FORME FARMACEUTICE STERILE

PREPARATE INJECTABILE Preparatele injectabile sunt solutii / suspensii / emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolva sau se suspenda intr-un solvent steril inainte de folosire. Sunt repartizate in: fiole flacoane

Sunt administrate prin injectare. preparate injectabile preparate perfuzabile solutii sterile ce se dilueaza in scopul administrarii prin injectare sau perfuzare pulberi pentru injectare pulberi pentru perfuzare implante

In Farmacopeea Europeana (FE) se gasesc sub numele de parentelia. Sunt incluse:

Materia prima (substante medicamentoase / vehicule / substante auxiliare / materiale de conditionare) + tehnica de lucru aleasa trebuie sa confere medicamentelor parenterale urmatoarele conditii de calitate: puritate microbiologica (sterilitatea produsului) puritate biologica (apirogenitate = capacitatea de a produce sau nu febra) puritate mecanica (limpiditate) stabilitate fizico-chimica a substaneti medicamentoase stabilitate fizica a formei farmaceutice (emulsii / suspensii) inocuitate (toleranta la locul administrarii) eficacitate

FR aX-a la preparare toate operatiile se efectueaza intr-un ciclu continuu. Avantajele preparatelor injectabile rapiditatea actiunii evitarea inactivarii digestive evitarea efectului primului pasaj hepatic

biodisponibilitate / efect previzibil se asigura terapia medicamentului la pacienti in stare grava / coma se preteaza la scheme / doze variate poate influenta nivelul concentratiei medicamentului si durata actiunii solutiile perfuzabile pot asigura pe o durata de luni / ani gradul de hidratare necesar, balanta hidroelectrolitica si alimentatia totala parenterala

Dezavantajele preparatelor injectabile durerea / discomfort legate de injectare nevoia de personal calificat dificultatea / imposibilitatea compensarii efectului nedorit in cazul administrarii unor medicamente sau doze necorespunzatoare masuri riguroase luate la preparare pentru a asigura calitatile produsului (vezi conditii de calitate) Principalele cai de administrare a medicamentelor pe cale parenterala pentru efecte sistemice Calea intravenoasa (IV) face imediat biodisponibila intreaga doza administrata

Calea intramusculara (IM) Calea subcutanata (SC) necesita un proces de absorbtie care depinde de tipul preparatului (solutie / emulsie / suspensie) dar si de vascularizatia de la locul administrarii. IM vascularizatia mai bogata permite absorbtia mai rapida decat dupa administrarea SC. Biodisponibilitatea substantei medicamentoase din produse injectabile administrare IM sau SC depinde de: tipul formei farmaceutice formularea formei farmaceutice

In general viteza de absorbtie scade in ordinea: 3

solutii apoase suspensii apoase solutii uleioase suspensii uleioase

Materia prima: 1. substante medicamentoase 2. vehicule 3. substante auxiliare 4

4. materiale de conditionare 1. substante medicamentoase O data ce substanta medicamentoasa ajunge in contact cu membrana absorbanta (capilar sanguin) absorbtia este influentata si de alti factori fizico-chimici: gradul de disociere pH-ul mediului coeficientul de repartitie lipide / apa al formelor micronizate

Cunoasterea proprietatilor fizice si chimice ale substantei medicamentoase este o cerinta indispensabila pentru prepararea unor forme farmaceutice parenterale stabile si eficiente. Realizarea unor solutii injectabile de concentratie dorita depinde de structura chimica si solubilitatea substantei medicamentoase in vehiculul ales. Pentru prepararea solutiilor se folosesc: sarurile solubile ale substantei medicamentoase acizi / baze slabe analogi si precursori medicamentosi cu solubilitate crescuta in apa

Atentie puritatea substantei medicamentoase se folosesc loturi pro-injectiones

2. vehicule a. apa distilata pentru preparate injectabile (FR aX-a) In laborator apa proaspat distilata este considerata apirogena timp de 4 ore de la distilare. b. solventi neaposi ulei de floarea soarelui neutralizat si sterilizat trebuie sa aiba indice de aciditate < 0.25 oleat de etil miristat de izopropil benzoat de benzil 5

c. in amestec cu apa: alcool etilic glicerol propilen-glicol

3. substante auxiliare a. antioxidanti b. conservanti antimicrobieni c. substante tampon d. substante izotonizante e. substante tensioactive a. antioxidanti = mentin stabilitatea substantei medicamentoase si a vehiculelor care se oxideaza usor. Exemple: vitamina C vitamina E bisulfit de Na acid fosfosric sarurile acidului etilen-diamin-tetra-acetic (EDTA)

Efectul antioxidant intr-o solutie injectabila poate fi realizat si prin eliminarea oxigenului aflat in contact cu substantele medicamentoase prin barbotarea in solutie a azotului sau dioxidului de carbon. b. conservanti antimicrobieni = se asociaza medicamentelor in cazul in care solutia injectabila nu se poate steriliza in recipientul final prin autoclavare si se prepara pe cale aseptica. 6

Exemple: nipagin + nipasol alcool benzilic metil-paraben clor-butanol

NU se admite adaosul de conservanti antimicrobieni in cazul preparatelor injectabile folosite intr-un volum mai mare de 10 ml indiferent de modul de administrare precum si in cazul solutiilor care se administreaza pe urmatoarele cai, indiferent de volumul acestora: intracardiaca intracisternal intraocular intrarahidian peridural

c. substante tampon = se utilizeaza pentru mentinerea pH-ului d. substante izotonizante = asigura izotonia solutiilor apoase / suspensiilor apoase Izotonizarea e obligatorie pentru: solutiile injectabile care se administreaza in cantitati de 5 ml sau mai mari de 5 ml. solutiile perfuzabile hipotonice

Solutiile coloidale NU se izotonizeaza datorita riscului de pierdere a stabilitatii. Exemple: NaCl KCl Glucoza

O solutie este izotonica fata de celule daca nu determina un transfer al solventului. e. substante tensioactive = se folosesc in medicamentele parenterale cu rol: umectant in cazul suspensiilor 7

solubilizant in cazul solutiilor

Exemple: Neionice: tween span

SPAIUL DE PREPARARE A FORMELOR FARMACEUTICE Prepararea medicamentelor parenterale se efectueaz n spaii special amenajate, n fabrici sau laboratoare de producie; de aceea medicamentele injectabile nu pot fi preparate ntr-o farmacie de circuit deschis. Ele pot fi obinute ntr-o farmacie de spital dac sunt ntrunite condiiile adecvate. n spaiul de preparare sunt delimitate urmtoarele compartimente: compartiment de recepie i depozitare a materiilor prime, recipientelor de condiionare, ambalajelor, compartiment de intrare i de echipare a personalului, compartiment de curire i splare a fiolelor, flacoanelor, ustensilelor, compartiment de uscare i pstrare n condiii aseptice, compartiment de preparare i pstrare a apei distilate, compartiment de preparare, compartiment de sterilizare, compartiment de control organoleptic, compartiment de finisare, compartiment de carantin sau depozitare i expediie, compartimente sterile de preparare aseptic.

n funcie de destinaia lor aceste compartimente se caracterizeaz prin diferite grade de curenie: clasa A , mai puin de 1 microorganism clasa B , maxim 5 microorganisme clasa C , maxim 100 microorganisme

clasa D , maxim 500 microorganisme

Produsele care pot fi sterilizate n recipientele definitive vor fi preparate n spaii de cel puin clasa D. Acolo unde exist risc de contaminare microbian prin durata mare de prelucrare nainte de sterilizare, sau cnd este necesar prelucrarea n vase deschise, sau dac produsul este un bun mediu pentru dezvoltarea microorganismelor, prepararea trebuie s se fac ntr-un mediu de cel puin clas C. n cazul medicamentelor parenterale care se prepar pe cale aseptic, manipularea i umplerea recipientelor trebuie s se execute ntr-un post de lucru de clas A, dintr-un local de clas B. Prepararea soluiilor care sunt filtrate steril n timpul procesului de fabricaie trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clasa C; dac nu sunt filtrate, prepararea se va efectua ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B. Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B. Ptrunderea aerului se realizeaz cu ajutorul unor dispozitive de filtrare care asigur o curgere laminar. Sterilizarea aerului n cazul n care acest lucru se impune se realizeaz cu formaldehid 1g/mc, la o valoare a umiditii relative a aerului de 60%.

Recipiente Recipientele i dopurile folosite trebuie s corespund condiiilor prevzute de normele de calitate n vigoare menionate n FR X. Recipientele pentru suspensiile i pulberile pentru preparate injectabile trebuie s aib capacitatea adecvat pentru a permite dizolvarea sau omogenizarea suspensiei prin agitare. Pregtirea recipientelor se realizeaz n general cu ajutorul unor maini automate care realizeaz splarea, uscarea i depirogenarea acestora.

10

Flacoanele noi se spal cu soluii de detergent pentru ndeprtarea impuritilor mecanice, apoi cu ap distilat. Se umplu cu apa distilat i se menin la autoclav 30-60 minute la 120grC, dup care se spal cu ap distilat apirogen, filtrat. Se menin la etuv 1h la 200-250 grC, sau 2h la 180 grC, pentru uscare i depirogenare. Suprafaa sticlei este bogat n ioni ai metalelor alcaline care n contact cu apa i la temperatur ridicat se desprind, formnd cu apa hidroxizii alcalini respectivi. pH-ul alcalin creat conduce la instabilitatea substanelor medicamentoase care au un pH acid sau neutru de stabilitate. ndeprtarea alcalinitii superficiale se poate realiza i printr-un oc termochimic, adic prin umplerea flacoanelor cu acid clorhidric 1%. Flacoanele vechi, returnate din seciile de spital, se golesc, se introduc n bi cu soluii dezinfectante, fenosept 1:10000, unde se menin 24h. Apoi se spal cu soluii de detergeni 2%, cu ap distilat, ap distilat apirogen, filtrat. Se menin la etuv 1h la 200-250gC. Flacoanele astfel pregtite se folosesc imediat sau se nchid cu dop sau cu celofan sterilizat n soluie fenosept 1:20000 i se pstreaz ntr-un dulap special pn n momentul ntrebuinrii. Dopurile de cauciuc noi se spal cu ap, se fierb 30 minute n soluie de carbonat de sodiu 2%. Se spal de mai multe ori cu ap distilat i se fierb 30 minute ntr-o soluie de acid clorhidric, se spal cu ap distilat. Se introduc ntr-un vas cu ap distilat i se sterilizeaz 1h la 120gC. Dup sterilizare i splare repetat cu ap distilat, dopurile se pstreaz n soluie de fenosept 1:10000 pn la ntrebuinare. La ntrebuinare se spal cu ap distilat. Fixarea dopurilor pe flacoane se face cu garnituri metalice. Acestea se spal cu soluie de carbonat de sodiu 2%, apoi cu ap fierbinte i se usuc. 11

Fiolele se spal de mai multe ori cu ap distilat filtrat fierbinte i se usuc i sterilizeaz n acelai timp la etuv la 140-160gC timp de 2h. Capacitatea efectiv a fiolelor trebuie s fie mai mare dect cea nominal, deoarece n fiole trebuie s se introduc o cantitate mai mare de lichid pentru a compensa pierderile la prelevare. De asemenea, deasupra lichidului trebuie s existe un spaiu gol pentru volumul dilatat al lichidului n timpul sterilizrii.

12

METODE DE STERILIZARE FR X 4 metode oficinale. Definitie = distrugerea sau indepartarea microorganismelor vii in forma vegetativa sau sporulata. Metoda de sterilizare se alege in functie de proprietatile fizico-chimice ale produselor pentru evitarea eventualelor modificari in calitatea acestora. Eficacitatea metodei de sterilizare depinde de: natura produselor gradul si natura unei eventuale contaminari microbiene conditiile in care a fost preparat produsul de sterilizat respectiv

13

STERILIZAREA CU VAPORI DE APA SUB PRESIUNE

14

= metoda cea mai corespunzatoare pentru a steriliza solutii si pansamente chirurgicale. Ciclurile obisnuite de sterilizare nu distrug pirogenele. Caldura umeda produce coagularea proteinelor celulare la o temperatura mai mica decat caldura uscata. Capacitatea calorica a vaprilor este mai mare decat capacitatea calorica a aerului cald. Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune se efectueaza in autoclave incalzite electric sau cu gaz in care aerul a fost inlocuit cu vapori de apa sub presiune. FR X prevede ca sterilizarea se efectueaza de obicei la: 121C minim 15 minute 115C minim 30 minute

Autoclav = vas cu pereti rezistenti, care se inchide ermetic cu un capac prin intermediul unei garnituri de cauciuc cu ajutorul unor suruburi. are o sursa de incalzire pentru un rezervor cu apa care va fi transformata in vapori intr-o alta varianta de constrcutie este pusa in legatura cu o sursa de vapori saturati uscati. Pe capac exista: robinet pentru evacuare aer vapori manometru masurarea presiunii din camera de sterilizare sistem de siguranta pentru evacuarea vaporilor la cresteri accidentale ale presiunii pana la limita sigurantei aparatului Nu se folosesc etichete in autoclava si nu se scrie pe vasele de sterilizat. Un ciclu de sterilizare prezinta urmatoarele etape: incarcarea si inchiderea autoclavei indepartarea aerului cu ajutorul vidului incalzirea continutului pana la conditiile de sterilizare cu vapori uscati saturati 15

mentinerea conditiilor de sterilizare pe durata necesara oprirea accesului vaporilor sau a incalzirii racirea la temperatura camerei egalizarea presiunii prin deschiderea robinetului de evacuare a vaporilor evacuarea materialului de sterilizat

Materialul de sterilizat este asezat in cosul de sarma dupa ce a fost protejat. In momentul inchiderii robinetului acul manometrului indica o presiune reala zero care corespunde temperaturii de 100C. Acul urca lent

Corespondenta dintre presiune temperatura: 0,5 atm 110C 1 atm 120C 2 atm 134C

Cand se atinge temperatura dorita se regleaza in mod corespunzator debitul de gaz si se mentine constant in timpul prevazut. Pentru a avea siguranta ca s-a atins temperatura necesara in interiorul materialelor rau conducatoare de caldura (vata, pansamentele chirurgicale) se introduc tuburi capilare de sticla inchise la ambele capete umplute cu o substanta chimica cu punctul de topire cunoscut. Substanta se amesteca de obicei cu 1% colorant (fuxina) pentru a se observa mai usor daca substanta din tub s-a topit. Avantajele sterilizarii cu vapori de apa sub presiune transfer caloric rapid distrugerea microorganismelor se face mai eficient decat prin caldura uscata e suficienta o expunere mai scurta la temperatura mai coborata se poate folosi pentru o gama larga de: preparate injectabile solutii apoase

16

 chirurgicale

colire perfuzii

materialele poroase sunt usor penetrate se preteaza la strilizarea pansamentelor procedeul se poate adapta si la recipientele din plastic este posibil un control precis al procedeului prin monitorizarea sa evita contaminarea cu produse toxice al materialului de sterilizat

Dezavantaje nu este corespunzatoare pentru: materiale anhidre uleiuri pulberi

nu se poate folosi la materiale termo-labile nu distruge pirogenele alcalinitatea cedata de sticla datorita incalzirii favorizeaza fenomenele de descompunere.

STERILIZAREA PRIN CALDURA USCATA Efectul letal al caldurii asupra microorganisme depinde de: gradul de incalzire

17

durata expunerii umiditatea prezenta a materialului de sterilizat

Mecanismul prin care caldura distruge microorgansimele este coagularea proteinelor celuleor vii. Sterilizarea prin caldura uscata se aplica materialelor care au o conductibilitate termica satisfacatoare si sunt stabile la temperaturi mai mari de 140C. Ciclurile recomandate de durata si temperatura sunt diferite pentru diferite procedee. FR X: minim 30 minute la 180C minim 1h la 170C minim 3h la 160C

Factorii care determina ciclul de sterilizare depind de: natura materialului de sterilizat cantitatea incarcata in cuptor conductivitatea materialului capacitatea de incalzire a sterilizatorului stabilitatea termica a materialului

Durata ciclului depinde de 3 etape: timpul necesar cresterii temperaturii cuptorului si a incarcaturii sale perioada de mentinere la temperatura maxima timpul necesar racirii

Caldura uscata se poate folosi pentru a steriliza: vase de sticla prealabil spalate cu apa apirogena aparate de portelan / metal fara suduri cu cositor uleiuri / grasimi inclusiv solutii injectabile uleioase pulberi inclusiv produse naturale (talc)

18

Sterilizarea prin caldura uscata se face in etuve incalzite electric in care aerul incalzit circula astfel incat sa asigure o repartitie uniforma a caldurii in tot spatiul de strilizat. Etuva = consta dintr-o camera de Al / otel izolata de mediu cu un strat de fibre de sticla si o granitura de azbest. se incalzeste electric, rezistentele sunt in peretele camerei un ventilator dtermina circulatia fortata a aerului, eliminarea sa facandu-se prin niste deschideri in partea superioara in etuva exista tavi perforate pe care se aseaza materialul de sterilizat aparatul are un sistem de reglare a temperaturii timpul de sterilizare e calculat din momentul atingerii temperaturii

Pentru a evita contaminarea materialului la manipularile ulterioare trebuiesc respectate urmatoarele masuri: orificiile pipetelor / flacoanelor sunt prevazute cu dopuri de vata sau dopuri de vata infasurata in tifon pipetele se impacheteaza individual in hartie pergamentata pentru a proteja varful mojarele se impacheteaza in hartie si se leaga cu sfoara transvazarea lichidelor sterilizate se face in conditii aseptice

Avantaje pentru materialele carora umiditatea le dauneaza: uleiuri / pulberi produce un efect daunator redus asupra sticlei / metalului convenabila sterilizarea recipientelor din sticla permitand si depirogenarea nu contamineaza materialele cu substante toxice

Dezavantaje transfer termic redus nu se poate aplica la: substante termolabile din cauciuc / plastic solutii apoase pansamente chirurgicale

controlul parametrilor de lucru e dificil

19

STERILIZAREA PRIN FILTRARE Metoda se foloseste pentru solutii termolabile in vederea indepartarii microorganismelor. Filtrarea se efectueaza prin filtre bacteriologice sterile / membrane filtrante sterile respectand precautiile acestui mod de lucru. 20

Toate operatiile se efectueaza in conditii aseptice cu ustensile, recipiente, solventi sterilizati. Solutiile se trec prin filtre sterile confectionate din derivati de celuloza, materiale plastice sau combinatii ale acestora sau prin membrane filtrante sterile confectionate din polimeri sintetici sau esteri celulozici, diametrul porilor membranelor filtrante trebuind sa fie de cel mult 0.22 micrometri. Filtrele / membranele filtrante folosite Nu trebuie sa cedeze din componentele lor si nu trebuie sa interactioneze fizic sau chimic cu produsul de sterilizat. Trebuie verificata integritatea filtrelor inainte / dupa filtrare. Produsul filtrat se introduce in conditii aseptice in recipientul in prealabil sterilizat care apoi se inchide etans. Datorita dimensiunilor reduse ale porilor filtrarea se face in ritm lent, de aceea trebuie executata in vid sub presiune. Trebuie avut in vedere ca sub actiunea presiunii si a vidului microorganismele pot strabate porii filtrului, mai ales cand se filtreaza cantitati mari. De asemenea, unele toxine pot trece in solutie. Filtrarea se asociaza cu adaos de conservanti antimicrobieni pentru a se realiza o sterilizare mai sigura.

21

STERILIZAREA CU GAZ Metoda se foloseste pentru produsele care nu rezista la temperaturi ridicate necesare sterilizarii cu vapori de apa sub presiune sau sterilizarii prin caldura uscata si care sunt compatibile cu gazul sterilizant. Gazul sterilizant folosit de obicei = oxidul de etilen. Oxidul de etilen: eter ciclic gaz fara culoare la temperatura camerei singur e inflamabil in amestec cu aerul e exploziv in anumite proprotii cu CO2 si hidrocarburi fluorurate (freon) este neinflamabil si sigur la manipulare patrunde usor prin materiale plastice, hartie, pulberi se indeparteaza din materiale prin expunere la aer in stare lichida comprimat in cilindri poate dizolva cauciuc / plastic

Aceasta metoda de sterilizare necesita instalatii speciale si personal cu experienta in domeniu care asigura eficacitatea si securitatea operatiei. Eficacitatea sterilizarii depinde de: concentratia gazului timpul de expunere umiditatea / temperatura din instalatia folosita 22

Sterilizarea trebuie urmata de o desorbtie in conditii care permit ca gazul rezidual sau produsii de transformare ai acestuia in produsul sterilizat sa fie in concentratii mai mici decat concentratiile susceptibile de a provoca efecte toxice in cursul folosirii produsului. Desi ciclu de sterilizare e lung si operatia necesita anumite precautii metoda este utila pentru multe materiale pentru care alte metode nu se pot aplica. Aplicatii: pulberi contaminate la suprafata aprticulelor aparate / instrumente / recipiente din material plastic / cauciuc catetere aparate medicale de investigatie: bronhoscop, oftalmoscop, endoscop etc

Avantaje se preteaza pentru materiale termolabile nu este daunatoare materialelor sensibile la umiditate pentru ca e necesar doar un grad redus de umiditate patrunde in unele materiale plastcie nu ataca materialele

Dezavantaje procesul este lent expunerea / desorbtia dureaza nu corespunde la necesitatile urgente se lucreaza pe loturi mici pentru loturi mari costul este ridicat necesita precautii datorita caracterului inflamabil, exploziv si reactiv in unele materiale plastice se formeaza produsi cu ioni de clor Clsterilizarea cu gaz e mai scumpa decat cea cu vapori de apa sub presiune si se va folosi numai cand aceasta metoda nu se poate aplica.

23

24

Alte metode de sterilizare Flambarea este cel mai simplu procedeu de sterilizare prin cldur uscat. Procedeul const n trecerea de mai multe ori prin flacra unui bec de gaz sau a unei lmpi de spirt a obiectelor de metal sau a unor obiecte de porelan cnd microorganismele sunt incinerate. n practica farmaceutic se sterilizeaz pe aceast cale unele ustensile, spatula metalice, lingurie de metal, platanele balanelor. Flambarea nu constituie un mijloc sigur de sterilizare deoarece cldura acioneaz numai pe suprafeele care vin n contact cu flacra. Pasteurizarea se realizeaz prin nclzirea la 70-100gC. Prin acest procedeu nu se pot steriliza soluiile injectabile, deoarece sporii i unele forme vegetative nu pierd posibilitatea de a se dezvolta. Tindalizarea operaie denumit i sterilizare multipl, discontinu sau fracionat, ce const din nclzirea repetat a preparatelor la o temperatur cuprins ntre 70-100gC. Practice operaia se execut nclzind preparatul ntr-o baie de ap de 3-4 ori la intervale de 24h cte 40 pn la 60 minute. ntre intervaluri produsele de sterilizat se menin la temperatura camerei. Denumirea de tindalizare provine de la Tyndal, care conform teoriei lui dup prima nclzire sunt omorte microorganismele aflate n stare vegetativ iar sporii rezist. n intervalul dintre nclziri sporii se dezvolt n forme vegetative care sunt distruse la nclzirile ulterioare. Procedeul este indicat pentru preparate care nu suport nici mcar 100gC. Sterilizarea prin fierbere n ap procedeu simplu care const din fierberea obiectelor i a vasului cu preparatul injectabil n ap timp de 30-60 minute. Metoda nu este sigur i se aplic n farmaciile care nu au autoclav. Sterilizarea cu radiaii

25

sterilizarea cu radiaii UV este aplicat mai puin la sterilizarea medicamentelor, este ntlnit mai mult la sterilizarea apei, iradierea UV este o metod bun folosit pentru sterilizarea aerului n ncperile unde se lucreaz aseptic, dezavantajul razelor UV n ceea ce privete sterilizarea soluiilor injectabile este c nu vin n contact cu toat masa de lichid din cauza sticlei i provoac o serie de modificri n compoziia medicamentului; oxidri, hidrolize, descompuneri, sterilizarea cu ajutorul razelor infraroii doar pentru seringi, foarte rar se folosete, sterilizarea cu radiaii gamma care ptrund prin materialele obinuite ceea ce confer posibilitatea de a steriliza materialul ambalat. Deoarece poate produce o serie de descompuneri chimice procedeul nu are o aplicare larg.

Procedeul aseptic se aplic preparatelor sensibile la cldur, nesterilizabile prin procedeele obinuite. Deoarece nu este posibil s se aplice un procedeu de sterilizare la produsul finit se prefer realizarea amestecului din constitueni sterilizai n parte evitndu-se orice contaminare n cursul operaiei finale.

Proprieti i control pentru preparatele injectabile Apirogenitatea este o condiie de calitate esenial a preparatelor parenterale i se asigur prin utilizarea unui procedeu de fabricaie care s asigure evitarea contaminrii cu pirogene i prin utilizarea unor materii prime (substane medicamentoase, adjuvani) vehicule i materiale de condiionare lipsite de pirogene. Conform FR X la preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii microbiologice i biologice. Dup obinerea produsului finit ndeprtarea pirogenelor nu se mai poate realize. FR X prevede un control al impuritilor pirogene care se bazeaz pe msurarea temperaturii rectale a iepurilor dup administrare IV a soluiei de testat. n cazul unor substane medicamentoase precum glucoza, fructoza, sorbitolul se verific absena impuritilor pirogene.

26

FR X precizeaz c trebuie s se obin soluii limpezi, practice lipsite de particule n suspensii. n cazul medicamentelor injectabile, soluii, dup dizolvarea substanei medicamentoase n vehicul i completarea ei la volum este obligatorie filtrarea n vederea ndeprtrii impuritilor mecanice. Filtrarea se realizeaz prin membrane filtrante cu dimensiuni ale porilor de 0,22 micrometri. Controlul limpiditii se realizeaz prin examinarea soluiei dup cteva rsturnri ale recipientelor n condiii de vizibilitate corespunztoare. Se realizeaz n faa unui ecran de 50cm/50cm, jumtate alb jumtate negru ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100W. Culoarea soluiilor injectabile este n funcie de natura substanei medicamentoase i a solventului. O eventual coloraie nu trebuie s depeasc coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. Stabilitatea chimic a substanei medicamentoase se asigur prin diferite metode n funcie de reaciile de degradare pe care le pot suferi substana medicamentoas. FR X prevede c n toate cazurile pH-ul preparatului injectabil trebuie s asigure stabilitatea acestora. Stabilitatea fizic a preparatelor injectabile sub form de emulsii i suspensii se asigur cu ajutorul unor substane auxiliare adecvate, excipieni pentru creterea vscozitii (metilceluloza, carboximetilceluloza sodic),ageni emulgatori ce asigur stabilitatea emulsiilor, (lecitin din soia, ageni emulgatori de sintez PLUROMIC). Suspensiile injectabile dup agitare timp de 1-2 minute trebuie s fie omogene i fr reziduri fixate pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un sediment uor redispersabil la agitare. Pentru verificarea aspectului suspensilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la 37grade C nainte de agitare. Suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj . Suspensia omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering de mrime adecvat, apoi se evacueaz ntr-un recipient sub forma unui jet continuu prin acul de sering numrul

27

16. Dup 10 minute suspensia se agit din nou i se repet determinarea i de aceast dat trebuie s treac volumul n jet continuu prin acul de sering numrul 16. n cazul pulberilor pentru preparatele injectabile la care suspendarea n solvent se efectueaz nainte de administrare, flaconul cu pulbere se agit nainte i dup introducerea solventului respective. Emulsiile injectabile trebuie s aib un aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. Tolerana soluiilor injectabile depinde de pH-ul soluiei. O soluie injectabil este cu att mai bine tolerat cu ct pH-ul ei este apropiat de pH-ul serului sanguine, 7,35-7,45.

28

Apa distilat pentru preparate injectabile. Apa distilat pentru preparatele injectabile este: apa destinat preparrii medicamentelor administrate pe cale parenteral, apa destinat dizolvrii pulberilor pentru preparatele injectabile sau dilurii preparatelor concentrate pentru administrarea parenterala n momentul folosirii. Apa distilat pentru preparatele injectabile se obine din apa potabil sau din apa distilat ntr-un aparat de sticl neutr, cuartz sau dintr-un metal potrivit. Aparatul de distilare trebuie s fie corect folosit iar colectarea i conservarea apei distilate pentru preparatele injectabile trebuie astfel fcut nct s se previn orice fel de contaminare.

29

Soluie injectabil de gluconat de Ca 10% Gluconat de Ca ..................................................................10 g Clorur de sodiu ................................................................0,93 g Ap distilat pentru preparate injectabile...............q.s.ad.....100 ml Soluiile se prepar mas la volum. 30

Preparare: Gluconatul de Ca se dizolv mpreun cu clorura de sodiu n aproximativ 80 ml ap proaspt distilat. Dizolvarea se realizeaz la fierbere. Dup rcire soluia se completeaz la 100 ml cu ap, se filtreaz, se nfioleaz n fiole de 10 ml i se sterilizeaz 60 minute la 100 grade C. Observaii: gluconatul de Ca este solubil 1 la 30 n ap rece, motiv pentru care se folosete o substan care s creasc solubilitatea gluconatului de Ca i care s asigure stabilitate soluiei. Soluia 10% gluconat de Ca este o soluie suprasaturat, iar gluconatul de Ca poate recristaliza n caz de: variaii brute de temperatur, agitare puternic sau datorit unor cristale prezente n soluie din cauza dizolvrii incomplete. ntrebuinri: sarcin rahitism osteoporoz antialergic n urticarii.

31

Soluia injectabil de glucoz(FR X) Soluia injectabil de glucoz de 200 mg/ml, 330 mg/ml, 400 mg/ml este o soluie steril i apirogen de glucoz n ap pentru preparate injectabile cu pH-ul ajustat la 4 cu acid clorhidric. Descriere: soluie limpede incolor fr miros cu gust dulce

Observaii: glucoza care se folosete la prepararea medicamentelor injectabile trebuie s corespund testului de apirogenitate. Dac n locul glucozei anhidre se folosete glucoz hidratat cu o molecul de ap se va utiliza cu 10% mai mult. Cldura, pH-ul, oxigenul din ap i aer, microorganismele sunt factori care provoac alterarea soluiei de glucoz. Sub aciunea acestor factori i n funcie de concentraia soluiei de glucoz se formeaz produi de descompunere care coloreaz soluia n galben brun i determin o scdere a pH-ului. Este posibil alterarea soluiei fr modificri organoleptice care s constituie un semnal de alarm. n soluii concentrate i la pH apropiat de 7 i mai ales la pH alcalin descompunerea oxidativ a glucozei este foarte intens. Pentru prevenirea descompunerii soluiei de glucoz se aduc la un pH acid nc de la preparare. Se aciduleaz soluiile a cror concentraie 32

depete 10%. S-a demonstrat c sub aceast concentraie degradrile sunt puin intense. Aceste concentraii relativ mici se ntrebuineaz n volume mai mari sub form de perfuzii. ntruct oxigenul din aerul nchis n flacoane i fiole poate constitui un factor de stabilitate se recomand nfiolarea i filtrarea soluiilor n prezena unui gaz inert. Sterilizarea soluiilor se face timp de 15 minute la 121 grade C. ntrebuinri: diretic n insuficiena hepatic cardiac renal n edem cerebral n acidoz hemoragii grave intoxicaii cu medicamente cu barbital i morfin.

SOLUII PERFUZABILE INFUNDIBILIA MONOGRAFIA DIN FR X Definiie: Preparatele perfuzabile sunt soluii apoase sau emulsii, ulei n ap, izotonice sterile i apirogene care se administreaz IV n volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. Dup scopul urmrit perfuziile se mpart n: perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectolitic, ex. soluia clorur de sodiu, clorur de potasiu perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, ex. soluia bicarbonat de sodiu, soluia de clorur de amoniu, 33

perfuzii cu substane energetice, perfuzii cu hidrai de carbon, perfuzii pentru alimentare parenteral, perfuzii cu aminoacizi, perfuzii nlocuitori de plasm, perfuzii medicamentoase.

Preparare: Se prepar prin dizolvarea sau emulsionarea n ap a substanelor medicamentoase, soluia respectiv emulsia obinut se completeaz la volumul specificat. Soluiile hipotonice se izotonizeaz i se aduc la pH neutru dac monografia nu prevede astfel. Nu se admite adaosul soluiilor tampon sau al conservanilor antimicrobieni. La preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Coninutul n substana activ se exprim n uniti de mas pentru 100 ml soluie. Coninutul n substane energetice se exprim n calorii. Soluiile perfuzabile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate pn la obinerea de soluii perfect limpezi i se repartizeaz n recipiente de sticl gradate sau din material plastic cu capaciti de: 100-250-500-1000 ml. Se sterilizeaz printr-o metod adecvat. Proprieti i control. Descriere: soluiile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Determinrile se fac pe 10 recipiente n cazul flacoanelor sau sacilor din material plastic. Coninutul lor se transvazeaz n prealabil n flacoane de sticl corespunztoare. Soluiile se examineaz dup cteva rsturnri ale recipientelor n condiii de vizibilitate corespunztoare. 34

Emulsiile perfuzabile dup agitare trebuie s aib un aspect omogen i nu trebuie s prezinte nici un semn de separare a fazelor. Diametrul particulelor fazei dispersate determinat la microscop trebuie s fie de cel mult 5 micrometri. Culoare: soluiile perfuzabile trebuie s fie incolore, o eventual coloraie nu trebuie s depesc coloraia etalonului de culoare prevzut de monografia respectiv. Uniformitatea volumului: volumul de lichid perfuzabil din recipiente trebuie s fie cel puin egal cu cel declarat pe etichet. Volumul de lichid se verific pe 10 recipiente prin transvazare n cilindri gradai. Conservare n recipiente nchise etan. Observaii: soluiile perfuzabile trebuie s fie sterile i la preparare toate operaiile se efectueaz ntr-un ciclu continuu.

35

Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic ntre lichidul celular extracelular au loc schimburi de lichide determinate de obicei de modificarea n compoziie a lichidului extracelular. De exemplu scderea sodiului extracelular va produce hidratare celular iar creterea sodiului extracelular va produce deshidratare celular. Pierderile de potasiu produc perturbri i mai serioase deoarece potasiul are rol n procesele de excitabilitate a fibrelor musculare ale inimii. n stri normale organismul printr-un mecanism complex de reglare reine elementele necesare i elimin surplusul, mecanism cunoscut sub numele de homeostazia apei i electroliilor. n anumite stri patologice sau accidente este necesar corectarea deficitului de electroliilor, adic refacerea homeostaziei prin aport exogen.

36

1. perfuzii izotonice n categoria soluii izotonice se folosesc: - ser fiziologic, - soluie Ringer, - soluie Ringer lactat Se folosesc pentru corectarea deficitului de ap i electrolii extracelulari n caz de pierderi de snge. 2. n categoria soluiilor hipotonice avem: - soluie de clorur de sodiu 0,45% i se folosete pentru corectarea iniial a strilor hiporosmolare severe cum este cetoacidoza diabetic. - soluie de clorur de sodiu 0,45% n glucoz 5% care se administreaz la nou nscut pentru refacerea i meninerea volumului plasmatic fr riscul suprahidratrii prin retenie de sodiu. 3. soluii hipertonice - clorur de sodiu cu carbonat acid de sodiu care se administreaz n practica chirurgical pentru corectarea urgent a acidozei metabolice.

Perfuzii cu electrolii pentru modificarea echilibrului acidobazic.

37

n stare normal pH-ul plasmei i n general al lichidelor biologice este cuprins ntre 7,35 7,45 iar limitele compatibile cu viaa sunt 6,7 i 7,9 . Compensarea variaiilor mici de pH este asigurat de sistemele tampon ale organismului. sistemele tampon care reprezint un mecanism de reglare fizico-chimic, funcia compensatorie a plmnilor, funcia compensatorie a rinichilor.

Aceste dou ultime sunt mecanisme fiziologice. Cel mai bogat reprezentat sistem tampon n organism care acioneaz n apa extracelular este sistemul acid carbonic (H2CO3) -bicarbonat (HCO3), iar raportul lor este egal cu 20 i un pH =7,4. Dac: 1. crete valoarea acidului carbonic sau scade ionul bicarbonat avem o scdere de pH sub 7,4, rezult o acidoz. 2. scade acidul carbonic sau crete ionul bicarbonat avem o cretere de pH numit alcaloz. Perturbrile echilibrului acidobazic cauzate de modificri ale coninutului de acid carbonic al sngelui sunt de origine respiratorie. Acidoza respiratorie survine la acumularea de acid carbonic n snge ca urmare a perturbrii eliminrii CO2 prin alveolele pulmonare. Alcaloza respiratorie se ntlnete cnd viteza de eliminare a CO2 este excesiv i scade proporia de acid carbonic n raport cu bicarbonatul. Cnd perturbrile echilibrului acido bazic sunt cauzate de o modificare iniial a bicarbonatului apare acidoza sau alcaloza metabolic. Dereglrile (acidoz, alcaloz) pot fi compensate de organism iar pH-ul se menine la valori normale. Dac mecanismele de compensare sunt insuficiente sau depite pH-ul sufer modificri i avem de-a face cu acidoze sau alcaloze decompensate cu manifestri clinice. n aceste cazuri se intervine cu soluii perfuzabile de modificare a echilibrului acidobazic. n acidoze se pot administra soluii perfuzabile de: bicarbonat de sodiu, 38

lactat de sodiu, acetat de sodiu, cloruri de sodiu i potasiu.

n alcaloze se pot administra perfuzii cu clorur de amoniu sau clorhidrat de arginin.

Perfuzii cu nlocuitori coloidali de plasm. Utilizarea soluiilor coloidale se face n scopul nlocuirii volumului plasmatic n perioada de pre transfuzie n urma pierderilor masive de snge. Obiectivul este refacerea volumului plasmatic fr o ncrcare excesiv cu lichid i sodiu a compartimentului extravascular. Administrarea numai de soluii aa zise fiziologice ca serul fiziologic sau glucoza are un efect temporar de circa 30 minute, necesitnd administrri frecvente, de aceea se folosesc produse coloidale: derivate din plasma uman ex plasma uman liofilizat, albumin seric uman, nlocuitori pe baz de coloizi naturali ex dextrani i unele gelatine modificate, derivai sintetici ex polivinil pirolidona, hidroxietil amidon.

Albuminenele serice umane reprezint fraciunea proteic cea mai abundent a plasmei . Au rol n refacerea volemiei prin solicitarea apei extracelulare, se administreaz n arsuri grave , n oc sau colaps. Dextranii sunt polizaharide cu greutate molecular mare care se obin prin fermentaia unor medii de cultur cu zaharoz de ctre bacteria Leuconostoc mesenteroides, se folosesc dou fraciuni. dextranul 70 cu masa molecular de 70 mii dextranul 40 cu masa molecular de 40 mii. 39

Se prezint ca o pulbere alb solubil n ap, stabil, sterilizabil prin autoclavare. Se folosesc sub form de soluii 10% fie de dextrani 40 fie de dextrani 70 n soluii de clorur de sodiu 0,9% sau n soluie de glucoz 5%. Dextrani 70 se administreaz n hipovolemii, hipoproteinemii, are efect pentru o perioad mai mare de 24h i se elimin n dou sptmni aproximativ (eliminare total). Dextrani 40 au aciune mai rapid dar pentru o durat scurt de timp de aproximativ 12h i amelioreaz microcirculaia. Se administreaz n tulburri microcirculatorii i n tromboze.

Perfuzii pentru alimentare parenteral n cazul unor pacieni care nu sunt n msur s se poat hrni pe cale oral, pacieni cu carcinom esofagian sau gastric, pacieni cu ulcer peptic obstructiv, pacieni cu sindrom de malabsorbie , pacieni cu colite ulceroase sau pacieni n com,

Sau la care nu trebuie s se administreze alimente: pacieni cu fistule traumatice,

40

pancreatite sau enterite,

se recurge la administrarea de factori nutritivi, glucide, aminoacizi, lipide, sruri minerale, vitamine, pe cale parenteral sub form de soluii perfuzabile. Aceste soluii se pot administra n vena cav superioar prin intermediul unui cateter timp de pn la sute de zile. O soluie ideal pentru alimentarea intravenoas ar trebui s conin aceeai balan a elementelor nutritive ca i n cazul unei diete orale. Alctuirea unei formule alimentare corespunztoare se bazeaz pe principiile fiziologice i biochimice ale alimentrii, recunoaterea cilor de metabolizare a glucidelor, proteinelor, lipidelor. Exist perfuzii cu glucide: soluii hipertonice de glucoz, soluii de fructoz, soluii de sorbitol, soluii de xilitol. Se mai folosesc i perfuzii cu lipide. Administrarea lor IV se face sub form de emulsii U/A, au un coninut caloric ridicat 9cal./gram fiind posibil administrarea pn la 30% din necesarul zilnic caloric ntr-un volum redus de lichid. Perfuzii cu aminoacizi . Sunt 8 aminoacizi eseniali, adic nu pot fi sintetizai n organism: izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofan, valina.

La nou nscui se mai adaug doi aminoacizi eseniali: histidin, cistein.

41

Aminoacizi neeseniali: alanina, arginina, acidul aspartic, cistina, acidul glutamic, - glicina, - histidina, - ornitina, - prolina, - serina, - tirozina,

Administrarea aminoacizilor se face concomitent cu surse de energie. Pentru utilizare optim este necesar administrarea simultan a celor dou categorii de aminoacizi. n unele afeciuni ca: insuficiena hepatic este necesar un aport crescut de aminoacizi ramificai; ex. izolucina, leucina, valina i o cantitate mai sczut de aminoacizi aromatici fenilalanin i tirozina. Soluii pentru dializa peritoneal Lichidele pentru dializa peritoneal se introduc n cavitatea abdominal n cantitate de circa 2000 ml, iar dup 20-40 minute sunt scoase. Scopul dializei peritoneale este de a ndeprta substanele toxice din organism n cazul unei insuficiene renale prin difuzarea lor n lichidul de dializ. Soluiile pentru dializa peritoneal conin glucoz i un coninut ionic similar cu lichidul normal extracelular. Soluii pentru hemodializ Se folosesc pentru epurarea sngelui unor pacieni intoxicai sau cu insuficien renal grav, chiar anurie, cu ajutorul unui aparat numit rinichi artificial. Sngele bolnavului este adus extracorporal pn la o membran artificial n contact pe partea opus cu o soluie coninnd electrolii i glucoz. ntr-o dializ de 6 h se vor folosi ntre 150-350 l soluie, de aceea se prepar soluie concentrat pentru hemodializ care se dilueaz aseptic cu ap distilat pentru preparate injectabile n secia de spital. O soluie pentru hemodializ conine: 42

- clorur de sodiu, - clorur de potasiu, - clorur de Ca hidratat cu dou molecule de ap, - clorur de magneziu hidratat cu ase molecule de ap, - acetat de sodiu hidratat cu trei molecule de ap, - glucoz. Diluarea soluiei concentrate se face cu ap n raport 1 la 34. Epurarea organismului n acest fel este eficient numai pentru substanele cu greutate molecular mic sau care nu sunt puternic legate de proteinele plasmatice.

Perfuzii medicamentoase Perfuziile medicamentoase rezult din asocierea unor soluii injectabile la soluiile perfuzabile. Exemple: perfuzia cu metronidazol 0,5% izotonizat cu clorur de sodiu sau glucoz, se folosete n infeciile cu anaerobi sau preoperator, perfuzia cu manitol, 5%, 10%, 20 %, manitolul este un poliol nemetabolizabil care se elimin prin filtrare glomerular i acioneaz ca diuretic osmotic, soluia perfuzabil cu clorhidrat de arginin folosit ca protector hepatic,

43

soluii pentru splarea unor rni ntinse, care nu se folosesc parenteral dar deoarece n timpul splrii pot ptrunde n circulaia sngelui ntr-o anumit msur ele trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate ale medicamentelor parenterale.

44

SOLUII PERFUZABILE OFICINALE N FR X 1. Infundibile natri chloridi soluia perfuzabil de clorur de sodiu soluie steril i apirogen de clorur de sodiu 9g la litru n ap pentru preparate injectabile este limpede, incolor, fr miros, cu gust slab srat,

Observaii: cnd se specific folosirea clorurii de sodiu, soluie izotonic, apirogen, ca solvent sau diluant pentru preparate injectabile sau perfuzii din Farmacopee se folosete soluia perfuzabil de clorur de sodiu 9g/l . ntrebuinri: - aport de sare n stri de deshidratare i deficit de sare, vrsturi, diaree, arsuri intinse,i ca vehicul. Contraindicaii: insuficien cardiac HTA insuficien renal insuficien hepatic grav edem pulmonar.

2. Infundibile natrii chloridi composita - soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus Este o soluie steril i apirogen ce conine: clorur de sodiu 8,6g/l, clorur de calciu 0,5g/l, clorur de potasiu 0,3g/l, toate dizolvate n ap pentru preparate injectabile.

Soluie limpede, fr miros, cu gust srat.

45

Este cunoscut sub nemele de soluie Ringer. La preparare clorura de calciu se msoar n picturi dintr-o soluie de concentraie 50% proaspt preparat. ntrebuinri: n hemoragii pentru ridicarea presiunii arteriale pentru rehidratarea organismului.

PICTURI PENTRU OCHI Definiie: picturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub form de soluii sau suspensii, folosite n tratamentul i diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta i sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul steril. n medicaia oftalmic, pe lng picturile pentru ochi se utilizeaz i: bi oculare, soluii pentru lentile de contact, nlocuitori de lacrimi, lamele oftalmice, injecii intraoculare.

46

Picturile pentru ochi conin substane medicamentoase n concentraii relativ mari, ele se administreaz n sacul conjunctival cu ajutorul unui instilator. Bile oculare au o concentraie mai mic n substane active, se utilizeaz cu ajutorul unor pahare adaptate aplicrii etane pe orbita, spalarea globului ocular i a conjunctivei se asigur prin nchiderea i deschiderea repetat a pleoapelor. Ele pot fi ntrebuinate i n scop terapeutic. Se prepar n cantiti de 50-200g i adesea conin acetat de amoniu, ap de fenicul, bicarbonat de sodiu, borax, acid boric. Soluiile pentru lentilele de contact se utilizeaz de ctre pacienii cu lentile aplicate direct pe cornee, att n scopul facilitrii fixrii i desprinderi acestora, ct i pentru o mai bun toleran a lentilei, prin rolul lubrifiant pe care l joac ntre lentil i cornee. Aceste soluii sunt izotonice, au pH=8 i vscozitatea este corespunztoare suportrii fr inconveniente a lentilelor pe cornee. Lacrimile artificiale sau nlocuitorii de lacrimi sunt soluii oftalmice care se utilizeaz n cazuri de insuficien a fluxului lacrimal, avnd rolul de a umecta ochiul. Sunt izotonice, izohidrice i conin un agent de cretere a vscozitii. Lamelele oftalmice constituie o form farmaceutic destinat tratamentului oftalmic. Sunt preparate din amestecuri de gelatin , glicerin i ap. Au diametrul de 0,3 cm, form de discuri subiri, transparente, incolore sau uor colorate, sterile, cu un coninut de alcaloizi sau alte substane n concentraii de ordinul zecimilor sau chiar sutimilor de miligram. Ele se aplic sub pleoapa inferioar unde se dizolv lent.

47

Prepararea picturilor oftalmice. Picturile pentru ochi se prepar prin metode care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme (FRX). Substanele active se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul corespunztor i se completeaz la masa prevzut (m/m) . Picturile pentru ochi soluii se filtreaz printr-un material filtrant adecvat, se recomand membrane filtrante cu diametrul porilor de 0,22-0,45 micrometri. Ca vehicul se folosete apa proaspt fiart i rcit, apa pentru preparate injectabile sau uleiul de floarea soarelui neutralizat. Se pot folosi i substane auxiliare (solubilizani, izotonizani, ageni pentru ajustarea pH-ului i pentru creterea vscozitii, conservani antimicrobieni potrivii) conform FR X. Condiii de calitate: stabilitate fizico-chimic a substanei medicamentoase stabilitate fizic a formei farmaceutice (n cazul suspensiilor) tolerana (inocuitate) eficacitate puritate microbiologic, chimic i mecanic.

Stabilitatea fizico-chimic a substanelor medicamentoase este condiionat de crearea unui pH corespunztor al preparatului (pH-ul de stabilitate). Acest pH trebuie s asigure n acelai timp o bun toleran i o absorbie ct mai ridicat a substanei medicamentoase. Nu n toate cazurile pH-ul de stabilitate al substanelor medicamentoase coincide cu pH-ul la care absorbia prin conjunctiv sau tolerana sunt optime. Se asigur ntotdeauna cu prioritate pH-ul de stabilitate al substanei medicamentoase. pH-ul lichidului lacrimal

48

este de 7,4. Datorit capacitii de tamponare a lichidului lacrimal, sunt tolerate soluii oftalmice cu pH=4,5-9, soluiile alcaline sunt mai bine tolerate dect cele acide. Stabilitatea fizic a formei farmaceutice se asigur n cazul colirelor suspensii prin selecionarea unui agent de suspendare adecvat; n urma agitrii timp de 1-2 minute suspensia trebuie s se disperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii.

49