SUPOZITOARE

Introducere

Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide de diferite

forme, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active,

destinate a fi administrate pe cale rectal, vaginal sau uretral.

Supozitoarele vaginale se mai numesc i ovule sau globule iar

supozitoarele uretrale i bujiuri.

Supozitoarele sunt folosite in mod ideal pentru:

- copii sau btrni care nu pot inghii medicamentele,

- post-opertor, la persoanele la care nu se pot administra oral

medicamentele,

- persoanele suferind de grea sau stri de vom puternice,

- administrarea medicamentelor care sunt inactive de pH-ul sau

activitatea enzimatic din stomac i intestin,

- substane ce irit mucoasa gastric,

- pentru posibilitatea administrrii rectale a unor substane cu miros i

gust neplcut prin administrare rectal se ocolete in mare procent

primul pasaj heptic.

FR.X: Preparate farmaceutice care conin doze unitare din una sau mai

multe substane active. Sunt destinate administrrii pe cale:

- rectal,

- vaginal,

- uretral.

Preparare:

- modelare,

- turnare,

- presare.

Baze de supozitor:

- liposolubile,

- hidrosolubile.

Descriere:

Supozitoare rectale:

- form; cilindro-conic, torpil,

- Diametrul bazei: 8-10 mm,

- Lungimea: 20-30 mm,

- Masa: aduli: 2-3 g,

copii: 1-2 g.

Supoziroare vaginale (ovule):

- form: sferic, ovoidal,

- Masa: excipient liposolubil: 2-4 g,

excipient hidrosolubil: 5-12 g.

Supozitoare uretrale (bujiuri):

- form: cilindric,

- Diametrul: 2-7 mm,

- Lungimea: 5-10 cm,

- Masa: aduli: 2-3g.

Istoric

Forma este intlnit nc din antichitate. n Papirusul Ebers

( 1600 . Hr.), ca i n alte surse antice avem diverse informaii ca med

ici evrei, egipteni, greci, mesopotami, utilizau calea de administrare rec

tal.

Aceast form este menionat i de medici mari ai antichit

ii ca: Hipocrates, Dioscorides si Galenus.

n sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozito

are, s-au utilizat produse de origine vegetl ca: opiul, rostopasca, etc.

n evul mediu, supozitoarele se preparau utiliznd ca baz:

cear, spunuri, etc.

n sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduc

e ca excipient untul de cacao.

 Ulterior aceast baz a fost asociat cu ali excipieni, de ex

emplu: lanolina, cetaceul, axungia, etc.

Mai trziu s-a propus utilizarea masei de gelatin-glicerin

de ctre Dieudonne (n anul 1897) devenind oficinale n Farmacopeea

francezi in 1908.

Tot n anul 1897 a fost propus ca excipient pentru su

pozitoare Agar-Agarul.

La noi n ar supozitoarele au fost oficinale nc din F.R. I

(1863) sub denumirea de Cepsoare de unt de cacao avnd cteva

monografii speciale.

Noiuni de anatomie i fiziologie a rectului

Rectul reprezint poriunea terminal a intestinului gros

alctuit din dou segmente: segment terminal (pars analis) de 5-6

cm si un segment (pars ampullaria recte) de 12-14 cm.

La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venel

e anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii si

venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferi

oare i mijlocii transport sngele n vena iliac intern, apoi n vena ca

v port trecnd apoi prin ficat n ven cav inferioar neevitndu-se pri

mul pasaj hepatic. Substanele medicamentoase coninute n

supozitoare evit primul pasaj hepatic n procent mai mic sau mai ma

re n funcie de poziia supozitorului n rect.

La nivelul ampulei cu o ampul de 0,05m2 se secret un fl

uid rectal de 1-3 ml cu pH = 7,2-7,4. Fluidul rectal intervine n eliberar

ea i absorbia substanelor medicamentoase prin cantitate, compoziie,

pH, tensiune superficial, vscozitatea mediului rectal. Se face aprecier

ea ca din cantitatea de substan dintr-un supozitor n circulaie gsim

numai 60-80%.

Factorii care influenteaza absorbia rectal

Factori fiziologici care influeneaza absorbia rectal:

- Cantitatea de lichid disponibil: cantitatea lichidului disponibil pentru

dizolvarea substanelor este foarte mic (aproximativ 3 ml). Astfel

dizolvarea substanelor uor solubile este cel mai lent ps n procesul de

absorbie,

- Proprietaile lichidului rectal: fluidul rectal este neutru, avnd pH-ul

de 7-8.

- Coninutul rectului: atunci cnd sunt ateptate efecte sistemice,

absorbia este mai puternica dac rectul este golit, pentru ca substana

activ va intra n contact mai bun cu suprafaa de absorbie a rectului.

Facrori fizico-chimici ai substanei active i baza

supozitorului care afecteaz absorbia rectal:

- Solubilitatea substanei active n baz: momentul n care se elibereaz

substana din supozitor i absorbia n mucoasa rectal este direct

proporionala cu solubilitatea s-a in baz. Cnd substana este foarte

solubil n baz, tendina de a se elibera din baz va fi mic astfel c

dispersia n lichidul rectal va fi incetinit.

- Dimensiunea particulelor: cu ct particula este mai mic, cu att

absorbia sa va fi mai rapid.

- Natura bazei: dac baza interacioneaz cu substana, mpiedicnd

eliberarea acesteia, absorbia se va face dificil sau deloc. De asemenea

dac baza este iritant pentru mucoasa rectal poate iniia micare

intestinal, rezultnd o eliberare i absorbie incomplet.

Formularea supozitoarelor

Pentru o buna formulare a supozitoarelor se vor seleciona

substane active, excipienii i parametrii tehnologici prin care s se

realizeze forme farmaceutice convenabileadministrrii.

Prin formulare trebuie s asigurm parametrii calitativi ai

supozitoarelor, respectiv:

- s obinem supozitoare cu stabilitate bun,

- s meninem caracteristicile fizico-chimice ale substanelor,

- evoluia punctului de topire,

- modificarea texturii,

- solubilitatea i viteza de dizolvare n ap a substanelor active,

- coninutul n substan medicamentoas.

Toi aceti factori vor determina comportamentul preparate

lor la locul de aplicare, absorbia, cedarea de substan medicamentoas

i biodisponibilitatea.

n formularea supozitoarelor se vor pute folosi i substane

auxiliare care voe contribui la mbunatirea calitii preparatelor. Se

vor aduga diluani, adsorbani, ageni tensioactivi, ageni de cretere

sau scdere a punctului de topire, ageni de cretere a vscozitaii

mediului de dispersie, antioxidani, conservani.

Excipieni (baze pentru supozitoare)

Bazele pentru supozitoare constituie mediul de dispersie,

matria sau suportul n care sunt ncorporate substanele medicamentoa

se i cele auxiliare.

Ele trebuie sa prezinte capacitatea de a ncorpora substane

le medicamentoase, de a forma o mas plastic ce poate fi modelat n

forme farmaceutice solide convenabile pentru fiecare cale de

administrare iar cedarea substanei medicamentoase realizndu-se

datorit faptului c excipientul se topeste la temperatura corpului sau

este solubil n secreiile mucoaselor.

Excipienii folosii la prepararea supozitoarelor trebuie s

ndeplineasc o serie de exigene cum ar fi:

- la preparare, intervalul dintre punctul de topire i cel de solidificare s

nu fie ngust, vscozitatea s fie mare astfel nct s nu permit

sedimentarea substanelor suspendate solidificarea s se realizeze cu

contracie de volum pentru a uura detaarea supozitoarelor din alveole

i s prezinte ineria chimic pentru a evita incompatibilitaile,

- n timpul conservrii, s nu se deformeze, s nu se topeasc la temper

atura ambiant, s fie stabile la aciunea luminii, umiditaii i aerului,

- la utilizare s prezinte inocuitate, s nu irite mucoasele, s se topeasc

sau s se dizolve rapid dupa administrare.

Bazele pentru supozitoare sunt grupate n dou categorii:

excipieni lipofili i hidrofili.

Selecionarea excipienilor

- intervalul temperaturii de topire/solidificare s nu fie foarte apropiate,

- vscozitatea masei topite trebuie s fie suficient de mare,

- solidificare cu contracie de volum,

- inerie chimic,

- stabilitate n timp ( deformare),

- neiritani,

- s se topeasc sau s se dizolve rapid la locul de aplicare n organism.

Excipieni liposolubili

Untul de cacao (Cacao oleum, Butyrum cacao, Oleum Theobromatis).

- semine de Theobroma Cacao (Sterculiaceae),

- amestec de trigliceride ale acizilor grai saturai i nesaturai (stearic,

palmitic, oleic),

- palmitooleostearina, oleodipalmitina, oleodistearina,

- p.t. 32-35 *C,

- inert,

- tolerat pe mucoase,

- modelare uoar.

Untul de cacao inconveniente.

- rncezire,

- polimorfism, forma beta este mai stabil,

- capacitate redus de volum la solidificare,

- substanete medicamentoase cedate sunt nvelite ntr-un film gras

hidrofob (impediment pentru absorbie),

- interacioneaz cu unele substane medicamentoase ( reducerea p.t.):

salol, camfor, cloralhidrat.

Grsimi semisintetice.

Obinere:

1. hidrogenarea uleiurilor vegetale: arahide, bumbac, palmier.

- metoda ieftin.
Suppostal:

- grasimi vegetale hidrogenate,

- AG nesaturai hidrogenai,

- alcool cetilic si miristic.

Suppostal N si Es.

Neosuppostal: amestec de Suppostal i monostearat de PEG.

2. hidrogenarea uleiului de nuci de cocos i interesterificare cu redistri

buirea resturilor de acizi grai.

Suppocire si Valsup.

3.metoda premium: Adeps solidus, Witepsol, Massa Novata.

Witepsol.

- E: p.t. mai ridicat,

- S: indice hidroxil mai ridicat,

- H: duritate ridicat, interval mic de topire i solidificare rapid,

- W: consisten mai redus dect H, indice de hidroxil mare.

Excipieni liposolubili - teste de caracterizare

- indice de saponificare,

- indice de hidroxil,

- indice de iod,

- indice de peroxid,
- indice de aciditate,

- punctul de nmuiere,

- punctul de topire,

- punctul de solidificare,

- indicele de grsini solide.

Gliceridele semisintetice:

- indice de hidroxil mare (caracter hidrofil),

- indice de iod mic (stabilitate crescut),

- interval ngust ntre p.t. i solidificare,

- proprietai emulgatoare (coninutul n mono i digliceride),

- permit etalarea, dispersarea i contactul masei topite cu mucoasa

rectal.

Excipieni hidrosolubili

Gelatina hidroglicerinat (FR X, Masa gelatinoas)

Gelatina (tip A sau B) 2g

Glicerol 10 g

Ap 4g

Avantaje:

- capacitate mai bun de dispersare dect a excipienilor grai,

- absorbie crescut a substanei medicamentoase lipofile.

Dezavantaje:

- incompatibilitai: cloralhidrat, acizi, baze tari, sruri de amoniu, borax

sruri ale metalelor grele, penicilin,

- iritant prin glicerol: produce flux de ap n lumen prin osmoz i

poate declana o aciune laxativ,

- este uor contaminat de microorganisme i este higroscopic.

Polietilenglicolii ( Macrogolum)

Amestecuri:

PEG 1000+4000 (96:4)

PEG 1500+4000 (75:25)

PEG 6000+1500 (50:30)

Avantaje:

- dizolvarea unor substane medicamentoase n ap,

- stabilitate la cldur i contaminare bacterian redus.

Dezavantaje:

- incompatibilitai: halogeni, substane anionice, unii acizi organici,

- barbiturice, penicilin, bacitracin, fenoli,

- higroscopici,

- dizolvare lent,
- iritani ai mucoasei rectale.

Excipieni hidrodispersabili

- polimeri dispersabili n ap sau substane tensioactive singure sau n

amestec.

Tween 60, 61

Tween 60+laurat de gliceril

Polioxietilenstearat

(Mirj 51)+ap+cear+dioctilsulfosuccinat de sodiu

MC, CMCNa

Sunstane auxiliare

1.Facilitarea ncorporrii omogene a substanei medicamentoase n

excipient: pudre, extracte, balsamuri, glicerol.

- carbonatul de Mg: ncorporarea glicerolului 10% n baze grase,

- zaharoza, lactoza, aerosil: ncorporarea extractelor moi,

- gligeride ale acizilor grai saturai (C8-C12) (Miglyol, Labrafac,

Syndermin): pentru ncorporarea pulberilor,

- polioli: glicerol, propilenglicol n asociere cu un tensioactiv:balsamuri

extracte.

2. Influenarea proprietailor hidrofile a excipienilor

- alcooli grai: alcool cetilic 5%,

- gliceride: monostearat de gliceril, oleat de gliceril,

- tensioactivi anioanici: stearai, laurilsulfat de sodiu, sruri biliare,

tensioactivi neionici i amfoteri (Tween, Span, Myrj, Cremophor).

3. Creterea vscozitaii masei de excipient topit

- alcooli grai, acizi grai i sruri, ulei de ricin hidrogenat, pulberi

inerte

bentonita, acid silicic coloidal.

4. Creterea punctului de topire

- parafina, alcooli i acizi grai, ceruri.

5. Creterea rezistenei mecanice a supozitoarelor

- monogliceride de acizi grai, ulei de ricin, glicerol, Tween.

6. Ameliorarea caracteristicilor organoleptice

- aspect: identificare,

- colorani, pigmeni.

7.Conservani

- acid sorbic, nipaesteri,

- antioxidani: tocoferol, BHA, acid ascorbic, galat de propil.

8.Chelatani
- acid citric, EDTA.

Prepararea supozitoarelor

ncorporarea substanei medicamentoase

1.Dizolvare

- substanele medicamentoase lipofile se dizolv n bazele de supozitor

lipofile topite, dizolvare prealabil a substanei medicamentoase ntr-o

cantitate redus de solvent nepolar n care este foarte uor solubil,

- uneori, substana medicamentoas este solubil la cald, dar recristaliz

eaz la rece (se prefer suspendarea),

- substanele medicamentoase hidrosolubile se dizolva PEG sau masa

gelatinoas.

2.Suspendare

- pulverizarea substanei medicamentoase,

- triturarea pulberii cu un excipient lichid sau cu o parte din baza de

supozitor topit i apoi ncorporare n restul masei de excipient,

- n cazul preparrii prin turnare, masa fluid se menine sub agitare n

toat perioada turnrii, spre a evita sedimentarea i repartizarea

neuniuforma a substanei medicamentoase.

3.Emulsionare

- dizolvarea substanei medicamentoase n faza n care se dizolv i

emulsionare n restul masei,

- cantiti mici de soluie apoas se pot ncorpora i far emulgator,

preferabil n excipieni cu indice hidroxil mare,

- se pot obine emulsii A/U: colesterol, lanolin, excipieni autoemulsi

onabili,

U/A: stearat de trietanolamin, cear Lanette O,

- stabilitatea este mai mic datorit prezenei apei.

Prepararea supozitoarelor-procedee

1.Modelarea manual

- metoda cea mai veche,

- substana medicamentoas se amestec cu excipientul rzuit,

- malaxare,

- magdaleonul,

- divizare,

- conspergare.

2.Presarea masei de supozitor n alveole goale, la rece

- forme regulate,
- procedeu igienic, dar lent.

3.Metoda topirii i turnrii

- factorul de dislocuire al substanei medicamentose fa de excipientul

utilizat: M = F f *S,

F = masa unui supozitor din excipient,

f = factorul de dislocuire al substanei medicamentoase,

S = cantitatea de substan medicamentoas (g) per supozitor,

- factorul de dislocuire al substanei medicamentoase fa de

excipientul utilizat: cantitatea de excipient dislocuit de 1 g de

substan medicamentoas,

- depinde de gradul de finee al pulberii, forma de cristalizare,

- nu este o marime constant,

- servete la calcularea cantitii de excipient necesar preparrii

numrului dorit de supozitoare,

- orice fel de excipient

- masa topit se toarn n cavitaile sau matriele unor blocuri metalice

sau direct n matrie de plastic care pot constitui i ambalajul acestora,

- supozitoarele se racesc, se scot din alveole,

- ambalare.
Determinarea factorului de dislocuire al substanei medicamentoase.

1.Procedeul Munzel

- timp de lucru prelungit.

2.Procedeul Konig

- formele sunt umplute cu excipient topit: dupa racire se scot i se

msoar volumul ntr-un vas gradat,

- substana medicamentoas se amestec cu o cantitate de excipient

topit astfel nct s se realizeze volumul masurat anterior, dup care

amestecul se toarn n forme.

Supozitoare vaginale:

Acestea se prepar dupa acelai procedeu ca supozitoarele

rectale:

- preparare idem supozitoare rectale.

Ca excipieni avem:

- excipient glucidic: lactoz, glucoz (Doderlein, pH 4-4.5).

Supozitoare uretrale:

- unt de cacao, grsimi semisintetice,

- topire, turnare.
 Controlul supozitoarelor

Controlul supozitoarelor se face avnd n vedere anumite criterii:

1.Aspect: omogen, form consistent, nu prezint aglomerri de

particule.

2.Comportamentul la topire sau dizolvare:

- topire cel mult 30 min,

- dizolvare n cel mult o or.

3.Uniformitatea mesei.

4.Dozare.

5.Uniformitatea coninutului n substan medicamentoas/supozitor.

6.Rena mecanic.

Conservare: cel mult 25 *C.

Dezavantaje ale cii rectale de administrare

La fel ca la orice medicament de administrare nu avem

doar avantaje, avem i dezavantaje, n cazul supozitoarelor amintim:

- mrimea i viteza absorbiei sunt, n unele cazuri mai mici dect pe

alte ci de administrare,

- leziuni la nivelul rectului,

- refuzul pacientului de a i se administra medicamente pe aceast cale.

Mucoasa rectal.

Rectul:

- reprezint segmentul terminal al tubului digestiv i are dou

segmente: ampula rectal i canalul anal.

Mucoasa rectal:

- de tip cilindric unistratificat, la nivelel ampulei rectale i pavimentos

stratificat, la nivelul canalului anal.

Arterele:

artera mezenteric inferioar:

- artera rectal superioar (irig poriunea superioar a rectului).

artera iliac intern:

- artera rectal medie (irig poriunea mijlocie),

- artera ruinoas intern,

- artera rectal inferioar (irig canalul anal).

Venele aduc sngele spre vena port i spre vena cav inferioar =

anastomoze porto-cave.

Mucoasa vaginal:

- numeroase cute transversale ngroate,

- epiteliu stratificat pavimentos i esut lax.

Secreiile cervicale:

- pH-ul vaginal => caracteristici particulare => influeneaz absorbia

substanei medicamentoase: (cedare, solubilizare, efectul asupra

gradului de disociere al moleculei substanei),

- pH-ul vaginl = 4-5.

Biodisponibilitatea substanei medicamentoase administrate pe cale

rectal:

- influena formulrii i medicaiei asupra biodisponibilitaii i efectului

terapeutic al substanei medicamentoase adminidtrate pe cale rectal,

- etapa limitant de vitez a procesului global al absorbiei,

- cedarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic,

- dizolvarea substanei medicamentoase n mucusul rectal,

- transportul substanei medicamentoase prin membranele celulare

lipidice ale peretelui rectului,

- mecanism similar proceselor de absorbie din alte regiuni ale tractului

GI,

- difuzie pasiv (pH mediu, pKa, procentul moleculelor nedisociate,

coeficient de partiie lipide/ ap mai ridicat),

- substne medicamentoase ionizate: porii membranei, perechi de ioni,

- influena factorilor de formulare, a formei farmaceutice, a

parametrilor fiziologici.

Factori care influeneaz absorbia substanei medicamentoase

administrate pe cale rectal:

Influena vehiculului:

- timpul de topire,

- caracteristicile reologice,

- capacitatea de etalare pe mucoasa rectal,

- solubilitatea substanei medicamentoase n excipient,

- frecvent se utilizeaz grsimi solide n care substana medicamentoas

este dizolvat sau suspendat,

- transportul substanei medicamentoase prin excipentul gras, pn la

suprafaa membranei absorbante, cedarea n mucusul rectal,

- diferene n compoziia chimic a bazelor grase de supozitor pot

determina variaii importante pentru cedarea n vitro a substanei

medicamentoase suspendate,

- excipienii hidrosolubili pentru supozitoare: dizolvare redus datorat

volumului redus al lichidului rectal, creterea presiunii osmotice,

iritaie.
Influena substanei medicamentoase:

- substane medicamentoase uor solubile n ap (sruri): viteza de

absorbie depinde de viteza cu care particulele substanei

medicamentoase ajung la interfaa lipide/ap,

- grad de dispersie mic, absorbie mare,

- substane medicamentoase greu solubile n ap: viteza de dizolvare,

cedarea pe unitatea de suprafa n vitro,

- concentraia i mrimea particulelor, diferene n vitro/n vivo,

- substane medicamentoase greu solubile n ap dar solubile n

excipieni grai (acid valproic): absorbia este mai mare n cazul

substanelor medicamentose suspendate.

Factori care influeneaz absorbia substanei medicamentoase

administrate pe cale rectal:

- difuzie prin membrana rectal lipofil (electrolii organici slabi):

ajustarea pH-ului pentru creterea fraciei de molecule nedisociate ale

substanei medicamentoase,

- acizii slabi absorbie mai rapid din microclisme comparativ cu

srurile lor,

- substane medicamentoase greu solubile in ap: saturare n lichidul

rectal, prelungirea timpului de absorbie.

Cinetica eliberrii substanei medicamentoase

Cinetica eliberrii substanei medicamentoase din baza de

supozitor reprezint urmtoarele etape:

1.Topirea/dizolvarea supozitorului:

- transferul substanei medicamentoase prin masa fluid a excipientului

i/sau dizolvarea substanei medicamentoase n excipient i mucus

rectal,

- p.t. 36.5 *C (nmuiere, lichifiere),

- excipientul hidrosolubil => dizolvre n mucus,

- capacitatea de etalare.

Substana medicamentoas dizolvat n baza de supozitor.

Q = 2*Co (Dt/.................

Co= concentraie iniial................

Substana medicamentoas suspendat n baza de supozitor.

Q = 2*Co*Cv*Dt)............

Co=concentraia iniial................

Q = cantitatea de substan medicamentos care difuzeaz pe unitatea

de suprafa.
Cv = solubilitatea substanei medicamentoase.

D = coeficientul de difuzie.

2.Difuzia substanei medicamentoase prin mucus:

dQ/dt = Cv*CP*D*t/h

3.Transferul substanei medicamentoase din mucus n membrana

rectal:

Substana medicamentoas dizolvat.

Cv = solubilitatea n excipient.

CP = coeficientul de repartiie membran/mucus.

D = coeficientul de difuzie.

h = grosimea membranei absorbante.

4.Transferul substanei medicamentoase n snge.

Alte preparate rectale:

1.Supozitoare acoperite: cu emulgatori sau grsimi (stabilitate la

temperaturi mai mari).

2.Supozitoare inclavate ( cu manta, n straturi).

3.Supozitoare obinute prin liofilizare: mas gelatinoas.

4.Capsule gelatinoase rectale:

Form conic.
Lungime: 2.6 cm

Diametrul bazei: 1 cm.

Excipient: gelatin.

Coninut: soluii sau paste uleioase.

5.Rectiole = microclime:

- tuburi de plastic cu canul nchis.

- conin soluii sau suspensii ale substanei medicamentose,

- Volum: 5-20 ml.

6.Clisme:

- evacuatoare nutritive, medicamentoase, substane medicamentoase cu

aciune sistemic.

7.Unguente rectale: local, sistemic.

8.Pompe de perfuzare: sisteme terapeutice localizabile.

Preparate vaginale:

- ovule, globule,

- efect local, general,

- dispozitive intrauterine: Progestasert (65 micrograme/24 ore),

- sterilet: T-Cu, Nova-T,

Trtament local:

- soluii, unguente, spume, geluri, creioane, comprimate, ovule sau

globule,

- mas geltinoas, unt de cacao, PEG, grsimi hidrogenate.

Preparate uretrale:

tratament local,

bujiuri,

- unt de cacao, grasimi hidrogenate; nu se folosete mas gelatinoas.

Medicamente antiinflamatoare sub form de

supozitoare

1.Diclofenac (Almiral, Diclofen, Diclofenac, Voltaren).

Antiinflamator din grupa derivailor arilacetici cu

proprieti intense antiinflamatoare, analgezice i antipiretice. Are un

efect puternic inhibitor al ciclo-oxigenazei, enzim ce intervine n

sinteza prostaglandinelor. Aceasta produce o scdere remarcabil a

cantitii de prostaglandine i, in consecin, rspunsul la reaciile

dureroase i inflamatorii este abolit.

Farmacocinetic: Bine absorbit, concentraiile plasmatice

maxime se ating la aproximativ 20-30 de minute dup administrarea

rectal. Dozele repetate nu duc la acumulare, realizeaz concentraii

sinoviale superioare celor plasmatice i de durat mai mare, ceea ce i

confer o aciune de durat. Se leaga de proteinile plasmatice n

proporie de 99%.

Inducaii terapeutice: Poliartrita reumatoid, spondilartrita

anchilopoietic, artroze, afeciuni reumatice extraarticulare, criz de

gut; stri inflamatorii dureroase postoperator, posttraumatice,

inflamaii dureroase n sfera pelvin, diverse afeciuni n sfera

ginecologic.

Reacii adverse: Tulburri gastrointestinale (grea, vom,

diaree). Ocazional: indigestie, inapeten, ulcer gastroduodenal ( uneori

cu hemoragie i perforare), tulburri n coagularea sngelui, tulburri

ale sistemului nervos central (cefalee, agitaie, oboseala, ameeli),

reacii de hipersensibilitate (ex. erupii cutanate cu prurit i rash),

reacii locale (secreii sanguinolente anale de mucus, defecaie

dureroas). Rareori: hematemez, melen, leziuni hepatice, formarea

deedeme, anemie, leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie.

Posologie: Doza zilnic recomandat de Diclofenac la

aduli este de 50-150, de regula 1 supozitor pe zi, seara la culcare.

2.Indometcin.

Indometacinul este un antiinflamator nesteroidian, derivat

al acidului indolacetic, avnd i proprieti analgezice i antipiretice.

Este un inhibitor puternic al sintezei prostaglandinelor, principalii

mediatori ai inflamiei. Aciunea lui se explic prin scderea

concentraiei de prostaglandine la nivel periferic. Indometacinul nu

acioneaz asupra etiologiei afeciunii, ci asupra simptomelor

inflamatorii determinate de acesta.

Indicaii terpeutice: n fazele active ale urmtoarelor afeci

uni inflamatorii: Poliartrita reumatoid, coxartroz, artroz, apondilartr

it anchilopoietic, afeciuni abarticulare, crize de gut. Se mai poate

administra n lumbago, n dismenoreea primar pentru tratarea durerii

i a simptomelor asociate.

Farmacocinetic: Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei

rectale (absorbia fiind mai rapid dect din formele orale), dar

cantitatea absorbit este uor mai sczut. n practic, dup ncercri

clinice, s-a constatat o absorbie de 80-90%. Absorbia nu este

modificat de vrst. Timpul de njumtire variaz ntre 2,6 si 11,2

ore; trece n lichidul sinovial, realiznd concentraii mari, n placent,

n laptele matern, n esutul cerebral i n sliv. Legarea de proteinele

plasmatice este n jur de 90%. Se regsete n plasm ca atare i sub

form de metabolii neconjugai. Se excret renal i biliar

(indometacin i metabolii). Excteia renal descrete odat cu vrsta.

Contraindicaii: Alergie la Indometacin. La pacienii crora

acidul acetilsalicilic i alte antiinflamatoare care inhib prostaglandine,

sinteza le provoac reacii alergice, manifestate prin crize acute de

astm, urticarie, rinit alergic, rectit i hemoragie rectal recent,

sarcin i alptare, insuficien renal sau hepatic grav.

Reacii advrese: Produce relativ frecvent cefalee, ameeli,

anorexie, iritaie rectal i reacii alergice: criz de astm, urticarie,

erupii cutanate. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatit,

glomerulonefrit i reacii hematologice (leucopenie, trombocitopenie,

anemie aplastic i chiar agranulocitoz). Tulburri oftalmologice.

Mod de administrare: Rectal, cte un supozitor dimineaa

i seara, la nevoie cte 2 supozitoare de 2 ori/zi.

Prezentare : supozitoare coninnd 50 mg indometacin.

3.Fenilbutazona.
 Fenilbutazona reduce manifestrile inflamatorii tisulare i

fenomenele dureroase consecutive, acionnd n acelai timp i ca

antipiretic. Nu acioneaz asupra etiologiei afeciunii ci asupra

simptomelor inflamatorii determinate de aceasta. Grupa

farmacoterapeutic: antiinflamatoare i antireumatice nesteroidiene,

butilpirazolidine. Din punct de vedere farmacodinamic, fenilbutazona

aparine grupului de substane antitermice-analgezice. Fenilbutazona

are o aciune de durat, datorit eliminrii sale lente i persistenei sale

n organism ca atare.

Indicaii terapeutice: Tratament simptomatic, de scurt

durat (mai puin de 7 zile), al puseelor acute de reumatism abarticular

(periartrita scapulohumeral, dendinite, bursite) i al radiculalgiilor

severe. Tratament simptomatic, de lung durat, n spondilartrita

anchilopoietic i alte afeciuni inflamatorii cronice nrudite, cum sunt

sindromul Reiter-Fiessinger-Leroy i reumtismul psoriazic. Tratament

al crizei de gut.

Contraindicaii: Maladia ulceroas, sensibilitate fa de

fenilbutazon, diaree.
 Reacii adverse: Pot aprea fenomene de intoleran

(erupii urticariene) mai mult datorit unei sensibiliti individuale i

mai puin toxicitii fenilbutazonei. Fenilbutazona poate reactiva

ulcerul gastroduodenal.

Precauii: Folosirea fenilbutazonei n supozitoare implic

riscul afectrii locale a mucoasei, de aceea administrarea prelungit pe

cale rectal trebuie evitat. Frecvena i intensitatea reaciilor adverse

la fenilbutazon crete considerabil pentru dozele mari i n condiiile

folosirii ndelungate.

Mod de administrare: Aduli: de 2 ori pe zi dimineaa i

seara, cte un supozitor, 7-10 zile, apoi eventual ntreinere cu 1

supozitor/zi (cu pauze de 1-2 zile n fiecare sptmn); copii (peste 6

ani): 5-10 mg/kg corp pe zi. n timpul tratamentului se recomand

regim desodat i evitarea buturilor alcoolice.

Prezentare farmaceutic: Un supozitor conine

fenilbutazon 250 mg i excipieni: parafin licid, gliceride de

semisintez.

4.Piroxicam (Piroxicam).

Antiinflamator nesteroidian din clasa derivailor de oxicam.

Antiinflamator, analgezic, antipiretic (n special prin inhibarea sintezei

de prostaglandine); inhib migrarea elementelor celulare ctre focarul

inflamator, scade agregarea trombocitar. Produsul se absoarbe la

nivelul mucoasei rectale, circul legat de proteinele plasmatice, are o

bun penetraie n lichidul sinoval (unde se realizeaz o concentraie de

aproximativ 40% din cea plasmatic), are un timp de njumtire de

35-45 ore. Se metabolizeaz prin hidroxilare i conjugare cu acid

glucuronic eliminndu-se n special prin urin i mai puin prin materii

fecale.

Indicaii terapeutice: Reumatismul degenerativ i

inflamator-artroze, poliartrita reumatoid, spondilartrita anchilozant;

patologie disco-vertebral; inflamaii i edeme posttraumatice n ORL

i stomatologie, gut.

Mod de administrare: 20 mg (1 supozitor) pe zi, doza

putnd fi crescut la 40 mg/zi n funcie de evoliia simptomatologiei.

n atacul de gut se administreaz 1 supozitor a 40 mg sau de 2 ori/zi

cte 1 supozitor a 20 mg timp de 4-6 zile, continundu-se cu cte 20mg

(1 supozitor) pe zi. Se recomand evitarea asocierii cu aspirina. n

cazul asocierii cu anticoagulante i substane trombolitice (crete

efectul anticoagulant) precum i n cazul asocierii cu carbonat de litiu

(scade eliminarea renal a acestuia).

Reacii adverse: Pot aprea tulburri gastrointestinale

(pirozis, grea, anorexie, diaree, algii sau rectoragii la cei cu hemorizi)

reacii de hipersensibilizare, creteri tranzitorii ale valorilor

transaminazelor serice. Riscul este crescut n cazul utilizrii dozelor

mari (30-40 mg/zi) pe perioade ndelungate.

Contraindicaii: Ulcer gastric sau duodenal,

hipersensibilitate la piroxicam, gravide, copii, femei care alpteaz.

Prezentare farmaceutic: Supozitoare coninnd piroxicam

0,02 g sau piroxicam 0,04 g.

5.Ibuprofen (Paduden, Nurofen).

Ibuprofen este un antiinflamator nesteroidian (AINS), cu

efecte analgezice i antipiretice, ctivitate inhibitore a sintezei

prostaglandinelor i efect de mic intensitate i durat asupra agregrii

plachetare. Ibuprofen se absoarbe rapid. El se leaga de proteinele

plasmatice n proporie de 99%, iar timpul su de njumtire seric

este de aproximativ 2 ore. Metabolizndu-se rapid, nu se acumuleaz n

organism i nu determin procese de inducie enzimatic. Eliminarea se

face n principal pe cale renal: sub form de metabolii inactivi aprox.

90% din doza administrat, iar restul sub form neschimbat.

Indicaii terapeutice: ndeprtarea durerilor uoare pn la

moderate din cefalee, dismenoree, durerilor dentare, postoperatorii i

musculare. Antipiretic. Tratamentul artritei reumatoide, artritei

reumatoide juvenile, osteoartritei, reumtism articular inflamator sau

degenerativ, reumatism extraarticular, patologia respiratorie, vascular,

n ginecologie, n cancerologie.

Contraindicaii: La fel ca n cazul altor AINS

(antiinflamatoare nesteroidiene), medicamentul nu se va administra

pacienilor cu ulcer gastroduodenal activ. Nu se va administra n timpul

sarcinii. Pacienii cu astm bronic sau cei care au prezentat n

antecedente bronhospsm la administrarea aspirinei sau a altor AINS.

Sensibilitate la oricare dintre ingredieni sau la medicamentele care

conin aspirin.

Reacii adverse: Uneori dureri abdominale, pirozis,

flatulen, grea, diaree, ulceraii i sngerri digestive; ocazional

erupii cutanate alergice, edeme, ameeli, cefalee, tinitus i diminuarea

auzului, ambliopie (se face examenul oftalmologic); rareori creterea

valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline i bilirubinei, leucopenie,

trombocitopenie, reacii anafilactoide grave.

Administrare: La aduli doza zilnic recomandat este de

1200 mg, adica 1 supozitor de 2-3 ori/zi. La copii doza maxim zilnic

de ibuprofen este de 20-30 mg/kg, divizat n 3-4 prize. Copiilor cu

greutatea ntre 12,5-17,0 kg (2-4 ani) li se administreaz 1 supozitor la

nceputul tratamentului; dac este necesar, un alt supozitor poate fi

administrat dup 6-8 ore dar nu mai mult de 3 supozitoare n 24 de ore;

copiilor cu greutatea ntre 17,0-20,5 kg (4-6 ani) li se administreaz 1

supozitor la nceputul tratamentului; dac este necesar, un alt

supozitor poate fi administrat dup 6 ore, dar nu mai mult de 4

supozitoare n 24 de ore.

6.Meloxicam (Movalis, Meloxicam).

Meloxicamul este un preparat antiinflamator nesteroidian,

inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2. Face parte din clasa oxicamilor,

este un derivat al acidului enolic. Aciunea antiinflamatoare, analgezic

i antipiretic a preparatului este determinat de micorarea sintezei

prostaglandinelor n rezultatul inhibiiei activitii enzimatice a

ciclooxigenazei-2, care particip la sinteza prostaglandinelor n focarul

inflamator. Meloxicamul influeneaz nensemnat asupra

ciclooxigenazei-1, care particip la sinteza prostaglandinelor, ce

protejeaz mucoasa tractului digestiv i asigur o circulaie renal

adecvat.

Farmacocinetic: Meloxicamul se absoarbe bine din tractul

gastrointestinal. Concentraia plasmatic maxim la administrarea n

doz unic de 7,5 mg a preparatului se determin peste 4-6 ore,

constituind circa 0,4-1,0 .g/ml, n doz de 15 mg constituie circa 0,8-

2,0 .g/ml. Biodisponibilitatea preparatului constituie circa 90%. Se

cupleaz cu proteinele plasmatice (n mare msur cu lbuminele) n

proporie de 99%. Concentraia meloxicamului n lichidul sinovial

constituie 40-50% din concentraia plasmatic. Meloxicamul se supune

biotransformrii n ficat. Circa 50% se elimi cu urina, preponderent

sub form de metabolii inactivi i circa 0,2% -sub form neschimbat;

restul - cu masele fecale, dintre care 1,6% sub form neschimbat.

Timpul de njumtire constituie 15-20 de ore.

Indicaii terapeutice: Tratamentul simptomatic al: artritei

reumatoide, osteoartritelor, artrozelor, afeciunilor degenerative ale

articulaiilor, nsoite de sindrom algic.

 Reacii adverse: Anemie, leucopenie, tronbocitopenie,

bronhospsm, greuri, vom, diaree, dureri abdominale, constipaie,

edeme periferice, creterea tensiunii arteriale, palpitaii, bufeuri, cefalee

i vertij, somnolen, acufene, modificarea indicilor funciri renale

(concentraie sporit de creatinin i/sau uree n snge), conjunctivit,

dereglarea acuitaii vizuale, prurit, urticarie, fotosensibilitate.

Mod de administrare: Maxim 15 mg meloxicam/zi.

Prezentare farmaceutic: Supozitor coninnd meloxicam

15 mg i excipieni: grsimi solide de semisintez (Suppocire BP),

hidroxistearat de macrogol glicerol.

7.Ketoprofen (Ketomag, Ketoprofen, Ketonal).

Ketoprofenul este un antireumatismal nesteroidian din

grupa derivailor acidului propionic cu proprieti antiinflamatoare,

analgezice i antipiretice marcante. Ketoprofenul inhib biosinteza

prostagalndinelor i exercit un efect anti-agregant plachetar. n

artralgii reduce durerile articulare att n repaus, ct i n timpul

micrilor, micoreaz rigiditatea matinal i tumefierea articulaiilor,

mrete amplitudinea micrilor. Dup administrare rectal preparatul

se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Se leag de proteinele

serice. Concentraiile sanguine terapeutice sunt atinse n interval de 30

de minute, iar nivelele maxime apar dup 4 ore de la aplicarea rectal.

Indicaii terapeutice: Ketoprofen este indicat pentru

atenuarea unor sindroame durerose, pentru tratamentul simptomatic al

afeciunilor reumatice inflamatorii, degenerative i metabolice, durerea

postoperatorie, dismenore, durerea osoas din metastazele tumorale,

durerea posttraumatic, artrita reumatoid, spondiloartrita seronegativ

(spondilita anchilozant, artrita psoriazic, artrita reactiv), gut,

pseudogut, artroze, reumatism extraarticular (tendinit, bursit,

capsulit a umrului).

Contraindicaii: Nou nascuti i copii, ulcer gastroduodenal,

ulcer peptic activ, hipersensibilitate la ketoprofen, acid acetilsalicilic

sau la ali inhibitori ai sintesei de prostaglandine, sau la una din

componentele produsului, la pacienii care sufer de astm bronic sau

cu afeciuni alergice, exist riscul unui bronhospasm.

Precauii: Pacienii supui tratamentului de lung durat

vor fi atenionai cu privire la simptomele unei aafectri hepatice:

oboseal anormal, urin nchis la culoare, fecale decolorate. Se

administreaz cu pruden femeilor nsrcinate, numi n cazurile n care

avantajele posibile justific riscurile probbile de afectare hepatic; se

recomand la alptare pe durata tratamentului.

Mod de administrare: Cte un supozitor de 3 ori/zi. Doza

zilnic maxim este 300 mg ketoprofen.

Prezentare farmaceutic: Supozitoare caninnd 100 mg

ketoprofen.

8.Naproxen.

Naproxen are o aciune antiinflamatoare, antipiretic i

analgezic. Se absoarbe rapid i complet la nivelul tubului digestiv

ajungnd la concentraia optim n snge dup 1-4 ore de la

administrare. Timpul de njumtire este de 12-15 ore. Naproxenul este

legat n cea mai mare parte de proteinele plasmatice, traverseaz

placenta i ajunge n laptele mamei. Aprore 90% se elimin prin urin,

70% se elimin sub form neschimbat i restul ca metabolit demetilat,

liber sau conjugat cu acidul sulfuric sau flucuronic.

Indicaii terapeutice: Osteoartrite, gut artritic, artrite

reumatoide, spondilite anchilozante, reumatism articular acut i alte

forme de boli reumatismale, articulare i musculare. Traumatisme n

sistemul osteoarticular, sciatic, nevralgii, polineurite, tromboflebite,

cefalee, infecii respiratorii acute i alte stri inflamatorii i febrile,

dismenoree, iminena de natere prematur.

Mod de dministrare: Intrarectal, un supozitor/zi, la nevoie 2

supozitoare/zi n dou prize.

Prezentare farmaceutic: supozitoare coninnd 500 mg

naproxen.

9.Tenoxicam.

Tenoxicam este un antiinflamator nesteroidian cu

proprieti antiinflamatorii, analgezice, antipiretice i de inhibare a

agregrii plchetare. Tenoxicamul neutralizeaz radicalii activi de

oxigen produi la locul inflamaiei. Este un puternic inhibitor n vitro al

metaloproteinazelor umane (stromelisina i colageneza) care induc

afectarea cartilaginoas. Aceste efecte farmacologice explic, cel puin

parial, eficacitatea terapeutic a produsului Tilcotil n tratamentul

afeciunilor inflamatorii i degenerative dureroase ale sistemului

osteomuscular.

Indicaii terapeutice: Tilcotil este indicat n tratamentul

simptomatic al urmatoarelor afeciuni inflamatorii si degenerative

dureroase ale sistemului osteomuscular: artrit reumatoid, osteoartrit,

artroz, spondilit anchilopoietic, afeciuni extraarticulare, de

exemplu tendinit, bursit periartrit umeral (sindrom umr mn)

sau de old, ntinderi ligamentare, entorse, gut acut, durere

postoperatorie, dismenoree primar.

Farmacocinetic: Absorbia dupa administrare rectal sete

de aproximativ 80%. Concentraiile plasmatice maxime dup

administrarea oral sau rectal sunt atinse ntr-un interval de 2 ore. n

snge, produsul se leag n proporie de peste 99% de lbumin.

Tenoxicamul are o bun penetrare n lichidul sinovial. Timpul mediu de

njumtire prin eliminare al tenoxicamului este de 72 de ore (n medie

42-98 ore). Tenoxicamul este excretat dup o biotransformare aproape

complet sub form de metabolii inactivi din punct de vedere

farmacologic.

Mod de administrare: Pentru toate indicaiile n afar de

dismenoree primar, durere postoperatorie i gut acut, se va

administra o doz zilnic de 20 mg, n acelai moment al zilei. Pentu

durerile postoperatorii, doza recomandat este de 40 mg o data pe zi,

timp de pn la 5 zile, ir pentru crizele acute de artrit cauzat de gut

doza recomandat este de 40 mg o dat pe zi, timp de 2 zile, urmat de 2

mg o data pe zi, timp de alte 5 zile. Atunci cnd acest lucru este indicat,

tratamentul poate fi instaurat prin administrare i.v. sau i.m. o data pe zi

timp de una pna la dou zile i continuat apoi pe care oral sau rectal.

Reacii adverse : Dinexamenele clinice efectuate pe un

mare numar de pacieni, a reieit c Tilcotil este bine tolerat la dozele

recomandate. n general, reaciile adverse raportate au fost uoare i

trectoare. La un procent redus din numarul pacienilor a fost necesar

ntreruperea tratamentului datorit reaciilor adverse. S-au constatat

urmtoarele reacii adverse: disconfort gastric, epigastric i abdominal,

dipepsie, arsuri i grea, ameeal, cefalee, constipaie, diaree,

stomatit, gastrit, vom, sngerare gastrointestinal, ulcer i melen,

fatigabilitate, tulburri ale somnului, pierderea poftei de mncare,

usccine a gurii, vertij, mncrime (de asemenea, n regiunea anal,

dup administrarea rectal), eritem, cretere a ureei sanguine sau a

creatininei, edem.

10.Clofezon.

Aciune terapeutic: Combinaie echimolocular de

fenilbutazon i clofexamin, are aciune antiinflamatorie i analgezic.

Indicaii terapeutice: Afeciuni reumatice articulare

inflamatorii, puseuri inflamatorii i dureroase ale artrozelor,

reumatisme abarticulare, flebite superficiale i periflebite, tromboz

hemoroidal, accesul de gut.

Reacii adverse: Aceleai ca pentru Fenilbutazon, dar este

mai bine suportat.

Mod de administrare: 1 supozitor seara la culcare.

Prezentare farmaceutic: supozitoare coninnd clofezon

400 mg.
 CONCLUZII

Este n general tiut c aciunea medicamentelor este mult

mai intens dac este administrat pe cale rectal, deoarece absorbia

lor se face direct prin sistemul cav, fr a ntlnii nici un obstacol spre

mica i marea circulie sangvin. n fapt tot sngele din zona rectal se

adun n venele hemoroidale superioare care sunt tributare sistemului

ce ine de vena port, n aa fel nct absorbia de ctre mucoasa rectal

antreneaz medicamentele spre vena port.

Observaii radiografice au artat c supozitoarele odat

introduse n rect merg de jos n sus i ajung la ampula rectal. Ori,

aceast regiune este irigat de ctre vasele capilare care se vars n

venele hemoroidale superiore. Medicaia prin supozitoare permite deci

evitarea complet a barierei hepatice.

Trebuie spus totodat c absorbia medicamentelor pe cale

rectal poate s se exercite i pe cale limfatic n unele cazuri, de-o

manier preponderent pe cale sangvin via vena cav. n orice caz,

medicaia pe cale rectal este mai favorabil dect cea pe cale digestiv

deoarece un medicament o dat introdus nu mai suport transformri

chimice datorate sucurilor gastrice i a ficatului. Rezult deci c

aciunea unui medicament se exercit cu mai mare intensitate pe cale

rectal dect pe cale bucal. n general excipienii clasici ai

supozitoarelor, aa cum ar fi untul de cacao, aproape c nu ncetinete

deloc absorbia principiilor active din medicament.

Calea rectal este utilizat nu numai pentru administrarea

medicamentelor destinate s acioneze n caz de rectite sau dureri

hemoroidale, ci i n cazul unor tratamente generale pentru acele

medicamente care au miros sau gust dezagreabil, ceea ce reprezint un

atu deloc neglijabil pentru prinii cu copii dificili.

Se impune o abordare raional. Alegerea unui AINS

trebuie individualizat la fiecare pas n parte, pentru c nu exist boli ci

bolnavi. Se pote obine un bun efect analgezic, antipiretic,

antiinflamator, dar cu riscuri, fie digestive, n cazul inhibitorelor

neselective de COX, fie cardiovasculare, n cazul coxibilor pe termen

lung. Se pot evita i riscurile digestive i cele cardiovasculare prin

inhibitoare specifice de COX3, dar se renun la efectul antiinflamator.

n scop antiagregant plachetar, numai acidul acetilsalicilic merit

practic atenie.

Se poate spune c aceast cale de medicaie pe cale rectal

se situez ntre administrarea pe cale oral i injectabil intramuscular.

 BIBLIOGRAFIE

1. Ionescu Stoian P., Ciocnelea V., Adam L., Ban L., Rub-Saidac A.,

Georgescu E., Tehnica farmaceutic, Ediia II, Editura Didctic i

Pedagigic, Bucureti, 1974;

2. Bloescu C., Curea E., Controlul medicamentului, Editura Didactic

i Pedagigic, Bucureti, 1983;

3. Popovici A., Supozitoare, Editura Medical, Bucureti, 1988;

4. Leucua S., Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia, Cluj-

Napoca, 1995;

5. Stnescu V., Tehnica farmaceutic, Editura Medical, Bucureti,

1995;

6. Leucua S., Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-

Napoca, 2001;

7. Cristea A., N., Farmacologie note de curs, Editura Medical,

Bucureti, 2002;

8. Popovici A., Ban I., Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour, Trgu-

Mure, 2004;

9. Magyar I., Batyanyi A., Farmacologie pentru medicina general,

 medicina dentar i farmacie, Editura Primus, Oradea, 2008;

10. Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical, Bucureti,

2004;

11. MEMOMED, Ediia a XVI-a, 2010;

12. www.sfatulmedicului.ro.