Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
A. AGLOMERATE COMPRIMATE
5.1. COMPRIMATELE
1
S-a precizat că substanţele care cristalizează în sistem cubic se pot comprima direct, cele cristaline monocline, rombice,
hexagonale şi cele tetragonale putând fi comprimate doar parţial.
2
În substanţele care conţin apă de cristalizare, acestea pot servi drept excipient aglutinant care înlesneşte comprimarea.
137
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
- coloranţi,
- aromatizanţi,
- îndulcitori,
- stabilizatori.
Diluanţi
Aceştia sunt substanţe solide care se adaugă pentru a se putea da comprimatelor o
anumită greutate.
Proporţia în care sunt utilizaţi diluanţii este în funcţie de doza substanţelor active şi de
greutatea dorită. Substanţele diluante trebuie să fie inerte din punct de vedere chimic şi
farmacodinamic, având culoarea albă.
Substanţele preferate sunt cele care prin prezenţa lor ajută la operaţiile de preparare şi
satisfac exigenţele de calitate a comprimatelor.
Diluanţii mai pot îndeplini şi rol de: aglutinanţi, dezagreganţi, absorbanţi etc.
Cele mai utilizate substanţe diluante sunt:
Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalină cu gust uşor dulce, solubil în apă, insolubil
în alcool. Nu este higroscopică şi are inerţie mare (cu excepţia aminelor).
Are proprietăţi aglutinante (de aceea reclamă adaosul dezagreganţilor) care se prezintă
sub formă de pulbere granulară sau cristale.
Punctul de topire este 202°C, nu este higroscopic şi se usucă uşor după granularea
umedă. Cristalele de lactoză au dimensiuni de 120-240µm fiind plastice (deformabile la
presare) şi relativ dure (de aceea se foloseşte cu succes mai ales la sâmburii de drajeuri).
Lactoza sub formă de pulbere groscioară poate fi comprimată fără adaos de lianţi şi fără
granulare.
Forma anhidră are o curgere uşoară şi este coezivă.
La toate tipurile de lactoză este necesară adăugarea lubrifianţilor deoarece o proporţie
prea mare de lactoză poate duce la comprimate dure care nu se vor dezagrega în timp util,
motiv pentru care sunt preferate asocierile cu amidon care are şi un rol ca agent de
dezagregare.
De asemenea, asocierea cu amidonul măreşte porozitatea comprimatelor cu formarea
de pori şi capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiţial.
Alte asocieri se pot face cu: manitolul, levuloza, carbamida, clorura de sodiu.
Dezavantaje:
• asocierea cu alte substanţe higroscopice trebuie făcută cu atenţie deoarece datorită
funcţiei aldehidice pot să apară reacţii chimice;
• substanţele din grupele aminice sau amidice pot colora în brun în prezenţa lactozei
(mai ales dacă este prezent şi stearatul de aluminiu).
Amidonul (C21H28ClNO). Pe lângă faptul că este diluant, poate fi folosit în acelaşi timp
aglutinant, dezagregant, sau chiar lubrifiant.
Ca diluant se foloseşte în proporţie de până la 30% din greutatea comprimatelor.
Adaosul în proporţie mai mare duce la comprimate moi.
Amidonul cel mai folosit este cel din grâu, porumb şi mai ales cartofi (amidonul oficinal
conţine până la 15% umiditate).
În general nu se indică folosirea amidonului a cărui umiditate depăşeşte limita aceasta
(15%), îndepărtarea excesului prin uscare făcându-se la 50°C timp de trei ore.
Din cauza structurii mai puţin rigide amidonul se asociază cel mai adesea cu lactoza
(granulatum simplex).
De asemenea, amidonul se foloseşte asociat cu celuloza microcristalină şi cu fosfatul de
calciu.
Zahărul (C12H22O11)
Se poate utiliza ca diluant în cantităţi moderate fiind higroscopic. Datorită adezivităţii
mari poate adera la matriţă şi poansoane, rezultând astfel comprimate prea dure care
dezagregă greu.
138
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
139
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Se adaugă substanţelor active pentru a transforma amestecul într-o masă din care se
pre-pară uşor particule de dimensiuni mici care se supun uscării. După uscare, la suprafaţa
granulatelor va rămâne un strat lipicios care are mare putere de adezivitate.
Există două procedee de granulare: umedă şi uscată.
Majoritatea substanţelor medicamentoase din medicina veterinară se prelucrează prin
procedee de granulare umedă.
Un bun liant trebuie să fie:
- inert,
- compatibil cu substanţele active,
- asigure calităţi adezive bune, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea
comprimatelor.
Lianţi pentru granularea umedă
Soluţia de glucoză
Se foloseşte sub forma siropului oficinal 64% (sau 50% sau 25%).
Această soluţie este un bun aglutinant, dar uscarea granulatelor reclamă timp destul de
îndelungat. Cel mai adesea se foloseşte la granularea substanţelor uşor oxidabile.
Amidonul
Este un polimer de origine vegetală a glucozei. Se prezintă sub forma unei pulberi albe
foarte fine, inodoră şi insipidă, hidrofilă (conţinând 10-15% apă. Insolubil în apă rece, la
temperaturi de peste 80°C dau geluri.
Mai modern, se poate folosi amidonul carboximetalic. Deşi nu este un aglutinant
puternic, are calitatea de a nu diminua dezagregarea.
Amidonul se utilizează ca mucilag sau gel3 în concentraţii de 5-15%, putându-se adăuga
în proporţie de 2% din greutatea comprimatului.
Amidonul se poate asocia cu: zahărul, lactoza sau glucoza, dând comprimate care
dezagregă uşor.
Guma arabică
Gumele sunt exsudate de plante, solidificate prin desicare (în cazul de faţă Acaccia
verech) fiind constituită din galactopiranoză. Guma arabică se foloseşte sub forma mucilagului
10%, 20%. Se utilizează forma dezenzimată pentru a evita incompatibilităţile datorate
peroxidazelor. Proprietăţile adezive sunt bune, dar utilizarea este relativ restrânsă deoarece
pot rezulta granule tari.
Tragacanta (Adragante)
Provine din tijele lui Astragalus gummifer, este fragilă şi depolimerizează în afara zonei
de pH, cuprinsă între 4-7,5. Se foloseşte sub formă de gel (tragacantină) 1-3% (apa se
adaugă dintr-o dată şi apoi se încălzeşte o oră la 80-85°C). Este folosit ca aglutinant pentru
formele cu slabă capacitate adezivă (pulberi vegetale, cărbune etc.).
Dezavantajul major este că: gelul este dens şi foarte greu de dispersat, prelungind
timpul de dezagregare al comprimatelor.
Se mai poate utiliza guma de sterculină (Karaya) care dă geluri foarte vâscoase.
Rp/
Tragacanta 6,0
Acid benzoic 18,0
Apă distilată ad. 100 ml
Gelatina
Gelatinele sunt proteine obţinute prin hidroliza colagenului. Este aglutinant bun în soluţii
de 5-10-20% (utilizată la 40°C).
3
La prepararea gelului încălzirea se face maxim 10 minute (la pH 4-7) sau maxim 5 minute (la pH>4) aceasta pentru a evita
dextrinizarea (când comprimatele se întăresc sau se dezagregă greu). Amidonul solubil se prepară prin hidroliza parţială a
amidonului de cartofi cu soluţie de acid clorhidric 30° urmată de uscare. Acesta încălzit la fierbere (1-2 minute) dă o soluţie
coloidală care este folosită ca aglutinant în concentraţie de 10%. În general, coca de amidon este satisfăcătoare fiind preferată
carboximetilcelulozei, gelatinei sau gumei arabice ca aglutinant al medicamentelor greu solubile.
140
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
141
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Eliberarea cât mai rapidă a substanţelor active din comprimate asigură un ritm de
absorbţie corespunzător şi, în consecinţă, un efect terapeutic maxim.
Efectul dezagreganţilor este în funcţie de: natura şi cantitatea substanţei active,
porozitatea comprimatului, umiditatea şi hidrofilia acesteia.
Dezagregarea se datoreşte măririi agenţilor de dezagregare în contact cu apa;
capilarităţii din interiorul comprimatului; presiunii hidrostatice care duce la dizolvarea
legăturilor de liant. De aici rezultă că viteza de dizolvare a aglutinantului este esenţială pentru
dezagregare. Cele mai utilizate substanţe dezagregante sunt:
Amidonul
Un polimer al glucozei care formează macromolecule liniare (amiloză) sau ramificate în
ciorchine (amilopectină) (G.M. 2x104 – 6x106). În apă caldă la 60-80°C granulele de amidon
se sparg şi se umflă formând un gel tridimensional (a cărui vâscozitate depinde de procentajul
de amilază). Se utilizează în concentraţie de 5-10%.
Dintre tipurile de amidon cunoscute cele mai bune rezultate le-a dat amidonul de cartofi
care îmbibat în apă poate să-şi mărească volumul 100%, amidonul de grâu sau orez mărindu-
şi volumul mult mai puţin (10-50%).
Alginanţii
Acidul alginic şi alginatul de calciu sunt substanţe insolubile care au calitatea de a se
îmbiba în apă şi prin mărirea volumului determină dezagregarea comprimatelor în particule
fine. Pentru a mări viteza de îmbibare se poate apela la asocierea acidului alginic cu aerosilul.
Acidul alginic în asociere cu carboximetilceluloza poate da incompatibilităţi de contact cu
acidul clorhidric din stomac, dând naştere la acizi liberi corespunzători care formează în jurul
comprimatelor un strat mucilaginos care împiedică dezagregarea.
Aerosilul
Este sub formă granulată putând fi comprimat odată cu substanţa activă şi diverşi
aglutinanţi. În această categorie a dezagreganţilor hidrofili mai enumerăm:
• pectinele (ultraamilopectina UAP 4%; – polimer al acidului galacturonic),
• bentonitele (5%);
• derivaţii de carboxivinil (4%);
• veegumul (un complex coloidal de silicat de magneziu şi aluminiu 3-10%);
• agar-agarul (3-4%);
• polivinilpirolidona (1-2%);
• carageenul (1-2%);
• pulberile de gelatină (10%).
O altă categorie, cu utilizare mai redusă în medicina veterinară, este cea a
amestecurilor efervescente.
Acestea produc dezagregarea comprimatelor, datorită apariţiei unui gaz (de obicei
dioxid de carbon sau oxigen), în prezenţa apei.
Cei mai reprezentativi în această grupă sunt:
• bicarbonatul de sodiu
• carbonatul de calciu ca atare sau asociaţi cu substanţe cu caracter acid (acid citric,
tartric) cu care acţionează în momentul în care comprimatul vine în contact cu mediul
stomacal. Tot în această categorie se întrebuinţează (mai rar) şi peroxidul de magneziu.
Aceste tipuri de dezagreganţi se utilizează atunci când dezagreganţii uzuali nu au
eficacitate sau când se are în vedere o dezagregare rapidă. La prepararea lor se va ţine cont
de condiţiile şi precauţiile necesare (de obicei după granulare la granulatele uscate).
Enzimele
Sunt dezagregante eficiente datorită acţiunii asupra agentului de aglutinare (îl
descompun în mediul umed). Acestea, de obicei, se adaugă în concentraţii foarte mici la
granulat înaintea comprimării, în funcţie de liant4.
4
Când s-a folosit amidon ca liant sunt necesare amilaze, pentru gelatină protează, pentru celuloză şi derivaţi celulaze, pentru
gumă hemicelulaze, pentru zaharoză invertaze etc.
142
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
5
Talcul, prin duritatea sa scăzută, este un bun lubrifiant.
Supus unor forţe de frecare tangenţiale, cristalele de talc se desfac lamelar. Această comportare este favorizată de apa
absorbită între straturile cristalului. De asemenea, mărimea particulelor determină efectul de lubrefiere.
Talcul obişnuit realizează acelaşi efect în concentraţie de 8% ca talcul fin 3% sau ca talcul extrafin 1% pulverizat.
Puterea lubrifiantă este dată de structura sa de tip lamelar care îi conferă proprietăţi antistatice.
143
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Deşi s-a încercat înlocuirea lui, talcul rămâne, totuşi, în continuare, unul din cei mai
folosiţi lubrifianţi, pentru a evita iritaţia mucoaselor apelându-se la asocieri ca:
• Talc - aerosil - stearat de aluminiu (8:1:1);
• Talc - alcool cetilic (9:1);
• Talc - stearat de magneziu (9:1),
• Talc – aerosil - emulsie de silicon (8:1:1), amestecuri folosite în concentraţie de 3%.
Amidonul
Are proprietăţi asemănătoare talcului, reglează curgerea, dar nu diminuează frecarea
dintre particule. Proporţia folosită este de 10-30%, proprietăţile de glisare ale amidonului
crescând odată cu concentraţia. În această situaţie este atât agent de curgere cât şi agent
dezagregant. Cel mai utilizat este amidonul de cartofi, care se adaugă granulatelor uscate
înainte de comprimare.
Acidul stearic (C18H36O2)
Este un bun lubrifiant în concentraţii de 1-2%. Se poate adăuga sub formă de pulbere
foarte fină sau sub formă de soluţii eterice, care se vor dispersa peste granulate. Se
recomandă pentru lubrifierea granulatelor cu conţinut mare de zahăr.
Are dezavantajul că măreşte timpul de dezagregare a comprimatelor.
Stearatul de magneziu Mg(C18H35O2)2
Este, alături de talc, unul dintre lubrifianţii cei mai uzuali.
Se prezintă sub formă de pulberi foarte fine şi se recomandă adăugarea în proporţie de
0,5%. Concentraţiile peste 2% măresc timpul de dezagregare.
Are dezavantajul că poate da incompatibilităţi datorită alcalinităţii care influenţează
stabilitatea medicamentelor cu caracter acid (ex. acidul acetilsalicilic).
Uleiurile, grăsimile, cerurile
Lubrifianţii graşi dau în general rezultate bune, dar determină creşterea timpului de
dezagregare.
Cele mai cunoscute sunt:
- uleiul de vaselină 1-2% (pentru o repartiţie uniformă la suprafaţa granulatelor
pulverizându-se peste material sub formă de soluţie eterică);
- untul de cacao 1-2%;
- untul de cocos 1-2%;
- tristearatul de gliceril 1%;
- ceara carnauba 1%;
- ceara de albine 1-3%;
- ceara lanette 1-3%;
- uleiul de parafină (uneori asociat cu talc - 0,5% ulei la 3% talc).
Siliconii
Asigură o bună curgere a granulatelor prezentând marele avantaj că prezintă inerţie
chimică. Acest avantaj îi recomandă la fabricarea comprimatelor în care pot să apară diferite
reacţii chimice. Siliconii se folosesc de obicei sub formă de uleiuri sau emulsii.
Concentraţia de 10-12% asigură curgerea bună a granulatelor şi dezagregarea
corespunzătoare.
Siliconii nu posedă efect lubrifiant propriu-zis, de aceea este necesară asocierea cu
lubrifianţi propriu-zişi (ex.: stearatul de magneziu).
Lubrifianţi solubili
Se utilizează pentru tipurile de comprimate care trebuie să se dizolve complet în apă.
În general, aceşti lubrifianţi au acţiune mai slabă decât a lubrifianţilor insolubili.
Cele mai bune rezultate le-au dat polietilenglicolii cu greutate moleculară mare
(carbowax 4000, 6000, 20000 sub formă de pulbere foarte fină 4% sau soluţii 2-10% în
solvenţi organici). Aceştia se adaugă peste granulate apoi se usucă.
144
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
145
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Coloranţii
Pentru a se evita confuziile, la expediere unele comprimate se colorează. În special
comprimatele care conţin substanţe toxice trebuie colorate6.
În fabricarea comprimatelor pentru uz uman se mai folosesc şi alte tipuri de substanţe
auxiliare.
Aromatizanţi şi îndulcitori (edulcoranţi)
Sunt indicaţi pentru comprimatele care dezagregă treptat în gură sau în cele
efervescente. În afară de zahăr (îndulcitorul cel mai cunoscut) se mai folosesc ca şi
edulcoranţi zaharina şi ciclamatul de sodiu.
Stabilizanţi
În prepararea comprimatelor se poate recurge (destul de rar) şi al substanţe stabilizante,
de exemplu:
- substanţe absorbante pentru medicamentele sensibile la umiditate,
- substanţe tampon pentru substanţele stabile la un anumit pH.
5.1.3. Prepararea comprimatelor
Prepararea comprimatelor se face astăzi în industria medicamentelor, substanţele
medicamentoase neputând fi comprimate uşor fără adaosul unor substanţe auxiliare.
Unele substanţe active se pot comprima direct fără adaos de excipienţi sau vreo
pregătire specială (ex. pulberile vegetale, unele extracte uscate, substanţele chimice
cristalizate:
- amidopirina,
- antipirina,
- clorura de sodiu,
- urotropina,
- permanganatul de potasiu etc.
Oricare ar fi tehnica de preparare, materialul de comprimat este supus unor operaţii
preliminare:
- uscarea substanţelor,
- pulverizarea,
- cernerea,
- amestecarea (prime operaţii care se realizează similar ca şi la prepararea pulberilor),
- granularea,
- comprimarea (fig. 5.1.).
6
Coloranţii se adaugă dizolvaţi într-un solvent volatil la amestecul de pulbere înainte de granulare.
De obicei se preferă culorile pastel deoarece nu produc pătarea comprimatelor.
Substanţele folosite sunt, în general, cele admise la colorarea alimentelor: roşu de amarant, indigitină, portocaliu GCN, galben
tatrazină, albastru de metilen, violet de genţiana, indigo-carmin, eritrocianina (de exemplu la comprimatele Burovin sau de clorat
de potasiu se utilizează fucsina).
146
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
îngreuna curgerea din pâlnia de încărcare în matriţă şi, de asemenea, poate influenţa negativ
buna funcţionare a maşinii de comprimat prin înţepenirea poansoanelor).
Procesul de uscare se execută pentru fiecare substanţă în parte în funcţie de natura
fizico-chimică şi de temperatura pe care o pot suporta (vitaminele şi hormonii se vor usca prin
presiune redusă).
Uscarea (ca durată) se va face cu precauţie deoarece o perioadă prea lungă de uscare
poate duce la pierderea capacităţii de aglutinare prin presare şi la sfărâmarea comprimatului.
5.1.3.2. Pulverizarea şi cernerea
După operaţiunea de uscare, materialul se va supune pulverizării în scopul de a obţine
pulberi fine divizate uniform (pentru prelucrarea uşoară a materialului).
5.1.3.3. Amestecarea
Aparatura pentru amestecare se va alege în funcţie de gradul de mărunţire al
substanţelor, de cantitatea şi de scopul în care se vor întrebuinţa.
Pentru aceasta se utilizează: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile.
Amestecarea ca operaţie este întâlnită şi în cadrul operaţiei de granulare.
5.1.3.4. Granularea
Este operaţia premergătoare comprimării şi constă în transformarea pulberilor în
particule (conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mărimea şi forma care să permită
umplerea cât mai uniformă a matriţei şi aderarea cât mai bună a particulelor în timpul
comprimării. Operaţia de granulare poate fi făcută pe cale: uscată, umedă, sau prin metode
speciale.
Granularea uscată
Granularea uscată mai este denumită şi brichetare sau precomprimare şi se practică
fără aport de lichide.
Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5cm şi greutatea cuprinsă între 5-20g.
Pentru obţinerea brichetelor se recurge adesea la excipienţi lubrifianţi, aglutinanţi
adăugându-se doar în situaţii speciale (la pulberile cu adezivitate scăzută).
Lianţii cei mai uzuali sunt:
- lactoza,
- zahărul şi
- polietilenglicolii.
Brichetarea se execută în industria medicamentelor cel mai adesea cu ajutorul maşinilor
cu excentric cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune.
După obţinere, brichetele se macină în granulatoare mecanice până la obţinerea unei
pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimării. Pentru a ajunge la consolidarea
legăturilor intraparticulare, brichetarea ca operaţie se poate repeta de 2-3 ori.
Granularea uscată se aplică la substanţe cu: adezivitate scăzută; pulberi vegetale;
structură cristalină; care suferă modificări în prezenţa umidităţii.
Această metodă (deşi mai limitată decât granularea umedă) prezintă avantajul că
scurtează manopera (ne mai fiind necesară uscarea).
Comprimatele obţinute astfel au timpul de dezagregare mai scurt decât cele obţinute în
urma granulaţiei umede. O variantă a granulării uscate este:
Compactarea
Pentru obţinerea granulatelor se folosesc prese cilindrice.
Materialul pentru granulare se transformă într-o placă compactă, care, apoi, este
sfărâmată între două role dinţate afişate sub cilindrii de presare.
Granularea umedă
Este un procedeu complex în care amestecul de pulberi transformat într-o pastă de
consistenţă potrivită este trecut printr-o sită pentru a obţine granulatele, care sunt supuse apoi
uscării şi uniformizării.
147
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
7
Granulatele obţinute se vor culege în straturi subţiri (de 1cm) pe tăvi din lemn, metal etc. şi se usucă în etuve sau uscătoare.
Operaţiunea trebuie să fie limitată deoarece lipsa totală a umidităţii duce la granule sfărâmicioase. Temperatura de uscare se
va alege în funcţie de proprietăţile fizice ale fiecărei substanţe active (ex. acidul acetilsalicilic, aminofenazona se descompun la
temperaturi ridicate). În general, temperatura de uscare este cuprinsă între 50-80°C, timp de 6-12 ore.
8
După uscare granulatele se vor sfărâma uşor şi se vor sorta pentru eliminarea excesului de pulbere şi pentru a obţine particule
cât mai uniforme.
Excesul de pulbere ar putea determina un dozaj neuniform, iar comprimatele obţinute au o rezistenţă mică.
O cantitate mică de pulbere este totuşi utilă pentru a asigura o umplere uniformă a matriţei completând spaţiile dintre granulate
şi pentru a asigura comprimate de aceeaşi greutate.
Această cantitate nu trebuie să depăşească 20%, în care se includ şi lubrifianţii şi alţi adjuvanţi.
148
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Maşinile de comprimat cu excentric sunt supuse unor solicitări vibratorii puternice fiind
necesară o construcţie solidă.
Datorită şocului, straturile superioare ale comprimatelor sunt de obicei mai dure. La cele
cu poansoane şi matriţe multiple randamentul este de 1500 - 6000 comprimate/oră.
Maşini de comprimat rotative
La aceste aparate, pâlnia de alimentare este fixă, poansoanele şi matriţele fiind fixate pe
un tambur rotativ (fig. 5.4.).
149
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
150
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
9
Conform Farmacopeei Române greutatea medie pe comprimat se va stabili după cântărirea a 30 de comprimate, acestea
neavând voie să difere de greutatea declarată cu ± 2-4%.
Aceleaşi comprimate se cântăresc individual şi se calculează abaterea procentuală faţă de greutatea medie stabilită, doar la 3
comprimate din cele 30 admiţându-se o abatere de 50% faţă de valorile:
• comprimate cu greutate sub 0,15g 0-10%;
• comprimate cu greutate între 0,15-0,30g ± 7,5%;
• comprimate cu greutate peste 0,30g±5%.
152
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
5.1.5.5. Friabilitatea
Pe lângă rezistenţa mecanică (care se referă de fapt la rezistenţa la rupere) se mai
studiază şi pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire, adică friabilitatea.
Aceasta poate fi determinată printr-o aparatură simplă: într-un agitator orizontal de
laborator se agită un număr de comprimate exact cântărite şi după un timp se cântăreşte
pulberea rezultată. În industrie, friabilitatea se poate măsura cu ajutorul friabilatorului ROCHE
(fig. 5.7.).
5.1.5.6. Dezagregarea
Această probă este cea mai importantă metodă de control a comprimatelor, deoarece
de viteza de dezagregare a acestora depinde în mare măsură absorbţia substanţei active.
Prin timp de dezagregare se înţelege intervalul de timp în care are loc dizolvarea
completă a comprimatelor solubile sau a substanţelor solubile sub formă de particule
foarte mici într-un lichid de testare apos la o anumită temperatură.
Timpul de dezagregare este influenţat de componentele comprimatelor, substanţele
active şi auxiliare (aglutinanţi, lubrifianţi, dezagreganţi), precum şi de dimensiunea, forma şi
structura comprimatelor şi a granulatelor care le conţin, temperatură, umiditate, mod de
comprimare.
Mecanismul dezagregării se explică prin faptul că apa în contact cu un comprimat se
infiltrează în interior între granulate şi provoacă treptat separarea acestora şi desfacerea
structurii iniţiale.
În ceea ce priveşte elaborarea metodelor de control s-a ţinut seama de:
• temperatura corpului (37°C);
• mediul acid şi conţinutul în pepsină şi
10
• mişcările peristaltice ale stomacului (pt probele "in vitro") .
10
După Farmacopeea Română (Ed. a X-a) proba de dezagregare se efectuează pe 6 comprimate introduse în 300 ml apă
încălzită (37°C±2°C), agitând în sens circular de două ori/2 minute. Comprimatele trebuia să se dezagrege în cel mult 15 minute
(se consideră dezagregate şi comprimatele care nu mai prezintă particule duse la o presare uşoară).
Pentru cazuri speciale Farmacopeea Română admite un timp definit:
• comprimatele sublinguale - cel mult 3 minute;
• comprimatele perorale - cel mult 15 minute;
• comprimatele orale - 30-60 minute;
• comprimatele efervescente - cel mult 5 minute (obţinându-se soluţii limpezi sau cel mult opalescente);
• comprimatele vaginale - în cel mult 2 minute (în soluţii de acid lactic - lactat de calciu). Mişcarea la dispozitivele manuale nu
este normală şi de aceea rezultatele nu sunt întotdeauna concludente. Pentru a asigura condiţii de lucru cât mai precise
aparatele moderne utilizează agitare rotativă continuă. În unele farmacopee (cea americană şi engleză), sunt menţionate şi
153
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
dispozitive cu agitare verticală periodică. Un dispozitiv cu mişcare pendulară utilizat şi la noi este dispozitivul ERWEKA VZ-4
(fig. 5.8.).
11
Faţă de cantitatea de substanţă activă (dacă farma-copeea nu prevede altfel) se admit următoarele variaţii:
• pentru un conţinut până la 0,10g±10% şi peste 0,10g±6%, la calcularea acestor limite ţinându-se seama de conţinutul
prevăzut de farmacopee pentru substanţa activă);
• determinarea talcului - această substanţă nu este indiferentă fiziologic şi de aceea mulţi specialişti limitează cantitatea admisă
într-un comprimat la 2-5%, tendinţa fiind către limitarea şi mai severă sau înlocuirea cu alte substanţe inerte.
154
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
12
Cavitatea bucală (primul segment al tubului digestiv) este căptuşită de mucoasa labială, gingivală, palatină şi sublinguală,
bogat inervată şi vascularizată.
Încercările de a administra medicamente pe această cale au fost justificate total în medicina umană (mai puţin în cea veterinară)
de eficacitatea sigură a unor substanţe (care ingerate s-ar inactiva) sau de necesitatea ca substanţele active să acţioneze la
nivelul mucoaselor bucale sau în zona căilor respiratorii superioare.
Nefiind folosite în medicina veterinară ne vom rezuma la enunţarea acestora:
• comprimatele pentru supt - care se dizolvă treptat în contact cu secreţia salivară şi conţin medicamente cu acţiune locală:
antiseptice, dezinfectante, antibiotice, anestezice locale etc.;
• comprimatele sublinguale - conţin substanţe active cu acţiune generală deoarece medicamentele pătrund prin sistemul de
irigare al mucoasei linguale direct în circulaţia generală fără să mai sufere acţiunea sucurilor gastrice, intestinale sau să sufere
metabolizarea hepatică. Cele mai utilizate medicamente sub această formă sunt hormonii steroidici (metiltestosteronul,
estradiolul, etenilestradiolul, progesteronul), trinitratul de gliceril, nitroglicerina, sulfatul de izoprenalină, tetranitratul de
pentaeritrol, unele enzime (tripsina, streptochinaza);
• comprimatele de mestecat - acest tip de medicamente se utilizează în practica umană pentru administrarea unor
medicamente antiacide (compuşi de aluminiu şi magneziu).
155
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
13
Efervescenţa poate fi utilă în cazul comprimatelor, pentru că:
• maschează gustul neplăcut al unor medicamente;
• se obţine în timp scurt soluţie sau dispersie, în aşa fel încât să aibă o acţiune terapeutică rapidă după ingerare;
• spuma ce se produce va vehicula mai uşor substanţa activă.
Prepararea comprimatelor efervescente se poate face prin mai multe metode:
• metoda dublei granulării;
• metoda fuziunii la cald;
• granularea cu vapori de apă prin injectare.
Indiferent de procedeul aplicat, după obţinerea granulatelor se vor adăuga lubrifianţi solubili (polietilenglicoli, benzoat de sodiu)
sub formă de pulberi fine. Comprimarea se face într-o atmosferă cu umiditate relativ mică (25%) operaţia fiind facilitată de
folosirea curenţilor de aer cald şi de folosirea poansoanelor cromate sau din tifon.
14
Vaginul are o vascularizaţie proprie asigurată de arterele uterine cervico-vaginale, arterele colului, arterele vaginului şi
hemoroidală mijlocie). pH-ul vaginului normal este cuprins între 4-4,5, fiind supus la variaţii (în funcţie de vârstă şi stările
patologice). Aceasta se datorează florei vaginale, respectiv bacilului Gram pozitiv Döderleine (cu rol în autoapărarea aparatului
genital). Acest bacil are un rol major în fermentarea hidraţilor de carbon în acid lactic care duce implicit la aciditatea vaginală.
Fiziologic, în timpul gestaţiei, vaginul are pH-ul optim pentru menţinerea homeostaziei florei bacteriene proprii, pentru ca, după
fătare să aibă loc o alcalinizare a lichidului vaginal şi deci condiţii favorabile creşterii organismelor străine cu acţiune negativă
asupra tractului genital.
Odată cu înaintarea în vârstă, datorită atrofiei ovarelor şi scăderii acidităţii (datorită dispariţiei sângelui) se creează condiţii
favorabile dezvoltării unei flore de agresiune. Infecţiile cele mai frecvente asupra vaginului sunt produse de streptococi,
gonococi , colibacili, flagelate (Trichomonas) şi ciuperci (Candida), ultimele două fiind cel mai des incriminate în etiologia
vulvovaginitelor la animale.
156
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
157
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
5.1.6.11. Brichetele
Tot comprimate speciale pot fi considerate şi brichetele cu sare, minerale şi vitamine
administrate, ca suplimente minerale, la bovine şi cabaline, care sunt consumate prin lins (fig.
5.16.). Adesea în aceste brichete se poate include şi un antiparazitar intern.
Fig. 5.16. Brichete saline şi minerale Biosaxon (Salinen) pt. bovine şi cabaline
158
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Fig. 5.17. Aspect din secţia de ambalare drajeuri (fabrica de antibiotice Iaşi)
Cel mai valoros este sistemul BLISTER (foi de aluminiu) (fig. 5.18.) faţă de sistemul
STRIP-SEAL (foi de plastic).
159
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Fig. 5.19. Turbine industriale de drajeifiere prevăzute cu conducte pentru aer cald şi rece
şi o turbină de agitare orizontală.
Fazele operaţiei de drajeifiere sunt:
• obţinerea sâmburelui de substanţă activă;
• formarea subînvelişului (predrajeifierea);
• formarea învelişului (stratificarea sau drajeifierea propriu-zisă);
• colorarea;
• lustruirea.
Obţinerea sâmburelui
Se face prin: comprimarea substanţei active; suprapunerea pe granule a unei soluţii
care conţine substanţa activă.
Formarea învelişului (predrajeifierea)
15
Turbinele au diametrul între 70 şi 150 cm şi sunt fixate pe un ax la 15-45°, viteza de rotaţie fiind reglabilă (15-40 rot/min.).
Operaţiunea de obţinere a drajeurilor necesită căldură (cazanele putându-se încălzi cu flacără de gaz, electric sau cu curenţi de
aer cald).
160
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Fig. 5.20. Turbină de drajeifiere în care soluţia substanţei de acoperire se pulverizează pe comprimatele
care urmează să fie acoperite.
16
După ce s-a îndepărtat pulberea în exces sau bucăţile mici, sâmburii se vor introduce în soluţii compuse din amestecuri de:
sirop de gelatină şi zahăr (6:1), gelatină, gumă arabică şi zahăr. Pentru ca sâmburii să nu adere, se vor folosi pulberi de
carbonat de magneziu şi talc, oxid de magneziu şi amidon, carbonat de calciu, caolin, gumă arabică, zahăr şi talc.
17
Această operaţiune se repetă de 10-20 de ori, până la obţinerea formei caracteristice drajeurilor. După aceea, drajeurile se
menţin 24 de ore la 40°C.
18
Această operaţie se face concomitent cu formarea învelişului de zahăr cald, introducându-se colorantul în siropul care
serveşte pentru acoperirea ultimelor straturi. Înainte de colorare, drajeurile trebuie să aibă suprafaţa uniform lustruită, deoarece
orice asperitate poate duce la drajeuri pătate.
161
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Prin acest procedeu, se pot include substanţe medicamentoase şi în înveliş, fiind evitate
incompatibilităţile prin separarea lor (în înveliş şi în nucleu).
În industrie, drajeifierea se face cu ajutorul maşinilor de comprimat DRY-COTA (Manesty)
(fig. 5.22.) şi PRESCOTER (Kilian)19 (fig. 5.23.).
Fig. 5.22. Maşină de comprimat cuplată cu maşina de drajeifiat prin comprimare (Manesty Dry-Cota)
19
În general, aceste maşini sunt prevăzute cu un dispozitiv de sortare automat, comprimatele cu înveliş protector deteriorat,
care nu au sâmbure sau greutatea cerută fiind eliminate. De asemenea, aceste maşini aşează mecanic sâmburele centrat, în
acest fel realizându-se o îmbinare foar-te bună între sâmbure şi straturile de protecţie superior şi inferior.
162
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
timpul
20
Variaţiile în greutate au limitele stabilite astfel: se cântăresc 30 de comprimate, stabilindu-se greutatea medie/drajeu; un
număr de 27 de drajeuri, cântărite exact, nu trebuie să prezinte variaţii mai mari de greutate de ±10%, iar restul de 3 drajeuri, de
±15%.
Dezagregarea sau dizolvarea drajeurilor se va face în cel mult 60 de minute într-o soluţie formată din pepsină 0,25g şi acid
clorhidric diluat 2 ml, diluate cu apă la 100 ml la 37-38°C. Proba se efectuează cu drajeuri/300ml soluţie, agitând circular de
două ori/minut. Comprimatele drajeifiate enterosolubile au timpul de dezagregare mai mare (de două ore).
Defectul major al comprimatelor drajeifiate este: clivajul sau detaşarea unor straturi după crăpături paralele cu suprafaţa.
Clivajele apar mai ales la drajeurile comprimate (deoarece presarea se face peste un sâmbure deja presat). Straturile de înveliş
(datorită acestor forţe de presare) vor permite tendinţa de desprindere de pe nucleu şi de a da naştere la crăpături orizontale.
163
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Fig. 5.25. Comprimate stratificate cu două (a), trei (b) şi patru straturi (c).
• acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine "comprimate mozaic"
Se face cu substanţe grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum şi comprimarea lor
împreună cu substanţa activă netratată cu aceşti excipienţi.
Acoperirea cu substanţe enterosolubile se realizează în grosimi (pot avea culori diferite).
• realizarea nucleului care cedează lent substanţa activă şi acoperirea lui cu substanţa
activă ce asigură absorţia rapidă a dozei de atac (comprimate cu manta). Se realizează prin
metode variate:
• granularea cu substanţe grase, ceruri acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice având
solubilităţi diferite;
• înglobarea substanţei active în particule de polimeri macromoleculari etc.
Substanţele care prelungesc acţiunea, respectiv întârzie cedarea medicamentelor sunt:
• acizii graşi (stearic, palmitic);
• alcoolii superiori (cetilic, sterilic);
• esterii glicerinei cu acizi graşi (stereaţii, mono, di şi tri de gliceril);
• polivinilpirolina;
• polietilenglicolii;
• uleiul de ricin hidrofonat;
• gelatina formolată;
• acetoftalatul de celuloză;
• metilceluloza şi carboximetilceluloza;
• rezinele acrilice;
21
Dacă acestea sunt egale, disocierea are loc în proporţie de 50%, iar în situaţia când între constanta de disociere şi pH există
o diferenţă, absorbţia va fi cu atât mai lentă, cu cât este mai mare această diferenţă.
164
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
carbopolii etc.
•
• încorporarea substanţei active în excipienţi greu digerabili (comprimate de "eroziune").
Substanţa activă se va încorpora în amestecuri topite de grăsimi şi ceruri, după care se
va pulveriza şi apoi particulele se vor prelucra în comprimate.
• amestecarea substanţelor active în excipienţi nedigerabili
Aceştia la comprimare se vor comporta ca o "matriţă inertă" în care sunt încorporate
substanţele active care vor fi extrase încet de către sucul gastric, respectiv de lichidul
intestinal22.
23
• folosirea ca excipienţi a răşinilor schimbătoare de ioni sau a unor adsorbanţi.
Acestea vor forma legături prin valene secundare sau vor forma unii complecşi, care vor
ceda foarte lent substanţa activă.
Prepararea comprimatelor cu acţiune prelungită nu este indicată în cazul în care:
• este necesară administrarea foarte exactă a medicamentului;
• absorbţia medicamentului nu este destul de uniformă în tractul gastro-intestinal;
• doza terapeutică este aproape de doza toxică;
• doza unitară este mare.
Excipient
Drog
Fig. 5.26. Principiul galenic de eliberare al medicamentelor dintr-un comprimat tip eliberare lentă “Matrix”
22
Un astfel de excipient este şi Polietilena AS (experimentată la noi în ţară de către acad. P.I. Stoian).
23
Cele mai utilizate sunt răşinile acide (răşinat) pentru medicamentele bazice şi răşinile bazice pentru fixarea medicamentelor
având caracter acid ("sarea de răşină").
Răşinatul de medicament cedează în stomac clorhidratul de medicament şi răşinatul de sodiu.
Atât sarea de răşină, cât şi răşinatul medicamentos fiind insolubile în lichidele fiziologice nu sunt influenţate de acţiunea
enzimelor şi, la rândul lor, nu influenţează peristaltismul, astfel încât viteza reacţiilor de schimb este determinată de
concentraţia ionilor disponibili.
165
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
C. AGLOMERATE NEACOPERITE
Pilulele sunt preparate farmaceutice solide sferice, destinate administrării orale fără
masticaţie şi având o greutate de 0,20-0,50g (pt. uz uman) până la 5g (pt. uz veterinar).
Bolurile sunt destinate strict uzului veterinar, având greutăţi cuprinse între 6 şi 60g, în
funcţie de talia şi specia animalului.
Descrierea pilulelor este foarte veche (încă din anul 2500 Î.Ch., în lucrarea chineză
Pent-Sao). Denumirea vine de la latinescul pilula sau parva pila=bilă mică, administrarea
făcându-se cu ajutorul aruncătoarelor de pilule şi boluri.
5.3.1. Avantaje, dezavantaje
Tratamentul cu pilule conferă următoarele
Avantaje:
• se pot administra doze unitare de substanţă activă într-o formă concentrată;
• maschează gustul şi mirosul neplăcut al unor medicamente;
• asigură conservarea satisfăcătoare a componentelor reunite într-o masă compactă cu
o suprafaţă mică expusă la acţiunea aerului şi umidităţii;
• în anumite situaţii pot fi ferite de acţiunea sucului gastric prin învelişuri speciale care le
face să dezagrege în intestin.
Dezavantaje:
• necesită o tehnică de preparare mai greoaie şi mai lentă comparativ cu alte forme;
• uneori dezagregarea în organism este mai greoaie (mai ales în cazul pierderii
umidităţii la păstrare);
• unii excipienţi folosiţi la preparare, pot fixa prin adsorbţie o parte din substanţa activă,
micşorând astfel efectul terapeutic;
• prepararea industrială de serie este mult mai anevoioasă decât pentru comprimate şi
capsule.
5.3.2. Clasificarea
Aceasta se poate face după volum, greutate şi formă:
• pilulele propriu-zise au diametrul de 6-8 mm, greutatea 0,20-0,50 g şi formă sferică
(cele pentru uzul uman şi animalele de talie mică), respectiv 10-15 mm (pt. animalele de talie
mijlocie);
• granulele (micropilulele) sunt sferice, greutate medie de 0,05 g şi diametrul de 1-2 mm;
• bolurile sunt cilindroide, rotunjite la capete pentru a putea fi mai uşor înghiţite, cu
diametre şi lungimi variabile (10-30mm/50-70mm) şi greutăţi cuprinse între 6-60g;
După efectul terapeutic pilulele şi bolurile pot fi: antiseptice, tonice, purgative,
antiinfecţioase, antiparazitare, antispasmodice etc.
După compoziţie, în funcţie de natura substanţelor medicamentoase, se cunosc pilule
exclusiv cu substanţe active (extracte, rezine etc.) sau pilule având în constituţie excipienţi.
După modul de preparare, pilulele se pot obţine prin: modelare, presare, picurare şi
turnare în tipar).
5.3.3. Componenţa pilulelor şi bolurilor
5.3.3.1. Substanţe active
Substanţele care se prescriu sunt foarte variate. Ele pot fi substanţe chimice de natură
organică sau anorganică, pure, pulberi şi extracte vegetale, uleiuri, gume, rezine etc.
Ele pot fi solide, moi şi lichide, o condiţie fiind doza unitară (de ordinul centigramelor).
Substanţele medicamentoase care se pot transforma în pilule se clasifică în:
• substanţe cristaloide (solubile sau insolubile);
• substanţe cu caracter coloidal hidrofil;
166
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Siropul simplu se foloseşte când se cere mai puţină umiditate. Aglutinează uşor masa
pilulară datorită vâscozităţii şi prezenţei zahărului. În cantităţi mari, va aduce la o masă moale
(mai ales în prezenţa substanţelor higroscopice).
Siropul de glucoză este similar cu siropul simplu, dar pilulele dezagregă mai uşor.
Cel mai adesea se asociază cu amidon, lactoză şi dextrină, obţinându-se un bun
excipient. Alături de amidon, dă mase pilulare plastice cu dezagregare bună (15-20 minute).
Mucilagul de gumă arabică şi gumă tragacanta (formele dezenzimate). Sunt buni
aglutinanţi, dar dau pilule care se vor întări la timp. De obicei, (din această cauză) se asociază
cu glicerina.
Mucilagul de alcool polivinilic se utilizează tot mai frecvent în concentraţii mici (2%)
ca şi aglutinant. Pilulele obţinute vor dezagrega uşor.
Amidonul lichefiat (Amylum liquefactum, siropul de amidon) se obţine pin
hidrolizare în mediu acid a amidonului cu conţinut în glucoză, dextrină, maltoză şi apă (20%).
Dă rezultate foarte bune în aglutinare şi dezagregare şi uzual, se adaugă în proporţie de
20-25% faţă de cantitatea de pulberi.
Ca excipient pilular se poate folosi amestecat cu apă, glicerină sau alcool concentrat (în
proporţie de 9:1).
Mierea mai este încă folosită, având în vedere avantajul ei: împiedică uscarea pilulelor
şi oxidarea substanţelor sensibile la acţiunea oxigenului.
Excipienţi moi
Conţinutul în apă al acestora este de obicei 15-20%.
Mucilagul de tragacanta este cel mai folosit, şi se prepară în apă caldă, până la
obţinerea unui mucilag cu aspect omogen. În practică, sunt utilizate la prepararea pilulelor
care conţin: uleiuri eterice, balsamuri, substanţe anorganice.
Este un bun aglutinant al pulberilor şi emulsionant al uleiurilor. Pilulele obţinute se pot
conserva timp îndelungat, dar pot trece prin stomac şi chiar prin intestin fără să dezagrege
complet.
Extractul de lemn dulce în asociere cu pulberea, formează o bună masă pilulară. Deşi
se întăresc relativ uşor, pilulele, totuşi, se vor desface uşor în organism.
Tot în această categorie mai amintim extractele moi de gelatină şi de păpădie.
Gelul de metilceluloză 5% conţine glicerină în proporţie de 10% fiind un bun aglutinant,
dezagregant şi, de asemenea, un bun emulsionant al uleiurilor volatile. Nu se foloseşte la
prepararea pilulelor cu pulberi vegetale sau cu răşini.
Drojdia de bere moale (Faex praeparata spissa) se poate obţine prin triturarea a 100g
drojdie proaspătă cu 45g zahăr, 30g glicerină şi 50g apă, la cald (până la o consistenţă
asemănătoare mierii).
Dezenzimarea drojdiei se face prin încălzire timp de două ore pentru a se evita
eventualele reacţii. Preparatul nu conţine enzime şi celule vii.
Acest preparat se conservă bine, este un bun liant şi dezagregant. Aceste pilule nu se
întăresc, nu reacţionează cu celelalte componente, dezagregând uşor.
Vaselina este folosită în special la fabricarea pilulelor care conţin substanţe oxidante
(permanganatul de potasiu, azotatul de argint) sau foarte higroscopice (iodura de sodiu), fiind
adesea asociat cu caolinul şi parafina. Dezagregarea acestor pilule este greoaie.
Untul de cacao este preferat lanolinei, cerii sau vaselinei, fiindcă se topeşte la
temperatura corpului şi este digerabil.
Este folosit pentru dispersarea substanţelor hidrolizabile (ex. pulberea de Genţiana, care
conţine glicozide cardiotonice hidrolizabile în prezenţa apei).
Polietilenglicolii cei mai folosiţi pentru acest scop sunt PEG 400 şi PEG 1500,
amestec, în părţi egale. Aceştia se dizolvă uşor în apă şi asigură o absorbţie bună a
substanţelor active. Sunt dezavantajoşi datorită incompatibilităţilor (iodul şi iodurile, taninurile,
derivaţii de fenol).
Grăsimile hidrogenate dau rezultate bune însă dezagregarea pilulelor se face numai în
intestin.
168
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Excipienţi solizi
Se folosesc pentru a da consistenţă amestecurilor moi sau lichide sau pentru calităţile
aglutinante, dezagregante Uneori sunt utilizaţi ca excipienţi diluanţi.
Pulberile vegetale: Liquiritiae (Lemn dulce), Gentianae (Ghinţură), Althaea (Nalbă
mare) se utilizează pentru a da consistenţă şi adezivitate masei pilulare (datorită mucilagiilor
pe care le conţin).
Ele sunt folosite singure sau în asociere cu siropul simplu sau glicerina.
Datorită capacităţii de îmbibare, vor favoriza dezagregarea. De asemenea, au marele
dezavantaj că pot fixa unele substanţe active prin fenomenul de absorbţie (diminuând
semnificativ efectul terapeutic).
Amidonul şi făina de grâu se folosesc pentru a da consistenţă şi pentru mărirea
elasticităţii masei pilulare. Datorită glutenului conţinut, permite obţinerea de mase pilulare
plas-tice şi elastice.
Amidonul se poate adăuga în masa pilulară în proporţie de 2-10%, putându-se folosi în
amestec cu gumă arabică şi zahăr.
Făina de grâu se poate folosi în amestec cu drojdia de bere pulbere şi cu glicerolul.
Lactoza este un bun diluant pentru substanţele puternic active, care nu pot fi diluate cu
pulberi vegetale datorită posibilităţilor de reţinere a principiilor active prin adsorbţie.
Amestecul de lactoză cu amidon şi dextrină este folosit pentru o serie de substanţe care
dau o masă tare (sulfat de chinină, săruri feroase).
Guma arabică este un foarte bun aglutinant, dar care duce la întărirea timpurie a
pilulelor. De aceea se recomandă folosirea ei sub formă de mucilag.
Guma tragacanta este aglutinant mai puţin energic comparativ cu guma arabică.
Polietilenglicolii solizi folosiţi sunt PEG 1500 şi PEG 4000, precum şi derivaţii lor
(stearatul de polietilenglicol).
Pentru a se o obţine masă pilulară corespunzătoare ca şi consistenţă se vor adăuga în
cantităţi mici apă şi alcool. PEG solizi sunt folosiţi cu precădere ca excipienţi la prelucrarea
pilulelor prin picurare.
Cazeina este un bun emulgator contribuind la elasticitatea masei pilulare. Fiind solubilă
în mediu alcalin se va folosi în special la pilulele entero-solubile.
Lecitina acţionează ca bun emulgator pentru soluţiile apoase. Se foloseşte cu succes în
locul lanolinei. Lecitina vegetală are dezavantajul că este higroscopică, în timp putând
favoriza aplatizarea pilulelor.
Caolinul (Bolus alba - Al2H2Si2O8 x H2O) este folosit alături de vaselină la prepararea
pilulelor cu conţinut de substanţe oxidante.
Bentonitele (Al2O3 x 4SiO2 x H2O) alături de glicerină şi apă prezintă foarte bune calităţi
aglutinante şi dezagregante, acestea fiind superioare multor excipienţi.
Totuşi nu este de neglijat timpul de dezagregare care este cuprins între nişte limite mari
de timp, în funcţie de substanţele active şi de cantitatea lor. Cel mai adesea se folosesc la
preparările cu nitrat de argint sau permanganat de potasiu.
Hidroxidul de aluminiu (Al(OH)3) se întrebuinţează tot în cazul substanţelor oxidante în
asociere cu vaselina.
Oxidul şi carbonatul de magneziu (MgO) sunt folosiţi ca pulberi adsorbante în
prezenţa lichidelor uleioase volatile, oleorezine şi balsamuri. Pilulele rezultate se desfac uşor
datorită acidităţii stomacului (la carbonat în plus şi prin formarea de CO2).
Cantităţi prea mari de oxid de magneziu pot duce la pilule foarte tari şi care nu
dezagregă25.
Fosfatul de calciu (Ca(PO4)2) este folosit ca excipient pilular, în asociere cu alte
substanţe. Este un bun adsorbant, fiind folosit mai ales la fabricarea pilulelor care conţin
lichide oleofile.
25
Acest neajuns se poate corecta prin adaosul de glicerină, gumă arabică şi sirop simplu şi apare de obicei în prezenţa fenolilor
sau rezinelor (deoarece rezultă combinaţii insolubile).
169
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Aplona este un bun excipient pilular obţinut din fructe bogate în pectină (de obicei din
pulpă de mere). Are calităţi aglutinante remarcabile, ameliorând parţial lichidele hidrofobe (ex.
guaiacol, creozot etc.)
Săpunul medicinal se foloseşte la prepararea pilulelor purgative cu rezine (când se
asociază cu sirop simplu). De asemenea, se poate folosi şi asociat cu pulbere de Lemn dulce
sau unt de cacao. Este bun emulgator, deci, bun excipient la pilulele conţinând balsamuri şi
uleiuri volatile.
Polivinilpiridolina (Polyridon, Periston, Kollidon) este excipient pilular bun (folosită şi
în soluţii perfuzabile, ca înlocuitor de plasmă).
Polivinilpirolidona pulbere amestecată cu substanţele active şi, mai apoi, în cantităţi mici
de alcool 90°, se transformă în masă pilulară de bună calitate, plastică şi uşor de modelat.
După preparare, pilulele devin tari, dar dezagregă uşor. Se poate utiliza cu succes la
prepararea pilulelor cu digitală deoarece menţin mediul anhidru necesar stabilităţii
glicozidelor.
La prepararea bolurilor, având în vedere necesarul de excipient solid, cei mai utilizaţi
excipienţi sunt de natură vegetală: făina de grâu şi de secară, tărâţele etc. La prepararea
pilulelor, se folosesc adesea şi excipienţi solizi asociaţi:
• masa Saiko: glucoză (sau lactoză) 60 g; dextrină 20g; amidon de grâu 20g; amidon
20g; gumă arabică 20g; lactoză (sau zahăr) 70g;
• rădăcină de lemn dulce pulbere şi pulberea de suc de licviriţie 1:1; amidon de grâu
20g; rădăcină de lemn dulce pulbere 20g; lactoză 57,5g; gumă arabică 2,5g.
Aceste asociaţii sunt umectate cu apă distilată şi glicerină (1:1), glicerină şi sirop simplu
(3:7) sau cu: sirop de glucoză, mucilag de gumă arabică, tragacanta etc.
5.3.4. Prepararea pilulelor şi bolurilor prin modelare sau presare
Prepararea pilulelor include următoarele faze:
• pregătirea substanţei active;
• prepararea masei pilulare;
• modelarea masei pilulare în magdaleon;
• divizarea magdaleonului în pilule;
• rotunjirea şi conspergarea pilulelor;
• acoperirea cu straturi protectoare (în unele situaţii).
5.3.4.1. Pregătirea substanţei active
Trebuie avut în vedere că în cadrul pilulelor se află substanţe foarte active.
De aceea, verificarea dozelor din prescripţie şi dispersarea cât mai uniformă a
ingredientelor în masa pilulară este foarte importantă.
Substanţele toxice sau puternic active se vor folosi sub forma pulberilor titrate şi vor fi
amestecate cu ingrediente puţin active.
Când substanţele active sunt în cantităţi mici şi solubile, ele se vor dizolva în câteva
picături de apă şi apoi se amestecă cu pulberi vegetale, amidon.
Componentele lichide nu trebuie să depăşească un anumit volum pentru a nu se obţine
pilule prea mari.
În anumite situaţii, volumul unor extracte fluide sau tincturi prescrise în cantităţi prea
mari se poate reduce prin evaporarea parţială pe baia de apă.
Lichidele hidrofobe se încorporează sub formă de emulsii.
5.3.4.2. Prepararea masei pilulare
Se efectuează în mojare adânci înguste, cu un pistil având capul mic şi mânerul lung.
Excipientul se adaugă treptat în cantităţi mici, malaxând puternic.
Dacă excipienţii sunt lichizi, se vor adăuga cu ajutorul pipetei.
În timpul prelucrării masei pilulare este necesar ca, din când în când, să se adune
materialul de pe pereţii mojarului şi de pe capul pistilului prin răzuire (cu ajutorul unei spatule).
170
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
26
Când se rulează manual, fără ajutorul riglei, magdaleonul va avea o grosime neuniformă şi deci pilulele vor avea o greutate
diferită şi deci un conţinut variabil.
171
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Cele mai uzuale sunt cele care lucrează discontinuu care au ca principiu de funcţionare
pătrunderea unui piston într-un cilindru rezistent, prevăzut la un capăt cu o matriţă, care poate
avea 5 -6 deschizături a căror diametre variază de la 2 mm (granule) la 8 mm (pilule).
Tot în industrie, există instalaţii care vor transforma masa pilulară într-o foaie având
grosime determinată (cu ajutorul unui rulou).
Foaia se taie în magdaleoane între nişte cilindri - cuţite (care se învârtesc în sens
invers). Cele mai moderne maşini din industrie lucrează complet automatizat, făcând toate
operaţiile de rulare, tăiere şi rotunjire a pilulelor.
5.3.4.4. Divizarea magdaleonului în pilule
În farmacie, divizarea magdaleonului în pilule se face în farmacie cu ajutorul pilularului.
Pilularul este format din două părţi:
• placă dreptunghiulară din lemn tare lustruită care are fixată într-o adâncitură o placă
metalică din fier sau bronz ce constituie cuţitul inferior, prevăzut pe două feţe cu şanţuri de
grosimi diferite (pentru a se putea prepara grosimi diferite),
• cuţitul superior, o placă mobilă, tot din acelaşi material şi având aceleaşi şanţuri
(semicilindrice) ca şi cuţitul inferior, astfel ca la suprapunere să formeze cilindri perfecţi.
Cuţitul superior este prevăzut la ambele margini cu mânere şi cu două creste (opritoare)
care împiedică mişcările laterale pe pilular.
Cele două cuţite formează componenta de bază a pilularului cu ajutorul căreia se taie
pilulele. Magdaleonul se va aşeza pe cuţitul inferior şi se va secţiona cu ajutorul cuţitului
superior.
Tăierea pilulelor se face cu atenţie, căutând ca muchiile ascuţite ale şanţurilor
semicilindrice de pe cele două cuţite să fie perfect suprapuse.
În momentul în care tăişurile cuţitelor se apropie la maximum, pilulele vor fi tăiate.
Magdaleonul trebuie să ruleze odată cu mişcarea cuţitului superior.
5.3.4.5. Rotunjirea şi conspergarea pilulelor
Rotunjirea pilulelor se realizează pe un disc de lemn cu mâner care are o margine
îngustă proeminentă, cu o înăl-ţime ceva mai mică decât diametrul pilulelor.
Acest disc poate fi compus dintr-o singură placă sau mai poate avea un inel în care
discul cu mâner este mobil.
Rotunjirea se face pe placa pilularului, imprimând discului o mişcare rotativă, apăsând
foarte uşor pilulele până la obţinerea unei forme sferice regulate, netede.
În industrie (la instalaţiile mai vechi), mărimea discurilor poate fi mare, ele putând fi
acţionate mecanic.
• Rotunjirea pilulelor se face în prezenţa unor pulberi inerte care împiedică astfel
aderarea pilulelor între ele. Această operaţiune poartă denumirea de conspergare.
Conspergarea se mai face şi în scopul de a masca mirosul şi gustul neplăcut şi pentru a
acoperi unele asperităţi de pe suprafaţa pilulelor.
Pulberile cu care se face conspergarea sunt de obicei prevăzute în ordonanţa medicală
sau apar în formulele oficinale.
Substanţele cele mai utilizate în acest scop sunt:
• pulberile de lemn dulce şi de nalbă mare - bune adsorbante ale umidităţii, dar care
trebuie utilizate ca pulberi foarte fine;
• amidonul - care se foloseşte doar în cazul pilulelor lipsite de umiditate (deoarece
prezenţa apei duce la îmbibarea pilulelor şi la aderarea lor);
172
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
27
Acidul tanic are rolul de a facilita aderarea salolului şi de a scădea viteza de evaporare a eterului.
28
Soluţia acidă
- cheratină 7,0
- acid acetic 100,0
Se foloseşte pentru acoperirea pilulelor cu conţinut în substanţe anorganice, acizi, tanin, creozot, săruri de argint, de mercur
etc.
Soluţia alcalină
- cheratină 5,0
- amoniac 10% 50,0
- alcool 70grade 45,0
Se foloseşte în cazul sărurilor alcaline, săpunuri, pancreatină etc.
173
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
29
În scopul obţinerii de pelicule enterosolubile s-au mai testat:
• produşi de sinteză ca: acizii poliacrilici sau produşii de polimerizare ai stirolului cu anhidridă maleică.
Aceşti produşi sunt insolubili în apă sau în soluţii acide, dar sunt solubili în lichide slab alcaline (deci şi în sucul intestinal);
• derivaţii acidului ftalic (ftalaţii acizi de lactoză, zaharoză, celuloză 8% etc.) care dau învelişuri foarte bune în amestecuri în
părţi egale cu alcool benzoic şi izopropilic;
• zeina (glutenul de grâu sau de porumb) care dă rezultate bune, aplicată deasupra unor învelişuri prealabile de sirop gelatină.
Se foloseşte soluţia alcoolică (3g zeină şi 15ml alcool la 65°C) cu eventual un adaos de formol.
174
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
175
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Fig. 5.31. Prepararea pilulelor prin picurare cu ajutorul unei aparaturi improvizate.
1 - tub de sticlă cu masă pilulară topită; 2 - cutie de tablă umplută cu apă; 3 - termometru; 4 - robinet; 5 - cilindru gradat
cu lichid de răcire; 6 - refrigerent; 7 - intrarea apei de răcire; 8 - trepied; 9 - bec Bunsen; 10 - stativ; 11 - tub de cauciuc.
30
Iată, de exemplu, o reţetă pentru fabricarea pilulelor de codeină:
Codeină 30,0
Propilenglicol 80,0
PEG 4000 30,0
Randamentul a fost de 30 de pilule/minut, greutatea unei pilule fiind de 0,07g (conţinut de codeină: 0,015g), temperatura masei
topite fiind de 50°C.
176
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Cel mai mare dezavantaj (pentru medicina veterinară) este că se pot prepara doar
pilule foarte mici, având până la 0,2g.
5.3.8.2. Prepararea prin turnare
Este metodă modernă care uşurează prepararea şi îmbunătăţeşte calitatea pilulelor.
Excipienţii cei mai utilizaţi în acest caz au fost: polietilenglicolii (PEG 4000, Pastonal),
untul de cacao, glicerolatele de gelatină (Emulginul), obţinându-se rezultate promiţătoare.
Încorporarea substanţelor active se realizează facil, pilulele obţinute având timpi de
dezagregare scăzuţi.
Uzual, în medicina veterinară sunt utilizate sub formă de boluri, substanţele
chimioterapice, antibioticele cu eficacitate în terapia afecţiunilor digestive, respiratorii şi
urinare (fig. 5.32.,5.33. şi 5.34.).
177
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Administrările de substanţe antiparazitare sub alte forme, uneori, pot avea rezultate
fluctuante la rumegătoare (datorită reflexului de închidere a gutierei esofagiene), eficacitatea
fiind restabilită şi chiar mărită prin administrarea directă în rumen a bolurilor.
Un alt inconvenient major al terapiei antiparazitare este perioada scurtă de acţiune,
situaţie ce permite reinfestarea rapidă a animalelor ce se află la păşunat şi continuarea
reciclajului păşune – animal - păşune.
A) SISTEMELE DE ELIBERARE CONTINUĂ
5.3.9.1. Sistemul de eliberare continuă pt. albendazol Proftril bolus (Smith Kline)
Este construit în idea procesului de difuziune în mod continuu în rumenul oilor sau a
vacilor a unor doze mici, dar continue de ABZ (fig. 5.36.).
178
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
După administrarea a două boluri la interval de 40 de zile efectul a durat până la 114zile după
administrare. Folosirea acestor boluri a fost net favorabilă administrării orale (drench) cu acelaşi
produs (sporul mediu zilnic fiind cu 50-70% mai mare).
180
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
181
Cap. 5 Forme medicamentoase obţinute din pulberi aglomerate
Bibliografie
• Ciser L., Galiano C. (1996) - Îndreptar medical veterinar, Ed. Ceres, Bucureşti.
• Cristina R.T. (1997) Rezistenta trichostongilidelor la antihelmintice. Teză doctorat, F.M.V.
Timisoara.
• Fica, Cornelia (1970) - Tehnică farmaceutică pentru asistenţii de farmacie, Ed. Medicală.
Bucureşti.
• Fica, Cornelia (1983) - Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medicală,
Bucureşti.
• Grecu I., Monciu D. (1975) – Polimorfismul şi activitatea medicamentelor, Ed. Medicală,
Bucureşti.
• Grecu, I., Curea, Elena (1976) – Interacţiuni între substanţele macromoleculare şi
medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.
• Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena,
Savopol, E. (1974) - Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti.
• Leucuţa S.E. (1975) - Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca.
• Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopoeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London.
• Negoiţă, S., Mărăşoiu, Gh. (1962) – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Popescu, C., Brăileanu, C. (1976) – Îndreptar farmaceutic, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage
regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary
Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, Ohio State Univ. Press., 99-118.
• Stănescu V., Savopol E. (1982) – Incompatibilităţi medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Stănescu, V. (1983) - Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1965) - Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1975) - Nomenclator al produselor farmaceutice folosite în terapeutica veterinară,
Ministerul Industriei Chimice.
• *** (1976) - Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, Bucureşti.
• *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.
• *** (1993) - Farmacopeea Română Ed. X, Ed. Medicală, Bucureşti.
182