Farmacist rezident-Farmacie generala anul I

Câmpean Diana-Ana

Referat 13- Comprimate: aspecte practice moderne privind formularea, prepararea și condiționarea
comprimatelor în scopul asigurării calității lor. Experimentarea unor excipienți pentru comprimare
directa sau după granulare.

DEFINITIE

Comprimatele sunt preparate farmacetuice solide, obtinute prin presarea substantelor

medicamentoase, cu sau fara adios de substante ajutatoare. De cele mai multe ori, denumirile de
comprese si tablet sunt intrebuintate ca sinonime, in unele tratate sunt considerate ca forme
medicamentoase aparte, care difera prin modul de preparare. Denumirea de comprimate are ca origine
verbul latin “comprimare” si se refera la modul de obtinere, pe cand denumirea de tablet deriva de la
cuvantul latin “tabla” si se refera la forma exterioara a preparatului.

Comprimatele nu au fost foarte populare. Dupa brevetarea inventiei au trecut 42 de ani pana
cand au aparut comprimatele pentru prima data ca preparate oficiale in farmacopeea britanica in 1885.
La noi in tara, Farmacopeea Romana oficializeaza comprimatele abia din editia V in 1943. Acest lucru
se explica prin faptul ca comprimatele de la inceput au fost preparate mai mult in conditii industrial si
in farmacopeele din trecut figurau numai produsele care se preparau in farmacie. Astazi este una dintre
cele mai intalnite forme farmaceutice.

Fata de pulberi, capsule si pilule, comprimatele au urmatoarele avantaje:

- Prepararea se poate rezolva usor pe scara industrial, unde procesul de productie este aproape
total mecanizat, ceea ce duce la randament crescut si prêt scazut
- Sunt mai putin expuse la actiunea agentilor atmosferici, datorita suprafetei mici de contact
- Ocupa un spatiu redus, usor transportabile si usor de distribuit publicului
- Se pot imprima denumiri sau simboluri
- In general se administreaza usor si comod
- Gustul si mirosul sunt mai usor de acoperit
- Se pot acoperi cu substante cu substante placate la gust si la miros
 - Dezagregarea mult mai rapida ca la pilule

Dezavantajele care merita mentionate:

- Absorbtia mai lenta

- Pot irica mucoasa gastric datorita concentratiei crescute de substanta medicamentoasa intr-un
singur loc
- Administrarea dificila a comprimatelor mari
- Necesita aparatura speciala
- Prepararea medicamentelor necesita o prelucrare anterioara a substantei medicamentoase

CLASIFICARE

Dupa calea de administrare, comprimatele se clasifica:

- Comprimatele administrate pe cale bucala

- Comprimate perlinguale sau sublinguale – se pun sub limba si se pastreaza pana la absorbtie
prin mucoasa bucala
- Comprimate bucale – se absorb mai incet in cavitatea bucala si au efect local la nivel faringian
- Comprimate efervescente – se dizolva in apa inaintea administrarii
- Comprimate pentru prepararea unor solutii de uz extern
- Comprimate sterile destinate prepararii unor solutii injectabile ex-tempore
- Comprimate vaginale
- Comprimate utilizate sub forma de implant si se aplica printr-o incizie sub piele = microtablete

PREPARARE

Comprimatele se pot prepara din cele mai diferite substante medicamentoase. Astfel, de
exemplu pe langa substante pulverizate in amestec se pot regasi si cantitati mici din diferite subsante
lichide active sau de consistent moale. Nu se pot comprima insa substantele delicvescente, grase etc.
Cu toate ca marea majoritate a substantelor medicamentoase se pot prelucra in comprimate, numai un
numar restrains de substante se pot comprima ca atare. De cele mai multe ori este necesara
intrebuintarea mai multor excipienti si substantele active, trebuie supuse unor operatii preliminare, ca
granularea, uscarea, brichetarea inainte de a fi comprimate.
 Factorii principali care determina daca substanta se poate comprima direct sau nu sunt:

- Puterea de aderare a particulei substantei de piesele masinii de comprimat.

- Coeziunea particulei. Daca coeziunea este suficienta, la o comprimare in masinile de comprimat
obisnuit, particulele nu se pot agrega, iar comprimatul se va sfarama.

Acesti factori sunt influentati in mare masura de forma particulei substantei de comprimat, de
sistemul cristalin al substantei, de marimea particulelor, de continutul de apa a materialului de
comprimat etc. S-a precizat de exemplu ca numai substantele care cristalizeaza in sistem cubic se
pot comprima direct. Sunbstantele cristaline monocline, rombice, tricline, hexagonale si
tetragonale, se pot doar partial comprima direct. In substantele cristaline care contin apa de
cristalizare, aceasta apa poate servi drept excipient aglutinatn, care usureaza comprimarea.

Substanele fiind pulverizate adera de piesele masinii de comprimat si nu se pot comprima ca

atare. Cu cat particulele sunt mai mari, cu atat este mai mica aderarea insa umplerea matritei devine
neuniforma.

In general se pot comprima direct clorura re amoniu, clorura de sodium, potasiu; bromura de
potasiu, sodium; cloratul de potasiu; iodura de potasiu, nitratul de potasiu, permanganatul de
potasiu; urotropina.

Dupa scopul urmarit, excipientii pot fi:

- Diluanti – substante foarte active, ale caror doze uzuale sunt mici, se prelucreaza sub forma de
comprimate prin diluarea cu substante inerte, pentru a ajunge la marimea necesara de
comprimat. Diluarea se face in general cu substante care usureaza si aglutinarea, repsectiv
prelucrarea ulterioara in granule si in comprimate, eventual care usureaza si dezagregarea
comprimatului in tractul digestive. Exemple: lactoza (+amidon), amidon, manita, levuloza,
clorura de sodium praf de cacao sau caolin. Amestecul de 20-70% lactoza si 30-80% amidon
este des folosit.
- Absorbanti – atunci cand in formula comprimatului intra substante lichide, extracte vegetale
moi sau substante volatile, este nevoie de substante ajutatoare absorbante. In cazul comprimarii
extractelor vegetale moi, acestea se dizolva in cel mai mic volum posibil de apa sau de alcool si
se absorb intr-un excipient potrivit, ca amidon, lactoza, dextrin.
- Aglutinanti (lianti sau adezivi) – sunt folositi cu scopul de a transforma amestecul de
substante solide pulverizate in granulate care permit realizarea unor comprimate cu o rezistenta
 mecanica corespunzatoare. In general, substantele care in lipsa coeziunii suficiente nu se pot
comprima, ca atare, cu ajutorul excipientilor lianti se prelucreaza in granulate, care vor avea
coeziunea necesara. In ordinea descrescatoare a puterii adezive, avem : glucoza, guma arabica,
gelatin, zaharoza, coca de amidon, apa, alcoolul. Se extinde recent utilizarea metilcelulozei,
carboximetilcelulozei, acidului alginic, polivinilpirolidonei, alcolului polivinilic, sub forma de
mucilagii. La substantele active usoare, pulverulente este necesara intrebuintarea unui liant mai
puternic. Eglutinanti de obicei au un efect negative asupra dezagregarii, astfel ca aceste
substante trebuie folosite numai in cantitatea strict necesara. Excipientii aglutinanti se folosesc
in majoritatea cazurilor sub forma de solutii sau suspensii.
- Dezagreganti (dezintegranti) – datorita compresiunii puernice sau a cantitatii preamari de
agglutinant intrebuintata la granulare comprimatele pot fi prea compacte, iar deazgregarea lor in
tractul digestive va fi ingreunata. Daca nu se dezagrega intr-un anumit timp, travereseaza tubul
digestive si sunt eliminate fara ca substante medicamentoasa sa isi faca efectul. Pentru a usura
dezagregarea comprimatelor in lichidul gastrointestinal, se folosesc deazgreganti. Cel mai
frecvent dezagregant este amidonul. Cantitatea de amidon utilizata conteaza in modificarea
timpului de dezagregare. In general se recomanda o cantitate de 10-15% pentru comptrimatele
care se dezagrega mai greu. Amidonul trebuie uscat in prealabil la 40-50C. La o incalzire de
peste 60C amidonul pierde din proprietatile de dezagregant. Alte substante utilizate ca
dezagregant sunt gelatin (pana la 10%), pectin, bentonita, carboximetilceluloza sodica (4%),
alginate de calciu, pulbere de agar-agar (3%). Majoritatea acestor substante actioneaza prin
marirea volumului la imbibarea cu apa. Mai exista o grupa de dezagreganti care la contactul cu
sucul gastric degaja dioxid de carbon sau oxygen si sfarama astfel comprimatul (exemple:
bicarbonate de sodium, carbonat de calciu singure sau associate cu acid citric sau tartric)
- Umectanti – pentru a usura dezagregarea comprimatelor care contin si subsante active
hidrofobe se pot folosi si umectantii. Aceste comprimate contin o cantiate adecvata de
excipienti dezagreganti, din cauza hidrofobitatii se desfac greu. Comprimatele cu carbonat de
guaiacol, fenacetina, fenotiazina prezinta acest dezavantaj care se poate inlatura incluzand in
formula mici cantitati de agenti de umectare netoxici care sunt substante tensioactive solubile in
apa. Se folosesc indeosebi laurilsulfatul de sodium, cetilsulfatul de sodium,
dioctilsulfosuccinatul de sodium (Aerosil OT), polisorbati, esteri ai polietilenglicolilor etc.
- Lubrifianti- asigura curgerea usoara in matrita, impiedicand aderarea pulberii de masina si
asigurand evacuarea usoara a comprimatului. Au efect antagonist fatad e aglutinanti, fiinca
micsoreaza puterea de adeziune a granulelor si actioneaza negative asupra dezagregarii. Exista
 2 categorii – agentii de curgere (care imbunatatesc curgerea sau alunecarea materialului de
comprimat – talc, stearat de magneziu si de calciu (0,5-1%), amidon, licopodiu, pulbere de lapte
degresat, acid boric, clorura de sodium, benzoate de sodium. ); agenti lubrifianti (stearina,
stearat de magneziu, stearat de aluminiu, calciu, unt de cacao, grasimile hydrogenate, ulei de
parafina, ceala lanette, grasimi semisintetice etc.
- Coloranti – pentru a evita confuzia la administrare.

APARATURA NECESARA
Atunci cand comprimarea se face direct fluxul tehnologic este simplu. Substantele active trebuie
amestecate cel mult cu un excipient dezagregant si dupa uscare, eventual cernere, se pot comprima.
MAjoritatea substantelor medicamentoase insa trebuie intai granulate.
Inainte de granulare se stabilesc excipientii necesari, fiecare substanta se pulverizeaza, apoi se
amesteca pulberile. Deci, pana la comprimarea propriu-zisa substantele active sunt supuse la mai multe
operatii.
Fazele pregatirii comprimatelor in general sunt urmatoarele:
- uscarea substantelor active si a substantelor ajutatoare
- pulverizarea componentelor
- amestecarea pulberilor
- granularea
- uscarea granulatului
- comprimarea
- controlul
- ambalarea
Granularea este operatia prin care pulberile fine se transforma in particule mai mari, in scopul de a
mari mobilitatea, alunecarea particulelor sio in acelasi timp pentru a mari puterea de coeziune a
substantelor de comprimat. Granulatele se considera ca sisteme disperse mecanice, in care faza dispersa
este formata din agregate sub forma de graunte, cu dimensiunea de cativa milimetri.
In procesul de granulare se pot distinge 2 faze importante:
- faza de agregare
- faza de dispersare
Din amestecul de pulberi destinate comprimarii se realizeaza mai intai un agregat, o masa mai mult
sau mai putin compacta, care apoi se disperseaza in particule. Aceasta dispersare insa, nu ajunge
niciodata pana la gradul initial de dispersare,l deci particulele - dupa granulare- sunt intotdeauna mai
mari ca particulele pulberilor supuse granularii.
Atunci cand granularea are loc prin calea umeda, granulatele se culeg pe tavi metalice sau pe retea
metalica, pe banda rulanta etc. in straturi subtiri, pentru a asigura uscarea lor in conditii
corespunzatoare.
Uscarea granulatelor are o importanta deosebita, deoarece materialul umed curge greu, umple
neuniform matrita, da comprimate neuniforme, usor alterabile. Prezenta umiditatii contribuie atat la
uzajul matritei cat si al ponsoanelor. Trebuie evitata o uscare prelungita, dar nu este indicata nici
uscarea prea rapida, deoarece in acest mod granulatele pierd umiditatea de la exterior si se formeaza o
crusta care impiedica apoi indepartarea umiditatii de la interior. In acest caz, desi materialul pare uscat,
apar inconveniente in timpul comprimarii, prin lipirea acestuia de ponsoane si matrite, sau rezulta
comprimate moi neuniforme.
Alegerea temperaturii si procedeului de uscare trebuie sa se faca tinand seama de proprietatile
fizico-chimice ale substantelor active. Materialul granulat trebuie uscat pana la o anumita limita.
Uscarea granulatelor se realizeaza in dulapuri uscatoare sau in camere special amenajate, la temperaturi
de 40-45C, sau prin metoda suspendarii in aer in aparate descrise la granularea prin "fluidizare".
Granulatele, mai ales cele cu o umiditate mai scazuta, pot fi uscate cu randamente bune si cu ajutorul
razelor infrarosii.
Granulatele obtinute fie pe cale umeda, fie pe cale uscate, de obicei nu pot fi supuse imediat
comprimarii, deoarece ele sunt inegale si nu se poate asigura umplerea unifroma a matritei. De aceea,
granulatele uscate sunt trecute prin sita, pentru desfacerea conglomeratelor formate (granulatelor
aderate intre ele), apoi se separa prin cernere pulberea formata, o cantitate de 10-15% pulbere inca nu
[prezinta inconveniente la comprimare, insa cantitatea mai mare de pulbere trebuie indepartata si
granulata din nou. Granulatele uscate pot fi supuse unor probe, prin care se controleaza in ce masura
corespund cerintelor impuse granulatelor:
- determinarea formei si marimii granulatelor
- determinarea capacitatii de curgere
- determinarea umiditatii, porozitatii, factoruluid e umplere
Granulatele in forma sferica sau elipsoidala, obtinute prin metoda granularii prin agitare, prin taiere
sau prin fluidizare sunt mai corespunzatoare decat granulatele de forma cilindrica neregulata obtinute
prin presare. Granulatele preparate prin brichetare sunt izodiametrice si mult mai compacte decat cele
obtinute prin alte metode. Capacitatea de curgere a granulatelor se determina prin cantarirea cantitatii
de granuylat, scurs printr-o palnie cu dimensiuni standardizate intr-un timp determinat. Proba se repeta
de mai multe ori si se calculeaza media cantitatii scurse. Prin aceasta metoda se poate determina si
eficacitatea unor excipienti lubrifianti (agenti de curgere), cantarind cantitatea de granulat scursa in
absenta lui.
Porozitatea este o proprietate insemnata ce se poate exprima pe baza densitatii reale si a densitatii
aparente a granulatelor. O alta valoare care caracterizeaza granulatul este factorul de umplere, care
reprezinta raportul dintre grautatea granulatelor in grame si volumul ocupat in cm3.

Dupa granulare sau dupa o prealabila uscare si cernere in cazul substantelor care se pot comprima
direct, materialul de comprimat se amesteca cu lubrifianti solizi si eventual cu excipientii dezagreganti,
daca acest excipient dezagregant se adauga inainte de granulare. In general, dezagregarea
comprimatelor este mai buna daca excipientul dezgaregant se adauga dupa granulare. In o cantitate
insemnata de pulbere ingreuneaza procesul de comprimare, iar in cazul intrebuintarii masinilor de
comprimare, care au o palnie de alimentare mobila, din cauza miscarii continue se separa praful de
granulate si de aceea comprimatele vor fi neuniforme. Astfel, timpul optim al adaugarii excipientilor
dezagreganti se sabileste in functie de cantitatea acestui excipient, precum si de tipul masinii de
comprimat. In general, o parte din excipientul dezagregant se amesteca cu prafurile de comprimat
inainte de granulare, iar o parte se adauga la granulatele uscate.
De asemenea, dintre excipientii lubrifianti, substantele grase se adauga de cele mai multe ori
dizolvate sau sub forma de pulbere la amestecul de comprimat inainte de granulare, iar lubrifiantii
solizi se amesteca cu granulatele uscate. Mai rar, substantele grase dizolvate in solventi volatili se
pulverizeaza pe granulate, si dupa volatilizarea solventului se amesteca cu lubrifiantii solizi.
Substantele astfel prelucrate se supun comprimarii. Succesul comprimarii depinde in cea mai
mare masura de aceste operatii preliminare. Pentru operatia de comprimare se folosesc diferite tipuri de
masini, insa principiul dupa care ele lucreaza este practic identic. Masinile se compun din urmatoarele
parti principale:
- martita – este formata dintr-o placa de otel foarte rezistenta, in care se afla una sau mai multe
orificii (camere), de regula cilindrice, corespunzatoare diametrului comprimatelor.
- Doua ponsoane, unul superior, altul inferior, sunt adaptate perfect la orificiul matritei, in care se
pot misca in sus si in jos, fara a avea insa niciun joc. Ponsoanele sunt confectionate dintr-un
aliaj foarte rezistent. Suprafata ponsoanelor care vine in contact cu sustanta si preseaza asupra
ei poate fi dreapta, concava sau poate avea inscriptii sau desene in relief care se imprima pe
comprimat. Suprafata ponsoanelor trebuie sa fie bine poleita, altfel substanta de comprimat
adera de ponsoane si comprimatele vor fi neregulate.
 - Palnia de umplere – alimentare sau distribuitorul, in care se toarna materialul de comprimat are
rolul de a incarca matrita. Unele masini de comprimat au palnie mobila si matrita fixa, iar altele
au invers.
Cele mai simple sunt masinile de comprimat manuale, care se mai intrebuinteaza in farmacii pentru
confectionarea unui numar redus de comprimae. In aceste modele se cantaresc fiecare diza de substanta
aparte si se introduce printr-o planie de umplere in matrita. Ponsonul de sus este pus in miscare manual
de un brat care formeaza o parghie.
In industrie exista si masini de comprimat cu excentric, de tip mixt si rotative.

CONTROLUL CALITATII COMPRIMATELOR

Controlul organoleptic.
Cu privire la acest aspect, FR X prevede urmatoarele:
- comprimatele trebuie sa aiba o forma regulata
- sa respecte forma prevazuta in momentul brevetarii produsului
- margini intacte, suprafata plata sau convexa
- gust, miros si culoare caracteristice componentelor
Omogenitaea suprafetei comprimatelor este o cerinta de prima improtanta. Prezenta de puncte sau pete
mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale componentelor sau ale unor
incompatibilitati survenite intre componente. Controlul aspectului comprimatelor, dupa un timp de la
prepararea lor, are o importanta mejora in ceea ce priveste urmarirea gradului lor de conservare.
Aparitia de schimbari ale aspectului poate da indicatii asupra unor eventuale modificari perecute in
timp.
Controlul fizic.
a) Uniformitatea masei se determina astfel: se cantaresc 20 de comprimate neacoperite, apoi se
calculeaza masa medie. In continuare, aceleasi comprimate se cantaresc si individual, iar masele
individuale pot sa prezinte anumite abateri.
b) Rezistenta mecanica – nu se admite un grad prea mare de soliditate, deoarece este in
detrimentul dezagregarii. Daca nu sunt suficient de rezistente in schimb, vor fi afectate in
timpul ambalarii si transportului. Exista o serie de dispozitive sau aparate utilizate pentru acesta
deerminare: aparatul Monsanto, dispozitiv Perelmann-Brodski, aparat Erweka, Aparat Strong-
Cobb, friabilator Roche.
c) Dezagregarea – este cea mai importanta caracteristica, deoarece de viteza de dezagregare a
 acestora depinde in mare masura absorbtia substantei active. In elaborarea metodelor s-a tinut
cont de mediul gastric (cu acid clorhidric si pepsina), miscarile peristaltice ale stomacului si de
temperatura corpului. Ca metode de dezagregare exista:
i. Dezagregarea in vitro, care se realizeaza prin mentinerea comprimatului intr-un lichid
artificial care imita mediul din tractul digestiv
ii. Dezagregarea in vivo. Conform FR X comrpimatele neacoperite trebuie sa se dezagrege
in cel mult 15min daca monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente in
maxim 5 min.
Controlul chimic
a) Identificarea- se realizeaza conform monografiilor respective.
b) Determinarea talcului – pentru ca este indispensabil comprimarii, dar peste anumite limite poate
afecta organismul, Talcul trebuie dozat si se va limita la 2-5%
Controlul bacetriologic – se determina conform FR X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu
trebuie sa fie infestate cu germeni patogeni.

Conservarea comprimatelor – se pastreaza in ambalaje bince inchise, in loc uscat, ferit de lumina,
periodic verificandu-se timpul de dezagregare
Ambalarea. Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat in urmatoarele tipuri de ambalaje:
tuburi de sticla, metal, borcane, foi de materiale plastice, cutii de plastic etc. ambalajele primare vor fi
apoi ambalate in cutii de carton.

COMPRIMATELE ACOPERITE. COMPRESSI OBDUCTI (FR X)

- Sunt preparate farmaceutice solide care contin doze unitare de substante active administrate pe
cale orala si obtinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai multe straturi continue si
unifrme (FR X)
Aceasta forma farmaceutica prezinta urmatoarele avantaje:
- Mascarea gustului, mirosului neplacut
- Proectia substantelor active fata de factorii externi
- Dirijarea absorbtiei
- Posibilitatea asocierii unor substante incompatibile (vit C cu B12)
- Aspect placut
- Administrare usoara
- Posibilitatea diferentierii tipurilor de drajeuri prin coloratii diferite.
Au si unele dezavantaje:
- Drajefierea necesita operatii suplimentarea
- Biodisponibilitatea acestei forme este inferioara comprimatelor.
Aceste forme farmaceutice sunt formate din:
- Samburele drajeului, care pot fi sub forma de pilule, granule, comprimate etc
- Invelisul drajeului, care poate fi diferit in functie de modul de obtinere sau de materialul de
acoperire.
Comprimatele acoperite se pot obtine prin:
- operatii de drajefiere clasica (umeda)
- acoperirea prin comprimare (uscata)
- acoperirea cu pelicule (peliculizare)

Ca si comprimatele nefilmate, si acestea se vor supune controlului inainte eliberarii.

Bibliografie

1. Propedeutica farmaceutica, Ed “Gr. T. Popa”, UMF Iasi, 2012, autori: Ileana Cojocariu,
Gratiela Popa
2. Farmacopeea Romana, ed a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 1993
3. FR X, supliment 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 1993,
4. Tehnologie farmaceutica, Editura Polirom. Iasi, vol 3, editia IV, 2017. Autori: Popovici Iuliana,
Lupuliasa Dumitru, UMF G.T.Popa, Iasi, UMF Carol Davila Bucuresti
5. European Farmacopoeia, ed 10, online