Stabilitatea. Generalitati.

Cunoaterea condiiilor de depozitare i de conservare a medicamentelor, precum i a factorilor legai de forma farmaceutic, constituie o problem foarte important pentru medicina farmaceuticaConservarea medicamentelor include aspecte legate de stabilirea i nlturarea cauzelorcare ar putea conduce la diminuarea eficacitii sau chiar la degradarea medicamentelorSubstanele medicamentoase utilizate n practic nu pot fi absolut stabile.Aceast proprietate a formelor medicamentoase este discutat de muli autori, stabilitatea fiind un concept comple .!ormele farmaceutice reprezint sisteme disperse, supuse legilor termodinamicii."umeroase medicamente se gsesc n echilibru nativ, dar se degradeaz pe msuracedrii energiei libere, stare n care valoarea terapeutic este sczut, chiar nul#e aceea, stabilitatea medicamentelor este limitat.Cu toate acestea, viteza multor procese care au loc n formulrile medicamentoasepoate fi ncetinit. $edicamentele sunt ntr%o stare de echilibru, dar se pot descompune princedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sauredus la zero."ormele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil p&nc&nd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentulde '() din concentraia iniial.*n medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiiicorespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografiarespectiv ntr%o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate.Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurtiar pentru altele poate fi de c&iva ani, motiv pentru care este obligatorie menionareape eticheta produsului at&t a datei de preparare c&i a datei de e pirare aprodusului farmaceutic.+n !armacopeea ,om&n ediia - a nt&lnim e presiile.% / se prepar la nevoie0 sau /se prepar n cantiti mici0 n cazul n carepreparatul are o valabilitate limitat.% pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider cperioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 1 luni. Soluiile e tractiveapoase au o valabilitate scurt de 2%3 zile.4entru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu e istalt prevedere. Transformarile substantelor medicamentoase in timpul depozitarii. $odificrile chimice reprezint grupul de transformri profunde care afecteazcalitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puin intense n funcie de vitezade reacie6idroliza are loc descompunerea substantelor. medicamentoase n urma reaciei cu solventul.6idrolizeaz substanele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor,4entru a mpiedica hidroliza substanelor se recurge la o serie de soluii,respectiv.A7ustarea p6

8ului soluiei la o valoare de stabilitate optim9+nlocuirea parial sau total a apei cu un solvent ce are constant dielectricmic9!ormarea de combinaii comple e n care agentul comple ant reduce vitezareaciei de hidroliz9Adugarea de ageni tensioactivi n concentraie mai mic dec&t concentraiamicelar critic9+nlocuirea substanei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puinsolubil.: idarea apare la un grup mare de substane din grupul narcoticelor,steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au n molecul gruprifuncionale susceptibile de o idare. fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice .Acest proces are loc sub aciunea o igenului atmosferic sau prin aciunearadicalilor liberi proces numit autoo idare. 4entru a mpiedica procesul de o idare al substanelor medicamentoase sereduce cantitatea de o igen din formele farmaceutice prin diferite metode.4rocesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice9;arbotarea unui gaz inert 8 azot, dio id de carbon9Adugarea de substane antio idante, respectiv substane cu potenial o idativsuperior substanelor medicamentoase. sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfatde sodiu, sulfo inat de sodiu, clorhidrat de cistein9 !otoliza este o reacie comple de o ido%reducere i polimerizare ce are locprin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie cepoate fi nt&lnit la. tetracicline, vitamine, etc. 4entru a evita fotoliza substanelor medicamentoase se vor pstra n ambala7e impermeabile pentru lumin. ,acemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice asubstanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice,terapeutice a preparatelor farmaceutice. <ste cunoscut faptul c cele mai activeterapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase =zomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintr%o form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora.$odificarea valorii p6%ului influeneaz n mod negativ stabilitateapreparatelor farmaceutice. Astfel, s 8a constatat c o scdere sau cretere a valoriip6%ului doar cu o unitate de p6 duce la o schimbare a constantei vitezei dedegradare de >( ori mai mare. $odificrile fizice sunt mai reduse la numr n comparaie cu degradrilechimice.6igroscopia i eflorescena sunt modificri fizice ale strii de agregare prinlichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor.Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie aformelor farmaceutice respective.4olimorfismul apare la formele farmaceutice ce conin substane active ce ntimpul conservrii tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic n formestabile dar inactive terapeutic.Adsorbia este un proces prin care unele substane au capacitatea de a reine lasuprafaa lor diverse

molecule sau ioni.,eaciile de degradare ale preparatelor farmaceutice i n mod special alesubstanelor farmaceutice prezint o cinetic diferit $odificri microbiologiceContaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, dro7dii, ciuperci,alge afect&nd puritatea medicamentelor .4rezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare?substanelor pirogene@ vor determina creterea to icitii preparatelor farmaceutice.#ac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice,preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii.preparatele sterile la care este absolut necesara absenta totala a microorganismelor i pirogenelor. #in acest grup fac parte medicamenteleparenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor,tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice.4reparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene.Salmonella, <.coli, Staphilococus, etc. +n acest grup sunt cuprinse medicamenteleorale i cele cu aplicare topic.<ste necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile ifactorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr%un preparat farmaceutic.cldura, lumina, o igenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate,Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor c&nd acestea suntsupuse aciunii condiiilor e terioare de pstrare. temperatur ridicat, variaii aleluminii, umiditate crescut, variaii ale p6% ului, aciunea unor ageni o idani saureductori. +n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termenapro imativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtr&nire accelerat ?artificial@.Cel mai studiat factor n metodele de mbtr&nire accelerat este temperatura.Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 5(oC cu pstrareamedicamentului la aceast valoare a temperaturii c&teva ore sau zile, iar apoi prine trapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal >. Reactii de oxidare.<ste de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea substanelor capabile s piard electroni. +n chimia organic o idarea este sinonim cu dehidrogenarea. 4rin o idare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor nesaturai, a esterilor acestora, respectiv a grsimilor care sufer procesul de autoo idare.,eaciile o idative ale unor substane de interes farmaceutic sunt prezentate n tabelul urmtor.4rincipalii factori care influeneaz o idarea sunt o igenul, lumina, cldura, urmele de ioni metalici i agenii o idani.#eoarece o idarea este deseori legat de un proces de transfer de protoni, reducerea valorii p6%ului

acioneaz ca stabilizant.*rmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reaciilor de o idare ?Cu1A, !e1A, !eBA,$n1A@ pot fi blocai prin legare de formatori de compleci ca <#CA disodic, acid citric, fosfai.: igenul molecular poate fi ndeprtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze inerte ?"1@ iar prelucrarea ulterioar, inclusiv umplerea recipientelor trebuie s se efectueze sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiionare primar cu permeabilitate mai mic pentru o igen i pentru lumin, care acioneaz frecvent ca iniiator de reacie.: posibilitate de reducere a reaciilor de descompunere o idativ o reprezint folosirea de stabilizani chimici. Acetia se mpart n trei categorii.% substane uor o idabile, substane cu un potenial redo relativ sczut, care se vor o ida mai uor dec&t substana medicamentoas, consum&nd astfel o igenul ptruns n preparat9 simultan, agentul antio idant acioneaz ca donor de protoni. #in aceast categorie fac parte. acidul ascorbic i esterii si cu acizi grai, sulfiii, bisulfiii, tioureea, cisteina, metionina, rongalita, i alii.% substane cu aciune sinergic, substane au iliare care pateneaz aciunea antio idanilor prin regenerarea moleculelor de agent de7a o idate, fie prin comple area urmelor de metale grele, descompunerea pero izilor ca trepte intermediare ale o idrii sau prin instalarea unei valori de p6 care fr&neaz o idarea. Se folosesc. acid citric, tartric, maleic, adipic, <#CA disodic, fosfai s.a.% captatorii de radicali % ageni antio idani, care au n molecula lor grupuri fenolice mpiedicate steric i care transport uor radicalii de hidrogen la produsele intermediare rezultate din o idarea compuilor organici, form&nd ei nii radicali mai stabili. Astfel se ntrerupe reacia o idativ n lan.#in aceast grup fac parte compui naturali ca tocoferoli, acidul nordihidrogua7aretic i benzoatul de coniferil i unii compui sintetici butilhidro ianisol, butilhidro itoluen i esteri ai acidului galic. Se utilizeaz pentru stabilizarea sistemelor lipofile ?uleiuri, grsimi animale@. 1. Reactii de hidroliza.6idroliza poate fi o reacie ireversibil sau reversibil. 4roduii de descompunere pot fi substane de sine stttoare ?produse finite ale reaciei@ sau se pot descompune n continuare, duc&nd la compui formai din reacii secundare. +n timpul hidrolizei pot avea loc i modificri sterice ca racemizarea sau epimerizarea.,eacia de hidroliz este n general o reacie de ordinul pseudounu i se produce prin atac nucleofil al moleculelor de ap asupra legturilor labile. lactam, ester, amid, imid, combinaii halogenate.6idroliza este influenat n special de variaii mari de p6, de temperatur, de polaritatea solventului i tria ionic, de concentraie, de prezena ionilor metalici i lumin.#eoarece unele substane active hidrolizabile sunt mai stabile la p6 acid ?B%D@, un domeniu deseori

incompatibil cu p6%ul fiziologic normal n special pentru administrarea oftalmic sau parenteral, se recurge adesea la un compromis, aleg&ndu%se o valoare de p6 la care s nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici tolerana. Aceast valoare se numete valoare euhidric. +n alegerea unei valori optime a p6%ului pentru micorarea vitezei reaciei de hidroliz se are n vedere i solubilitatea i coeficientul de parta7 al srurilor acide sau bazice organice.4rin includerea moleculelor de substane uor hidrolizabile n micele sau prin legare de formatori de compleci se produce o ecranare a acestora fa de moleculele de ap, ceea ce nt&rzie hidroliza. #ar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanei medicamentoase.4rotecia cea mai mare este oferit de absena apei. Aceasta poate fi nlocuit uneori printr%un mediu de dispersie anhidru ?un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic@. : form farmaceutic apoasa poate fi transformat ntr%o form anhidr prin liofilizare sau prin uscare prin spraE i poate fi reconstituit nainte de administrare prin adugare de ap.: importan deosebit o prezint i permeabilitatea la vaporii de ap a materialelor de condiionare, mai ales pentru formele solide ?pulberi, comprimate, capsule@. B. Reactii de izomerizare.<ste o modificare nt&lnit n cazul substanelor optic active i ea duce de obicei la scderea activitii, deoarece n general formele levo ale substanelor optic active sunt mai eficace dec&t cele de tro sau cele racemice. D. Transformarile fizice ale substantelor medicamentoase si substantelor auxiliare in formulele farmaceutice.Cele mai importante modificri fizice sunt.- modificarea gradului de dispersie prin mrirea dimensiunii particulelor solide n suspensie ?datorit recristalizrii@ sau a picturilor de lichid dispersat n emulsii, cu producerea cremrii sau dezemulsionrii9- modificarea strii cristaline prin trecerea n polimorfi cu energie liber mai mic, stabili dar cu solubilitate mai mic. Substanele au iliare ?de e . gliceridele@ utilizate ca e cipieni pentru supozitoare pot recristaliza n timp duc&nd la modificarea punctului de topire i a proprietii de cedare a substanelor active9- modificarea strii de agregare ?lichefiere, nmuiere, ntrire@ datorit n special adsorbiei sau desorbiei vaporilor de ap9- modificarea proprietilor reologice i altor proprieti mecanice ale formelor farmaceutice fluide i v&scoase prin solicitri termice sau mecanice9% modificarea proprietilor mecanice ale recipientelor de condiionare primar ?rezistena, elasticitatea i densitatea, porozitatea i permeabilitatea@ datorit variaiilor de temperatur i solicitrilor mecanice.

5. Modificarile microbiologice.$odificrile microbiologice sunt produse de microorganisme. bacterii, dro7dii, ciuperci sau chiar alge. $icroorganismele pot e ista n medicament nc de la preparare ?provenind din materii prime contaminate, din spaiul de lucru necorespunztor, din utila7ele folosite, de la personal@, sau pot ptrunde n medicament n timpul pstrrii.4rezena unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora ?to ine, substane pirogene@ determin apariia fenomenelor to ice la administrare.Alterrile produse de dezvoltarea ciupercilor sau dro7diilor n preparatele farmaceutice se manifest prin schimbarea aspectului i a caracteristicilor fizice iniiale. #ezvoltarea microorganismelor este favorizat de prezena apei, de aceea preparatele apoase lichide i moi sunt cele mai afectate de microorganisme.Substanele au iliare care constituie medii de dezvoltare prielnice ?zahrul, amidonul, gumele, pectina, gelatina@ mresc riscul modificrilor microbiologice din preparatele farmaceutice. $icroorganismele produc modificri nedorite i n preparate solide pstrate necorespunztor. 4e l&ng luarea de msuri pentru prevenirea contaminrilor la preparare i n timp, se recomand folosirea de ageni antimicrobieni ?conservani@, alei n funcie de natura formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare i de compatibilitatea cu celelalte componente ale formulrii.Concentraia conservantului trebuie s fie astfel aleas nc&t s asigure protecia fa de microorganisme i s nu produc efecte secundare nedorite dup administrare.Alte forme de infestri se pot datora atacului de ctre insecte, furnici, viermi, roztoare i alte surse de contaminare. 2. Supradozarea substantelor medicamentoasa cu stabilitate limitata.4entru realizarea de preparate farmaceutice cu substane labile ?vitamine, antibiotice@, dar care prezint un domeniu terapeutic mare, se recomand supradozarea coninutului lor, n vederea asigurrii cantitii de substan medicamentoas necesara producerii efectului terapeutic optim pe toat durata de utilizare.Supradozarea reprezint deci ma7orarea cantitii de substan activ din formularea preparatului, n medie cu >(%B() fa de cea declarat. Supradozarea acestor substane se face difereniat n funcie de forma farmaceutic i de calea de administrare.Supradozarea se recomanda numai n cazul preparatelor farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat.Substana medicamentoas care se supradozeaz nu trebuie s aib o posologie cuprins n limite foarte nguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales n prima parte a duratei de valabilitate, c&nd supradozarea nu a disprut.4rocentul cu care se face supradozarea se determin n urma a numeroase studii clinice preliminare,

efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea medicamentului. Cuantumul supradozrii se stabilete prin teste de mbtr&nire rapide ?la temperaturi de 15F%5(FC timp de c&teva luni@ sau foarte rapide ?la temperaturi ntre D(FC i G(FC timp de zile sau ore@.4reparatele supradozate trebuie s fie lipsite de to icitate. 4entru antibiotice, supradozarea poate varia ntre >5) ?la preparatele solide@, 1(% 15H) ?la supozitoare, aerosoli, unguente, creme@ i B() ?n cazul preparatelor farmaceutice lichide@. 3. Incompatibilitati farmaceuticeIncompatibilitati fizicochimice.Incompatibilitati chimice"oiunea de incompatibilitate cuprinde n primul r&nd interaciunile dintre componentele individuale ale medicamentului, aprute n cursul fabricrii acestuia. 4entru obinerea medicamentului, materiile prime sunt prelucrate cu a7utorul unor procedee n forme farmaceutice i devin astfel din punct de vedere fizic componentele unui sistem constituit din una sau mai multe faze. 4rin asociere este posibil s apar interaciuni cu efecte nedorite, av&nd cauze diferite. chimice, fizico% chimice sau fizice. : cauz chimic a incompatibilitilor este prezena impuritilor n materiile prime n cantitate aa de mic nc&t s nu depeasc limitele impuse n normele de calitate pentru substanele respective, dar totui suficient pentru a produce interacii la asociere i prelucrare n forma farmaceutic.+n cazul n care interaciunile nedorite se manifest repede chiar n timpul preparrii, atunci ele se numesc incompatibiliti.< ist dou tipuri de incompatibiliti.a@. incompatibiliti manifeste % sunt cele care duc la modificri perceptibile n mod nemi7locit pe cale senzorial ?de e emplu coagularea ce se produce la amestecarea unui polimer anionic formator de gel cu o substan cationic ce produce desolvatarea prin formarea unor sruri puin disociate@9b@. incompatibiliti ascunse ?mascate@ % care nu se pot observa pe cale senzorial i pentru depistarea crora sunt necesare probe analitice sau teste Iin vitro0 pentru determinarea cedrii substanei active.Incompatibilitile pot fi de natur fizic. adsorbia unor componente din preparatul farmaceutic la suprafaa materialelor de condiionare cu o structur de reea polimeric i cu caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiionare primar de ctre unii e cipieni ca polietilenglicolii9 formarea de eutectice, dezomogenizarea unor pulberi n timpul prelucrrii sub form de comprimate sau la condiionarea n capsule, Incompatibilitile de natur chimic duc la numeroase interaciuni. neutralizarea sarcinilor electrice cu formarea de compui nedisociai, schimburi ionice, formarea de compleci prin donori i acceptori de electroni, interaciuni ntre unele componente ale

materialelor de condiionare i substana din soluia medicamentoas, interaciuni ntre impuritile prezente n materiile prime ?catalizatori de reacie, o idani, reductori din polimerii folosii la condiionare@ i unele componente ale preparatului, reacii speciale datorit unor grupri reactive din moleculele de substan activ sau au iliare ?r. $aillard % ntre gruprile "61 i zaharuri reductoare sau reacii redo dintre vitamina C i ioni metalici@.<vitarea sau limitarea incompatibilitilor se poate realiza in&nd seama de cauzele care le produc, de forma farmaceutic ce urmeaz a fi preparat i de procedeul de obinere aplicat.Se recomand nlocuirea e cipienilor atunci c&nd au loc schimburi ionice, c&nd se produce desolvatarea, formarea de compleci, modificarea distribuiei ntre fazele sistemului dispers cu schimbarea concentraiei de substane dispersate, c&nd se formeaz eutectice sau c&nd au loc reacii ntre substanele au iliare i cele active.Se recomand schimbarea sursei de materii prime c&nd apar impuriti frecvente n materiile prime dintr%o anumit surs.C&nd nu se pot nlocui componentele incompatibile se va ncerca evitarea apariiei interaciilor prin separarea componentelor care interacioneaz. Aceasta se poate realiza prin dispersarea componentelor n nesolveni, prin ncapsulare, prin prelucrarea separat a componentelor ?e . comprimate cu manta, sau n straturi@.*neori interaciunile pot avea loc aa de ncet nc&t incompatibilitile se manifest n timp i nu se pot distinge de instabiliti. 4e de alt parte, incompatibilitile de natur fizic i chimic apar ntotdeauna numai n anumite condiii de stare a preparatului, care depinde de temperatur, presiune, .a. Aceste variabile ale strii preparatului pot fi influenate i de procedeul de fabricaie i ulterior, condiiile de pstrare a medicamentului finit ceea ce face de asemenea dificil separarea incompatibilitilor de instabiliti.+n timp ce noiunea de incompatibilitate include n primul r&nd interaciunile nedorite aprute ntre componentele individuale n timpul preparrii, modificrile denumite Iinstabiliti apar mai ales n preparatul finit n timp, de cele mai multe ori sub influena factorilor de mediu. Asigurarea stabilitii preparatelor farmaceutice finite n timpul pstrrii, respectiv conservarea lor, este o problem comple .Stabilitatea medicamentelor este limitat deoarece ele nu reprezint sisteme stabile termodinamic. !ormele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificri chimice sau fizice, cu sau fr participarea factorilor mediului ncon7urtor, tind spre starea mai stabil.#urata de via a unui medicament este limitat de schimbrile de natur fizic, chimic i biologic. +n general, modificrile formei farmaceutice care duc la formarea

unui sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr%o pstrare corespunztoare. lasificarea incompatibilitatilor cu exemple.=ncompatibilitate interactiunea dintre componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuninedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grup&ndu%se astfel n doucategorii.a@ =ncompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial9 b@ =ncompatibilitile ascunse ?mascate@% care nu pot fi observate senzorial iar pentrudepistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz.#e asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri nstructura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi. a@ =ncompatibiliti de natur fizic. absorbia unor componente la suprafaamaterialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventulprepratului farmaceutic etc.9b@ =ncompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de neutralizare, o ido%reducere, cu formare de compleci !actorii care influentiaza stabilitatea medicamentelor. !actorii interni*n preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate caren anumite condiii pot reaciona ntre ele, determin&nd degradarea preparatului subinfluena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit uneiasocieri necorespunztoare a substanelor ntr%un preparat sau posibilitatea apariieireaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentulpreparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilorfarmaceutice ;. !actorii e terni,eprezint grupul de factori provenii din mediul e terior i care pot influenanegativ calitatea medicamentului determin&nd o serie de procese de instabilitate.>@ Ambala7ul. $aterialele din care sunt condiionate recipientele sunt de naturdiferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea.Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare9=onilor metalici cedai de metalele din recipiente9determin&nd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice.Ca urmare, !armacopeea ,om&n ediia - a subliniaz faptul c recipientelei sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele farmaceutice. 1@ Aerul.4rin componentele sale. o igen dio id de carbon, umiditate microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor Astfel, !armacopeea ,om&n ediia - a recomand pstrareamedicamentelor n dou categorii de recipiente.recipiente bine nchise reprezent&nd sistemele de nchidere astfel nc&t coninutuls fie prote7at de aciunea mediului e tern prin evitarea contaminrii cu

produsesolide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. ,ecipiente nchise etan care s prote7eze coninutul de aciunea mediului e ternprin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme,s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiiicorespunztoare de conservare, manipulare i transport.4entru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand pentru conservare s fie . /ferite de lumin0 sau s fie pstrate /la loc uscat0.B@ Cemperatura. Jariaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee lafiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic @ Kumina. <ste un factor de activare al reaciilor de degradare a medicamentelor de aceea menioneaz pentru unele medicamente pstrarea /ferit de lumin0ceea ce nseamn c medicamentele respective se vor pstra n recipiente ce nupermit ptrunderea radiaiilor luminoase. Stabilitatea preparatelor oftalmice. 4arametrii de testare a stabilitatii. +n grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferit de la o form farmaceutic la alta dar dintre acestea cele mai e puse alterrilor sunt soluiile oftalmice apoase.Soluiile oftalmice preparate n industrie au o valabilitate de la > p&n la 5 ani iar preparatele obtinue n farmacie se pstreaz p&n la 1 luni. #up deschiderea flaconului valabilitatea preparatelor este de ma im >1 zile, timp n care se poateutiliza. #urata de valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimic a principiilor active i de condiiile de calitate asigurate n timpul preparrii.+n soluie principiile active pot suferi o serie de reacii de hidroliz, o ido%reducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este influenat de o serie de factori.e terni?lumina, temperatura, aerul@ i interni?natura solventului, p6%ul soluiei, naturasubstanelor au iliare prezente n colir@.!actorii e terni pot fi mai uor ndeprtai printr%o condiionare i conservare adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea o igenului din atmosfera, se folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, c&nd prin fierbere areloc dezaerarea acesteia. #ac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul din flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz inert?azotul, n cazul preparatelor industriale@. 4entru a feri preparatele de aciunea radiaiilor *J se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. +n plus, serecomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin.,eaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatulaciunii factorilor interni."atura solventului care poate influena stabilitatea preparatelor este restr&nsdoar la soluiile n care

solventul este apa, fiind i solventul recomandat de !, -pentru prepararea colirelor. Astfel, apa favorizeaz o serie de reacii de degradarehidrolitic. +nlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu ap nu este posibildeoarece sunt iritani pentru mucoasa con7unctival?de e emplu. propilenglicol,polietilenglicol, glicerina@.Substanele au iliare folosite la prepararea colirelor pot influena stabilitate principiilor active. 4olisorbatul G(?tLeen G(@, clorura de benzalconiu pot favoriza o serie de reacii redo grbind colorarea soluiei?n cazul asocierii n colirul cu cloramfenicol sau cu sulfamide@.p6%ul soluiilor oftalmice este un factor important care influeneaz stabilitatea substantelor medicamentoase conditionate in solutii apoase Alcaloizii si anestezicele locale utilizate n oftalmologie sunt esteri care pot hidroliza n soluie apoas, reacii care sunt influenate de valoare p6%ului. #up incorporarea substanelor medicamentoase n ap se va ine cont de p6%ul care va rezulta n urma dizolvrii. 6idroliza esterilor este influenat de acest p6, de aceea s%au stabilit n timpul unor cercetri cinetica de hidroliz pentru fiecare susbtan. Ka prepararea colirelor se va ine seama i de faptul c sunt bine tolerate de mucoasacon7unctival, soluiile oftalmice cu p6 neutru. #ar nu ntotdeauna acest p6 vadetermina o stabilitate a substanei medicamentoase. #in acest motiv la preparare colirelor, ntre valoarea de p6, toleran i efectul terapeutic se va stabili o corelaredar in&ndu%se cont n primul r&nd de asigurarea stabilitii substanei active i numai n planul al doilea de tolerana preparatului. Studiile demonstreaz c soluiile oftalmice cu p6 care asigur stabilitateasubstanelot active, pe o perioada de timp ndelungat nu sunt bine tolerate. Stabilitatea emulsiilor. <mulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprietifizico%chimice i cu densiti diferite. <galarea densitilor nu reprezint, de cele maimulte ori, o posibilitate practic4entru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de v&scozitate %bariere mecanice create n 7urul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedicasau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze?figura urmtoare@. Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici ?gumaarabic, metilceluloza@ care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vorstabiliza o emulsie de tip *MA dac manifest caracter hidrofil ?bentonita, trisilicat demagneziu@ sau emulsii AM* dac pulberea este hidrofob ?crbune animal, grafit@.+n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii nmrime, form i elasticitii particulelor. J&scozitatea determin stabilitateasistemului

eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice aleemulsiei. <mulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a puteafi administrate n doze corespunztoare.<mulsia este cu at&t mai stabil cu c&t concentraia fazei interne este maimic. Cu c&t numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum,probabilitatea ciocnirilor este mai mic9 ansele ca particulele s%i pstreze individualitatea sunt mai mari.<mulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimiiparticulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul dedispersie. $rimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoieste meninut cu a7utorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc v&scozitatea mediului. +n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prinmodificarea mrimii particulelor ?floculare i apoi coalescen@. +ntr%o prim faz areloc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite ?se deosebesc princoncentraia n faza dispersat@. !enomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinatede ageni fizici, chimii i de ageni biologici. "umeroase substane reacioneaz cuemulgatorul, determin&nd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul, reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin aacidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. =nterveniaunui electrolit ntr%o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spunalcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective. onser"area medicamentelor. #urata si modul de conser"are. $edicamentele se pstreaz obligatoriu cu etichetele care poart denumirea substanei.Co icele vor purta vignete cu Nto icN. $ulte substane sunt prevzute cu indicaii legate de modul de conservare sau utilizare?e . Na se feri de luminN, Na se pstra la receN, Na se agita nainte de ntrebuinareN, Nuze ternN.Ka eliberarea medicamentelor pe baz de reet, farmacistul este rspunztor i de alegerea unui recipient adecvat.Aceast alegere se va baza pecunoaterea stabilitii drogului i pe proprietilerecipientului.Ambala7ele o dat utilizate nu se refolosesc ci se arunc.$a7oritatea substanelor medicamentoase au un timp limit deconservare.Aceast durat variaz de la o substan la alta, ea merg&nd de la c&teva luni la >( ani.: serie de substane se pot pstra i p&n la 1(%15 ani ?unele chiar nelimitat@, durat valabil numai n cazul c&nd substanele medicamentoase sunt pstrate n condiii optime ,conform cu normele prevzute pentru fiecare n parte.

4rodusele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potenializatori, unele vitamine autermenele de valabilitate nscrise pe ambala7 ?grupuri de substane care au aceast perioadde valabilitate sub >%1 ani@. #e pe asemenea ambala7e tipizate putem cunoate vechimea preparatului, acesteaav&nd nscrise obligatoriu data fabricaiei i alte coduri.O primele patru cifre indic luna i anul de fabricaie9O cifrele urmtoare indic codul fabricii, numrul de ordine al ar7ei sau al seriei defabricaie9O uneori se adaug i schimbul n care s%a e ecutat produsul #e e emplu. (''5 3( BD % (> nseamn c medicamentul a fost fabricat n lunaseptembrie >''5, de ctre ntreprinderea ?codul@, ar7a BD, schimbul (>.#up primele patru cifre ordinea este n funcie de instruciunile din fiecare ar.4e produse apare i data e pirrii.#e e emplu. <-4.('.1((2 sau sept.1((2 Stabilitatea materialelor de ambala$. Sticla si portelanul. Sticla este nc un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor. <ste folosit pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi p&n la soluiile de uzparenteral. Sticla este un corp omogen, n general izotrop obinut prin rcirea unei topituri,care are o structur i o compoziie chimic diferit.Avanta7e.O ineria chimic % sticla poate fi considerat inert i lipsit de incompatibiliti ?deisticla este uor alcalin@9 O transparena % claritatea sticlei permite recunoaterea i controlul produselor, avanta7care poate fi diminuat c&nd nevoile de protecie contra luminii o impun.Cele mai utilizate sticle colorate sunt. sticla neagr ?pe baz de sruri de mangan@, sticlabrun ?sruri de fier trivalent@, sticla verde%nchis ?sruri de fier bivalent@, sticla albastr ?sruride cobalt@, sticla roie ?sruri de stroniu@9O stabilitatea % sticla nu degradeaz n condiii e treme de mediu fiind protectoarempotriva unora dintre factorii ambiani nocivi9O igienic % poate fi uor splat i sterilizat9O ieftin.#ezavanta7e.O fragil % fiind casant9O mai grea i mai voluminoas dec&t masele plastice.:rice material nou de ambalare n industria medicamentelor se testeaz comparativ custicla, ca standard, nainte de a fi introdus n producie.#up comportamentul de baz al structurii sticlei se cunosc. sticla silicioas, boric,fosfatic etc.. O sticla de borosilicat % este cea mai utilizat, fiind cea mai de calitate, din ea fabric&ndu%se fiolele i flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedeaz alcali, are mare rezisten hidrolitic, are un coeficient de dilatare termic mic i rezisten mecanic relativ ridicat<le fac parte din categoria sticlelor de tip Pena, #uran, 4Ere ?notate cu bandgalben@O sticla din clasa hidrolitic == % utilizat pentru soluii mai puin sensibile de tipulPenatherm ?notate cu o band neagr@.

O sticla din clasa hidrolitic === % are calitate inferioar, av&nd o stabilitate hidrolitic destulde redus. Se folosete la condiionarea pulberilor.Aa cum s%a artat, alcalii care ar putea proveni din sticl ?prin cedare de ioni, mai alesn soluiile apoase@, ar putea pre7udicia stabilitatea medicamentelor dizolvate, deplas&nd p6%ulspre alcalin ?put&nd cauza precipitarea alcaloizilor baz din soluiile de sruri, scindri aleesterilor i glicozizilor, etc.@1.4entru evitarea alcalinitii se poate recurge fie la splarea cu soluie de acid clorhidric arecipientelor pentru soluii parenterale, fie la sticla siliconat.@.Aplicarea siliconilor pe suprafaa sticlei face ca materialul s devin inert, mpiedic&nd aderarea la suprafaa sticlei.*n astfel de material se utilizeaz n special n cazul flacoanelor n care se introduc antibioticesuspensii.4orelanul este utilizat tot mai rar datorit dezavanta7elor de cost i datorit greutii mari. Acest ambala7 nu este eliminat ns, datorit ineriei ridicate, impermeabilitii perfecte,proteciei mpotriva agenilor fizici ?temperatur, n special@, chimici i microbiologici.Astfel, e cipienii pentru formele medicamentoase moi ?unguente, paste, creme@ sunt condiionai cu succes n acest material. Stabilitatea materialelor de ambala$.Metalele. Ambala7ele metalice se utilizeaz pentru livrarea dezinfectantelor ?ca soda caustic ncantiti mari, n butoaie de tabl@ sau sunt reprezentate de tuburi ?pentru forme medicamentoase moi@, cutii perforate ?pentru pulberi@ i recipientele metalice ?folosite pentruaerosolizarea sub presiune@.Cel mai utilizat material pentru confecionarea recipientelor metalice este aluminiul ?sub forma alia7elor de mare puritate, 'G%'')@.!oliile i tuburile de aluminiu sunt. rezistente, uoare, se pot eticheta uor, nu absorblichidele i grsimile, sunt opace la lumin, sunt uor deformabile i pliabile. Adesea seutilizeaz i folii de aluminiu cptuite cu folii din material plastic Cuburile de cositor sunt de asemenea uoare i rezistente i sunt utilizate atunci c&ndaluminiul este incompatibil cu produsul ncorporat. "u se folosesc ca ambala7e plumb i alia7ele sale datorit to icitii ridicate.#ezavanta7e. pot da incompatibiliti cu componentele, costul destul de ridicat, suntdestul de sensibile la aciunea factorilor de mediu ?umiditate, o igen, alte gaze@ Stabilitatea materialelor de ambala$.%irtia. $aterialele celulozice i cartonul au fost utilizate n farmacii de foarte mult vreme, dar acestea nu mai confer o protecie eficient mpotriva umiditii i componentelor aerului. #e aceea a aprut necesitatea de a se mbunti

calitile protective ale h&rtiei prinacoperirea cu folii din materiale plastice sau din cear. +n practic se cunosc. O h&rtia cerat, unde pentru acoperirea h&rtiei se folosesc diferite amestecuri deparafin cu polimeri sintetici care mresc caracteristicile de barier, elasticitate itermosudare9O h&rtia metalizat, unde acoperirea h&rtiei se face cu folii subiri de aluminiu ?(,(> mm@9 O h&rtia acoperit cu polimeri, care se prezint ntr%o gam variat de sortimente, nfuncie de tipul de polimer utilizat pentru acoperire. rini monomerice sau polietilen, aplicateprin e trudare ?deformare prin presare@9 copolimeri de clorur de vinil%viniliden ?sub form de soluie apoas@9 siliconi ?sub form de soluii sau emulsii@9 alcool polivinilic sau acetat depolivinil ?sub form de soluii@ Stabilitatea materialelor de ambala$. Materialele plastice. *tilizarea maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s%a dezvoltat e plozivncep&nd cu anii H3(. Aceast cretere s%a datorat, pe de o parte, dezvoltrii industrieichimice, a gamei largi de plastice disponibile i, pe de alt parte, a capacitii lor de a se adapta multor forme de ambala7, cum ar fi. flacoane, cutii, seringi, tuburi etc. cu un esteticagreabil. Avanta7e.% greutatea redus9% rezistena mecanic9% costul convenabil9 % lipsa fragilitii9% aspectul plcut al ambala7elor. #ezavanta7e.% pierderea coninutului din perei ?materialele plastice pe l&ng substana de bazpropriu%zis mai conin i substane a7uttoare. de umplutur, stabilizani, plasticizani, pe carele pot ceda n contact cu diferite formule medicamentoase@9% permeabilitatea, peretele de plastic permite diferite schimburi ntre coninut i ageniie terni. 4ot ptrunde relativ uor o igenul, bio idul de carbon, vapori de ap etc. Ka preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea microbian i fungic.*nele componente volatile ale produsului pot fi cedate tot datorit permeabilitii9% sorbia, polimerii au tendina de a adsorbi anumite substane active.Agenii microbieni sunt adsorbii de ma7oritatea materialelor plastice.$etodele de control pentru recipientele din plastic sunt de natur fizico%chimic ibiologic, completate cu probe referitoare la compatibilitatea produsului n condiii e treme de mediu. Cele mai utilizate materiale plastice.O polietilena % material relativ uor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea pungilor pentru plasm sau perfuziiO polipropilena % un material uor, rezistent, dur, foarte stabil la temperaturi sczute,utilizat la confecionarea recipienilor, care se pot steriliza O politetrafluoretilena % deosebit de rezistent la temperaturi nalte i inert chimic,folosit, n special, pentru garniturile flacoanelor O

clorura de vinil % material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite tipuri de 4.J.C.?moale sau dur@, servete ca material pentru confecionarea seringilor, cutiilor, foliilor iflacoanelor Stabilitatea materialelor de ambala$. Sisteme de inchidere si tipuri de recipiente. +nchiztoarea ?dopul, capacul@ este acea parte a recipientului care poate fi deschis i nchis, dar manipulat n aa fel pentru a facilita accesul la coninut i scoaterea lui.,ecipientul i nchiztoarea sa nu trebuie s interacioneze din punct de vedere fizic sau chimic cu coninutul introdus n el, s modifice concentraia, calitatea sau puritatea pre%paratului peste prevederile admise.Sistemele de nchidere au fost fabricate n mod uzual din. metal, cauciuc sau plastic?nt&lnindu%se uneori i sticla@.<taneizarea recipienilor n mod suplimentar pentru a nlturaeventualele reacii cuconinutul se face cu a7utorul unor rondele confecionate din diferite materiale laminate ?h&rtieacoperit cu p.v.c., polietilen etc.@.Se cunosc de asemenea nchiderile cu picurtor pentru flacoanele de soluii oftalmice, Ndopurile de siguranN etc. Ca tipuri de recipiente enumerm.O recipiente etane sau nchise ermetic % feresc coninutul de orice aciune din e terior,de fenomenele de eflorescen, delicvescen, evaporare O recipiente bine nchise % feresc coninutul de influenele e terioare i de pierderi ncondiii uzuale de manipulare, stocare i distribuire O recipiente rezistente la lumin 8 feresc de efectele nedorite ale luminii, datoritproprietilor specifice ?sticla colorat@ sau prin acoperirea cu nveliuri opace ?vopsea, h&rtieopac@O recipiente cu o singur doz % destinate uzului, o singur dat, imediat dup distrugerea ambala7ului prin deschidere.+n medicina astfel de ambala7e sunt cele destinate, n general, terapieintiparazitare i hormonale Ambala7ele uni%doz constituie un progres real, deoarece permit o distribuire mai rapid,i au avanta7ele. medicaia poate fi identificat cu uurin, sunt evitate erorile deadministrare, este eliminat contaminarea medicamentului, este nlturat risipa i mbuntitcontrolul.Ambala7ele uni%doz sunt variate ca mrime, form, etichetare i material din care suntconfecionate9O recipiente cu mai multe doze % acestea permit scoaterea de poriuni succesive dinconinut, fr ca acest lucru s modifice concentraia, calitatea i puritatea preparatului sau aporiunilor rmase ?e . filmele de antibiotice, supozitoarele, antiparazitarele

G. !actorii ce favorizeaza aparitia precipitatului. '. Adsobtia medicamentelor. Clasificarea. >(. *mectarea si topirea componentelor in pulbere compusa. >>. Coagularea sistemelor coloidale si substantelor macromoleculare. >1. =nsolubilitatea substantelor medicamentoase si conditile ce dificulteaza solubilitatea lor. $odificari invizibile. $etodele de evitare a incompatibilitati farmaceutice. >B. $odificarea culorii substantelor medicamentoase. $odificarea mirosului si dega7area gazelor. >D. Stabilitatea solutiilor medicinale. 4arametrii de testare a stabilitatii. >5. Stabilitatea preparatelor in7ectabile. 4arametrii de testare a stabilitatii. >2. Stabilitatea preparatelor perfuzabile. 4arametrii de testare a stabilitatii. >3. Stabilitatea unguentelor. 4arametrii de testare a stabilitatii. >G. Stabilitatea supozitoarelor. 4arametrii de testare a stabilitatii. >'. Stabilitatea pulberilor. 4arametrii de testare a stabilitatii. 1(. Stabilitatea comprimatelor. 4arametrii de testare a stabilitatii. 1>. Stabilitatea dra7eurilor. 4arametrii de testare a stabilitatii.