se determina cntrind individual fiecare din cele 20 comprimate i comparndule cu masa medie. Coninutul n substan activ se determin conform prevederilor din monografiile respective, folosind cantitatea de pulbere indicat, ob-

Balane analitice i greuti marcate.

Exactitatea dozrii substanelor medicamentoase

Baloane cotate.

228

Rezistena mecanic: -la rupere

inut prin pulverizarea a 10 comprimate. Se calculeaz abaterile procentuale fa de cantitatea de substan declarat. Se msoar diametrul i grosimea comprimatului cu ajutorul micrometrului, apoi comprimatul se distruge folosind dispozitivul Erweka.

Dispozitivul pentru determina -rea rezistenei comprima -telor prin contracie Erweka. Friabilator 545-PAK-8

Conform DAN.

- la uzur

Testul de dezagregare

10 comprimate se cntresc exact (precizie 0,001g ), se trec ntr-un friabilator - se include pentru 5min. Se cntresc comprimatele ce au fost curite de pulberea format i se calculeaz rezistena mecanic n procente. Se verific capacitatea de dezagregare pe 6 comprimate care se introduc ntr-un coule, cruia i se imprim micri pendulare.Identific -atorul procesului de dezagregare este compus dintrun recipient cilindric de 1000ml,n

Rezistena se calculeaz dup formula : R = 100 (Pi Pf) /Pi100%, unde Pi i Pf Pi corespunzator greutatea comprimatelor pn i dup experimentare n grame. Pentru comprimatele acoperite cu membrane rezistena mecanic nu se determin. Comprimatele trebuie s dezagregheze sau s se dizolve n ap cel mult 15 min. Comprimatele acoperite cu membran - 30min. Comprimatele enterosolubile nu trebuie s se distrug timp de 2 ore n soluie de acid clorhidric 0,1N, iar fiind splate cu ap trebuie s dezagregheze timp

Aparat pentru testarea timpului de dezagregare model 545 P- AK

229

Testul de dizolvare

care se pune ap i se introduce ntr-o baie de ap, care se menine cu ajutorul unui termometru de contact la temperatura constant de 37C. Couleul se pune n mica-re i se fixeaz timpul cnd comprimatele s-au dezagregat, trecnd respectiv prin sita couleului. Aparatul pentru controlul dizolvrii cuprinde un rezervor n care temperatura lichidului este con-stant de 37C 1C, realizat cu ajutorul unui termostat. Aparatul este prevzut cu un co rotitor care realizeaz turaii de 25-200/min i un recipient de sticl n care se afl acest co.Dup 45min. din momentul introducerii comprimatului se determin concentraia de substan n soluie(n procente fa de cantitatea iniial care se ia ca 100%). Pentru fiecare serie se fac 5

de o or n soluie de hidrocarbonat de sodiu 1,5%(pH-ul - 7,5-8,0). (Vezi F.R.X supliment 2004, Ph. Eur.)

Vezi F.R. ed. X supl. 2004. ( Ph. Eur.)

Seria satisface cerinele Farmacopeei, dac peste 45 min.(cu regimul de amestecare 100 rotaii/minut) n soluie s-a dizolvat nu mai puin de 75% substan activ fa de cantitatea iniial de substan dintr-un comprimat.

230

determinri i se calculeaz media.

Comprimate de bromur de sodiu 0,5 Tabulettae Natrii bromidi 0,5 g Descriere. Comprimate albe, cu gust srat, higroscopice, cu diametrul 9mm. Preparare. Bromura de sodiu se usuc n etuv electric la 8090C timp de o or, se pulverizeaz n mojar i se cerne prin sita cu diametrul ochiurilor 1mm. Volumul matriei se reguleaz la 0,5g i se preseaz la maina de comprimat cu excentric. Verificarea calitii comprimatelor. Vezi tabelul 17 Alctuirea bilanului material vezi clorura de sodiu. Pastrare. Se livreaz n recipiente bine nchise, la loc uscat, ferit de lumin. ntrebuinri. Calmant.

231

Lucrarea de laborator nr. 18 Tema: Prepararea comprimatelor prin metoda de presare direct cu adugare de substane auxiliare. Scopul lucrrii: nsuirea fabricrii comprimatelor prin metoda de presare direct cu adugare de substane auxiliare i controlul calitii lor. ntrebri teoretice 1. Substane auxiliare utilizate la prepararea comprimatelor. Clasificare. 2. Diluani. Importana lor n procesul de presare. 3. Aglutinani. 4. Dezagregani. Clasificare. 5. Lubrifianti. Clasificare. 6. Aromatizani i corectori de gust, coloranii i absorbanii folosii la prepararea comprimatelor. Bloc informativ n industria farmaceutic exist relativ puine substane medicamentoase care pot fi comprimate direct. Cel mai des se adaug substane auxiliare care implic o serie de operaii preliminare comprimrii. Alegerea substanelor auxiliare este determinat de natura substanelor active supuse comprimrii. Cantitatea total a substanelor auxiliare ntr-un comprimat poate atinge 20% cu excepia comprimatelor care conin substane puternic active, cnd diluantul (mplutorul) depete aceast cantitate. Clasificarea substanelor auxiliare se face n funcie de rolul pe care l ndeplinesc: diluani, aglutinani, dezagregani, lubrifiani, absorbani, aromatizani i corectori de gust, colorani (vezi tab.18) Diluani. Substanele cu rol de mplutor (diluant) asigur mrimea i masa necesar a unui comprimat, n care substana activ este prescris ntr-o cantitate foarte mic (0,01-0,001g). Cu rol de diluani mai des se ntrebuineaz: lactoza, zaharoza, glucoza, manitolul, pulberea de cacao, amidonul, clorura de sodiu, sulfatul de calciu, hidrofosfatul de calciu, sorbitolul, bicarbonatul de sodiu. Agluninani (liani). Substanele auxiliare din aceast grup contribuie la transformarea substanelor active pulverulente n mici agregate denumite granulate, ce pot fi mai uor comprimate. Sunt aglutinani pentru granularea uscat i aglutinani pentru granulare umed. Ca aglutinani pentru granularea uscat n presarea direct se

232

folosesc polietilenglicolii cu viscozitatea mare - 4000 i 6000 n proporie de 15-20% sub form de pulberi. Agenii aglutinani pentru granularea umed se folosesc sub form de soluii apoase, soluii coloidale, denumite i lichide de granulare, cu ajutorul crora amestecul substanelor active se transform ntr -o mas vrtoas, din care se prepar granulate umede care se supun apoi uscrii. Dup uscare, la suprafaa particulelor rmne un strat adeziv. n calitate de aglutinani se folosesc: glucoza, lactoza i zaharoza sub form de sirop; mucilag de amidon, gum arabic i tragacant; soluie apoas 5-20% gelatin; mucilagii ale derivailor de celuloz - metilceluloz, hidroxietilceluloz, carboximetilceluloza sodic, etilhidroxietilceluloz; pulberi, soluii apoase sau alcoolice ai derivailor vinilici alcool polivinilic, acetatul de polivinil, polivinilpirolidona; dispersii 2-10% bentonit i veegum, etc. Dezagreganti. Dezagregarea comprimatelor n ap sau n sucurile digestive constituie un factor important, aciunea terapeutic n organism fiind dependent de desfacerea comprimatului n particule fine ntr-un timp corespunztor. Toate farmacopeeile indic printre condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc comprimatele i pe aceea de a corespunde unui timp limit de dezagregare. n general dezagreganii se adaug dup obinerea granulatelor nainte de presare. Pentru o dezagregare mai energic dezagreganii se pot aduga n mas i nainte de granulare. La comprimatele de uz special, care se sug i la comprimatele pentru implante dezagregani nu se adaug. Dezagreganii acioneaz prin: - absorbia licidului din locul aciunii, urmat de gonflarea moleculelor, i creterea lor n volum ce duce la despicarea comprimatului; - utilizarea de amestecuri efervescente, care sub influena apei dezagreg cu degajare de bioxid de carbon sau oxigen; - utilizarea de substane tensioactive care nlesnesc ptrunderea apei n comprimat; - utilizarea de absorbani care reduc gradul de umiditate a amestecurilor care conin substane medicamentoase lichide, tincturi, extracte fluide, amestecuri eutectice. n calitate de dezagregani se folosesc pulberile: amidonul n concentrae de 5-10% din masa comprimatului. Se adaug la granulate mpreun cu lubrifianii; derivaii de celuloz carboximetilceluloz, metilceluloza; acidul alginic i alginatul de calciu; bentonita i veegum. Lubrifiani. Asigur umplerea rapid i uniform a matriei, mpiedic aderarea amestecului de pulberi de ponsoane i matri i

233

nlesnesc expulzarea comprimatului din matri. Dup funcia pe care o ndeplinesc agenii lubrifiani pot fi grupati n: - lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea comprimatului de matri i favorizeaz expulzarea lui; - antiadereni sau antiadezivi, care micoreaz aderarea pulberilor de matri i ponsoane; glisani sau ageni de curgere, care mbuntesc scurgerea granulatelor din pilnia de alimentare n matrie.
Substane auxiliare folosite la comprimare

Tabelul 18
Denumirea grupei Diluani Destinaie Asigur mrimea i masa necesar unui comprimat cu substana activ prescris n cantitate foarte mic. Asigur coeziunea particolelor de substan supus comprimrii i mresc rezistena granulatelor i comprimatelor. Mresc viteza de dezagregare n mediul lichid. Substanele Cantitatea % (de la masa total) Nu se reglementeaz.

Glucoza,lactoza,zaharo -za, amidonul, dextrin, clorura de sodiu,fosfatul de calciu.

Aglutinani (liani)

Apa, etanolul,amidonul, (mucilagiul), siropul de zahr,soluii apoase de MC,NaCMC,gelatina,ac id alginic,i alginatul de sodiu,soluii alcoolice de etilceluloz,soluii alcoolice i apoase de oxipropilmetilceluloz, polivinilpirolidon e.t.c.

1-5%

Dezagregani: - amestecuri efervescente - absorbani

Amestec de bicarbonat de sodiu i acid citric sau tartric; bicarbonatul de calciu cu acid citric. Amilopectin, ultraamilopectin, agaragar,acidul alginic i alginatul de sodiu,MC,

5-10%;tween80 nu mai mult de 1%

234

- substane tensioactive Lubrifiani: -ageni de curgere -ageni antiadezivi mbuntesc capacitatea de curgere. mpiedic aderarea materialului de pereii matriei i ponsoane, uurnd expulzarea comprimatului din matri. Pentru identificarea grupei terapeutice sau pentru colorarea comprimatelor care conin substane toxice. Prelungesc timpul de dezagregare i de dizolvare al substanelor active.

NaCMC, gelatin. Polisorbai, laurilsulfatul de sodiu. Amidon, talc, polietilenoxid-4000, aerosil.

Pn la 7% Talc nu mai mult de 3%.

Acid stearic, stearat de calciu i magneziu, talc, amidon.

Acid stearic, stearat de calciu i magneziu nu mai mult de 1%

Colorani pentru uz farmaceutic

Tartrazina, indigo, eozina, clorofila, caroten.

Antidezagrega ni

Grsimi hidrogenate: ulei de bumbac, stearina, monopalmitina, trilaurina, ceara, amestec de ftalat de celuloz i triacetin.

Absorbani. Se folosesc pentru a reduce gradul de umiditate al amestecurilor care conin substane medicamentoase lichide. Carbonatul de calciu i de magneziu n proporie 5-10% au fost recomandate pentru uleiuri. Se folosesc cu precauie deoarece pot schimba spre alcalin, reacia amestecurilor n care sunt incluse. Amidonul poate absorbi cantiti mici de ap sau de esene. Aerosilul poate absorbi cantiti mari de lichide. Tot el poate lega ireversibil substanele mirositoare, uleiuri volatile.

235

Aromatizani. Aromatizarea este indicat pentru comprimatele care trebuie s se desfac treptat n gur sau pentru comprimatele efervescente. Substanele aromatizante se adaug n cantitate mic dizolvate n alcool sau eter. n calitate de aromatizani snt folosite uleiurile volatile i esenele. Edulcorani. La unele comprimate, cum snt cele pentru supt sau cele din care se obin soluii de uz intern, se adaug de obicei pentru ndulcire diferite substane ca: zahr, glucoz, lactoz, zaharin, ciclamai. Colorani. Pentru mbuntirea aspectului unele comprimate se coloreaz. Se practic colorarea artificial a unor comprimate pentru a atrage atenia asupra toxicitii lor. Alteori se recurge la colorare pentru a obine un efect psihologic sau din motive comerciale. n industria farmaceutic se utilizeaz coloranii: indigo - culoare albastr, tartrazin (galben), eozina (culoare roie-roz), dioxid de titan (II) culoare alb. Antidezagregani. Comprimatele care trebuie s manifeste o aciune prelungit (comprimate cu nveliuri rezistente la aciunea sucului gastric i comprimate cu matri inert) vor conine adjuvani care favorizeaz dezagregarea lor treptat n lichidele din organism. Substane cu proprieti antidezagregante snt: acizii grai superiori, acetoftalat de celuloz, ceruri i rezine naturale, taninuri i anumite proteine etc. Probleme pentru instruire 1. Din ce cauz la prepararea comprimatelor cu acid acetilsalicilic nu se folosete granularea umed ? 2. Care este destinaia amidonului folosit la prepararea comprimatelor. La care grup de substane auxiliare poate fi atribuit ? Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100 comprimate de acid acetilsalicilic, hidrocarbonat de sodiu, acid ascorbic,furacilin, lactat de etacridin cu masa medie 0,3-0,6g. 2. Verificai calitatea produselor finite obinute (uniformitatea masei, rezistena mecanic la uzur, dezagregare). 3. Alctuii bilanul material, calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Produsul finit se ambaleaz, se eticheteaz i se prezint

236

profesorului pentru verificare mpreun cu darea de seam alctuit sub forma unui Regulament de laborator.

Comprimate de hidrocarbonat de sodiu 0,3 sau 0,5g Tabulettae Natrii hydrocarbonatis 0,3g aut 0,5g Hidrocarbonat de sodiu 0,3 Amidon 0,02 Talc 0,01 Descriere. Comprimate albe cu diametrul 6-9mm, cu gust lesietic si putin sarat, fr miros. Masa medie a unui comprimat 0,33-0,55g. Preparare. Procesul tehnologic de preparare cuprinde urmtoarele etape: - pregtirea materiei prime; - amestecarea, - presarea. Pentru prepararea 100 comprimate de hidrocarbonat de sodiu 0,3g cu masa medie 0,33g se cntresc 30g de hidrocarbonat de sodiu, 2g de amidon i 1g de talc. Toate pulberile se usuc i se cern prin sita 0,43mm. Substanele se ncarca in malaxor i se amestec timp de 10 minute. Calitatea amestecului se apreciaza conform tabelului 19. Presarea se efectueaz la maina de comprimat cu excentric Erweka. Diametrul matriei 6-9mm. Periodic se verific masa medie i rezistena mecanic a comprimatelor. Verificarea calitii comprimatelor (tabel 17). Alctuii bilanul material, calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Conservare. n recipiente bine nchise. Se pstreaz la loc uscat. ntrebuinare. n stomac, reactioneaza cu acidul clorhidric liber, dnd natere la sare, ap i hidroxid de carbon (gaz). Aceasta explic i efectul lui de linitire a senzaiei de arsur a stomacului i erupiile de gaze care apar dup administrarea medicaiei alcaline. Mijloc folosit n combaterea hiperaciditii. Comprimate cu acid acetilsalicilic 0,25 sau 0,5 Tabulettae Acidi acetylsalicilici 0,25 aut 0,5g Compoziie: Acid acetilsalicilic 0,25 Amidon 0,04 Talc 0,0075 Acid stearic 0,0025 Descriere. Comprimate albe, fr miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru, diametrul 6-9mm. Masa medie 0,3-0,6g.
Compoziie:

237

Preparare. Toate pulberile se usuc la 60 C, pn la umiditatea

3%, se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 0,25-0,5mm, apoi se cntresc cantitile necesare de substane conform prescripiei. Se amestec n malaxorul pentru pulberi. Se preseaz la maina de comprimat cu excentric Erweka. Verificarea calitii comprimatelor (tabelul 17). Dozare. Concentraia constituie cel puin 95% i cel mult 105% acidului acetilsalicilic fa de valoarea declarat. Se alctuiete bilanul material conform modelului:
S-a luat Acid acetilsalicilic Amidon Talc Acid stearic Total. g(m) A rezultat comprimate cu coninut de acid acetilsalicilic n fiecare comprimat Pierderi..... Total. g(m)

Ambalare. n ambalaje cu contur fr fag din hrtie subire cu strat intern de polietilen sau blistere cte 10 comprimate. Conservare. Ferit de lumin, la loc uscat. Remediu antireumatic, antipiretic, analgezic, antiinflamator.

Comprimate cu acid ascorbic 0,1 i glucoz 0,9 Compressi Acidi ascorbici 0,1 g cum glucosae 0,9 Compoziie: Acid ascorbic 0,1 Glucoz 0,877 Amidon 0,09 Talc 0,023 Acid stearic 0,01 Descriere. Comprimate albe, fr miros, cu gust dulce-acrior, diametrul 6 -12mm. Masa medie 0,55 -1,1g. 0 Preparare. Pulberile se usuc la 60 C, pn la umiditatea 3%, se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 0,25-0,5mm, apoi se cntresc cantitile necesare de substane conform prescripiei. Se amestec n malaxorul pentru pulberi. Se preseaz la maina de comprimat cu excentric Erweka. Verificarea calitii comprimatelor (tabelul 17). Se alctuiete bilanul material conform modelului: Ambalare. n ambalaje cu contur fr fag din hrtie subire cu strat intern de polietilen sau blistere cte 10 comprimate.

238

Conservare. Ferit de lumin, la loc uscat, la temperatura camerei.

Termen de valabilitate 1 an. ntrebuinri. Suplinete deficitul de acid ascorbic. Schema preparrii comprimatelor
Etapele i operaiile procesului tehnologic Argumentare a tehnologiei conform prescripiei Descrierea aciunii n baza proprietilor fizico-chimice i tehnologice ale substanelor medicamentoase se determin importana lor pentru procesul de comprimare. Substanele se cntresc i se pulverizeaz n caz de necesitate apoi se cern pentru nlturarea eventualelor impuriti mecanice i obinerea fraciei cu dimensiunile particulelor corespunztoare. Dac e nevoie substanele se usuc pn la umiditatea optim. Componentele se amestec minuios n malaxor sau mojar. Materiale necesare

Tabelul 19
Condiii de calitate i control

Pregtirea substanelor medicamentoase i auxiliare

Balane, greuti marcate, sit cu diame -trul ochiurilor 0,2-0,5 mm. Etuv electric.

Dimensiunile particulelor pulberii 0,20,5mm. Pulberea nu trebuie s conin incluziuni mecanice. Umiditatea rezidual trebuie s corespund cerinelor DAN. Calitatea amestecului se determin prin repartizarea unui component n amestec (prin metoda de analiz cantitativ) Dimensiunile granulelor 0,2-2 mm.

Amestecarea componentelor

Malaxor pentru laborator,mojar, plac de celuloid.

Granularea:

Amestecul de substane medicamentoase i auxiliare

239

-umed

se transform n granule cu dimensiuni corespunztoare. Se realizeaz prin umectarea amestecului de substane medicamentoase cu soluii de aglutinani i dispersarea masei astfel obinute prin site sau cu ajutorul mainilor de granulat. Granulele se usuc la temperatura de 40-45C, se trec repetat prin sit cu diametrul ochilor 12 mm pentru desfacerea conglomeratelor, apoi se separ pulberea format prin cernere. Const n comprimarea amestecului n brichete, cu ajutorul mainilor speciale de comprimat. Aceste brichete se mrunesc n granulatorul pentru granulare uscat. Dup mrunire cu ajutorul sitelor se separ granulatul de praf i de particule mai mari. Granulatele ce conin substane medicamentoase, se amestec cu lubri-

Granulator, site cu diametru ochilor 13mm.

Masa obinut trebuie s fie umed, ns nu cleioas.

-uscat

Se controleaz temperatura de uscare, innd cont de proprietile fizico-chimice ale substanelor active.

Amestecarea granulatului: -cu substane auxiliare

Amestecul obinut trebuie s fie omogen.

240

fiani solizi i cu dezagregani, dac acest excipient nu a fost adugat nainte de granulare. -cu substane medicamentoase Granulatele ce conin substane auxiliare se amestec cu substane medicamentoase fin dispersate. Vezi lucrarea de laborator nr.17

Analiza granulatelor

Comprimare

Amestecul pentru comprimare se preseaz la maina cu

Main de comprimat, pres

Componena granulometric: peste 60% trebuie s alctuiasc fraciile cu dimesniunile particulelor 0,5-2 mm; cel mult 20%fraciile cu diametrul particulelor sub 0,2mm. Umiditatea masei pentru comprimare poate varia ntre 0,5-6% i mai mult n funcie de componena ei. Capacitatea de curgere cel puin 1g/s (4-5 g/s). Factorul de umplere cel puin 0,3 g/c n procesul de comprimare se rebuteaz

241

excentric sau n matrie la presa hidraulic.

hidraulic.

comprimatele cu margini neregulate i cu variaii n greutate ce depesc limitele admise.

Verificarea calitii comprimatelor Ambalare i etichetare

Vezi tabelul 17

Borcane de sticl cu cpcele, cutii de carton, etichete.

Comprimate de furacilin 0,02g pentru uz extern (Tabulettae Furacilini 0,02g ad uzum externum) Furacilin - 0,02g, Clorura de sodiu - 0,8g Descriere: Comprimate de culoare galben cu masa medie 0,82g, diametrul 6-12mm. Preparare. Furacilina i clorura de sodiu se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 1mm, apoi se amestec n malaxor timp de 10 minute. Analiza amestecului se efectueaz conform tabelului 19. Comprimarea se realizeaz la maina de comprimat cu excentric Erweka. Verificarea calitii comprimatelor (conform tabelului 17). Ambalare. Flacoane cte 50-100 comprimate. Conservare. Se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin (Lista B). ntrebuinri. Remediu antibacterian. Soluia obinut prin dizolvarea unui comprimat n 100 ml ap purificat se utilizeaz extern.
Compoziie:

242

Lucrarea de laborator nr.19 Tema: Comprimate preparate prin granulare. Scopul lucrrii: nsuirea tehnicilor de preparare a comprimatelor prin metode de granulare i controlul calitii lor conform DAN. ntrebri teoretice 1. Granularea. Clasificare. 2. Tipuri de granulare. 3. Granularea umed i dezavantajele ei. Utilajul. 4. Granularea uscat. 5. Metode speciale de granulare. 6. Influena granulrii asupra disponibilitii substanelor active. Bloc informativ Granularea este operaia premergtoare comprimrii i const n transformarea pulberilor n particule (conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mrimea i forma care s permit umplerea ct mai uniform a matriei i aderarea ct mai bun a particulelor n timpul comprimrii. n urma presrii granulatele sufer o anumit deformare, ader ntre ele i uureaz procesul de comprimare. Denumirea de granulare deriv de la cuvutul latin "granula" grunte mic. Fa de granulate se nainteaz urmtoarele cerine: - s fie mobile i s curg bine; - s aib particule de aceleiai dimensiuni i form; forma optim a granulatelor este cea sferic i nu cea cilindric; -s nu conin cantiti mari de pulbere rezultat din sfrmarea granulelor. Coninutul sporit de pulbere n granulate (peste 10-20%) scade mobilitatea granulatelor, poate duce la umplerea neuniform a matriei i reduce din fora de coeziune ntre granule - comprimatele devin nerezistente. - s aib rezisten mecanic satisfctoare; - s nu fie nici umede, nici prea uscate; granulatele umede ader de matri i ponsoane, iar cele prea uscate ader slab; - s asigure dezagregarea uoar a comprimatelor. n funcie de proprietile fizice i chimice ale substanelor active i auxiliare operaia de granulare poate fi fcut pe cale: uscat, umed, sau prin metode speciale. Granularea umed cuprinde 4 etape principale: - umectarea pulberii;

243

transformarea masei umede n granulate; uscarea granulatelor; uniformizarea granulatelor. Umectarea pulberii. Amestecul de pulberi este transformat cu ajutorul unui lichid aglutinant sau solvent (n dependen de proprietile pulberilor) ntr-o past de consisten potrivit. Amestecarea i umectarea se face n tobe de amestecare cu vitez de rotaie mic, pn la obinerea unei mase uniforme. Transformarea masei umede n granulate sau granularea propriuzis const n transformarea masei umede n granulate cu ajutorul

sitelor sau granulatoarelor. Amestecul de pulberi umectat supus unei presiuni mecanice este forat traverseze ochiurile unei site sau orificiile unei plci perforate, cnd se obin particule vermiculare de grosimi diferite. Granulatele astfel obinute se numesc granulate prin presare. Se pot obine granulate i prin agitare sau prin tiere. Uscarea granulatelor. Pe msur ce se obin, granulatele se nir n straturi subiri pe tvi din inox i se usuc n usctorii. Temperatura de uscare se alege innd seama de proprietile fizice ale substanelor active. n general, temperatura de uscare este de 50C, dar poate ajunge i la 80C. Uscarea granulatelor se poate realiza: n curent de aer n aparate prevzute cu sisteme de amestecare a materialului cu ajutorul aerului cald; - uscarea cu raze infraroii, metod aplicat n cazul materialelor care au un procent mic de umiditate. Viteza de uscare depinde de distana dintre material i lampa cu unde infraroii; - uscarea cu aplicarea vidului, aplicat n cazul substanelor termolabile. Uniformizarea granulatelor. Dup uscare granulatele se sfrm uor i se sorteaz prin cernere pentru a elimina excesul de pulbere i a obine particule ct mai uniforme. Dintre dezavantajele metodei de granulare umed putem enumera: contactul ndelungat a substanelor medicamentoase i auxiliare cu umeditatea i temperatura; micorarea dezagregrii comprimatelor (vitezei de dizolvare); trecerea substanelor active n forme polimorfe biologic ineficiente, mai ales la uscarea lor, etc. Granularea uscat. Granularea uscat mai este denumit i brichetare sau precomprimare i se practic fr aport de lichide. Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5cm i greutatea cuprins ntre 5-20g. Pentru obinerea brichetelor se recurge adesea la excipieni lubrifiani, aglutinani, adugandu-se doar n situaii spe-

244

ciale (la pulberile cu adezivitate sczut). Lianii cei mai uzuali sunt: - lactoza, - zahrul i - polietilenglicolii. Brichetarea se execut n industria medicamentelor cel mai adesea cu ajutorul mainilor cu excentric cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune. Dup obinere, brichetele se macin n granulatoare mecanice pn la obinerea unei pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimrii. Pentru a ajunge la consolidarea legturilor intraparticulare, brichetarea ca operaie se poate repeta de 2-3 ori. Granularea uscat se aplic la substane cu: adezivitate sczut; pulberi vegetale; structur cristalin; care sufer modificri in prezena umiditii. Aceast metod (dei mai limitat decat granularea umed) prezint avantajul c scurteaz manopera (ne mai fiind necesar uscarea). Comprimatele obinute astfel au timpul de dezagregare mai scurt dect cele obinute n urma granulaiei umede. O variant a granulrii uscate este Compactarea. Pentru obinerea granulatelor se folosesc prese cilindrice. Materialul pentru granulare se transform intr-o plac compact, care, apoi, este sframat intre dou role dinate afisate sub cilindrii de presare. Procedee speciale de granulare. n afara metodelor de granulare devenite clasice, se cunosc metode care realizeaz n acelai aparat umectarea, formarea i uscarea granulatelor. Una dintre metode este procedeul "patului fluidizat" (metoda Wurster), aparatele cele mai cunoscute fiind cele de tipurile AEROMATIC i GLATT. Alt metod de granulare este i granularea n turbin (WALTERS). Granularea prin fluidizare (suspendare n aer) este o metod n care formarea granulatelor se realizeaz prin pulverizarea lichidului de granulare peste particulele pulberii supuse granulrii, meninute n suspensie (pat fluidizat) de ctre un curent de aer cald n maini speciale. Granularea prin fluidizare se realizeaz prin dou metode: - prin granularea substanelor auxiliare care se pulverizeaz cu soluie de substane medicamentoase; -prin granularea substanelor medicamentoase care se pulverizeaz cu un lichid de granulare. Granularea n cazanul de drajefiat. Substanele active i dezagreganii se ncarc n cazanul de drajefiat i se amestec cu viteza 30 rotaii/minut. Amestecul este umectat cu lichidul de granulare print-o duz de pulverizare. Dup umectare, viteza de rotaie a cazanului se micoreaz i amestecul de pulberi este transformat n granule mici, de form sferic. Pentru uscarea granulatului se ntroduce un curent de aer cald. Granulatul uscat se cerne printr-o sit.

245

Granularea prin pulverizare. Substanele auxiliare se ncarc n ca-

zanul de drajefiat Se pregtete suspensia cu substanele auxiliare i aglutinani, care la rndul lor sunt pulverizai cu ajutorul unei duze de pulverizare. Uscarea are loc cu ajutorul unui curent de aer ferbinte cu temperatura 150C. Granulatul care crete n greutate nu poate fi meninut n suspensie i sedimenteaz n partea de jos, de unde este evacuat. Dup uscare granulele se amestec cu substanele medicamentoase. Probleme pentru instruire 1. n 100kg amestec de codein i hidrocarbonat de sodiu pregtit pentru granulare, se conine 5,85% codein. Cum de adus produsul semifinit la norm, dac coninutul standard de codein este 0,015g, hidrocarbonat de sodiu 0,25g? 2. Din ce cauz umectarea amesteculu de extract de mtrgun i hidrocarbonat de sodiu se realizeaz cu soluie constituit din pri egale de ap l etanol? Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 100 comprimate Analgin 0,5 prin metoda de granulare umed. 2. 100 comprimate cu Dibazol 0,02. 3. 100 comprimate cu Sulfadimezin 0,25 sau 0,5. 4. 100 comprimate cu Streptocid. 5. Controlul calitii comprimatelor obinute. 6. Alctuirea bilanului material. Forma farmaceutic preparat i ambalat se prezint profesorului mpreun cu darea de seam alctuit sub form de Regulament tehnologic de laborator. Comprimate cu Analgin 0,5g (Tabulettae Analgini 0,5g) Compoziie: Analgin - 50,0g Amidon - 5,5g Mucilag de amidon 10% - 2,0g Sirop de zahr - 2,0g Acid stearic - 0,5g Descriere. Comprimate albe sau alb-glbui, cu gust amrui, de form cilindric, cu suprafaa neted, cu sau fr ncrustare. Masa me-

246

die 0,6g.
Preparare. Pulberile de Analgin i amidon cernute i cntrite se ncarc n malaxorul pentru pulberi i se amestec 5 minute, apoi amestecul se umecteaz cu mucilag de amidon i sirop de zahr i se amestec bine. Amestecul umectat se preseaz printr-o sit sau prin granula-tor cu diametrul ochiurilor <3mm. Granulatul obinut se las pentru uscare ntr-un loc uscat pn la lucrarea de laborator urmtoare, sau n dulapul de uscare la temperatura 40-60C, amestecndu-l periodic. Uniformizarea granulatului uscat se face trecndu-l printr-o sit cu diametrul ochiurilor 2mm sau printr-un granulator pentru granulare uscat, apoi se pudreaz cu acid stearic. Se cntresc dou probe cu masa egal cu masa medie a viitoarelor comprimate, se instaleaz adncimea matriei la maina de comprimat cu excentric, prin poziionarea ponsonului de jos i fora de presare prin poziionarea ponsonului de sus, granulatul uniformizat i pudrat se trece n bunkerul de alimentare, se mai verific odat prin presare manual, apoi maina de comprimat se conecteaz la curentul electric. Comprimatele obinute se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitii comprimatelor (conform tabelului 17).

Exemplu de alctuire a bilanului material

S-a luat Analgin Amidon (100%) Mucilag de amidon 10%(recalculat pentru amidon) Sirop de zahr 64% (recalculat pentru zahr) Acid stearic Total: g 50,0 5,5 2,0 A rezultat 92 comprimate analgin cu masa medie 0,62g g 57,04

Pierderi 2,0 0,5 60,0

2,96

Total:

60,0

Se calculeaza randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Ambalare. Blistere cte 10 comprimate. Conservare. La loc uscat, ferit de lumin. Lista B. ntrebuinare. Antipiretic, analgezic, antiinflamator.

247

Comprimate cu Sulfadimezin 0,25g sau 0,5g (Tabulettae Sulfadimezini 0,25g aut 0,5g)
Compoziie:

Sulfadimezin 0,25 sau 0,5 g Amidon 0,067 sau 0,134g Stearat de magneziu 0,003 sau 0,006g -------------------------------------------Masa medie 0,32 sau 0,64g. Descriere. Comprimate de culoare alb sau slab-galbene. Masa medie 0,3 sau 0,6g. Preparare. Pulberea de Sulfadimezin se cntrete, se cerne i se amestec cu o cantitate de amidon uscat i sub form de mucilag de amidon 2,5% ntr-o cantitate suficient pentru umectarea amestecului de pulberi. Amestecul umectat se preseaz printr-o sit sau granulator (plci perforate) cu diametrul ochiurilor 2mm i se las pn la lucrarea de laborator urmtoare sau se usuc la 40-50C pn la umiditatea 1,5-2,5%. Granulatul uscat se uniformizeaz prin aceeai sit sau granulator pentru granulare uscat i se pudreaz cu stearat de magneziu. Se cntresc dou probe cu masa egal cu masa medie a viitoarelor comprimate, se instaleaz adncimea matriei la maina de comprimat cu excentric, prin poziionarea ponsonului de jos i fora de presare prin poziionarea ponsonului de sus, granulatul uniformizat i pudrat se trece n bunkerul de alimentare, se mai verific odat prin presare manual, apoi maina de comprimat se conecteaz la curentul electric. Comprimatele obinute se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitaii comprimatelor (conform tabelului 17). Dozare. La 0,4g pulbere (proba exact) obinut prin mrunirea a 5 comprimate se adaug 10 ml ap purificat i 20 ml soluie acid sulfuric diluat. Se aduce cu ap pn la volumul 80 ml, se adaug 1g bromur de potasiu i agitnd ncontinuu se titreaza cu soluie de nitrit de sodiu 0,1 mol n prezena indicatorului tropeolin 00 pn la schimbarea culorii din rou n galben. n paralel se verific o prob de control. 1ml soluie NaN02 corespunde 0,02783g sulfadimezin, care ntr-un comprimat trebuie s se conin 0,238-0,262g sau 0,475-0,525g respectiv, calculat la masa medie a unui comprimat.

248

Se alctuiete bilanul material:

S-a luat Sulfadimezin g S-a obtinut comprimate cu coninut de sulfadimezin n fiecare comprimatg n total sulfadimezin n comprimatele preparate Pierderile Total g

Total

Se calculeaz randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Ambalare. n blistere sau flacoane din sticl bine nchise. Conservare. La loc uscat, ferit de lumin, cu precauie (lista B). nrebuinri. Antimicrobian. Comprimate cu Dibazol 0,02g (Tabulettae Dibazoli 0,02g) Compoziie: Dibazol - 0,02g Substane auxiliare - cantitate suficient pentru prepararea comprimatelor cu masa medie 0,26g. Descriere. Comprimate de culoare alb. Masa medie 0,26g. Preparare. Pentru a prepara 100g comprimate cu dibazol 0,02g i masa medie 0,26g se cntrete (Kc=1,03): Dibazol - 8,0 g Zahr - 79,96 g Amidon (100%) - 13,4 g Talc - 1,73 g Stearat de magneziu - 0,85 g Pulberile de Dibazol, zahr i amidon cernute printr-o sit cu diametrul ochiurilor 1mm, talcul i stearatul de calciu prin sita cu diametrul ochiurilor 0,5mm, se trec n malaxorul pentru pulberi sau mojar i se amestec 5 minute. Se umecteaz cu ap purificat, adugat n porii mici i se amestec 10 minute. Amestecul umectat se trece printr-un granulator cu dia-metrul ochiurilor 2mm. Granulatul se usuc n dulapul de uscare la 40-60C, amestecndu-se periodic. Amestecul uscat se uniformizeaz prin sit sau granulator pentru granulare uscat, se pudreaz cu stearat de magneziu timp de 10 minute. Comprimarea are loc la maina cu excentric cu diametrul matriei

249

9mm, preventiv instalnd volumul matriei la masa 0,26g. Comprimatele produse se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitii comprimatelor (conform tabelului 17) Exemplu de alctuire a bilanului material
S-a luat Dibazol Zahr Amidon Talc Stearat de calciu Total g 8,0 79,96 13,4 1,73 0,85 103,94 S-a obtinut comprimate cu dibazol 0,02 cu masa medie 0,26g Pierderi Total g

100,0 3,94 103,94

Se calculeaz randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Ambalare. Blistere cte 10 comprimate. Conservare. Cu precauie (lista B). ntrebuinare. Spasmolitic, hipotensiv. Comprimate cu Streptocid 0,3 sau 0,5g (Tabulettae Streptocidi 0,3 aut 0,5g)
Compoziie:

Streptocid - 0,3 sau 0,5g Amidon - 0,0267 sau 0,0534g Stearat de calciu - 0,0033 sau 0,0066g -----------------------------------------------------------Masa medie 0,33 sau 0,56g Descriere. Comprimate de culoare alb. Masa medie 0,33 sau 0,56g. Preparare. Pulberea de Streptocid cernut i cntrit se trece n malaxorul pentru pulberi sau mojar, se amestec cu mucilag de amidon 5% ( la 100g amestec uscat se cheltuie 5-15g mucilag). Amestecul umectat se preseaz printr-o sit sau granulator (plci perforate) cu diametrul ochiurilor 2mm i se las pn la lucrarea de laborator urmtoare sau se usuc la 40-50C pn la umiditatea 1,52,5%. Granulatul uscat se uniformizeaz prin aceeai sit sau granulator pentru granulare uscat i se pudreaz cu stearat de magneziu. Se cntresc dou probe cu masa egal cu masa medie a viitoarelor comprimate, se instaleaz adncimea matriei la maina de compri-

250

mat cu excentric, prin poziionarea ponsonului de jos i fora de presare prin poziionarea ponsonului de sus, granulatul uniformizat i pudrat se trece n bunkerul de alimentare, se mai verific odat prin presare manual, apoi maina de comprimat se conecteaz la curentul electric. Comprimatele obinute se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitii comprimatelor (conform tabelului 1). Dozare. La 0,25g pulbere obinut din comprimatele mrunite (proba precis), se adaug 10 ml ap purificat i 10 ml acid sulfuric diluat. n continuare se procedeaz conform metodei descrise pentru sulfadimezin. n calitate de indicator se folosete tropeolina 00 n amestec cu metilen albastru. 1 ml soluie 0,1 mol Na0H corespunde la 0,01722g streptocid, cantitatea cruia ntr-o comprimat trebuie s fie 0,285-0,315g sau 0,475-0,525g, calculat respectiv pentru masa medie a unui comprimat. n baza rezultatelor obinute se alctuiete bilanul material (vezi: comprimate cu Sulfadimezin). Se calculeaz randamentul, pierderile i coeficientul de consum. Ambalare. Blistere cte 10 comprimate. Conservare. Cu precauie (lista B). ntrebuinri. Antimicrobian. Comprimate cu Cofein-benzoat de sodiu 0,1 sau 0,2 (Tabulettae Coffeini-natrii benzoatis 0,1 aut 0,2) Compoziie: Cofein-benzoat de sodiu - 0,1g sau 0,2g Amidon - 0,07g sau 0,08g Talc - 0,03g sau 0,0464g Stearat de magneziu - 0,02g sau 0,036g -------------------------------------Masa medie 0,22g sau 0,33g Descriere. Comprimate de culoare alb, cu gust dulce-amar. Masa medie 0,22g. Prepararea. Pulberile de Cofein-benzoat de sodiu i amidon se cern printr-o sit cu diametrul ochiurilor 1mm, iar talcul i stearatul de magneziu printr-o sit cu diametrul ochiurilor 0,5mm, apoi se cntresc. Pulberile se trec n malaxorul pentru pulberi sau n mojar i se amestec timp de 5 minute. Apoi amestecul de pulberi obinut se umecteaz cu ap purificat i se omogenizez nc 10 minute. Amestecul umectat se preseaz printr-o sit sau granulator cu diametrul ochiurilor 2mm, ntr-un strat subire, i se usuc pn la lu-

251

crarea de laborator urmtoare sau se usuc la temperatura 4060C n dulapul de uscare, amestecnd periodic. Granulatul uscat se uniformizeaz prin aceiai sit sau granulator pentru granulare uscat, cu diametrul ochiurilor 2mm, apoi se pudreaz cu stearat de magneziu. Comprimarea se face la maina de comprimat cu excentric, n matria cu diametrul 6-11mm. Comprimatele obinute se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitii comprimatelor (conform tabelului 17). Exempiu de alctuire a bilanului material:
S-a luat Cofein-benzoat sodiu Amidon Talc Stearat de calciu Total de g 10,0 7,00 3,00 2,00 22,0 S-a obtinut ...comprimate de cafein i benzoat de sodiu 0,2 cu greutatea medie 0,24 Pierderi Total g

96,0 4 100

Se calculeaz randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum.

Ambalare. Blister sau flacoane din sticl. Conservare. Cu precauie (lista B). ntrebuinare. n caz de deprimri ale sistemului nervos central,

aciune de stimulator cardiac, aciune diuretic moderat.

252

Lucrarea de laborator nr. 20 Tema: Acoperirea comprimatelor cu nveliuri. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de obinere a comprimatelor cu nveliuri drajefiate, filmate i/sau presate. ntrebri teoretice 1. Comprimate cu nveliuri. Scopul acoperirii. 2. Tipuri de nveliuri. Tipuri de acoperire. Substane auxiliare i solveni. 3. nveliuri din substane care nu formeaz filme. 4. nveliuri filmate. 5. nveliuri obinute prin presare. Bloc informativ Acoperirea comprimatelor cu nveliuri urmrete scopurile: - mascarea gustului i/sau mirosului neplcut al substanelor active; - protejarea substanelor active fa de factorii de mediu; - creterea rezistenei mecanice a comprimatelor; - obinerea unui aspect mai estetic; - controlul cedrii substanelor active. Acoperirea este avantajoas i din punctul de vedere, c permite asocierea unor substane active incompatibile (una se include n smbure, alta n nveliul comprimatului). nveliurile pentru comprimate snt de trei tipuri: -cu zahr i alte substane care nu formeaz film; -cu film; -prin presare. nveliuri drajefiate (cu zahr i alte substane care nu formeaz film). Drajefierea propriu-zis sau acoperirea cu zahr, zharuri i polioli (xilitol, manitol, sorbitol) se face n cazane sau turbine speciale i const n aplicarea treptat pe nuclee obinute prin presare a unei soluii de zahr (sirop de acoperire), n care se adaug substane care favorizeaz aderarea straturilor sau a coloranilor. Este o metod aplicat pe larg la producerea drajeurilor. Cazanul de drajefiat este rotativ i prevzut cu sisteme de nclzire i ventilaie; are forma unei sfere turtite i este fixat pe un ax nclinat sub unghi de 25-35. Viteza de rotaie a cazanului de drajefiat poate varia de la 20 la 60 turaii/minut, n dependen de mrimea comprimatelor sau de fazele de lucru. Pentru comprimatele cu dimensiuni

253

mai mici viteza se micoreaz, n timpul lustruirii viteza poate fi mrit. nclzirea cazanelor se face cu diferite surse de cldur. nclzirea trebuie s fie moderat pentru a evita o uscare rapid care determin un nveli neuniform i poate duce la o serie de descompuneri ale substanelor active. nclzirea direct a cazanului a fost nlocuit prin ntroducerea aerului cald n interiorul bazinului. Temperatura aerului la ntrarea n cazan trebuie s fie 60-70C. Dac se lucreaz cu solveni volatili, se recomand ntroducerea de aer mai rece pentru a nu produce o uscare rapid. n timpul lucrului, ncrcarea cazanului trebuie fcut cu grij. O cantitate prea mic de comprimate face ca uzura s fie prea mare, iar nveliurile -neuniforme. Umplerea aproape complet a cazanelor poate duce la sfrmarea sau deformarea comprimatelor datorat greutii excesive a lor. Umplerea complet a cazanului poate duce la revrsarea comprimatelor. Micarea de rotaie este de la stnga spre dreapta pentru a permite o mai uoar intervenie n timpul lucrului. Raportul dintre diametru i adncime este de 2:1, evitndu-se o adncime excesiv care ngreuneaz lucrul. Capacitatea cazanului trebuie s fie proporional cantitii comprimatelor care se drajefiaz. Se va ine seama c volumul final al comprimatului acoperit sporete cu cel puin 50% fa de volumul iniial. Etapele Procesului tehnologic de acoperire cu nveliuri de zahr snt: acoperirea sau predrajefierea, stratificarea, uniformizarea, colorarea, lustruirea. Acoperirea sau predrajefierea. Acoperirea este operaia prin care smburii sunt nvelii cu un strat izolator care protejeaz mpotriva ptrunderii umiditii n timpul drajefierii. Smburii separai de pulberea aderent snt ntrodui n cazan. Se aduce apoi n fir subire sirop cald. Cantitatea de sirop variaz n funcie de compoziia sa i natura i dimensiunile smburilor. Cantitatea de sirop prevzut pentru aceast faz se adaug n mai multe straturi succesive, dup fiecare strat fiind necesar uscarea. Uscarea se face n cazan cu aer cald sau raze infraroii. Dup uscare se ndeprteaz praful aderent prin cernere sau prin aspirare. Este preferabil ca ndeprtarea prafului aderent s se fac prin aspirare, deoarece prin cernere este necesar ca smburii s fie scoi din cazan. Siropul de acoperire conine gum arabic, gelatin, la care se pot aduga n soluie sau separat talc, carbonat de calciu, amidon. Adugarea de pulberi este uneori necesar pentru a mpiedica lipirea

254

nucleelor datorit viscozitii i coninutului n gum a siropului. Stratificarea. Stratificarea (ngroarea) este operaia care const din aplicarea unui strat compact de zahr. n acest scop se adaug un sirop concentrat de zahr, n care se gsete sub form de suspensie, carbonat de calciu, talc sau amidon. Smburii conspergai i uscai se ntroduc n turbina de drajefiere nclzit i se adaug siropul n mai multe etape. Dup adugarea unei anumite cantiti de sirop, smburii se usuc i operaia se repet de 20-30 ori. La sfritul acestei operaii, smburii snt acoperii cu un strat gros, dar suprafaa lor nu este uniform. Se recomand uscarea nucleelor astfel acoperite timp de cteva ore la 40-50C. Colorarea. Colorarea este operaia care presupune ntroducerea unei soluii colorante peste smburii din turbin; uneori colorarea se face n acelai timp cu ngroarea. Pentru colorare se folosete o singur soluie. Adugarea de siropuri diferite duce la coloraii diferite chiar dac proporia de colorant este aceiai. Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-50C. Dup colorare, drajeurile se usuc la 40-50C timp de cteva ore. Uniformizarea. Netezirea sau lefuirea este operaia prin care se urmrete omogenizarea suprafeei. lefuirea suprafeei este necesar pentru a se obine un drajeu uniform cu suprafa foarte neted. Se lucreaz cu sirop diluat n cantiti mici. Viteza de rotaie a cazanului este mai redus pentru a se evita sfrmarea. Lustruirea. Lustruirea este ultima operaie care are drept scop de a da drajeurilor un aspect plcut, suprafaa lor devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se folosesc amestecuri sau emulsii care conin grsimi, ceruri sau lacuri, cum ar fi: cear alb, cear de Carnauba, parafin, cerezin, ulei de Cacao etc. Lustruirea poate fi realizat att n cazane de drajefiat obinuite ct i n cazane speciale pentru lustruire. Cazanele speciale pentru lustruire au form cilindric, fundul i partea anterioar snt constituite din dou discuri plane rigide cptuite cu pnz groas. Prile laterale ale turbinei i modific uor forma, datorit greutii drajeurilor ncrcate. Alt metod de lustruire se bazeaz pe cptuirea interiorului turbinei cu amestec de lustruit, dup care se ntroduc drajeurile i se pune n micare. nveliuri cu film. Filmul se formeaz n urma ntinderii picturilor de soluie de substane macromoleculare, pulverizate pe suprafaa nucleului i aderarea lor bun pe suprafaa acoperit. Pentru a asi-

255

gura un contact trebuie evitat evaporarea solventului n timpul pulverizrii i creterea viscozitii picturilor. Odat ce picturile sa u ntins, se evapor restul de solvent n care a fost dizolvat polimerul. Filmul devine din ce n ce mai puternic i se contract n acelai timp. nveliuri prin comprimare. Acest procedeu const din acoperirea unui comprimat care constituie smburele cu un strat de material us-cat cu ajutorul mainilor de comprimat. n timpul comprimrii ames-tecului de nvelire n jurul nucleului are loc micorarea volumului sub aciunea presiunii. n timpul procedeului trebuie s se realizeze anumite condiii: - realizarea adezivitii necesare ntre comprimatul-smbure i materialul care constituie nveliul extern; - centrarea smburelui n matri i realizarea unui nveli uniform. n funcie de scopul urmrit se cunosc dou tipuri de acoperire: - acoperirea cu nveliuri gastrosolubile; - acoperirea cu nveliuri care modific cedarea substanei active. Acoperirea cu substane gastrosolubile se realizeaz n tobe, n pat fluidizat, prin comprimare, cu substane solubile n ap sau n mediul acid: neformatoare de film - zahr, zaharurile i poliolii i polimeri formatori de filme gastrosolubile: HPMC, MC, HPC, HEC, CMC-Na, PVP, PEG. Acoperirea cu nveliuri care modific cedarea substanei active este la rndul ei de dou tipuri: - acoperirea cu nveliuri enterosolubile; - acoperirea cu nveliuri cu cedare controlat a substanei active. Acoperirea cu nveliuri enterosolubile sau gastrorezistente se realizeaz prin aplicarea unor filme cu ajutorul tobelor sau a sistemelor n pat fluidizat, dar i prin pulverizare uscat cu acetosuccinat de hidroxipropilmetilceluloz i se bazeaz pe insolubilitatea lor n ap sau mediul acid al stomacului i solubilitatea lor n sucul intestinal. Polimerii formatori de filme enterosolubile sunt acetoftalatul de celuloz, ftalatul de HPMC, acetoftalat de polivinil, copolimeri ai acidului acrilic (Eudrajit L, Eudrajit S). Acoperirea care asigur cedarea controlat a substanelor active se realizeaz prin acoperire cu film, cu topituri calde, prin comprimare sau prin pulverizare uscat i se bazeaz fie pe cedarea repetat sau susinut a substanei active din nveli i nucleu, fie pe cedarea prelungit a acesteia prin membrane permeabile insolubile.

256

Calitatea comprimatelor acoperite cu nveliuri se verific conform cerinelor farmacopeei. Probleme pentru instruire 1. Caracteristica etapelor drajefierii cu suspensie. 2. Uniformizarea comprimatelor cu nveliuri drajefiate. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete conform planului individual. 1. Comprimate acoperite cu pelicule enterosolubile. 2. Comprimate cu nveliuri obinute prin drajefiere uscat. 3. Controlul calitii comprimatelor cu nveliuri. 4. Alctuii bilanul material. Acoperirea comprimatelor cu pelicule enterosolubile. nveliurile cu film snt formate prin pulverizarea soluiei substanei peliculogene pe comprimate n turbina de drajefiere i nlturarea ulterioar a solventului. n urma acestei operaii suprafaa comprimatului se acoper cu o pelicul subire (0,05-0,22mm), masa creia nu trebuie s depeasc 3% de la masa comprimatului. Pentru obinerea nveliului enterosolubil se folosete soluia de acetoftalat de celuloz dizolvat n solvent organic: Acetoftalat de celuloz - 5,0g Ulei de vaselin - 1,0g Colorant - 0,20g Solvent (etanol-cloroform 1:4) pn la 100 ml. 5,0g acetoftalat de celuloz se dizolv iniial ntr-o cantitate mic de solvent cu colorant, apoi se adaug 1g de ulei de vaselin i volumul soluiei se aduce cu solvent pn la 100ml. Acoperirea comprimatelor se realizeaz n cazanul de drajefiere. Comprimatele snt cernute pentru nlturarea pulberii i se cntresc. Apoi se ncarc n cazanul de drajefiere care se rotete lent i se umecteaz cu soluia de liant prin pulverizare. Apoi, n turbin se ntroduce un curent de aer cald pentru uscare. Operaia de acoperire se repet pn la obinerea unui nveli, masa cruia alctuiete 3% din masa comprimatului. Masa nveliului se calculeaz dup formula: Ppel = P1 P/n, n care Ppel - masa nveliului, kg; P1 - masa comprimatelor dup acoperire, kg; P - masa comprimatelor pn la acoperire, kg; n - numrul de comprimate.

257

Verificarea calitii comprimatelor - conform tabelului 17. Prepararea i acoperirea comprimatelor de fier redus 0,2g cu nveliuri prin comprimare (Tabulettae Ferri reducti obductae 0,2g) Componenta unui comprimat fr nveli, g Fier redus - 0,2000g Glucoza - 0,0040g Amidon din cartofi - 0,0160g Zahr - 0,0210g Acid stearic - 0,0012g Talc - 0, 0050g Polisorbat-80 - 0,0008g ----------------------~0,25g Componenta nveliului pentru un comprimat, g; Ulei de vaselin - 0,00097g Glucoz - 0,07000g Amidon - 0,06055g Zahr - 0,06380g Acid stearic - 0,00148g Talc - 0,00320g -------------0,20g. Descriere. Comprimate albe (snt admise picele izola te mici ntunecate), cu diametrul 9mm, grosimea 4-4,5mm. La secionarea transversal se vd dou straturi. Se administreaz la copii la tratarea anemiilor.
Prepararea nucleelor:

a) pregtirea componentelor. Pulberile se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 0,5mm. Pentru prepararea a 100 comprimate se cntresc 20g fier redus, 0,4g glucoza, 1,8g amidon, 2,1g zahr, 0,12g acid stearic, 0,5g talc i s amestec minuios. b) pregtirea liantului. n 2 ml ap purificat se dizolv 0,08g polisorbat-80. Amestecul de pulberi se umecteaz cu soluia apoas de polisorbat-80, se amestec minuios i se granuleaz (preseaz) printr-o sit cu diametrul ochiurilor 1-1,5mm. Granulele se usuc la 50oC, amestecndu-le periodic, pn la umiditatea 2%. Granulatul uscat se trece repetat prin aceiai sit, se pudreaz i se preseaz nucleele comprimatelor la maina cu excentric, diametrul matriei 6,5mm.

258

Acoperirea comprimatelor cu nveliuri prin comprimare const din cteva faze de lucru: 1. Pregtirea materiilor prime; 2. Pregtirea soluiei-liant; 3. Prepararea granulelor (granularea propriu-zis); 4. Uscarea granulelor; 5. Presarea granulelor obinute pe comprimatele cu fier redus. Pregtirea materiei prime. Pulberile se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 0,5mm i se cntresc n cantiti (pentru 100 comprimate): 7g glucoza, 6g amidon, 6,38g zahr, 0,15g acid stearic, 0,32g talc i se amestec minuios cu 0,1g ulei de vaselin. Pregtirea liantului. Se cntrete 0,6g amidon i se fierbe mucilag de amidon 10%, care apoi se aduce la temperatura came-rei. Granularea. Amestecul de pulberi se umecteaz cu mucilag de amidon 10%. Masa umectat se preseaz printr-o sit cu diametrul ochiurilor 1mm. Granulele obinute se usuc la 50C pn la coninutul de umiditate 2%, apoi se preseaz din nou prin aceia sit. La presa hidraulic n matria cu diametrul 9mm are loc acoperirea nucleelor de fier redus cu granulatul obinut. Comprimatele se cntresc pentru alctuirea bilanului material. Verificarea calitii comprimatelor - conform tabelului 17. Dozare. Dou comprimate, eliberate de nveliuri i mrunite se dizolv prin agitare i nclzire pe baie de ap cu 25 ml acid sulfuric diluat. Se filtreaz apoi ntr-un balon cotat cu capacitatea 100 ml i se completeaz pn la cot cu ap proaspt fiart. La 25 ml soluie obinut se adaug 10 ml soluie acid sulfuric diluat i se titreaz cu soluie permanganat de potasiu pn la culoare roz, care nu dispare timp de 30 secunde. 1ml soluie permanganat de potasiu 0,1N corespunde 0,005585g fier, care trebuie s se conin ntr-un comprimat 0,19-0,21g. Conseravare. n condiii obinuite. Se alctuiete bilanul material, calculndu-se randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Adnotare. Pentru acoperirea comprimatelor cu nveliuri prin drajefiere uscat se folosesc granulate diferite, dependent de scopul urmrit. n cazul mascrii gustului sau mirosului neplcut al medicamentului, poate fi folosit un nveli cu urmtoarea compoziie:

259

Glucoza - 33,0g Zahr - 33,0g Amidon - 33,0g Stearat de calciu - 1,0g Colorant - cantitate suficient. Glucoza, zahrul, amidonul i stearatul de calciu se cern prin sita cu diametrul ochiurilor 0,1mm i se amestec conform regulilor de preparare a pulberilor. Amestecul se umecteaz cu mucilag de amidon 10% care conine 0,1% soluie de colorant. Ca regul, la 100g amestec de pulberi se consum 10-13g mucilag de amidon. Masa umectat se preseaz printr-o sit cu diametrul ochiurilor 0,1mm, se usuc la 40-50C pn la o umiditate optim (2%), apoi din nou se trece prin aceiai sit. Granulatul obinut este folosit la acoperirea comprimatelor. La nceput se determin masa comprimatelor cu precizie de 0,01g. Apoi se cntrete cantitatea de granulat echivalent cu masa unui comprimat, care se divizeaz n dou doze egale. La prima etap - n matria presei hidraulice se ntroduce prima doz de granulat, care va forma n matri stratul de jos al nveliului. La etapa a doua - n centrul granulatului din matri se plaseaz un nucleu de comprimat. La etapa a treia - se comprim uor, apoi la a patra etap - peste nucleu se ntroduce a doua doz de nveli, dup care urmeaz comprimarea propriu-zis. Suprafeele planelor trebuie s fie concave. Preparatul finit i ambalat corespunztor mpreun cu darea de seam se prezint pentru verificare.

260

Lucrarea de laborator nr. 21 m: Comprimate friabile. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare i controlul calitii comprimatelor friabile. ntrebri teoretice: 1. Comprimate friabile. Definiie. 2. Prepararea comprimatelor friabile. Particulariti. 3. Substane auxiliare folosite la prepararea comprimatelor friabile. 4. Utilajul i aparate folosite la prepararea comprimatelor friabile. 5. Perspectivele comprimatelor friabile. Bloc informativ Comprimatele friabile snt comprimate obinute fr presare, prin modelarea unei mase umede, n forme speciale i uscare ulterioar. Adeziunea particulelor n comprimatele friabile are loc n exclusivitate din contul alipirii la uscare, deaceea au o rezisten mecanic redus. Comprimatele friabile se obin n cazul cnd aplicarea presiunii este inadmisibil sau nu este dorit. Aceasta poate avea loc: a) cnd doza de substan medicamentoas este foarte mic, iar adugarea unor cantiti considerabile de substane auxiliare nu este motivat; b) din motive de securitate. Ex., comprimatele cu nitroglicerin se prepar friabile, ntruct sub aciunea presiunii nitroglicerina poate exploda; c) pentru a prepara comprimate rapid i uor solubile n ap. Prepararea comprimatelor friabile const n amestecarea substanei medicamentoase cu zahr, lactoz sau glucoza n anumite proporii. Pulberea sau amestecul de pulberi se umecteaza cu etanol, ap sau ali liani, prefcndu-le ntr-o past umectat care posed proprietatea de presurare. Forma se compune din doua plci, una cu matrie-orificii, alta cu ponsoane, desprite de o membran dozatoare. Amestecul umectat se taseaz pe suprafaa plcii cu matrie, pn cnd pulberea umectat umple matriele goale. Placa ncrcat cu pulbere se scoate de pe placa cu ponsoane, se nltur membrana dozatoare. Comprimatele friabile nc umede sunt expulzate din placa cu matrie cu ajutorul plcii cu ponsoane ntr-un strat subire pe o foaie de hrtie. Comprimatele se usuc la temperatura ce nu depete +400C. Comprimatele friabile rmn a fi perspective la prepararea pictu-

261

rilor oftalmice i a soluiilor injectabile. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Preparai: 1. 105 comprimate de riboflavin 0,001g cu acid ascorbic 0,1g. 2. 105 comprimate cu sulfat de zinc. 3. Controlul calitii comprimatelor friabile. 4. Alctuii bilanul material, calculai randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Comprimate friabile cu riboflavin 0,001g i acid ascorbic 0,1g (Tabulettae friabilae Riboflavini 0,001 cum Acidi ascorbinici 0,1g)
Compoziie:

Riboflavin - 0,001g Acid ascorbic - 0,1g. Descriere. Comprimate albe sau cu nuan glbuie. Preparare. Riboflavina i acidul ascorbic se amestec minuios ntr un mojar steril cu ajutorul unei pelicule din PVC, conform regulilor de preparare a pulberilor. Amestecul de pulberi se umecteaz cu etanol 50% (0,02 ml pentru 0,15g amestec). Pulberea umectat se trece pe placa cu matrie i se taseaz n matriele goale. Dup umplerea matrielor, membrana dozatoare se nltur, apoi cu ajutorul plcii cu ponsoane, prin apsare, comprimatele sunt expulzate din matrie i uscate la 30-40C timp de dou ore. Masa medie i uniformitatea masei sunt determinate conform tabelului 17. Dezagregarea se determin prin adugarea unui comprimat ntr -o eprubet cu 10 ml ap purificat nclzit la 37C. Comprimatele trebuie s se dezagrege n cel mult 15 minute. Dup dizolvarea comprimatului soluia devine galben-verzuie n lumina transparent, iar n cea reflectat prezint o fluorescent verde-glbuie, care dispare la adugarea acizilor minerali sau hidroxizilor alcalini. Dozare. Proba exact de pulbere rezultat din pulverizarea comprimatelor, ce conin aproximativ 0,001g riboflavin, se dizolv la nclzire pe baie de ap n 350 ml ap acidulat cu 1 ml acid acetic glacial. Dup rcire soluia se dilueaz pin la 500 ml, se amestec i se filtreaz. La 10 ml de aceast soluie ntr-un balon cotat, se adaug 1,6 ml acetat de sodiu 0,1mol i se complecteaz cu ap la 50

262

ml. Se citete absorbana soluiei la spectrofotometru la lungimea de und de 267 nm n cuva de 1cm, fa de un martor preparat din re-acive luate n aceleai cantiti. Cantitatea de riboflavina ntr-un comprimat se calculeaz conform formulei: X=A25b/850a, n care A - absorbana soluiei; a - proba n g; b masa medie a unui comprimat, g; 850 coeficient de extincie E 1%/1cm a riboflavinei pure la lungimea de und 267 nm. Coninutul de riboflavin trebuie s constituie 0,001g. Conform rezultatelor dozrii riboflavinei n comprimatele friabile se alctuiete bilanul material, calculndu-se randamentul, consumul tehnologic i coeficientul de consum. Conservare. n recipiente bine nchise, la loc ferit de lumin. ntrebuinri. La prepararea picturilor oftalmice prin dizolvare n ap purificat proaspt fiart i rcit pn la 370C. Comprimate friabile cu sulfat de Zinc 0,0003g (Tabulettae friabilae Zinci sulfatis 0,0003g) Compoziie: Sulfat de zinc - 0,0005g Zahr - 0,027g. Descriere. Comprimate de culoare alb. Preparare. Lactoza i sulfatul de zinc se amestec minuios ntr-un mojar steril conform regulilor de preparare a pulberilor. Amestecul se umecteaz cu etanol 50% (0,02 ml pentru 0,15g amestec). Se trece pe placa cu matrie i se taseaz minuios. Cu ajutorul plcii cu ponsoane comprimatele se expulzeaz din matrie i se usuc la 40500C. Dup standardizare, comprimatele se ambaleaz i se sterilizeaz la 1000C timp de 1,5 ore. Verificarea calitii - conform tabelului 17. Dozarea sulfatului de zinc se efectueaz prin metoda trilonometric n mediu bazic. Coninutul de sulfat de zinc ntr-un comprimat trebuie s fie 0,00028 - 0,00052g. Bilanul material se alcatuiete dup coninutul de sulfat de zinc. Pentru determinarea dezagregrii pe o sticl de ceas se toarn 0,05 ml soluie izotonic de clorura de sodiu, nclzit la 400C. n ea

263

se adaug un comprimat de sulfat de zinc. La o agitare uoar com-primatul trebuie s se dizolve timp de 2-3 secunde. Conservare. n recipiente bine inchise. Lista B. ntrebuinri. La prepararea picturilor oftalmice. Prepararea lor cere condiii aseptice.

264

PARTEA III Lucrarea de laborator N. 22 Tema: Soluii injectabile n fiole. Generaliti. Scopul lucrrii: nsuirea principiilor teoretice i practice de preparare a soluiilor injectabile n fiole. ntrebri teoretice 1. Soluii injectabile n fiole. Definiie, generaliti. 2. Puritatea ncperilor la producerea soluiilor injectabile n fiole. 3. Utilajul folosit la prepararea soluiilor injectabile n fiole. 4. Metode de sterilizare a soluiilor injectabile n fiole. 5. Controlul calitii soluiilor injectabile n fiole. Bloc informativ Preparatele injectabile snt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; snt repartizate n fiole sau n flacoane destinate administrrii parenterale cu ajutorul seringii (FRX, p.510). Seringa este un instrument medical folosit pentru a introduce sau pentru a scoate din organism un lichid, pentru a lua probe de snge etc.Modele rudimentare de sering au aprut nc din secolul al XVIlea, dar istoria medicinei crediteaz doi doctori pentru marea descoperire, fcuta n1853: francezul Charles Gabriel Pavaz i scoianul Alexander Wood. Cei doi au ntrebuinat seringa vreme indelungat pentru injectarea de morfin. Dar prima sering, aa cum o cunoatem noi astzi, a aprut la jumatatea secolului al XIX-lea. Cu timpul seringile s-au perfecionat, fiind confecionate din: -metal, -sticl, material plastic, permind sterilizarea lor prin diverse metode (autoclavare, fierbere, radiaii). Actualmente se folosesc doar seringi din material plastic, de unic folosin, nemai permindu-se refolosirea lor. Acestea se livreaz sterilizate, nfoliate, cu sau fr ace alturate. Calibrul lor variaz, n funcie de volumul care trebuie administrat, existnd astfel seringi de 1ml (insulin), 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml. Seringa este compusa din: - corp cu perei transpareni cu gradaie exact i bine delimitat; - ambou conic, situat central, aproximativ 6mm diametru la baza, lungime ~10cm; piston etanat perfect cu corpul seringii. Cea mai modern form de livrare i stocare a soluiilor injectabile rmne a fi cea n fiole, care garanteaz sterilitatea lor. Primele studii legate de eficacitatea stocrii dozelor unice de soluie injectabil n

265

recipiente din sticl prototipul fiolelor de astzi, au fost realizate n secolul XVIII. Nomenclatura soluiilor injectabile este impuntoare, iar numrul de fiole poate fi exprimat n miliarde. Soluiile injectabile posed un ir de avantaje: - aciune rapid i deplin, fiind administrate intravascular biodisponibilitatea este practic egal cu 100%; - face posibil administrarea medicamentelor care prin administrare pe cale oral snt inactivate sau dau natere la efecte secundare; - exactitatea dozrii; - pot fi rapid administrate persoanelor n stare de incontien i n cazuri de urgene. Printre dezavantajele soluiilor injectabile se pot meniona: - lezarea esuturilor n momentul injectrii nsoit de durere; - necesitatea personalului calificat pentru administrare; - tehnici dificile de preparare; - posibilitatea apariiei reaciilor adverse. Prepararea soluiilor injectabile n fiole are particulariti specifice dictate n special, de cerinele naintate fa de calitatea lor (s nu conin particule n suspensie, impuriti chimice i microbiologice; s fie tolerabile i deci acceptate de pacieni; s fie stabile; s fie sterile, apirogene). Fluxul tehnologic (ncperi, utilaj tehnologic, materii prime i ambalaje, sistem de ventilare i transport, personal) trebuie s asigure ndeplinirea strict a acestor cerine. Substanele active i vehiculele folosite la prepararea medicamentelor injectabile trebuie s fie dintre cele mai pure. Aceste condiii se refer la proprieti fizice, puritatea chimic i puritatea microbiologic. Stabilitatea chimic este necesar la marea majoritate a substanelor deoarece soluiile injectabile trebuie supuse sterilizrii cnd vitezele de reacie snt mult accelerate. Vehiculele ntrebuinate frecvent la prepararea soluiilor injectabile n fiole snt apa pentru injecii i uleiurile vegetale. n cazuri mai rare se folosesc amestecuri de ap, alcool i glicerol, pentru cazurile speciale se folosesc solveni organici anhidri, ca etilen i propilenglicol, polietilenglicoli etc. Fabricarea formelor farmaceutice parenterale se efectueaz n spaii special amenajate, divizate n compartimente corespunztoare fiecrei faze a procesului tehnologic i destinate numai acestor forme sterile.

266

Prin spaii de producie se nelege un ansamblu de cldiri i ncperi, astfel concepute pentru a avea zone de stocaj fr risc de confuzie, zone de producie fr ncruciri, realizate cu materiale rezistente la ocuri mecanice i termice, nstalaii i utilaje, o climatizare i o ventilaie care s asigure: o protecie a ntregului coninut steril n cursul fabricrii; o protecie la riscul de contaminare ncruciat ntre produsele fabricate n aceiai cldire, ncpere; o protecie a farmacistului care manipuleaz substanele; confortul farmacitilor n ceea ce privete temperatura aerului, umiditatea relativ optim i nivelul sonor. n general, spaiile de producie pentru preparatele sterile trebuie s prezinte cteva compartimente distincte: - pentru curirea recipientelor, pentru fabricarea propriu-zis, un compartiment aseptic, altul pentru carantin i altele pentru operaiile finale de ambalare, depozitare i expediie. Spaiile adecvate pentru operaiile preliminare care se efectueaz lng spaiul steril corespund unor clase pentru spaii curate, destinate preparrii produselor sterile, conform regulilor GMP (tabelul 20).
Normele puritii aerului pentru fabricarea produselor sterile conform GMP Tabelul 20

Clasa

Numr maxim de particule admis/m3 de mrime egal sau superioar La 0,5 m 3500 3500
350000 350000 0

Numr maxim microorganisme

schimbare aer/or

5,0 m i mai mult 0 0 2000 20000 <1 5 100 500

Flux vertical 0,3 m/s

1~A 2~B 3~C 4~D

5-20 5-20 5-20

Clasa A de puritate se realizeaza prin instalarea n ncperile de clasa B a unor camere curate alimentate cu flux de aer laminar steril (viteza 27,5 m/min)(bloc aseptic, boxe sterile). n ncperile din clasa A de puritate se execut cele mai importante operaii tehnolo-

267

gice: recepia fiolelor i flacoanelor sterile, dopurilor de cauciuc, ca-pacelor, divizarea soluiei sterile, condiionarea pulberilor sterile n flacoane, nchiderea flacoanelor cu dopuri, asamblarea filtrelor, pre-levarea probelor. Clasa B de puritate corespunde camerelor destinate descrrii flacoanelor, dopurilor, cpcelelor, casetelor, filtrrii sterile i divizrii soluiilor injectabile, cu utilaj pentru nchiderea flacoanelor cu dopuri i cpcele, uscare, condiionarea pulberilor sterile n flacoane, coridor curat, un al doilea lavuar i un al doilea vestiar. Clasa C de puritate corespunde ncperilor pentru splarea flacoanelor, dopurilor, cpcelelor, casetelor i pregtire pentru sterilizare, pentru filtrarea prealabil a soluiilor, pstrarea pulberilor "En gros", prelevarea probelor, pregtirea filtrelor sterilizante i labora torul. Clasa B i C de puritate se asigur prin procedee tehnologice i sanitare, ventilare steril forat, purificatori de aer recirculari, schimbare sporit de aer, prelucrare special a ncperilor i pregtirea personalului. Clasa D de puritate corespunde ncperilor obinuite, n care nici un parametru de puritate nu este normat. Accesul n ncperile "curate" se face printr-un sas cu jeturi de aer steril, personalul fiind echipat cu haine sterile, confecionate din esturi cu grad redus de desprindere a scamelor. Setul de echipament include un costum tip combinezon cu bonet, masc de protecie cu ochelari, bahile pentru picioare, mnui de cauciuc sterile. Prepararea soluiilor injectabile n fiole n condiiile de uzin se face n mai multe etape: pregtirea recipientelor, prepararea soluiei, umplerea i nchiderea, sterilizarea, etichetarea i ambalarea. Recipienele pot fi considerate ca o parte integrant a formulrii unui preparat injectabil deoarece nu exist nici un recipient complet insolubil sau care s nu afecteze coninutul. De aceea, alegerea recipientelor pentru soluii injectabile se bazeaz pe cunoaterea materialului din care acestea snt confecionate independent de caracterele soluiei i a tratamentelor la care aceasta va fi supus pentru asigurarea sterilitii. Recipientele folosite pentru medicamentele injectabile snt fiolele i flacoanele de diferite tipuri. n funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint sticla este clasificat n patru grupe (Ph.Eur.): tip I sticl neutr sau sticla borosilicat, cu rezisten hidrolitic nalt; tip II sticla silico-sodicocalcic, tratat la suprafa, cu rezisten hidrolitic nalt; tip III sticla silico-sodico-calcic obinuit, cu rezisten hidrolitic

268

moderat; tip IV - sticla silico-sodico-calcic obinuit, cu rezisten hi-drolitic joas. Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl, dar difereniat, de la o form farmaceutic la alta: - pentru fiole i pentru flacoane de perfuzii, care pot fi recuperate i sterilizate prin autoclavare de mai multe ori sticl neutr sau borosilicat de tipul I, care nu cedeaz ioni n soluiile apoase (ex.:sticla Pyrex); - pentru flacoane de perfuzii care nu sunt destinate a fi recuperate, se recomand sticla tratat la suprafa sau sticla sodo-calcic neutralizat, numit de tipul II; - sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat este utilizat numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor sterile, ct i pentru soluiile injectabile uleioase. Materialul cel mai folosit pentru recipientele destinate preparatelor parenterale este sticla. Se mai pot folosi i polimeri plastici. Spre deosebire de celelalte preparate lichide, soluiile sau suspensiile injectabile se prepar la volum i nu la greutate, avnd n vedere c ele se administreaz cu seringa, msurate la volum. Substanele medicamentoase se cntresc, se dizolv sau se disperseaz la rece sau la cald, odat cu substanele auxiliare, stabilizani, conservani izotonizai n solventul indicat i se completeaz la volumul prescris (g/v). Soluia obinut cu o cantitate mai mic din vehiculul prescris se aduce la pH-ul necesar, se izotonizeaz i apoi se completeaz la volumul cerut cu restul de vehicul. Separarea impuritilor mecanice din soluii se face prin filtrare. Filtrarea se face prin hrtie de filtru, prin vat i hrtie de filtru, prin filtre poroase de porelan sau de sticl. La filtrarea unor cantiti nensemnate de soluie injectabil se folosee filtrul cu vid, filtrul ciuperc", cu strat filtrant combinat format din diferite materiale: mtas, capron, pnz, belting, hrtie de filtru etc. Soluiile uleioase se filtreaz la cald prin hrtie de filtru. Pentru umplerea fiolelor n industrie se utilizeaz dispozitive construite pe principiul de funcionare a seringii, dispozitive de umplere cu ajutorul vidului, maini automate de umplere care msoar exact cantitatea de lichid n fiecare fiol. Ele pot fi prevzute cu dispozitive de nclzire pentru lichidele vscoase, de agitare pentru suspensii, de splare a capilarului fiolei, atunci cnd soluia ader la el, de ntroducerea unui gaz inert. nchiderea fiolelor prin topirea capilarului se face automat. Sterilizarea este operaia prin care se distrug sau se nltur mi-

269

croorganismele i sporii lor din preparatele medicamentoase, substanele medicamentoase, excipieni i diverse materiale. Soluiile injectabile cu substane active termolabile se sterilizeaz prin filtrare. Soluiile apoase care nu pot fi sterilizate n recipientul final se prepar n condiii aseptice i pot conine un conservant antimicrobian. Dup sterilizare toate fiolele trec testul de verificare a calitii sudrii i n toate fiolele se verific lipsa particulelor n suspensie. Controlul se efectueaz ntr-o sal ntunecat, special amenajat cu multe aparate, n care fiecare fiol se privete cu ochiul liber pe fondal negru sau/i alb, n lumina reflectorizat a unui bec electric mat de 60 wai, situat n partea de sus a aparatului. Splarea riguroas a tuburilor de sticl i a fiolelor influeneaz direct rebutul soluiilor infiolate dup coninutul de particule n suspensie. Un rol nu mai puin important l are i calitatea sticlei fiolelor, de care depinde stabilitatea soluiilor injectabile. n industrie se folosesc fiole confecionate din sticl de marca SN-3, SN-2, SN-1 i AB1 (pentru soluii neapoase). Controlul preparatelor injectabile urmrete verificarea calitii materiilor prime, verificarea unor operaii ale procesului tehnologic i controlul produsului finit. Controlul produsului finit include: aspectul, sterilitate, dozare, pH, uniformitate volum (uniformitate mas pentru pulberi sterile), impuriti pirogene, particule n suspensie.
Schema de productie a soluiilor injectabile n fiole Tabelul 21 Etapele i Descrierea Materiale Condiii de calitate operaiile aciunii necesare i control procesului tehnologic 1 2 3 4 Pregtirea Se taie prin Disc rotitor pentru Vizual uniformitatea fiolelor efectuarea a tierea capilarelor tieturii. Cu ajutorul pentru dou operaii fiolei. ablonului se umplere aplicarea determin lungimea unei striaii totala a fiolelor pe suprafaa (acceptarea limitelor exterioara a 1mm). capilarelor i ruperea lui n locul striat.

270

Splare: -extern

-intern

Uscarea i sterilizarea

Analiza sticlei fiolelor : stabilitatea chimic i termic

Prezena tensiunilor remanente n

Se aranjeaz ntr-o caset perforat i se spal la exterior cu ap (temperatura 5060C) sub presiune cu ajutorul duului. Fiolele cu volum mic se spal cu vid, cele mari-cu seringa, cu ap demineralizat i cltire cu ap distilat. Uscarea se efectueaz la temperatura 120-130C20 minute, sterilizarea la 180C timp de 20 min (sau 200C15 minute ). Fiolele se umplu cu ap distilat proaspt ( pH- 5,0-7,0) se sudeaz i se sterilizeaz la temperaur de 120C-30 minute. Pe ecranul polariscopului, prin sticla

Caset metalic; aparat pentru splarea fiolelor.

Aparat cu vid de laborator pentru splarea fiolelor, cristalizatoare, seringi.

Lipsa particulelor n suspensie.

Dulap de uscare (sterilizare); ceaca Petri; pahare chimice de 25-30 i 250 ml; hrtie de pergament (25 25 cm). Arztor cu gaz; autoclav; poteniometru. pH-ul dup sterilizare nu trebuie sa varieze pentru sticla de marca: NS-3 cu - 0,9; NS-1-1,3 ; AB-1-4,5. Fiolele sunt stabile temic dac 98% dintre ele au rmas ntacte. Culoarea fundalului trebuie s fie uniform.

Polariscop

271

sticl

Prepararea soluiei injectabile

Alctuirea prescripiei de lucru

Pregtirea solventului

fiolei se verific intensitatea culorii fundalului. Se prepar n condiii aseptice ntr-o ncpere special amenajat sau ntr-o box. Se face n baza DAN. Substana medicamento as se cntrete n grame, vehiculul n ml. Apa pentru injecii se folosete proaspt (nu mai mult de 24 ore). Este raional de a prelucrara apa pentru injecii cu gaz inert sau CO2 la prepararea soluiilor uor oxidabile, saturarea cu azot sau alt gaz inert la soluiile sensibile la bioxid de carbon. Uleiurile preliminar se sterilizeaz.

Bloc aseptic, Box.

Monografii farmacopeice. Problema de instruire nr.1.

Apa pentru injecii trebuie s corespund tuturor cerinelor, naintate de F.R. sau Ph. Eur., s fie apirogen. Indicele de aciditate al uleiurilor nu trebuie s fie mai mare de 2,5.

272

Pregtirea substanei medicamentoase

Dac substana medicamentoas nu corespunde cerinelor, soluia preparat se supune unei purificri speciale.

Substanele medicamentoase trebuie sa corespund calitii Pentru injecii. Clorura de calciu, sulfatul de magnesiu, cofein-benzoatul de sodiu, hexametilentetramina, glucoza, calciu gluconat i altele trebuie s fie de calitatea pentru injecii . Baloane cotate la 25-50 ml, cilindri, pahare.

Preparare soluie

Controlul concentraiei i pH-ului soluiei

Filtrarea soluiei

Cantitatea calculat de substan medicamentoas se introduce ntr-un balon cotat steril, se dizolv ntr-o parte de solvent,se aduce cu vehicul la cot. Dac regulamentul prevede, se adaug stabilizatori. Conform prevederilor MF sau DAN. Corecia concentraiei soluiei se face n baza regulii amestecrii. Soluiile injectabile apoase (cantiti nensemna

Refractometru. Problemele pentru instruire 4 i 5

Coninutul substanei active n soluie nu trebuie s depeasc limita 3% (dac nu snt alte indicaii).

Lipsa particulelor n suspensie.

273

Umplerea fiolelor cu soluie: metoda umplerii sub vid

Umplerea cu seringa

-te) se filtreaz prin filtre hrtie, de sticl. n vasul de sticl steril (sau cristalizator) se toarn soluia filtrat.Fiolele (de 1 sau 2 ml), aranjate n casete, sunt introduse deasupra paharului astfel nct capilarele s fie cufundate n soluie la aceeai adncime. Se creeaz vidul necesar.Dup umplere, fiolele se intorc cu capilarele n sus i se creeaz iar vid. Surplusul soluiei din capilare se nltur. Soluia se toarn n fiol cu acul seringii. Vrful acului trebuie introdus ceva mai jos de gtul fiolei, de altfel soluia nu va putea nimeri n fiol

Aparatul cu vid de laborator pentru umplerea fiolelor; pahar chimic steril sau cristalizator cu volumul de 50 ml.

Pentru asigurarea dozrii exacte a soluiei este necesar de a urmri atent indicaiile vacuum metrului.

Seringi cu ac

n capilar nu trebuie s fie picturi care la sudare va arde.

274

Sudarea fiolelor: -prin topirea vrfului capilarului

-prin ntinderea capilarului

Sterilizarea fiolelor cu soluia lor

Controlul calitii sudrii

i va murdri capilarul Captul capilarului se introduce n flacra arztorului i se topete rotindu-l continuu n jurul axei sale pn la topire complet. Capilarul se introduce n partea de sus a flcrii arztorului i se nclzete rotind fiola pn la nmuierea sticlei. Cnd sticla devine plastic, cu o penset se ntinde capilarul fiolei. Cu vapori saturai la presiune 0,11 0,02 MPa i temperatura (1202C). Durata sterilizrii 815 minute conform MF. 1.Fiolele fierbini dup sterilizare se cufund n soluie rece de albastru de metilen

Arztor cu gaze unit cu un compresor de aer.

Lipsa unor deformri, bule la captul capilarului sau carbonificarea lui.

Capilarul rmne ascuit.

Sterilizator cu aburi (autoclava).

Sterilitate, apirogenitate, Lipsa florei microbiene.

Vas de sticl, sterilizator; soluie de albastru de metilen 0,01%, soluie de spun.

Fiolele colorate se rebuteaz.

275

sau soluie de spun (pentru soluii uleioase). 2. Fiolele sudate aezate n casete, se aranjeaz cu capilarul n sus, n aparatul cu vid. Se creeaz vidul, astfel soluia din fiolele prost sudate se va prelinge pe capilar. Pe fiecare fiol se imprim (se lipete) o etichet cu denumirea soluiei, concentraia i volum. Ambalare - n cutii de carton sau PVC. Fiolele goale se rebuteaz, iar soluia se supune regenerrii.

Etichetare i ambalare

Cutii de carton cu cuzinet gofrat, etichete.

Pe etichet se indic: (numele studentului, grupa) ; denumirea preparatului n limba romn i latin, concentraia, volumul, numrul seriei, data fabricrii..

276

Controlul calitii soluiilor injectabile n fiole Operaia 1 Lipsa particulelor n suspensie Descrierea aciunii 2 Toate fiolele 100% snt privite pe un fundal negru sau alb. Se efectueaz conform indicaiilor MF. Aparate i utilaje 3 Bec electric de 60 wt cu reflector; ecran negru i alb Seringi de 1, 2, 5 ml; cilindre de 50 i 100 ml. Tabelul 22 Control 4 n soluie nu trebuie s fie particule n suspensie, care se observ cu ochiul liber. Coninutul substanei active nu trebuie s depeasc 3% dac nu snt alte indicaii n DAN. Excesul volumului de lichid injectabil adugat trebuie s asigure extragerea volumului declarat. Trebuie s fie in limitele indicate n MF sau DAN. S nu depeasc etalonul, indicat in MF sau DAN. Lipsa florei microbiene.

Dozare substane active

Uniformitatea volumului

pH-ul

Se verific pe zece fiole cu o sering calibrat. Determinarea volumului se face la temperatura 20 2C. Se determin poteniometric. Se determin prin comparare cu etaloane. Prin nsmnare pe medii nutritive n condiii sterile i se menine n termostat. Soluia se administreaz n vena auricular a 3 iepuri de musc (10ml la 1kg mas) i se msoar temperatura de 3 ori cu pauz de o or.

F.R.X, p.513. Poteniometru.

F.R.X, p.512.

Culoare

Sterilitate

Apirogenita -te

Soluia este apirogen, dac sa observat o ridicare a temperaturii nu mai mare de 0,6C i n sum la toi cei 3 iepuri nu depete 1,4C.

Adnotare: Sterilitatea i apirogenitatea se determin n laboratorul

277

bacteriologic. Probleme pentru instruire 1. Alctuii prescripia de lucru pentru prepararea a 250ml soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu 20%. 2. Alctuii prescripia de lucru pentru prepararea 500ml soluie injectabil de glucoza 40%. 3. Alctuii prescripia de lucru pentru obinerea 20 fiole cu soluie injectabil de camfor cte 1ml. 4. A fost preparat 250ml soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu. Analiza a demonstrat c soluia conine 21% substan activ n loc de 20%. Ct ap trebuie de adugat pentru a aduce soluia la norm? 5. S-au preparat 250ml soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu. Analiza a demonstrat c soluia conine 19% preparat. Ct cafein i benzoat de sodiu trebuie adugat pentru a obine soluie de 20%? 6. Determinai valoarea vidului pentru umplerea fiolelor de1ml. 7. Calculai valoarea vidului necesar umplerii fiolelor de 1 ml cte 1,1ml, dac la valoarea vidului de 400mm Hg (0,53 MPa) fiola plin cntrete 2,02g, la 600mm Hg (0,8 MPa) - 2,32g, iar fiola goal (fr soluie) cntrete - 1,12g. 8. n procesul de verificare a stabilitii termice din 100 fiole, 24 fiole sunt fisurate. Cum se explic fenomenul i cum poate fi nlturat? 9. n ce cazuri n procesul preparrii soluiilor injectabile se utilizeaz crbunele activat i n ce cantiti? Cum este pregtit? 10. O parte de fiolele unei serii de soluie injectabil de glucoza 25% n fiole conine o soluie transparent, alt parte o soluie cu nuan glbuie. n unele fiole se observ particule n suspensie, fulgi negri de mrime i form diferit. Prin ce se explic fenomenele i cum pot fi evitate?

278

Model de rezolvare 1. Compoziie (FRX, p.516): Cafein i benzoat de sodiu - 200g Soluie hidroxid de sodiu 0,1 N - q.s. Ap pentru injecii pn la - 1000ml. Pentru obinerea 250ml de soluie de cafein i benzoat de sodiu 20% se ia: 1000------------ 200g 250 ------------X X = (250 200) /1000 = 50g. Soluie hidroxid de sodiu 0,1 H: 1000 --------- 4 250 ----------- X X =(250 4) /1000 = 1ml . Dac sunt baloane cotate, volumul soluiei se aduce cu ap la cot. n lipsa vaselor cotate se calculeaz volumul exact de ap, folosindu-se coeficientul de mrire a volumului. Coeficientul de mrire a volumului pentru cafeina i benzoatul de sodiu este egal cu 0,65 ml/g (anexa 3), deci la dizolvarea 1g de cafein i benzoat de sodiu volumul crete cu 0,65ml, iar la dizolvarea a 50g, volumul crete cu X ml. 1 ----------- 0,65 50--------- X X =( 0,65 x 50) /1 = 32,5ml. Volumul de ap se determin prin diferena: 250 32,5 = 217,5 ml. Prescripia de lucru este: Cafein i benzoat de sodiu - 50g Soluia de hidroxid de sodiu 0,1N - q.s. Ap pentru injecii pn la - 250ml (Ap pentru injecii n lipsa vaselor cotate - 217,5 ml. ) 2. Compoziie(FRX, p.528): Glucoz anhidr - 400g Soluie de acid clorhidric 0,1N pn la pH-ul 3,0-4,0 Clorur de sodiu -0,26g Ap pentru injecii pn la -1000 ml n lipsa glucozei de calitatea "pentru injecii" soluia se prepar cu concentraia mai mare cu 0,5%-1%. Pentru a obine 500ml soluie de 41% glucoz anhidr trebuie luat: 410 ----------1000 X------------- 500 X = 205g.

279

Substana activ standard trebuie s fie monohidratul de glucoz, care conine circa 10% ap de cristalizare. Cantitatea de glucoz cu apa de cristalizare se calculeaz dup formula: X = (a 100)/ (100 b) = (205 100) / (100 -10) =228g , n care: a - cantitatea de glucoz anhidr, g;. b - coninutul apei n preparat (ex.10%). Pentru stabilizarea soluiei de glucoz 40% se adaug 0,26g clorur de sodiu i 5 ml soluie acid clorhidric 0,1N (densitate 1,0381,039) la fiecare litru de soluie. Pentru distrugerea substanelor pirogene clorura de sodiu se trece ntr-o ceac Petri (grosimea stratului pulberii nu depete 6-7cm) i se nclzete n dulapul de uscare la 180C timp de 2 ore. Se utilizeaz n urmtoarele 24 ore. Pentru comoditate se prepar soluiastoc steril de stabilizator, conform prescripiei: Clorur de sodiu 5,2g Acid clorhidric diluat (8,3%) 4,4 ml Ap pentru injecii pin la 1000ml. Stabilizatorul pentru glucoz se adaug n cantitate de 5% din volumul total al soluiei de glucoz indiferent de concentraia ei. La 500 ml soluie glucoz trebuie adugat stabilizator: 5 --------------- 100 X--------------- 500 X= (5 500) /100 = 25ml. Dac soluia se prepar n balon cotat, se aduce cu ap pentru injecii pn la cot. n lipsa baloanelor cotate volumul de ap se calculeaz n baza coeficientului de mrire a volumului sau prin transformarea unitilor de volum a soluiei n uniti de mas. Coeficientul de mrire a volumului pentru glucoz hidric este egal cu 0,69 ml/g (anexa 3). La dizolvarea a 228g glucoz, volumul soluiei se va mri cu X ml: 1 -------------- 0,69 X =( 228 0,69) /1 = 157 ml. 228 ----------- X Volumul de ap se determin: 500 - 157 = 343 ml. Densitatea soluiei de glucoz 40% este 1,1498 g/ml(anexa 4). Masa a 500 ml soluie glucoz 40% este: 500 1,1498 = 575g. Volumul necesar de ap se determin din diferena: 575 228=347ml.
Prescripia de lucru:

280

Glucoza (cu coninut de ap 10%) Stabilizator Ap pentru injecii pn la (Ap pentru injecii n lipsa vaselor cotate

228g 25 ml 500 ml 347 ml).

3. Compoziie: Camfor 200g Ulei de piersic pn la 1000ml. Pentru 20 fiole a cte 1ml, soluie de camfor n ulei se prepar: V = 20 1,15 =23 ml. n uniti de mas: m= 23 0,926=20,29 g. Camfor trebuie: 20-------------- 92,6 X--------------- 20,29 X =( 20 20,29)/92,6 = 4,38g. Ulei de piersic trebuie: 20,29 - 4,38 =15,91g. Prescripia de lucru este: Camfor 4,38 g Ulei de piersic 15,91g. 4. Calcule conform regulii amestecrii: 21 20 20-----------------1 20 250-----------------X 0 1 X = ( 250 1)/20 =12,5ml. Calcule conform formulei: X = V(C-B) /B = 250 (21-20) /20 = 12,5 ml, n care: X - cantitatea de ap, necesar dilurii, ml; V- volumul soluiei preparate, ml; B - concentraia cerut, % mas-volum; C - concentraia factic a soluiei, % mas-volum. 5. Calcule conform formulei: X = V( B-C)/100(-B)=250(20-19)/100(1,073 -20)=2,86g. n care: X - cantitatea da cafein i benzoat de sodiu care trebuie adugat (substana uscat), g;

281

V - volumul soluiei preparate, ml; B - concentraia cerut a soluiei, % mas-volum; C - concentraia factic a soluiei, % mas-volum; - densitatea soluiei, g/ml. 6. Valoarea vidului care asigur umplerea fiolelor cu volum fix de soluie se determin cu o singur fiol. n aparatul cu vid pentru umplerea fiolelor se introduce un pahar cu ap, acoperit cu un disc perforat (caset), n care se pune o fiol tarat. Unind aparatul la pompa cu vid, fiola se umple cu soluie (se creaz vidul de circa 400mm Hg(0,53MPa), fixnd exact indicaiile vacuum-metrului). Apoi se deschide robinetul de aer, fiola plin se intoarce cu capilarul n sus, i din nou se creaz vid, pentru evacuarea lichidului din capilarul fiolei. Cantitatea de soluie (ap) rmas n fiol, se determin prin cntrire. Apoi experimentul se repet cu alt valoare a vidului, spre ex. 600mm Hg (0,8 MPa), fixnd din nou indicaiile vacuum-metrului. Calcule pentru umplerea fiolelor cu volum 1ml (cte 1,1ml). La valoarea vidului 400mm Hg fiola se umple cu "a" ml lichid. La valoarea vidului 600mm Hg fiola se umple cu "b" ml lichid. Diferena (600-400) mm Hg corespunde (b-a) ml. Cnd valoarea vidului era de 400mm Hg fiola nu se umplea cu (1,1 - a) ml, deci valoarea vidului trebuie s fie mai mare de 400mm Hg cu "X" mm Hg. Valoarea "X" se determin din proporia: (600-400) ----------- (b-a) X-----------------(1,1 - a) X= [ (600 - 400) (1,1 - a)] /(b-a) mm Hg. Valoarea vidului care ar corespunde umplerii fiolei cu1,1 ml soluie: P = 400 + X mm Hg. Cu un al treilea experiment, de control, mai verific odat rezultatele deja determinate i la necesitate, se corecteaz. 7. 1) 600 - 2,32 400 2,02 200 - 0,3 2) 2,32 - 1,12 = 1,2 ml. 3) 1,2-1,1 = 0,1 ml. 4) 0,3----------200 0,1-----------X X= (0,1 200)/ 0,3 = 66mm Hg. 5) 600-66=534 mm Hg.

282

Fiolele trebuie umplute la valoarea vidului =534mm Hg (0,7 MPa). 8. Stabiltatea termic insuficient se datoreaz prezenei n fiole a tensiunilor remanente. Tensiunile remanente din fiole se nltur prin recoacere (fiolele, se nclzesc n cuptor pn la temperatura apropiat de temperatura de topire a sticlei, se menin la aceast temperatur pn la dispariia tensiunilor remanente (7-10 min) apoi treptat, se rcesc (timp de 30 min) pn la temperatura 100C, apoi pn la temperatura camerei). 9. Crbunele activ se folosete la purificarea soluiilor injectabile de clorur de calciu i sulfat de magneziu (adsoarbe precipitate coloidale de hidroxid de fier i/sau mangan, favoriznd filtrarea lor mai eficient) n cantitate de 0,1% din volumul soluiei; la purificarea soluiilor injectabile de glucoz (de metale grele i produsele colorate ale descompunerii ei) n cantitate de 0,4 %; la purificarea gelatinei (de pirogene i colorani) n cantitate de 3%. La producerea soluiilor injectabile se utilizeaz crbune activat de marca "A", prelucrat cu soluie acid clorhidric (la 40litri ap purificat se adaug 1,2kg acid clorhidric chimic pur). Crbunele activat splat corespunde indicilor: pH-ul extraciei apoase - n limita 4,5 - 5,0; lipsa cloruri, sulfai, sruri de metale grele; sruri de fier cel mult 0,003%. 10. Soluiile concentrate umecteaz capilarele fiolelor la umplere, lasnd pe suprafaa lor un strat subire de soluie. nainte de sudare suprafaa extern a capilarelor trebuie splat cu ap pentru injecii cu un du (pulverizator). Umplerea fiolelor a fost realizat necalitativ. Soluia de glucoz rmas n capilare s-a carbonizat. Produsele carbonizate transform soluia n una opalescent i/sau cu nuan glbuie. n cazuri speciale se observ chiar particule n suspensie sub form de fulgi negri.

283

Lucrarea de laborator nr. 23 Tema: Soluii injectabile n fiole. Analiza sticlei pentru fiole. Pregtirea fiolelor pentru umplere. Scopul lucrrii: nsuirea deprinderilor practice (tierea capilarelor, splarea extern i intern a fiolelor, uscarea fiolelor, determinarea stabilitii chimice i termice a sticlei fiolelor) necesare la umplerea fiolelor cu soluii injectabile. ntrebri teoretice 1. Sticla pentru fiole. Compoziie. Tuburi de sticl. 2. Splarea tuburilor de sticl. Utilajul. 3. Prepararea apei pentru injecii. 4. Filtrarea soluiilor injectabile. 5. Umplerea fiolelor. 6. Sudarea fiolelor. Utilajul. 7. Controlul etanietii fiolelor. 8. Sterilizarea soluiilor injectabile. Utilajul. Bloc informativ Cele mai potrivite recipiente pentru soluiile parenterale sunt fiolele i flacoanele de diferite tipuri, care sunt nchise fie prin sudare, fie prin aplicarea unui dop de cauciuc sau de plastic. Materialul cel mai folosit pentru recipientele destinate soluiilor parenterale este sticla. Se mai folosesc i polimeri plastici. Aceste recipiente trebuie s asigure stabilitatea produsului pn la folosire, s permit examinarea coninutului i s reziste la diferite manipulri. Sticla pentru fiole are o compoziie complex i const dintr-un ir de oxizi diferii, adugai n diferite proporii: dioxid de siliciu, oxid de sodiu, oxid de calciu, oxid de magneziu, oxid de bor, oxid de aluminiu etc. Sticla din care se fabric fiolele trebuie s fie de bun calitate. Ea trebuie s fie n primul rnd neutr, adic s posede stabilitate (inerie) chimic. Sticla este insolubil n ap, totui ea se descompune parial la suprafa, rezultnd o alcalinitate solubil n ap care poate produce descompunerea unor substane medicamentoase. Sticla obinuit, de calitate inferioar, nu poate fi folosit, deoarece cedeaz alcalinitatea chiar dup splri repetate sau prin fierbere ndelungat cu acizi. Alcalinitatea superficial la o sticl de calitate bun, este ndeprtat repede prin splare cu o soluie de acid clorhidric 2%. Cantitatea de alcali cedat ulterior este practic fr impor-

284

tan. Este recomandabil ca sticla pentru fiole s fie transparent, incolor, pentru a observa mai bine aspectul lichidului. Sticla fiolelor colorate este de obicei i mai alcalin. Sticla pentru fiole trebuie s satisfac i ali doi factori de importan major: s fie stabil din punct de vedere termic i s fie lipsit de tensiuni remanente. Fabricarea tuburilor de sticl include topirea materiilor prime de baz (nisip, caolin, cret, acid boric, clorura de sodiu etc) cu fierberea sticlei i fabricarea tuburilor prin metoda de ntindere n aparate poziionate vertical i/sau orizontal. Procesul de fabricare a fiolelor ncepe cu calibrarea tuburilor de sticl dup diametrul extern, n aparatul propus de ctre N.Filipin. Splarea tuburilor de sticl se efectueaz prin metoda camerei sau cu ajutorul ultrasunetului. Fiolele se obin din tuburi de sticl fie prin suflare i modelare la flacr, cnd fiolele ce rezult snt neegale ca form, volum, lungime, fie prin tanare n tipare. Fabricarea fiolelor din tuburi de sticl calibrate se realiza cu ajutorul semiautomatelor tip carusel Ambeg i/ sau Matver. Productivitatea aparatului Ambeg constituie 1100 fiole/or cu capacitatea 1-2ml, pn la 1000 fiole cu capacitatea 10ml, i pn la 700 fiole cu capacitatea 20ml. Pregtirea fiolelor pentru umplere cu soluii injectabile const din operaii: tierea capilarelor i aranjarea fiolelor n casete, splarea fiolelor (intern i extern), uscarea i sterilizarea. Apa pentru injecii corespunde calitii de vehicul universal la prepararea soluiilor injectabile. Apa pentru injecii corespunde acelorai cerine naintate ctre calitatea apei purificate, ns trebuie s mai fie i apirogen. Apa pentru injecii se obine prin distilarea apei demineralizate n aparate speciale distilatoare. Schematic un distilator se compune dintr-un cazan de fierbere cu nclzitor, un evaporator i un condensator (refrigerent ntrodus ntr-un vas n care circul apa rece). Cazanul de fierbere se alimenteaz pn la nivelul ntre 2/3 i 3/4 fa de volumul total cu ap demineralizat, se nclzete, conectnd nclzitorul, se produc vaporii de ap care trec liber n condensator, unde se produce rcirea i unde vaporii snt transformai n ap pentru injecii. ndeprtarea prealabil a unor sruri din apa potabil reduce frecvena curirii evaporatorului. Primele poriuni de ap se arunc, deoarece pot conine gaze, substane volatile etc. Colectarea apei se face numai dup ce ndeplinete condiiile cerute de farmacopee, n condiii aseptice, n vase de inox, sticl sau e-

285

mailate. Construcia i caracteristicile aparatelor de distilare deter min calitatea apei pentru injecii. n afar de distilare mai sunt i alte modaliti de purificare a apei i anume: - schimb ionic; - electrodializ; - osmoz invers; - ultrafiltrare. Prin toate aceste modaliti se poate obine apa demineralizat, pur din punct de vedere chimic dar nu steril. Filtrarea este operaia care nsoete aproape totdeauna prepararea soluiilor medicamentoase i urmrete obinerea unor soluii perfect clare, omogene, complet lipsite de impuriti solide n suspensie. Filtrarea se face prin hrtie de filtru, prin vat, prin filtre de poroase de porelan sau de sticl. Prezint avantajul c realizeaz n acelai timp clarificarea i sterilizarea soluiei, reinnd pirogenele i bacteriile. Soluiile uleioase se filtreaz la cald prin hrtie de filtru. Filtrarea se consider bun cnd soluia nu mai conine de loc impuriti. Controlul acestor impuriti se face pe fond negru sau alb, la o lumin ndreptat de sus. Soluia filtrat se distribuie n fiole imediat dup preparare. Volumul care se ntroduce n fiol este cu puin mai mare ca volumul indicat pentru a compensa lichidul care rmne n fiol sau se pierde la evacuarea aerului din sering. Umplerea fiolelor se poate face manual, sau cu dispozitive de umplere cu ajutorul vidului, sau cu maini automate care msoar exact cantitatea de lichid n fiecare fiol. Ele pot fi prevzute cu dispozitive de nclzire pentru lichidele vscoase, de agitare pentru suspensii, de splare a capilarului, cnd lichidul ader de el, de ntroducerea unui gaz inert. Substanele solide se nfioleaz n dou moduri: fie direct n stare solid ntrodus n fiole sau flacoane, fie sub form de soluii ntr -un solvent organic anhidru i volatilizabil (la deschidere, se volatilizeaz solventul, rmnnd substana solid). nchiderea la flacr se face automat, prin topirea vrfului capilarului n flacr la temperatura 500-600C. Cnd soluiile conin substane sensibile la oxidare umplerea se face n atmosfer de gaz inert (azot sau bioxid de carbon). Sterilizarea este operaia prin care se distrug sau se nltur microrganismele i sporii lor din preparate medicamentoase, substane active, excipieni i diverse materiale. FRX, p.1071 prevede urmtoarele procedee de sterilizare: sterilizare cu vapori de ap sub pre-

286

siune, sterilizare prin cldur uscat, sterilizare prin filtrare, sterilizare cu gaz. Se menioneaz i prepararea pe cale aseptic care poate fi recunoscut ca procedeu de sterilizare. Sterilizarea prin metode fizico-mecanice se aplic vehiculelor, substanelor, recipientelor, utilajelor, aparaturii i soluiilor injectabile nfiolate sau condiionate sub alt form. Sterilizarea cu vapori sub presiune const din meninerea fiolelor cu soluie injectabil sau obiectelor la 120-125C, ntr-un spaiu nchis cu vapori sub presiune, timp de 15-30 de minute. Eficacitatea acestui procedeu se datoreaz aciunii temperaturii, umiditii i presiunii care asigur vaporilor o putere de penetraie mai mare. Sub aciunea vaporilor de ap se produce o inactivare a enzimelor, coagularea proteinelor germenilopr i deci moartea celulelor microorganismelor. Formele vegetative snt distruse chiar la temperaturi sub 100C n timp ce sporii necesit o nclzire la 120C sau chiar 140C. Procedeul este eficace n primul rnd datorit aciunilor vaporilor de ap sub presiune, temperatura n sine avnd rol secundar. Sub aciunea direct a vaporilor de ap sub presiune, n interiorul fiolelor i flacoanelor care conin soluii apoase fiind nchise etan, la fel se formeaz vapori. n aceleai condiii, soluiile uleioase nu vin n contact cu vaporii de ap sub presiune, coninutul fiind de fapt expus cldurii uscate la temperatura de pe care o ating vaporii. Sterilizarea cu vapori sub presiune se execut n autoclave. Sterilizare cu radiaii. Sterilizarea cu raze ultraviolete se aplic mai puin la sterilizarea medicamentelor i este ntlnit la sterilizarea aerului, apei etc. Ca surse productoare de radiaii se folosesc lmpi cu arc cu vapori de mercur. Sterilizarea cu raze infraroii este aplicat la sterilizarea seringilor. Procedeul aseptic. Procedeul se recomand pentru sterilizarea substanelor sensibile la aciunea cldurii i, n consecin, nesterilizabile prinr-unul din procedeele obinuite. Cum nu este posibil s se aplice un procedeu de sterilizare la produsul finit, se prefer realizarea amestecului din constituenii sterilizai fiecare separat, evitnduse orice contaminare n cursul operaiei finale. Materialul trebuie s fie sterilizat n prealabil prin procedeul cel mai adecvat la fel ca i excipienii. n tot cursul operaiei se lucreaz evitndu-se sursele obinuite de contaminare, tiind c organismele vii se pot gsi n aer, pe minile farmacistului, pe recipiente etc. Ca cerin modern este crearea spaiilor de curgere laminar a aerului steril i filtrat, care se de-

287

plaseaz (n direcii paralele, orizontale sau verticale) cu vitez uni-form. Astfel, particulele mici de impuriti sunt ndeprtate cu o efi-cien de 99%. Procedeul aseptic este utilizat la prepararea unor so-luii injectabile cum ar fi soluiile cu: hexametilentetramin, bicarbo-nat de sodiu, glicerofosfat de calciu, protargol, argint coloidal, salici-lat de fizostigmin, bromhidrat de scopolamin, clorhidrat de apo-morfin (cu adaos de 0,05% metabisulfit de sodiu). Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. Efectuai: 1. Tierea capilarelor. 2. Splarea extern a fiolelor. 3. Splarea intern a fiolelor. 4. Uscarea i sterilizarea fiolelor. 5. Analiza sticlei fiolelor. Determinarea stabilitii chimice i termice, prezena tensiunilor remanente.
Pregtirea fiolelor pentru umplere. Tierea capilarelor se face aplicnd crestturi pe capilar cu cuite

de carborund. n locul crestturii capilarul se rupe. Pentru ca fiolele s aib aceleai dimensiuni se fixeaz lungimea lor. n industrie capilarele se taie cu discuri cu lame din diamant.
Splarea fiolelor: a) Splarea extern. Fiolele cu capilarele tiate se aranjeaz n

suporturi-casete, cu capilarele orientate n jos. Spalarea suprafaei externe a fiolelor se realizeaz n industrie - n dispozitive cu vid, n laborator - se realizeaz prin splare simpl (du). b) Splarea intern. Casetele cu fiole se trec la operaia urmtoare. Splarea intern a fiolelor se realizeaz n industrie - n dispozitive cu vid, n laborator splarea intern a fiolelor se realizeaz cu seringa. Fiolele splate se cltesc cu ap purificat. c) Uscarea i sterilizarea. Fiolele splate se ntroduc n dulapul de uscare cu capilarul n jos i se usuc la temperatura 120-130C timp de 20 min, sau la 180C timp de 20 minute.
Analiza sticlei fiolelor: a) stabilitate chimic. Se determin poteniometric. Fiolele uscate

i sterilizate se umplu cu seringa cu ap purificat proaspt obinut la care n prealabil se determin pH-ul. Fiolele se sudeaz, se sterilizeaz n autoclav la 1200C timp de

288

30 minute. Apoi fiolele fierbini numai scoase din sterilizator se scufund ntr-un vas cu soluie albastru de metilen (se verific calitatea sudrii). Fiolele se cltesc cu un jet de ap rece. Cele colorate n albastru se rebuteaz, celelalte fiole se deschid prin tierea capilarului i cu ajutorul unei seringi sterile se colecteaz coninutul lor. Din nou se determin pH-ul apei. Devierile pH-lui apei sterilizate folosete la determinarea mrcii sticlei pentru fiole, astfel pH-ul nu trebuie s depeasc pentru sticla de marca SN-30,9; SN-11,3 i AB-14,5. b) stabilitate termic. Se determin simultan cu sterilizarea fiolelor. Stabilitatea termic se determin prin nclzirea fiolelor sudate ntrun sterilizator cu vapori, la 120C timp de 30 minute. Seria este validat, dac dup verificare cel puin 98% din fiole rmn intacte. c) lipsa tensiunilor remanente. Se determin cu ajutorul polariscopului. Fondalul polariscopului este colorat n culoarea roz. Fiolele se aranjeaz pe masa polariscopului, aflat nainte fondalului i se privesc prin ocular. Tensiunile remanente n fiole lipsesc n cazul cnd fiola i fondalul polariscopului au aceeai culoare. n cazul cnd tensiunile remanente sunt prezente pe suprafaa fioleleor apar nuane de alte culori (albastru, portocaliu, galben, verde).

289

Lucrarea de laborator nr. 24 Tema: Soluii injectabile n fiole cu stabilizatori. Scopul lucrrii: nsuirea particularitilor teoretice i practice la prepararea soluiilor injectabile n fiole cu stabilizatori. ntrebri teoretice 1. Calitatea soluiilor injectabile n fiole n procesul sterilizrii i conservrii i factorii care o influeneaz. 2. Soluii injectabile n fiole preparate n flux de gaz inert. 3. Stabilizatori, antioxidani i conservani folosii la fabricarea soluiilor injectabile n fiole. 4. Izotonizarea soluiilor injectabile n fiole. 5. Automatizarea fabricrii soluiilor injectabile n fiole. Bloc informativ Stabilitatea este una din cerinele de baz de calitate a soluiilor injectabile n fiole. Asupra ei influeneaz direct ambalajul, condiiile de preparare i stocare, schimbrile calitative i cantitative rezultat al interaciunilor chimice, pH-ul, termenul de valabilitate etc. Pentru asigurarea stabilitii soluiilor injectabile se folosesc metode fizice i chimice. Dintre metodele fizice de stabilizare se cunosc: fierberea i rcirea imediat a apei pentru injecii; barbotarea apei pentru injecii cu gaze inerte i bioxid de carbon sau umplerea i sudarea fiolelor n flux de gaz inert; purificarea substanelor active prin recristalizare; tratarea soluiilor injectabile cu substane cu proprieti de adsorbent. Una dintre metodele fizice utilizate mai des la prepararea soluiilor injectabile n fiole cu substane uor oxidabile i puin stabile este nfiolarea (umplerea i sudarea) n flux de gaze inerte (azot, argon , bioxid de carbon) dup schema propus de F.Konev i I.Kurcenko. Metodele chimice de stabilizare au ca scop prevenirea sau stoparea distrugerii substanelor active n soluiile apoase, care survine printr-un proces de hidroliz acid sau alcalin i/sau printr-un proces de oxidare. n acelai timp, venind n contact cu soluia nfiolat, hidrolizeaz i silicaii din care se obine sticla pentru fiole. Srurile, esterii, proteinele, hidrocarburile sunt substanele active care se distrug prin hidroliz. Hidroliza este de mai multe tipuri: 1) hidroliza srurilor formate din baze slabe i acizi tari (sruri alcaloizi) (Alk.HCl+HOH = Alk.HOH+H+ +Cl-). Pentru a preveni acest proces la soluia de sare se adaug soluie de acid clorhidric 0,1N;

290

2) hidroliza srurilor formate din baze tari i acizi slabi (tiosulfat de sodiu, cafein i benzoat de sodiu, nitritul de sodiu) (Na2S2O3+ 2HOH = 2NaOH +H2O+SO2 +S). Pentru a preveni acest proces la soluia de sare se adaug hidrocarbonat de sodiu sau soluie hidroxid de sodiu 0,1N; 3) hidroliza sau descompunerea substanelor organice n prezena apei (hidroliza esterilor n mediul acid proces reversibil, n mediul bazic proces ireversibil). Oxidarea substanelor active are loc sub aciunea oxigenului aflat n ap sau n aer, mai ales n procesul sterilizrii termice. Ea duce la formarea unor produse de oxidare inactive terapeutic sau cu efect toxic. Mecanismul oxidrii substanelor uor oxidabile se bazeaz pe teoria formrii peroxizilor a lui S.Bah i I.Engler i pe teoria ramificrii n lan, propus de N.Semionov: RHR RO2ROOHR. Oxidarea poate fi ntrerupt sau stopat prin: a) adugarea unor substane cu care radicalii liberi (R) interacioneaz mai rapid dect cu O2 (rezorcina, analgina, acidul ascorbic, salsolin); b) adugarea de substane cu care radicalii peroxizi (RO2) interacioneaz mai rapid dect cu substana care se oxideaz (aminofenoli, amine i fenoli aromatici; c) adugarea de substane care neutralizeaz hidroperoxizii (ROOH) (sulfit sau metabisulfit de sodiu, tiourea, metionina, cisteina, rongalit). Oxidarea este diminuat la fel i prin adugare de complexoni, ca trilona B, tetacina de calciu, sau cu stabilizatori compleci (analgina+cisteina). n acelai scop se utilizeaz i unii conservani (glicerol+etanol 95 %, nipagina+etanol 95%, clorbutanolhidrat 0,4%. Nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile folosite ntr-un volum mai mare de 5 ml, indiferent de modul de administrare, precum i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal, intracardiac, peridural, intraocular, intrarahidian, indiferent de volumul acestora. La substanele active uor oxidabile se refer adrenalina hidrotartrat, acidul ascorbic, vicasolul, novocainamida, etilmorfina clorhidrat, derivaii fenotiazinei, etc. Deseori, folosind una sau alt form de protecie nu se asigur stabilitatea necesar. n astfel de cazuri se recomand o protecie combinat. Aa, soluia de sulfacil de sodiu 30% pentru injecii se
O2 RH

291

stabilizeaz cu soluie de hidroxid de sodiu 1N pn la pH 7,5-8,5 i cu metabisulfit de sodiu (3g la 1000ml); soluia de adrenalin clorhidrat 0,1% pentru injecii se stabilizeaz cu soluie de acid clorhidric 0,01N i cu metabisulfit de sodiu 0,1% i se nfioleaz n flux de gaz inert (CO2). Pentru ca soluiile injectabile destinate administrrii intravasculare (intravenos sau intraarterial) s fie tolerate de organism, fr a modifica metabolismul apei i electroliilor, ele trebuie s fie izotonice (isos - aceeai i tonus presiune), adic s aib aceiai presiune osmotic, concentraie molecular i punct de congelare cu serul sanguin (6,7 atm, pH=7,32-7,42, punct crioscopic 0,49-0,61). n general, cele mai multe formulri de soluii injectabile realizeaz soluii hipotonice, dar izotonia este necesar pentru soluiile administrate n cantiti mari; pentru cele administrate subcutanat i intramuscular izotonizarea nu este esenial. Substanele cu care se face izotonizarea trebuie s ndeplineasc anumite condiii: sub nici o form s nu reacioneze cu substanele active, s nu modifice pH-ul soluiei i s nu influeneze conservarea. De obicei, izotonizarea soluiilor injectabile apoase se face prin adugarea de clorur de sodiu sau de alte substane. Conform FRX, masa substanei izotonizante se calculeaz conform formulei: 0,2308 (Ci + C1i1+ C2i2 ....)Mr m= ----------------------------------------i n care, m masa substanei folosit pentru izotonizarea a 1000 ml soluie (n grame); C,C1,C2 raportul dintre concentraia % i masa molecular a substanei izotonizante; Mr masa molecular relativ a substanei izotonizante; i, i1, i2 coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat; i - coeficientul de disociere al substanei izotonizante; Pentru coeficientul de disociere (i) se folosesc n calcule urmtoarele valori: 1 pentru substane care nu disociaz n soluie; 1,5 pentru substane care disociaz n soluie n doi ioni; 2 pentru substane care disociaz n soluie n trei ioni; 2,5 - pentru substane care disociaz n soluie n patru ioni.

292

Soluiile injectabile preparate pe solveni neapoi, soluiile uleioase, suspensiile i soluiile coloidale nu se izotonizeaz, iar pentru perfuzii izotonizarea este obligatorie. Ecipamentul de producie utilizat pentru fabricarea formelor sterile este mult diversificat i totodat deosebit, avnd n vedere scopul urmrit: realizarea de produse sterile i apirogene. Pentru fiecare faz a procesului tehnologic, care se execut ntr-un compartiment bine definit, exist echipament specific: utilaje, recipiente i accesorii necesare, care pot s fie sterile sau nu. ntreprinderile moderne sunt dotate cu echipament adecvat la automatizare i computerizare. Acest echipament este compus din: - aparate pentru desprfuire i sterilizare a aerului; - crucioare pentru depozitarea i transportul fiolelor, flacoanelor; - cuve de splare din inox; - maini de splat, uscat i sterilizat recipientele de condiionare primar (fiole, flacoane, accesorii), care pot fi automatizate (ex.: trunk, Calumatic, Gilowy); - tancuri (recipiente, containere) din inox cu perei dubli, pentru prepararea soluiilor, suspensiilor etc., prevzute cu sisteme de agitare, termometru, manometru etc.; - diferite sisteme de filtrare (sub vid, suprapresiune); - pompe de transfer; - aparate pentru tratarea apelor i prepararea apei pentru injecii; - maini de condiionare steril: distribuire (dozare, umplere) automat, nchidere automat n recipiente de sticl sau plastomeri; - autoclave pentru sterilizarea produselor n recipiente de condiionare definitiv; - maini automate de signare (imprimarea etichetei sau nscrierea); - maini de ambalare. Tot echipamentul de producie trebuie meninut n condiii riguroase de curenie; el trebuie s fie astfel plasat pentru a fi uor de demontat, curat, uscat i eventual sterilizat i utilizat n decurs de 24 de ore. Cnd este necesar, echipamentul trebuie dezasamblat, aa nct fiecare parte s fie bine splat, o atenie deosebit acordnduse filetelor rsucite, mbinrilor i altor structuri de legtur murdare. Dup splare i uscare este important ca echipamentul s fie protejat de praf i de alte particule, de aceea este transportat din spltor i plasat n boxe sterile (prevzute cu filtre HEPA), pentru a fi sterilizat. Se va respecta temperatura de sterilizare indicat pentru fieca-

293

re; o temperatur mai mare are consecine de expansiune a metalului ct i de deteriorare (fisurare) a garniturilor i accesoriilor . Echipamentul steril se va pstra n incinte sterile, n care se afl aer sub presiune pozitiv, pentru a preveni contaminarea din mediul ambiant. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. 1. Alctuii prescripia de lucru pentru obinerea a 25 -100ml de soluie de: clorhidrat de procain (novocain) 1%, 2%, 4% i 8%; cafeina i benzoat de sodiu 10 sau 20%; acid ascorbic 5%; novocainamid 10%. 2. Determinai, i dup caz corectai concentraia i pH-ul soluiei, filtrai, verificai transparena. 3. Umplerea fiolelor cu soluie se efectueaz cu o sering steril. Fiolele se sudeaz, se sterilizeaz, se verific calitatea sudrii. 4. Verificai calitatea soluiei injectabile n fiole (absena particulelor n suspensie, identificare i dozare, exactitatea umplerii, aspect). 5. Produsul finit se ambaleaz i se prezint profesorului, mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producere de laborator. Soluia injectabil de clorhidrat de procain 1%, 2%, 4%, 8% (Soluio Procaini 1%, 2%, 4%, 8% pro injectionibus)
Compoziie (FRX,p.551):

Procain (Novocain) 10g, 20g, 40g, 80g Soluie de acid clorhidric 0,1 N pn la un pH - 3,8-4,5 Ap pentru injecii pn la 1000ml. Descriere: Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust slab amar. Preparare soluie. Cantitatea calculat de clorhidrat de procain (novocain) se introduce ntr-un balon cotat steril de 25 sau 50ml, se dizolv n ap pentru injecii cu pH-ul ajustat la 3,8 cu acid clorhidric 0,1 mol/litru. Se aduce cu ap pentru injecii la cot. Se agit. Farmacopeea admite folosirea stabilizatorilor numai n cazul soluiilor 1%, 2% i 4%. Filtrare. Dup aducerea concentraiei la standard soluia se filtreaz. Pentru filtrarea unei cantiti nensemnate de soluii injectabile folosesc instalaia de filtrare cu vid de laborator cu filtre de sticl sau filtrul "ciuperc". Filtratul se colecteaz n flacoane sterile. Se verific transparena, lipsa particulelor n suspensie. Umplere fiole. Umplerea fiolelor cu soluie cte 1,1ml sau 2,15 ml se face cu seringa.

294

Dozare. Conform FR X, p.551-552. Soluia injectabil 4% se dilu-

eaz cu ap pentru injecii ntr-un balon cotat, pentru a obine o concentraie de 1% clorhidrat de procain. La 30 ml soluie 1% se adaug 5 ml amoniac concentrat ntr-o plnie de separare i se extrage de 5 ori cu cte 25 ml cloroform, agitnd de fiecare dat timp de 5 minute. Extractele cloroformice reunite se filtreaz prin sulfat de sodiu anhidru, aezat ntr-o plnie peste vat de sticl; filtratul se distileaz. Reziduul obinut se dizolv n 10 ml acid clorhidric 100g/l, se adaug 1g bromur de potasiu, 0,05 ml tropeolin 00 - soluie i se titreaz cu nitrit de sodiu 0,1 mol/l pn la coloraie slab glbuie. 1ml nitrit de sodiu 0,1 mol/l crespunde la 0,02728g C13H20N2O2 HCl. Sudarea fiolelor se face prin metoda de ntindere a capilarului. Sterilizare. Soluia injectabil n fiole se sterilizeaz cu aburi saturai la temperatura 1000C timp de 30 minute. pH 3,5-5,5. ntrebuinri. Este indicat ca anestezic local. Soluia 8% se folosete pentru rahianestezie, celelalte pentru infiltraii n esuturi i intradermic. Incompatibiliti. Alcalii, sruri ale metalelor grele, tanina, ihtiol, soluie alcoolic de iod. Conservare. Separandum (Lista B). Solutie injectabil de cafein i benzoat de sodiu 25% Solutio Coffeini-natrii benzoatis 25% pro injectionibus Compoziie (F.R. X, p.516): Cafein i benzoat de sodiu 250g Soluie de hidroxid de sodiu 0,1 N 4 ml Ap pentru injecii pn la 1000 ml Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust dulceag i apoi slab amar. Preparare soluie. Cafeina i benzoatul de sodiu se dizolv n jumtate volum de ap pentru injecii fierbinte, la care se adaug soluie steril de hidroxid de sodiu 0,1N (cu pictura). Soluia se aduce la cot cu ap pentru injecii i se agit. Dozare. Conform FR X, p.516. Cafein. 2 ml soluie injectabil se aduc ntr-o plnie de separare, se dilueaz cu 6 ml ap, se adaug 0,05 ml fenolftalein-soluie i se alcalinizeaz cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pn la coloraie roz. Amestecul se agit de 4 ori cu cte 15 ml cloroform. Extractele cloroformice reunite se spal cu 3 ml ap i se filtreaz prin sulfat de sodiu anhidru. La filtrat se adaug 10 ml

295

anhidrid acetic, 0,1ml rou de Sudan G n cloroform i se titreaz cu acid percloric 0,1 mol/l n acid acetic anhidru pn la coloraie albastr. 1ml acid percloric 0,1mol/l n acid acetic anhidru corespunde la 0,01940g C8H10N4O2. Benzoat de sodiu. La soluia apoas rmas de la extracia cafeinei se adaug 30ml eter, 0,1 ml metiloranj-soluie i se titreaz cu acid clorhidric 0,1mol/l, agitnd energic i continuu, pn la coloraia stratului apos n roz-persistent. 1ml acid clorhidric 0,1mol/l corespunde la 0,01441g C7H5NaO2. Filtrare soluie, umplere i sudare fiole. Filtrarea soluiei, umplerea i sudarea fiolelor se efectueaz la fel, ca i la soluia de clorhidrat de procain. Sterilizare. Soluia injectabil se sterilizeaz n autoclav la temperatura 1200C timp de 20 minute. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile n fiole se efectueaz conform FRX, p.516. pH-ul soluiei cafein i benzoat de sodiu trebuie s fie 6,5-8,0. ntrebuinri. Este un analeptic respirator i cardiovascular care se administreaz subcutanat. Incompatibiliti. Acizi, acetat de plumb, nitrat de argint, permanganat de potasiu. Formeaz amestecuri eutectice cu dimedrolul. Conservare. Separandum. (Lista B). Soluie injectabil de acid ascorbic 5% sau 10% (Solutio Acidi ascorbici 5% aut 10% pro injecionibus) Compoziie (F.R.ed X, p.514): Acid ascorbic 50g Bicarbonat de sodiu 23,85g Pirosulfit de sodiu 2g Ap pentru injecii saturat cu CO2 pn la 1000ml. Descriere. Soluie limpede i incolor. O eventual coloraie nu trebuie s fie mai intens dect coloraia unei soluii-etalon preparate din 0,1 ml cobalt, 0,2 ml cupru, 0,75 ml fer i ap la 10ml. Preparare soluie. Acidul ascorbic n soluie apoas se poate oxida uor i rapid datorit aerului atmosferic sau a oxigenului care se poate gsi n apa pentru injecii. Prin saturare cu un gaz inert, cum este azotul sau bioxidul de carbon se limiteaz fenomenul. pH-ul este un factor care influeneaz oxidarea, transformarea fiind mai mic la pH 5-6,5 i mult mai rapid peste 7,5. Tamponarea mediului, eliminarea urmelor de metale grele care catalizeaz reacia i adugarea de substane reductoare asigur o stabilitate satisfctoare.

296

n formul bicarbonatul de sodiu neutralizeaz n cea mai mare parte acidul ascorbic cu formare de ascorbinat de sodiu stabil i cu reacie neutr. Soluiile srii de sodiu snt mai puin dureroase dect cele de acid ascorbic. Un uor exces de acid ascorbic confer soluiei un pH uor acid. Pirosulfitul de sodiu are rol de stabilizant datorit aciunii reductoare. ntr-un balon cotat steril, se dizolv acidul ascorbic n ap pentru injecii proaspt fiart i rcit, saturat cu bioxid de carbon, se adaug hidrocarbonatul de sodiu n poriuni mici i sub agitare sulfit de sodiu, se completeaz cu ap, se filtreaz, se barboteaz bioxidul de carbon timp de 15 minute, i se dizolv n ap pentru injecii, saturat cu bioxid de carbon. Se aduce la cot. Adnotare. Pentru stabilizarea soluiilor de acid ascorbic, unii autori recomand de adugat antioxidani, ca: glutation, uree, cisteina sau prin neutralizare cu fosfatul de sodiu pn la pH-ul 5,5-6,0. Un efect eficient de stabilizare posed rongalita 0,1%. Efect de stabilizare al soluiilor de acid ascorbic manifest propilenglicolul, glicerolul, sorbitolul. Dozare. Conform FR X, p.514. La 30 ml soluie injectabil se adaug 0,5g hidrogenocarbonat de sodiu, se agit pn la dizolvare i se determin unghiul de rotaie. Concentraia n acid ascorbic a probei de analizat se calculeaz conform formulei: x 0,888 x 100 C=- -------------------105,5 n care: C concentraia n acid ascorbic a probei de analizat; - unghiul de rotaie citit; 0,888 factor de transformare al ascorbinatului de sodiu n acid ascorbic; 105,5 puterea rotatorie specific a ascorbinatului de sodiu. Coninutul n acid ascorbic se verific anual. Filtrare. Dup ce concentraia s-a adus la standard soluia se filtreaz ntr-un flacon steril printr-un filtru steril de sticl. Soluia filtrat din nou este saturat cu dioxid de carbon. Umplere fiole. Umplerea fiolelor sterile confecionate din sticl NS-3 cte 1,1ml se efectueaz prin metoda cu aplicarea vidului n flux de dioxid de carbon. Sudare. Sudarea se face rapid, imediat dup umplere. Sterilizare. Soluia injectabil n fiole se sterilizeaz prin tindalizare sau la temperatura 1000C timp de 60 minute.

297

Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile n fiole se

efectueaz conform FRX, p.514. Soluia de acid ascorbic are pH-ul 5,0-6,5; culoarea soluiei nu trebuie s fie mai intens dect etalonul. Fiolele se eticheteaz i se ambaleaz. ntrebuinri. Acidul ascorbic este o vitamin antiscorbutic cu rol important n procesele metabolice ale organismului. Indicat n scorbut, grip, astenie, efort fizic i intelectual exagerat, hepatite, alergii, sarcin, paradontoz etc. 1-2- fiole pe zi sau la 2 zile, n injecii intramusculare sau intravenoase. Incompatibiliti. Nitratul de argint, ciancobolamina, acid folic, hexametilentetramina, carbonai, benzoai i salicilai, tiosulfat de sodiu, nitrit de sodiu, O2. Conservare. Loc ferit de lumin.

298

Lucrarea de laborator nr. 25 Tema: Soluii injectabile n fiole din substante, care necesit o purificare special. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare a soluiilor injectabile n fiole din substane, care necesit purificare special. ntrebri teoretice 1. Impuriti pirogene n soluiile injectabile. nlturarea lor. 2. Purificarea substanelor medicamentoase pentru a le aduce la calitatea "pentru injecii". Metode i utilaje. 3. Formularea soluiilor injectabile n fiole i influena cantitii de ap de cristalizare i a umiditii (pe ex. glucozei). 4. Purificarea clorurii i gluconatului de calciu, sulfatului de magneziu, glucozei, gelatinei. Bloc informativ Condiiile necesare la prepararea formelor medicamentoase injectabile sunt: 1. Aseptica; 2. Substanele medicamentoase i solvenii trebuie s aib calitatea pentru injecii; 3. Soluiile pentru injecii trebuie s fie transparente i lipsite de particule n suspensie; 4. Sterilitate; 5. Izotonie; 6. Izoionie; 7. Stabilitate (la sterilizare i stocare); 8. Izohidrie (pH-ul 5,5 - 8,4); 9. Soluiile injectabile se prepar prin metoda mas-volum; 10. Apirogenitate. 11. Inocuitate. Soluiile injectabile cu volum peste 15ml, solvenii, substanele medicamentoase, recipientele utilizate la prepararea soluiilor injectabile trebuie s fie lipsite de substanele pirogene (piros-foc, genao-a nate) - produse secretate de microorganisme i celule microbiene moarte etc.). Activitatea piretogen se datoreaz endotoxinei peretelui microbian, fie ca avem bacterii vii sau omorte, intacte sau dezagregate. Se cunosc i alte surse de substane pirogene: alge, polizaharide, substane neorganice fosfatul de calciu, substane organice albastru de metilen, formol, acidul lisergic, unii steroizi me-

299

tabolii de tip pregnan, hormoni adrenocorticali, sau o serie de substane sintetice cedate de dopuri, tuburi de cauciuc, pungi sau flacoane din material plastic (care conin ca stabilizani compui organici ai staniului). Endotoxinele sunt pri din membrana celular a germenilor gramnegativi i sunt toxine lipopoliglucidice (cu masa molecular mare); natura lor chimic difer de cea a exotoxinelor, care provin de la bacterii gram-pozitive, secretate de acestea n mediu i care snt toxine proteice. Este cunoscut faptul, c numai bacteriile gram-negative (care conin lipopoliglucide), produc efecte pirogene (dup o or de la injectare la om apar reacii febrile, cianoz, frisoane intense, puls rapid, dispnee, cefalee i tulburri lombare); la fel i alte microorganisme (ciuperci inferioare, virusuri, levuri, unele bacterii gram-pozitive) pot constitui o surs de pirogene. Endotoxinele snt termostabile i rezistente la autoclavare, uor trec prin cea mai mare parte a filtrelor utilizate, stimuleaz rezistena specific a organismului prin stimularea producerii de interferon, sunt toxice, au activitate serologic i imunogenitate, pot fi absorbite de unele substane. Substanele pirogene pot avea drept surs: - contaminarea apei pentru injecii stocate n condiii necorespunztoare; - contaminarea materiilor prime; - contaminarea utilajelor tehnologice; - personalul; aeromicroflora spaiilor de producie; - recipiente de condiionare primar: fiole, flacoane nesplate sau nesterilizate, fisurate sau nchise defectuos. Msuri preventive i metode curative de depirogenizare . Depirogenizarea poate fi realizat prin dou metode: 1) prin inactivarea endotoxinelor; 2) prin eliminarea pirogenelor. Inactivarea endotoxinelor are loc prin unul din procedee: - hidroliza acid sau alcalin; - alchilarea cu aldehida acetic, succinic sau ftalic; - cldura uscat este metoda cea mai utilizat pentru depirogenarea materialelor; - cldura umed sau autoclavarea este ineficace, deoarece prezena umiditii protejeaz endotoxinele. Asociat cu aciunea unor antioxidani (peroxid de hidrogen, permanganat de potasiu, hipoclorit de sodiu, unele chinone (toluchinona, xylochinona, care formeaz complexul chinon-pirogen), metoda poate prezenta interes, dar are aplicare limitat, deoarece substanele nu trebuie s fie sensibile la oxidare; - vibraii ultrasonore timp de 15 minute, pot dezorganiza structura pirogenelor, n anumite

300

condiii, dar procedeul este prea costisitor; - alte metode, ca hidroliza enzimatic (amilazele), tratamentul cu oxid de etilen, se aplic n special pentru depirogenizarea materialelor medico-chirurgicale. Eliminarea pirogenelor poate fi realizat prin una din metode: - adsorbia fizic, cu crbune activ, ntrodus n soluiile concentrate, nainte de filtrare i sterilizare; dar crbunele poate reine i substanele active. Ali adsorbani: caolinul, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de fier, sulfatul de bariu, kieselgurul; - atracia electrostatic cu medii filtrante ncrcate electric i schimbtori de ioni; - interaciuni hidrofobe utilizarea de polimeri hidrofobi: polietilena, polipropilena, teflonul, care au afinitate pentru endotoxine; geluri de cromatografie, pe baz de Sepharose, pentru depirogenarea soluiilor de macromolecule; - distilarea, metoda cea mai veche, pentru obinerea apei pentru injecii; - filtrarea i ultrafiltrarea, prin fibre de sticl, celuloz, nylon, acril etc.; - procedeul de osmoz invers. Toate procedeele snt limitate i nu pot fi aplicate dect naintea repartizrii soluiei n fiole sau flacoane. Dup condiionarea i sterilizarea soluiei, un lot de soluie recunoscut ca pirogen este rebutat. Fabricarea soluiilor injectabile n fiole trebuie desfurat rapid; timpul ntre prepararea soluiei i sterilizare trebuie s fie ct mai scurt posibil, cunoscnd c pirogenele nu se formeaz dect nainte de sterilizare, n soluiile care conin mai puin de 10000 de germeni/ml. Testul la absena substanelor pirogene se efectueaz prin metode biologice (pe iepuri). Precauiile care trebuie luate pentru a preveni apariia de pirogene sunt cu att mai importante, cu ct este foarte dificil s fie eliminate. Obinerea de soluii injectabile n fiole apirogene este posibil doar dac se folosesc materii prime de calitate, n condiii riguroase de asepsie i sterilitate pe tot parcursul procesului tehnologic. Distrugerea complet a pirogenelor se atinge n dulapul de uscare la temperatura 2000C timp de 45 minute (la 120C pirogenitatea scade cu 25% dup 30 minute, cu 70% - dup o or, cu 95% - dup 2 ore, iar dup 4 ore - cu 100%). Eliminarea pirogenelor prin adsorbia fizic cu crbune activ . La purificarea soluiilor injectabile se utilizeaz crbune activ de marca "A", prelucrat n prealabil cu o soluie de acid clorhidric (la 40 ml ap purificat se adaug 1,2g acid clorhidric chimic pur), care apoi se cltete mai nti cu ap potabil fierbinte, apoi cu ap purificat. Crbunele splat trebuie s corespund urmtoarelor exigene: - pH-ul soluiei extractive trebuie s fie 4,5-5,0;

301

- absena clorurilor, sulfailor, srurilor de calciu i metale grele; - coninutul srurilor de fier s nu depeasc 0,003%. Dup adugarea crbunelui activ soluia se agit timp de 10 minute, apoi se filtreaz n condiii aseptice n recipiente sterile. Soluiile de glucoz, tiosulfat de sodiu, clorura de sodiu, gluconat de calciu, clorur de calciu, acid ascorbic i sulfat de magneziu pot fi purificate cu crbune activ. n clorura de calciu folosit la prepararea soluiilor injectabile nu trebuie s se conin CaSO4 i FeSO4 n cantiti ce depesc limitele admise. Cnd coninutul lor este n exces, clorura de calciu se supune purificrii speciale: ionul de fier precipit n reacia cu hidroxidul de calciu i sub form de hidroxid de fier se adsoarbe pe crbune activ; sulfatul de calciul precipit la nclzire sau sedimentare lent. n lipsa glucozei pentru injecii se prepar soluie mai concentrat (cu 0,5-1%) i se purific cu crbune activ. n cazul cnd sulfatul de magneziu nu este de calitate special pentru injecii (nu conine mangan i sruri de fier (peste 0,002%)), se prepar o soluie mai concentrat, apoi se purific cu oxid de magneziu, se nclzete, apoi se adaug crbune activ. Soluia de gelatin 10% pentru injecii se purific adugind la 1litru trei albuuri de ou de gin i crbune activ n cantitate de 3%. Soluia se nclzete pn la 105C, se fierbe 15 minute (albuminele coaguleaz i atrag particulele n suspensie). Soluia fierbinte (60C) se filtreaz prin filtre poroase (ceramic, sticl). Lucrul practic individual Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. 1. Alctuii prescripia de lucru pentru obinerea a 50-100ml soluie: clorura de calciu 10%; sulfat de magneziu 20 i 25%; glucoz 5%, 10%, 20%, 33% sau 40%;. 2. Determinai, i dup caz corectai concentraia i pH-ul soluiei preparate, filtrai, verificai transparena. 3. Umplerea fiolelor cu soluie se efectueaz cu o sering steril. Fiolele se sudeaz, se sterilizeaz, se verific calitatea sudrii. 4. Verificai calitatea soluiei injectabile n fiole (absena particulelor n suspensie, identificare i dozare, exactitatea umplerii, aspect). 5. Produsul finit se ambaleaz i se prezint profesorului, mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producere de laborator.

302

Soluie injectabil de clorur de calciu 10% sau 20% (Soluio Calcii chloridi 10% aut 20% pro injecionibus)
Compoziie:

Clorur de calciu 100g, 200g Ap pentru injecii pn la 1000 ml. Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust srat -amrui. Preparare soluie. Clorura de calciu folosit la prepararea soluiilor injectabile, nu trebuie s conin aa impuriti ca: sulfat de calciu i sulfat de fier, n cantiti ce depesc limita admis. Dac clorura de calciu nu corespunde cerinelor, atunci soluia se prepar mai concentrat i se supune purificrii speciale. Purificarea soluiei de sulfat de calciu se efectueaz prin sedimentare lent sau prin nclzire, fierul se precipit sub form de hidroxid la adugarea oxidului sau hidroxidului de calciu i a crbunelui activ. Purificarea se efectueaz simultan. ntr-un cilindru steril se prepar 60 -120ml soluie de clorur de calciu 10,5-11%. Soluia se trece ntr-un balon cotat, se adaug 0,28g hidroxid de calciu, se nchide balonul cu un tampon de vat. Se nclzete pn la fierbere i se las pe 7 zile (pn la urmtoarea lucrare de laborator). La soluia obinut se adaug 0,1% crbune activ. Soluia se amestec, se filtreaz prin hrtie de filtru steril ntr-un balon steril, se determin i se ajusteaz pH-ul soluiei, refractometric se determin concentraia (indicele de refracie - vezi anexa 4). Dozare. 10ml soluie 2% (obinut prin diluare cu ap pentru injecii) se dilueaz cu ap la 100ml, se adaug 5ml tampon amoniacal pH 10,0, 10mg edetat de magneziu i de sodiu, eriocrom T i se titreaz cu edetat disodic 0,05 mol/l pn la coloraie albastr. 1ml edetat disodic 0,05 mol/l corespunde la 0,01095g CaCl2 6H2O. Umplere fiole. Soluia filtrat se divizeaz n fiole cu o sering steril. Sudare fiole. Prin ntinderea capilarului. Sterilizare fiole. Autoclavare la temperatura 120C timp de 20 minute sau la 100 timp de 30 minute. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile n fiole se efectueaz conform FRX, p.516. pH-ul soluiei de clorur de sodiu trebuie s fie 5,5-7,0. ntrebuinri. Este indicat n intoxicaii cu sruri de magneziu, oxalai, fluoruri, hipercaliemie, spasmofilie, tetanie, hemoragii, caren

303

de calciu, pleurezii, diferite stri alergice. Incompatibiliti. Sruri de plumb i de argint. Conservare. Loc rcoros, ferit de lumin. Soluia injectabil de sulfat de magneziu 20% (Soluio magnesii sulfatis 20% pro injectionibus)
Compoziie:

Magneziu sulfat 200g Ap pentru injecii pn la 1000ml. Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust srat i amar, cu reacie neutr sau aproape neutr. Preparare. Sulfatul de magneziu, folosit pentru injecii, nu trebuie s conin ioni de mangan i sruri ale fierului. Cnd lipsete sulfatul de magneziu pentru injecii", se prepar o soluie mai concentrat la care se adaug oxid de magneziu i crbune activat. Sulfatul de magneziu se dizolv n 60 ml ap pentru injecii proaspt fiart i rcit apa pentru injecii (20,5-21%), ntr-un balon cotat, se adaug 0,1g oxid de magneziu, se nchide cu un tampon de vat, se nclzete pn la fierbere i se las pentru 7 zile (pn la urmtoarea lucrare de laborator). La soluia obinit se adaug 0,1% crbune activ, se amestec, se filtreaz printr-un filtru de hrtie steril ntr-un balon steril, se determin i se ajusteaz pH-ul soluiei, se completeaz cu ap pentru injecii pn la cot. Concentraia se verific refractometric. Dozare. Conform FRX, p.533. 1ml soluie injectabil se dilueaz cu 100ml ap, se adaug 5ml tampon amoniacal pH 10,0, eriocrom T i se titreaz cu edetat disodic 0,05 mol/l pn la coloraie albastr. 1ml edetat disodic 0,05 mol/l corespunde la 0,01232g CaCl2 6H2O. Umplere fiole. Soluia filtrat se divizeaz n fiole cu seringa steril. Sudare fiole. Prin ntinderea capilarului. Sterilizare fiole. Autoclavare la temperatura 120C timp de 20 minute. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile n fiole se efectueaz conform FRX, p.533. pH-ul soluiei de sulfat de magneziu trebuie s fie 6,0-7,5. ntrebuinri. Magneziul este al doilea cation, dup potasiu, al lichidului intracelular. Are aciune spasmolitic, anticonvulsivant, antiemetizant i sedativ. Se administreaz sub form de injecii intramusculare sau intravenoase lente. Incompatibiliti. Sruri de plumb, de calciu, alcalii cu pH-ul >10,1, carbonai.

304

Conservare. Temperatura camerei.

Soluia injectabil de glucoz 5%, 10%, 20%, 33% sau 40% (Soluio glucosi 20%, 33% aut 40% pro injectionibus) Compoziie (F:R. X, p.528): Glucoza anhidr 50g, 100g, 200g, 330g sau 400g Soluia de acid clorhidric 0,1N pn la pH-ul 3,5 - 5,5 Natriu clorid 0,26%, 0,26g, 0,26g, 0,26g, 0,26g Ap pentru injecii pn la 1000ml. Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust dulce. O eventual coloraie a soluiei 5%, 10%, 20% i a soluiilor 33% i 40% diluate la 20% nu trebuie s fie mai intens dect etalonul preparat din 0,05 ml cobalt, 0,40 ml fer i ap la 10 ml. Se prezint sub form de fiole de 10 ml sau flacoane (100ml, 250ml, 400ml, 500ml). Preparare. Se lucreaz numai cu glucoza anhidr "pentru injecii", deoarece glucoza hidratat d soluii colorate i opalescente. Reacia alcalin provoac nglbenirea soluiilor sau caramelizarea. Temperatura, timpul de nclzire i gradul de puritate al glucozei influeneaz aceast transformare. La pH acid soluiile sunt stabile i pot fi sterilizate chiar la 120C fr s apar coloraii. se prepar o soluie mai concentrat (cu 0,5-1%), i se efectueaz purificarea ei de impuriti pirogene prin adugarea crbunelui activ. Cantitatea calculat de glucoza se trece ntr-un balon steril, se dizolv n 60ml ap pentru injecii, se fierbe 15 minute, se rcete pn la temperatura de ~+600C, se adaug 0,4% crbune activ i se amestec periodic timp de 30 minute. Se filtreaz prin hrtie de filtru steril ntr-un balon steril. La filtrat se adaug cantitatea calculat de soluie steril de stabilizator. Dozare. Conform FRX, p.528. Soluiile injectabile se dilueaz cu ap la concentraia de 10% i se determin puterea rotatorie (proprietatea substanelor optic active de a devia planul de polarizare al luminii polarizate): = + 52. Umplere fiole. Soluia filtrat se divizeaz n fiole cu seringa steril. Sudarea fiolelor. Prin ntinderea capilarului. Sterilizarea fiole. Autoclavare la temperatura 100C timp de 30 minute. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile se efectueaz conform FRX, p.528.

305

pH-ul soluiei injectabile de glucoz trebuie s fie 3,5-5,5. ntrebuinri. Este o substan energetic, deshidratant al esuturilor, diuretic prin hidremie este indicat n alimentaia parenteral a bolnavilor grav, denutrii, insuficien cardiac, renal i hepatic, oc traumatic i operator. Aceste soluii snt hipertonice i se administreaz numai intravenos 100-300 ml/zi. Nu se administreaz n esuturi, fiind necrozante. Incompatibiliti. Sterilizarea termic a glucozei cu novocaina diminueaz efectul anestezic al novocainei. n mediul alcalin, soluia se ntunec, ca rezultat al oxidrii cu oxigenul din aer (mai ales n tim pul sterilizrii). Conservare. La loc uscat, ferit de lumin, la temperatura camerei.

306

Lucrarea de laborator nr. 26 Tema: Soluii injectabile n fiole preparate fr stabilizatori. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare a soluiilor injectabile n fiole fr stabilizatori. ntrebri teoretice 1. Fiola ca ambalaj protector pentru soluiile injectabile. 2. Calitatea sticlei pentru fiole. 3. Stabilitatea chimic a fiolelor. 4. Mrci de sticl pentru confecionarea fiolelor. 5. Stabilitatea termic a sticlei fiolelor. 6. Pregtirea fiolelor pentru umplere. 7. Splarea fiolelor n dispozitive cu vid. 8. Splarea fiolelor cu seringa. 9. Splarea fiolelor prin metoda de condensare cu vapori de ap. 10. Uscarea fiolelor. Bloc informativ Fiolele (ampulae), denumire datorit formei fiolelor, snt vase de sticl care pot fi nchise. Fiolele au forme variabile i sunt prevzute cu o prelungire efilat, care permite umplerea i golirea lor. Fiolele obinuite au forma cilindric, o capacitate ntre 1 i 20cm3 n care se conine i se pstreaz n condiii sterile o singur doz de medicament. n acelai scop se utilizeaz flacoane de sticl, prevzute cu dop de cauciuc i cu o garnitur metalic aplicat, care asigur etanietatea. Acestea pot conine o singur doz sau adesea mai multe doze de medicament. Mai rspndite snt fiolele cu volumul ntre 1 i 10 ml, din care majoritatea o alctuiesc fiolele cu volumul mic. Ele pot fi de forma cilindric, cu unul sau dou capilare. Se cunosc 3 tipuri de fiole: - tipul A (form cilindric, fund plat), cu dou variante: nchis i deschis; - tipul B (form cilindric, fund emisferic); - tipul C (fiole cu dou capilare la capete). Apreciind calitatea sticlei fiolelor se determin mai nti stabilitatea chimic i termic, mare nsemntate are topirea rapid, transparena i lipsa culorii. Stabilitatea chimic a sticlei fiolelor uneori poate fi determinat deja dup aspect. n timpul stocrii pe sticl apare o membran umed, care treptat transform silicaii n alcalii. Dioxidul de carbon reacioneaz cu alcaliile, formnd carbonai ale metalelor alcaline, care dup uscare, formeaz pete sau cristale, ndeosebi, pe suprafaa in-

307

tern a fiolelor. Astfel de fiole se rebuteaz. Nici o marc de sticl pentru fabricarea fiolelor nu rezist schimbrilor care apar dup contactul cu apa, acizi, baze. Sub aciunea apei are loc hidratarea silicailor i transformarea lor n baze, formate, fie n rezultatul hidrolizei, fie sunt prezente n stare liber pe suprafa. n sticla de calitate, eliminarea alcaliilor are loc numai din stratul superficial, n timp ce n sticla de calitate inferioar, are loc i din straturile mai adnci. Prin dizolvarea tuturor componentelor sticlei se determin alcalinitatea total (general), iar prin dizolvarea numai a unor componente ale sticlei - alcalinitatea parial. Acizii, alcaliile, srurile interacioneaz cu sticla fiolelor la fel ca i apa. Astfel, acizii diluai neutralizeaz alcaliile, slbind aciunea lor. Intensitatea aciunii soluiilor alcaline depinde de concentraia lor: Creterea alcalinitii favorizeaz dizolvarea silicailor. Stabilitatea chimic a sticlei fiolelor poate fi determinat prin metodele: cu indicatori (schimbarea culorii), poteniometric (schimbul pHului); gravimetric (masa componentelor splate din fiolele tarate cu mare precizie) etc. Ca soluie-etalon se utilizeaz apa purificat, alte soluii de substane medicamentoase, care direct contacteaz cu sticla fiolelor n procesul de preparare i stocare a soluiilor injectabile. Pentru fabricarea fiolelor se folosete sticla neutr (SN): din clasa I - SN-1 i SN-3, din clasa a doua SN -2 i AB-1. nlturarea tensiunilor remanente are loc prin recoacere. Recoacerea se realizeaz n cuptoare, unde fiolele se nclzesc pn la temperatura aproape de temperatura de topire. Se in la temperatura dat 7-10 minute, apoi treptat se rcesc pn la temperatura de 1000C (30 minute), dup care se rcesc pn la temperatura camerei. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. 1. Alctuii prescripia de lucru pentru 50-100ml a soluiei injectabile n fiole de clorur de sodiu 0,9%, 10% i 20%, dimedrol 1%. 2. Determinai, i dup caz ajustai concentraia i pH-ul soluiei preparate, filtrai, verificai transparena. 3. Umplerea fiolelor cu soluie se efectueaz cu o sering steril. Fiolele se sudeaz, se sterilizeaz, se verific calitatea sudrii. 4. Verificai calitatea soluiei injectabile n fiole (absena particulelor n suspensie, identificare i dozare, exactitatea umplerii, aspect). 5. Produsul finit se ambaleaz i se prezint profesorului, mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producere de laborator.

308

Soluie injectabil de clorur de sodiu 0,9%, 10% i 20% (Solutio Natrii chloridi 0,9%, 10% aut 20% pro injecionibus) Compoziie (FRX, p.536): Clorur de sodiu 0,9g, 100g, 200g Ap pentru injecii pn la 1000ml. Descriere. Soluie limpede, incolor, fr miros, cu gust srat. Preparare. Cantitatea calculat de clorur de sodiu se introduce ntr-un balon cotat steril de 100 sau 100ml, se dizolv n ap pentru injecii proaspt fiart i rcit, dup care se ajusteaz volumul i concentraia. Dozare. Un volum din soluie corespunztor la 1g clorur de sodiu, se dilueaz cu ap la 100ml, ntr-un balon cotat. La 10ml din aceast soluie se adaug cromat de potasiu-soluie i se titreaz cu nitrat de argint 0,1mol/l pn la coloraie galben-roietic. 1ml nitrat de argint 0,1mol/l corespunde la 0,005844g NaCl. Filtrare. ntr-un flacon steril printr-un filtru steril de sticl. Umplere fiole. Umplerea fiolelor sau flacoanelor sterile (cltite cu o soluie de acid clorhidric diluat 1-2% pentru ndeprtarea alcalinitii superficiale, apoi cu ap pentru njecii) se efectueaz cu seringa sau cu vid. Sudare. Sudarea se face imediat dup umplere prin ntinderea capilarului. Sterilizare. Soluia injectabil n fiole se sterilizeaz n autoclav la temperatura 1200C timp de 20 minute, dar este satisfctoare i sterilizarea la 100C n vapori fluieni sau prin fierbere n ap timp de 60 minute. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile se efectueaz conform FRX, p.536. Soluia de clorur de sodiu are pH-ul 5,5-7,0. Flacoanele i fiolele se eticheteaz i se ambaleaz. ntrebuinri. n Farmacopee este prevzut soluia izotonic de clorur de sodiu cu o concentraie de 0,9% i dou soluii hipertonice cu concentraii de 10% i 20% clorur de sodiu. Soluia izotonic de clorur de sodiu poart i denumirea de soluie fiziologic de clorur de sodiu sau ser fiziologic. Soluia fiziologic se administreaz sub form de injecii intramusculare i intravenoase sau per fuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic sau ca dizolvant pentru administrarea injectabil a unor medicamente care se condi-

309

ioneaz sub form de pulbere sau comprimate sterile. Soluia izotonic poate fi nlocuit cu soluii mai complexe cum snt soluiile Ringer, Ringer-Locke sau Darow, care conin pe lng clorura de sodiu, clorur de calciu, clorur de potasiu, bicarbonat de sodiu, lactat de sodiu sau glucoz. Soluiile hipertonice se administreaz numai intravenos sub form de injecii sau perfuzii. Administrarea paravenoas provoac necroz. Se recomand n vome postoperatorii, diferite stri patologice care provoac pierderi de electrolii pentru reglarea echilibrului osmotic celular. Se administreaz adesea nclzite la 37-38C. Datorit pericolului pe care l prezint pentru administrare se eticheteaz: atenie, soluia hipertonic s se ntrebuineze cu precauie. Conservare. Loc ferit de lumin. Soluie injectabil de Dimedrol 1% (Solutio dimedroli 1% pro injectionibus)
Compoziie:

Dimedrol 10g Ap pentru injecii pn la 1000 ml. Descriere. Lichid transparent incolor. Preparare. n condiii aseptice se cntrete 1,0g de dimedrol pentru injecii, se trece ntr-un balon cotat de 100 ml, se dizolv prin amestecare continu n ~ 60-70ml ap pentru injecii. Se aduce pn la cot cu ap pentru injecii i din nou se amestec. Se verific concentraia dimedrolului, pH-ul. Se filtreaz print-un filtru steril (de sticl nr.5) ntr-un recipient steril. Umplerea fiolelor se realizeaz prin una din metodele cunoscute cu vid sau cu seringa. Fiolele se sudeaz prin ntinderea capilarului i se sterilizeaz cu vapori sub presiune la 120+2C, 1,0-1,1atm timp de 8-12 minute sau cu vapori flueni la 100C timp de 50 minute. pH-ul se determin poteniometric. Trebuie s fie - 5,0 - 6,5. Dozare. 5 ml de preparat se vaporizeaz complet pe baia de ap ntr-un vas, reziduul se dizolv n 10 ml acid acetic glacial. Se adaug 3ml acetat de mercur i se titreaz cu soluie 0,02N acid percloric pn la culoare verde-albstruie. 1ml 0,02N acid percloric corespunde 0,005836g dimedrol, care ntr-un 1ml trebuie s fie 0,0097- 0,0103g. Randamentul, pierderile materiale i coeficientul de consum se calculeaz pentru fiecare subtan i materie prim n parte.

310

ntrebuinri. Urticrie, boala seric, vasculita hemoragic, conjun-

ctivita alergic, rinita vasomotorie, edemul angioneurotic, dermatozele pruriginoase. Incompatibiliti. Alcalii, benzoat de sodiu, hidrocarbonat de sodiu, cafeina i benzoat de sodiu. Model de bilan material pentru soluii injectabile n fiole
S-a luat Fiole Dimedrol Ap pentru injecii Uniti de msur g ml buci 10 0,5 50 S-a obinut Soluie de dimedrol 1 % n 9 fiole Soluie neutilizat Pierderi:soluie de dimedrol 1% Total Uniti de msur g ml buci 0,09 9 9

0,4

40

0,01 0,5

1 50

1 10

Total

0,5

50

10

Dup alctuirea bilanului material, produsul finit mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producie de laborator se prezint profesorului.

311

Lucrarea de laborator nr. 27 Tema: Soluii injectabile n fiole preparate fr sterilizare termic. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare a soluiilor injectabile n fiole fr sterilizare termic. ntrebri teoretice: 1. Soluii injectabile cu substane termolabile. Preparare. 2. Asepsia i asigurarea ei la ntreprinderile farmaceutice. 3. Filtrare sterilizant; tipuri de filtre bacteriene. 4. Soluii injectabile cu substane termolabile. Nomenclatura i caracteristica. Bloc informativ Fabricarea medicamentelor injectabile se efectueaz n condiii aseptice care limiteaz maximal ptrunderea n forma medicamentoas a microorganismelor. n condiii de uzin aceste cerine snt asigurate de un complex de msuri: filtrarea steril a aerului i a soluiei, sterilizarea cu raze UV, dezinfecia i meninerea cureniei ncperilor i respectarea igienei personale, etc. Aseptica se respect strict pentru toate tipurile de soluii injectabile, indiferent de faptul, sunt supuse ele sterilizrii sau nu. Aseptica are o importan deosebit i pentru soluiile injectabile care nu se sterilizeaz prin metode termice (conin substane active termolabile sau posed proprieti bactericide). n plus, sterilizarea suspensiilor i emulsiilor, pulberilor i comprimatelor, prin metode termice nu este posibil, iar utilizarea altor metode nu se admite. La prepararea soluiilor injectabile fr sterilizare termic, un rol deosebit -l are procesul filtrrii prin filtre bacteriene, cnd din soluie snt complet separate microorganismele, astfel asigurndu-se sterilitatea i apirogenitatea lor. Purificarea fin se realizeaz cu filtre n profunzime, confecionate din asbest, celuloz, fibre de polimeri, de sticl topit, porelan etc.) Filtrarea steril se efectueaz n filtre, detaliile principale ale crora snt suportul i suprafaa filtrant. Dintre soluiile injectabile, nfiolate fr sterilizare poate fi menionat soluia de hexametilentetramin de 40%. La temperaturi obinuite ea este comparativ stabil, dar la temperaturi ridicate are loc hidroliza.

312

Substana folosit la prepararea soluiilor injectabile trebuie s fie de o calitate mai nalt dect cel farmacopeic (trebuie s fie chimic pure, apirogene, sterile). Soluiile de eufilin pentru injecii de 24% i 2,4% se prepar fr stabilizator i se nfiolez ntr-un mediu de gaz inert, fr a fi sterilizate. Soluia de ergotal de 0,05% pentru injecii la fel nu se sterilizeaz. Se prepar n condiii aseptice prin adugarea conservantului clorbutanolhidrat 10,5g la 1litru soluie. Soluia se filtreaz, se dozeaz n fiole din sticl neutr n flux de gaz inert - dioxid de carbon. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. 1. Alctuii prescripia de lucru pentru 25-50ml soluie de hexametilentetramin 40%. 2. Determinai i corectai concentraia soluiei, verificai transparena, pH-ul. 3. Umplerea fiolelor cu soluia obinut se efectueaz cu o sering steril. Fiolele se sudeaz, se sterilizez, se verific calitatea sudrii. 4. Verificai calitatea soluiei injectabile n fiole (absena particulelor n suspensie, identificare i dozare, exactitatea umplerii, aspect). 5. Produsul finit se ambaleaz i se prezint profesorului, mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producere de laborator. Soluie injectabil de hexametilentetramin 40% (Solutio Hexamethylentetramini 40% pro injectionibus) Compoziie: Hexametilentetramin 400g Ap pentru injecii pn la 1000ml. Descriere. Soluie limpede, incolor, cu miros specific. Preparare. Soluia apoas de hexametilentetramin la temperatura camerei este comparativ stabil (posed proprieti antiseptice), ns odat cu creterea temperaturii uor hidrolizeaz, formnd formaldehid i amoniac. Deaceea se prepar n condiii strict aseptice, iar soluia obinut nu se sterilizeaz termic. Cantitatea calculat de hexametilentetramin (recristalizat din etanol) se cntrete n condiii aseptice, se trece ntr-un balon cotat steril, se dizolv n ap pentru injecii i se aduce cu ap la cot.

313

Dozare. Refractometric, dup indicele de refracie indicat n anexa

4. Dac este cazul se aduce la concentraia-standard. 1ml soluie trebuie s conin 0,388-0,412g hexametilentetramin. Filtrare prin filtrul-ciuperc steril, apoi printr-un filtru steril cu membran cu mrimea porilor sub 0,3m. Umplere fiole. Umplerea fiolelor sterile (prelucrate cu soluie de acid clorhidric diluat 1-2% pentru ndeprtarea alcalinitii superficiale, apoi cltite cu ap pentru njecii) se efectueaz cu seringa. Sudare. Sudarea se face prin ntinderea capilarului. Sterilizare. Soluia injectabil n fiole nu se sterilizeaz. Etichet suplimentar Preparat aseptic. Controlul calitii. Controlul calitii soluiei injectabile se efectueaz conform DAN. pH-ul soluiei de hexametilentetramin trebuie s fie 7,2-8,2.
ntrebuinri.

Datorit pericolului pe care l prezint pentru administrare se eticheteaz: atenie, soluia hipertonic s se ntrebuineze cu precauie. Conservare. La temperaturi sub +20C.

314

Lucrarea de laborator nr. 28 Tema: Soluii injectabile preparate pe solveni neapoi. Scopul lucrrii: nsuirea metodelor de preparare i standardizare a soluiilor injectabile pe solveni neapoi. ntrebri teoretice 1. Prepararea soluiilor uleioase pentru injecii n condiii de uzin. 2. Solvenii neapoi i cosolvenii, folosii pentru prepararea soluiilor injectabile uleioase. 3. Soluii uleioase n fiole. 4. Suspensii i emulsii sterile fabricate industrial. 5. Aprecierea calitii soluiilor injectabile n fiole. Bloc informativ n formularea soluiilor injectabile uneori este necesar eliminarea apei n totalitate, sau n parte, n primul rnd datorit factorilor de solubilitate, reaciilor hidrolitice sau pentru realizarea unui efect prelungit. n aceste cazuri se recurge la utilizarea unor vehicule anhidre sau la asocierea lor cu apa pentru injecii. Se consider vehicule neapoase o serie de lichide care sunt sau nu miscibile cu apa. Dintre cele lipofile (nemiscibile cu apa) cele mai importante snt uleiurile vegetale i minerale i unii derivai cum ar fi oleatul de etil. Uleiurile vegetale sunt amestecuri de esteri ai acizilor grai nesaturai, fluide la +20C, limpezi, de culoare galben-deschis, fr miros. Au marele avantaj c nu posed toxicitate, se absorb mai mult sau mai puin lent. Se pot steriliza la 140-160C timp de 2-3 ore. n uleiuri se pot aduga substane antiseptice i antioxidani, ca tocoferoli, butilhidroxianisol, hidrochinona. Cu utilizare mai larg sunt: uleiul de msline, uleiul de susan, uleiul de germeni de porumb, uleiul de ricin, uleiul de arahide, uleiul de soia, uleiul de semine de bumbac etc. FR X indic indicii de calitate prevzui pentru dou uleiuri vegetale: la p.464 pentru uleiul de floarea-soarelui, la p.827 - pentru uleiul de ricin. Unul dintre dezavantajele cele mai mari ale uleiurilor vegetale este c se conserv greu, se autooxideaz uor (rncezete), iar la temperaturi sub -5C se tulbur i nu mai pot fi utilizate. Solvenii miscibili cu apa snt lichide care singure sau mpreun cu apa permit o mai bun dizolvare a substanelor active sau micoreaz viteza de degradare a unor substane n ap. Principalii solveni anhidri, miscibili cu apa sunt: alcoolul etilic, glicerolul, propilen-

315

glicolul, polietilenglicolii lichizi, dimetilacetamida, glicofurolul etc. Un solvent anhidru este selectat n baza acelorai criterii ca i n cazul solvenilor apoi: capacitatea de dizolvare a substanei active, polaritate, densitate, viscozitate, miscibilitate, activitate de solvatare, aciune fiziologic i toxicitate, stabilitate, puritate. Majoritatea solvenilor anhidri nu pot fi injectai singuri, ci n asociere cu apa sau amestec de solveni. Unii autori clasific solvenii neapoi n: uleiuri grase, alcooli (mono- i poliatomici), eteri i esteri, amide, sulfoxizi i sulfoni. Prepararea soluiilor injectabile pe solveni nemiscibili cu apa se deosebete prin unele particulariti: - uleiul vegetal nainte de a fi utilizat ca solvent la prepararea unei soluii injectabile se sterilizeaz; - substana activ se dizolv n uleiul semircit, deseori pentru a favoriza dizolvarea se introduc cosolveni ca: alcoolul benzilic, benzil-benzoatul; - umplerea fiolelor se realizeaz numai cu seringa. Unii solveni, care se refer la grupa eterilor i esterilor folosii ca substitueni ai uleiurilor, sunt cu vscozitatea mai mic. Dintre ei fac parte esterii etilici ai acizilor oleic, linoleic, esterul octilic al acidului levulic, esterul izopropilic al acidului miristic etc. Oleatul de etil, izopropilmiristatul asigur o aciune prolongat a preparatelor hormonale, a antibioticelor i totodat prelungesc, termenul lor de valabilitate. Suspensiile injectabile snt preparate farmaceutice sterile, lichide, constituite dintr-un sistem dispers, format dintr-o faz solid (substane active) insolubil, suspendat ntr-o faz lichid (solveni), destinate administrrii parenterale (s.c. sau i.m.). Mrimea particulelor substanelor active, ca factor primordial al stabilitii suspensiilor injectabile trebuie s fie cuprins ntre 5-80m, fr s coboare sub 5m pentru a nu provoca embolii. Cantitatea de substan activ dispersat variaz n limite largi de la 0,5 la 5% (unele pn la 30%), respectndu-se concentraia optim terapeutic i obinerea dispersiilor uor de injectat. Fabricarea suspensiilor se efectueaz prin: - procedee fizice, de micropulverizare, cnd substana solid se pulverizeaz foarte fin i se disperseaz n vehicul; - procedee chimice, de precipitare, cnd substana solid se dizolv ntr-un sistem de solveni, iar pentru cristalizarea lor se adaug un alt solvent contrar; - procedee de preparare sub form de suspensie uscat (substanele termolabile

316

sunt supuse sau liofilizrii, sau pulberea se condiioneaz direct n recipientul steril); - suspendarea substanei active ntr-o soluie saturat de clorur de sodiu. Pentru condiionarea primar a suspensiilor injectabile se prefer n general flacoanele cu gt larg i cu un spaiu gol mai mare, pentru a permite omogenizarea prin agitare nainte de injectare. Sterilizarea suspensiilor injectabile, n marea majoritate nu se efectueaz prin nclzire, deoarece favorizeaz depolimerizarea macromoleculelor, dizolvarea parial sau total a unor substane, iar dup rcire se modific omogenitatea i are loc creterea cristalelor. Dac suspensiile trebuie omogenizate se utilizeaz mori coloidale sau microomogenizatoare. Controlul calitii suspensiilor conform FRX, p.510-514. Lucrul practic independent Lucrul practic se ndeplinete n conformitate cu planul individual. 1. Alctuii prescripia de lucru pentru prepararea a 10 fiole (1 sau 2ml) cu soluie injectabil de camfor 20%. 2. Determinai i corectai concentraia soluiei, verificai transparena, pH-ul. 3. Umplerea fiolelor cu soluia obinut se efectueaz cu o sering steril. Fiolele se sudeaz, se sterilizez, se verific calitatea sudrii. 4. Verificai calitatea soluiei injectabile n fiole (absena particulelor n suspensie, identificare i dozare, exactitatea umplerii, aspect). 5. Produsul finit se ambaleaz i se prezint profesorului, mpreun cu darea de seam, alctuit sub forma unui Regulament de producere de laborator. Soluie injectabil de camfor uleioas 20% (Soluio Camphorae oleosae 20% pro injectionibus)
Compoziie:

Camfor 200g Ulei de persic pn la 1000 ml. Descriere. Lichid incolor, de culoare galben-deschis, cu miros caracteristic de camfor. Preparare. Particularitatea preparrii soluiilor uleioase const n sterilizarea preliminar a uleiului n dulapul de uscare, la temperatura 180C - 200C, timp de 30 minute. Camforul se tritureaz n prealabil ntr-un mojar steril, se dizolv prin amestecare n ulei semircit (temperatura sub +40C).

317

Dozare: 1ml soluie trebuie s conin 0,19-0,21g camfor. Filtrare. Se recomand filtrarea soluiei prin filtrul-druc (sub presi-

une). n lipsa lui se filtreaz printr-un filtru steril de hrtie. Filtrarea se face la temperatura sub 400C. Umplere fiole. Umplerea fiolelor se efectueaz cu seringa fr a se atinge capilarul. Sudare fiole. Sudarea fiolelor - prin metoda ntinderii capilarului. (n producere calitatea sudrii se verific sub vid). Sterilizare fiole. Sterilizarea fiolelor se face n autoclav la 100C timp de 60 minute. Dup sterilizare se verific etanietatea fiolelor prin cufundarea lor rapid n soluia apoas de spun. (n caz de fisuri, exteriorul fiolelor bine sudate se spal de ulei). Conservare: La loc ferit de lumin. ntrebri pentru evaluarea cunotinelor 1. Ce schimbri au loc n interiorul fiolelor sub aciunea soluiilor neutre, acide i alcaline? Cum se va schimba pH-ul soluiilor? 2. Cnd i cum se face recoacerea fiolelor? 3. Determinarea stabilitatii chimice i termice a sticlei fiolelor. 4. Metode de splare a fiolelor. 5. Obinerea apei pentru injecii n condiii de uzin. 6. Apa demineralizat. Metode de preparare. 7. Cerine naintate ctre medicamentele parenterale uleioase. 8. Oleatul de etil. Proprieti i ntrebuinri. 9. Cnd i n ce soluii injectabile se folosete etanolul? 10. Ce alcooli poliatomici se folosesc n calitate de solveni la prepararea soluiilor injectabile? 11. Substane ce asigur stabilitatea soluiilor injectabile. 12. Stabilizarea soluiilor injectabile cu substane uor oxidabile. 13. n ce soluii njectabile se admite adugarea conservanilor? Ce substane posed calitatea de conservani n formele injectabile? 14. Ce filtre i materiale filtrante se folosesc la purificarea soluiilor injectabile n condiii de uzin? 15. Teoria sterilizrii mecanice, materiale filtrante i instalaii folosite n acest scop. 16. Umplerea fiolelor. Metode. Avantaje i dezavantaje. 17. Metode de sudare a fiolelor. Avantaje i dezavantaje.

318

Bibliografie:
1. FARMACOPEEA ROMN, ediia a X-a., Editura medical, Bucureti, 2008, 1315p. 2. Popovici Adriana. Curs de tehnologie farmaceutic. Vol.IV, ed.2-a, Trgu Mure, 1999, 862p. 3. Lupuleasa D., Popovici I. Tehnologie farmaceutic. Polirom, Iai, 1997. 607p. 4. Fica C. ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor. Ed. Medical, Bucureti, 1983. 439p. 5. Matcovschi C, Procopiin V. , Parii B. , Compendium me dicamentorum. Tipografia Central, Chiinu, 2001. 1152p. 6. Dumitrescu A, Lupuleasa D, Hrju V, Petcovici P. Tehnic Farmaceutic. Lucrri practice. Bucuresti, 1995. 167p. 7. Popovici A, Tokes Bela, Papp I, Suciu G. Reologia formelor farmaceutice. Ed.medical, Bucuresti, 1986. 345p. 8. Trif A, Curtui V. Compendiu de botanic medical, Ed. Brumar, Timisoara. 1997. 9. Bonnefoi M., Burgat V., Petit C. Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse. 1991. 10. Cuparencu B., Plesca L. Contribuii la studiul farmacodinamic al soluiilor hipertonice, in: Actualiti n Farmacologie i Fiziopatologie, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 1995. p.225-234. 11. Matcovschi C., Parii B., Procopiin V. .Ghid farmacoterapeutic, Chiinu, 2006. 12. GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1994. 13. LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 14. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 15. POPOVICI A., BAN I. Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour, Trgu-Mure, 2004. 16. SIPOS E., CIURBA A. Tehnologie farmaceutic pentru Asisteni de farmacie, 2003. 17. www.armonianaturii.ro. 18. www.medic-book.com 19. www.naturaplant.ro 20. www.terapii naturiste.com. 21. www.terapeut.ro.

319

ANEXE Anexa 1 Extras din Tabelele alcoolimetrice nr.2 GOST Densitatea solutiei hidroalcoolice in dependenta de temperatura si continutul relativ (dupa volum) de alcoolul etilic la temperatura +20C Temperatura C +40 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -25 Coninutul alcoolului etilic la 20 C in %v 95 94 93 Densitatea soluiei hidro-alcoolice, g/ml 0.78993 0.79386 0.79763 0.80126 0.80043 0.80437 0.80817 0.81184 0.80132 0.80526 0.80907 0.81274 0.80222 0.80616 0.80997 0.81364 0.80310 0.80705 0.81087 0.81453 0.80397 0.80793 0.81175 0.81451 0.80485 0.80881 0.81263 0.81630 0.80573 0.80969 0.81351 0.81718 0.80660 0.81075 0.81439 0.81805 0.80748 0.81144 0.81526 0.81893 0.80834 0.81230 0.81612 0.81979 0.80920 0.81316 0.81698 0.82065 0.81007 0.81403 0.81784 0.82151 0.81094 0.81490 0.81871 0.82238 0.81181 0.81578 0.81959 0.82325 0.81267 0.81664 0.82046 0.82413 0.81354 0.81751 0.82133 0.82499 0.81441 0.81837 0.82219 0.82586 0.81527 0.81923 0.82305 0.82672 0.81613 0.82009 0.82391 0.82758 0.81698 0.82094 0.82476 0.82843 0.81783 0.82179 0.82561 0.82928 0.81868 0.82264 0.82646 0.83013 0.81953 0.82349 0.82731 0.83098 0.82037 0.82433 0.82815 0.83181 0.82120 0.82516 0.82897 0.83264 0.82203 0.82598 0.82980 0.83346 0.82286 0.82681 0.83062 0.83428 0.82368 0.82763 0.83144 0.83510 0.82450 0.82845 0.83226 0.83592 0.8253 0.8293 0.8330 0.8367 0.8451 0.8491 0.8528 0.8564 96

320

Anexa 2 Extras din Tabelele alcoolimetrice nr.3 GOST Coninutul relativ de alcool etilic (dup volum) n functie de indicatiile alcoolmetrului din sticl si temperatur Temperatura Indicaiile alcoolmetrului n % n C 96,5 96,0 95,0 90,0 70,0 60,0 50,0 40,0 Coninutul alcoolului etilic la 20C (dup volum) +40 91,92 91,33 90,15 84,49 63,23 52,77 42,32 31,94 30 94,31 93,76 92,66 87,31 66,59 56,45 46,20 36,00 29 94,54 93,99 92,91 87,59 67,03 56,80 46,58 36,39 28 94,76 94,22 93,15 87,87 67,36 57,16 49,96 36,79 27 94,99 94,45 93,39 88,14 67,69 57,52 47,33 37,19 26 95,22 94,68 93,63 88,41 68,02 57,88 47,71 37,59 25 95,44 94,91 93,87 88,68 68,35 58,24 48,09 38,00 24 95,65 95,13 94,10 88,95 68,69 58,59 48,47 38,40 23 95,86 95,35 94,33 89,22 69,01 58,95 48,85 38,80 22 96,08 95,57 94,55 89,48 69,34 59,30 49,24 39,20 21 96,29 95,79 94,78 89,74 69,67 59,65 49,52 39,60 20 96,50 96,00 95,00 90,00 70,00 60,00 50,00 40,00 19 96,70 96,20 95,21 90,25 70,33 60,35 50,38 40,40 18 96,89 96,41 95,42 90,50 70,66 60,70 50,76 40,80 17 97,07 96,61 95,64 90,75 70,99 61,05 51,13 41,20 16 97,29 96,82 95,85 91,01 71,31 61,40 51,51 41,60 15 97,49 97,02 96,06 91,26 71,64 61,74 51,88 42,01 14 97,68 97,21 96,27 91,50 71,96 62,09 52,26 42,41 13 97,86 97,40 96,47 91,75 72,28 62,44 52,63 42,81 12 98,05 97,60 96,68 91,99 72,60 72,60 62,78 53,00 11 98,24 97,79 96,88 92,23 72,92 63,12 53,37 43,61 10 98,42 97,97 97,07 92,47 73,24 63,46 53,74 44,01 9 98,59 98,15 97,26 92,70 73,55 63,80 54,10 44,40 8 98,76 98,33 97,45 92,93 73,87 64,14 54,46 44,80 7 98,93 98,51 97,64 93,16 74,18 64,48 54,82 45,19 6 99,10 98,68 97,83 93,39 74,49 64,81 55,18 45,58 5 99,27 98,86 96,01 93,61 74,80 65,14 55,54 45,96 4 99,44 99,03 98,19 93,83 75,10 65,47 55,90 46,34 3 99,60 99,19 98,36 94,05 75,40 65,80 56,25 46,72 2 99,76 99,36 98,54 94,26 75,51 66,13 56,60 47,10 1 99,92 99,52 98,71 94,47 76,01 66,46 56,95 47,48 0 99,68 98,88 94,68 76,31 66,79 57,30 47,66 -1 99,80 99,00 94,90 76,60 67,1 57,6 48,2 -2 100,0 99,2 95,1 76,9 67,4 58,0 48,6 -3 99,4 95,3 77,2 67,7 58,3 49,0

321

-4 -5 -6 -7 -8 -9 -10

99,5 99,7 99,9 100,0

95,5 95,7 95,9 96,1 96,3 96,5 96,7

77,5 77,7 78,0 78,3 78,6 78,9 79,2

68,0 68,4 68,7 69,0 69,3 69,6 69,9

58,7 59,0 59,3 59,7 60,0 60,4 60,7

49,4 49,8 50,1 50,5 50,9 51,3 51,6

322

Anexa 3 Extras din Tabelele alcoolimetrice nr.4 GOST Coninutul relativ de alcool etilic (dup volum) n dependen de indicatiile alcoolmetrului metalic si temperatura soluiei Temperatura Indicat dup spirtometrul metalic n C 102,0 101,2 96,4 58,6 44,8 40,0 87,2 63,0 Concentraia alcoolului etilic la 20C n %-volum +40 91,5 91,1 88,6 63,9 52,6 48,2 83,4 63,0 30 93,8 93,4 91,1 67,3 56,2 51,9 86,2 70,5 29,5 93,9 93,5 91,2 76,4 56,3 52,0 86,3 70,7 29 94,0 93,6 91,3 67,6 56,5 52,2 86,4 70,9 28,5 94,1 93,7 91,5 67,8 56,7 52,4 86,6 71,0 28 94,3 93,8 91,6 67,9 56,9 52,6 86,7 71,2 27,5 94,4 93,9 91,7 68,1 57,0 52,7 86,9 71,3 27 94,5 94,0 91,8 68,2 57,2 52,9 87,0 71,5 26,5 94,6 94,1 92,0 68,4 57,4 53,1 87,1 71,6 26 94,7 94,2 92,1 68,6 57,5 53,3 87,3 71,8 25,5 94,8 94,3 92,2 68,7 57,7 53,4 87,4 72,0 25 94,9 94,4 92,3 68,9 57,9 53,6 87,5 72,1 24,5 95,0 94,6 92,4 69,0 58,1 53,8 87,7 72,3 24 95,1 94,8 92,6 69,2 58,2 54,0 87,8 72,4 23,5 95,2 94,9 92,8 69,4 58,4 54,2 87,9 72,6 23 95,3 95,0 92,8 69,5 58,6 54,3 88,1 72,2 22,5 95,4 95,1 92,9 69,7 58,7 54,5 88,2 72,9

323

Concen -tratia, % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

Anexa 4 Factori si indici de refractie Denumirea preparatului HexametilenGlucoza Clorur de calciu tetramin (anhidr) n F n F n F 1,3346 0,00164 1,3344 0,00142 1,3342 0,00120 1,3363 0,00164 1,3358 0,00142 1,3354 0,00120 1,3380 0,00165 1,3373 0,00142 1,3366 0,00120 1,3396 0,00165 1,3387 0,00142 1,3377 0,00117 1,3413 0,00165 1,3401 0,00142 1,3388 0,00116 1,3429 0,00165 1,3415 0,00142 1,3400 0,00116 1,3446 0,00165 1,3429 0,00142 1,3411 0,00116 1,3463 0,00166 1,3444 0,00142 1,3422 0,00115 1,3480 0,00166 1,3458 0,00142 1,3434 0,00115 1,3497 0,00166 1,3472 0,00142 1,3445 0,00115 1,3513 0,00166 1,3486 0,00142 1,3457 0,00115 1,3529 0,00166 1,3500 0,00142 1,3469 0,00115 1,3547 0,00167 1,3515 0,00142 1,3480 0,00115 1,3564 0,00167 1,3529 0,00142 1,3491 0,00115 1,3581 0,00167 1,3543 0,00142 1,3502 0,00115 1,3597 0,00167 1,3557 0,00142 1,3514 0,00115 1,3614 0,00167 1,3571 0,00142 1,3524 0,00114 1,3632 0,00168 1,3586 0,00142 1,3536 0,00114 1,3649 0,00168 1,3600 0,00142 1,3547 0,00114 1,3666 0,00168 1,3614 0,00142 1,3556 0,00114 1,3683 0,00168 1,3628 0,00142 1,3568 0,00113 1,3700 0,00168 1,3642 0,00142 1,3580 0,00114 1,3719 0,00169 1,3657 0,00142 1,3591 0,00113 1,3736 0,00169 1,3671 0,00142 1,3601 0,00113 1,3753 0,00169 1,3685 0,00142 1,3611 0,00112 1,3769 0,00169 1,3699 0,00142 1,3623 0,00113 1,3786 0,00169 1,3713 0,00142 1,3633 0,00112 1,3806 0,00170 1,3728 0,00142 1,3643 0,00112 1,3823 0,00170 1,3742 0,00142 1,3655 0,00112 1,3840 0,00170 1,3756 0,00142 1,3666 0,00112 1,3857 0,00170 1,3770 0,00142 1,3677 0,00112 1,3874 0,00170 1,3784 0,00142 1,3688 0,00112 1,3894 0,00171 1,3799 0,00142 1,3698 0,00111 1,3911 0,00171 1,3813 0,00142 1,3708 0,00111

324

35 36 37 38 39 40

1,3929 1,3946 1,3963 1,3984 1,4002 1,4018

0,00171 0,00171 0,00171 0,00172 0,00172 0,00172

1,3827 1,3841 1,3855 1,3870 1,3884 1,3898

0,00142 0,00142 0,00142 0,00142 0,00142 0,00142

1,3719 1,3729 1,3738 1,3749 1,3759 1,3769

0,00111 0,00111 0,00110 0,00110 0,00110 0,00109

Continuare anexa 4 Concen Acid ascorbic -traia n F 1 1,3346 0,00162 2 1,3360 0,00150 3 1,3376 0,00153 4 1,3390 0,00150 5 1,3408 0,00156 6 1,3423 0,00155 7 1,3437 0,00153 8 1,3450 0,00150 9 1,3468 0,00153 10 1,3482 0,00152 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Cofein i benzoat de sodiu n F 1,3350 0,00200 1,3370 0,00199 1,3390 0,00199 1,3410 0,00199 1,3430 0,00199 1,3449 0,00199 1,3469 0,00199 1,3488 0,00198 1,3508 0,00198 1,3528 0,00198 1,3548 0,00198 1,3568 0,00198 1,3586 0,00197 1,3606 0,00197 1,3626 0,00197 1,3645 0,00197 1,3665 0,00197 1,3683 0,00196 1,3702 0,00196 1,3722 0,00196

Sulfat de magneziu n F 1,3339 0,00090 1,3348 0,00090 1,3357 0,00090 1,3366 0,00090 1,3375 0,00090 1,3384 0,00090 1,3393 0,00090 1,3402 0,00090 1,3411 0,00090 1,3420 0,00090 1,3429 0,00090 1,3438 0,00090 1,3447 0,00090 1,3456 0,00090 1,3465 0,00090 1,3474 0,00090 1,3483 0,00090 1,3492 0,00090 1,3501 0,00090 1,3510 0,00090 1,3519 0,00090 1,3528 0,00090 1,3537 0,00090 1,3546 0,00090 1,3555 0,00090 1,3564 0,00090 1,3573 0,00090 1,3582 0,00090 1,3591 0,00090 1,3600 0,00090

325

Concen tratia,% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Adnotare :

Novocain N F 1,3352 0,00221 1,3374 0,00221 1,3396 0,00221 1,3418 0,00221 1,3440 0,00220 1,3462 0,00220 1,3484 0,00220 1,3506 0,00220 1,3528 0,00220 1,3550 0,00220

Novocainamid n F 1,3353 0,00230 1,3376 0,00230 1,3399 0,00230 1,3422 0,00230 1,3445 0,00230 1,3468 0,00230 1,3495 0,00230 1,3514 0,00230 1,3440 0,00230 1,3460 0,00230

n - indicele de refractie a solutiei apoase a preparatului, F - factorul solutiei apoase (valoarea de crestere a indicelui de refractie la mrirea concetratiei cu 1 %).

326

Anexa 5 Determinarea concentratiei etanolului dup temperatura de fierbere (presiunea 760mm Hg)
Tempe ratura de fierbere C 99,3 98,3 97,4 96,6 96,0 95,1 94,3 93,7 93,0 92,5 92,0 91,5 91,1 90,7 90,5 90,0 89,5 89,1 88,8 88,5 88,1 87,8 87,5 87,2 Concentratia etanolu lui, % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tempe ratura de fierbere, C 87,1 86,8 86,6 86,4 86,1 85,9 85,6 85,4 85,2 85,0 84,9 84,6 84,4 84,3 84,2 84,1 83,9 83,8 83,7 83,5 83,3 83,2 83,1 83,0 Concentratia etanolului, % 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Tempera tura de fierbe re, C 82,9 82,8 82,7 82,6 82,5 82,4 82,3 82,2 82,1 82,0 81,9 81,8 81,7 81,6 81,5 81,4 81,3 81,2 81,1 81,0 80,9 80,8 80,7 80,6 Concentratia etano -lului % 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Temperatura de fierbe -re, C 80,5 80,4 80,3 80,2 80,1 80,0 79,9 79,8 79,7 79,6 79,5 79,45 79,4 79,3 79,2 79,1 79,0 78,85 78,8 78,7 78,6 78,5 78,3 Concentratia etanolului % 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Adnotare. Dac indicatiile barometrului difer de 760mm c.Hg, se face corecia la diferena dintre indicaiile barometrului si presiunea atmosferic normal (0,04C pentru fiecare 1mm c. Hg). Dac presiunea nu depete 760mm c.Hg corecia se adaug la temperatura stabilit, dac presiunea este mai mare de 760mm Hg corecia se scade din temperatura stabilit.

327

Anexa 6 Coeficieni de mrire a volumului la dizolvarea unor substane medicamentoase Substanta medicamentoas, g Coeficientul de cretere a volumului, ml/g Glucoz anhidric 0,64 Glucoz(cu continut de ap 10%) 0,69 Hexametilentetramin 0,78 Gluconat de calciu 0,50 Clorur de calciu 0,58 Acid ascorbic 0,61 Cafein si benzoat de sodiu 0,65 Sulfat de magneziu 0,50 Clorur de sodiu 0,33 Novocainamid 0,83 Eufilin 0,70 Anexa 7 Calcule pentru prepararea soluiilor concentrate dup mas/volum (pentru 1 litru soluie) Substanta Concentratia Densitatea Cantitatea substant,g ap, ml medicamentoas solutiei, % Glucoz 5 0,0182 50 968 Glucoz 10 1,0341 100 934,0 Glucoz 20 1,0680 200 869,0 Glucoz 40 1,1498 400 749,0 Hexametilentetramin 10 1,0212 100 921,0 Hexametilentetramin 20 1,0421 200 842,0 Hexametilentetramin 40 1,0880 400 688,0 Gluconat de calciu 10 1,0441 100 944,0 Clorur de calciu 5 1,0202 50 970,0 Clorur de calciu 10 1,0411 100 941,0 Clorur de calciu 20 1,0780 200 878,9 Clorur de calciu 50 1,2066 500 707,0 Acid ascorbic 5 1,0180 50 968,0 Cafein i benzoat de 10 1,0341 100 934,0 sodiu Cafein i benzoat de 20 1,0730 200 873,0 sodiu Sulfat de magneziu 10 1,0481 100 948,0 Sulfat de magneziu 20 1,0930 200 893,0

328

Sulfat de magneziu

866,0 Anexa 8 Dependena densitii soluiilor apoase de acizi, baze, amoniac i glicerol de concentraie (la temperatura de 20C). Soluii de acid sulfuric % % % 0,0 0,9982 34,0 1,2525 68,0 1,5874 1,0 1,0051 35,0 1,2599 69,0 1,5989 2,0 1,0118 36,0 1,2684 70,0 1,6105 3,0 1,0184 37,0 1,2769 71,0 1,6221 4,0 1,0250 38,0 1,2855 72,0 1,6338 5,0 1,0317 39,0 1,2941 73,0 1,6456 6,0 1,0385 40,0 1,3028 74,0 1,6574 7,0 1,0453 41,0 1,3116 75,0 1,6692 8,0 1,0522 42,0 1,3205 76,0 1,6810 9,0 1,0591 43,0 1,3294 77,0 1,6927 10,0 1,0661 44,0 1,3384 78,0 1,7042 11,0 1,0731 45,0 1,3476 79,0 1,7158 12,0 1,0802 46,0 1,3569 80,0 1,7272 13,0 1,0874 47,0 1,3663 81,0 1,7383 14,0 1,0947 48,0 1,3758 82,0 1,7491 15,0 1,1020 49,0 1,3854 83,0 1,7594 16,0 1,1094 50,0 1,3951 84,0 1,7693 17,0 1,1168 51,0 1,4049 85,0 1,7786 18,0 1,1243 52,0 1,4148 86,0 1,7872 19,0 1,1318 53,0 1,4248 87,0 1,7951 20,0 1,1394 54,0 1,4350 88,0 1,8022 21,0 1,1471 55,0 1,44535 89,0 1,8087 22,0 1,1548 56,0 1,4557 90,0 1,8144 23,0 1,1626 57,0 1,4662 91,0 1,8195 24,0 1,1704 58,0 1,4768 92,0 1,8240 25,0 1,1783 59,0 1,4875 93,0 1,8279 26,0 1,1862 60,0 1,4983 94,0 1,8312 27,0 1,1942 61,0 1,5091 95,0 1,8337 28,0 1,2023 62,0 1,5200 96,0 1,8355 29,0 1,2104 63,0 1,5310 97,0 1,8364 30,0 1,2185 64,0 1,5421 98,0 1,8361 31,0 1,2267 65,0 1,5533 99,0 1,8342 32,0 1,2349 66,0 1,5646 100,0 1,8305 33,0 1,2432 67,0 1,5760

25

1,1159

250

329

t 1,0000 1,0500 1,1000 1,1500 1,2000 1,2500

0,00021 0,00037 0,00050 0,00061 0,00068 0,00073

t 1,3000 1,3500 1,4000 1,4500 1,5000 1,5500

Valoarea 0,00075 0,00078 0,00079 0,00082 0,00085 0,00088

t 1,6000 1,6500 1,7000 1,7500 1,8000

0,00091 0,00095 0,00099 0,00107 0,00109

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0

0,9982 1,0036 1,0091 1,0146 1,0201 1,0256 1,0312 1,0369 1,0427 1,0485 1,0543 1,0602 1,0661 1,0721 1,0781 1,0842 1,0903 1,0964 1,1026 1,1088 1,1150 1,1213 1,1276 1,1340 1,1404 1,1469 1,1534 1,1600 1,1666 1,1733

Soluii de acid azotic % 35,0 1,2140 36,0 1,2205 37,0 1,2270 38,0 1,2335 39,0 1,2399 40,0 1,2463 41,0 1,2527 42,0 1,2591 43,0 1,2655 44,0 1,2719 45,0 1,2783 46,0 1,2847 47,0 1,2911 48,0 1,2975 49,0 1,3040 50,0 1,3100 51,0 1,3160 52,0 1,3219 53,0 1,3278 54,0 1,3336 55,0 1,3393 56,0 1,3449 57,0 1,3505 58,0 1,3560 59,0 1,3614 60,0 1,3667 61,0 1,3719 62,0 1,3769 63,0 1,3818 64,0 1,3866

% 70,0 71,0 72,0 73,0 74,0 75,0 76,0 77,0 78,0 79,0 80,0 81,0 82,0 83,0 84,0 85,0 86,0 87,0 88,0 89,0 90,0 91,0 92,0 93,0 94,0 95,0 96,0 97,0 98,0 99,0

1,4134 1,4176 1,4218 1,4258 1,4298 1,4337 1,4375 1,4413 1,4450 1,4486 1,4521 1,4555 1,4589 1,4622 1,4655 1,4686 1,4716 1,4745 1,4773 1,4800 1,4826 1,4850 1,4873 1,4892 1,4912 1,4932 1,4952 1,4974 1,5008 1,5056

330

30,0 31,0 32,0 33,0 34,0

1,1800 1,1867 1,1934 1,2002 1,2071

65,0 66,0 67,0 68,0 69,0

1,3913 1,3959 1,4004 1,4048 1,4091 Valoarea 0,00081 0,00096 0,00112 0,00128

100,0

1,5120

t 1,0000 1,0500 1,1000 1,1500

0,00021 0,00036 0,00050 0,00056

t 1,2000 1,2500 1,3000 1,3500

t 1,4000 1,4500 1,5000

0,00144 0,00162 0,00175

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0

0,9982 1,0032 1,0082 1,0132 1,0181 1,0230 1,0279 1,0327 1,0376 1,0425 1,0474 1,0526 1,0574 1,0624

Solutii de acid clorhidric % % 14,0 1,0675 28,0 15,0 1,0725 29,0 16,0 1,0776 30,0 17,0 1,0827 31,0 18,0 1,0878 32,0 19,0 1,0929 33,0 20,0 1,0980 34,0 21,0 1,1031 35,0 22,0 1,1083 36,0 23,0 1,1135 37,0 24,0 1,1187 38,0 25,0 1,1239 39,0 26,0 1,1290 40,0 27,0 1,1342 Valoarea % 0,00041 0,00046 0,00052

1,1392 1,1443 1,1493 1,1544 1,1593 1,1643 1,1691 1,1741 1,1789 1,1837 1,1885 1,1933 1,1980

t 1,0000 1,0200 1,0400 1,0600

% 0,00021 0,00026 0,00031 0,00036

t 1,0800 1,1000 1,1200

t 1,1400 1,1600 1,1800

% 0,00057 0,00064 0,00070

% 0,0 1,0 2,0

0,9982 0,9996 1,0012

Soluii de acid acetic % 34,0 1,0428 35,0 1,0438 36,0 1,0449

% 68,0 69,0 70,0

1,0678 1,0682 1,0685

331

3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 31,0 32,0 33,0

1,0025 1,0040 1,0055 1,0069 1,0083 1,0097 1,0111 1,0125 1,0139 1,0154 1,0168 1,0182 1,0195 1,0209 1,0223 1,0236 1,0250 1,0263 1,0276 1,0288 1,0301 1,0313 1,0326 1,0338 1,0349 1,0361 1,0372 1,0384 1,0395 1,0406 1,0417

37,0 38,0 39,0 40,0 41,0 42,0 43,0 44,0 45,0 46,0 47,0 48,0 49,0 50,0 51,0 52,0 53,0 54,0 55,0 56,0 57,0 58,0 59,0 60,0 61,0 62,0 63,0 64,0 65,0 66,0 67,0

1,0459 1,0469 1,0479 1,0488 1,0498 1,0507 1,0516 1,0525 1,0534 1,0542 1,0551 1,0559 1,0567 1,0575 1,0582 1,0590 1,0597 1,0604 1,0611 1,0618 1,0624 1,0631 1,0637 1,0642 1,0648 1,0653 1,0658 1,0662 1,0666 1,0671 1,0675

71,0 72,0 73,0 74,0 75,0 76,0 77,0 78,0 79,0 80,0 81,0 82,0 83,0 84,0 85,0 86,0 87,0 88,0 89,0 90,0 91,0 92,0 93,0 94,0 95,0 96,0 97,0 98,0 99,0 100,0

1,0687 1,0690 1,0693 1,0694 1,0696 1,0698 1,0699 1,0700 1,0700 1,0700 1,0699 1,0698 1,0696 1,0693 1,0689 1,0685 1,0680 1,0675 1,0668 1,0661 1,0652 1,0643 1,0632 1,0619 1,0605 1,0588 1,0570 1,0549 1,0524 1,0498

t 1,0000 1,0100 1,0200

0,00020 0,00031 0,00042

Valoare (pn la 80%) t t 1,0300 0,00051 1,0600 1,0400 0,00063 1,0700 1,0500 0,00073

0,00082 0,00099

332

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 t 1,0000 0,9900 0,9800 0,9700 0,9600

0,9982 0,9939 0,9895 0,9852 0,9811 0,9770 0,9730 0,9690 0,9651 0,9612 0,9575 0,9539 0,00020 0,00019 0,00022 0,00026 0,00030 0,9982 1,0095 1,0207 1,0318 1,0428 1,0538 1,0648 1,0758 1,0869 1,0979 1,1089 1,1199 1,1309 1,1419 1,1530 1,1641 1,1751

Solutii de amoniac % 12,0 0,9501 13,0 0,9466 14,0 0,9430 15,0 0,9398 16,0 0,9362 17,0 0,9329 18,0 0,9295 19,0 0,9261 20,0 0,9229 21,0 0,9195 22,0 0,9164 23,0 0,9131 t 0,9500 0,9400 0,9300 0,9200 0,9100 Valoarea 0,00036 0,00041 0,00044 0,00050 0,00056

% 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 31,0 32,0 33,0 34,0 35,0 t 0,9000 0,8900 0,8800

0,9101 0,9070 0,9040 0,9010 0,8980 0,8950 0,8920 0,8890 0,8860 0,8828 0,8799 0,8765 0,00060 0,00063 0,00066

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0

Solutii de hidroxid de sodiu % % 17,0 1,1861 34,0 18,0 1,1972 35,0 19,0 1,2082 36,0 20,0 1,2191 37,0 21,0 1,2301 38,0 22,0 1,2411 39,0 23,0 1,2520 40,0 24,0 1,2629 41,0 25,0 1,2738 42,0 26,0 1,2848 43,0 27,0 1,2956 44,0 28,0 1,3064 45,0 29,0 1,3172 46,0 30,0 1,3279 47,0 31,0 1,3385 48,0 32,0 1,3490 49,0 33,0 1,3594 50,0

1,3696 1,3799 1,3900 1,4001 1,4108 1,4201 1,4300 1,4398 1,4494 1,4590 1,4685 1,4779 1,4873 1,4970 1,5065 1,5159 1,5253

333

t 1,0000 1,0500 1,1000 1,1500

0,00022 0,00034 0,00043 0,00048

t 1,2000 1,2500 1,3000 1,3500

Valoarea 0,00053 0,00057 0,00060 0,00063

t 1,4000 1,4500 1,5000

0,00066 0,00068 0,00072

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0

0,9982 1,0073 1,0164 1,0255 1,0346 1,0438 1,0530 1,0622 1,0714 1,0807 1,0901 1,0994 1,1088 1,1183 1,1278 1,1374 1,1470

Solutii de hidroxid de potasiu % % 17,0 1,1566 34,0 18,0 1,1663 35,0 19,0 1,1761 36,0 20,0 1,1859 37,0 21,0 1,1985 38,0 22,0 1,2058 39,0 23,0 1,2158 40,0 24,0 1,2258 41,0 25,0 1,2360 42,0 26,0 1,2462 43,0 27,0 1,2564 44,0 28,0 1,2667 45,0 29,0 1,2771 46,0 30,0 1,2876 47,0 31,0 1,2981 48,0 32,0 1,3087 49,0 33,0 1,3193 50,0 Valoare 0,00052 0,00054 0,00058 0,00063

1,3300 1,3408 1,3516 1,3625 1,3735 1,3845 1,3956 1,4068 1,4180 1,4293 1,4407 1,4521 1,4635 1,4750 1,4866 1,4983 1,5099

t 1,0000 1,0500 1,1000 1,1500

0,00020 0,00030 0,00040 0,00047

t 1,2000 1,2500 1,3000 1,3500

t 1,4000 1,4500 1,5000

0,00068 0,00070 0,00074

% 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0

0,9982 1,0066 1,0030 1,0053 1,0077 1,0101

Solutii de glicerol % 34,0 1,0833 35,0 1,0860 36,0 1,0887 37,0 1,0914 38,0 1,0941 39,0 1,0968

% 68,0 69,0 70,0 71,0 72,0 73,0

1,1752 1,1780 1,1808 1,1836 1,1863 1,1890

334

6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0 22,0 23,0 24,0 25,0 26,0 27,0 28,0 29,0 30,0 31,0 32,0 33,0

1,0125 1,0149 1,0173 1,0197 1,0221 1,0246 1,0271 1,0295 1,0320 1,0345 1,0370 1,0395 1,0420 1,0445 1,0470 1,0495 1,0520 1,0545 1,0571 1,0597 1,0622 1,0648 1,0674 1,0700 1,0727 1,0753 1,0780 1,0806

40,0 41,0 42,0 43,0 44,0 45,0 46,0 47,0 48,0 49,0 50,0 51,0 52,0 53,0 54,0 55,0 56,0 57,0 58,0 59,0 60,0 61,0 62,0 63,0 64,0 65,0 66,0 67,0

1,0995 1,1022 1,1049 1,1075 1,1102 1,1122 1,1155 1,1182 1,1209 1,1236 1,1263 1,1290 1,1317 1,1344 1,1371 1,1398 1,1425 1,1452 1,1479 1,1506 1,1533 1,1560 1,1587 1,1614 1,1642 1,1670 1,1697 1,1724 Valoarea 0,00042 0,00052

74,0 75,0 76,0 77,0 78,0 79,0 80,0 81,0 82,0 83,0 84,0 85,0 86,0 87,0 88,0 89,0 90,0 91,0 92,0 93,0 94,0 95,0 96,0 97,0 98,0 99,0 100,0

1,1917 1,1944 1,1971 1,1996 1,2025 1,2052 1,2079 1,2106 1,2133 1,2160 1,2187 1,2214 1,2241 1,2268 1,2294 1,2320 1,2347 1,2374 1,2401 1,2428 1,2455 1,2482 1,2508 1,2534 1,2559 1,2584 1,2609

t 1,0000 1,0500

0,00021 0,00035

t 1,1000 1,1500

t 1,2000 1,2500

0,00060 0,00061

335

Extras din Farmacopea Romn ed. X

PULVERES Pulberi

Pulberile snt preparate farmaceutice solid alctuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare; snt folosite ca atare sau divizate n doze unitare. Pulberile simple conin o singur substan activ; pulberile compuse conin un amestec de substane active. Pulberile se pot administra pe cale oral sau se pot aplica pe piele sau pe mucoase pudre). Preparare. Substanele, n prealabil uscate (dac este cazul), se aduc la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv, prin pulverizare i cernere, apoi se omogenizeaz prin amestecare n cazul pulberilor divizate, amestecul obinut se repartizeaz n doze unitare.' La prepararea pulberilor compuse, substanele se amestec n ordinea crescind a maselor, cu excepia substanelor cu densitate mate, care se adaug la nceput. Cind masa pulberii depete 20 g, cernerea final este obligatorie: In general, substanele se pulverizeaz fr reziduu; un eventual rezidiuu se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec. Substanele folosite la prepararea pulberilor efervescente se usuc, In prealabil, conform prevederilor din monografia respectiv, astfel nct umiditatea lor s fie de cel mult 1,0%. Substanele foarte active se prepar sub form de pulberi titrate, (1:10 sau 1:100), prin diluare cu lactoz uscat. Pulberile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor se prepar prin metode care le asigur sterilitatea (IX.F.1) i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. Omogenitate. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform; ntinse n strat subire pe o lam de sticl i examinate cu lupa (4,5x) nu trebuie S prezinte aglomerri de particule. Gradul de finee al pulberii. Se determin cu ajutorul sitelor standard numerotate convenional n funcie de dimensiunea laturilor interioare ale ochiurilor (in milimetri), de numrul de ochiuri corespunztor pe centimetru ptrat i de diametrul srmei (n milimetri), conform tabelului 1.

336

Tabelul I Numr ul sitei Grad de finee Latura interioar Numrul a ochiului de ochiuri (tn milimetri) pe centimetru ptrat 6,8 4,0 2,0 0,8 0,315 0,25 0,16 0,12 0,08 1,292 3,18 11.1 59,1 362 595 1478 2500 5910 Diametrul sirmei (in milimetri) 2,5 1.6 1.0 0,5 0.2 0,16 0,1 0,08 0,05

I II III IV V VI VII VIII IX

fragmente mari fragmente mijlocii fragmente mici pulbere groscioar pulbere mijlocie pulbere semifin pulbere fin pulbere foarte fin pulbere extrafin

Uniformitatea fineii pulberilor se determin astfel: 20g pulbere se introduc in sita prevzut cu capac i recipient; specificat n monografia respectiv i se agit, dac nu se prevede altfel, timp de 20 min. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita superioar, dac nu se prevede altfel. Observaie. Pentru pulberile la care mrimea particulelor este mai mic decit dimensiunea sitei IX sau pentru cele la care se prevede o anumit forrm cristalin se pot folosi i alte metode prevzute n monografia respectiv. Masa total pe recipient. Se efectueaz in cazul pulberilor nedivizate. Se cintrete individual coninutul din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul II.

337

Tabelul II Masa declarat pe recipient Abatere admisa pin la 10 g 5% 10 g pin la 50 g. 3% 50g pina la 100 g 2% 100g si mai mult de 100 g 1% Uniformitatea masei. La pulberile divizate se cintrete individual coninutul a 20 de doze i se calculeaz masa medie. Fa de masa medie calculat masa individual poate s prezinte abaterile procentuale prevzute n coloana A din tabelul III; pentru cel mult dou doze se admit abaterile procentuale prevzute n coloana B din tabelul III. Tabelul III Masa medie Abatere admisa A B pina la300 mg 10% 15% 300 mg pina la 1g 7,5% 11,25% 1g pina la 10g 5% 7,5% 10g pina la 50g 3% 4,5%
Sterilitate. Pulberile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor trebuie s corespunda prevederilor de la Controlul sterilitatii (IX.F.2). Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru pulberile compuse nedivizate, fa de coninutul in substan activ declarat, dac nu se prevede altfel, se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul IV: Tabelul IV Coninut declarat n substan activ (%) Abatere admis

Pina la 0,1% 0,1% pina la 0,5% 0,5% si mai mult de 0.5%

7,5% 5% 3%

Pentru pulberile compuse divizate, faa de coninutul in substan activ declarat, dac nu se prevede altfel, se admit abaterile procentuale prevzute in tabelul V:

338

Tabelul V Coninut declarat in substan activ Abatere admis pin 1a 10 mg 10% 10 mg pin la 100 mg 7,5% 100 mg si mai mult de 100 5%mg Pentru pulberile simple, coninutul n substan activ se determin conform prevederilor din. monografia substanei respective. Conservare. n recipiente bine nchise. Pulberile efervescente se pstreaz n recipiente nchise etan sau n recipiente bine nchise i n prezena unei substane deshidratante. SOLUTIONES Soluii Soluiile medicamentoase snt preparate farmaceutice lichide, care conin una sau mai multe substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni; snt destinate administrrii interne sau externe. Preparare. Soluiile se prepar prin dizolvarea substanelor active n solventul prevzut i completarea la masa specificat (m/m). Dup dizolvare, dac este cazul, soluiile se filtreaz. Ordinea i modul de dizolvare se efectueaz n funcie de natura i proprietile substanelor active; substanele volatile sau substanele cu miros puternic se adaug la sfrit. Solvenii cei mai folosii snt: ap, alcool, gicerol i uleiuri vegetale. Ori de cte ori se prescriu soluii fr s se specifice solventul se folosete apa, n cazul soluiilor apoase i uleiul de floare-soarelui, n cazul soluiilor uleioase. La preparare se pot folosi i substane auxiliare (de ex. solubilizani, ageni pentru corectarea gustului, mirosului i pentru ajustarea pH-ului, conservani antimicrobieni potrivii). Cnd se prepar soluii cu substane toxice sau puternic active, n cantiti mai mici de 50 mg, se folosesc soluiile titrate (1:10 sau 1:100) ale acestor substane, Soluiile titrate ale substanelor toxice sau puternic active se pstreaz n dulapul Venena respectiv Separanda, alturi de substanele corespunztoare. Pentru msurarea componentelor lichide n picturi se folosete pictorul normal.

339

Descriere. Soluiile medicamentoase snt lichide limpezi, cu

mirosul, culoarea i gustul caracteristice componentelor. pH-ul soluiilor apoase se determina potentiometric. Masa total pe recipient. Se determin prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I:

Tabelul 1
Masa declarat pe recipient pin la 25 g 25 g pin la 50 g 50 g pin la 500 g 500 g i mai mult de 500 g Abatere admis 5% 3% 2% %

Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substana activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul II: Tabelul II

Confinut declarai tn substan activ Abatere admis (%) pin la 0,1% 0,1% pin la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% 7,5% 5% 3%

Conservare. In recipiente bine nchise,

SIRUPI Siropuri Siropurile snt preparate farmaceutice lichide cu un coninut crescut n zahr, de consisten vscoas, destinate administrrii interne. Preparare. Siropurile se prepar prin dispersarea substanelor active sau a extractelor vegetale n soluii concentrate de zahr sau n siropul simplu i completarea la masa prevzut (m/m). Se pot folosi substane auxiliare (de ex, ageni pentru corectarea gustului, mirosului i pentru creterea viscozitii, con-

340

servani antimicrobieni potrivii). Dac este necesar, siropurile se prepar prin nclzire i se filtreaz imediat n recipiente uscate, de capacitate mic. Descriere. Siropurile snt lichide limpezi sau slab opalescente, cu mirosul, gustul i culoarea caracteristice componentelor. Densitate relativ. Se determin conform prevederilor de la Densitate relativ" (IX.0.3). Indice de refracie. Se determin conform prevederilor de la Indice de refracie" (IX.C.5:6). Masa total pe recipient. Se determin prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I: Tabelul I Masa declarat pe recipient Abatere admis pn la 25 g 25 g plnla 50 g 50 g piu la 500 g 5% 3% 2%

Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substana activ poate s prezinte fa de valoarea declarat , dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul II: Tabelul II Coninut declarat in substan activ (%) Abatere admis pna la 0,1% 7,5% 0,1% pina la 0,5% 5% 0,5% i mai mult de 0,5% 3%
Conservare. n recipiente cu o capacitate de cel mult 1 000

ml, bine nchise, complet umplute, la S 15 C. La siropurile cu o concentraie n zahr mai mic dect aceea prevzut la siropul simplu, se adaug 1,5% amestec de phidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzoat de n-propil, n proporie de 9:1 sau ali conservani antimicrobieni potrivii. Pe eticheta recipientului trebuie s se menioneze conservantul antimicrobian adugat. TINCTURAE

341

Tincturi Tincturile snt preparate farmaceutice lichide, sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale. Preparare. Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut in monografia respectiv este supus, dac este cazul, unei prealabile degresri. Prepararea tincturilor se efectueaz prin macerare, macerare repetat sau prin percolare. Tincturile care au o stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate- sau prin diluarea extractelor fluide. Solventul folosit la extracie este, n general, alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat. Se pot folosi i alte concentraii ale alcoolului sau amestecuri de solveni prevzui n monografia respectiv. Raportul ntre masa produsului vegetal i a solventului de extracie este de 1 :10 (m/m), pentru tincturile preparate din produse vegetale care conin substane puternic active i de 1 :5 (m/m), pentru tincturile preparate din alte produse vegetale. Macerare. Peste produsul vegetal, adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiva, se adauga solventul sau amestecul de solveni prevzui, ntr-un vas bine nchis. Se ine la temperatura camerei timp de zece zile, agitnd de 3 4 ori pe zi. lichidul extractiv se decanteaz i reziduul se preseaz. Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la 5 10 C timp de 6 zile i se filtreaz, evitnd pierderile prin evaporare. Pe o prob filtrata se determin principiile active i, dac este cazul, se dilueaz cu solvent la concentraia prevzut. Macerare repetat. Peste produsul vegetal, adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv, se adaug succesiv pri egale din volumul total de solvent prevzut i se ine la temperatura camerei, ntr-un vas bine nchis. Lichidul extractiv se separ, produsul vegetal se preseaz i se adaug poriunea urmtoare de solvent. Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la 5 10 C timp de 6 zile i se filtreaz, evitnd pierderile prin evaporare. Pe o prob filtrat se dozeaz coninutul n principii active i, dac este cazul, se dilueaz cu solventul respectiv la concentraia prevzut. Percolare. Produsul vegetal respectiv se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv. n continuare, pentru

342

fiecare gram de produs vegetal se folosesc pentru umectare 0,5 ml din solventul prevzut, se amestec i se las la temperatura camerei timp de 3 h, ntr-un vas bine nchis. Se trece prin sita I i se introduce n percolator, presnd uor, se adaug treptat solvent, pn cnd acesta ncepe s curg prin robinetul inferior deschis, iar deasupra amestecului se mai afl un strat de lichid. Robinetul se nchide, se las n repaus timp de 24 h, apoi se ncepe percoarea. Viteza de percolare trebuie astfel reglat nct n 24 h s se obin 1,5 g soluie extractiv pentru fiecare gram de produs vegetal. Pe toat perioada extraciei produsul vegetal trebuie s fie acoperit cu solvent. Percolarea se efectueaz pn se obine masa de tinctura prevzut n monografia respectiv, se las n repaus la temperatura de 5 10 C timp de 6 zile i se filtreaz. Pe o prob filtrat se dozeaz coninutul n principii active i, dac este cazul, se dilueaz cu solventul respectiv la concentraia prevzut. Descriere. Tincturile snt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice componentelor produsului vegetal din care sau preparat i solventului folosit la extracie. Prin diluare cu ap, unele tincturi devin opalescente sau se tulbur. Fer. Cel mult 0,001% 3 g tinctur se evapor la sicitate i se calcineaz cu acid sulfuric (R) Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice" (IX.C.13) i completat cu ap la 10 ml, -se compar cu 3 ml soluieetalon completat cu ap la 10 ml (0,03 mg ion fer). Metale grele. Cel mult 0,001%. 1g tinctur se evapor la sicitate i se calcineaz cu acid sulfuric (JR). Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice" (IX.C. 13) i completat cu ap la 10 ml, se compar cu 10 ml soluie-etalon (0,01 mg ion plumb). Alcool. Se determin conform prevederilor de la Concentraia n alcool a preparatelor farmaceutice" (IX.C, 18). Reziduu prin evaporare. 10g tinctur se evapor la sicitate pe baia de ap, ntr-o fiol de cntrire, cu diametrul de 4 cm i nlimea de 2 cm, n prealabil cntrit, se usuc la 105 CC timp de 3 h, se cntrete i se raporteaz la 100 g tinctur. Conservare. n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin. Tincturile a cror mas este mai mare de 250 g se conserv

343

la temperaturi cuprinse ntre 8 C i 15 eC Observaie. Dac prin pstrare tincturile formeaz sedimente se folosete lichidul decantat cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din monografia respectiv. EXTRACTA Extracte vegetale Extractele vegetale snt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau la consistena prevzut. Dependent de consistena pot fi: extracte fluide; extracte moi care conin cel mult 20% materii volatile; extracte uscate care conin cel mult 5% materii volatile. Preparare. Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv este supus, dac este cazul, unei prealabile degresri. Solvenii folosii la extracie snt: apa acidulat sau apa alcalinizat; alcoolul diluat; n unele cazuri acidulat, eterul etc; Prepararea extractelor fluide se efectueaz prin macerare, macerare repetat sau,prin percolare, conform prevederilor de la monografia Tincturae i cu urmtoarele precizri: La prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100 g produs vegetal din care se obine separat o prim fraciune de 80 g lichid extractiv. Se continu percolarea pn la epuizarea complet a produsului vegetal. Percolatele astfel obinute se concentreaz, sub presiune redus, la o temperatur care s nu depeasc 50 C pn la ndeprtarea solventului de extracie. Reziduul se dizolv n prima fraciune i se completeaz cu acelai solvent la 100 g sau la concentraia n principii active prevzuta. Extractele obinute se las la temperatura de 5 10 C timp de 6 zile i se filtreaz, evitnd pierderile prin evaporare. Prepararea extractelor moi i uscate se efectueaz prin supunerea soluiilor extractive, obinute prin macerare, macerare repetat sau prin percolare, la diferite tratamente pentru ndeprtarea substanelor balast i concentrarea prin distilare sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50 0C. In cazul extractelor moi, soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei mase vscoase care conine cel mult 20% materii volatile.

344

n cazul extractelor uscate, dup ndeprtarea solventului de extracie prin distilare, reziduul se usuc n vid, la o temperatur care s nu depeasc 50 C, pn la obinerea extractului uscat care conine cel mult 5 % materii volatile. Extractele moi i uscate care conin principii foarte active se dozeaz i se-aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice, la concentraia n principii active prevzut. Descriere. Extractele fluide snt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice componentelor produsului vegetal din care s-au preparat. Snt miscibile cu solventul folosit la preparare; se tulbur prin diluare cu ap. Extractele moi snt preparate vscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (ntinse pe o plac nu trebuie s prezinte particule solide). Extractele uscate se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform, sub form de lamele sau de mas spongioas care se pulverizeaz usor; snt higroscopice. Extractele moi i uscate snt aproape complet solubile n solventul folosit la preparare. Fer. Extracte fluide. cel mult 0,1%. 0,3 g extract fluid se evapor la sicitate i se calcineaz cu acid sulfuric (R). Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice (IX.C.13) i completat cu ap la 10 ml, se compar cu 3 ml solutieetalon completat cu ap la 10 ml (0,03 mg ion fer). Fer. Extracte moi i uscate. Cel mult 0,04%. 0,5 g extract moale, in prealabil extract uscat se calcineaz cu acid sulfuric (R). Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice" (IX.C.13) se completeaz cu ap la 50 ml. 7,5 ml din aceast soluie completat cu ap la 10 ml se compar cu 3 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (0,03 mg ion fer). Metale grele. Extracte fluide. Cel mult 0,01%. 0,1 g extract fluid se evapor la sicitate i se calcineaz cu acid sulfuric (R). Reziduul obinut la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice" (IX.C.13) i completat cu ap la 10 ml, se compar cu 10 ml soluieetalon (0,01 mg ion plumb). Metale grele. Extracte moi, uscate.Cel mult 0.04%. 0,5 g extract moale, n prealabil uscat la 105 C timp de 3 h sau 0.5g extract uscat se calcineaz cu acid sulfuric (R). Reziduul obinut la

345

calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice" (IX.C.13) se completeaz la 200 ml cu ap. 10 ml din aceasta soluie se compar cu 10 ml soluie-etalon (0,01 mg ion plumb). Alcool (pentru extractele fluide). Se determin conform prevederilor de la Concentraia n alcool a preparatelor farmaceutice" (IX.C.18). Reziduu prin evaporare. 2g extract fluid se evapor la sicitate pe baia de ap, ntr-o fiol de cntrire, cu diametrul de 4 cm i nlimea de 2 cm, n prealabil cntrit; se usuc la 105 C timp de 3 h, se cntrete i se raporteaz la 100 g extract fluid. Pierdere prin uscare. Extracte moi. Cel mult 20,0%. Extracte uscate. Cel mult 5,0%. 1g extract moale amestecat ntr-o fiol de cntrire cu 2g nisip (R) sau 1g extract uscat se in la 105 C timp de 3h, se cntresc i se raporteaz la 100 g extract. Conservare. n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin, la 8-15 C. Observaii. Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la concentraia n principii active prevzut. Extractele fluide, prin pstrare, pot forma sedimente, n acest caz se folosete lichidul decantat cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din monografia respectiv. UNGUENTA Unguente Unguentele snt preparate farmaceutice semisolide destinate aplicrii pe piele sau pe mucoase, n scop terapeutic sau de protecie; snt constituite din excipieni (baze de unguent) n care se pot ncorpora substanele active. In funcie de gradul de dispersie al substanelor active, unguentele pot fi: unguente-soluii, unguente-emulsii, unguentesuspensii sau unguente cu mai multe faze. Dac faza dispersat depete 25% din masa unguentului, unguentele-suspensii snt denumite paste, Dac faza apoas depete 10% din masa unguentului, unguentele-emulsii snt denumite creme. Bazele de unguent pot fi: baze liposolubile (grase), baze emulsii, (ap nuleii ulei in ap) i baze hidrosolubile. Preparare. Baze de unguent. Componentele bazelor de

346

unguent grase se topesc, se filtreaz, dac este necesar, i se amestec pn la rcire. Bazele de unguent emulsie apa n idei se prepar prin dispersarea fazei apoase n faza gras topit n care a fost ncorporat emulgatorul i se amestec pn la rcire. Ambele faze trebuie s aib aproximativ aceeai temperatur. Bazele de unguent emulsie ulei in ap se prepar prin dispersarea fazei grase topite n faza apoas n care a fost n prealabil ncorporat emulgatorul i se amestec pn la rcire. Ambele faze trebuie s aib aproximativ aceeai temperatur. Bazele de unguent hidrosolubile se prepar n funcie de caracteristicile componentelor respective. Substanele active se disperseaz n bazele de unguent n funcie de proprietile acestora i de scopul terapeutic urmrit. Se pot folosi antioxidani i conservani antimicrobieni potrivii. Unguentele care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor se prepar cu baze de unguent cu proprieti emulsive sau peliculogene; se folosesc metode care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. Descriere. Unguentele trebuie s aib un aspect omogen i s prezinte culoarea i mirosul caracteristice componentelor. Omogenitate. Unguentul ntins n strat subire pe o lam de sticl i examinat cu lupa (4,5 X) nu trebuie s prezinte picturi sau aglomerri de particule. Mrimea particulelor. Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de unguent care conine aproximativ 10 mg substan activ suspendat, care se ntinde ntr-un strat subire pe o lam. 90% din particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 50 m; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 m. pH-ul unguentelor trebuie s fie cuprins ntre 4,5 i 8,5; se determin poteniometric. Masa total pe recipient. Se determina prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I:

347

Tabelul I Masa declarat pe recipient pin la 10 g 10 g pina la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g i mai mult de 50 g Abatere admis 10% 5% 3% 2%

Sterilitate. n cazul unguentelor sterile se procedeaz conform prevederilor de la Controlul sterilitatii Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul II: Tabelul II Coninut declarat n substan activ (%) Abatere admis pin ia 0,1% 7,5% 0,1% pin la 0,5% 5% 0,5% i mai mult de 0,5% 3% Conservare. n recipiente bine nchise, la cel mult 25C.

EMULSIONES Emulsii Emulsiile snt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori i destinate administrrii interne sau externe. Emulsiile pot fi: emulsii ulei n ap i emulsii ap n ulei. Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile ulei n ap. Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune emolient, analgezic sau revulsiv i care snt destinate aplicrii pe piele se numesc linimente. Preparare. Emulgatorul se dizolv n faza extern i n aceasta se disperseaz, printr-o metod adecvat, faza intern; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. La preparare se pot folosi i substane auxiliare (de ex. stabilizani, ageni pentru creterea viscozitii, conservani antimicrobieni potrivii). Emulsiile destinate administrrii interne pot

348

conine ageni pentru corectarea gustului i a mirosului. Dac n prescripia medical se prevede ca vehicul emulsia uleioas (Emulsio oleosa), aceasta se prepar prin triturarea la mojar a 10 pri ulei de floarea-soarelui cu 5 pri gum arabic dezenzimat pulverizat i 7,5 pri ap. Dup formarea emulsiei primare, se adaug, treptat i n poriuni mici, ap pn la 100 pri. Descriere. Emulsiile au aspect lptos i omogen. Culoarea, mirosul i gustul snt caracteristice componentelor. Diluate cu faza extern, n proporie de 1: 10, emulsiile trebuie s rmn omogene (examinare cu lupa 4,5 x). Masa total pe recipient. Se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de valoarea declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I: Tabelul I Masa declarat pe recipient Abatere admis pin la 25 g 5% 25g pina la 50g 3% 50g pina la 500g 2%.
Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul II: Tabelul II Coninut declarat n substan activ (%) Abatere admis pin ia 0,1% 7,5% 0,1% pin la 0,5% 5% 0,5% i mai mult de 0,5% 3% Conservare. n recipiente bine nchise, la 8 15 C. Observaie. Pe etichetele recipientelor care conin emulsii

trebuie s se menioneze A se agita nainte de administrare''.

349

SUSPENSIONES Suspensii Suspensiile snt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substane active insolubile, suspendate ntrun mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe. Preparare. Substanele solide, aduse la un grad de finee corespunztor scopului i modului de administrare, se disperseaz n mediu de dispersie lichid printr-o metod adecvat i se completeaz la masa prevzut (m/m). La preparare se pot folosi i substane auxiliare (de ex. umectani, ageni pentru creterea viscozitii, ageni de floculare, colorani, conservani antimicrobieni potrivii). Suspensiile destinate administrrii interne pot conine ageni pentru corectarea gustului i a mirosului. Suspensiile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor se prepar prin metode care le asigur sterilitatea (IX.F.l) i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. Descriere. Suspensiile snt preparate fluide, opace, omogene dup agitare. Culoarea, mirosul i gustul snt caracteristice componentelor. Mrimea particulelor. Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de preparat, care conine aproximativ 10 mg substan activ suspendat, ntins ntr-un strat subire pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 50 m; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 180 m Stabilitate. Suspensiile pot sedimentan timr^i dup o agitare timp de 12 min trebuie s se disperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii. Masa total pe recipient. Se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de. masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I: Tabelul I Masa declarat pe recipient Abatere admis pin la 25g 5% 25g pn la 50g 3%
Dozare. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de

350

valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul II: Tabelul II Coninut declarat n substan activ (%) Abatere admis pin ia 0,1% 7,5% 0,1% pin la 0,5% 5% 0,5% si mai mult de 0,5% 3%
Conservare. n recipiente bine nchise. Observaii. Suspensiile oftalmice trebuie s corespund

prevederilor de la Oculoguttae. Suspensiile injectabile trebuie s corespund prevederilor de la Iniectabilia. Suspensiile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor trebuie s corespund prevederilor de la Controlul sterilitii" (IX.F.2). Pe etichetele recipientelor care conin suspensii trebuie s se menioneze A se agita nainte de administrare". n cazul substanelor puternic active sau toxice, masa prelucrat sub form de suspensie nu trebuie sa depeasc doza maxim pentru 24 h. CAPSULAE Capsule Capsulele snt preparate farmaceutice formate din nveliuri care conin doze unitare de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare; snt destinate administrrii pe cale oral*. Gelatina i amidonul folosite la prepararea nveliului capsulelor precum i substanele folosite pentru ajustarea consistenei acestora.trebuie sa corespund prevederilor din farmacopee sau din alte normative de calitate. Se pot folosi i alte substane auxiliare cum ar fi: ageni de opacifiere, tensioactivi, conservani antimicrobieni potrivii, precum i colorani admii de Ministerul Sntii. In formula de preparare, talcul trebuie s fie de cel mult 3%, acidul stearic de cel mult 1%, stearatul de magneziu sau stearatul de calciu de cel mult 1% i aerosilul de cel mult 10% din masa coninutului capsulei.
* Capsulele care se administreaz pe alte ci (de ex.: capsule rectale, capsule vaginale) necesit condiii speciale de formulare, preparare si prezentare; condiiile de calitate ale acestora snt menionate n normativele produselor respective.

351

n funcie de natura nveliului, capsulele pot fi: capsule gelatinoase (tari i moi) sau capsule amilacee (casete). Descriere. Capsulele gelatinoase tari (capsule operculate) snt preparate din gelatin; au form de cilindri alungii, rotunjii la capete, car e se nchid prin mbucare. Conin de obicei amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulate. Capsulele gelatinoase moi (perle) snt constituite dintr-un nveli continuu i moale de gelatin; au form sferic sau oval. Conin substane active lichide sub form de past sau substane solide n soluie. Capsulele amilacee (caete) snt preparate din amidon; au form de cilindri plai a cror diametre, puin diferite ca mrime, permit nchiderea acestora prin suprapunere i uoar apsare. Conin substane sau amestecuri de substane sub form de pulberi. Dezagregare (IX.E.1). Capsulele gelatinoase gastrosolubile trebuie s se dezagrege n ap, n cel mult 30 min, dac nu se prevede altfel. Capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n pepsin-soluie (R) n 120 min, dac nu se prevede altfel i trebuie s se dezagrege in pancreatin-soluie alcalin (R) n cel mult 60 min. Capsulele amilacee trebuie s se transforme n ap ntr-o mas moale dup 30 s (IXJS.1. metoda B). Uniformitatea masei. Se efectueaz lund n lucru 20 de capsule. Se cntrete o capsul intact, se deschide, se ndeprteaz coninutul i se cntrete nveliul capsulei. In cazul capsulelor gelatinoase moi, dup ndeprtarea coninutului; nveliul se spal, n prealabil, cu eter sau cu alt solvent potrivit* se usuc pn cnd nu se mai percepe mirosul de solvent, apoi se cntrete. Diferena dintre cele dou cntriri reprezint masa coninutului capsulei. Determinarea se repet pe nc 19 capsule i se calculeaz masa medie a continutului capsulei. Fa de masa medie calculat, masa individual a coninutului unei capsule poate prezenta abaterile procentuale prevzute n coloanele A din tabelul I; pentru cel mult dou capsule se admit abaterile procentuale prevzute n coloanele B.

352

Tabelul l Masa medie a coninutului capsulei Abatere admis Capsule gelatinoase A plna la 300 mg 300 mg i mai mult 10% 7,5% B 20% 15% S A 15% 12% Capsule amilacee B 30% 24%

Dozare. Dac nu se prevede altfel, se folosete pulberea din 20 de capsule, crora li se determin n prealabil masa medie a coninutului. Coninutul n substan activ se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul II. Coninut declarat in substana activ pe capsul pna la 10 mg 10mg pn la 100 mg 100 mg i mal mult de 100 mg Tabelul II Abatere admis 10% 7.5% 5%.

Conservare. n recipiente bine nchise. Observaii. Dac este cazul, n monografia respectiv se

prevede uniformitatea coninutului n substan activ pe capsul. Dac este cazul, n monografia respectiv se prevede testul de dizolvare (IX.E.2J). GRANULATA Granulate Granulatele snt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de form neregulat, vermicular, cilindric sau sferic; conin substane active i substane auxiliare i snt destinate administrrii pe cale oral. In funcie de tehnologia de preparare granulatele pot fi: zaharuri granulate i granulate acoperite. Zaharurile granulate snt constituite din agregate de substane active, zahr i alte substane auxiliare. n cazul zaharurilor granulate efervescente, substanele auxiliare snt reprezentate, n principal, de o substan acid i una alcalin.

353

Granulatele acoperite snt constituite din substane active i substane auxiliare. Sint acoperite cu unul su mai multe straturi continue si uniforme, formate din substane cu rol de protecie sau cu rol de dirijare a eliberrii substanelor active. Preparare. Substanele active, i substanele auxiliare se aduc la gradul de finee prevzut, se omogenizeaz i se granuleaz pe cale umed sau uscat. Dac este cazul, granulatele astfel obinute se acoper cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme, constituite din zahr sau alte substane dulci, sau cu pelicule subiri din diferite substane. La prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust i de miros. Se pot folosi colorani admii de Ministerul Sntii. In formula de preparare, talcul trebuie s fie de cel mult 3%, acidul stearic de cel mult 1%, stearatul de magneziu sau stearatul de calciu de cel mult 1% i aerosilul de cel mult 10% din masa granulatului. Descriere. Granulatele se prezint sub form de fragmente vermiculare, cilindrice sau sferice, pe ct posibil uniforme, cu gustul, mirosul i culoarea caracteristice substanelor folosite. Granulatele acoperite trebuie s prezinte un nveli uniform i continuu. Mrimea particulelor. Coninutul unui recipient n prealabil cntrit (sau cel puin 20g granulate) se aduce n sita cu latura ochiului de 0,8 mm prevzut cu capac i recipient, se agit uor i se cntrete din nou. Diferena dintre cele dou cntriri nu trebuie s depeasc 10% din masa de granulate luat n lucru. Dezagregare (IX.E.1 metoda B). Se iau n lucru 3 g granulate. Zaharurile granulate trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15 min, dac nu se prevede altfel. Zaharurile granulate efervescente trebuie s se dizolve sau s se disperseze n ap, cu efervescen, n cel mult 5 min; vasul nu se agit n timpul determinrii. Granulatele acoperite trebuie s se dezagrege n pepsinsoluie acid (R) n cel mult 1 h, dac nu se prevede altfel. Granulatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n 2 h n pepsin-soluie acid (22), dac nu se prevede altfel, i trebuie s se dezagrege n cel mult 1 h n pancreatinsoluie alcalina (R), dac nu se prevede altfel. Masa total pe recipient. Se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din zece recipiente. Fa de masa

354

declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul I: Tabelul I Masa declarat pe recipient Abatere admis pin la 10g 5% 10g pina la 50g 3% 50g pn la 100g 2% 100g i mai mult de 100g 1%
Dozare. Coninutul n substan activ se determin conform prevederilor din monografia respectiv, folosind amestecul obinut prin omogenizarea coninutului din cel puin trei recipiente. Fa de coninutul declarat n substan activ se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul II, dac nu se prevede altfel. Tabelul II Coninut declarat n substan activ (%) Abatere admis pin ia 0,1% 10% 0,1% pin la 0,5% 7,5% 0,5% si mai mult de 0,5% 5%. Observaie. Dac este cazul, n monografia respectiv se prevede testul de dizolvare (IX.E.2). Conservare. n recipiente bine nchise. Granulatele efervescente se pstreaz n recipiente bine nchise i n prezena unei substane deshidratante.

COMPRESSI. TABULETTAE Comprimate Comprimatele snt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane active; se obin prin comprimarea unui volum constant de substane active, asociate sau nu cu substane auxi1iare i snt destinate administrrii pe cale oraI. Comprimatele pentru administrare pe cale oral se nghit (ca atare sau dup dizolvare sau dispersare prealabil n ap, cu sau fr efervescen) sau se menin n gur. Comprimatele pot fi: comprimate neacoperite (Compressi) i comprimate acoperite (Compressi obducti). Preparare. Substanele active, asociate sau nu cu substane auxiliare i aduse la gradul de finee prevzut, se omogenizeaz i

355

se comprim direct sau dup o prealabil granulare. n cazul comprimatelor acoperite, nucleul obinut se acoper cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme, constituite din zahr sau alte substane dulci (drajeuri), sau cu pelicule subiri din diferite substane (comprimate filmate). Masa nveliului drajeurilor nu trebuie s fie mai mare dect masa nucleului. Ca substane auxiliare se pot folosi: aglutinani, dezagregani, lubrifiani, diluani, ageni de curgere, substane care dirijeaz eliberarea substanelor active etc. Dac nu se prevede altfel n formula de preparare, talcul trebuie s fie de cel mult 3%, acidul stearic de cel mult 1 %, stearatul de magneziu sau stearatul de calciu de cel mult 1 % i aerosilul de cel mult 10% din masa comprimatului. Adugarea corectorilor de gust i de miros este admis numai pentru comprimatele care se menin n gur i pentru comprimatele care se administreaz dup o prealabil dizolvare. Se pot folosi colorani admii de Ministerul Sntii. Descriere. Comprimatele neacoperite au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafa plan sau convex, gustul, mirosul i culoarea caracteristice substanelor folosite; pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite semne (anuri, inscripionri etc.). Comprimatele preparate din pulberi de origine vegetal sau animal i comprimatele cu aciune prelungit pot prezenta pigmentri sau particule diferit colorate, dar omogen repartizate. Comprimatele acoperite au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, fr pete, suprafa plan sau convex, continu, de obicei lucioas; snt albe sau colorate i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. Dezagregare (IX.E.1). Comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n ap, n cel mult 15 min, dac nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite trebuie s se dezagrege n pepsinsoluie acid, (R) n cel mult 1 h, dac nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n pepsin-soluie acid (R) n 2 h, dac nu se prevede altfel, i trebuie s se dezagrege in pancreatin-soluie alcalin(R), in cel mult 1 h, dac nu se prevede altfel. Comprimatele efervescente trebuie s se dizolve sau s se disperseze n ap, cu efervescen, n cel mult 5 min (IX.E.1 metoda B). Uniformitatea masei. Se cntresc 20 de comprimate neaco-

356

perite i se calculeaz masa medie. Aceleai comprimate se cntresc individual. Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abateri procentuale prevzute n coloana A din tabelul I; pentru cel mult dou comprimate se admit abaterile procentuale prevzute n coloana B. Tabelul I Abatere admis Masa medie a comprimatului A pn la 150mg 150mg pn la 300mg 300mg i mai mult de 300mg 10% 7.5% 5% B 15% 11.2% 7.5%

Dac nu se prevede altfel, comprimatele filmate trebuie s ndeplineasc prevederile de mai sus. Dozare. Dac nu se prevede altfel, se pulverizeaz fin i se omogenizeaz 20 de comprimate, crora li se determin n prealabil masa medie. Coninutul n substan activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul II, dac nu se prevede altfel. Coninut declarat n substan activ pe comprimat pn la 10mg 10mg pn la 100mg 100mg i mai mult de 100mg Tabelul II Abatere admis 10% 7.5% 5%

Observaii. Dac este cazul, n monografia respectiv se prevede "Uniformitatea coninutului". Dac este cazul, n monografia respectiv se prevede testul de dizolvare (IX.E.2). Conservare. n recipiente bine nchise. Comprimatele efervescente se pstreaz n recipiente bine nchise i n prezena unei substane deshidratante.

357

INIECTABILIA Preparate injectabile Preparatele injectabile snt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; snt repartizate n fiole sau in flacoane i snt administrate prin injectare. Preparare. La preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Substanele active se prelucreaz sub forma de soluii, suspensii sau emulsii injectabile. Pulberile pentru preparate injectabile se dizolv sau se disperseaz nainte de folosire n volumul de solvent steril prevzut. Solvenii folosii snt: apa, uleiul de floarea-soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nu cu apa. Apa folosit trebuie s corespund prevederilor monografiei Ap distilat pentru preparate injectabile". Uleiul de floarea-soarelui folosit trebuie s corespund prevederilor monografiei Ulei de floarea-soarelui neutralizat". Se pot folosi i substane auxiliare (de ex. solubilizani, ageni de suspendare i de emulsionare, antioxidani, conservani antimicrobieni). n toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Soluiile apoase injectabile care nu se pot steriliza n recipientul final se prepar pe cale aseptic i pot conine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile folosite ntr-un volum mai mre de 10 ml, indiferent de modul de administrare, precum i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal, intracardiac, peridural, intraocular, intrarahidian, indiferent de volumul acestora. Substanele active se cntresc, se dizolv sau se disperseaz ntr-o poriune din solventul sau amestecul de solveni prevzui i se completeaz la volumul specificat (m/V). Preparatele injectabile apoase se izotonizeaz prin adugarea clorurii de sodiu sau a altor substane. Masa substanei izotonizante se calculeaz conform formulei:

m= 0.2308-(Ci+C1i1+C2i2...)Mr i,
n care:

358

m = masa substanei folosit pentru izotonizarea a 1000 ml soluie(n grame); C, C1, C2 = raportul dintre concentraia % si masa molecular a substanei izotonizante; Mr = masa molecular relativ a substanei izotonizante; i ,i1,i2, = coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat; i' = coeficientul de disociere al substanei izotonizante. Pentru coeficientul de disociere (i) se folosesc n calcul urmtoarele valori. 1 pentru substane care nu disociaz n soluie; 1,5 pentru substane care disociaz n soluie n doi ioni; 2 pentru substane care disociaz n soluie n trei ioni; 2,5 pentru substane care disociaz n soluie n patru ioni. Izotonizarea este obligatorie n cazul soluiilor injectabile care se administreaz in volume de 5ml sau mai mari. Soluiile coloidale injectabile nu se izotonizeaz. Soluiile injectabile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate pn cnd se obin soluii limpezi, practic lipsite de particule n suspensie i se repartizeaz n fiole. Dac este cazul, aerul din fiole se nlocuiete cu un gaz inert. Suspensiile injectabile, apoase sau uleioase, se prepar din substane active aduse la gradul de finee prevzut n monografia respectiv, cu sau fr adaos de ageni de suspendare. Preparatele injectabile se sterilizeaz printr-o metod adecvat conform prevederilor de la monografia Sterilizare". Recipientele i dopurile folosite trebuie s corespund condiiilor prevzute de normativele de calitate n vigoare. Recipientele pentru suspensiile i pulberile pentru preparatele injectabile trebuie s aib capacitatea adecvat pentru a permite dizolvarea sau omogenizarea suspensiei prin agitare. Descriere. Aspect. Soluiile injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Determinarea se efectueaz pe 25 de fiole sau pe 10 flacoane care conin pulbere pentru preparate injectabile dizolvat. Soluiile se examineaz dup cteva rsturnri ale recipientelor n condiii de vizibilitate corespunztoare (n faa unui ecran de 50/50 cm jumtate alb, jumtate negru, ntr -un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W). Culoarea soluiilor injectabile este n funcie de natura substanei i a solventului. O eventual coloraie nu trebuie s

359

depeasc coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. Suspensiile injectabile, dup agitare timp de 12 min, trebuie s fie omogene i fr reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului; pot prezenta un sediment uor redispersabil la agitare. Pentru verificarea aspectului suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la 37oC inainte de agitare. Suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj. Suspensia omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering de mrime adecvat, apoi se evacueaz ntr-un recipient, sub forma unui jet continuu, prin acul de sering nr. 16. Dup 10 min, suspensia se agit din nou i se repet determinarea; volumul suspensiei trebuie s treac n jet continuu prin acul de sering nr. 16. La pulberile pentru preparate injectabile la care suspendarea n solvent se efectueaz nainte de administrare, flaconul cu pulbere se agit nainte i dup introducerea solventului respectiv. Emulsiile injectabila trebuie s aib un aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. pH. Se determin poteniometric. Uniformitatea volumului. Volumul de lichid injectabil care trebuie introdus n fiole este prevzut n tabelul I. Tabelul I Volumul de lichid injectabil declarat (in mililitri) Volumul de lichid care trebuie introdus in fiole (in mililitri)si abaterea admis Pentru lichide injectabile apoase 1.15% 2.25% 3.25% 4.255% 5.35% 10,53% 20,63% Pentru lichide viscoase 1.25% 2,35% 3,35% 4.45% 5,55% 10,83% 21.03%

1.0 2.0 3;0 4.0 5,0 10.0 20,0

Excesul volumului de lichid injectabil adugat trebuie s

360

asigure extragerea volumului declarat. Volumul de lichid se verific pe zece fiole cu o sering potrivit. Preparatele injectabile uleioase se nclzesc la 37C naintea prelevrii coninutului i se rcesc la 20C naintea msurrii volumului. Suspensiile injectabile trebuie agitate pn la omogenizare nainte de prelevarea coninutului. Uniformitatea masei. Se efectueaz n cazul pulberilor pentru preparate injectabile. Se cntrete un flacon cu dop (fr armtura metalic) i se ndeprteaz pulberea din flacon i de pe dop. Dac este necesar, se spal cu ap flaconul i dopul, se usuc n etuv la 100 105 o C timp de 1h pn la mas constant, se rcete n exsicator i se cntrete. Diferena dintre cele dou cntriri reprezint masa coninutului unui flacon. Determinarea se repet pe nc nou flacoane i se calculeaz masa medie a coninutului pe flacon. Fa de masa medie calculat, masa individual a coninutului pe flacon poate s prezinte abaterile procentuale prevzute n tabelul II, coloana A; pentru un singur flacon se admit abaterile procentuale prevzute n coloana B. Tabelul II Masa medie a continutului pe flacon pln la 120 mg 120 mg pln la 300 mg 300mg si mai mult de 300mg Abatere admisa A B 10% 7.5% 5% 20% 15% 10%

Impuriti pirogene. Dac n monografia respectiv se prevede controlul impuritilor pirogene se procedeaz conform prevederilor de la Impuriti pirogene" (IX.F.10). Sterilitate. Preparatele injectabile trebuie s fie sterile. Se procedeaz conform prevederilor de la Controlul sterilitii" (IX.F.2). Dozare. n cazul soluiilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile, dozarea se efectueaz conform prevederilor din

361

monografia respectiv. Pentru coninutul n substana activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel. In cazul flacoanelor cu pulberi pentru preparate injectabile, dozarea - se efectueaz conform prevederilor din monografia substanei respective. Concentraia procentual n substan activ se raporteaz la masa coninutului declarat. Pentru coninutul n substan activ pe flacon se admit, fa de valoarea declarat, abaterile procentuale prevzute la paragraful Uniformitatea masei". Conservare. n recipiente nchise etan. Observaie. La preparare toate operaiunile se efectueaz ntr-un ciclu continuu.

362