COMPRIMATE

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care conţin doze unitare din una sau
mai multe substanţe active. Se obţin, în general, prin comprimarea unui volum constant de
substanţe active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare. Comprimatele sunt destinate
administrării orale.
Prima informaţie despre o formă asemănătoare cu comprimatele se întâlneşte în literatura
medicală arabă din secolul X, în care este descris procesul de obţinere a comprimatului din
particule de substanţă presate între capetele a două beţe de ebonită, aplicând forţă cu ajutorul
unui ciocan.
Anumite comprimate sunt înghiţite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate în
apă înaintea administrării, iar altele sunt meţinute în cavitatea orala pentru a elibera substanţă
activă (Comprimate, Compressi, FR X, supl, 2004; Tavlets, Compressi. Ph Eur. 4 th 2002, supl.
4.1, 2003).
Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanţe active, asociate sau nu cu
excipienţi: diluanţi, lianţi, dezagregaţi, agenţi de curgere, lubrifianţi, compuşi care pot modifica
comportamentul preparatului în tubul digestiv, coloranţi şi aromatizanţi autorizaţi.
Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la verbul latin comprimo, comprimere
(a presa). Deseori, este întâlnită şi denumirea de tablete care derivă de la tabula-tabla, planşă,
tabletă, care sugerează forma preparatelor.
Dimensiunea şi masa comprimatelor variază în anumite limite, în funcţie de cantitatea de
substanţă medicamentoasă (doză) şi de modul de utilizare. Astfel, comprimatele au în general un
diametru de 5-17 mm şi (masa) între 0,1 şi 1 gram.
Comprimatele sunt forme farmaceutice cu cea mai largă producţie industrială, având
avantaje atât pentru producător (reproductibile în formulare, simple şi economice în preparare,
stabile şi convenabile pentru condiţionare, transportare şi stocare etc), cât şi pentru pacienţi
(portabile, exactitate în dozare, gust agreabil, fiind uşor de înghiţit etc.).
Comprimatele ca şi capsulele sunt forme farmaceutice exact dozate şi conţin doza uzuală
unică de medicament necesară pentru o administrare.
Avantajele comprimatelor
 Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintă o serie de avantaje pentru care sunt
principala formă farmaceutică orală dozată. Folosirea pe larg a comprimatelor se justifică prin
urmatoarele avantaje:
 comprimatele sunt o formă dozată, solidă, uscată, stabilă, în general cu timpul de
valabilitate măsurat în ani. Sunt uşor de transportat în vrac deoarece conţin proporţii
mici de excipienţi, comparativ cu lichidele. Aceste forme sunt uşor de eliberat de
către farmacist, pacientul primeşte un produs concentrat, exact dozat, uşor de
transportat şi de administrat. Uneori, are şi un înveliş care maschează gustul neplacut
şi îmbunătăţeşte complianţa;
 valabilitate în formulare, care permite asocierea într-un comprimat de substanţe
medicamentoase şi auxiliare cu diferite proprietăţi fizico-chimice şi în diverse
cantităţi la un volum compartiv mic. Sunt mai compacte decât alte forme solide
dozate. Este posibil controlul eventualelor incompatibilităţi şi evitarea lor;
 dozaj exact al substanţelor medicamentoase. Datorită formei şi masei constante a
comprimatelor în fiecare serie de lucru;
 fabricare performantă şi rapidă cu folosirea de echipamente de fabricare complet
automatizate care permit producerea pe scară largă cu un randament mare ceea ce
asigură un preţ de cost scăzut, fiind favorabil pentru pacient;
 prezintă un volum mic în raport cu componentele iniţiale şi ocupă un spaţiu redus.
Sunt uşor de transportat, în vrac şi de către pacient şi pot fi distribuite satisfăcător
publicului;
 comprimatele îmbină cele mai bune proprietăţi, care asigură stabilitate chimică, fizică
şi microbiologică, faţă de alte forme. Dacă unele componente din comprimat pot fi
influenţate de agenţi externi, se recurge la acoperirea comprimatelor. Dimensiunile
mici ale comprimatelor diminuează actiunea aerului, luminii şi umidităţii şi, la o
condiţionare corespunzătoare, asigură un termen de valabilitate de cel mult 3 ani,
astfel comprimatele sunt considerate cea mai stabilă formă farmaceutică. Acoperirea
comprimatelor poate rezolva şi alte probleme: evitarea degradării substanţei active
sub influenţă sucului gastric; diminuarea acţiunii iritante a unor componente din
comprimat; atenuarea sau mascarea gustului şi mirosului neplacut a unor substanţe
medicamentoase;
  pentru identificare pe suprafaţa comprimatelor se pot inscripţiona denumirea sau
codul medicamentului;
 administrare comodă uşoară în general prin înghiţire cu apă. Comprimatele urmează
drumul normal al alimentelor calea per orală; fiind cea mai comună cale de
administrare a medicamentelor şi comprimatelor de tipuri variate;
 dezagregarea şi efectul terapeutic. Sunt rapide comparativ cu alte forme farmaceutice
solide administrate pe cale per orală;
 prin intermediul unei substanţe auxiliare, poate fi dirijată cedarea substanţei
medicamentoase din comprimate în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal
(comprimate enterosolubile) iar pentru a asigura o absorbţie rapidă se pot adăuga
dezagreganţi energici care desfac comprimatele în câteva secunde (comprimate
efervescente);
 pentru a fi biocompatibile, nu trebuie să conţină excipienţi contaminaţi şi
microorganisme care pot aduce vătămări pacientului.
Comprimatele prezintă avantajele menţionate, dacă sunt formulate şi fabricate adecvat.
Comprimatele fabricate bine trebuie să prezinte urmatoarele calităţi:
 să conţină doza declarată de substanţă activă;
 să fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de fabricare, transport şi manipulare,
aşa încât să ajungă intacte la pacient;
 trebuie să elibereze doza de substanţă activă la locul şi cu viteza cerută;
 aspectul, mărimea şi gustul nu trebuie să micşoreze acceptabilitatea pacientului;
Comprimatele prezintă şi unele dezavantaje:
 o fabricare defectuoasă conduce la comprimate care rămân intacte şi se elimină
nedezagregate;
 după o depozitare îndelungată unele comprimate nu se mai dezagregă, se pot cimenta,
iar în condiţii de umiditate ridicată îşi pot pierde integritatea;
 dificultăţi de înghiţire a comprimatelor de către copii sau bătrâni care refuză
administrarea de forme solide; sunt semnalate accidente mortale din cauză obstrurării
căilor respiratorii ale unor copii mici cărora li s-au administrat comprimate. Se
recomandă în acest caz să se administreze comprimate pulverizate şi dizolvate în apă
sau alt lichid;
  unele substanţe medicamentoase (bromura de sodiu, bromura de potasiu, acidul
acetilsalicilic) formează la locul dizolvării soluţii concentrate care provoacă iritări
puternice ale mucoasei chiar ulceraţi;
 substanţele medicamentoase cu gust şi miros neplăcut sau sensibile la oxigen şi
umiditatea aerului trebuie să fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie
acoperite cu filme ceea ce le fac mai costisitoare;
 substanţele medicamentoase cu umectare slabă şi dizolvare lentă la care efectul
terapeutic depinde de concentraţia sanguină nu pot fi formulate în comprimate
deoarece biodisponibilitatea lor este mică;
 doar unele substanţe medicamentoase rezistă presării în compactare densă din cauza
naturii amorfe sau densitătii mici;
Farmacopeea Româna, ediţia a X-a defineşte comprimatele astfel: preparate farmaceutice
solide care conţin doze unitare din una sau mai multe substanţe active; se obţin prin comprimarea
unui volum constant de substanţe active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare şi sunt destinate
administrării pe cale orală.
Comprimatele administrate pe alte căi (comprimate vaginale, pentru implante, pentru
inhalaţii) necesită condiţii speciale de formulare, preparare şi prezentare.
Comprimatele pentru administrare pe cale orală se înghit (ca atare sau după dizolvare sau
dispersare prealabilă în apă, cu sau fără efervescenţă) sau se menţin în gură.
Comprimatele pot fi:
 comprimate neacoperite (Compressi);
 comprimate acoperite (Compressi obducti);

Preparare
Substanţele active asociate sau nu cu substanţele auxiliare şi aduse la gradul de fineţe
prevăzut, se omogenizează şi se comprimă direct sau după o prealabilă granulare.
În cazul comprimatelor acoperite, nucleul obţinut se acoperă cu unul sau mai multe
straturi continue şi uniforme constituite din zahăr sau alte substanţe dulci (drajeuri) sau cu
pelicule subţiri din diferite substanţe (comprimate filmate). Masa învelişului drajeurilor nu
trebuie să fie mai mare decât masa nucleului.
 Ca substanţe auxiliare se pot folosi: aglutinanţi, dezagreganţi, lubrefianţi, diluanţi, agenţi
de curgere, substanţe care dirijează eliberarea substanţelor active.
Dacă nu se prevede altfel, în formula de prepare, talcul trebuie să fie de cel mult 3%,
acidul stearic de cel mult 1%, stearatul de magneziu sau stearatul de calciu cel mult 1% şi
aerosilul cel mult 10 % din masa comprimatului.
Adăugarea corectorilor de gust şi de miros este admisă numai pentru comprimatele care
se menţin în gură şi pentru comprimatele care se administrează după o prealabilă dizolvare.

Controlul comprimatelor
Descriere
Comprimatele neacoperite-au formă de discuri sau altă formă, au aspect uniform, margini
intacte, suprafaţă plană sau convexă, gustul, mirosul şi culoarea caracteristice substanţelor
folosite; pot prezenta pe una sau pe ambele feţe diferite semne (şanţuri, inscripţionari, etc.).
Comprimatele preparate din pulberi de origine vegetală sau animală şi comprimatele cu
acţiune prelungită pot prezenta pigmentări sau particule diferit colorate, dar omogen repartizate.
Comprimatele acoperite- au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, fără pete,
suprafaţă plană sau convexă, continuă, de obicei lucioasă. Sunt albe sau colorate şi pot prezenta
pe una sau pe ambele feţe diferite inscripţionări.

Dezagrerare
Comprimatele neacoperite - acestea trebuie să se dezagrege în apă în cel mult 15 minute.
Comprimatele acoperite - acestea trebuie să se dezagrege în pepsină-soluţie acidă în cel
mult 1 oră.
Comprimatele acoperite enterosolubile - nu trebuie să se dezagrege în pepsină solutie
acidă în 2 ore şi trebuie să se dezagrege în pancreatină soluţie alcalină în cel mult 1 oră.
Comprimatele efervescente - trebuie să se dizolve sau să se disperseze în apă cu
efervescenţă, în cel mult 5 minute.

Uniformitatea masei
 Este un parametru important care caracterizează comprimatele şi se determină în cursul
fabricării. Evaluarea statistică a masei medii a comprimatelor verifică operarea regulată a maşinii
de comprimat şi asigură o producţie regulată şi economică; ea se efectuează continuu.
Determinarea se efectuează pe probe prelevate prin randomizare, din loturi şi serii de
comprimate.
Se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa medie. Aceleaşi
comprimate se cântăresc individual. Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să
prezinte abaterile procentuale prevăzute în coloana A din tabelul 8, pentru cel mult 2 comprimate
se admit abaterile procentuale prevăzute în coloana B.

Tabelul 8
Masa medie a comprimatului Abatere admisă
A B
Până la 150 mg ± 10 % ± 15 %
150 mg până la 300 mg ± 7,5 % ± 11,2 %
300 mg şi mai mult de 300 mg ±5% ±7,5 %

Dacă nu se prevede altfel, comprimatele filmate trebuie să îndeplinească prevederile de

mai sus.

Dozare
Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate, cărora li se determină în
prealabil masa medie. Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform
prevederilor din monografia respectivă, faţă de conţinutul declarat în substanţă activă pe
comprimat se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul 9.

Tabelul 9
Conţinutul declarat în substanţă activă pe comprimat Abatere admisă
Până la 10 mg ± 10 %
10 mg până la 100 mg ± 7.5 %
100 mg şi mai mult de 100 mg ±5%

Observaţii
 Dacă este cazul, în monografia respectivă se prevede “Uniformitatea conţinutului”.
Uneori în monografie se poate prevede testul de dizolvare (F.R.X. pagina 1068).

Digitoxină Comprimate

Digitoxină Comprimate conţin cel puţin 90,0% şi cel mult 110,0% din cantitatea de
C41H64013 declarată.

NOTĂ – Se va evita utilizarea substanţelor puternic adsorbante, precum bentonita, în producerea

comprimatelor de Digitoxină.

Ambalare şi depozitare – Se va păstra în recipiente închise ermetic.

Standarde de referinţă USP (Farmacopeea SUA)

RS Digitoxină USP

Identificare

A: Se transferă o cantitate de comprimate sub formă de pulbere fină, echivalentul a cel

puţin 1 mg de digitoxină într-un balon adecvat, se adaugă 20 ml de cloroform şi se supune
sonicării. Se filtrează şi se evaporă filtratul într-o baie de aburi, cu ajutorul unui curent de aer,
până la deshidratare. Se dizolvă precipitatul în 2 ml de soluţie pregătită prin amestecarea a 0,3 ml
de clorură ferică şi 50 ml de acid acetic glacial şi se adaugă un substrat de 2 ml acid sulfuric. În
zona de contact dintre cele două lichide se produce o culoare maron, care se modifică treptat în
verde deschis, apoi în albastru iar în cele din urmă, întregul strat de acid acetic capătă culoarea
albastră.

B: Timpul de retenţie al vârfului maxim în cromatograma soluţiei de probă corespunde timpului

de retenţie al vârfului maxim din cromatograma soluţiei standard, aşa cum s-a obţinut în probă.

Dizolvare [NOTĂ— Pe parcursul acestei proceduri, se va utiliza cu rigurozitate sticlărie curată,

care a fost clătită anterior în mod repetat cu acid clorhidric, apă şi alcool şi uscată cu atenţie. Se
iau măsuri pentru a preveni contaminarea de la particulele fluorescente şi de la suprafeţele de
metal şi cauciuc.]
Mediu: se dilueaza acidul clorhidric (3 la 500); 500 ml. [NOTE—se utilizează acelaşi lot de
mediu pe tot parcursul testului.]

Aparat 1: 120 ± 5 rpm

Durate: 30 minute; 60 minute.

Soluţie stoc standard — Se cântăreşte cu exactitate aproximativ 30 mg de RS Digitoxină USP, se

dizolvă într-o cantitate minimă de alcool într-un balon volumetric de 500 ml, se adaugă alcool (4
la 5) până la volum şi se amestecă.

Soluţii standard – Chiar înainte de utilizare, se dilueaza 5,0 ml de soluţie stoc standard cu mediu
în 500,0 ml şi se amestecă. Se transferă părţi alicote (2,0 la 10,0 ml) din această soluţie în
separatoare individuale pentru a pregăti soluţii standard echivalente cu 20, 40, 60, 80 şi 100% din
cantitatea de digitoxină declarată în 500 ml. Se adaugă mediu pentru a ajunge la 10 ml şi se
procedează conform Procedurii, începând cu „Extras cu trei părţi de cloroform a câte 15 ml."

Procedură – Se procedează conform Procedurii de dizolvare. După 30 minute, se cronometrează

cu exactitate, se extrage o parte alicotă adecvată din soluţia aflată în curs de testare, dintr-un
punct situat la jumătatea distanţei dintre axul de agitare şi peretele vasului şi aproximativ la
jumătate în adâncime. Se filtrează soluţia imediat după extragere, utilizând un filtru cu
membrană corespunzător, cu o porozitate de cel mult 0,8 µm, eliminând primii 10 ml de filtrat.
Fără a înlocui mediul extras, se continuă să se rotească coşul, iar după alte 30 minute
cronometrate cu exactitate se extrage şi se filtrează similar o altă parte alicotă. Se tratează fiecare
dintre aceste soluţii după cum urmează: presupunând dizolvarea în proporţie de 100% a cantităţii
de digitoxină declarate, se transferă părţile alicote, echivalente cu 6 µg de digitoxină în
separatoare adecvate. Se extrag trei părţi de cloroform a câte 15 ml şi se combina extractele de
cloroform în baloane cu dop bine ajustat. Se evaporă extractele combinate într-o baie de aburi, cu
ajutorul unui curent de aer, până la deshidratare. În mod similar, se pregăteste o soluţie blank
utilizând un volum de mediu adecvat.

Măsurarea fluorescenţei – Se începe cu soluţii standard şi se păstrează aceeaşi

succesiune a baloanelor, astfel încât timpul scurs între adăugarea reactivilor şi citirea
fluorescenţei să fie acelaşi pentru fiecare set. Se tratează câte un balon pe rând, după cum
urmează: Se adauga 10 ml de soluţie proaspăt pregătită prin dizolvarea a 35 mg de acid ascorbic
în 25 ml de alcool metilic şi se adaugă cu grijă soluţia la 100 ml de acid clorhidric. Se amestecă
şi se adaugă 1 ml de soluţie proaspăt pregătită diluând 1 ml de peroxid de hidrogen 30% cu apă
în 500 ml şi diluând 1 volum din soluţia rezultată cu 20 volume de apă. Se amestecă şi se
introduce dopul în balon. După 45 minute, se măsoară fluorescenţa la aproximativ 575 nm,
lungimea de undă de excitaţie fiind de aproximativ 395 nm. Se corectează fiecare citire pentru
soluţia blank şi se trasează o curbă standard a fluorescenţei comparativ cu procentul de dizolvare.
Prin calculul realizat pe baza curbei standard, se determină procentul de dizolvare al digitoxinei
din fiecare comprimat în 30 minute şi procentul total de dizolvare al digitoxinei în 60 minute,
luând în considerare volumul de soluţie aflată în curs de testare îndepărtat după primele 30
minute ale testului.

Toleranţe – Cel puţin 60% din cantitatea C 41H64013 declarată este dizolvată în 30 minute pentru
fiecare comprimat testat şi cel puţin 85% din cantitatea declarată este dizolvată în 60 minute
pentru media comprimatelor testate.

Uniformitatea unităţilor de dozare: îndeplineşte cerinţele.

Procedura pentru uniformitatea conţinutului — Se introduce 1 comprimat într-un balon
conic cu dop bine ajustat. Se adaugă un volum de fază mobilă, măsurat cu exactitate (pregătit
conform probei pentru Digitoxină), suficient pentru a obţine o soluţie care să conţină aproximativ
10 µg digitoxină per ml şi se agită prin metode mecanice până la dezintegrarea completă a
comprimatului (cel puţin 30 minute). Se centrifughează şi se utilizează supernatantul clar ca
soluţie de testare. Se dizolvă în faza mobilă o cantitate de RS Digitoxină USP cântărită cu
exactitate şi se diluează cantitativ şi treptat, dacă este necesar, cu faza mobilă, pentru a obţine o
soluţie standard cu o concentraţie de aproximativ 10 µg per ml. Se procedează conform
indicaţiilor din probă.
Se calculează cantitatea de C4H64O13 din comprimat, exprimată în mg, pe baza formulei:

(LC/D)(rulrs)

unde L este cantitatea declarată, exprimată în µg, de digitoxină din comprimat, C este
concentraţia, exprimată în µg per ml, de RS Digitoxină USP din soluţia standard, D este
concentraţia, exprimată în µg per ml, de digitoxină din soluţia de testare pe baza cantităţii
declarate din comprimat şi gradul de diluţie, iar r u şi rs reprezintă răspunsurile de vârf ale
digitoxinei obţinute din soluţia de testare, respectiv din soluţia standard.
Probă
Faza mobilă, soluţie standard, soluţie Sytem suitability şi sistem cromatografic – Se prepară
conform indicaţiilor din secţiunea probă pentru Digitoxină.

Soluţia de probă
Se cântăreşte şi transformă în pulbere fină cel puţin 20 de comprimate. Se transferă o cantitate de
pulbere cântărită cu exactitate, echivalentul a aproximativ 1 mg de digitoxină, într-un balon
volumetric de 25 ml. Se adaugă 15 ml de fază mobilă şi se supune sonicării. Se diluează cu faza
mobilă până la volum şi se amestecă. Se filtrează o parte din această soluţie, eliminând primii
câţiva ml de filtrat. Filtratul este soluţia de probă.
Procedură
Se procedează conform procedurii din secţiunea probă pentru Digitoxină. Se calculează
cantitatea de C41H64O13, în µg, din partea de comprimate luată conform formulei:
25 C (rulrs)

unde C este concentraţia, exprimată în µg per ml, de RS Digitoxină USP din soluţia standard, iar
ru şi rs sunt răspunsurile de vârf obţinute din soluţia de probă, respectiv soluţia standard.