PREPARATE INJECTABILE (INIECTABILA)

FR X Preparatele injectabile se definesc astfel:

 Solutii
 Suspensii
 Emulsii sterile
 Pulberi sterile
Se dizolva sau se suspenda intr-un solvent steril inaintee de folosire
Sunt repartizate in fiole sau flacoane si sunt administrate prin injectare

Prepararea cf FR X:
 Se iau precautiile necesare pt a asigura stabilitatea fizico-chimica microbiologic
si biologic
 Substantele active se prelucreaza sub forma de solutii suspensii sau pulberi
injectabile
 Pulberile pt preparate injectabile se dizolva sau se disperseaza inainte de
folosire:
 in solutii de solvent steril prevazut: apa, uleiul de floarea soarelui, alti solvent
neaposi miscibili cu apa
 In substante auxiliare:
 solubilizanti,
 agenti de suspensie si de emulsionare,
 antioxidanti,
 conservanti antimicrobieni (1 -7 -14)
In toate cazurile, pH-ul solutiei injectabile trebuie sa asigure stabilitatea acestora
Splutiile apoase injectabile ce nu se pot steriliza in recipientul final, se prepara pe
cale aseptica si pot contine un conservant antimicrobian potrivit.
Nu se admite adaosul conservantilor antimicrobieni in cazul preparatelor
injectabile folosite intr-un volum > 10 ml indiferent de calea de administrare
precum si in cazul solutiilor ce se administreaza: intracardiac, peridural,
intracelular, intrarahidian.

1
 Solutiile active se cantaresc, se dizolva, se disperseaza intr-o portie de solvent si
se completeaza la volumul specificat.

Izotonizarea:
 Preparatele injectabile apoase se izotonizeaza prin adaugarea de NaCl2 sau a
altor substante.
 Izotonizarea obligatorie in cazul solutiilor injectabile ce se administreaza in vol
de 5 ml sau mai mari.
 Solutiile coloidale nu se izotonizeaza.
Solutiile injectabile se filtreaza prin material filtrante adecvate pana cand se obtin
solutii liimpezi, lipsite de particule in suspensie si se repartizeaza in fiole.
Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepara din substante active aduse
la gradul de finite prevazut in monografia respective cu sau fara adaos de agenti
de suspensie.

Sterilizarea cf.FR X
 Recipienteele si dopurile folosite trebuie sa corespunda conditiilor prevazute de
normativele de calitate in vigoare
 Recipientele pt suspensii si pulberi tb sa aiba o capacitate adecvata pt a
perrmite dizolvareea sau omogenizarea prin agitare.

Descriere: solutiile injectabile tb sa fie:

 Limpezi
 Lipsite de parrticule in suspensie
 Culoarea in functie de natura substantei sau solventului
Dupa agitare de 1-2 min, tb.sa fie:
 Omogene
 Fara reziduuri fixate pe fundul fiolei
 Pot prezenta un sediment usor redispersabil la agitare

Suspensile injectabile trebuie sa corespunda probei de pasaj:

2
  Suspensiile omogenizate prin agitare, se aspira in intregime intr-o siringa, apoi
se evacueaza intr-un recipient prin acul de siringa cu nr 16
 Dupa 10 min suspensia se agita din nous i se repreta determinarea
 Volumul suspensiei tb sa treaca in jet continuu prin acul de siringa nr 16
Emulsiile suspendabile tb sa aiba un aspect omogen dupa agitaree sis a nu prezinte
nici un semn de separaree a fazelor

Conservarea: in recipiente inchise etans.

Avantaje preparate injectabile:

 Dozaj exact al substantelor medicamentoase
 Rapiditate de actiune: efect imediat si chiar instant in cazul caii i.v mai ales in
urgente.
 Evitarea unor efecte secundare (gastrointestinale)care apar la administrarea p.o
 Administrarea la pacienti in stare de inconstienta sau in stare de voma

Dezavantaje:
 Modul de administrare traumatizant cu durere la locul de injectare, iritatie
locala
 Conditii special de fabricare, tehnologie complexa si costisitoare pt preparate
sterile, stabile, tolerabile si eficace
 Respectarea unei riguroase asepsii la injectare pt a evita contaminarea
bolnavilor
 Odata ce un medicament a fost administrat parenteral este dificil sa se intervina
asupra efectului fiziologic.

A. Formularea medicamentelor injectabile:

 In formularea preparatelor injectabile se va tine seama de calea de administrare

3
 In functie de calea de administrare se allege si forma farmaceutica a
medicamentuui ce urmeaza a fi injectat: solutii, suspensii, emulsie, pulbere,
natura vehicolului si pH
 Formularea de preparate injectabile are ca scop realizarea de forme dozate care
tb sa prezinte:

A. Calitati obligatorii: B. Calitati dorite

1. Sterilitate 1. Izotonie
2. Lipsa particulelor insolubile 2. Izohidrie sio capacitate
3. Apirogenitate tampon
4. Inocuitatea toleranta

1A Sterilitatea:
 Este o exigenta fundamental pt. a evita infectarea la administrarea
medicamentului prin injectare
 Starea sterile este definite prin absenta de microorganism vii si nu este posibila
decat in cazul unor masuri de protective
 Formele farmaceutice parenterale sunt preparte printr-o metoda care asigura
sterilitatea si evita prezenta de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de
mici organisme numita metoda aseptica.
 Asepsia = ansamblu de masuri utilizate pt a impiedica apoetul exogen de
mmicroorganisme sau virusuri intr-u organism viu, mediu inert, preparat
medicamentos. Este realizata printr-o serie de metode fizice si chimice cat si
printr-o serie de precautii prin care se evita patrunderea microorganismelor.
 Antisepsia = metoda prin care se urmareste distrugerea germenilor patogeni cu
autorul unor substante chimice sau agenti chimici
 Sterilitatea = conditie obligatorie
 pt toate medicamentele parenterale,
 materialul care serveste la administrarea lor
 medicamentele oftalmologice,
 instrumentarul medical
4
  are se aplica pe plagi sau arsuri sau pe pielea sugarului
Sterilizarea = operatia prinn care toate microorganismele vii sub forma vegetala sau
sporulata sunt omorate sau indepartate de pe un obiect sau produs.
Metodele de sterilizare se aleg in functie de :
 natura produselor
 proprietatile fizico-chimice ale produselor
 gradul si natura unor eventuale contaminari microbiene
 conditiile in care au fost preparate produsele
FR X oficializeaza 4 metode de sterilizare:
1. cu vapori de apa sub presiune (la autoclav) – mai sigura
2. prin caldura uscata (la etuva) – mai sigura
3. prin filtrare
4. cu gaz
5. pe cale aseptica – in cazul prod care nu pot fi sterilizate in recipientru final;
echipamentul de lucru al personalului tb sterilizate in prealabil, toate operatiile
se efectueaza in conditii aseptice.

 Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune (la autoclav)

 Se efectueaza la autoclave, incalzite electric cu gaz in care aerul a fost inlocuit
cu vapori de apa sub presiune
la temperaturi de 1210 C - 15 min sau la 1150 C - 30 min
 Mecanism de actiune: coagularea proteinelor celulelor germenilor microbieni
datorita
- fortei de penetratie
- a umiditatii
- temperaturii ca urmare a presiunii la care sunt supusi vaporii de apa
 actiunea vaporilor de apa este cu atat mai profunda cu cat presiunea este mai
mare;
 se sterilizeaza: preparate apoase, fibre din material poroase, pansamente
chirurgicale, fiole, flacoane, dopri de cauciuc, alte prod analoage

5
1. Sterilizarea prin caldura uscata (la etuva)
 1600 C - 3h; 1700C -1h; 1800 C – 30 min
 Utilizeaza ca agent sterilizant oxigen din aer, adus la o temperature crescuta
care provoaca denaturarea proteinnelor bacteriene prin oxidare
 Se foloseste pentru produsele rezistente la caldura si pentru produsele
neapoase care nu pot fi sterilizate la autoclave: produse uleioase, pulberi,
materiale din sticla de laborator sau portelan, instrumentar mecanic
 Se efectueaza in etuve invalzite electric prin care aerul incalzit circula a.i sa
asigure o repartitie uniforma a caldurii in spatial de utilizare
 Produsele de sterilizare sunt introduce in recipiente inchise pt a evita o
eventuala conntaminare
 Temperature si timpul de sterilizare se aleg in functie de natura produsului de
sterilizare
 Se pot folosi si alte conditii de temperature sit imp a caror eficacitate a fost
dovedita

2. Sterilitatea prin filtrare:

 Se aplica in cazul substantelor termolabile pt care nu poate fi folosita
sterilizarea prin cladura
 Se fol.filtre bacteriologice sterile sau membrane filtrante sterile cu pori f. mici
care rettin microorganisme;
 Toate operatiunile se efectueaza in conditii aseptice cu ustensile, recipiente,
solvent sterilizati
 Produsul filtrate se introduce in conditii aseptice in recippientele in prealabil
sterilizate care apoi se inched etans.

3. Sterilitatea prin gaz:

 prod care nu rezista la temperature ridicate si care sunt compatibile cu gazul
sterilizant
 se foloseste oxidul de etilen, inflamabil in amestec cu aerul; se fol diluat cu un
gaz inert (CO2)
6
  necesita instalatii special si un personal cu experienta in domeniul respective
care asigura eficacitatea si securitatea operatiunilor.
 Sterilizarea tb urmata de desorbtie in conditii care permit ca gazul residual si
produsii de transformare ai acestora in produsul de sterilizat sa fie in
concentratie inferioara, concentratie susceptibila de a provoca efecte toxice in
cursul folosirii produsului
 In unele cazuri sterilizarea prin filtrarea si prepararea pe cale aseptica se poit
asocial cu folosirea unor conservanti antimicrobieni
 Nu se admite adaosul de conservanti antimicrobieni in cazul preparatelor
injectabile folosite intr-un volum >de 10 ml, indiferent de calea de administrare
(intracisternal, intracardiac, peridural, intraocular, intrarahidian)

2 B. Lipsa particulelor insolubile (solutii)

 Solutiile injectabile trbuie sa fie perfect limpezi, practice lipsite de articule.
Aceasta conditie este asigurata prin operatia de filtrare clarifianta.
 Substantele straine in suspensie pot fi aduse:
- de recipient in cursul repararii, filtrarii
- de adjuvanti de filtrare
- in cursul depozitarii prin precipitarea componentelor,
- din aer sau de pe halatele personalului, in cursul injectarii preparatelor
 In cursul administrarii pe cale i.m sau s.b, particulele in functie de masa lor sunt
digerate su inchistate fara reperdursiuni generale cu exceptia celor cancerigene
 Pe cale i.v, injectarea particulelor nu provoaca niici o reactive chiar daca ele
sunt numeroase cu conditia ca injectarea sa se efectueze lent
 In mod particular, socuri grave, chiiar mortale au fost semnalate dupa injectarea
de solutii cu particule sub forma de cristale aciculare (cele mai periculoase sunt
fibrele de azbest cancer pulmonar)

1 C. Apirogenitatea
- Absenta apirogenilor este conditie obligatorie pt preparatele injectabile cu
valoare peste 15 ml sip t produse perfuzabile
7
 - Pirogenele sunt substante responsabile de reactii febrile obs la om dupa
injectarea de preparate parenterale. Sunt subst secretate de microorganism
(bacterii Gram - ) fragmentee de microorganism: endotoxinele peretelui
bacterian
- In cazul in care se injecteaza o solutie ce contine pirogene, dupa o ora de
injectare, la om apar: frisoane intense, cianoza, puls rapid, dispnee,
teemperatura peste 400C, cefalee, tulburari lombare. In general totul reintra in
normal in 4-12h
- Cauzele de contaminare sunt contaminarea apei distillate stocatee
necorespunzator

2A. Izotonizarea solutiilor hipotonice care se administreaza in cantitate de 5 ml sau

mai mari.
Pt. Solutiile coloidale, suspensiile si solutiile injectabile uleioase nu se izotonizeaza,
iar pentru perfuzii izotonizarea nu este obligatorie.
 Solutiile care au presiunea osmotica egala cu presiunea osmotica a serului
sangvin, a lichidului lacrimal sau a umorilor organismului se numesc conventional
solutii izotonice.
 Izotonizarea se realizeaza prin aducerea unei solutii la o concentratie egala cu cea
a sangelui.
Solutiile mai diluate sau cu o presiune mai mica decat cea a serului sangvin = solutii
hipotonice
Solutiile mai concentrate cu o prresiune mai mare decat cea a serului sangvin =
solutii hipertonice
Solutiile izotonice au aceeasi concentratie molara, aceeasi presiune osmotica si
acelasi punct de congelare cu serul sangvin.
 Izotonia este imporanta pt solutii administrate in cantitati mari si in special pt
cele adm i.v,
Pt. solutiile administrate s.c. si i.m. izotonizarea nu este obligatorie.
Administrarea iv de subst. hipotonice invazia de apa in celulele corpuluianemie
hemolitica, icter hemolitic, anuria, edeme, convulsii sau hipertonice conduce la
8
complicatii gravedeshidratare celulara,pierderea apei si electrolitilor,deshidratare
celulara, coma.

2B. Izohidria (ajustarea pH-ului) si capacitatea de tampon:

 Ph-ul joaca un rol important in
- prepararea medicamentelor
- stabilitatea solutiilor
- activitatea
 Senzatia de durere la injectare este data de:
- presiunea osmotica a solutiei,
- ph-ul solutiei,
- natura substantei medicamentoase
- natura solventului
 Valorile ph-ului solutiei injectate tb sa fie in limitele apropiate de val ph-ului
sangvin cuprins intre 7,35 – 7,40
 Daca natura substantei medcamentoase o permite, solutiile injectabile se aduc
la un ph cat mai aproape de neutralitate 7
 Daca se administreaza cantitati mari de lichiid cu pHdiferit de cel al sangelui,
apar dureri, inflamatii, coagularea albuminelor si alte fenomene locale care pot
influienta absorbtia medicamentului. In general organismal suporta mai greu
substantele alkaline.
 Daca natura o permite, sol injectabile se aduc la un pH cat mai apropiat de
neutralitate. In toate cazurile, ph-ul solutiilor tb sa asigure stabilitatea
medicamentului
 FR X prevede un interval larg de pH pt solutiile injectabile intre 2,5-9,5 functie
de stabilitatea diferitelor substante medicamentoase. Aducerea la un pH
convenabil se realizeaza cu diferite solutii tampon.

3C Stabilitatea preparatelor injectabile:

 Stabilitatea medicamentului = parametrrul essential de care se tine seama la
formulare
9
  In etapa de formulare tb sa se tina seama de alteerari care pot intervene in
cursul fabricarii, depozitarii, transportului medicamentelor.
 Aletrari fizice - obtinerea de precipitate insolubile
 Alterari chimice – reactii de hidroliza, oxidare
 In functie de rezultatele testelor de stabilitate, se stabileste termenul de
valabilitate a medicamentelor.
 In general limitele de masa subst. medicamentoase sunt stabilite intre 95% si
105%
 Majoritatea medicamentelor injectabile se pastreaza la loc uscat, racoros, ferit
de lumina
 Se vor evita temperaturile joase sub 4oC, pentru a nu produce inghetarea
solutiilor apoase, suspensiilor, emulsiilor.

Materii prime: - Substante medicamentoase

- Substante auxiliare:
 Solveti
 Excipienti
 Adjuvanti
 aditivi
Substantele medicamentoase tb sa indeplineasca conditii de puritate prevazute de
normele in vigoare.
Substantele auxiliare care se utilizeaza in proportia cea mai mare la fabricarea
medicamentelor injectabile sunt solventii si vehicolele. Alegerea vehicolului se face
in functie de : solubiitatea medicamentului si actiunea urmarita (efectul teerapeutic)
 Solventii trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
- sa corespunda normelor de calitate prevazute de FRX
- sa fie neutri
- sa nu reactioneze cu substantele dizolvate
- sa poata fi sterilizati
- sa asigure stabilitatea medicamentelor injectate
- sa nu aiba actiune terapeutica proprie
10
 - sa nu fie toxici
- sa nu provoace reactii locale
- sa fie economici
Pt. prepararea medicamentelor injectabile FR X prevede:
- apa
- Uleiul de floarea soarelui
- alti solvent neaposi miscibili sau nu cu apa
Apa distilata pt preparatele injectabile:
- solventul cel mai utilizat la prepararea solutiilor injectabile
- FR X defineste acest solvent astfel: apa destinata prepararii medicamentelor
adm. pe cale parenterala destinata dizolvarii pudrelor, preparatelor concentrate
pt adm parenterala.
- Apa= solventul perfect suportabil de organism care dizolva o mare parte din
substante, asigura o absorbtie si o actiune rapida, cel mai economic.
Uleiurile vegetale:
- se utilizeaza pt prepararea solutiilor uleioase care se adm. i.m si niciodata i.v.
(pot provoca accidente grave)
- vehicol pt preparate parenterale cu actiune prelungita
FR X indica folosirea de ulei de floarea soarelui neutralizat: tb sa prezinte limite
pt indici de sterilitate, saponificare
- unul din dezavantaje este ca are loc fenomenul de autooxidare usoara
(rancezire); se onsrva greu; la temperature de -5 oC se tulbura sin nu mai poate fi
utilizat.
Alti solvent neaposi anhidri:
- tb sa nu fie iritanti, toxici, sensibilizanti
- ex. alcoolul etilic se foloseste in concentratii mici in amestec cu apa
- se adm in vol limitat de 1-2 ml
- alcoolul are actiunea sa proprie
- injectiile sunt foarte dureroase
- produce dilatarea vaselor sangvine
- putin intrebuintate
11
 - alcoolul benzilic – propilenglicolul si glicerolul
Adjuvanti si aditivi – asigura stabilitatea fizico-chimica si microbiologica a
medicamentelor si sunt:
- solubilizanti - emulgatori
- stabilizanti - agenti de suspensie
- izotonizanti - conservanti
- corectori de ph - antioxidanti
-
Caractere, control si conservare conform FR X

F.R. X prevede verificarea următorilor parametrii pentru preparatele injectabile:

A. Aspect

A1. Soluţii injectabile trebuie să fie limpezi, practic lipsite de particule în suspensie.

Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conţin pulberi pentru

preparatele injectabile dizolvate.

Controlul se face în faţa unui ecran pe jumătate alb pe jumătate negru, după câteva

răsturnări într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a
unui bec electricmat de 100 W.

A2. Suspensiile injectabile după o agitare de 1-2 minute trebuie să fie omogene şi
fărăreziduuri fixate pe fundul şi pe gâtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un uşor
sedimentredispersabil prin agitare şi trebuie să corespundă probei de pasaj.

Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uşoară încălzire la

370C.

A3. Emulsiile injectabile trebuie să aibă aspect omogen după agitare şi să nu prezinte
nici un semn de separare a fazelor.

A4. Pulberile pentru suspensii sau soluţii injectabile trebuie să se disperseze uniform.

B. Culoarea – este dependentă de substanţa activă sau de sau solvent. O eventuală

12
colorare nu trebuie să fie mai intensă decât coloraţia etalonului de culoare prevăzut
în monografia respectivă.

C. pH-ul – apropiat pe cât posibil de neutralitate şi se verifică potenţiometric.

D. Controlul sterilităţii – se face conform F.R. X.

E. Controlul impurităţilor pirogene se face conform F.R. X şi este obligatoriu pentru

medicamentele injectabile administrate în cantităţi mai mari de 10-15 ml.

F. Uniformitatea volumului se verifică conform indicaţiilor F.R. X pe 10 fiole utilizând

o seringă potrivită pentru a determina volumul în ml.

G. Uniformitatea masei se efectuată pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individuală

a conţinutului pe flacon poate să prezinte faţă de masa medie calculată abaterile
prevăzute în tabelul 4.2.:

H. Dozarea se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Pentru

soluţii, suspensii şi emulsii injectabile conţinutul în substanţă activă calculat
procentual se admite o abatere de ±5% faţă de valoarea declarată dacă monografia
nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor
din monografia respectivă. Pentru conţinutul în substanţă activă pe flacon se admit
faţă de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în paragraful
uniformitatea masei (F.R. X).

La monografiile speciale sunt prevăzute şi identificările respective.

Preparatele injectabile se condiţionează în recipiente închise etanş.

Observaţie: (F.R. X): La prepararea soluţiilor injectabile toate operaţiile se efectuează

în flux continuu.

13