Sunteți pe pagina 1din 48

5.

Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate


Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

A. AGLOMERATE COMPRIMATE

5.1. COMPRIMATELE

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide obţinute prin presarea substanţelor


medicamentoase cu sau fără adaos de substanţe ajutătoare.
Acestea, în funcţie de farmacopee, mai sunt cunoscute şi sub denumirea de:
• tabulettae; tablettae, în farmacopeele germane, austriace, daneze, ungare, americane,
engleze (tablets).
Denumirea îşi are originea de la substantivul latin tabula - tabuletta = tablă, tăbliţă (se
referă la forma exterioară a preparatului).
• compresii în farmacopeile elveţiană şi internaţională (denumirea derivă de la verbul
latin comprimo – comprimare = a presa).
• altă denumire întâlnită este şi cea de pastillus = pastilă (acest termen este mai potrivit
bomboanelor medicinale obţinute după procedee din industria alimentară).
Invenţia “comprimării prafurilor” îi aparţine lui W. Brockedon (1843), dar primul care a
fabricat efectiv comprimate a fost farmacistul american T. Dunton, cu maşina sa de comprimat
brevetată în 1876.
Interesul deosebit arătat acestor forme medicamentoase, precum şi folosirea lor tot mai
frecventă în medicina veterinară a justificat pe deplin tratarea in extenso a acestui capitol,
spre deosebire de alte lucrări de tehnică farmaceutică veterinară.
5.1.1. Clasificarea comprimatelor
Clasificarea se poate face după mai multe criterii, cel care primează fiind scopul
terapeutic:
• comprimatele perorale se absorb sau acţionează în tractul gastro-intestinal (cele mai
numeroase);
• comprimatele orale (bucale) se dizolvă în gură, acţionează local şi de cele mai multe
ori conţin substanţe antiseptice (ex. Faringosept).
Acestea au un uz mai restrâns în medicina veterinară;
• comprimatele perlinguale sau sublinguale se ţin sub limbă (ex. nitroglicerina);
• comprimatele vaginale (ginecologice) se administrează în vagin (ex. Metronidazol);
• comprimatele parenterale se administrează în ţesuturi sau, după dizolvare, prin
injectare. Sub această formă se pot administra preparatele hormonale (asigurând o acţiune de
durată). Acestea mai sunt cunoscute şi sub denumirea de microtablete;
• comprimatele efervescente se dizolvă în apă înaintea administrării (ex. acidul
acetilsalicilic efervescens, diferitele comprimate pe bază de vitamine şi microelemente).
Avantaje:
Condiţionarea sub formă de comprimate asigură o serie de avantaje:
• se asigură o administrare comodă şi eficientă a majorităţii substanţelor de uz intern
(pentru animale de companie şi păsări mai ales);
• permite administrarea medicamentelor indiferent de solubilitatea substanţei active;
• stabilitatea substanţelor medicamentoase transformate în comprimate este foarte bună
comparativ cu soluţiile medicamentoase (termenul de valabilitate obişnuit fiind de 2-3 ani);
• când unele componente ale comprimatelor sunt influenţate de factorii externi se poate
practica, în plus, acoperirea cu învelişuri (drajeifierea);
• comprimatele satisfac cerinţele terapeutice deşi se absorb relativ mai lent decât
pulberile;
• prin suprafaţa lor redusă (în raport cu pulberile din care sunt preparate) sunt mai puţin
expuse la acţiunea agenţilor atmosferici (aer, umezeală praf, lumină etc.).
Dezavantaje:
• dificultatea de administrare şi înghiţire (mai ales pentru animalele mici), în
administrările de comprimate existând pericolul obturării căilor respiratorii;
136
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

prepararea comprimatelor necesită o aparatură specială şi în majoritatea cazurilor



substanţele medicamentoase trebuie prelucrate înainte de comprimare;
• absorbţia medicamentelor este mai lentă în comparaţie cu pulberile şi depinde şi de
viteza de dizolvare sau dezagregare a comprimatelor.
Condiţii pe care trebuie să le îndeplinească comprimatele:
• să fie stabile fizic, chimic, microbiologic;
• să se dizolve sau să dezagrege după administrare în timp util;
• să conţină cantitatea prescrisă de substanţe active, diferenţele în cantitatea substanţei
active să nu depăşească limitele admise de farmacopee;
• să aibă o anumită rezistenţă mecanică pentru a face faţă la acţiunile din timpul
producţiei, ambalării, eliberării, influenţei temperaturii etc.
5.1.2. Componentele comprimatelor
Comprimatele sunt constituite din substanţe medicamentoase şi substanţe auxiliare care
contribuie la reuşita procesului tehnologic la stabilitatea şi la punerea în libertate cu uşurinţă a
medicamentelor.
5.1.2.1. Substanţele medicamentoase
Substanţele medicamentoase solide se pot transforma în comprimate fie direct, fie după
aplicarea unor tratamente prealabile.
Unele substanţe active cum sunt: sărurile higroscopice sau delicvescente, substanţele
eflorescente, substanţele grase, produsele volatile sau cele care sublimează, substanţele
alterabile în prezenţa factorilor atmosferici, prezintă dificultăţi la preparare.
De asemenea, probleme destul de complexe ridică şi granulele care au în componenţă
mai multe substanţe medicamentoase.
Asocierea lor poate duce la apariţia unor reacţii nedorite între componente (care pot fi
evitate prin adoptarea unor tehnici de lucru corespunzătoare), putându-se comprima doar un
număr restrâns de substanţe ca atare. De cele mai multe ori se utilizează substanţe
medicamentoase care au fost supuse unor operaţii preliminare (granulare, uscare etc.)
Dintre factorii determinanţi ai comprimării substanţelor amintim:
• puterea de aderare a particulelor substanţei la piesele maşinii de comprimat.
Cu cât această putere este mai mică, cu atât comprimarea are loc mai uşor;
• coeziunea particulelor, dacă nu este corespunzătoare, la comprimare, particulele nu
se vor agrega ducând la sfărâmarea comprimatului;
1
• sistemul cristalin al substanţei , mărimea particulelor şi conţinutul în apă a materialului
2
comprimat .
5.1.2.2. Substanţele auxiliare
Pentru a se putea transforma în comprimate, majoritatea substanţelor active necesită
prezenţa unor substanţe ajutătoare.
Cunoaşterea caracteristicilor fizico-chimice ale substanţelor active determină alegerea
substanţelor auxiliare potrivite şi a procedeelor de obţinere cele mai potrivite.
S-au încercat mai multe clasificări ale substanţelor auxiliare, cea mai potrivită fiind cea
descrisă de Stănescu (1983).
Aceste substanţe, în funcţie de rolul pe care îl îndeplinesc, se clasifică în:
- diluanţi;
- lianţi;
- dezagreganţi;
- lubrifianţi;
- antistatici;
- absorbanţi,

1
S-a precizat că substanţele care cristalizează în sistem cubic se pot comprima direct, cele cristaline monocline, rombice,
hexagonale şi cele tetragonale putând fi comprimate doar parţial.
2
În substanţele care conţin apă de cristalizare, acestea pot servi drept excipient aglutinant care înlesneşte comprimarea.
137
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

- coloranţi,
- aromatizanţi,
- îndulcitori,
- stabilizatori.
Diluanţi
Aceştia sunt substanţe solide care se adaugă pentru a se putea da comprimatelor o
anumită greutate.
Proporţia în care sunt utilizaţi diluanţii este în funcţie de doza substanţelor active şi de
greutatea dorită. Substanţele diluante trebuie să fie inerte din punct de vedere chimic şi
farmacodinamic, având culoarea albă.
Substanţele preferate sunt cele care prin prezenţa lor ajută la operaţiile de preparare şi
satisfac exigenţele de calitate a comprimatelor.
Diluanţii mai pot îndeplini şi rol de: aglutinanţi, dezagreganţi, absorbanţi etc.
Cele mai utilizate substanţe diluante sunt:
Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalină cu gust uşor dulce, solubil în apă, insolubil
în alcool. Nu este higroscopică şi are inerţie mare (cu excepţia aminelor).
Are proprietăţi aglutinante (de aceea reclamă adaosul dezagreganţilor) care se prezintă
sub formă de pulbere granulară sau cristale.
Punctul de topire este 202°C, nu este higroscopic şi se usucă uşor după granularea
umedă. Cristalele de lactoză au dimensiuni de 120-240µm fiind plastice (deformabile la
presare) şi relativ dure (de aceea se foloseşte cu succes mai ales la sâmburii de drajeuri).
Lactoza sub formă de pulbere groscioară poate fi comprimată fără adaos de lianţi şi fără
granulare.
Forma anhidră are o curgere uşoară şi este coezivă.
La toate tipurile de lactoză este necesară adăugarea lubrifianţilor deoarece o proporţie
prea mare de lactoză poate duce la comprimate dure care nu se vor dezagrega în timp util,
motiv pentru care sunt preferate asocierile cu amidon care are şi un rol ca agent de
dezagregare.
De asemenea, asocierea cu amidonul măreşte porozitatea comprimatelor cu formarea
de pori şi capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiţial.
Alte asocieri se pot face cu: manitolul, levuloza, carbamida, clorura de sodiu.
Dezavantaje:
• asocierea cu alte substanţe higroscopice trebuie făcută cu atenţie deoarece datorită
funcţiei aldehidice pot să apară reacţii chimice;
• substanţele din grupele aminice sau amidice pot colora în brun în prezenţa lactozei
(mai ales dacă este prezent şi stearatul de aluminiu).
Amidonul (C21H28ClNO). Pe lângă faptul că este diluant, poate fi folosit în acelaşi timp
aglutinant, dezagregant, sau chiar lubrifiant.
Ca diluant se foloseşte în proporţie de până la 30% din greutatea comprimatelor.
Adaosul în proporţie mai mare duce la comprimate moi.
Amidonul cel mai folosit este cel din grâu, porumb şi mai ales cartofi (amidonul oficinal
conţine până la 15% umiditate).
În general nu se indică folosirea amidonului a cărui umiditate depăşeşte limita aceasta
(15%), îndepărtarea excesului prin uscare făcându-se la 50°C timp de trei ore.
Din cauza structurii mai puţin rigide amidonul se asociază cel mai adesea cu lactoza
(granulatum simplex).
De asemenea, amidonul se foloseşte asociat cu celuloza microcristalină şi cu fosfatul de
calciu.
Zahărul (C12H22O11)
Se poate utiliza ca diluant în cantităţi moderate fiind higroscopic. Datorită adezivităţii
mari poate adera la matriţă şi poansoane, rezultând astfel comprimate prea dure care
dezagregă greu.

138
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

În prezenţa unor substanţe cu caracter acid sau alcalin dă reacţii de colorare.


Glucoza (C6H12O6)
Este mai puţin higroscopică şi dă comprimate mai puţin dure comparativ cu lactoza.
Este indicată pentru obţinerea unor comprimate vaginale deoarece are influenţă favorabilă
asupra pH-ului şi florei vaginale.
Manitolul (C6H12O6)
Este un diluant solubil, stabil la acţiunea umidităţii şi căldurii (este rezistent până la
250°C fără să se descompună). Este compatibil cu marea majoritate a medicamentelor fiind
recomandat în asociere cu substanţele medicamentoase sensibile faţă de apă şi cu cele
pentru soluţii injectabile (deoarece poate fi aplicată sterilizarea).
Sorbitolul (C6H14O6)
Are o aplicabilitate foarte restrânsă în medicina veterinară deoarece este higroscopic.
De aceea se va asocia cu medicamente care au tendinţa să piardă apa de cristalizare
(şi implicit se întăresc).
Acidul boric (H3BO3)
Este un diluant solubil în apă cu ac-ţiune antiseptică care se pretează la comprimarea
directă fără adaosul altor agenţi ajutători. Are de asemenea proprietăţi de lubrifiant. Acidul
boric este utilizat la prepararea comprimatelor destinate uzului extern (comprimate pentru băi
oculare şi comprimate vaginale).
Clorura de sodiu (NaCl)
Este solubilă în apă fiind utilizată pentru prepararea comprimatelor din care se obţin
unele soluţii injectabile (ex.: comprimatele cu biclorură de mercur, oxicianură de mercur,
hipoclorit de sodiu); poate folosi ca diluant prin mărirea solubilităţii, influenţând astfel pozitiv şi
dezagregarea.
Dezavantajele mai importante sunt legate de higroscopicitatea clorurii de sodiu (fiind
necesare ambalaje închise ermetic) şi de uzura pe care o induce pieselor maşinii de
comprimat.
• Celuloza microcristalină (C6H6O5)n
Cea mai utilizată este celuloza purificată şi depolimerizată de tip Avicel (celuloză având
structura fibroasă cu particule care au diametrul mediu de 20µm care se pretează atât la
comprimarea directă cât şi după granulare uscată sau umedă).
Comprimatele prezintă rezistenţă mecanică ridicată acestea dezagregând uşor.
Celuloza microcristalină are proprietăţi bune de dezagregant, lubrifiant şi aglutinant, putând fi
asociată cu lactoză, amidon, fosfat de calciu, sulfat de calciu etc.
Concentraţia uzuală la care se foloseşte este de 5-20%.
Fosfatul de calciu (Ca3(PO4)2
Este nehigroscopic, insolubil în apă, dă componente dure care au tendinţa de
sfărâmare, de aceea se asociază cu dezagreganţi şi lubrifianţi.
Tendinţa de întărire a comprimatelor este redusă de către fosfatul tribazic de calciu. Tot
el este şi un bun absorbant pentru uleiuri şi cerate. Conţinutul în calciu sau alcalinitatea
substanţei poate da reacţii cu anumite componente.
Clorura de amoniu (NH4Cl)
Se utilizează la prepararea comprimatelor cu săruri de mercur şi mai ales cu substanţe
organomercuriale deoarece provoacă reacţia alcalină a sângelui şi umorilor, excită ţesutul
renal mărind astfel efectul diuretic.
Lianţi (adezivi, aglutinanţi)
Acest grup de substanţe transformă substanţele active pulverulente în mici agregate
denumite granulate, care se pot utiliza cu succes la comprimare deoarece asigură curgerea
materialului şi astfel umplerea matriţei.
Lianţii au structură macromoleculară şi sunt utilizaţi mai ales sub formă de soluţii
apoase, de anumite concentraţii.
Aceştia sunt soluţii de tip coloidal (lichide de granulare).

139
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Se adaugă substanţelor active pentru a transforma amestecul într-o masă din care se
pre-pară uşor particule de dimensiuni mici care se supun uscării. După uscare, la suprafaţa
granulatelor va rămâne un strat lipicios care are mare putere de adezivitate.
Există două procedee de granulare: umedă şi uscată.
Majoritatea substanţelor medicamentoase din medicina veterinară se prelucrează prin
procedee de granulare umedă.
Un bun liant trebuie să fie:
- inert,
- compatibil cu substanţele active,
- asigure calităţi adezive bune, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea
comprimatelor.
Lianţi pentru granularea umedă
Soluţia de glucoză
Se foloseşte sub forma siropului oficinal 64% (sau 50% sau 25%).
Această soluţie este un bun aglutinant, dar uscarea granulatelor reclamă timp destul de
îndelungat. Cel mai adesea se foloseşte la granularea substanţelor uşor oxidabile.
Amidonul
Este un polimer de origine vegetală a glucozei. Se prezintă sub forma unei pulberi albe
foarte fine, inodoră şi insipidă, hidrofilă (conţinând 10-15% apă. Insolubil în apă rece, la
temperaturi de peste 80°C dau geluri.
Mai modern, se poate folosi amidonul carboximetalic. Deşi nu este un aglutinant
puternic, are calitatea de a nu diminua dezagregarea.
Amidonul se utilizează ca mucilag sau gel3 în concentraţii de 5-15%, putându-se adăuga
în proporţie de 2% din greutatea comprimatului.
Amidonul se poate asocia cu: zahărul, lactoza sau glucoza, dând comprimate care
dezagregă uşor.
Guma arabică
Gumele sunt exsudate de plante, solidificate prin desicare (în cazul de faţă Acaccia
verech) fiind constituită din galactopiranoză. Guma arabică se foloseşte sub forma mucilagului
10%, 20%. Se utilizează forma dezenzimată pentru a evita incompatibilităţile datorate
peroxidazelor. Proprietăţile adezive sunt bune, dar utilizarea este relativ restrânsă deoarece
pot rezulta granule tari.
Tragacanta (Adragante)
Provine din tijele lui Astragalus gummifer, este fragilă şi depolimerizează în afara zonei
de pH, cuprinsă între 4-7,5. Se foloseşte sub formă de gel (tragacantină) 1-3% (apa se
adaugă dintr-o dată şi apoi se încălzeşte o oră la 80-85°C). Este folosit ca aglutinant pentru
formele cu slabă capacitate adezivă (pulberi vegetale, cărbune etc.).
Dezavantajul major este că: gelul este dens şi foarte greu de dispersat, prelungind
timpul de dezagregare al comprimatelor.
Se mai poate utiliza guma de sterculină (Karaya) care dă geluri foarte vâscoase.
Rp/
Tragacanta 6,0
Acid benzoic 18,0
Apă distilată ad. 100 ml
Gelatina
Gelatinele sunt proteine obţinute prin hidroliza colagenului. Este aglutinant bun în soluţii
de 5-10-20% (utilizată la 40°C).

3
La prepararea gelului încălzirea se face maxim 10 minute (la pH 4-7) sau maxim 5 minute (la pH>4) aceasta pentru a evita
dextrinizarea (când comprimatele se întăresc sau se dezagregă greu). Amidonul solubil se prepară prin hidroliza parţială a
amidonului de cartofi cu soluţie de acid clorhidric 30° urmată de uscare. Acesta încălzit la fierbere (1-2 minute) dă o soluţie
coloidală care este folosită ca aglutinant în concentraţie de 10%. În general, coca de amidon este satisfăcătoare fiind preferată
carboximetilcelulozei, gelatinei sau gumei arabice ca aglutinant al medicamentelor greu solubile.
140
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Substanţele solide se pot încălzi uşor şi ele înainte de granulare.


Soluţiile de gelatină pot conţine şi alcool precum şi o cantitate mică de acid clorhidric
(gelatină 10%, apă 27%, alcool 60%, acid clorhidric 3%, pH 2 sau hidroxid de sodiu, pH 11).
Alginatul de sodiu
Se prezintă sub forma unei pulberi fine, amorfe, albe, insipidă şi inodoră. Foarte solubilă
în apă şi alcool, stabilă cu un pH între 4,5 şi 7.
Se folosesc concentraţii de 1-3% dar produce aglutinări puternice care îngreunează
dezagregarea.
Polivinilpirolidona (Polividona)
Se utilizează ca soluţie apoasă 1-5% în alcool etilic sau izopropilic.
Este un liant puternic şi este folosit la preparatele care conţin coloranţi solubili, la
preparări de forme retard.
Derivaţii de celuloză
Sunt pulberi fine, granuloase, hidrofile.
Derivaţii sunt mai stabili şi se obţin prin esterificare.
Derivaţii de celuloză sunt poliglucide de origine vegetală. Cei mai utilizaţi derivaţi sunt:
• metilceluloza,
• carboximetilceluloza sodică,
• hidroxipropilceluloza,
• hidroxipropilmetilceluloza şi etilceluloza în concentraţii de 1-5%.
Toate sunt relativ solubile în apă, mai puţin etilceluloza solubilă în alcool.
Inconvenientele majore ale derivaţilor sunt: flocularea peste 60°C, depolimerizări în
prezenţa acizilor, oxidanţilor, carbonaţilor, fenolilor şi sulfaţilor (metilceluloza); atacul
microorganismelor (carboxiceluloza).
Acetofosfatul de celuloză este avantajos datorită particularităţii sale de a fi insolubil în
apă, în mediu acid, dar solubil în mediu alcalin. Acest avantaj este folosit la includerea acestui
derivat la fabricarea comprimatelor gastro-rezistente.
Alcoolul şi apa
Se pot considera lianţi la unele amestecuri de pulberi, care prin umec-tare devin
maleabile şi cu putere de coeziune corespunzătoare.
Alcoolul este utilizat ca agent umectant (ex.: tanalbina, sulfonalul etc.) sau ca solvent
pentru unii excipienţi lubrifianţi graşi.
Conservanţii cei mai folosiţi pentru aceste substanţe utilizate ca soluţii de granulare
sunt: benzoatul de sodiu 0,1%, nipaginul şi nipasolul.
Lianţi pentru granulare uscată
Granularea uscată mai este cunoscută şi sub denumirea de brichetare şi este mai
modernă decât granularea umedă. Cele mai bune rezultate se obţin cu:
Polietilenglicolii (PEG)
Sunt folosiţi ca agenţi de aglutinare. În comprimarea directă sunt folosiţi produşii cu
vâscozitate mare (PEG 4000 şi PEG 6000), în proporţie de 10-20% sub formă de pulberi fine.
Substanţe grase sau ceroase
Cele mai utilizate sunt: acidul stearic, untul de cacao şi parafina.
De asemenea se mai folosesc: lactoza uscată (spray), lactoza anhidră, fosfatul de calciu
anhidru (Emcompress) în proporţie de 5-10%.
Dezagreganţi
Aceştia se mai numesc şi dezintegranţi.
Au un rol important în desfacerea comprimatelor în particule într-un timp corespunzător,
condiţie esenţială pentru fenomenul de absorbţie.
Dezagreganţii sunt substanţe sau amestecuri care au rolul de a anula eficacitatea
lianţilor şi efectele lor fizice care au acţionat la comprimare.

141
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Eliberarea cât mai rapidă a substanţelor active din comprimate asigură un ritm de
absorbţie corespunzător şi, în consecinţă, un efect terapeutic maxim.
Efectul dezagreganţilor este în funcţie de: natura şi cantitatea substanţei active,
porozitatea comprimatului, umiditatea şi hidrofilia acesteia.
Dezagregarea se datoreşte măririi agenţilor de dezagregare în contact cu apa;
capilarităţii din interiorul comprimatului; presiunii hidrostatice care duce la dizolvarea
legăturilor de liant. De aici rezultă că viteza de dizolvare a aglutinantului este esenţială pentru
dezagregare. Cele mai utilizate substanţe dezagregante sunt:
Amidonul
Un polimer al glucozei care formează macromolecule liniare (amiloză) sau ramificate în
ciorchine (amilopectină) (G.M. 2x104 – 6x106). În apă caldă la 60-80°C granulele de amidon
se sparg şi se umflă formând un gel tridimensional (a cărui vâscozitate depinde de procentajul
de amilază). Se utilizează în concentraţie de 5-10%.
Dintre tipurile de amidon cunoscute cele mai bune rezultate le-a dat amidonul de cartofi
care îmbibat în apă poate să-şi mărească volumul 100%, amidonul de grâu sau orez mărindu-
şi volumul mult mai puţin (10-50%).
Alginanţii
Acidul alginic şi alginatul de calciu sunt substanţe insolubile care au calitatea de a se
îmbiba în apă şi prin mărirea volumului determină dezagregarea comprimatelor în particule
fine. Pentru a mări viteza de îmbibare se poate apela la asocierea acidului alginic cu aerosilul.
Acidul alginic în asociere cu carboximetilceluloza poate da incompatibilităţi de contact cu
acidul clorhidric din stomac, dând naştere la acizi liberi corespunzători care formează în jurul
comprimatelor un strat mucilaginos care împiedică dezagregarea.
Aerosilul
Este sub formă granulată putând fi comprimat odată cu substanţa activă şi diverşi
aglutinanţi. În această categorie a dezagreganţilor hidrofili mai enumerăm:
• pectinele (ultraamilopectina UAP 4%; – polimer al acidului galacturonic),
• bentonitele (5%);
• derivaţii de carboxivinil (4%);
• veegumul (un complex coloidal de silicat de magneziu şi aluminiu 3-10%);
• agar-agarul (3-4%);
• polivinilpirolidona (1-2%);
• carageenul (1-2%);
• pulberile de gelatină (10%).
O altă categorie, cu utilizare mai redusă în medicina veterinară, este cea a
amestecurilor efervescente.
Acestea produc dezagregarea comprimatelor, datorită apariţiei unui gaz (de obicei
dioxid de carbon sau oxigen), în prezenţa apei.
Cei mai reprezentativi în această grupă sunt:
• bicarbonatul de sodiu
• carbonatul de calciu ca atare sau asociaţi cu substanţe cu caracter acid (acid citric,
tartric) cu care acţionează în momentul în care comprimatul vine în contact cu mediul
stomacal. Tot în această categorie se întrebuinţează (mai rar) şi peroxidul de magneziu.
Aceste tipuri de dezagreganţi se utilizează atunci când dezagreganţii uzuali nu au
eficacitate sau când se are în vedere o dezagregare rapidă. La prepararea lor se va ţine cont
de condiţiile şi precauţiile necesare (de obicei după granulare la granulatele uscate).
Enzimele
Sunt dezagregante eficiente datorită acţiunii asupra agentului de aglutinare (îl
descompun în mediul umed). Acestea, de obicei, se adaugă în concentraţii foarte mici la
granulat înaintea comprimării, în funcţie de liant4.

4
Când s-a folosit amidon ca liant sunt necesare amilaze, pentru gelatină protează, pentru celuloză şi derivaţi celulaze, pentru
gumă hemicelulaze, pentru zaharoză invertaze etc.
142
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Enzimele vor determina dezagregarea aglutinantului şi desfacerea comprimatului.


Substanţele tensioactive
Se comportă ca dezagreganţi indirecţi favorizând desfacerea formulelor hidrofobe prin
înlesnirea pătrunderii apei în comprimate.
De obicei se utilizează:
- polisorbanţi,
- laurilsulfatul de sodiu,
- tween-urile,
- stearatul de trietanolamină,
- dietilsulfosuccinatul de sodiu etc.
Modul de încorporare poate fi:
- direct în lichidul cu care se face granularea;
- prin adăugare sub formă de soluţii alcoolice peste amidonul dezagregant şi se usucă;
- prin atomizarea soluţiei de substanţă tensioactivă peste materialul comprimat şi
uscarea (cea mai bună metodă).
Trebuie avut în vedere ce cantitate de tensioactiv se comprimă, deoarece cantităţile
prea mari duc la formarea de complecşi stabili cu substanţele active, fără acţiune terapeutică.
Lubrifianţii
Aceştia sunt substanţe care uşurează procesul de comprimare şi asigură umplerea
regulată şi uniformă a matriţei. De asemenea, aceste substanţe evită aderarea şi lipirea
materialului pe poansoane şi matriţă, favorizând evacuarea comprimatului.
Lubrifianţii formează la suprafaţa granulatelor un film uniform care va diminua frecarea.
a) După acţiunea lubrifiantului, structura chimică, lubrifianţii se clasifică în:
• fluizi (hidrodinamic), care acţionează pe baza vâscozităţii (hidrocarburile, acidul stearic);
• bipolari, care au moleculă amfifilă a căror acţiune se datoreşte catenei de atomi de carbon;
• laminari, la care acţiunea rezultă datorită orientării cristaline în timpul presiunii (talcul).
b) După funcţia pe care o îndeplinesc excipienţi lubrifianţi se pot grupa în:
• lubrifianţi propriu-zişi, care diminuează frecarea comprimatului pe matriţă favorizând
expulzarea ;
• antiaderenţi (antiadezivi), care micşorează aderarea materialului de matriţă şi poansoane;
• glisanţi, care îmbunătăţesc scurgerea granulatelor din pâlnia de alimentare în matriţe,
realizând umplerea uniformă a acestora.
Adesea pentru a se realiza o lubrifiere bună se recurge la asocierea unui lubrifiant
propriu-zis cu un adeziv şi cu un glisant.
Concentraţiile uzuale sunt 1-5%, cantităţile mai mari putând să influenţeze negativ
dezagregarea.
Lubrifianţii sunt utilizaţi sub formă de pulberi foarte fine (care să treacă prin sita cu 80-
100 de ochiuri/cm). O astfel de pulbere se va asocia intim cu materialul imediat înainte de
comprimare, având în vedere să nu se spargă granulatele.
Talcul
Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezintă sub formă de pulbere albă
onctuoasă la atingere, insolubil în apă şi inatacabil de acizi, cu reactivitate foarte scăzută, dar
greu de obţinut în stare pură.
Este cea mai folosită substanţă având bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor
prin pâlnie. Proporţia uzuală este 3%5.
Talcul are dezavantajul proprietăţilor sale adsorbante (reţine unele substanţe
medicamentoase). De asemenea, nu este complet indiferent din punct de vedere fiziologic
provocând destul de frecvent iritaţii ale mucoaselor.

5
Talcul, prin duritatea sa scăzută, este un bun lubrifiant.
Supus unor forţe de frecare tangenţiale, cristalele de talc se desfac lamelar. Această comportare este favorizată de apa
absorbită între straturile cristalului. De asemenea, mărimea particulelor determină efectul de lubrefiere.
Talcul obişnuit realizează acelaşi efect în concentraţie de 8% ca talcul fin 3% sau ca talcul extrafin 1% pulverizat.
Puterea lubrifiantă este dată de structura sa de tip lamelar care îi conferă proprietăţi antistatice.
143
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Deşi s-a încercat înlocuirea lui, talcul rămâne, totuşi, în continuare, unul din cei mai
folosiţi lubrifianţi, pentru a evita iritaţia mucoaselor apelându-se la asocieri ca:
• Talc - aerosil - stearat de aluminiu (8:1:1);
• Talc - alcool cetilic (9:1);
• Talc - stearat de magneziu (9:1),
• Talc – aerosil - emulsie de silicon (8:1:1), amestecuri folosite în concentraţie de 3%.

Amidonul
Are proprietăţi asemănătoare talcului, reglează curgerea, dar nu diminuează frecarea
dintre particule. Proporţia folosită este de 10-30%, proprietăţile de glisare ale amidonului
crescând odată cu concentraţia. În această situaţie este atât agent de curgere cât şi agent
dezagregant. Cel mai utilizat este amidonul de cartofi, care se adaugă granulatelor uscate
înainte de comprimare.
Acidul stearic (C18H36O2)
Este un bun lubrifiant în concentraţii de 1-2%. Se poate adăuga sub formă de pulbere
foarte fină sau sub formă de soluţii eterice, care se vor dispersa peste granulate. Se
recomandă pentru lubrifierea granulatelor cu conţinut mare de zahăr.
Are dezavantajul că măreşte timpul de dezagregare a comprimatelor.
Stearatul de magneziu Mg(C18H35O2)2
Este, alături de talc, unul dintre lubrifianţii cei mai uzuali.
Se prezintă sub formă de pulberi foarte fine şi se recomandă adăugarea în proporţie de
0,5%. Concentraţiile peste 2% măresc timpul de dezagregare.
Are dezavantajul că poate da incompatibilităţi datorită alcalinităţii care influenţează
stabilitatea medicamentelor cu caracter acid (ex. acidul acetilsalicilic).
Uleiurile, grăsimile, cerurile
Lubrifianţii graşi dau în general rezultate bune, dar determină creşterea timpului de
dezagregare.
Cele mai cunoscute sunt:
- uleiul de vaselină 1-2% (pentru o repartiţie uniformă la suprafaţa granulatelor
pulverizându-se peste material sub formă de soluţie eterică);
- untul de cacao 1-2%;
- untul de cocos 1-2%;
- tristearatul de gliceril 1%;
- ceara carnauba 1%;
- ceara de albine 1-3%;
- ceara lanette 1-3%;
- uleiul de parafină (uneori asociat cu talc - 0,5% ulei la 3% talc).
Siliconii
Asigură o bună curgere a granulatelor prezentând marele avantaj că prezintă inerţie
chimică. Acest avantaj îi recomandă la fabricarea comprimatelor în care pot să apară diferite
reacţii chimice. Siliconii se folosesc de obicei sub formă de uleiuri sau emulsii.
Concentraţia de 10-12% asigură curgerea bună a granulatelor şi dezagregarea
corespunzătoare.
Siliconii nu posedă efect lubrifiant propriu-zis, de aceea este necesară asocierea cu
lubrifianţi propriu-zişi (ex.: stearatul de magneziu).
Lubrifianţi solubili
Se utilizează pentru tipurile de comprimate care trebuie să se dizolve complet în apă.
În general, aceşti lubrifianţi au acţiune mai slabă decât a lubrifianţilor insolubili.
Cele mai bune rezultate le-au dat polietilenglicolii cu greutate moleculară mare
(carbowax 4000, 6000, 20000 sub formă de pulbere foarte fină 4% sau soluţii 2-10% în
solvenţi organici). Aceştia se adaugă peste granulate apoi se usucă.

144
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Prezenţa polietilenglicolilor poate influenţa defavorabil dezagregarea şi duritatea


comprimatelor. Pentru comprimate de uz extern se recomandă acidul boric 2%.
Tot în categoria lubrifianţilor mai enumerăm:
- aerosilul (tipul hidrofil A-200; tipul hidrofob R-972 Tallanox 500 ca agent al curgerii);
- caolinul Cab-O-Sil-MS;
- Syloide 244 etc.
Antistatici
În cazul pulberilor foarte fine, la suprafaţa particulelor se acumulează energie.
Aceste forţe sunt mai crescute la particulele sub 100 µm.
Unii electroni sunt îndepărtaţi de la suprafaţa cristalelor şi trecuţi în altă parte.
Separarea de sarcini poate avea loc între părţile metalice ale morilor şi materialele de
măcinat. Particulele rezultate au sarcini electrice de acelaşi semn, respingându-se între ele.
De aceea, pulberile respective devin voluminoase.
În cazul în care particulele sunt încărcate cu sarcini de semn contrar se va produce o
aglomerare intensă a materialului.
Pentru a se înlătura acest efect al sarcinilor electrostatice se pot adăuga substanţe
antistatice, care vor contribui la distrugerea câmpului electric şi mărirea conductibilităţii.
Cele mai utilizate substanţe antistatice la noi în ţară sunt:
- talcul 5-10%;
- stearatul de magneziu 0,2-0,5%;
- lactoza şi manitolul 50%;
- aerosilul 0,1-0,5%;
- fosfatul dicalcic 5%;
- polietilenglicolii (PEG-400, monolaurat şi monostearat 0,1-0,5%);
- lauril-sulfatul de sodiu 1% şi
- derivaţii de amoniu cuaternar 1%.
Alte substanţe
În anumite situaţii la prepararea comprimatelor se adaugă şi alte substanţe care
îndeplinesc diferite roluri:
Adsorbanţii
Aceştia au rolul de a adsorbi umiditatea în vederea asigurării amestecului în cazul
comprimării. Se utilizează la prelucrarea comprimatelor care conţin tincturi, extracte fluide,
uleiuri, esenţe, vitamine liposolubile, amestecuri eutectice etc.
În această categorie amintim:
- acidul silicic coloidal (Aerosilul),
- Cab-O-Sil-ul (bioxid de siliciu pur cu o suprafaţă activă de 200m2/g),
- fosfatul tricalcic,
- bentonita,
- talcul,
- amidonul (pentru cantităţi limitate).
Fixarea moleculelor de apă sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacţii de
chemosorbţie favorizată de capacitatea substanţei adsorbite de a forma punţi de hidrogen.
În unele formule de comprimate, substanţa activă este prescrisă în cantităţi foarte mici
(de ordinul miligramelor).
Pentru obţinerea unei dispersări omogene a medicamentului se poate apela la adsorbţia
medicamentului pe suport sau agent de vehiculare, deoarece permite o uniformizare
corespunzătoare.
Cele mai folosite substanţe sunt:
- lactoza,
- amidonul,
- acidul silicic coloidal,
- celuloza microcristalină etc.

145
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Coloranţii
Pentru a se evita confuziile, la expediere unele comprimate se colorează. În special
comprimatele care conţin substanţe toxice trebuie colorate6.
În fabricarea comprimatelor pentru uz uman se mai folosesc şi alte tipuri de substanţe
auxiliare.
Aromatizanţi şi îndulcitori (edulcoranţi)
Sunt indicaţi pentru comprimatele care dezagregă treptat în gură sau în cele
efervescente. În afară de zahăr (îndulcitorul cel mai cunoscut) se mai folosesc ca şi
edulcoranţi zaharina şi ciclamatul de sodiu.
Stabilizanţi
În prepararea comprimatelor se poate recurge (destul de rar) şi al substanţe stabilizante,
de exemplu:
- substanţe absorbante pentru medicamentele sensibile la umiditate,
- substanţe tampon pentru substanţele stabile la un anumit pH.
5.1.3. Prepararea comprimatelor
Prepararea comprimatelor se face astăzi în industria medicamentelor, substanţele
medicamentoase neputând fi comprimate uşor fără adaosul unor substanţe auxiliare.
Unele substanţe active se pot comprima direct fără adaos de excipienţi sau vreo
pregătire specială (ex. pulberile vegetale, unele extracte uscate, substanţele chimice
cristalizate:
- amidopirina,
- antipirina,
- clorura de sodiu,
- urotropina,
- permanganatul de potasiu etc.
Oricare ar fi tehnica de preparare, materialul de comprimat este supus unor operaţii
preliminare:
- uscarea substanţelor,
- pulverizarea,
- cernerea,
- amestecarea (prime operaţii care se realizează similar ca şi la prepararea pulberilor),
- granularea,
- comprimarea (fig. 5.1.).

Fig. 5.1. Schema preparări şi dezagregării comprimatelor


1-aglutinarea şi transformarea pulberii în granulate;
2-desfacerea comprimatelor în granulate datorită agenţilor de dezagregare;
3-desfacerea granulatelor în pulbere iniţială.

5.1.3.1. Uscarea substanţelor


Această operaţiune preliminară este necesară pentru a elimina excesul de umiditate din
componentele comprimatelor (acestea putând favoriza unele reacţii între componente, poate

6
Coloranţii se adaugă dizolvaţi într-un solvent volatil la amestecul de pulbere înainte de granulare.
De obicei se preferă culorile pastel deoarece nu produc pătarea comprimatelor.
Substanţele folosite sunt, în general, cele admise la colorarea alimentelor: roşu de amarant, indigitină, portocaliu GCN, galben
tatrazină, albastru de metilen, violet de genţiana, indigo-carmin, eritrocianina (de exemplu la comprimatele Burovin sau de clorat
de potasiu se utilizează fucsina).
146
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

îngreuna curgerea din pâlnia de încărcare în matriţă şi, de asemenea, poate influenţa negativ
buna funcţionare a maşinii de comprimat prin înţepenirea poansoanelor).
Procesul de uscare se execută pentru fiecare substanţă în parte în funcţie de natura
fizico-chimică şi de temperatura pe care o pot suporta (vitaminele şi hormonii se vor usca prin
presiune redusă).
Uscarea (ca durată) se va face cu precauţie deoarece o perioadă prea lungă de uscare
poate duce la pierderea capacităţii de aglutinare prin presare şi la sfărâmarea comprimatului.
5.1.3.2. Pulverizarea şi cernerea
După operaţiunea de uscare, materialul se va supune pulverizării în scopul de a obţine
pulberi fine divizate uniform (pentru prelucrarea uşoară a materialului).
5.1.3.3. Amestecarea
Aparatura pentru amestecare se va alege în funcţie de gradul de mărunţire al
substanţelor, de cantitatea şi de scopul în care se vor întrebuinţa.
Pentru aceasta se utilizează: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile.
Amestecarea ca operaţie este întâlnită şi în cadrul operaţiei de granulare.
5.1.3.4. Granularea
Este operaţia premergătoare comprimării şi constă în transformarea pulberilor în
particule (conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mărimea şi forma care să permită
umplerea cât mai uniformă a matriţei şi aderarea cât mai bună a particulelor în timpul
comprimării. Operaţia de granulare poate fi făcută pe cale: uscată, umedă, sau prin metode
speciale.
Granularea uscată
Granularea uscată mai este denumită şi brichetare sau precomprimare şi se practică
fără aport de lichide.
Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5cm şi greutatea cuprinsă între 5-20g.
Pentru obţinerea brichetelor se recurge adesea la excipienţi lubrifianţi, aglutinanţi
adăugându-se doar în situaţii speciale (la pulberile cu adezivitate scăzută).
Lianţii cei mai uzuali sunt:
- lactoza,
- zahărul şi
- polietilenglicolii.
Brichetarea se execută în industria medicamentelor cel mai adesea cu ajutorul maşinilor
cu excentric cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune.
După obţinere, brichetele se macină în granulatoare mecanice până la obţinerea unei
pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimării. Pentru a ajunge la consolidarea
legăturilor intraparticulare, brichetarea ca operaţie se poate repeta de 2-3 ori.
Granularea uscată se aplică la substanţe cu: adezivitate scăzută; pulberi vegetale;
structură cristalină; care suferă modificări în prezenţa umidităţii.
Această metodă (deşi mai limitată decât granularea umedă) prezintă avantajul că
scurtează manopera (ne mai fiind necesară uscarea).
Comprimatele obţinute astfel au timpul de dezagregare mai scurt decât cele obţinute în
urma granulaţiei umede. O variantă a granulării uscate este:
Compactarea
Pentru obţinerea granulatelor se folosesc prese cilindrice.
Materialul pentru granulare se transformă într-o placă compactă, care, apoi, este
sfărâmată între două role dinţate afişate sub cilindrii de presare.
Granularea umedă
Este un procedeu complex în care amestecul de pulberi transformat într-o pastă de
consistenţă potrivită este trecut printr-o sită pentru a obţine granulatele, care sunt supuse apoi
uscării şi uniformizării.

147
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Granularea umedă se realizează în patru faze de lucru: umectarea pulberii,


transformarea masei umede în granulate; uscarea granulatelor; uniformizarea granulatelor.
În funcţie de caracteristicile pulberilor lichidul utilizat pentru obţinerea pastei poate fi un
solvent sau un lichid aglutinant.
Dacă componentele au calităţi adezive bune se adaugă apă (mai rar) sau amestecuri
de: apă-alcool, apă – alcool - eter, alcool metilic, alcool izopropilic.
Prin pătrunderea intimă a solventului va rezulta o masă prea umedă care va solicita timp
îndelungat pentru uscarea granulatului.
În cazul extractelor vegetale uscate (care în prezenţa apei devin aderente) şi a
substanţelor uşor solubile în apă se foloseşte alcoolul.
De cele mai multe ori se folosesc substanţe aglutinante sub forma soluţiilor coloidale
sau a gelurilor care vor menţine particulele de pulbere adunate în granulate chiar şi după
înlăturarea solventului.
Soluţiile aglutinante se vor adăuga treptat şi se vor amesteca malaxând continuu în tobe
de amestecare cu viteză de rotaţie mică (pentru a obţine o masă uniformă timp de 20-60min).
Granulatele se pot obţine prin presare, când se obţin particule vermiculare de grosimi
diferite (în funcţie de ochiurile sitei).
Granulatele astfel obţinute poartă denumirea de "granulate prin presare".
Granulatele se mai pot obţine şi:
• "prin agitare", când masa umedă se agită deasupra unei site rezultând granulate
sferice;
• "prin tăiere", când masa se trece printr-un disc perforat.
În industrie, cele mai folosite granulatoare sunt cele cu ciocane, oscilante şi rotative7.
Uscarea granulatelor este efectuată prin: intermediul încălzirii şi ventilării aerului (prin
serpentine); uscarea cu raze IR (în cazul materialelor cu procent mic de umiditate); uscarea în
curent de aer; uscarea în vid (aplicată în cazul substanţelor sensibile la acţiunea căldurii)8.
Procedee speciale de granulare
În afara metodelor de granulare devenite clasice, se cunosc metode care realizează în
acelaşi aparat umectarea, formarea şi uscarea granulatelor.
Una dintre metode este şi procedeul "patului fluidizat" (metoda Würster), aparatele cele
mai cunoscute fiind cele de tipurile AEROMATIC şi GLATT.
Altă metodă de granulare este şi granularea în turbină (WALTERS).
Granulometria şi caracteristicile granulelor depind de mai mulţi factori: cantitatea de
pulbere luată în lucru, cantitatea de lichid de granulare, temperatura, poziţia dispozitivului de
nebulizare.
5.1.3.5. Comprimarea
Este procedeul prin care particule solide sunt supuse unor forţe care acţionează de la
exterior la interior, particulele fiind transformate în final într-un amestec compact care
va lua forma matriţei în care s-a efectuat presarea.
Operaţia de comprimare se realizează în trei faze:
• umplerea matriţei;
• comprimarea propriu-zisă;
• expulzarea comprimatului (fig. 5.2.).

7
Granulatele obţinute se vor culege în straturi subţiri (de 1cm) pe tăvi din lemn, metal etc. şi se usucă în etuve sau uscătoare.
Operaţiunea trebuie să fie limitată deoarece lipsa totală a umidităţii duce la granule sfărâmicioase. Temperatura de uscare se
va alege în funcţie de proprietăţile fizice ale fiecărei substanţe active (ex. acidul acetilsalicilic, aminofenazona se descompun la
temperaturi ridicate). În general, temperatura de uscare este cuprinsă între 50-80°C, timp de 6-12 ore.
8
După uscare granulatele se vor sfărâma uşor şi se vor sorta pentru eliminarea excesului de pulbere şi pentru a obţine particule
cât mai uniforme.
Excesul de pulbere ar putea determina un dozaj neuniform, iar comprimatele obţinute au o rezistenţă mică.
O cantitate mică de pulbere este totuşi utilă pentru a asigura o umplere uniformă a matriţei completând spaţiile dintre granulate
şi pentru a asigura comprimate de aceeaşi greutate.
Această cantitate nu trebuie să depăşească 20%, în care se includ şi lubrifianţii şi alţi adjuvanţi.
148
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig.5.2. Fazele comprimării


1-umplerea matriţei; 2-comprimarea; 3-expulzarea comprimatului.
Comprimarea se realizează cu ajutorul maşinilor de comprimat care au ca piese
principale o matriţă în care se introduce materialul pentru comprimat şi două poansoane care
exercită presiunea.
Maşinile de comprimat se pot clasifica în:
• maşini de comprimat cu excentric;
• maşini de comprimat rotative;
• maşini de tip mixt.
Maşini de comprimat cu excentric
Sunt constituite din două poansoane (inferior, superior), o matriţă (care prezintă o
excavaţie în centru), un distribuitor şi un dispozitiv de expulzare a comprimatului.
Poansoanele sunt confecţionate din oţel inoxidabil cu suprafaţa uşor concavă sau
plană, adesea prevăzută cu inscripţii, desene, renuri, creste etc.
În timpul comprimării poziţia celor două poansoane poate fi modificată cu ajutorul unor
reglaje, iar înălţimea comprimatelor va fi egală cu distanţa la care se vor afla cele două
poansoane la sfârşitul comprimării.
Aceasta depinde de capacitatea camerei matriţei, de presiunea exercitată şi de tipul
granulatului.
Matriţa este formată dintr-o placă prismatică sau cilindrică confecţionată din oţel
rezistent, în care se află unul sau mai multe canale cilindrice.
Pâlnia de umplere (distribuitorul) este un recipient în care se introduce materialul de
comprimat. În cazul maşinilor cu excentric comprimarea are loc în 5 timpi (fig. 5.3.).

Fig. 5.3. Fazele comprimării în maşinile cu excentric


1-umplerea matriţei; 2-retragerea pâlniei; 3-comprimarea; 4-ridicarea comprimatului de către ponsonul inferior; 5-evacuarea comprimatului.

Maşinile de comprimat cu excentric sunt supuse unor solicitări vibratorii puternice fiind
necesară o construcţie solidă.
Datorită şocului, straturile superioare ale comprimatelor sunt de obicei mai dure. La cele
cu poansoane şi matriţe multiple randamentul este de 1500 - 6000 comprimate/oră.
Maşini de comprimat rotative
La aceste aparate, pâlnia de alimentare este fixă, poansoanele şi matriţele fiind fixate pe
un tambur rotativ (fig. 5.4.).

149
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.4. Schema comprimării la maşina de comprimat rotativă


a-momentul umplerii matriţei; b-comprimarea; c-secţiune orizontală.
1-pâlnie; 2-ponson superior; 3-ponson inferior; 4-coroană circulară; 5-roata de sus; 6-roata de jos; 7-matriţă.

Randamentul acestor maşini este mare, de 800-1000 comprimate/minut.


Comprimarea este determinată atât de poansonul superior cât şi de cel inferior.
Ambele poansoane exercită o presiune gradată şi lentă asupra granulatoarelor.
Astfel, se evită includerea de aer în comprimate, obţinându-se o duritate uniformă a
comprimatelor. Absenţa şocului, face ca uzura pieselor să fie mult mai mică, forţa cu care ac-
ţionează fiind de 5-10 tone/cm2 la o viteză de rotaţie de 5-10 rot./minut.
Maşini de comprimat de tip mixt
Acestea se deosebesc de maşinile de comprimat cu excentric doar prin sistemul de
umplere al matriţei. Atât matriţa, cât şi pâlnia, sunt inoxidabile, granulele fiind antrenate de un
"cioc" mobil ataşat la pâlnia de distribuţie. Acest "cioc" va face o mişcare oscilatorie deasupra
matriţei pe care o va umple cu material.
Avantajul acestui tip constă în randamentul mai mare, obţinerea de comprimate mai
omogene şi mai exacte (deoarece pâlnia este fixă şi nu execută mişcări violente,
neproducându-se stratificarea sau sfărâmarea materialului în timpul lucrului).
5.1.3.6. Comprimarea directă
Este un procedeu modern care se extinde datorită elaborării de noi diluanţi, care alături
de substanţa activă dau amestecuri care se comprimă direct.
Când substanţa activă reprezintă până la 20% din greutatea finală a tabletei
comprimarea directă se poate aplica foarte bine.
Unele substanţe medicamentoase se pot comprima direct fără a se recurge la operaţii
de granulare, operaţia având loc fără modificarea stării fizice a substanţelor active şi fără
adaos de adjuvanţi.
Caracterele granulometrice ale materialului de comprimat exercită influenţă mare asupra
posibilităţilor de comprimare directă a pulberilor de substanţă activă, tendinţa materialului fiind
de a se deforma şi a se rupe dând naştere la noi suprafeţe de contact.
Când substanţa activă nu se pretează pentru comprimare, este utilă asocierea
aglutinanţilor solizi, care acţionează prin formarea unor noi suprafeţe datorită comprimării (ex.
unele varietăţi de lactoză).
Sistemul de cristalizare, dimensiunea particulelor şi densitatea influenţează, de
asemenea, obţinerea unor comprimate corespunzătoare (ex. sistemul de cristalizare cubic se
pretează cel mai bine la comprimarea directă.
De asemenea, cristalele paralelipipedice sau cele cu feţe plane sunt mai uşor de
comprimat direct, comparativ cu cele de formă sferică).
Apa de cristalizare din molecule favorizează repartizarea forţelor de presiune exercitate
asupra masei de pulbere care se comprimă.

150
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

De aceea nu este indicată uscarea substanţelor cu apă de cristalizare atunci când se


foloseşte comprimarea directă.
În majoritatea cazurilor, pulberile cu densitate aparentă mare sunt dificil de comprimat
direct (ex. clorura de potasiu cu o densitate aparentă peste 1 este greu comprimabilă direct).
Un rol deosebit îl are şi structura materialului de comprimat.
Substanţele cu caracter plastic sunt deformate ireversibil prin presare (acest caracter,
dacă se petrece la presiuni mici va determina creşterea suprafeţei şi va favoriza
comprimarea). Pentru aderare substanţele de comprimat trebuie să fie constituite din particule
de 0,5 - 1,5 mm. Particulele prea mici se vor comprima mult mai greu (datorită aerului
absorbit) pe care aparatele de comprimat nu o pot dezvolta.
Fără granulare se pot obţine comprimate cu:
- borax,
- acid boric,
- bromură de sodiu,
- clorat de potasiu,
- bicarbonat de sodiu,
- clorură de sodiu,
- iodură de sodiu,
- permanganat de potasiu,
- unele extracte vegetale etc.
Pentru comprimarea acestora se folosesc varietăţi cristalizate sau care au formă
granulară.
Aspirina, antipirina, unii compuşi de bismut, piramidonul, diuretina, sărurile de chinină se
vor putea comprima direct după care se adaugă şi unele cantităţi de substanţe auxiliare.
În cazul cantităţilor mici de substanţă activă folosirea unui diluant compresibil va face
posibilă comprimarea directă.
Extinderea comprimării directe s-a putut realiza datorită introducerii în uzul curent a unor
substanţe inerte:
- lactoza uscată (prin spray);
- lactoza anhidră;
- fosfatul de calciu;
- sorbitolul;
- manitolul;
- celuloza microcristalină: Avicelul şi Elecema celuloză foarte pură microfină.
5.1.4. Defecte în procesul de comprimare
Datorită unor factori tehnici pot surveni o serie de defecte de fabricaţie, cum ar fi:
comprimate sfărâmate sau sfărâmicioase;
Cauze: -nu a fost presiune optimă;
-aglutinantul nu a fost suficient.
aderente pe poansoane şi matriţă;
Cauze: -granulatul nu a fost uscat suficient;
-aerul în care se comprimă e prea umed;
-lubrifiant insuficient;
-suprafaţa poansoanelor neuniformă, corodată sau ruginită.
desfacerea sub formă de placă a stratului superior ale comprimatelor;
Cauze: -presiunea prea mare;
-masa granulată prea uscată;
-matriţă deformată.
comprimatele au margini alungite sau neuniforme;
Cauză: -matriţă şi poansoane uzate.
grosimea, rezistenţa şi greutatea comprimatelor variază mult;
Cauze: -granulat slab glisant şi nu umple spaţiul din matriţă;
-granulat aderent la matriţă îngreunând micşorarea poansoanelor;
-poansoane necălite, deformate.
151
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

5.1.5. Controlul comprimatelor


Comprimatele sunt supuse la numeroase testări pentru a se controla calitatea lor.
5.1.5.1. Aspectul
Comprimatele trebuie să aibă o structură compactă, omogenă, formă de discuri, plată,
biconvexă, cu marginile intacte, mirosul, gustul şi culoarea substanţelor pe care le conţin,
aspect uniform pe secţiune şi la suprafaţă.
Prezenţa de puncte sau pete de diferite culori sau intensităţi este indiciul amestecului
neuniform sau al unor incompatibilităţi survenite între componente (lubrifianţi din grupa
grăsimilor sau uleiuri în exces).
Comprimatele din pulberi vegetale sau de origine animală pot prezenta pigmentări sau
particule colorate diferit, dar repartizate omogen.
Controlul aspectului comprimatelor la un timp de la preparare este important şi poate da
indicii legate de gradul de conservare.
Schimbarea aspectului dă indicaţii asupra modificărilor esenţiale petrecute în timp.
5.1.5.2. Dimensionarea
La diametre şi greutăţi egale un comprimat subţire este presat mai puternic ca unul gros.
Diferenţele de grosime nu trebuie să depăşească 1-1,5% (altfel determină greutăţi de
calibrare şi ambalare). Grosimea la margini are o importanţă deosebită, mai ales pentru cele
care urmează a fi acoperite. O subţiere accentuată a marginilor poate duce la sâmburi prea
fragili la drajeizare.
5.1.5.3. Greutatea
Este un factor foarte important şi este în corelaţie cu conţinutul în substanţe
medicamentoase.
Greutatea depinde de o serie de factori legaţi de:
• granulate şi maşina de comprimat;
• omogenitatea amestecului;
• curgerea şi umplerea regulată a matriţei;
• aderenţa materialului de poansoane şi matriţe;
• imperfecţiunile poansoanelor;
9
• viteza prea mare de lucru .

5.1.5.4. Rezistenţa mecanică


Farmacopeea prevede că comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică
satisfăcătoare pentru a se asigura menţinerea formei, fără însă a prevedea probe
standardizate. O metodă simplă pentru aprecierea densităţii este:
• ruperea între degete a unui comprimat sau
• lăsarea în cădere liberă de la înălţimea de 1 m, urmărindu-se după câte căderi se
sparge.
În ultimul timp s-au propus şi oficializat unele procedee mai exacte pentru controlul
rezistenţei şi al gradului de pulverizare în urma manipulării marea majoritate exprimând
rezistenţa mecanică în kilograme.
Cele mai cunoscute dispozitive sunt: dispozitivul MONSANTO (fig.5.5.); dispozitivul
PERELMANN-BRODSKI (fig.5.6.); aparatul ERWEKA tip TBT; aparatul STRONG-COBB.
Indiferent cu ce dispozitiv se face determinarea rezultatele sunt reproductibile, obiective,
dar fiecare dispozitiv dă rezultate diferite din punct de vedere mecanic.

9
Conform Farmacopeei Române greutatea medie pe comprimat se va stabili după cântărirea a 30 de comprimate, acestea
neavând voie să difere de greutatea declarată cu ± 2-4%.
Aceleaşi comprimate se cântăresc individual şi se calculează abaterea procentuală faţă de greutatea medie stabilită, doar la 3
comprimate din cele 30 admiţându-se o abatere de 50% faţă de valorile:
• comprimate cu greutate sub 0,15g 0-10%;
• comprimate cu greutate între 0,15-0,30g ± 7,5%;
• comprimate cu greutate peste 0,30g±5%.

152
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.5. Dispozitivul Monsanto. Fig. 5.6. Dispozitivul Perelmann-Brodski.

5.1.5.5. Friabilitatea
Pe lângă rezistenţa mecanică (care se referă de fapt la rezistenţa la rupere) se mai
studiază şi pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire, adică friabilitatea.
Aceasta poate fi determinată printr-o aparatură simplă: într-un agitator orizontal de
laborator se agită un număr de comprimate exact cântărite şi după un timp se cântăreşte
pulberea rezultată. În industrie, friabilitatea se poate măsura cu ajutorul friabilatorului ROCHE
(fig. 5.7.).

Fig. 5.7. Schema friabilatorului Roche.

5.1.5.6. Dezagregarea
Această probă este cea mai importantă metodă de control a comprimatelor, deoarece
de viteza de dezagregare a acestora depinde în mare măsură absorbţia substanţei active.
Prin timp de dezagregare se înţelege intervalul de timp în care are loc dizolvarea
completă a comprimatelor solubile sau a substanţelor solubile sub formă de particule
foarte mici într-un lichid de testare apos la o anumită temperatură.
Timpul de dezagregare este influenţat de componentele comprimatelor, substanţele
active şi auxiliare (aglutinanţi, lubrifianţi, dezagreganţi), precum şi de dimensiunea, forma şi
structura comprimatelor şi a granulatelor care le conţin, temperatură, umiditate, mod de
comprimare.
Mecanismul dezagregării se explică prin faptul că apa în contact cu un comprimat se
infiltrează în interior între granulate şi provoacă treptat separarea acestora şi desfacerea
structurii iniţiale.
În ceea ce priveşte elaborarea metodelor de control s-a ţinut seama de:
• temperatura corpului (37°C);
• mediul acid şi conţinutul în pepsină şi
10
• mişcările peristaltice ale stomacului (pt probele "in vitro") .

10
După Farmacopeea Română (Ed. a X-a) proba de dezagregare se efectuează pe 6 comprimate introduse în 300 ml apă
încălzită (37°C±2°C), agitând în sens circular de două ori/2 minute. Comprimatele trebuia să se dezagrege în cel mult 15 minute
(se consideră dezagregate şi comprimatele care nu mai prezintă particule duse la o presare uşoară).
Pentru cazuri speciale Farmacopeea Română admite un timp definit:
• comprimatele sublinguale - cel mult 3 minute;
• comprimatele perorale - cel mult 15 minute;
• comprimatele orale - 30-60 minute;
• comprimatele efervescente - cel mult 5 minute (obţinându-se soluţii limpezi sau cel mult opalescente);
• comprimatele vaginale - în cel mult 2 minute (în soluţii de acid lactic - lactat de calciu). Mişcarea la dispozitivele manuale nu
este normală şi de aceea rezultatele nu sunt întotdeauna concludente. Pentru a asigura condiţii de lucru cât mai precise
aparatele moderne utilizează agitare rotativă continuă. În unele farmacopee (cea americană şi engleză), sunt menţionate şi
153
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.8. Aparat Erweka VZ 4.


5.1.5.7. Controlul chimic
• calitatea şi cantitatea substanţei active (după prescripţiile farmacopeei pentru
monografia respectivă). După Farmacopeea Română substanţa activă se determină pe
cantitatea de pulbere indicată în monografia respectivă luată din amestecul omogen al 10
comprimate pulverizate şi se raportează la greutatea medie11.
5.1.6. Comprimate de uz special
În afara comprimatelor care se administrează prin înghiţire (comprimatele perorale) şi
destinate desfacerii în stomac sau intestin pentru a fi absorbite la nivelul mucoaselor, de
obicei, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare, microelemente şi vitamine (fig. 5.9.), există
şi anumite comprimate de uz specialbucale (sublinguale, de mestecat),
• subcutanate,
• hipodermice,
• efervescente,
• vaginale,
• oftalmice,
• tabletele,
• triturate,
• pastilele şi
• trochiştii.

Fig. 5.9. Comprimate Vit-o-sol Plus (Lek)


un comprimat conţine: vit. A (1.000 U.I.), vit. D3 (100 U.I.), vit. K3 (3mg), pantotenat de calciu (2mg), acid
nicotinic (6mg), biotină (0,1mg), acid folic (0,2 mg), colină (100mg), fier (20mg), mangan (3,3mg), cobalt
(0,8mg), cupru (0,5mg), zinc (3,3mg), magneziu (20mg), fosfat dicalcic (168,3mg), iod (0,5mg), fluor (0,5mg),
antioxidanţi, cazeinaţi de sodiu şi aromatizant. Asigură aportul necesar pentru buna desfăşurare a
metabolismului la animalele tinere.

dispozitive cu agitare verticală periodică. Un dispozitiv cu mişcare pendulară utilizat şi la noi este dispozitivul ERWEKA VZ-4
(fig. 5.8.).
11
Faţă de cantitatea de substanţă activă (dacă farma-copeea nu prevede altfel) se admit următoarele variaţii:
• pentru un conţinut până la 0,10g±10% şi peste 0,10g±6%, la calcularea acestor limite ţinându-se seama de conţinutul
prevăzut de farmacopee pentru substanţa activă);
• determinarea talcului - această substanţă nu este indiferentă fiziologic şi de aceea mulţi specialişti limitează cantitatea admisă
într-un comprimat la 2-5%, tendinţa fiind către limitarea şi mai severă sau înlocuirea cu alte substanţe inerte.
154
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

5.1.6.1. Comprimatele bucale


Comprimatele bucale acţionează asupra mucoasei şi sunt administrate pt. a dezagrega
oral. Aceste comprimate, care cedează substanţa la nivelul mucoaselor bucale sunt:
• bucale,
• pentru supt şi
12
• mestecat .

5.1.6.2. Comprimatele subcutanate


Acestea au formă de:
• disc,
• cilindru sau
• sferă si se aplică subcutanat printr-o incizie.
Dimensiunile sunt relativ mici (diametru 7-10mm, grosime 3 - 5 mm), se prepară aseptic
şi se condiţionează individual în tuburi de sticlă sterile (fig. 5.10.).

Fig. 5.10. Implant Crestar (Intervet)


o doză conţine: 3mg Norgestomet şi se aplică s.c. la bovine, la baza urechii.

Aceste comprimate sunt utilizate pentru administrarea de medicamente care trebuie să


acţioneze lent, timp de câteva zile sau săptămâni (hormoni, extracte tisulare imunostimulante
etc.).
5.1.6.3. Comprimatele hipodermice
Comprimatele hipodermice se prepară aseptic şi sunt folosite pentru a dizolva total şi
rapid (4 minute la 40°C) în soluţii care se injectează parenteral.
De obicei diametrul lor este mic (5-15 mm) şi se dizolvă în cantităţi mici de apă.
5.1.6.4. Comprimatele efervescente
Aceste comprimate au evoluat pornind de la pulberi din care sunt preparate limonadele
efervescente.
Vitamina C, polivitaminele, microelementele, calciul gluconic, acidul acetilsalicilic sunt
doar câteva substanţe medicamentoase care se pot administra pe această cale împreună cu
aromatizanţi şi edulcoranţi.
Comprimatele conţin bicarbonaţi (de sodiu, de potasiu, de calciu, de magneziu) şi acizi
organici (acidul citric, alginic, fumaric sau tartric), care în contact cu apa reacţionează punând

12
Cavitatea bucală (primul segment al tubului digestiv) este căptuşită de mucoasa labială, gingivală, palatină şi sublinguală,
bogat inervată şi vascularizată.
Încercările de a administra medicamente pe această cale au fost justificate total în medicina umană (mai puţin în cea veterinară)
de eficacitatea sigură a unor substanţe (care ingerate s-ar inactiva) sau de necesitatea ca substanţele active să acţioneze la
nivelul mucoaselor bucale sau în zona căilor respiratorii superioare.
Nefiind folosite în medicina veterinară ne vom rezuma la enunţarea acestora:
• comprimatele pentru supt - care se dizolvă treptat în contact cu secreţia salivară şi conţin medicamente cu acţiune locală:
antiseptice, dezinfectante, antibiotice, anestezice locale etc.;
• comprimatele sublinguale - conţin substanţe active cu acţiune generală deoarece medicamentele pătrund prin sistemul de
irigare al mucoasei linguale direct în circulaţia generală fără să mai sufere acţiunea sucurilor gastrice, intestinale sau să sufere
metabolizarea hepatică. Cele mai utilizate medicamente sub această formă sunt hormonii steroidici (metiltestosteronul,
estradiolul, etenilestradiolul, progesteronul), trinitratul de gliceril, nitroglicerina, sulfatul de izoprenalină, tetranitratul de
pentaeritrol, unele enzime (tripsina, streptochinaza);
• comprimatele de mestecat - acest tip de medicamente se utilizează în practica umană pentru administrarea unor
medicamente antiacide (compuşi de aluminiu şi magneziu).

155
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

în libertate bioxidul de carbon, care va produce, împrăştierea şi chiar dizolvarea


componentelor comprimatelor13.
Condiţionarea acestui tip de comprimate se face în tuburi de aluminiu sau material
plastic ai cărui pereţi sunt impermeabili pt. aer (fig. 5.11.).
Tuburile se închid etanş cu dopuri prevăzute cu capsule deshidratante de silicagel.

Fig. 5.11. Tablete efervescente Efferhydran (Fort Dodge)


Conţine: clorură de sodiu 2,34g, clorură de potasiu 1,12g, bicarbonat de sodiu 6,7g, acid citric anhidru 3,84g,
lactoză 32,44g, glicină 2,25g. Utilizat în corecţia rapidă a deshidratării, pierderilor masive de electroliţi şi corecţia
acidozei.

5.1.6.5. Comprimatele vaginale


Acestea sunt folosite mai rar în medicina veterinară şi sunt destinate introducerii în vagin
în scop terapeutic local14, ele se mai cunosc şi sub denumirea de vaginal insert sau tablets.
În germană, termenul de vagitores este echivalent cu cel de pessaires vaginalis.
Comprimatele vaginale trebuie să se dizolve într-un volum foarte mic de lichid, să
difuzeze şi să pătrundă în toate vilozităţile mucoasei vaginale.
Dezagregarea comprimatelor vaginale poate fi: obişnuită, cu efervescenţă (sau
spumogenă) sau foarte lentă.
Forma acestor comprimate este variabilă, de la cilindri plaţi sau uşor bombaţi la
comprimate cu extremităţi diferite (una convexă, alta concavă) sau pot fi efilate la ambele
extremităţi.
Sub această formă se administrează medicamentele:
• antiseptice,
• antimicotice,
• antimicrobiene (cu acţiune locală),
• hormoni sau vitamine (care se absorb în circuitul sanguin).

5.1.6.6. Comprimate uterine


Comprimatele uterine sunt de fapt bujiuri uterine denumite şi pessarie uteri având
aceleaşi caracteristici ca şi comprimatele vaginale.

13
Efervescenţa poate fi utilă în cazul comprimatelor, pentru că:
• maschează gustul neplăcut al unor medicamente;
• se obţine în timp scurt soluţie sau dispersie, în aşa fel încât să aibă o acţiune terapeutică rapidă după ingerare;
• spuma ce se produce va vehicula mai uşor substanţa activă.
Prepararea comprimatelor efervescente se poate face prin mai multe metode:
• metoda dublei granulării;
• metoda fuziunii la cald;
• granularea cu vapori de apă prin injectare.
Indiferent de procedeul aplicat, după obţinerea granulatelor se vor adăuga lubrifianţi solubili (polietilenglicoli, benzoat de sodiu)
sub formă de pulberi fine. Comprimarea se face într-o atmosferă cu umiditate relativ mică (25%) operaţia fiind facilitată de
folosirea curenţilor de aer cald şi de folosirea poansoanelor cromate sau din tifon.
14
Vaginul are o vascularizaţie proprie asigurată de arterele uterine cervico-vaginale, arterele colului, arterele vaginului şi
hemoroidală mijlocie). pH-ul vaginului normal este cuprins între 4-4,5, fiind supus la variaţii (în funcţie de vârstă şi stările
patologice). Aceasta se datorează florei vaginale, respectiv bacilului Gram pozitiv Döderleine (cu rol în autoapărarea aparatului
genital). Acest bacil are un rol major în fermentarea hidraţilor de carbon în acid lactic care duce implicit la aciditatea vaginală.
Fiziologic, în timpul gestaţiei, vaginul are pH-ul optim pentru menţinerea homeostaziei florei bacteriene proprii, pentru ca, după
fătare să aibă loc o alcalinizare a lichidului vaginal şi deci condiţii favorabile creşterii organismelor străine cu acţiune negativă
asupra tractului genital.
Odată cu înaintarea în vârstă, datorită atrofiei ovarelor şi scăderii acidităţii (datorită dispariţiei sângelui) se creează condiţii
favorabile dezvoltării unei flore de agresiune. Infecţiile cele mai frecvente asupra vaginului sunt produse de streptococi,
gonococi , colibacili, flagelate (Trichomonas) şi ciuperci (Candida), ultimele două fiind cel mai des incriminate în etiologia
vulvovaginitelor la animale.
156
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Dezagregarea comprimatelor uterine poate fi obişnuită şi cu efervescenţă.


Talia acestor comprimate este mare (şi de aceea sunt denumite bujiuri uterine), având
capetele rotunjite. Sub această formă sunt administrate cu precădere chimioterapice şi
antibiotice cu acţiune locală intensă. În figura 5.12. sunt redate pesariile efervescente Exuter
M (Biogal) şi Gynobiotic (Lek).

Fig. 5.12. Pesarii efervescente


1. Pesariul efervescent Exuter M (Biogal) conţine: oxitetraciclină clorhidrat 0,5g, neomicină sulfat 0,5g, oxichinolină sulfat
0,67g, carbamilcolină clorat 0,002 g, masă excipient până la 23g. Un bujiu poate produce până la 2 litri de spumă antibiotică.
Se foloseşte la prevenirea şi tratarea afecţiunilor inflamatorii şi catarale ale uterului la vaci şi iepe.
2. Pesariul efervescent Gynobiotic (Lek) conţine: neomicină sulfat 0,5g, oxitetraciclină clorhidrică, excipient până la15g.
Se foloseşte în prevenirea şi tratarea infecţiilor uterine post-partum, la vaci şi scroafe.

5.1.6.7. Comprimate oftalmice


Aceste comprimate sunt folosite pe mucoasa oculară şi trebuie să dezagrege rapid în
lichidul lacrimal. Dimensiunile acestor comprimate sunt mici (diametrul 2-4mm) având greutăţi
de ordinul miligramelor (ex. comprimatele cu acid boric 2%).
Prepararea comprimatelor oftalmice se face în condiţii aseptice ele conservându-se în
flacoane speciale sterile.
5.1.6.8. Tablete triturate
Sunt preparate farmaceutice solide obţinute prin decupare sau presare, având o formă
specifică ("vermiculară") conţinând substanţe active şi zahăr în cea mai mare proporţie ca
excipient. Aceste forme medicamentoase sunt rezervate încă uzului uman.
5.1.6.9. Pastile bomboane medicinale
Sunt preparate farmaceutice de diverse forme destinate, în general, uzului uman dar,
mai nou, şi uzului veterinar (fig. 5.13.), care se obţin prin formarea unei soluţii fierbinţi saturată
de zahăr în care sunt încorporate substanţe aromatizante, plăcute animalelor.

Fig. 5.13. Bomboană medicinală de uz veterinar şi modul de administrare al comprimatelor înglobate


Soluţia se toarnă în plăci de marmură, faianţă sau metal concave, unse cu ulei de
vaselină, picăturile fierbinţi căzute pe aceste forme întărindu-se imediat. Acestea se vor usca
la etuvă la 35-40°C. În interiorul bomboanelor se vor depozita comprimatele care vor fi astfel
înghiţite cu plăcere de către animale.
5.1.6.10. Trochiştii (gr. trochos = disc, roată)
Sunt tablete rotunde obţinute prin întinderea masei şi decuparea sau turnarea în tipare.
Trochiştii sunt destinaţi, în general, uzului uman, ţinându-se sub limbă sau sugându-se
până la dizolvarea completă.

157
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

În medicina veterinară s-a încercat şi reuşit utilizarea trochiştilor odorizanţi la câine şi


pisică (ex. trochiştii bioadezivi Stomadhex - fig. 5.14.).
Cei mai cunoscuţi trochişti sunt cei pe bază de cerogelatine.

Fig. 5.14. Trochişti bioadezivi Stomadhex (Vetoquinol)


Este prezentat sub 2 forme (trochişti pentru câini peste 10kg şi pentru câini sub 10kg şi pisici) şi conţine: clorhexidină şi
nicotinamidă cu rol antiseptic de durată, foarte activ împotriva plăcii dentare şi halenei, frecvent întâlnită la carnasiere.

În figura 5.15. este prezentat locul de elecţie pentru trochiştii bioadezivi.

Fig. 5.15. Locuri de elecţie pentru trochişti bioadezivi

5.1.6.11. Brichetele
Tot comprimate speciale pot fi considerate şi brichetele cu sare, minerale şi vitamine
administrate, ca suplimente minerale, la bovine şi cabaline, care sunt consumate prin lins (fig.
5.16.). Adesea în aceste brichete se poate include şi un antiparazitar intern.

Fig. 5.16. Brichete saline şi minerale Biosaxon (Salinen) pt. bovine şi cabaline

5.1.7. Condiţionarea şi conservarea comprimatelor


Comprimatele se ambalează la loc uscat şi, în unele cazuri, ferit de lumină.
Periodic (6 luni-1 an) comprimatele vor fi verificate în ceea ce priveşte timpul de
dezagregare.
Ambalarea comprimatelor se face în cutii din material plastic, cutii de carton, tuburi sau
flacoane de sticlă sau de metal (fig. 5.17.).
Foarte avantajoasă este ambalarea între două folii de celofan, material plastic sau
aluminiu, fiecare comprimat având astfel un ambalaj propriu, mult mai ferit de acţiunea
agenţilor atmosferici şi având un aspect estetic şi calităţi igienice mult mai bune.

158
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.17. Aspect din secţia de ambalare drajeuri (fabrica de antibiotice Iaşi)
Cel mai valoros este sistemul BLISTER (foi de aluminiu) (fig. 5.18.) faţă de sistemul
STRIP-SEAL (foi de plastic).

Fig. 5.18. Diferite modele de comprimate şi folii de ambalare tip Blister

159
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

B. AGLOMERATE COMPRIMATE ACOPERITE

Acoperirea comprimatelor cu diferite învelişuri poartă denumirea de drajeifiere.


Cea mai veche metodă este acoperirea cu zahăr. În afară de această metodă, se mai
cunosc şi metode mai noi: acoperirea cu pelicule, acoperirea prin comprimare, acoperirea prin
suspendarea în aer şi altele.
5.2. DRAJEURILE (COMPRIMATA OBDUCTA)

Drajeurile sunt forme medicamentoase compuse dintr-un sâmbure presat, care


conţine substanţe medicamentoase acoperite cu un strat înconjurător care formează
un înveliş compact şi uniform.
Sâmburii de la care se porneşte pot avea forme diverse (sferică, lenticulară, cilindroidă
etc.). Scopul acoperirii prin drajeificare este:
• mascarea gustului sau a mirosului neplăcut;
• izolarea substanţelor active de acţiunea aerului şi a umidităţii;
• obţinerea unor produse estetice;
• dirijarea acţiunii făcând preparatul solubil numai în intestin (enterosolubile).
Procedeul este avantajos pentru că permite asocierea unor substanţe incompatibile
prin aşezarea lor în miezul sau în învelişul drajeului.
De asemenea, drajeificarea este avantajoasă şi din punct de vedere farmacodinamic,
permiţând prepararea de formulări care conţin un strat de substanţă activă, solubilă în mediul
acid al stomacului şi, sub el, un sâmbure acoperit cu un strat enterosolubil.
Absorbţia se va petrece în două faze: una imediată şi una prelungită.
5.2.1.Prepararea drajeurilor
Sâmburii se pot obţine:
• prin comprimarea substanţelor active cu ajutorul maşinii de comprimat;
• prin obţinerea unui nucleu din suprapunerea mai multor straturi care conţin substanţe
active. Operaţiunea se face în turbinele industriale de drajeifiere15 (fig. 5.19.).

Fig. 5.19. Turbine industriale de drajeifiere prevăzute cu conducte pentru aer cald şi rece
şi o turbină de agitare orizontală.
Fazele operaţiei de drajeifiere sunt:
• obţinerea sâmburelui de substanţă activă;
• formarea subînvelişului (predrajeifierea);
• formarea învelişului (stratificarea sau drajeifierea propriu-zisă);
• colorarea;
• lustruirea.
Obţinerea sâmburelui
Se face prin: comprimarea substanţei active; suprapunerea pe granule a unei soluţii
care conţine substanţa activă.
 Formarea învelişului (predrajeifierea)

15
Turbinele au diametrul între 70 şi 150 cm şi sunt fixate pe un ax la 15-45°, viteza de rotaţie fiind reglabilă (15-40 rot/min.).
Operaţiunea de obţinere a drajeurilor necesită căldură (cazanele putându-se încălzi cu flacără de gaz, electric sau cu curenţi de
aer cald).
160
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Constă în: acoperirea sâmburilor cu un înveliş protector, care va proteja de umiditatea


care ar putea pătrunde în timpul operaţiunilor ulterioare; rotirea marginilor componentelor16.
Operaţia de predrajeifiere se poate executa la rece sau la cald.
 Formarea învelişului de zahăr (stratificarea)
Se realizează prin depunerea pe suprafaţa sâmburilor predrajeifiaţi a unor straturi
succesive de zahăr. Pentru aceasta, sâmburii drajeifiaţi se usucă17.
 Colorarea
Scopul este de a uşura recunoaşterea diferitelor drajeuri. Pentru colorare, se utilizează
numai substanţe aprobate de Ministerul Sănătăţii, fără potenţial nociv18.
 Lustruirea (polişarea)
Drajeurile uscate se introduc în turbine de lustruire a căror suprafaţă interioară a fost
căptuşită cu straturi foarte fine de: ceară, cetaceu, ulei de parafină, unt de cacao.
Procedeele de drajeifiere clasice au fost permanent îmbunătăţite, adoptându-se tehnici
moderne. S-a urmărit în primul rând:
• schimbarea compoziţiei învelişurilor,
• scurtarea timpului de lucru,
• obţinerea de preparate cu acţiune specifică.
Drajeifierea are unele dezavantaje:
• strat de zahăr prea gros, care duce la dublarea volumului iniţial al comprimatului;
• înveliş prea compact şi lipsit de elasticitate (friabil);
• proces de lucru laborios şi lent.
Din această cauză, zahărul s-a înlocuit cu unele substanţe solubile în apă
(carboximetilceluloza, polietilenglicolii 6000, zeina, carbowax etc.). Metodele folosite reduc
timpul de lucru şi grosimea învelişului.
5.2.2. Acoperirea cu pelicule
Peliculele (filmele) de substanţe macromoleculare sunt alternativele moderne ale
drajeifierii clasice. În timp ce la drajeifiere greutatea comprimatului poate creşte cu 50-100%,
acoperirea cu filme duce doar la 10-20% creştere.
Acoperirea cu pelicule se realizează prin două metode:
• pulverizarea soluţiei substanţei peliculogene pe comprimate în turbine de drajeifiere
(fig. 5.20.);
• procedeul suspendării în aer (metoda WÜRSTER), care se realizea-ză în aparatele
descrise la granularea prin fluidizare a comprimatelor şi creşte în menţinerea comprimatelor
în suspensie de un curent de aer ascendent, acoperirea făcându-se prin pulverizarea
comprimatelor cu lichidul de acoperire.

Fig. 5.20. Turbină de drajeifiere în care soluţia substanţei de acoperire se pulverizează pe comprimatele
care urmează să fie acoperite.

16
După ce s-a îndepărtat pulberea în exces sau bucăţile mici, sâmburii se vor introduce în soluţii compuse din amestecuri de:
sirop de gelatină şi zahăr (6:1), gelatină, gumă arabică şi zahăr. Pentru ca sâmburii să nu adere, se vor folosi pulberi de
carbonat de magneziu şi talc, oxid de magneziu şi amidon, carbonat de calciu, caolin, gumă arabică, zahăr şi talc.
17
Această operaţiune se repetă de 10-20 de ori, până la obţinerea formei caracteristice drajeurilor. După aceea, drajeurile se
menţin 24 de ore la 40°C.
18
Această operaţie se face concomitent cu formarea învelişului de zahăr cald, introducându-se colorantul în siropul care
serveşte pentru acoperirea ultimelor straturi. Înainte de colorare, drajeurile trebuie să aibă suprafaţa uniform lustruită, deoarece
orice asperitate poate duce la drajeuri pătate.
161
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Peliculele pentru acoperire enterică sunt:


• gelatina formolată,
• colodiul,
• stirenul,
• cheratina,
• salolul,
• zeina,
• cerurile şi alcoolii graşi,
• polietilenglicolii,
• izopropanolul,
• carboximetilceluloza (sau acetonaftatul),
• polivinilpirolidona,
• acetatul de celuloză (sau propionaţi, butiraţi sau stearaţi),
• soluţiile de lacuri din rezine acrilice (Endragit L sau S) sau
• şerlacul.
În cazul drajeurilor enterosolubile, peliculele trebuie să corespundă proprietăţilor:
• să fie rezistente faţă de secreţia gastrică, dar să se desfacă intestinal (cel mult o oră);
• să aibă o grosime uniformă şi să nu fie discontinuu;
• să nu fie permeabilă;
• să fie solidă pentru a nu se degrada la conservare sau transport;
• să necesite aparatură simplă pentru presare.

5.2.3. Drajeifierea prin comprimare


Drajeifierea prin comprimare prezintă avantajul faţă de drajeifierea clasică în turbine că
este de scurtă durată, procedeul acoperirii fiind înlocuit prin presarea învelişului în jurul
nucleului (fig. 5.21.).

Fig. 5.21. Schema drajeifierii prin comprimare.

Prin acest procedeu, se pot include substanţe medicamentoase şi în înveliş, fiind evitate
incompatibilităţile prin separarea lor (în înveliş şi în nucleu).
În industrie, drajeifierea se face cu ajutorul maşinilor de comprimat DRY-COTA (Manesty)
(fig. 5.22.) şi PRESCOTER (Kilian)19 (fig. 5.23.).

Fig. 5.22. Maşină de comprimat cuplată cu maşina de drajeifiat prin comprimare (Manesty Dry-Cota)

19
În general, aceste maşini sunt prevăzute cu un dispozitiv de sortare automat, comprimatele cu înveliş protector deteriorat,
care nu au sâmbure sau greutatea cerută fiind eliminate. De asemenea, aceste maşini aşează mecanic sâmburele centrat, în
acest fel realizându-se o îmbinare foar-te bună între sâmbure şi straturile de protecţie superior şi inferior.
162
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.23. Maşină de drajeifiat prin comprimare (Kilian “Prescoter”).


5.2.4. Controlul şi defectele drajeurilor
Drajeurile solicită faţă de comprimate un control intermediar al fazelor urmarindu-se:
• greutatea specifică,
• volumul de tasare,
• uniformitatea granulatului,
• procentul de pulbere mai fină şi
• umiditatea, care trebuie să fie identică în ambele granulate (ale comprimatului şi ale
învelişului). Controlul drajeurilor comprimate se face la 48 de ore de la preparare,
comparativ cu momentul ieşirii din maşină.
Ele trebuie să aibă faţa netedă, lucioasă şi aspect uniform20.
5.2.5. Comprimatele retard
Acestea mai sunt denumite şi preparate, cronative sau preparate cu cedare lentă.
Tehnologia de preparare este asemănătoare cu a comprimatelor şi drajeurilor. Comprimatele
cu acţiune prelungită asigură absorbţia medicamentelor în mod continuu şi constant pe
perioadă mai lungă.
Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic numai atunci când în
urma absorbţiei sunt prezente în organism într-o anumită concentraţie.
Această concentraţie trebuie să fie situată între nivelul minim terapeutic şi nivelul minim
toxic. Pentru a se asigura un nivel optim, evitându-se concentraţii inutil de înalte, se vor utiliza
comprimatele cu acţiune prelungită, la care o singură doză este absorbită continuu pe o
perioadă de timp mai mare (fig. 5.24.).
La obţinerea preparatelor speciale, cu acţiune de durată, se va ţine seama de: bariera
lipidică din sânge şi lumenul gastrointestinal, care interferează difuzarea formei lipofobe a
medicamentelor, dar care permite absorbţia medicamentelor liposolubile sau neionizate.
doza

timpul

Fig. 5.24. Concentraţia medicamentului în sânge în urma unei:


a) administrări repetate a preparatelor obişnuite
b) administrării unui preparat retard ideal
c) concentraţia minimă toxică
d) concentraţia minimă terapeutică

20
Variaţiile în greutate au limitele stabilite astfel: se cântăresc 30 de comprimate, stabilindu-se greutatea medie/drajeu; un
număr de 27 de drajeuri, cântărite exact, nu trebuie să prezinte variaţii mai mari de greutate de ±10%, iar restul de 3 drajeuri, de
±15%.
Dezagregarea sau dizolvarea drajeurilor se va face în cel mult 60 de minute într-o soluţie formată din pepsină 0,25g şi acid
clorhidric diluat 2 ml, diluate cu apă la 100 ml la 37-38°C. Proba se efectuează cu drajeuri/300ml soluţie, agitând circular de
două ori/minut. Comprimatele drajeifiate enterosolubile au timpul de dezagregare mai mare (de două ore).
Defectul major al comprimatelor drajeifiate este: clivajul sau detaşarea unor straturi după crăpături paralele cu suprafaţa.
Clivajele apar mai ales la drajeurile comprimate (deoarece presarea se face peste un sâmbure deja presat). Straturile de înveliş
(datorită acestor forţe de presare) vor permite tendinţa de desprindere de pe nucleu şi de a da naştere la crăpături orizontale.
163
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Absorbţia unui medicament este de asemenea dependentă şi de raportul dintre


constanta de disociere acidă (pka) a medicamentului şi pH-ul mediului de absorbţie21.
Pentru dirijarea unui medicament spre un anumit ţesut se poate recurge la modificarea
hidrofiliei moleculei. Astfel că în ţesutul respectiv medicamentul se acumulează într-o
concentraţie mai mare (din acest mediu se va elibera treptat, realizându-se o acţiune de
durată).
Prelungirea acţiunii medicamentelor uzuale se realizează şi prin încetinirea excreţiei, fie
direct, cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu substanţe care acţionează la nivelul
tubilor renali (ex. eliminarea mai lentă a penicilinelor se poate realiza prin asocierea cu
Probenecidul.
5.2.5.1.Obţinerea preparatelor cu acţiune prelungită
Acestea se pot obţine prin:
• prepararea comprimatelor bifazice
Acestea sunt compuse dintr-un strat ce se dezagregă în stomac şi un altul care se
dezagregă în intestin, ambele straturi fiind compuse din substanţă activă.
Nucleul acoperit cu un strat enterosolubil conţine doza de întreţinere (dezagregare în 2-
4 ore), în timp ce stratul exterior conţine doza de atac (dezagregare imediată).
Asemenea produse pot fi considerate preparate bifazice, ele înlocuind administrările a
două doze unitare la intervale definite.
• prepararea comprimatelor multifazice
Acestea sunt despărţite între ele prin pelicule de diferite solubilităţi care sunt obţinute din
diferite granulate cu grade de dezagregare diferite, care vor asigura o uniformitate maximă a
absorbţiei. Acest tip de comprimate stratificate mai poartă denumirea de "comprimate
Sandwich" (fig. 5.25.).

Fig. 5.25. Comprimate stratificate cu două (a), trei (b) şi patru straturi (c).
• acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine "comprimate mozaic"
Se face cu substanţe grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum şi comprimarea lor
împreună cu substanţa activă netratată cu aceşti excipienţi.
Acoperirea cu substanţe enterosolubile se realizează în grosimi (pot avea culori diferite).
• realizarea nucleului care cedează lent substanţa activă şi acoperirea lui cu substanţa
activă ce asigură absorţia rapidă a dozei de atac (comprimate cu manta). Se realizează prin
metode variate:
• granularea cu substanţe grase, ceruri acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice având
solubilităţi diferite;
• înglobarea substanţei active în particule de polimeri macromoleculari etc.
Substanţele care prelungesc acţiunea, respectiv întârzie cedarea medicamentelor sunt:
• acizii graşi (stearic, palmitic);
• alcoolii superiori (cetilic, sterilic);
• esterii glicerinei cu acizi graşi (stereaţii, mono, di şi tri de gliceril);
• polivinilpirolina;
• polietilenglicolii;
• uleiul de ricin hidrofonat;
• gelatina formolată;
• acetoftalatul de celuloză;
• metilceluloza şi carboximetilceluloza;
• rezinele acrilice;

21
Dacă acestea sunt egale, disocierea are loc în proporţie de 50%, iar în situaţia când între constanta de disociere şi pH există
o diferenţă, absorbţia va fi cu atât mai lentă, cu cât este mai mare această diferenţă.
164
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

carbopolii etc.

• încorporarea substanţei active în excipienţi greu digerabili (comprimate de "eroziune").
Substanţa activă se va încorpora în amestecuri topite de grăsimi şi ceruri, după care se
va pulveriza şi apoi particulele se vor prelucra în comprimate.
• amestecarea substanţelor active în excipienţi nedigerabili
Aceştia la comprimare se vor comporta ca o "matriţă inertă" în care sunt încorporate
substanţele active care vor fi extrase încet de către sucul gastric, respectiv de lichidul
intestinal22.
23
• folosirea ca excipienţi a răşinilor schimbătoare de ioni sau a unor adsorbanţi.
Acestea vor forma legături prin valene secundare sau vor forma unii complecşi, care vor
ceda foarte lent substanţa activă.
Prepararea comprimatelor cu acţiune prelungită nu este indicată în cazul în care:
• este necesară administrarea foarte exactă a medicamentului;
• absorbţia medicamentului nu este destul de uniformă în tractul gastro-intestinal;
• doza terapeutică este aproape de doza toxică;
• doza unitară este mare.

Excipient
Drog

Fig. 5.26. Principiul galenic de eliberare al medicamentelor dintr-un comprimat tip eliberare lentă “Matrix”

22
Un astfel de excipient este şi Polietilena AS (experimentată la noi în ţară de către acad. P.I. Stoian).
23
Cele mai utilizate sunt răşinile acide (răşinat) pentru medicamentele bazice şi răşinile bazice pentru fixarea medicamentelor
având caracter acid ("sarea de răşină").
Răşinatul de medicament cedează în stomac clorhidratul de medicament şi răşinatul de sodiu.
Atât sarea de răşină, cât şi răşinatul medicamentos fiind insolubile în lichidele fiziologice nu sunt influenţate de acţiunea
enzimelor şi, la rândul lor, nu influenţează peristaltismul, astfel încât viteza reacţiilor de schimb este determinată de
concentraţia ionilor disponibili.
165
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

C. AGLOMERATE NEACOPERITE

5.3. PILULE (PILULAE) MI BOLURI (BOLI)

Pilulele sunt preparate farmaceutice solide sferice, destinate administrării orale fără
masticaţie şi având o greutate de 0,20-0,50g (pt. uz uman) până la 5g (pt. uz veterinar).
Bolurile sunt destinate strict uzului veterinar, având greutăţi cuprinse între 6 şi 60g, în
funcţie de talia şi specia animalului.
Descrierea pilulelor este foarte veche (încă din anul 2500 Î.Ch., în lucrarea chineză
Pent-Sao). Denumirea vine de la latinescul pilula sau parva pila=bilă mică, administrarea
făcându-se cu ajutorul aruncătoarelor de pilule şi boluri.
5.3.1. Avantaje, dezavantaje
Tratamentul cu pilule conferă următoarele
Avantaje:
• se pot administra doze unitare de substanţă activă într-o formă concentrată;
• maschează gustul şi mirosul neplăcut al unor medicamente;
• asigură conservarea satisfăcătoare a componentelor reunite într-o masă compactă cu
o suprafaţă mică expusă la acţiunea aerului şi umidităţii;
• în anumite situaţii pot fi ferite de acţiunea sucului gastric prin învelişuri speciale care le
face să dezagrege în intestin.
Dezavantaje:
• necesită o tehnică de preparare mai greoaie şi mai lentă comparativ cu alte forme;
• uneori dezagregarea în organism este mai greoaie (mai ales în cazul pierderii
umidităţii la păstrare);
• unii excipienţi folosiţi la preparare, pot fixa prin adsorbţie o parte din substanţa activă,
micşorând astfel efectul terapeutic;
• prepararea industrială de serie este mult mai anevoioasă decât pentru comprimate şi
capsule.
5.3.2. Clasificarea
Aceasta se poate face după volum, greutate şi formă:
• pilulele propriu-zise au diametrul de 6-8 mm, greutatea 0,20-0,50 g şi formă sferică
(cele pentru uzul uman şi animalele de talie mică), respectiv 10-15 mm (pt. animalele de talie
mijlocie);
• granulele (micropilulele) sunt sferice, greutate medie de 0,05 g şi diametrul de 1-2 mm;
• bolurile sunt cilindroide, rotunjite la capete pentru a putea fi mai uşor înghiţite, cu
diametre şi lungimi variabile (10-30mm/50-70mm) şi greutăţi cuprinse între 6-60g;
După efectul terapeutic pilulele şi bolurile pot fi: antiseptice, tonice, purgative,
antiinfecţioase, antiparazitare, antispasmodice etc.
După compoziţie, în funcţie de natura substanţelor medicamentoase, se cunosc pilule
exclusiv cu substanţe active (extracte, rezine etc.) sau pilule având în constituţie excipienţi.
După modul de preparare, pilulele se pot obţine prin: modelare, presare, picurare şi
turnare în tipar).
5.3.3. Componenţa pilulelor şi bolurilor
5.3.3.1. Substanţe active
Substanţele care se prescriu sunt foarte variate. Ele pot fi substanţe chimice de natură
organică sau anorganică, pure, pulberi şi extracte vegetale, uleiuri, gume, rezine etc.
Ele pot fi solide, moi şi lichide, o condiţie fiind doza unitară (de ordinul centigramelor).
Substanţele medicamentoase care se pot transforma în pilule se clasifică în:
• substanţe cristaloide (solubile sau insolubile);
• substanţe cu caracter coloidal hidrofil;

166
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

substanţe cu caracter coloidal hidrofob.



Fiecare din aceste grupuri reclamă anumiţi excipienţi pilulari şi un anumit mod de lucru.
5.3.3.2. Excipienţi pilulari
La prelucrarea pilulelor şi bolurilor se va urmări realizarea unei consistenţe potrivite.
Masa pilulară poate fi considerată un gel format dintr-un amestec plastic şi elastic (în care
sunt prezente substanţe solide, moi sau lichide sau un amestec al acestora).
Un bun excipient trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
• să fie inert din punct de vedere terapeutic;
• să nu reacţioneze cu celelalte componente;
• să asigure aglutinarea şi apoi dezagregarea masei pilulare;
• să poată fi folosit în cantităţi mici pentru a nu mări volumul pilulelor;
• să împiedice întărirea în exces a pilulelor;
• să asigure conservarea şi păstrarea pilulelor.
Numărul excipienţilor este mare, alegerea lor trebuie să fie făcută judicios, în funcţie de
natura substanţei active, până în prezent necunoscându-se un excipient universal.
După scopul în care sunt folosiţi, excipienţii se pot împărţi în:
• aglutinanţi (adezivi) - substanţe ce contribuie la formarea masei pilulare şi se
folosesc de obicei alături de substanţele active care sunt solubile în solvenţi obişnuiţi (apă,
alcool) sau care formează soluţii insuficient de vâscoase;
• dezagreganţi - contribuie la desfacerea pilulelor în organism prin solubilitate sau prin
capacitatea de a se umfla. În general, această categorie de excipienţi, alături de diluanţi, au
proprietăţi dezagregante, de aceea nu se adaugă neapărat un excipient cu funcţie de
dezagregant (ca la comprimate);
• de consistenţă - sunt folosiţi în cazul prescrierii de substanţe active lichide sau moi,
substanţe care nu permit obţinerea unei mase pilulare corespunzătoare.
Din această grupă fac parte: pulberile vegetale, amidonul, caolinul etc. (în general,
pulberi adsorbante). Unii excipienţi de consistenţă pot fi, în acelaşi timp, şi excipienţi
aglutinanţi, şi dezagreganţi;
• diluanţi - se adaugă în cazul în care se prescriu substanţe puternic active în cantităţi
mici, pentru a se obţine pilule şi boluri de o greutate corespunzătoare.
Această clasificare este mai dificilă, deoarece, aşa cum s-a văzut, un excipient poate
îndeplini, în acelaşi timp, două sau mai multe din funcţiile enunţate mai sus.
Mult mai practică este clasificarea excipienţilor după starea lor de agregare.
 Excipienţi lichizi
Aceştia realizează masa pilulară:
• prin umectarea sau dizolvarea parţială a substanţelor solubile;
• sau, datorită vâscozităţii şi/sau proprietăţilor coloidale;
• ei vor fi adăugaţi picătură cu picătură, pentru a se evita o masă pilulară prea moale.
Apa distilată poate aglutina unele substanţe cu caracter coloidal (ex. rezinele), dar se
foloseşte mai rar. Masa formată este sfărâmicioasă după uscare, de aceea reclamă şi
prezenţa unui aglutinant (gumă arabică, tragacanta, amidon etc.).
Alcoolul singur se foloseşte la prepararea pilulelor cu rezine sau gumerezine24.
Are dezavantajul că întăreşte rapid masa pilulară, inconvenient ce se evită parţial prin
folosirea alcoolului de 70°. Alcoolul se foloseşte şi pentru dizolvarea substanţelor insolubile în
apă.
Glicerina este un bun dizolvant. Fiind higroscopică, mai are avantajul pierderii lente a
umidităţii, deci masa pilulară se va usca mai încet (pilulele dezagregând totuşi la timp).
Nu se foloseşte peste 10%, deoarece pilulele se pot înmuia. Cel mai adesea glicerina se
asociază cu guma tragacantă.
Prepararea glicerolului de tragacanta se face din: tragacanta 10g, glicerină 10g în apă
ad. 100g la 100°C. Se lasă 24 de ore în repaus după care se omogenizează prin triturare.
24
Rezinele sunt dizolvate de către alcool rezultând o soluţie concentrată care leagă componentele în masa pilulară.
167
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Siropul simplu se foloseşte când se cere mai puţină umiditate. Aglutinează uşor masa
pilulară datorită vâscozităţii şi prezenţei zahărului. În cantităţi mari, va aduce la o masă moale
(mai ales în prezenţa substanţelor higroscopice).
Siropul de glucoză este similar cu siropul simplu, dar pilulele dezagregă mai uşor.
Cel mai adesea se asociază cu amidon, lactoză şi dextrină, obţinându-se un bun
excipient. Alături de amidon, dă mase pilulare plastice cu dezagregare bună (15-20 minute).
Mucilagul de gumă arabică şi gumă tragacanta (formele dezenzimate). Sunt buni
aglutinanţi, dar dau pilule care se vor întări la timp. De obicei, (din această cauză) se asociază
cu glicerina.
Mucilagul de alcool polivinilic se utilizează tot mai frecvent în concentraţii mici (2%)
ca şi aglutinant. Pilulele obţinute vor dezagrega uşor.
Amidonul lichefiat (Amylum liquefactum, siropul de amidon) se obţine pin
hidrolizare în mediu acid a amidonului cu conţinut în glucoză, dextrină, maltoză şi apă (20%).
Dă rezultate foarte bune în aglutinare şi dezagregare şi uzual, se adaugă în proporţie de
20-25% faţă de cantitatea de pulberi.
Ca excipient pilular se poate folosi amestecat cu apă, glicerină sau alcool concentrat (în
proporţie de 9:1).
Mierea mai este încă folosită, având în vedere avantajul ei: împiedică uscarea pilulelor
şi oxidarea substanţelor sensibile la acţiunea oxigenului.
 Excipienţi moi
Conţinutul în apă al acestora este de obicei 15-20%.
Mucilagul de tragacanta este cel mai folosit, şi se prepară în apă caldă, până la
obţinerea unui mucilag cu aspect omogen. În practică, sunt utilizate la prepararea pilulelor
care conţin: uleiuri eterice, balsamuri, substanţe anorganice.
Este un bun aglutinant al pulberilor şi emulsionant al uleiurilor. Pilulele obţinute se pot
conserva timp îndelungat, dar pot trece prin stomac şi chiar prin intestin fără să dezagrege
complet.
Extractul de lemn dulce în asociere cu pulberea, formează o bună masă pilulară. Deşi
se întăresc relativ uşor, pilulele, totuşi, se vor desface uşor în organism.
Tot în această categorie mai amintim extractele moi de gelatină şi de păpădie.
Gelul de metilceluloză 5% conţine glicerină în proporţie de 10% fiind un bun aglutinant,
dezagregant şi, de asemenea, un bun emulsionant al uleiurilor volatile. Nu se foloseşte la
prepararea pilulelor cu pulberi vegetale sau cu răşini.
Drojdia de bere moale (Faex praeparata spissa) se poate obţine prin triturarea a 100g
drojdie proaspătă cu 45g zahăr, 30g glicerină şi 50g apă, la cald (până la o consistenţă
asemănătoare mierii).
Dezenzimarea drojdiei se face prin încălzire timp de două ore pentru a se evita
eventualele reacţii. Preparatul nu conţine enzime şi celule vii.
Acest preparat se conservă bine, este un bun liant şi dezagregant. Aceste pilule nu se
întăresc, nu reacţionează cu celelalte componente, dezagregând uşor.
Vaselina este folosită în special la fabricarea pilulelor care conţin substanţe oxidante
(permanganatul de potasiu, azotatul de argint) sau foarte higroscopice (iodura de sodiu), fiind
adesea asociat cu caolinul şi parafina. Dezagregarea acestor pilule este greoaie.
Untul de cacao este preferat lanolinei, cerii sau vaselinei, fiindcă se topeşte la
temperatura corpului şi este digerabil.
Este folosit pentru dispersarea substanţelor hidrolizabile (ex. pulberea de Genţiana, care
conţine glicozide cardiotonice hidrolizabile în prezenţa apei).
Polietilenglicolii cei mai folosiţi pentru acest scop sunt PEG 400 şi PEG 1500,
amestec, în părţi egale. Aceştia se dizolvă uşor în apă şi asigură o absorbţie bună a
substanţelor active. Sunt dezavantajoşi datorită incompatibilităţilor (iodul şi iodurile, taninurile,
derivaţii de fenol).
Grăsimile hidrogenate dau rezultate bune însă dezagregarea pilulelor se face numai în
intestin.

168
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Excipienţi solizi
Se folosesc pentru a da consistenţă amestecurilor moi sau lichide sau pentru calităţile
aglutinante, dezagregante Uneori sunt utilizaţi ca excipienţi diluanţi.
Pulberile vegetale: Liquiritiae (Lemn dulce), Gentianae (Ghinţură), Althaea (Nalbă
mare) se utilizează pentru a da consistenţă şi adezivitate masei pilulare (datorită mucilagiilor
pe care le conţin).
Ele sunt folosite singure sau în asociere cu siropul simplu sau glicerina.
Datorită capacităţii de îmbibare, vor favoriza dezagregarea. De asemenea, au marele
dezavantaj că pot fixa unele substanţe active prin fenomenul de absorbţie (diminuând
semnificativ efectul terapeutic).
Amidonul şi făina de grâu se folosesc pentru a da consistenţă şi pentru mărirea
elasticităţii masei pilulare. Datorită glutenului conţinut, permite obţinerea de mase pilulare
plas-tice şi elastice.
Amidonul se poate adăuga în masa pilulară în proporţie de 2-10%, putându-se folosi în
amestec cu gumă arabică şi zahăr.
Făina de grâu se poate folosi în amestec cu drojdia de bere pulbere şi cu glicerolul.
Lactoza este un bun diluant pentru substanţele puternic active, care nu pot fi diluate cu
pulberi vegetale datorită posibilităţilor de reţinere a principiilor active prin adsorbţie.
Amestecul de lactoză cu amidon şi dextrină este folosit pentru o serie de substanţe care
dau o masă tare (sulfat de chinină, săruri feroase).
Guma arabică este un foarte bun aglutinant, dar care duce la întărirea timpurie a
pilulelor. De aceea se recomandă folosirea ei sub formă de mucilag.
Guma tragacanta este aglutinant mai puţin energic comparativ cu guma arabică.
Polietilenglicolii solizi folosiţi sunt PEG 1500 şi PEG 4000, precum şi derivaţii lor
(stearatul de polietilenglicol).
Pentru a se o obţine masă pilulară corespunzătoare ca şi consistenţă se vor adăuga în
cantităţi mici apă şi alcool. PEG solizi sunt folosiţi cu precădere ca excipienţi la prelucrarea
pilulelor prin picurare.
Cazeina este un bun emulgator contribuind la elasticitatea masei pilulare. Fiind solubilă
în mediu alcalin se va folosi în special la pilulele entero-solubile.
Lecitina acţionează ca bun emulgator pentru soluţiile apoase. Se foloseşte cu succes în
locul lanolinei. Lecitina vegetală are dezavantajul că este higroscopică, în timp putând
favoriza aplatizarea pilulelor.
Caolinul (Bolus alba - Al2H2Si2O8 x H2O) este folosit alături de vaselină la prepararea
pilulelor cu conţinut de substanţe oxidante.
Bentonitele (Al2O3 x 4SiO2 x H2O) alături de glicerină şi apă prezintă foarte bune calităţi
aglutinante şi dezagregante, acestea fiind superioare multor excipienţi.
Totuşi nu este de neglijat timpul de dezagregare care este cuprins între nişte limite mari
de timp, în funcţie de substanţele active şi de cantitatea lor. Cel mai adesea se folosesc la
preparările cu nitrat de argint sau permanganat de potasiu.
Hidroxidul de aluminiu (Al(OH)3) se întrebuinţează tot în cazul substanţelor oxidante în
asociere cu vaselina.
Oxidul şi carbonatul de magneziu (MgO) sunt folosiţi ca pulberi adsorbante în
prezenţa lichidelor uleioase volatile, oleorezine şi balsamuri. Pilulele rezultate se desfac uşor
datorită acidităţii stomacului (la carbonat în plus şi prin formarea de CO2).
Cantităţi prea mari de oxid de magneziu pot duce la pilule foarte tari şi care nu
dezagregă25.
Fosfatul de calciu (Ca(PO4)2) este folosit ca excipient pilular, în asociere cu alte
substanţe. Este un bun adsorbant, fiind folosit mai ales la fabricarea pilulelor care conţin
lichide oleofile.

25
Acest neajuns se poate corecta prin adaosul de glicerină, gumă arabică şi sirop simplu şi apare de obicei în prezenţa fenolilor
sau rezinelor (deoarece rezultă combinaţii insolubile).
169
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Aplona este un bun excipient pilular obţinut din fructe bogate în pectină (de obicei din
pulpă de mere). Are calităţi aglutinante remarcabile, ameliorând parţial lichidele hidrofobe (ex.
guaiacol, creozot etc.)
Săpunul medicinal se foloseşte la prepararea pilulelor purgative cu rezine (când se
asociază cu sirop simplu). De asemenea, se poate folosi şi asociat cu pulbere de Lemn dulce
sau unt de cacao. Este bun emulgator, deci, bun excipient la pilulele conţinând balsamuri şi
uleiuri volatile.
Polivinilpiridolina (Polyridon, Periston, Kollidon) este excipient pilular bun (folosită şi
în soluţii perfuzabile, ca înlocuitor de plasmă).
Polivinilpirolidona pulbere amestecată cu substanţele active şi, mai apoi, în cantităţi mici
de alcool 90°, se transformă în masă pilulară de bună calitate, plastică şi uşor de modelat.
După preparare, pilulele devin tari, dar dezagregă uşor. Se poate utiliza cu succes la
prepararea pilulelor cu digitală deoarece menţin mediul anhidru necesar stabilităţii
glicozidelor.
La prepararea bolurilor, având în vedere necesarul de excipient solid, cei mai utilizaţi
excipienţi sunt de natură vegetală: făina de grâu şi de secară, tărâţele etc. La prepararea
pilulelor, se folosesc adesea şi excipienţi solizi asociaţi:
• masa Saiko: glucoză (sau lactoză) 60 g; dextrină 20g; amidon de grâu 20g; amidon
20g; gumă arabică 20g; lactoză (sau zahăr) 70g;
• rădăcină de lemn dulce pulbere şi pulberea de suc de licviriţie 1:1; amidon de grâu
20g; rădăcină de lemn dulce pulbere 20g; lactoză 57,5g; gumă arabică 2,5g.
Aceste asociaţii sunt umectate cu apă distilată şi glicerină (1:1), glicerină şi sirop simplu
(3:7) sau cu: sirop de glucoză, mucilag de gumă arabică, tragacanta etc.
5.3.4. Prepararea pilulelor şi bolurilor prin modelare sau presare
Prepararea pilulelor include următoarele faze:
• pregătirea substanţei active;
• prepararea masei pilulare;
• modelarea masei pilulare în magdaleon;
• divizarea magdaleonului în pilule;
• rotunjirea şi conspergarea pilulelor;
• acoperirea cu straturi protectoare (în unele situaţii).
5.3.4.1. Pregătirea substanţei active
Trebuie avut în vedere că în cadrul pilulelor se află substanţe foarte active.
De aceea, verificarea dozelor din prescripţie şi dispersarea cât mai uniformă a
ingredientelor în masa pilulară este foarte importantă.
Substanţele toxice sau puternic active se vor folosi sub forma pulberilor titrate şi vor fi
amestecate cu ingrediente puţin active.
Când substanţele active sunt în cantităţi mici şi solubile, ele se vor dizolva în câteva
picături de apă şi apoi se amestecă cu pulberi vegetale, amidon.
Componentele lichide nu trebuie să depăşească un anumit volum pentru a nu se obţine
pilule prea mari.
În anumite situaţii, volumul unor extracte fluide sau tincturi prescrise în cantităţi prea
mari se poate reduce prin evaporarea parţială pe baia de apă.
Lichidele hidrofobe se încorporează sub formă de emulsii.
5.3.4.2. Prepararea masei pilulare
Se efectuează în mojare adânci înguste, cu un pistil având capul mic şi mânerul lung.
Excipientul se adaugă treptat în cantităţi mici, malaxând puternic.
Dacă excipienţii sunt lichizi, se vor adăuga cu ajutorul pipetei.
În timpul prelucrării masei pilulare este necesar ca, din când în când, să se adune
materialul de pe pereţii mojarului şi de pe capul pistilului prin răzuire (cu ajutorul unei spatule).

170
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Malaxarea va continua până când masa va deveni plastică, uniformă şi nu va adera de


mojar sau de pistil.
Uniformitatea masei pilulare se poate controla printr-o secţiune prin masă.
Suprafaţa acestei secţiuni trebuie să fie uniformă şi să nu se observe particule
dispersate neuniform.
Pentru evitarea eventualelor pierderi din timpul preparării se va lua în lucru un exces de
10% din toate ingredientele (la modelarea magdaleonului se va lua în lucru numai cantitatea
teoretică necesară.
5.3.4.3. Modelarea masei pilulare în magdaleon
După obţinerea masei pilulare, aceasta se va scoate din mojar şi se va rula într-o formă
sferică. Se cântăreşte şi se notează greutatea (în registrul de prescripţii medicale şi pe reţetă);
de asemenea, se vor nota cantităţile şi felul excipienţilor utilizaţi.
Masa pilulară se va rula apoi într-un cilindru subţire, denumit magdaleon.
În farmacie, această operaţiune se face cu ajutorul riglei de lemn pe planşeta
pilularului26 (fig. 5.27.).
Rularea substanţelor colorante sau puternic mirositoare se va face pe hârtie
pergaminată. Pentru a uşura rularea masei pilulare şi pentru a se evita eventuala aderare de
pilular, acesta se va acoperi de un strat fin de pulberi inerte (licopodiu, pulbere de lemn dulce
etc.).

Fig. 5.27. Pilular.


1 - placă de lemn în care este fixat cuţitul inferior;
2 - cuţitul superior;
3 - disc pentru rotunjirea pilulelor,

Lungimea magdaleonului se stabileşte în funcţie de numărul pilulelor care se prepară


(acesta trebuind să aibă aceeaşi grosime pe toată lungimea sa, să nu prezinte goluri înăuntrul
său şi să nu aibă capete turtite în timpul rulării.
Magdaleonul mai poate fi obţinut şi prin punerea masei pilulare în prese mici manuale
(folosite de obicei la obţinerea supozitoarelor, folosindu-se deschizătura potrivită a matriţei)
(fig. 5.28., 5.29.).

Fig. 5.28. Presă manuală pentru obţinerea magdaleonului pilular.

Fig. 5.29. Presă pentru obţinerea magdaleoanelor pilulare.


Magdaleoanele astfel obţinute au un diametru egal pe toată lungimea.
Un dezavantaj este forţa mare solicitată şi oprirea uneori a presării (când masa este
prea tare sau prea lipicioasă).
În industrie, magdaleoanele pot fi realizate cu ajutorul preselor care lucrează continuu
sau discontinuu (fig. 5.30.).
Cele care lucrează continuu (mai puţin întrebuinţate) funcţionează similar cu maşinile de
tocat carne.

26
Când se rulează manual, fără ajutorul riglei, magdaleonul va avea o grosime neuniformă şi deci pilulele vor avea o greutate
diferită şi deci un conţinut variabil.
171
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.30. Schema de funcţionare a unei maşini automate de tăiat pilule.

Cele mai uzuale sunt cele care lucrează discontinuu care au ca principiu de funcţionare
pătrunderea unui piston într-un cilindru rezistent, prevăzut la un capăt cu o matriţă, care poate
avea 5 -6 deschizături a căror diametre variază de la 2 mm (granule) la 8 mm (pilule).
Tot în industrie, există instalaţii care vor transforma masa pilulară într-o foaie având
grosime determinată (cu ajutorul unui rulou).
Foaia se taie în magdaleoane între nişte cilindri - cuţite (care se învârtesc în sens
invers). Cele mai moderne maşini din industrie lucrează complet automatizat, făcând toate
operaţiile de rulare, tăiere şi rotunjire a pilulelor.
5.3.4.4. Divizarea magdaleonului în pilule
În farmacie, divizarea magdaleonului în pilule se face în farmacie cu ajutorul pilularului.
Pilularul este format din două părţi:
• placă dreptunghiulară din lemn tare lustruită care are fixată într-o adâncitură o placă
metalică din fier sau bronz ce constituie cuţitul inferior, prevăzut pe două feţe cu şanţuri de
grosimi diferite (pentru a se putea prepara grosimi diferite),
• cuţitul superior, o placă mobilă, tot din acelaşi material şi având aceleaşi şanţuri
(semicilindrice) ca şi cuţitul inferior, astfel ca la suprapunere să formeze cilindri perfecţi.
Cuţitul superior este prevăzut la ambele margini cu mânere şi cu două creste (opritoare)
care împiedică mişcările laterale pe pilular.
Cele două cuţite formează componenta de bază a pilularului cu ajutorul căreia se taie
pilulele. Magdaleonul se va aşeza pe cuţitul inferior şi se va secţiona cu ajutorul cuţitului
superior.
Tăierea pilulelor se face cu atenţie, căutând ca muchiile ascuţite ale şanţurilor
semicilindrice de pe cele două cuţite să fie perfect suprapuse.
În momentul în care tăişurile cuţitelor se apropie la maximum, pilulele vor fi tăiate.
Magdaleonul trebuie să ruleze odată cu mişcarea cuţitului superior.
5.3.4.5. Rotunjirea şi conspergarea pilulelor
Rotunjirea pilulelor se realizează pe un disc de lemn cu mâner care are o margine
îngustă proeminentă, cu o înăl-ţime ceva mai mică decât diametrul pilulelor.
Acest disc poate fi compus dintr-o singură placă sau mai poate avea un inel în care
discul cu mâner este mobil.
Rotunjirea se face pe placa pilularului, imprimând discului o mişcare rotativă, apăsând
foarte uşor pilulele până la obţinerea unei forme sferice regulate, netede.
În industrie (la instalaţiile mai vechi), mărimea discurilor poate fi mare, ele putând fi
acţionate mecanic.
• Rotunjirea pilulelor se face în prezenţa unor pulberi inerte care împiedică astfel
aderarea pilulelor între ele. Această operaţiune poartă denumirea de conspergare.
Conspergarea se mai face şi în scopul de a masca mirosul şi gustul neplăcut şi pentru a
acoperi unele asperităţi de pe suprafaţa pilulelor.
Pulberile cu care se face conspergarea sunt de obicei prevăzute în ordonanţa medicală
sau apar în formulele oficinale.
Substanţele cele mai utilizate în acest scop sunt:
• pulberile de lemn dulce şi de nalbă mare - bune adsorbante ale umidităţii, dar care
trebuie utilizate ca pulberi foarte fine;
• amidonul - care se foloseşte doar în cazul pilulelor lipsite de umiditate (deoarece
prezenţa apei duce la îmbibarea pilulelor şi la aderarea lor);
172
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

licopodiul - cel mai bun şi cel mai inert;



• caolinul - utilizat pentru pilulele care conţin substanţe oxidante (nitrat de argint,
permanganat de potasiu).
5.3.4.6. Acoperirea cu straturi protectoare
Uneori apare necesitatea acoperirii cu un strat omogen protector.
Acoperirea cu pelicule continue se face în cazul în care dorim ca pilulele să fie solubile
la niveluri diferite (gastric, intestinal).
De asemenea, se realizează o prezentare estetică, o mascare a gustului şi a mirosului
neplăcut, o protecţie faţă de agenţii atmosferici şi o dezagregare mai bună în intestin.
Straturile gastrosolubile
• Obducţiunea este cea mai veche formă de acoperire a pilulelor (propusă de Avicena)
şi constă în acoperirea pilulelor cu foiţă de argint sau aur. Acest procedeu nu se mai aplică.
Totuşi, învelişuri subţiri se pot obţine prin acoperirea cu pulberi foarte fine de aluminiu.
• Toluarea constă în acoperirea pilulelor cu o peliculă fină de balsam de Tolu (soluţie
eterică 20%), în proporţie de 2g pentru 100 de pilule.
Pilulele se pun într-o capsulă şi se agită circular cu soluţia de balsam până la
evaporarea completă a eterului. Operaţiunea se repetă de mai multe ori sau pilulele se vor
usca la etuvă până la întărirea peliculei.
• Gelatinizarea este acoperirea pilulelor cu un strat de gelatină. În acest scop, se
prepară un amestec de gelatină (12g) la care se adaugă gumă arabică (18g) şi zahăr (9,5g).
În această soluţie gelatinoasă (la cald) se vor imersa pilulele înfipte în ace; se scot şi se ro-
tesc până la răcire (după care orificiul de la ac se acoperă cu aceeaşi soluţie), obţinându-se o
peliculă fină.
În situaţia în care se urmăreşte obţinerea enterosolubilităţii se va întrebuinţa gelatină
formolizată (glutoid). Pilulele gelatinizate se vor introduce în formaldehidă 5% câteva
secunde, apoi se scot şi se spală cu alcool şi se usucă.
 Straturile enterosolubile
Această situaţie apare de obicei în cazul unor substanţe care irită mucoasa gastrică
(nitrat de argint, cu azot) sau care îşi exercită efectul terapeutic doar în intestin (ex. violetul de
genţiana), care s-ar descompune de altfel în mediul acid din stomac.
27
• Salolarea este acoperirea pilulelor cu o soluţie eterică de salol (salol 2g; acid tanic
0,5g; eter 10g), fie cu salol topit.
Ri această operaţiune se repetă de mai multe ori până la atingerea unui strat protector
destul de gros.
Salolarea nu este întotdeauna satisfăcătoare, uneori salolul cristalizează şi, astfel, duce
la crăparea învelişurilor.
De asemenea, salolul nu este indiferent din punct de vedere fiziologic.
• Cheratinizarea este tot acoperire în scopul obţinerii de pelicule enterosolubile.
Într-o primă etapă, pilulele se acoperă cu un strat subţire de unt de cacao dizolvat în eter
sau topit, după care se cufundă într-o soluţie acidă sau alcalină de cheratină28.
• Acoperirile cu şerlac pentru a obţine pelicule gastro-rezistente nu au dat rezultate
corespunzătoare, dând învelişuri friabile (de aceea i se adaugă uleiul de ricin). În aceeaşi
situaţie se află şi mastix-ul şi alcoolul cetilic29.

27
Acidul tanic are rolul de a facilita aderarea salolului şi de a scădea viteza de evaporare a eterului.
28
Soluţia acidă
- cheratină 7,0
- acid acetic 100,0
Se foloseşte pentru acoperirea pilulelor cu conţinut în substanţe anorganice, acizi, tanin, creozot, săruri de argint, de mercur
etc.
Soluţia alcalină
- cheratină 5,0
- amoniac 10% 50,0
- alcool 70grade 45,0
Se foloseşte în cazul sărurilor alcaline, săpunuri, pancreatină etc.
173
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

În cazul bolurilor, modul de preparare este identic cu al pilulelor folosind excipienţi


adecvaţi. Prepararea se face în mojar, iar secţionarea se face cu un cuţit sau bisturiu.
Modelarea se face manual pentru fiecare bol în parte.
Se cunosc boluri speciale care sunt fabricate industrial şi care au compoziţie şi acţiune
complexă.
5.3.5. Controlul pilulelor şi bolurilor
După Farmacopeea Română (Ed. X), pilulele şi bolurile trebuie să fie uniforme şi să
dezagrege în timpul prescris.
Ele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
• să aibă formă sferică (pilulele) sau cilindrică (bolurile) regulată, formă care să se
menţină în timpul conservării;
• să nu adere între ele;
• pilulele să aibă o variaţie în greutate admisă de ± 5-10%, faţă de greutatea medie
stabilită la 30 de pilule din care doar două pilule pot avea o variaţie de ±20%;
• să aibă o suprafaţă netedă, fără să prezinte pe secţiune cristale sau particule divers
colorate;
• să conţină substanţele active precis dozate;
• să îndeplinească condiţiile de dezagregare (să dezagrege în apă acidulată sau
alcoolizată la temperatura de 37 °C în cel mult două ore luând în lucru două pilule;
• pilulele cu învelişuri enterosolubile trebuie să dezagrege numai după 6 ore în apă sau
mediu acid şi după 30 de minute în mediu alcalin.
5.3.6. Conservarea şi condiţionarea
În general se poate considera că pilulele şi bolurile au conservabilitate medie,
conservarea de durată putând fi influenţată de factorii atmosferici (umiditate, lumină,
uscăciune).
Într-o atmosferă umedă pot surveni hidratări şi reacţii între componente.
Dimpotrivă, uscăciunea determină pierderea umidităţii şi întărirea, pilulele şi bolurile
nedezagregând la timp.
Din această cauză, păstrarea acestor forme medicamentoase se va face în vase bine
închise şi ferite de lumină.
Condiţionarea şi eliberarea lor se va face în cutii de carton, bachelită, material plastic,
opace, în care se adaugă cantităţi mici de pulberi inerte.
Din cauza excipienţilor (în marea lor majoritate de natură vegetală) este recomandabilă
prepararea acestora numai la nevoie.
5.3.7. Modul de prescriere
Pilulele şi bolurile se pot prescrie în două moduri de indicare a cantităţilor: prin forma
divizată sau cea dispensată. Cantităţile de excipienţi necesare rămân la latitudinea
farmacistului şi se notează cu Q.S. (quantum satis).
Adesea se lasă la alegerea farmacistului şi excipientul cel mai potrivit de utilizat, aceasta
menţionându-se prin termenul general de Excipiens.
Bolurile şi pilulele la prescrierile sub formă dispensată se vor prepara separat.

29
În scopul obţinerii de pelicule enterosolubile s-au mai testat:
• produşi de sinteză ca: acizii poliacrilici sau produşii de polimerizare ai stirolului cu anhidridă maleică.
Aceşti produşi sunt insolubili în apă sau în soluţii acide, dar sunt solubili în lichide slab alcaline (deci şi în sucul intestinal);
• derivaţii acidului ftalic (ftalaţii acizi de lactoză, zaharoză, celuloză 8% etc.) care dau învelişuri foarte bune în amestecuri în
părţi egale cu alcool benzoic şi izopropilic;
• zeina (glutenul de grâu sau de porumb) care dă rezultate bune, aplicată deasupra unor învelişuri prealabile de sirop gelatină.
Se foloseşte soluţia alcoolică (3g zeină şi 15ml alcool la 65°C) cu eventual un adaos de formol.
174
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

5.3.7.1. Exemple de reţete magistrale


Rp/
Fol Digitalis pulv. 0,1
Calcii chlorati 0,3
Bolus albae et
Aquae destill. q.s.
Ut f. pilulae
D.t.d. VI
S.int. 2x1/zi
în ascită la câine
Rp/
Phenothiazini 10,0
Farine secaline et
Aquae destill. q.s.
ut f. massa pilularum
Div. p. aeq. XX
D.S.int. câte 2/găină în ascaridoză
Rp/
Sulfadimidini 10,0
Excipiens q.s.
ut f. massa pilularum
Div. p. aeq. XX
D.S.int. după aviz
la oaie în stări infecţioase
Rp/
Strichnini 0,01
Acid phosphorici 0,6
Rad. Liquiritiae et
Aquae destill. q.s.
ut f. pilulae XX
D.S. int 2x1/zi
în neurastenie la câine cu pareză
Rp/
Acidi ascorbici 1,0
Calcii lactis 1,0
Ferri reducta 5,0
Excip. q.s.
ut f. massa pilularum
Div. p. aeq. XX
D.S. int. bis in die în anemie la animale mici
Rp/
Metronidazoli pulv. 0,02
Excip. q.s.
ut f. pilulae
D.t.d. XC
S. int. 10 zile la porumbei în trichonomază
Rp/
Saloli 10,0
Bismuti subnitrici 20,0
Rad. Althaea pulv. et
Aquae destill. q.s.
D.t.d. XVIII
S. int. 2x1/zi la cal cu gastroenterită
Rp/
Thiabendazoli 4,0
Farinae tritici et
Sirupi simplicis q.s.
M.f. boli
Div. p. aeq. XIII
D.S.int. la 3 oi cu ostertagioză
Rp/
Acetanilidi 20,0
Rad. Althaea pulv. et
Aquae destill. q.s.
ut f. boli
D.t.d. XIV
S.int. 2x1/zi la vaci în febra aftoasă
Rp/
Fenobenti 42,0
Excipiens q.s.
ut f. massa boli
Div. p. aeq. XVI
D.S. int. 3x1/zi la cal cu strongiloză intestinală

175
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

5.3.8. Alte metode de obţinere a pilulelor


5.3.8.1. Prepararea prin picurare
Este o metodă diferită de procedeul clasic şi constă în picurarea masei pilulare topite
într-un lichid răcit cu care nu se amestecă.
Picăturile de masă topită vor lua forma specifică în lichidul răcit şi se vor solidifica
(sistemul PILUTERM).
Metoda se cunoaşte încă din 1932, fiind perfecţionată de cercetătorii suedezi Sandell şi
Ernefeld, având printre cele mai importante avantaje:
• randament net superior;
• un aspect estetic mult mai bun;
• prepararea în condiţii mai igienice;
• substanţele active nu necesită pregătire prealabilă (amestecarea cu diluanţi,
adsorbanţi, aglutinanţi etc.).
La preparare, substanţa activă se dizolvă sau se suspendă în excipientul topit, apoi se
introduce într-un recipient încălzit prevăzut cu un sistem de picurare conţinând lichidul
refrigerent.
Factorii care influenţează mărimea pilulelor la scurgerea masei topite prin tubul
sistemului de picurare sunt:
• tensiunea superficială a masei topite;
• diametrul picurătorului (suprafaţa);
• densitatea proprie a masei topite;
• vâscozitatea şi adezivitatea masei topite faţă de suprafaţa picurătorului.
Excipienţii pentru acest tip de pilule sunt:
grăsimile naturale şi semisintetice şi uleiurile hidrogenate, lichidul de răcire fiind alcoolul
diluat (lichidul în care cade picătura trebuie să aibă densitate mai mică decât cea a masei
topite.
Rezultate bune ca şi excipienţi au dat şi uleiul de arahide hidrogenat, uleiul de floarea
soarelui, de măslin, masa Witespol E 75 etc., în ultimul timp folosindu-se şi excipienţi
hidrosolubili30 din grupa polietilenglicolilor (PEG 4000), în această situaţie lichidul de răcire
fiind uleiul de parafină (fig. 5.31.).

Fig. 5.31. Prepararea pilulelor prin picurare cu ajutorul unei aparaturi improvizate.
1 - tub de sticlă cu masă pilulară topită; 2 - cutie de tablă umplută cu apă; 3 - termometru; 4 - robinet; 5 - cilindru gradat
cu lichid de răcire; 6 - refrigerent; 7 - intrarea apei de răcire; 8 - trepied; 9 - bec Bunsen; 10 - stativ; 11 - tub de cauciuc.

30
Iată, de exemplu, o reţetă pentru fabricarea pilulelor de codeină:
Codeină 30,0
Propilenglicol 80,0
PEG 4000 30,0
Randamentul a fost de 30 de pilule/minut, greutatea unei pilule fiind de 0,07g (conţinut de codeină: 0,015g), temperatura masei
topite fiind de 50°C.
176
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Cel mai mare dezavantaj (pentru medicina veterinară) este că se pot prepara doar
pilule foarte mici, având până la 0,2g.
5.3.8.2. Prepararea prin turnare
Este metodă modernă care uşurează prepararea şi îmbunătăţeşte calitatea pilulelor.
Excipienţii cei mai utilizaţi în acest caz au fost: polietilenglicolii (PEG 4000, Pastonal),
untul de cacao, glicerolatele de gelatină (Emulginul), obţinându-se rezultate promiţătoare.
Încorporarea substanţelor active se realizează facil, pilulele obţinute având timpi de
dezagregare scăzuţi.
Uzual, în medicina veterinară sunt utilizate sub formă de boluri, substanţele
chimioterapice, antibioticele cu eficacitate în terapia afecţiunilor digestive, respiratorii şi
urinare (fig. 5.32.,5.33. şi 5.34.).

Fig. 5.32. Inoxyl Bolus (Biovet)


Conţine: oxalinat de sodiu 0,3g şi excipient; este utilizat în combaterea afecţiunilor respiratorii şi digestive, la viţel.

Fig. 5.33. Forticine Bolus (Vetoquinol)


Conţine: gentamicină 0,05g şi excipient; se utilizează cu succes în tratamentul enteritelor neonatale la viţel.

Fig. 5.34. Dimazon Bolus (Hoechst)


Conţine: furosenid 1g; este un bol saluretic şi diuretic utilizat în edem al ugerului, edem cardiac, pulmonar,
cerebral, prepuţial, scrotal etc., la bovine. Bolurile sunt ambalate în sistemul “strip-seal”.
Unele substanţe active pot fi condi-ţionate sub formă de comprimate sau boluri în funcţie
de talia animalelor (ex. Clevamizol (Janssen) condiţionat sub formă de comprimate (oaie) sau
boluri (bovine) – fig. 5.35.).

177
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.35. Clevamizol (Janssen)

5.3.9. Bolurile speciale


Incidenţa economică mare a afecţiunilor parazitare în creşterea animalelor a incitat
specialiştii din industria medicamentului veterinar la a căuta forme medicamentoase adaptate
la efective mari, uşor de administrat şi care să asigure o acţiune prelungită.
În această categorie recent apărute sunt bolurile de medicamente antiparazitare
destinate rumegătoarelor.
Eliberarea substanţelor active în această situaţie se face pe mai multe căi:
• prin procesul de difuziune;
• prin eroziunea progresivă;
• prin sisteme electronice de eliberare programată (continuă sau periodică-programată).

Administrările de substanţe antiparazitare sub alte forme, uneori, pot avea rezultate
fluctuante la rumegătoare (datorită reflexului de închidere a gutierei esofagiene), eficacitatea
fiind restabilită şi chiar mărită prin administrarea directă în rumen a bolurilor.
Un alt inconvenient major al terapiei antiparazitare este perioada scurtă de acţiune,
situaţie ce permite reinfestarea rapidă a animalelor ce se află la păşunat şi continuarea
reciclajului păşune – animal - păşune.
A) SISTEMELE DE ELIBERARE CONTINUĂ
5.3.9.1. Sistemul de eliberare continuă pt. albendazol Proftril bolus (Smith Kline)
Este construit în idea procesului de difuziune în mod continuu în rumenul oilor sau a
vacilor a unor doze mici, dar continue de ABZ (fig. 5.36.).

Fig. 5.36. Bol Proftril.


Aspectul este cilindric 9/1,6cm pt. ovine; 1,25/3,5cm pt. bovine, greutatea lor fiind de 18g pentru ovine şi
86g pt. bovine. Ele sunt prevăzute la o extremitate cu două aripi ce previn regurgitarea şi tranzitul digestiv,
la cealaltă extremitate existând un opercul având un orificiu circular prin care după solubilizarea
comprimatelor de ABZ conţinute în fluidul ruminal vor asigura timp de 90 de zile aproximativ 1mg de
ABZ/kgcorp. Studiile au demonstrat o scădere a eliminării ouălor în mediu într-o proporţie de 65-85%,
comparativ cu martorul tratat tradiţional cu soluţii de ABZ.

5.3.9.2. Sistemul de eliberare continuă pentru morantel tartrat


Paratect (Pfizer) este primul bol cu eliberare continuă comercializat, conţinând morantel
tartrat.

178
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.37. Bolul Paratect Flex. (Pfizer)


Constă dintr-un difuzor sub forma unui cilindru de oţel inoxidabil (8,7/2,6) cu greutatea de 130 g, (22,7 g
substanţă activă/bol sau 11,8/bol FLEX) care are prevăzut la ambele extremităţi câte o membrană
semipermeabilă constituită dintr-un ester de polietilenglicol şi de metafosfat sodic cu grosime de 2 mm, inserate
la tub prin inele de aluminiu (fig.5.37.). Părţile metalice sunt îmbrăcate într-o membrană albă de poliolefină cu
scopul de a elimina eventuala iritaţie a mucoasei ruminale. Administrarea acestui bol se face cu ajutorul unui
aruncător de boluri special (fig.5.38.).

Fig. 5.38. Aruncător pentru boluri şi bol Paratect (Pfizer)


Dizolvarea lentă progresivă a morantelului asigură protecţie animalului între 60 şi 80 de zile.

5.3.9.3. Sistemul de eliberare continuă a ivermectinelor


Enzec şi Alzet- Osmotic-pump (MSD)
Este un sistem nou de difuzare încă în studiu, constituit dintr-un rezervor care conţine
soluţie micelară de ivomec şi o veziculă permeabilă la apă în care se află o soluţie foarte
concentrată (de osmolaritate mare) sub presiune (pompa).
Ambele (rezervorul şi vezicula) sunt închise într-un cilindru metalic, comunicarea
cilindruui la exterior fiind făcută printr-un por.
Pătrunderea apei în pompă (vezicula) prin permeabilitate va mări volumul acesteia
având ca urmare compresia asupra rezervorului de ivomec care va elibera astfel în mediul
ruminal (prin por) substanţa activă.
Dozele eliberate sunt determinate de concentraţia soluţiei din veziculă.
Studiile au arătat că dozele eliberate pe durata a 40 de zile au fost cuprinse între 3,2-
16,6-24,4 şi 33,7 µg/kg/zi, ceea ce corespunde unor concentraţii plasmatice de 5,9,12,
respectiv 17 mg /ml (dispozitivul studiat având o densitate de 2,7g / ml).
Acest studiu a avut în vedere şi eliminarea formelor ectoparazite, dând şi aici rezultate
satisfăcătoare.
Deşi acest sistem nu se află pe piaţa românească sistemele de eliberare continuă
pentru ivermectine sunt de viitor, şi au în plus avantajul combaterii ectoparaziţilor.
5.3.9.4. Sistemul de eliberare continuă pentru levamisol
Cronominthic bolus (Virbac)
Este tot un difuzor, acest bol cilindric (cu peretele constituit din polimeri) asigură
difuziunea continuă a levamisolului încorporat în masa sa.
Concentraţia antihelminticului este în raport cu cantitatea de antiparazitar eliberată zilnic
şi cu durata tratamentului dorit.
179
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Acest sistem se recomandă a fi administrat cu cinci săptămâni înaintea apariţiei


perioadei bronşitelor verminoase, animalele purtătoare de boluri nemai necesitând intervenţii
terapeutice în cursul sezonului de păşunat.
5.3.9.5. Sistemul de eliberare continuă pt. oxfendazol (OFZ)
Synanthic multidose bolus (750mg/5 doze)(Pitman Moore)
Se aseamănă în principiu cu sistemul PROFTRIL (ABZ), el asigurând OFZ 0,25-0,50 mg
/kgc. pentru 40 de zile (fig. 5.39.).

Fig. 5.39.Synanthic multidose bolus (Pitman Moore)

După administrarea a două boluri la interval de 40 de zile efectul a durat până la 114zile după
administrare. Folosirea acestor boluri a fost net favorabilă administrării orale (drench) cu acelaşi
produs (sporul mediu zilnic fiind cu 50-70% mai mare).

Alte modele moderne de boluri sunt:


• sistemul de eliberare continuă pentru ivomec (Ivomec SR Bolus - Merial, cel mai nou
dintre sistemele de eliberare continuă – fig. 5.40.);
• sistemul de eliberare continuă pentru fenbendazol (Panacur Bolus – Hoechst Roussel
– fig. 5.41.).

Fig. 5.40. Ivomec SR Bolus (Merial)


Conţine: ivermectină 1,720g, butilhidroxitoluen 2mg, dioxid de titan 0,120g, element de densitate în fier 95g
şi excipient. Asigură o doză de 12 mg ivermectină / zi, timp de 135 de zile, fiind indicat în tratamentul
preventiv şi curativ al nematodozelor, păduchilor şi căpuşelor la bovine.

Fig. 5.41. Panacur Bolus (Hoechst Roussel)


Conţine: fenbendazol 12g şi excipient. Asigură o doză de 0,2-0,4mg/kgc/zi şi este activ timp de 140 zile după
administrare. Este eficient în prevenţia şi terapia infestaţiilor cu nematode la bovine.

180
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

B) SISTEMELE DE ELIBERARE PERIODICĂ, PROGRAMATĂ


Sunt cele mai noi realizări în acest domeniu de vârf al tehnicii farmaceutice, ele fiind
reprezentate până acum de: Bolul electronic şi de sistemul Repidose (Autoworm).
Folosirea sistemelor de eliberare periodică şi-a arătat superioritatea prin scăderea
drastică a valorilor coproscopiilor prin creşterile spectaculoase ale sporului în greutate,
eliminând eventualele subdozări ce ar putea duce la fenomenul rezistenţei la antihelmintice.
5.3.9.6. Bolul electronic:
Intra Ruminal Pulse Release Electronic Device (I.R.P.R.E.D)
Este un sistem electronic de eliberare a albendazolului.
Este un dispozitiv cilindric (12/2,5cm) cu înveliş exterior nedegradabil din polipropilen de
magneziu, un microcircuit electronic şi trei compartimente, fiecare prevăzut cu câte un opercul
termolabil (un compus organic), câte o microrezistenţă (amorsă) şi 2 microelectrozi situaţi la
baza celor 3 compartimente. Fiecare compartiment conţine câte 2g de ABZ.
În contact cu mediul ruminal se va închide circuitul dintre electrozi şi graţie
microcircuitului electronic (care este un oscilator pe bază de cuarţ) care se comportă ca un
orologiu se vor încălzi treptat la 31, 62 şi 93 de zile cele 3 microrezistenţe aplicate fiecare pe
câte un compartiment al bolului.
Prin degradarea microrezistenţelor se vor elibera brusc câte 3ml de amestec gazos
(NO2 sau CO2) care vor expulza operculul termolabil punându-se astfel în libertate ABZ.
Astfel se va asigura 5-7,5-10-15 mg /kgcorp în funcţie de greutatea animalului
(150,200,300 sau 400 kg). Dorchies (cit. Cristina,1997) arată că rezultatele testărilor au
atestat diminuarea netă a coproscopiilor, comparativ cu martorii.
5.3.9.7.Repidose (Autoworm)(Oxfendazole Pulsed Release Bolus)(Pitman Moore)
Acest sistem se bazează pe principiul eroziunii progresive şi este reprezentat de un
cilindru 19/2,5cm de 130g) constituit dintr-o tijă de magneziu parcursă pe toată lungimea sa
de un inel de oţel împărţit în cinci compartimente circulare din clorură de polivinil.
Fiecare compartiment conţine câte 750mg OFZ.
Principiul de funcţionare se bazează pe efectul pilei de electroeroziune dintre sucul
ruminal şi axa de magneziu, care după 3 săptămâni de contact va deschide primul din cele
cinci opercule, permiţând astfel accesul substanţei active în rumen.
Eroziunea va continua până în maximum ziua a 124-a (operculele deschizându-se la un
interval mediu de 23,5 zile).
Eficacitatea acestui tratament a fost netă, produsul determinând scăderea parazitismului
gastrointestinal (95% faţă de Ostertagia şi Cooperia), sporul în greutate fiind remarcabil.
5.3.10. Bolurile magnetice
Bolurile magnetice sunt considerate boluri medicinale şi sunt destinate recuperării
fragmentelor magnetice potenţial existente în compartimentele rumegătoarelor mari (fig. 5.42.,
5.43).

Fig. 5.42. Diferite modele de boluri magnetice.


Fig. 5.43. Aruncător de boluri magnetice

181
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate

Bibliografie

• Ciser L., Galiano C. (1996) - Îndreptar medical veterinar, Ed. Ceres, Bucureşti.
• Cristina R.T. (1997) Rezistenta trichostongilidelor la antihelmintice. Teză doctorat, F.M.V.
Timisoara.
• Fica, Cornelia (1970) - Tehnică farmaceutică pentru asistenţii de farmacie, Ed. Medicală.
Bucureşti.
• Fica, Cornelia (1983) - Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medicală,
Bucureşti.
• Grecu I., Monciu D. (1975) – Polimorfismul şi activitatea medicamentelor, Ed. Medicală,
Bucureşti.
• Grecu, I., Curea, Elena (1976) – Interacţiuni între substanţele macromoleculare şi
medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.
• Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena,
Savopol, E. (1974) - Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti.
• Leucuţa S.E. (1975) - Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca.
• Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopoeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London.
• Negoiţă, S., Mărăşoiu, Gh. (1962) – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Popescu, C., Brăileanu, C. (1976) – Îndreptar farmaceutic, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage
regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary
Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, Ohio State Univ. Press., 99-118.
• Stănescu V., Savopol E. (1982) – Incompatibilităţi medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Stănescu, V. (1983) - Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1965) - Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1975) - Nomenclator al produselor farmaceutice folosite în terapeutica veterinară,
Ministerul Industriei Chimice.
• *** (1976) - Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1993) - Farmacopeea Română Ed. X, Ed. Medicală, Bucureşti.

182