Universitatea ”Dunarea de Jos”, Galati

Rezidentiat: Farmacie Generala, anul II

Stagiu: Biofarmacie

DEZVOLTAREA TESTELOR DE DIZOLVARE IN

VITRO DIN FORME FARMACEUTICE
CONVENȚIONALE.
CAPITOLE GENERALE COMPENDIALE ȘI
MONOGRAFII SPECIFICE

PROF.UNIV. DR. FARM.: DIACONU CAMELIA

REZIDENTI: FROSA RAMONA, SANDRU TEONA MARIA

2024

1
 CUPRINS

I. Introducere …………………………………………………………………. pg. 3

II. Dizolvarea si viteza de dizolvare ………………………………………….. pg. 4
1. Scurt istoric
2. Defintii
3. Caracteristicile generale ale testelor de dizolvare si aplicabilitatea testelor de
dizolvare
III. Factori ce influenteaza solubilitatea solidelor in lichide ……………………pg. 9
IV. Capitole compendiale generale …………………………………………..…pg. 14
V. Monografii specific …………………………………………………………pg. 16
1. Aparatul cu coşuleţ rotativ
2. Aparatul cu paletă rotativă
3. Celula în flux continuu
VI. Importanta actuala a testelor de dizolvare ………………………………….pg. 25
1. Perspective de viitor privind utilizarea testelor de dizolvare
VII. Studiul dizolvarii in vitro a fenofibratului in conditii diferite ……………...pg. 33
VIII. Concluzii …………………………………………………………………....pg. 39
IX. Bibliografie …………………………………………………………………pg. 41

2
I. Introducere

Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic în evaluarea calităţii produsului
medicamentos, pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo sau în unele cazuri ca şi semnal al
bioechivalenţei/bioinechivalenţei. În dezvoltarea formulării medicamentelor, este folosit pentru
selectarea formulării, optimizării stabilităţii şi parametrilor fizici ai procesului, cunoaşterea
influenţei proprietăţilor fizice ale substanţei active, iar în faza de comercializare a produsului, în
controlul calităţii pentru verificarea reproductibilităţii cedării in vitro a seriilor lansate pe piaţă.
Sunt testate atât formele farmaceutice cu eliberare imediată: comprimate, tablete, capsule cât
şi cele cu eliberare controlată, sau sistemele transdermice, gume de mestecat, tablete masticabile,
supozitoare.
Pentru realizarea testelor de dizolvare se folosesc aparate diferite, medii de dizolvare diverse
şi condiţii de dizolvare diferite. În ultimii ani s-au realizat foarte multe studii pe această temă
privind identificarea condiţiilor optime de dizolvare şi găsirii unor medii biorelevante. Mai mult,
au fost inventate şi introduse în practică aparate de dizolvare noi sau aparatura cunoscută a suferit
diferite modificări/adaptări pentru formele farmaceutice speciale (sisteme transdermice).

3
II. Dizolvarea si viteza de dizolvare

1. Scurt istoric
Primele referinţe despre dizolvare pot fi găsite în articolul „Rata de dizolvare a substanţelor
solide în propria lor soluţie” redactat de Noyes şi Whitney în 1897. Ei susţin că rata de dizolvare
a substanţelor solide este determinată de difuzia unui film foarte subţire de soluţie suprasaturată,
ce se formează instantaneu în jurul particulei solide. Au dezvoltat o formulă matematică corelând
rata de dizolvare şi gradientul de solubilitate al solidului. Cele mai moderne expresii ale
fenomenului de dizolvare iau în considerare această teorie de bază. Munca lui Noyes şi Whitney,
împreună cu studiile ce au urmat în prima parte a secolului XX, au fost bazate în primul rând pe
aspectele fizico-chimice ale dizolvării. Cele mai importante investigaţii ce merită recunoscute sunt
cele ale lui Nerst şi Brunner în 1904 pentru aplicaţia legii lui Fick, ecuaţia Noyes-Whitney şi Hixon
şi Cromwell în 1931 pentru găsirea faimoasei legi a rădăcinii pătrate.
În anii 1950 investigaţiile au luat o altă întorsătură, de la influenţa proprietăţilor fizico-
chimice asupra dizolvării spre examinarea efectelor date de activitatea biologică a formei
farmaceutice. În 1951, Edwards susţine că datorită solubilităţii scăzute, activitatea analgezică a
tabletelor de aspirină poate fi controlată sau modificată prin rata de dizolvare în tractul gastro-
intestinal; totuşi nu a putut-o dovedi cu ajutorul datelor de biodisponibilitate obţinute. În 1960
Levy şi Hayes au concluzionat că iritaţia locală şi rata de absorbţie a acidului acetilsalicilic sunt o
funcţie a ratei de dizolvare ale acestei forme farmaceutice în particular. 1961 Levy corelează ratele
de dizolvare şi absorbţie ale mai multor forme farmaceutice de acid acetilsalicilic şi dovedeşte că
ipoteza lui Edward a fost corectă. O dată cu aceste descoperiri, atât investigaţiile din sfera
industriei cât şi cele din sfera academică au reevaluat complexitatea testelor de dizolvare. La
sfârşitul anilor 1960 dizolvarea a câştigat statut, iar testul de dizolvare a apărut în farmacopeea
USA, necesar pentru mai multe forme farmaceutice.
Fenomenul dizolvării este departe de a fi perfect înţeles. În ciuda marelui succes prezentat
de studiile de corelare in vitro-in vivo, testul de dizolvare nu poate prezice eficacitatea terapeutică.
Dizolvarea poate fi cel mai bine descrisă ca test al controlului de calitate, ce dă informaţii despre
disponibilitatea biologică a produsului. În plus precizia şi acurateţea procedurii ţine de mai mulţi
parametri şi de un control operaţional riguros. Aceşti factori fac ca testul de dizolvare să fie mai
mult decât o măsurătoare de rutină [1].

4
 2. Definiţii
Dizolvarea este definită ca o operaţie fizică care constă în divizarea substanţei la starea
moleculară şi transferul ei (difuzia) într-un solvent; ea depinde de solubilitatea substanţei şi
conduce la o fază unică, omogenă, numită soluţie [2].
Când o substanţă se dizolvă într-un solvent, procesul dizolvării poate fi considerat că se
produce prin reaşezarea moleculelor solutului, dintr-un mediu în care este înconjurat de alte
molecule identice cu care formează atracţii intermoleculare solut-solut, într-un spaţiu liber al unui
solvent în care este înconjurat de molecule de alt fel, cu care poate interacţiona într-o anumită
măsură. Desprinderea de molecule ale solutului are loc până se realizează un echilibru cu cele care
se redepun pe el. Soluţia care se obţine se numeşte saturată la temperatura respectivă, iar cantitatea
de solut care s-a dizolvat în acest solvent se numeşte solubilitatea sa [3].
Viteza de dizolvare a unei substanţe medicamentoase solide este definită prin cantitatea care
intră în soluţie în unitatea de timp, în condiţii standardizate de interfaţă solid-lichid, temperatură
şi compoziţie a solventului. În biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care substanţa
medicamentoasă se dizolvă din produsul medicamentos, sau din părţi ale acestuia în timpul testării
[4].
În tehnologia farmaceutică se disting două tipuri de dizolvare:
• dizolvarea simplă sau completă, totală
• dizolvarea extractivă sau parţială, numită şi extracţie, care lasă un reziduu. Aceasta este
utilizată pentru extracţia principiilor active din produsele vegetale sau animale [5].

Dizolvarea unei substanţe solide corespunde la scară macroscopică cu dezorganizarea

structurii ordonate a reţelei cristaline sub acţiunea solventului. Particulele încep să pătrundă în
solvent şi dacă procesul continuă în timp, ele difuzează de la suprafaţa solidului în interiorul
soluţiei. Dizolvarea este un fenomen de suprafaţă. Viteza de trecere în soluţie a substanţelor cu
particulele de dimensiuni de peste 10μm. este direct proporţională cu suprafaţa particulelor. La
particulele cu dimensiuni mai reduse, viteza poate fi mai mare.
Zona de interferenţă particulă-solvent prezintă o importanţă specială deoarece la acest nivel
moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzează în lichid. Trecerea în soluţie depinde însă şi de
cantitatea de substanţă care s-a dizolvat, astfel că viteza de dizolvare scade pe măsură ce
concentraţia creşte. Deşi există o dependenţă între solubilitate şi viteza de dizolvare, nu

5
întotdeauna o solubilitate mare este însoţită şi de o viteză de dizolvare mare. (ex. clorhidratul de
papaverină este solubil în 25p apă, soluţia se obţine după un timp apreciabil şi sub agitare) [6].

În determinarea vitezei de dizolvare a unei forme farmaceutice solide în condiţii standard

trebuie să se ia în calcul şi caracteristicile formei farmaceutice, uşurinţa de umectare, uşurinţa de
penetrare a solventului, procesul de înghiţire, dezintegrarea şi dezagregarea formei. Wagner
propune o schemă ce descrie procesele implicate în dizolvarea formelor farmaceutice solide [7].

Fig.1. Schema procesului de dizolvare a unei forme farmaceutice solide

Când o substanţă se dizolvă într-un lichid, procesul dizolvării poate fi considerat că se

produce prin reaşezarea moleculelor solutului, dintr-un mediu în care este înconjurat de alte
molecule identice între care se formează atracţii intermoleculare solut-solut, într-un spaţiu liber al
unui solvent, în care este înconjurat de molecule de alt fel ale lichidului, între care de asemenea
există atracţii solvent-solvent, cu ale cărui molecule poate interacţiona într-o anumită măsură
(interacţiuni solut-solvent). Desprinderea de moleculele solutului are loc până la realizarea
echilibrului cu moleculele ce se redepun pe el. Soluţia care se obţine se numeşte saturată la
temperatura respectivă şi cantitatea de solut ce s-a dizolvat în acel solvent se numeşte solubilitatea
sa.

6
 Solubilitatea se poate exprima în diferite moduri:
 procentaj în masă (٪) grame de substanţă în 100 g de soluţie
 procentaj în volum (٪ în volum) mililitri substanţă în 100 ml de soluţie
 procentaj masă-volum (٪ m/v) grame de substanţă în 100 ml de soluţie
 concentraţie molară (M) 1 mol de substanţă în 1000 ml de soluţie
 concentraţie molală 1 mol de substanţă în 1000 g de soluţie
 concentraţie normală (N) 1 echivalent-gram de substanţă în 1000 ml de soluţie
 termeni aproximativi (ex. uşor solubil, de la 1-10 părţi solvent pentru a dizolva o parte
substanţă FRX).
Pentru ca procesul de dizolvare să se manifeste spontan, adică să se realizeze solubilizarea
substanţei într-un solvent, variaţia energiei libere care însoţeşte procesul, numită şi energie sau
entalpie liberă Gibbs, trebuie să fie negativă. Această schimbare este definită de ecuaţia generală
a termodinamicii care redă bilanţul energetic al solubilitaţii:
δG=δH- T*δS
- δG este variaţia energiei libere
- δH este variaţia căldurii de dizolvare şi reprezintă cantitatea de căldură absorbită
sau degajată pe măsură ce sistemul îşi schimbă starea sa termodinamică, deci o dată cu dizolvarea
ce are loc
- T este temperatura termodinamică în grade Kelvin
- δS este variaţia entropiei, care este o măsură a gradului de dezordine în sistem,
variaţia entropiei este pozitivă în procesul de dizolvare.

3. Caracteristici generale ale testelor de dizolvare

• Pot avea caracter non-discriminatoriu sau supra-discriminatoriu în raport cu performanțele

in vivo.
• Formulările care asigură o dizolvare a substanței active ≥70% în cel mult 45 de minute nu
prezintă probleme semnificative de bioechivalență.

7
• Testele de dizolvare cu un singur punct de prelevare (proceduri de control al calității pentru
formele cu cedare imediată) nu furnizează dovezi adecvate privind calitatea farmaceutică
sau biodisponibilitatea.
• Un test de dizolvare este biorelevant dacă permite obținerea de corelații in-vitro in-vivo
(IVIVC).
• IVIVC sunt specifice fiecărui produs.

8
III. Factori ce influenteaza solubilitatea solidelor in lichide

• Temperatura:
Solubilitatea substanţelor este influenţată de temperatură, cifrele sau indicaţiile din
Farmacopeea Română ediţia a X-a corespund solubilităţii la 20°C.
Majoritatea substanţelor farmaceutice solide prezintă o căldură de dizolvare pozitivă, deci
solubilitatea lor creşte cu temperatura, dar există şi substanţe solide ce prezintă căldură de
dizolvare negativă (ex. hidroxid de calciu, metilceluloză, glicerofosfat de calciu, citrat de calciu).
Ridicarea temperaturii este contraindicată pentru produsele volatile (ex. soluţii de uleiuri eterice),
sau termolabile (ex. bicarbonat de sodiu).
Există şi excepţii de substanţe la care solubilitatea este aproape independentă de
temperatură (clorura de sodiu) [8].

• Structura moleculară a solutului:

Natura solutului şi a solventului este esenţială pentru solubilitatea solidului în lichid.
Modificări în structura sa chimică determină un efect însemnat asupra solubilităţii. Introducerea
unei grupări hidrofile, un oxidril, determină o creştere de 100 de ori a solubilităţii la fenol faţă de
benzen.
Transformarea unui acid slab în sarea sa sodică determină o disociere ionică la dizolvarea
în apă, interacţiunea solut-solvent creşte marcant, iar solubilitatea creşte de asemenea ex. (acidul
salicilic 1:550 şi sarea sa sodică 1:1).
Modificarea solubilităţii în apă a unei substanţe medicamentoase prin esterificare poate
duce la:
- creşterea solubilităţii (hemisuccinat de hidrocortizonă sau hemisuccinat de
cloramfenicol).
- scăderea solubilităţii, folosită în scopuri diferite: mascarea gustului neplăcut al unor
substanţe medicamentoase (palmitat de cloramfenicol faţă de cloramfenicol bază), protejarea
substanţei împotriva degradării în stomac (propionat de eritromicină), creşterea absorbţiei
gastrointestinale (propionat de eritromicină faţă de eritromicină).

9
 • Natura solventului:
Solvenţii polari (ex. etanol, propanol, acid acetic, acid formic, apă) dizolvă substanţe
polare, iar cei nepolari (benzen, cloroform, hexan, toluen, dietileter) substanţe nepolare. Uneori se
folosesc amestecuri de solvenţi pentru a obţine soluţii apoase cu un conţinut de solut mai ridicat
faţă de solubilitatea sa în apă. În acest scop se folosesc cosolvenţi ca alcoolul etilic sau
propilenglicolul, care sunt miscibili cu apa şi care acţionează ca solvenţi mai buni pentru solutul
respectiv (ex. solubilitatea metronidazolului 0.1 g% creşte la 0.5 g% la utilizarea de cosolvenţi)
[9].
Când testul de dizolvare se foloseşte pentru a prevedea comportamentul in vivo este necesar
ca testul in vitro să simuleze cât mai bine condiţiile in vivo, astfel că se folosesc două medii de
dizolvare ce simulează lichidului gastrointestinal a jeun şi cel după mâncare. Aceste medii au fost
folosite pentru a observa solubilitatea şi caracteristicile diferitelor clase printre care şi cele puţin
solubile, lipofile, pentru a prevedea absorbţia lor in vivo. Folosirea acestor medii are un important
impact asupra studiilor farmacocinetice, asupra formulării medicamentelor şi a interacţiunii
medicament-aliment.

Mediul de dizolvare folosit pentru a simula condiţiile a jeun este format din :
Sodium taurocholate 3Mm
Lecithin 0.75Mm
Natrii hidroxidum 0.174g.
Natrii phosphas acidum 1.977g.
Natrii chloridum 3.093g.
Aqua distilata 500ml [10].

Mediul de dizolvare folosit pentru a simula condiţiile postprandiale este format din:
Sodium taurocholate 15Mm
Lecithin 3.75Mm
Natrii hidroxidum 4.04g.
Acidum aceticum glacial 8.65g.
Natrii chloridum 11.874g.
Aqua distilata 1000ml [11]

10
 Un studiu desfăşurat în SUA ce compară fluidul intestinal TS (fără conţinut de pepsină)
folosit în USP 27th edition şi mediul fosfatat la pH de 6.8, folosit în Farmacopeea Internaţională
arată că ambele pot fi folosite, dând aceleaşi rezultate. Singurul factor ce le diferenţiază este
procentul de sodiu şi de potasiu, iar studiul dovedeşte că cei doi ioni pot fi schimbaţi unul cu
celălalt, rata de dizolvare fiind aceeaşi. În cazurile în care se cunoaşte faptul că dizolvarea unei
substanţe este influenţată de unul dintre cationi, atunci aceştia nu se pot interschimba [12].

• Proprietăţile cristalului. Polimorfismul. Solvatarea:

Valoarea termenului δH solut-solut pentru aprecierea valorii δH în dizolvare este
determinată de tăria interacţiunilor intermoleculare sau ionice în reţeaua cristalină. Aceste
interacţiuni depind de poziţiile şi orientările relative ale moleculelor sau ionilor în cristal. Dacă
condiţiile de cristalizare se schimbă unele substanţe produc cristale în care moleculele constituente
sunt aliniate diferit una faţă de alta în reţeaua cristalină. Aceste forme cristaline diferite ale aceleaşi
substanţe se numesc polimorfi şi ele posedă energii de reţea diferite, iar această diferenţă este
reflectată de modificări în alte proprietăţi. Spre exemplu forma polimorfă cu energia liberă cea mai
mică va fi cea mai stabilă şi va avea cel mai ridicat punct de topire. Alte forme mai puţin stabile,
metastabile, au tendinţa de a se transforma în cea mai stabilă formă cu viteze ce depind de diferenţa
de energie între formele metastabile şi cea stabilă.
Influenţa polimorfismului asupra solubilităţii este importantă din punct de vedere
farmaceutic deoarece constituie un mijloc de creştere a solubilităţii şi a vitezei de dizolvare a unui
material cristalin, prin folosirea unui polimorf metastabil. Deşi polimorfii mai solubili sunt
metastabili şi se vor transforma în forma stabilă, viteza acestei conversii este destul de mică, încât
şi forma metastabilă poate fi considerată stabilă din punct de vedere farmaceutic. Gradul de
conversie va fi urmărit în timpul stocării pentru asigurarea eficienţei ce nu s-a modificat
semnificativ. Conversia metastabil-stabil a polimorfilor poate determina în suspensii o creştere a
cristalelor. Absenţa unei structuri cristaline cunoscută ca formă amorfă a unei pulberi, poate
conduce la o creştere a solubilităţii substanţei medicamentoase comparativ cu forma sa cristalină
(ex. novobiocină).
În cazul în care la cristalizare în reţeaua cristalină a materialului se încorporează molecule
de solvent, solidul care a rezultat se numeşte solvat, iar fenomenul solvatare. Dacă solventul este
apa, fenomenul conduce la formarea de hidraţi. Modificarea structurii cristaline care însoţeşte

11
solvatarea influenţează plus sau minus solutul, încât solubilitatea unui cristal solvatat sau
nesolvatat diferă. Dacă moleculele de solvatare sunt de apă, se formează un hidrat, iar interacţiunea
dintre substanţă şi apă ce apare în faza cristalină reduce cantitatea de energie care se eliberează
când hidratul se dizolvă în apă. În consecinţă cristalele hidratate tind să manifeste o solubilitate în
apă mai mică decât formele lor nehidratate. Această scădere în solubilitate poate duce la
precipitarea substanţei medicamentoase din soluţie (ex. citrat de magneziu, glucoceptat de calciu).

• Mărimea şi forma particulelor solidului:

Particulele mai mici se dizolvă mai repede deoarece au suprafaţa mai mare şi conferă un
contact mai intim cu solventul. În general, solubilitatea unor substanţe poate creşte cu 10 %, dar
numai la particulele cu dimensiuni submicronice.
Solubilitatea este influenţată în anumită măsură atât de mărimea cât şi de forma
particulelor. Substanţele solide, fin pulverizate (dimensiuni de ordinul micronilor), au o
solubilitate mai mare decât cristalele mari.
În cazul dizolvării particulelor cristaline de mărime şi formă identică pot exista diferenţe
de solubilitate dependent de configuraţia şi tipul de aranjament în cristal [8].

• Influenţa pH-ului mediului:

Prin scăderea pH-ului soluţiei ce conţine un acid slab sau sarea unui acid slab, proporţia
moleculelor neionizate creşte, ceea ce duce la scăderea solubilităţii.
În cazul soluţiilor bazelor slabe sau a sărurilor lor, o creştere a pH-ului va favoriza
precipitarea (incompatibilitate chimică întâlnită la medicamentele lichide) [13].
Unele substanţe sunt solubile în mediu mai mult sau mai puţin alcalin (ex. acid
acetilsalicilic, teofilină, teobromină, sulfamide, barbiturice), altele sunt mai solubile în mediu acid
(ex. alcaloizi, fosfat tricalcic). Compuşii care nu reacţionează nici cu acizii, nici cu bazele sunt
influenţaţi foarte puţin sau deloc, la dizolvarea lor, de variaţiile de pH.

• Raportul dintre cantitatea de substanţă dizolvată şi dizolvant:

De acest raport trebuie să se ţină seama în practica preparării soluţiilor. În condiţiile fizice
date, un dizolvant nu se încarcă decât cu o cantitate limitată de substanţă dizolvată [14].

12
 Dizolvarea este operaţia prin care se dispersează omogen până la dimensiuni moleculare,
una sau mai multe substanţe într-un solvent. Moleculele substanţei care se dizolvă se desprind din
masa solidă şi difuzează printre moleculele solventului. Desprinderea de moleculele solutului are
loc până la realizarea echilibrului cu moleculele ce se redepun pe el. Soluţia care se obţine se
numeşte saturată la temperatura respectivă şi cantitatea de solut ce s-a dizolvat în acel solvent se
numeşte solubilitatea sa.

13
IV. Capitole compendiale generale

• Capitolul <711> dissolution (dizolvare)

Este armonizat între cele trei compendii oficiale (United States Pharmacopeia, USP;
European Pharmacopeea, EP; Japanese Pharmacopeea, JP). Cele trei organizații de
reglementare au stabilit de comun acord să nu introducă modificări unilaterale. USP are
prevederi specifice, evidențiate în descrierea monografiilor generale, dar include și
monografii dedicate (specifice unor anumite forme farmaceutice, substanțe active și
concentrații).
• Capitolul <724> drug release (cedarea medicamentelor)
• Capitolul <1092> the dissolution procedure: development and validation (procedura de
dizolvare: dezvoltare și validare) - în curs de revizuire
• Guidance for Industry. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage
Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration,
Center for Drug Evaluation and Research (CDER). August 1997.

O unitate de dozare este definită ca o tabletă, o capsulă sau o cantitate definită în cadrul
monografiilor specifice (ca masă sau volum, în funție de tipul formei farmaceutice).
Formele enterosolubile sau cu cedare întârziată au monografii dedicate, generale și
specifice. Pentru capsulele gelatinoase tari sau moi, respectiv pentru comprimatele al căror
film de acoperire conține gelatină, testele de dizolvare pot fi efectuate conform monografiei
generale. În cazul în care rezultetele testului nu sunt conforme cu criteriile de acceptare, se
recomandă următoarele abordări: 1. pentru mediu de dizolvare cu pH mai mic de 6.8 sau apă,
se recomandă adăugarea de pepsină purificată, cu o activitate finală mai mică sau egală cu
750.000 UI / 1000 mL.
2. pentru mediu de dizolvare cu pH mai mare de 6.8, se recomandă adăugarea de pancreatină,
cu o activitate finală mai mică sau egală cu 1750 unități USP / 1000 mL.

14
 Fenomenul de Cross-linking (îmbătrânire, în cazul capsulelor gelatinoase)

Formarea de legături covalente, implicând gruparea amină din lisină - fenomen reversibil
prin acțiunea in-vivo a proteazelor (ruperea legăturilor peptidice).
Aldehide din compoziție (formaldehidă, glutaraldehidă, glioxal): (ca atare, impurități sau
produși de degradare a unor excipienți):
• stabilizanți ai amidonului de porumb;
• polietilenglicoli, prin auto-oxidare.
Expunere la:
• umiditate mare;
• lumină UV (în condiții de căldură sau umiditate mari).
Formarea de legături mai slabe, implicând grupări carboxilice din două macromolecule și ioni
trivalenți (Fe3+ sau Al3+), prezenți în cadrul coloranților sau ca impurități în materiile prime.
Efect: dizolvarea lentă in-vitro, prin menținerea particulelor de substanță solidă captive, fără
corelare cu performanțele in-vivo.
Pentru corelare in-vitro in-vivo: adăugarea de enzime.

15
V. Monografii specifice

1. Aparatul cu coşuleţ rotativ

Descrierea aparatului:
Este format dintr-un vas cilindric de sticlă borosilicată sau dintr-un material transparent, cu
fundul semisferic şi o capacitate nominală de 1000ml. şi un capac fixat deasupra pentru a încetini
procesul de evaporare, care e prevăzut cu un orificiu central pentru axul paletei rotitoare şi alte
orificii pentru termometru şi pentru prelevarea probele de lichid. Dispozitivul de amestecare este
constituit dintr-o tijă metalică verticală prevăzută la partea inferioară cu un coşuleţ de formă
cilindrică, cu dimensiunile prevăzute în fig.2., confecţionat din două părţi din oţel inoxidabil:
partea superioară formată dintr-o placă prevăzută cu un orificiu de 2mm., sudată de tija agitatorului
şi trei clame cu arcuri sau alte dispozitive corespunzătoare ce permit scoaterea părţii inferioare a
coşuleţului, acestea fiind utilizate pentru introducerea preparatului şi pentru susţinerea părţii
inferioare a coşuleţului, ce este concentrică cu axul tijei [15].
Se comercializează două tipuri de agitatoare, unul este dotat cu un inel de prindere a
coşuleţului rotativ, celălalt are trei clame de oţel. Într-un studiu făcut în Wilmington SUA ce
compara cele două agitatoare, s-a demonstrat că ambele se pot folosi, dau aceleaşi rezultate, totuşi
agitatorul prevăzut cu clame poate disturba fluidul din veselă, clamele se pot slăbi cu timpul şi
coşuleţul nu va mai fi bine ataşat pe ax, crescând incidenţa tulburării fluidului. Modelul cu inel nu
este oficinal, deşi este mai uşor de utilizat dacă se foloseşte un braţ acţionat automat, acesta putând
elibera coşuleţul mai uşor de pe inelul metalic [16].
Partea inferioară a coşuleţului este de formă cilindrică, constituită dintr-o sită metalică din
sârmă din oţel inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 381μm., dacă nu se prevede altfel.
Coşuleţul poate fi îmbrăcat cu un strat de aur când se foloseşte în testele ce folosesc ca mediu de
dizolvare acidul diluat. Tija se plasează în centrul vasului, astfel încât distanţa dintre coşuleţ şi
fundul vasului să fie de 25±2mm. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a
aparatului care este prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie
să fie uniformă şi fără oscilaţii vizibile. Baia termostatată este cea de-a treia componentă, aceasta
trebuie menţinută la 37±0.5°C.

16
 Fig.2.Aparat cu coşuleţ rotativ (dimensiunile exprimate în mm.)

Tehnica de lucru:
Se plasează volumul prescris de mediu de dizolvare în vas, se asamblează aparatul, se
încălzeşte mediul de dizolvare la 37±0.5°C şi se îndepărtează termometrul. Se plasează o singură
probă pentru a fi examinată în aparat.
La aparatul cu coşuleţ se aşează proba pe fundul coşuleţului uscat înainte de a da drumul
agitării. Se are grijă să se îndepărteze gazul dizolvat în mediul de dizolvare şi să nu existe bule de
aer la suprafaţa probei. Se porneşte rotirea la viteza prescrisă ±4% [17].
Dezaerarea mediului de dizolvare, măsurat prin nivelul de oxigen dizolvat, poate afecta într-
o mare măsură dizolvarea formelor farmaceutice solide. Diferitele tehnici de dezaerare dau nivele
diferite de oxigen, în USP 27th edition se recomandă o concentraţie de 4-7mg./l.
Se folosesc mai multe metode de dezaerare: metoda de filtrare cu vacuum, citată în USP 27th
edition, ce reduce concentraţia oxigenului dizolvat în apă la 2.8mg./l., metodă automată de
înlăturare a excesului de gaz ce furnizează nivele comparabile de oxigen şi creşte eficienţa
dezaerării când se folosesc volume mari de mediu de dizolvare, folosirea gazului inert: heliu, ce s-
a dovedit a fi cea mai eficace şi eficientă metodă. Această ultimă metodă se recomandă să se

17
folosească pentru medii apoase între 6l. şi 92l. şi este mai greu de controlat decât celelalte. Nivelul
de dezaerare poate să afecteze sau nu profilul de dizolvare al formelor farmaceutice solide.
Potenţialele efecte depind de caracteristicile fizice şi chimice ale fiecărei formulări [18].
Indiferent de metoda folosită, reaerarea mediului este implicită. Reaerarea poate fi definită
ca procesul prin care gazele din atmosferă sunt dizolvate în mediul de dizolvare, astfel crescând
nivelul gazului dizolvat. Studiile au arătat că indiferent de metoda folosită pentru dezaerare,
reaerarea are loc, valoarea de echilibru a oxigenului dizolvat va fi relativ neinfluenţată. Singura
influenţă va fi asupra tehnicii de echilibrare la condiţiile atmosferice. Ţinta metodei de dizolvare
este de a oferi măsurători de calitate şi sigure, de aceea, pentru a preveni schimbările în timpul
testului de dizolvare este important ca mediul de dizolvare să atingă echilibrul gazelor dizolvate
înainte de începerea testului [19].

Prelevare şi evaluare:
În cazul aparatului cu coşuleţ rotativ, se prelevează la timpii prescrişi sau la intervalele
prevăzute sau continuu, volumul prescris se prelevează de la mijlocul mediului de dizolvare. Când
lichidul este îndepărtat în timpul testului prin evaporare, se adaugă o porţiune egală cu volumul
evaporat sau se calculează volumul ce trebuie adăugat [17].
Farmacopei în care este citat:
- Farmacopeea Europeană ed. a V-a
- Farmacopeea Română ed. a X-a (cu diferenţa că partea inferioară a agitatorului este
constituită dintr-o sită metalică cu dimensiunea ochiurilor de 420μm. faţă de 381μm. citaţi în Ph.
E ed. a V-a [i].
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că vasul poate fi de mai multe capacităţi şi
dimensiuni:
• pentru o capacitate nominală de 1l. înălţimea este de 160-210mm. şi diametrul interior de
98-106mm.
• pentru o capacitate nominală de 2l. înălţimea este de 280-300mm. şi diametrul interior de
98-106mm.
• pentru o capacitate nominală de 4l. înălţimea este de 280-300mm. şi diametrul interior de
99-155mm) [20].

18
 - Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că partea inferioară a agitatorului este
format dintr-o sită cu dimensiunea ochiurilor de 425μm. faţă de cei 380μm. citaţi în Ph. E a V-a
[21].
Forme farmaceutice ce se pot testa: forme farmaceutice solide, orale, cu eliberare rapidă:
(ex. comprimate, capsule, tablete, tablete masticabile), alte forme farmaceutice solide: ( ex.
supozitoare)

2. Aparatul cu paletă rotativă

Descrierea aparatului:
Aparatul cu paletă este format dintr-un vas cilindric de sticlă borosilicată sau dintr-un
material transparent, cu fundul semisferic şi o capacitate nominală de 1000ml.; un capac este fixat
deasupra pentru a încetini procesul de evaporare, e prevăzut cu un orificiu central pentru axul
paletei rotitoare şi alte orificii pentru termometru şi prelevarea probelor de lichid. Dispozitivul de
amestecare este format dintr-un ax vertical ce are la capătul inferior ataşată o lamă ce trece prin
mijlocul axului de rotaţie, astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată la o distanţă de
25±2mm. faţă de fundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a
aparatului prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie să fie
uniformă şi fără oscilaţii vizibile. A treia componentă este o baie de apă termostatată la 37±0.5°C.

19
 Fig.3. Aparatul cu paletă (dimensiunile exprimate în mm.)

Într-un studiu desfăşurat în Canada s-a demonstrat faptul că în centrul vasului se formează
un con de substanţa eliberată din forma farmaceutică, iar aparatul cu paletă rotativă caracterizează
inexact dizolvarea in vitro făcând să pară că un produs cu eliberare imediată se comportă ca şi unul
cu eliberare modificată. S-a pus în discuţie faptul că ar trebui să fie înlocuită paleta cu un ax în
formă de semicerc, adaptat fundului vasului şi pe toată lungimea lui să fie înfăşurate filamente, ce
vor da o mai bună agitare a mediului de dizolvare. După testarea mai multor produse ca:
amoxicilină capsule, carbamazepină tablete, s-a demonstrat eficacitatea unui astfel de agitator,
folosirea lui dând o caracterizare mai bună a produsului [22].
Un alt studiu desfăşurat în SUA a testat formele farmaceutice cu eliberare imediată şi cele
cu eliberare modificată, folosind un vas cu fundul plat şi altul cu fundul bombat, pentru a observa
diferenţele de solubilitate şi fenomenul de formare a conului de substanţă. Rezultatele au arătat că
formarea conului este mai pronunţată la formele cu eliberare modificată, dar acest inconvenient se
poate rezolva prin mărirea vitezei de rotaţie. Folosirea celor două vase diferite a condus la rezultate
apropiate, totuşi vasul cu fund bombat a generat o mai bună rată de dizolvare la ambele forme
farmaceutice, la viteza de 60, 75rpm. [23].

20
 Tehnica de lucru:
Se plasează volumul prescris de mediu de dizolvare în vas, se asamblează aparatul, se
încălzeşte mediul de dizolvare la 37±0.5°C şi se îndepărtează termometrul. Se plasează o singură
probă pentru a fi examinată în aparat. Pentru aparatul cu paletă se aşează proba pe fundul vasului,
înainte de a începe rotirea agitatorului, preparatele ce au tendinţă de flotare sunt menţinute pe
fundul vasului cu ajutorul unui dispozitiv corespunzător (ex. arc de sârmă sau sticlă).

Prelevare şi evaluare:
În cazul aparatului cu paletă se prelevează la timpii prescrişi sau la intervalele prevăzute sau
continuu, volumul prescris. Se prelevează de la mijlocul mediului de dizolvare. Când lichidul este
îndepărtat în timpul testului prin evaporare, se adaugă o porţiune egală cu volumul evaporat sau
se calculează volumul ce trebuie adăugat [17].
Farmacopei în care este citat:
- Farmacopeea Europeană ed. a V-a
- Farmacopeea Română ed. a X-a
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că vasul poate fi de mai multe capacităţi şi
dimensiuni:
• pentru o capacitate nominală de 1l. înălţimea este de 160-210mm. şi diametrul
interior de 98-106mm.
• pentru o capacitate nominală de 2l. înălţimea este de 280-300mm. şi diametrul
interior de 98-106mm.
• pentru o capacitate nominală de 4l. înălţimea este de 280-300mm. şi diametrul
interior de 145-155mm., iar paleta rotativă formează o entitate cu axul de rotaţie, se poate folosi
un model cu cele două părţi detaşabile ce îndeplineşte condiţia ca cele două părţi să rămână strâns
unite pe parcursul testului. Pentru probele ce flotează se poate folosi o piesă mică din material
inert sau alte scufundătoare validate) [20].
- Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că la formele farmaceutice cu tendinţă
de flotare se poate folosi un sistem de scufundare de formă cilindrică format dintr-un grătar de
lungime 25-26mm. şi cu diametrul interior de 12.0±0.2mm. Trunchiul scufundătorului este o
spirală din material rezistent la acţiunea acizilor, cu diametru de 1mm. şi spaţiul între spire de 3.0-
3.5mm. Spirala este susţinută de 10 bare paralele şi echidistante şi una dintre bazele cilindrului

21
este fixată cu clame de prindere, astfel că poate fi deschisă pentru a introduce proba în interior)
[24].

A= clame rezistente la
acţiunea acizilor

B= suport rezistent la
acţiunea acizilor

Fig.4. Dispozitiv de scufundare

Forme farmaceutice ce se pot testa: forme farmaceutice solide, orale, cu eliberare rapidă:
(ex. comprimate, capsule, tablete, tablete masticabile), alte forme farmaceutice solide: (ex.
supozitoare), suspensii.

3. Celula în flux continuu

Descrierea aparatului:
Aparatul este format dintr-un rezervor pentru mediul de dizolvare, o pompă ce forţează
urcarea acestuia şi fluxul mediului peste celule, o celulă din material transparent montată vertical
cu un sistem filtru ce previne ieşirea particulelor nedizolvate.
Celula în flux continuu este specifică pentru formele solide lipofile (ex. supozitoare sau
capsule moi). Aparatul este format din trei părţi transparente ce intră una în cealaltă. Partea
inferioară (1) este formată din două camere adiacent conectate la un dispozitiv de curgere. Mediul
de dizolvare trece prin camera A şi este supus la o curgere verticală. Curgerea în camera B este
direcţionată în jos spre un orificiu mic ce duce spre un sistem de filtrare. Partea din mijloc (2) a
celulei are o cavitate pentru colectarea excipienţii graşi ce flotează deasupra mediului de dizolvare,
un grătar de metal serveşte ca filtru. Partea superioară (3) susţine un filtru din hârtie, fibre de sticlă,
sau celuloză. Aparatul mai conţine şi o baie termostatată la 37±0.5°C.

22
 PH-ul mediului de dizolvare este ajustat cu soluţii tampon la valoarea prescrisă în
farmacopee la care se admite o abatere de ±0.05 unităţi. Trebuie îndepărtat gazul dizolvat din
mediul de dizolvare înainte de a începe testul, pentru a nu se forma bule ce pot afecta semnificativ
rezultatele.

A= rezervor mediu dizolvare

B= pompă

C= celulă şi filtru
termostatate

D= recipiente colectoare
pentru analize

Fig.5.Celula în flux continuu

Tehnica de lucru:
Pentru celula în flux continuu se plasează o bilă cu diametrul de 5±0.5mm. în vârful conului
cu scopul de a proteja intrarea fluidului în tub şi apoi se plasează bile de sticlă de mărime potrivită,
preferabil 1mm. în diametru. Se introduce o probă în celulă, peste care se pot adăuga bile de sticlă
pentru a o fixa. Se încălzeşte mediul de dizolvare la temperatura prescrisă, cu ajutorul unei pompe
se introduce mediul în celulă, pentru a obţine o curgere continuă într-un circuit deschis sau închis
la viteza prescrisă ±5%.
Se aşează o probă în camera A, se închide celula cu filtrul. La începutul testului în camera
A trebuie înlăturat aerul printr-un orificiu conectat la filtru. Când mediul de dizolvare ajunge să
umple camera A, aerul intră printr-un capilar în camera B şi o umple cu mediul de dizolvare.
Preparatul se împrăştie prin mediul de dizolvare dependent de caracteristicile lui fizico-chimice.

Prelevare şi evaluare:
În cazul aparatului cu celulă în flux continuu, proba este colectată în afara celulei atât la
circuitul închis cât şi la cel deschis [17].

23
 Farmacopei în care este citat:
- Farmacopeea Europeană ed. a V-a
- Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că se pot folosi două tipuri de celule,
una mai mare, cealaltă mai mică, proba este menţinută la mijlocul celulei cu ajutorul unor
dispozitive fixate în celule) [24].
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că, farmacopeea americană citează în plus
vitezele la care se poate desfăşura testul: 4, 8, 16ml./min. Aparatul poate folosi un mecanism cu
clame pentru fixare şi două inele pentru a fixa ansamblul) [20].
Forme farmaceutice ce se pot testa: microparticule, implanturi.

24
VI. Importanta actuala a testelor de dizolvare si perspective de viitor privind
utilizarea testelor de dizolvare

Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic în evaluarea calităţii produsului
medicamentos, pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo, ca şi test de bioechivalenţă înainte de
lansarea pe piaţă şi ca semnal al bioinechivalenţei.
Testul de dizolvare in vitro este un test important de control al calităţii, deoarece se poate
întâmpla ca produsul nou să treacă de testul de dizolvare, dar să nu prezinte bioechivalenţă faţă de
produsul de referinţă, sau poate fi bioechivalent cu produsul de referinţă, dar să aibă caracteristici
de dizolvare diferite.
Aplicabilitatea testului de dizolvare:
- în dezvoltarea formulării medicamentelor
- asigură calitatea produsului
- se foloseşte ca test de bioechivalenţă
- stabileşte procedura ce garantează corelaţia in vitro-in vivo la produsele noi puse pe piaţă
- asigură similaritatea unui produs ce a suferit anumite schimbări de formulare cu produsul
original pus pe piaţă (SUPAC)
În momentul de faţă ştiinţa în domeniul dizolvării se îndreaptă spre:
- documentarea şi înţelegerea mai bună a metodei de testare, a obţinerii unor fenomene
cât mai apropiate de cele fiziologice
- testarea trebuie să fie precisă, de încredere şi reproductibilă
- testul de dizolvare este folosit ca surogat al testului de bioechivalenţă
- criteriul de corelaţie in vitro-in vivo ce se bazează pe compararea profilurilor de
dizolvare [25].
Testul de dizolvare reprezintă un test important în măsurarea performanţei unui nou produs
medicamentos. Se bazează pe o tehnică analitică care a indus modificări semnificative ale
echipamentului de testat şi îmbunătăţiri importante ale metodei în ultimii zece ani. Testul de
dizolvare a devenit important şi foarte utilizat, primind un accent global în ultimii cincisprezece
ani.
Un studiu desfăşurat în Philadelphia anul acesta arată că testul de dizolvare poate fi utilizat
cu succes pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo pentru substanţele ce aparţin claselor I, II şi

25
IV a sistemului de clasificare biofarmaceutic BCS, deţine o bună repetabilitate, se pot face
diferenţieri între loturile „bune” şi cele „rele”, se pot optimiza parametrii ce intervin în testare,
poate compara diferitele formulări ale aceleaşi substanţe şi să prezică mai departe comportamentul
in vivo.
De asemenea este de reţinut că testul de dizolvare in vitro se poate folosi pentru formele
farmaceutice ce se dizolvă la nivel bucal, astfel putându-se prevede intensitatea gustului prin
comparaţie cu alte forme farmaceutice sau cu o scară de performanţă. Metoda este folosită pentru
substanţele la care gustul trebuie mascat, testul deţine avantajele rapidităţii (20 minute) şi
repetabilităţii.

Dizolvare in
vitro

Controlul Biodisponibilitate/
calităţii bioechivalenţă

Siguranţă Eliberare Eliberare

Specificaţiile Eliberarea
imediată modificată
produsului substanţei

BCS Corelaţie in
Clasele I, II vitro-in
vivo
Test
bioechivalenţă

În dezvoltarea formulării medicamentelor, este folosit pentru selectarea formulării,

optimizării stabilităţii şi parametrilor fizici ai procesului, cunoaşterea influenţei proprietăţilor
fizice ale substanţei active, iar în controlul calităţii înainte de a fi lansat pe piaţă, trebuie testată
omogenitatea produsului şi conformitatea datelor. Această aplicaţie e posibilă datorită validităţii
exacte, totalităţii şi siguranţei aparaturii folosite pentru testarea dizolvării şi a cunoaşterii şi
înţelegerii metodelor şi aparaturii ce trebuiesc folosite. Ca şi control al calităţii dizolvarea se
realizează într-un singur mediu de dizolvare. Importanţa testului de dizolvare este în continuă
creştere, el putând fi folosit ca test de bioechivalenţă în ţările în curs de dezvoltare. În general în
ţările în curs de dezvoltare tehnologia şi alte resurse sunt foarte limitate pentru a putea conduce un

26
studiu de bioechivalenţă, astfel că în aceste circumstanţe, prin compararea profilului de dizolvare
a unui produs generic cu profilul produsului de referinţă se poate face testul de bioechivalenţă.
Testul de bioechivalenţă este un test ce determină echivalenţa între produsul generic şi
produsul de referinţă, folosind sau metoda in vivo sau in vitro. Testul de bioechivalenţă in vitro se
foloseşte în trei medii diferite 1.2 N HCl, pH 4.5, pH 6.8 , profilul de dizolvare al genericului
trebuie să fie f2 ≥ 50, în toate cele trei medii. Testul de dizolvare nu este un surogat al testului de
echivalenţă, numai dacă s-a stabilit o corelaţie in vitro-in vivo.
Poate da informaţii despre comportarea in vivo împreună cu ghidurile de biodisponibilitate
şi bioechivalenţă, atât pentru formele cu eliberare imediată, cât şi pentru cele cu eliberare
modificată, bazându-se pe compararea profilurilor de dizolvare. Este folosit de asemenea pentru a
identifica problemele de biodisponibilitate şi pentru a evalua nevoia de studii ulterioare de
bioechivalenţă pentru formulările îmbogăţite sau la care s-au adus modificări faţă de medicamentul
original pus pe piaţă, când funcţionează ca semnal al bioinechivalenţei (SUPAC) .
Caracteristicile dizolvării unui produs deja lansat pe piaţă trebuiesc urmărite de-a lungul
îmbunătăţirii sau schimbării formulării: formula, echipamentul, excipienţii şi procesul, cu ajutorul
unei metode biorelevante atât pentru forma farmaceutică cât şi pentru substanţa medicamentoasă.
Pentru ca testul să fie folosit, acesta trebuie să îndeplinească câteva condiţii: să fie simplu
de utilizat, reproductibil, sigur, şi să facă diferenţa în nivelele de performanţă ale produsului.
Iniţial a fost folosit numai pentru formele solide, orale, cu eliberare imediată (IR), în prezent
şi-a lărgit aplicabilitatea şi la formele farmaceutice speciale: suspensii, tablete masticabile, gume
de mestecat, sisteme transdermice, preparate semisolide topice: (ex. unguente, uleiuri, geluri),
supozitoare şi implanturi. Pentru formele farmaceutice administrate oral, determinarea poartă
numele de test de dizolvare, datorită dizolvării substanţei medicamentoase în mediul de dizolvare,
iar pentru formele farmaceutice ce se administrează pe alte căi, determinarea e echivalentă cu
eliberarea substanţei din forma farmaceutică, sau test in vitro [1].

Aria cea mai recent studiată în echipamentul de testare a dizolvării este tehnologia ce
foloseşte fibrele optice, spectroscopia NIR (radiaţii IR apropiate nondistructive) şi automatizarea
metodelor de dizolvare. Folosirea fibrelor optice a fost discutată mulţi ani, fiind văzută ca o salvare
în viitorul dizolvării [27].

27
 Folosirea fibrelor optice aduce ca şi avantaje:

- eliminarea surselor de eroare cauzate de tehnica de lucru:

o dizolvarea substanţei active după prelevare
o cristalizarea substanţei active
o înfundarea filtrului
o absorbţia/desorbţia substanţei active pe filtru
o pierderi ale sistemului de prelevare
o diluare, datorită valvelor defecte
- măsurători mai rapide decât prin HPLC: mai multe puncte, în timp mai scurt
- pierderile sunt neglijabile [1].

Sistemul ce foloseşte fibre optice a demonstrat că nu numai face economie de timp, ci şi obţine
rezultate mai bune. Include prepararea mediului, dezaerarea şi echilibrarea mediului. O dată ce
experimentul de dizolvare a început, nu mai trebuie să se intervină în parametrii testării. Sistemul
este mai precis, mai rapid, mai uşor în comparaţie cu metodele UV şi HPLC. Tehnica elimină
complet toate erorile asociate prelevării şi evaluării probei. Se poate aplica atît formelor
farmaceutice cu cedare imediată cât şi celor cu eliberare controlată.

Automatizarea a devenit tot mai sofisticată cu ajutorul măsurătorilor UV online ce fac

determinări în timp real, sistemelor de dezaerare şi încălzire a mediului, de umplere a vasului, de
scufundare a probei, filtrare, prelevare, cât şi de golire a vasului, etape ce se fac total automatizat.
În ajutorul metodei, se găsesc în comerţ medii de dizolvare premixate, dezaerate şi faze mobile, ce
duc la scăderea timpului necesar pregătirii testului, cît şi la valori mai uşor de reprodus şi mai
exacte [28].

Testul de dizolvare se foloseşte în prezent pentru a asigura controlul calităţii, în dezvoltarea

formulării medicamentelor, ca test de bioechivalenţă, stabileşte procedura ce garantează corelaţia
in vitro-in vivo la produsele noi puse pe piaţă, asigură similaritatea unui produs ce a suferit anumite
schimbări de formulare cu produsul original pus pe piaţă (SUPAC).

28
 Cele mai noi îmbunătăţiri ale testelor de dizolvare sunt automatizare procedurii de lucru,
folosirea sistemului de fibre optice pentru determinări cantitative in-line, şi utilizare tehnologiei
NIR pentru prevederea comportamentului la dizolvare a comprimatelor.

Perspective de viitor privind utilizarea testelor de dizolvare

Testul de dizolvare, care reprezenta înainte doar un tradiţional test de control al calităţii a
devenit acum, în anumite condiţii, un surogat al testului de bioechivalenţă in vitro. Testul de
bioechivalenţă reprezintă o nouă viziune a testului de dizolvare iar în prezent există noi perspective
de studii in vivo bazate pe comparaţia profilurilor de dizolvare ale medicamentului nou de testat şi
ale produsului de referinţă. Dizolvarea in vitro sau eliberarea substanţei medicamentoase in vitro,
este tot mai mult corelată cu asigurarea performanţei produsului in vivo şi cu controlul calităţii
acestuia.
În ultimii ani aplicaţiile testului de dizolvare se referă de asemeni la teste de eliberare a
substanţei medicamentoase in vitro, ce lărgesc aria de aplicabilitate a testului de dizolvare
incluzând o mare varietate de forme farmaceutice ca: suspensii, preparate topice semisolide (ex.
creme, geluri, unguente), sisteme transdermice şi supozitoare. Principiul de eliberare a substanţei
medicamentoase se foloseşte şi la gume de mestecat, implanturi, formulări de microparticule
injectabile şi alte forme farmaceutice nou descoperite.
Anumite aspecte, caracteristici ale derulării testului de dizolvare sunt în continuă
schimbare şi în viitor vor suferi şi alte modificări. Se crede că metodele automatizate se vor
dezvolta mai mult, iar cu timpul le vor înlocui pe cele tradiţionale. Se vor face mai multe cercetări
pe formele farmaceutice noi, se vor putea testa in vitro, iar testul in vitro va putea prezice
comportamentul in vivo. Această tendinţă în cercetare vine în ajutorul formelor farmaceutice noi,
inovatoare, ce au alte căi de administrare decât cele obişnuite, (ex. implanturi, microsfere şi alte
produse cu eliberare modificată). Aparate ca şi celula în flux continuu şi sistemul oscilant oficinale
în USP 26th edition s-au dovedit a fi foarte apreciate în testarea noilor forme farmaceutice.
Literatura citează multe alte aparate noi cu un design inovator, sau aparate îmbunătăţite (ex.
coşuleţul rotativ). Un potenţial tot mai mare prezintă utilizarea de medii de dizolvare gata preparate
în industrie, mai ales pentru testele de rutină.

29
 În ultimii zece ani a apărut o nouă tendinţă în cercetare ce se bazează pe comparaţia
profilurilor de dizolvare f1 şi f2, astfel ecuaţiile matematice, analizele multivariate, formulele şi
analizele chemometrice vor deveni următoarea arie de extindere a testelor de dizolvare.
Datorită funcţiilor matematice s-a dezvoltat o nouă arie de cercetare în clasificarea şi
sistematizarea formelor farmaceutice. Dezvoltarea acestor metode au strategii din ce în ce mai
standardizate, mai apropiate de sistemul de clasificare biofarmaceutică BCS, o analiză mai
ştiinţifică pentru a stabili condiţiile preferenţiale şi o stabilire mai exactă a oportunităţilor în
dezvoltarea metodelor de formulare. O provocare permanentă este găsirea şi dezvoltarea metodelor
de testare pentru medicamentele cu solubilitate scăzută. Metoda ideală prevede un proces de
control asupra părţii de test neautomatizată şi o puternică riguroasă specificaţie de
biodisponibilitate. Trebuie să se aibă în vedere designul şi excipienţii din matrice în aceeaşi măsură
ca şi proprietăţile intrinseci de dizolvare ale substanţei medicamentoase.
S-a demonstrat că există posibilitatea folosirii unor metode alternative ca şi dezintegrarea,
spectroscopia NIR. Se continuă investigaţiile în sfera spectroscopiei, ce studiază posibilitatea
corelării dizolvării in vitro cu comportamentul in vivo şi a sistemele de dizolvare ce folosesc fibre
optice pentru a creşte numărul aplicaţiilor testelor de dizolvare.
Deşi mulţi cercetători consideră testul de dizolvare fiind doar un test de control al calităţii,
s-a demonstrat că prin cunoaşterea ratei de dizolvare, se poate prevedea absorbţia medicamentului.
În continuare s-a observat că legătura dintre testul in vitro şi testul in vivo deschide noi căi de
abordare pentru metodele de dizolvare, mai ales ale medicamentelor greu solubile. Corelaţia dintre
cele două se va extinde pe viitor şi va permite folosirea acestui test pentru a anticipa performanţele
posibile ale produsului medicamentos, reacţiile adverse ale substanţei medicamentoase, cât şi
efectele clinice ale sale.
Pe viitor se preconizează o creştere şi o expansiune a testului de dizolvare. Eforturile
viitoare vor fi îndreptate spre a menţine şi a comunica experienţa şi cunoştinţele avute până acum,
iar concluziile şi cunoştinţele strânse până atunci, vor fi construite şi adaptate la zi.
S-au observat foarte multe schimbări în domeniul testelor de dizolvare, de asemeni se
anticipează o continuă schimbare. Sunt multe alte aspecte de studiat şi pe viitor vor fi descoperite
noi metode de dezvoltare a testelor de dizolvare.
Interesul pentru testele de dizolvare a crescut în ultimii ani, nu numai pentru cunoaşterea
comportamentului in vivo ci şi din perspectiva dezvoltării academice. Aceasta se poate atribui în

30
parte acceptanţei larg răspândite a BCS şi pe de altă parte noilor tehnologii implicate în metodele
de dizolvare.
Schema BCS prevede testul de dizolvare ca şi surogat al studiilor farmacochinetice, ce
compară echivalenţa terapeutică a două produse distincte. De obicei aplicabilitatea sa este redusă
la forme farmaceutice solide ce aparţin clasei I BCS (solubilitate mare, permeabilitate mare) şi
care deţin o eliberare rapidă a substanţei medicamentoase.
Discuţiile despre controlul de calitate vs. biorelevanţa testelor continuă, ideal, testul de
dizolvare trebuie să reflecte performanţele in vivo chiar dacă este folosit ca şi control al calităţii,
să dovedească biodisponibilitatea, sau relaţia in vitro-in vivo. Pentru componentele clasei a III-a
şi a IV-a posibilităţile de a prezice performanţele in vivo sunt limitate datorită permeabilităţii
reduse. Pentru alte produse testul de dizolvare a fost optimizat pentru a reflecta mai bine condiţiile
fiziologice din tractul gastro-intestinal, pe durata în care acestea sunt reţinute pe toată lungimea
lui. O parte a cercetărilor s-a îndreptat spre a îmbunătăţi şi a înţelege hidrodinamica din tractul
gastro-intestinal la fel de bine ca şi dizolvarea in vitro. Viitorul asigură noi cercetări şi o înţelegere
mai profundă a condiţiilor hidrodinamice din interiorul tractului gastro-intestinal, pentru a le putea
reproduce în laborator şi pentru o corelaţie mai bună a testelor in vitro-in vivo.
O a doua arie în activitatea academică a fost de a găsi teste relevante pentru formele
farmaceutice retard şi pentru a prezice efectele alimentelor asupra performanţei medicamentului:
interacţiuni medicament-aliment şi interacţiuni medicament-medicament. Scopul este de a găsi noi
metode relevante pentru testele de dizolvare ce vor facilita corelaţia in vitro-in vivo şi prin asta să
se reducă timpul de testare a unui nou medicament înainte de a fi introdus pe piaţă.
O a treia îndreptare a dezvoltării academice a fost evaluarea metodei ce se baza pe fibrele
optice, pentru analizele in situ ale concentraţiei medicamentoase. Primele concepte ce susţineau
că excipienţii pot interfera în detectarea substanţei, s-au dovedit a fi nefondate, dar acest lucru
trebuie controlat întotdeauna înainte de formularea formei farmaceutice. În continuare se arată un
interes deosebit de mare pentru dezvoltarea metodelor de testare a formelor farmaceutice noi, în
ideea în care acestea nu sunt administrate oral ca şi comprimatele şi capsulele. Un interes special
este arătat tabletelor ce se dezintegrează la nivelul cavităţii bucale şi formelor farmaceutice cu
eliberare modificată.
Pe viitor se aşteaptă o creştere a numărului de forme farmaceutice ce pot fi testate cu
ajutorul testului de dizolvare, folosirea testului de dizolvare şi pentru demonstrarea echivalenţei

31
terapeutice a unui produs cu a altuia, dezvoltarea testelor de dizolvare pentru produse cu eliberare
întârziată, o corelare mai bună între cele două teste. De asemeni ar fi interesant să se observe relaţia
dintre testele de dizolvare şi metodele spectrofotometrice IR şi cum pot acestea să asigure controlul
calităţii.
Pe viitor testul de dizolvare va încorpora şi fenomenele de dezintegrare, transferul de
materie, dizolvarea, schimbările de pH, schimbările în compoziţia fluidelor, absorbţia şi clerance-
ul, astfel putând simula mult mai bine procesele fiziologice. Va fi capabil să dea o excelentă
corelaţie in vitro-in vivo şi va putea prezice comportamentul real al medicamentului în corp, la
diferite concentraţii, neavând nevoie de nici un model matematic, iar echipamentul de testare va
putea reda exact profilul concentraţie-timp care s-ar obţine în sânge sau plasmă. Testul de dizolvare
se va transforma dintr-un necesar test de control al calităţii şi al biodisponibilităţii într-o unealtă
necesară în studierea şi dezvoltarea produselor farmaceutice, astfel că se va putea reduce incidenţa
testării pe animale, scăderea timpului de testare şi reducerea costurile. Ca şi metodă de analiză în
controlul calităţii şi a biodisponibilităţii va putea da mai multe informaţii datorită evaluării
proceselor de dezintegrare, dizolvare, absorbţie şi clereance.
Conceptul de automatizare oferă în primul rând avantajul unor rezultate reproductibile, în
timp ce testarea manuală făcută de diferite persoane poate genera de multe ori discrepanţe în
rezultate, astfel crescând şi costurile de producţie, iar seriile de probe trebuind schimbate, neputând
fi folosite aceleaşi la o nouă testare. [1].

32
VII. Studiul dizolvarii in vitro a fenofibratului in conditii diferite

Testul de dizolvare in vitro este folosit în mod obişnuit la controlul de calitate al

medicamentelor (verificarea reproductibilităţii caracteristicilor seriilor industriale) dar şi pentru
scutirea de studiile de bioechivalenţă (când sunt întrunite anumite condiţii) iar în faza de formulare
este considerat unul dintre cele mai importante teste în vederea optimizării formulării.
Studiile de dizolvare sunt foarte importante pentru substanţele medicamentoase greu solubile
sau foarte greu solubile în apă, la care viteza de absorbţie este determinată de viteza de dizolvare
(substanţe medicamentoase din clasa II conform Sistemului de clasificare biofarmaceutică). În
acelaşi timp dezvoltarea unui metode de dizolvare pentru această clasă de substanţe
medicamentoase este o adevărată provocare.
Dizolvarea substanţei medicamentoase din forme farmaceutice trebuie să se realizeze în
condiţii sink. Absenţa condiţiilor sink duce la rezultate neaşteptate în ceea ce priveşte cinetica şi
profilul de dizolvare. Diferite tehnici (adăugarea de solvenţi organici, utilizarea unei cantităţi mari
de mediu de dizolvare, îndepărtarea substanţei medicamentoase dizolvate, modificarea pH-ului,
adăugarea de surfactanţi) sau mai multe tehnici combinate au fost folosite pentru creşterea
solubilităţii şi asigurarea condiţiilor sink [1].
Fenofibratul este substanţă medicamentoasă puternic lipofilă practic insolubilă în apă. Din
acest motiv studiile de dizolvare pe formulări care conţin fenofibrat trebuie realizate în medii de
dizolvare modificate pentru a creşte solubilitatea.
Obiectivul acestui studiu experimental a fost compararea profilului de dizolvare a două
formulări de capsule cu fenofibrat (care conţin substanţă medicamentoasă micronizată de
dimensiuni diferite) cu produsul în diferite medii de dizolvare.
Deoarece molecula fenofibratului nu conţine grupe ionizabile iar solubilitatea lui nu este
influenţată de schimbarea pH-ului mediului de dizolvare, s-a considerat ca adăugarea de surfactanţi
e o metodă raţională de creşterea a solubilităţii în vederea realizării de studii de dizolvare in vitro.
Ca urmare ca şi mediu de dizolvare s-a folosit soluţia de laurilsulfat de sodiu de diferite
concentraţii:
- soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.007M (~0,20%)
- soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.025M (~0,72%)
- soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.050M (~1,44%)

33
 - soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.075M (~2,16%)
- soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.100M (~2,88%)

1. Materiale si metode

Materiale
Fenofibrat micronizat 1 (COMPRIMA, Spania), fenofibrat micronizat 2 (SOLMAG, Italia)
LIPANTHYL 200M (Fournier, Franţa), laurilsulfat de sodiu (Merck, Germania).

Aparatură
Tester de dizolvare PharmaTest PT-DT7 (PharmaTest, Germania), spectrofotometru UV-
Vis Jasco V-530 (Jasco, Japonia)

Determinarea solubilităţii fenofibratului

Determinarea solubilităţii fenofibratului s-a realizat prin agitarea unui exces de substanţă
medicamentoasă timp de 24h. într-un balon cotat de 100ml. în mediile de dizolvare în care s-au
realizat studiile de dizolvare. Determinarea s-a realizat la 370C. după 25h. pe o probă de 5ml.
filtrată şi diluată corespunzător s-a determinat concentraţia de fenofibrat prin dozare
spectrofotometrică UV la 291nm.

Studiul de dizolvare
Se introduce o capsulă în vasul dispozitivului de dizolvare în care se găsesc 1000ml. mediu
de dizolvare la temperatura de 37± 0,5 C. După 5, 10, 15, 20, 30, 40 şi 60 minute se prelevează
5ml. soluţie care se filtrează şi se determină concentraţia de fenofibrat prin dozare
spectrofotometrică UV la 291nm. Imediat după prelevare volumul de soluţie prelevată este înlocuit
cu aceiaşi cantitate de mediu de dizolvare încălzit la 37 0C.

Evaluarea similarităţii profilurilor de dizolvare

Pentru evaluarea similarităţii profilurilor de dizolvare s-a folosit factorul f1 şi f2, metode
recomandate de ANM, EMEA şi FDA.

34
 2. Rezultate si discutii

Rezultatele obţinute la determinarea solubilităţii fenofibratului

Rezultatele obţinute la determinării solubilităţii şi a raportului dintre solubilitate şi
concentraţia maximă obţinută după dizolvarea unei capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de
dizolvare sunt prezentate în tabelul I.1.
Tabelul I.1. Solubilitatea fenofibratului şi raportul dintre solubilitate şi concentraţia după
dizolvarea unei capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de dizolvare la 370C
Solubilitatea
Mediu (ug./ml.) Cs/Cd
Apă 4.28 0.0214
Laurilsulfat de sodiu 0.007N (0.20%) 45.57 0.2279
Laurilsulfat de sodiu 0.025N (0.72%) 307.67 1.5384
Laurilsulfat de sodiu 0.050N (1.44%) 731.54 3.6577
Laurilsulfat de sodiu 0.075N (2.16%) 1007.10 5.0355
Laurilsulfat de sodiu 0.100N (2.88%) 1347.26 6.7363
Cs - solubilitatea fenofibratului în mediu; Cd - concentraţia fenofibratului după dizolvarea unei
capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de dizolvare

Conform rezultatelor obţinute se observă că cu creşterea concentraţiei de laurilsulfat de sodiu

creşte şi solubilitatea fenofibratului în mediul de dizolvare. Creşterea solubilităţii fenofibratului în
soluţii de diferite concentraţii de laurilsulfat de sodiu este aproximativ lineară în domeniul de
concentraţii în care s-a evaluat solubilitatea (soluţii de laurilsulfat de sodiu0.007 – 0.1M) (Fig. I.1.)

35
 1600

1400 y = 14072x - 38.077

R2 = 0.9948
1200

1000

800

600

400

200

0
0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12

Fig. II.1. Creşterea solubilităţii fenofibratului în funcţie de creşterea

concentraţiei de laurilsulfat de sodiu
Raportul dintre solubilitate şi concentraţia maximă a substanţei medicamentoase care se
obţine în timpul studiilor de dizolvare (reprezentată de raportul Cs/Cd) reprezintă o metodă de
evaluare a condiţiilor sink [1]. Se observă că la concentraţii de laurilsulfat de sodiu mai mari de
0.05M se asigură condiţii sink (concentraţia mai mică de cel puţin 3 ori decât concentraţia maximă
conform USP 28th edition) în cazul unei capsule de fenofibrat cu concentraţia de 200mg./capsulă

Rezultatele obţinute la dizolvarea produsului inovator în diferite medii de dizolvare.

Rezultatele obţinute la dizolvare produsului inovator în cele cinci medii în care s-a realizat
studiul sunt prezentate în tabelul I.2. şi respectiv în fig. I.2.
Tabelul I.2. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din produsul inovator în
mediile de dizolvare în care s-a realizat studiul
Mediu de dizolvare/ I1 LSNa I2 LSNa I2 LSNa I2 LSNa I2 LSNa
Timp (ore) 0.007N 0.025N 0.05N 0.075N 0.1N
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
5 8.84 19.54 14.77 16.87 17.93
10 15.15 46.38 48.13 70.36 63.59
15 17.79 62.83 78.31 84.25 79.51
20 17.23 72.81 85.31 90.84 86.16
30 17.34 83.28 94.95 95.97 93.75

36
40 21.50 86.97 98.01 98.38 96.90
60 22.29 91.81 101.07 100.62 99.45

Inovator LSNa 0.007N Inovator LSNa 0.025N Inovator LSNa 0.05N

120.00
Inovator LSNa 0.075N Inovator LSNa 0.1N

100.00

80.00

60.00

40.00

20.00

0.00
0 10 20 30 40 50 60 70

Fig. I.2. Dizolvarea fenofibratului din produsul inovator

în mediile de dizolvare folosite în studiu
Tabelul I.3. Rezultatele obţinute la compararea profilurilor de
dizolvare în cazul produsului inovator
Medii în care se compară Factor Factor
profilurile f1 f2
LSNa 0.100- LSNa 0.075 3.97 65.57
LSNa 0.100- LSNa 0.050 4.73 54.98
LSNa 0.100- LSNa 0.025 16.58 43.04
LSNa 0.100- LSNa 0.007 316.3 14.20
LSNa 0.075- LSNa 0.050 7.23 51.19
LSNa 0.075- LSNa 0.025 21.35 36.63
LSNa 0.075- LSNa 0.007 331.8 14.82
LSNa 0.050- LSNa 0.025 14.34 49.33
LSNa 0.050- LSNa 0.007 303.3 16.11
LSNa 0.025- LSNa 0.007 259.2 20.49

37
 Conform rezultatelor obţinute în cazul studiilor realizate în medii cu concentraţii egale sau
mai mari de 0.05N LSNa (0.050; 0.075 şi 0.100M) profilurile de dizolvare sunt similare (tabelul
II.3.) iar după 30 de minute procentele de fenofibrat dizolvat sunt peste 90% (tabelul II.2.). Acest
lucru înseamnă că în cazul în care se asigură condiţii sink (mediu de 3 ori mai diluat decât
concentraţia maximă ce poate fi obţinută teoretic), profilurile de dizolvare obţinute la dizolvarea
fenofibratului din produsul inovator sunt similare.

38
VIII. Concluzii

Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic folosit pentru evaluarea calităţii
produsului medicamentos înainte de eliberarea lui pe piaţă, pentru ghidarea formulării în etapa de
dezvoltarea a unui produs medicamentos dar şi pentru realizarea corelaţiei in vitro-in vivo sau ca
şi test de cedare in vitro în vederea scutirii de studii de bioechivalenţă când sunt îndeplinite
anumite condiţii.
Pentru ca testul să fie folosit, acesta trebuie să îndeplinească câteva condiţii: să fie simplu
de utilizat, reproductibil, sigur, şi să facă diferenţa între nivelele de performanţă ale produsului.
Dacă iniţial a fost folosit numai pentru formele solide orale, cu eliberare imediată (ex.
comprimate, capsule), în prezent şi-a lărgit aplicabilitatea şi la formele farmaceutice speciale (ex.
preparate retard, suspensii, tablete masticabile, gume de mestecat, sisteme transdermice) sau la
preparate semisolide topice (ex. unguente, uleiuri, geluri), supozitoare şi implanturi. Pentru
formele farmaceutice administrate oral, determinarea poartă numele de test de dizolvare, datorită
dizolvării substanţei medicamentoase în mediul de dizolvare, iar pentru formele farmaceutice ce
se administrează pe alte căi, determinarea e echivalentă cu eliberarea substanţei din forma
farmaceutică, sau test de cedare in vitro.
Aparatura folosită este fie „clasică” introdusă în farmacopei la începutul anilor 70 fie
aparatură modernă, nou introdusă în farmacopei destinată în special formelor farmaceutice
moderne (sisteme transdermice, preparate retard). Pentru reproductibilitatea rezultatelor se preferă
utilizarea unei aparaturi standardizate, la ora actuală aparatura folosită curent pentru realizarea
testelor de dizolvare fiind oficinală în majoritatea farmacopeilor de circulaţie la nivel mondial
(USP, Ph.Eu, Ph.Jap). În Farmacopeea Română sunt oficializate numai două aparate (cu coşuleţ şi
paletă), acestea fiind de altfel primele aparate oficializate de Farmacopeea Americană la începutul
anilor 70.
Dacă în privinţa construcţiei aparatura „clasică” de dizolvare a suferit modificări minore, în
privinţa automatizării şi standardizării progresul este remarcabil, la ora actuală existând
echipamente complet automatizate de realizare a testelor de dizolvare. În ultima perioadă
cercetările sunt îndreptate spre utilizarea sistemului cu fibră optică şi tehnologiei NIR pentru
cuantificarea cantităţii de substanţă medicamentoasă dizolvată in line.

39
 În privinţa selectării condiţiilor de dizolvare şi identificării de medii de dizolvare
biorelevante opiniile specialiştilor nu sunt încă definitive, cercetările fiind intense la ora actuală.
Au fost propuse mai multe medii care să simuleze condiţiile de la nivelul tractului digestiv (ex.
suc gastric artificial, suc intestinal artificial cu sau fără adaos de enzime).
În partea experimentală s-a realizat studiul dizolvării fenofibratului din produsul inovator şi
din două formulări cu substanţă activă de la doi producători diferiţi în soluţii de diferite concentraţii
de laurilsulfat de sodiu. Rezultatele obţinute au arătat că în cazul în care se asigură condiţii sink
(mediu de trei ori mai diluat decât concentraţia maximă posibilă) profilurile de dizolvare a celei
de-a doua formulări (F2) şi ale produsului inovator sunt similare indiferent de concentraţia de
laurilsulfat de sodiu. La prima formularea (F1), s-a observat că la creşterea gradului de diluţie
(realizată prin creşterea concentraţiei de laurilsulfat de sodiu), creşte viteza de dizolvare şi
procentele de substanţă medicamentoasă dizolvate la diferite intervale de timp.
În cazul utilizării unui mediu care nu asigură dizolvarea completă a dozei, profilurile de
dizolvare a celor trei produse studiate sunt similare şi se ajunge la o concentraţie foarte apropiată
de concentraţia de saturaţie într-un timp scurt (30 minute). În medii de dizolvare foarte diluate (de
6-7 ori mai diluat decât concentraţia maximă care poate fi atinsă) s-au obţinut profiluri de dizolvare
similare pentru toate cele trei produsele.
În concluzie, alegerea mediului de dizolvare trebuie să se realizeze cu foarte mult
discernământ, datorită faptului că în anumite condiţii de dizolvare diferenţele de formulare pot fi
mascate, fapt ce implică importante repercursiuni asupra biodisponibilităţii.

40
 IX. Bibliografie

1. I. Popovici, D. Lupuliasa, Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iaşi, 226, 2001

2. S. E. Leucuţa, M. Achim, I. Tomuţă, Tehnologie farmaceutică industrială. Procedee de
laborator, Ed. Medicală Universitară „ Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 6, 2005
3. S. E. Leucuţa, Biofarmacie şi farmacocinetică, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 105-107, 2002
4. V. Stănescu, Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti, 56, 1983
5. S. E. Leucuţa, Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 10-21, 2001
6. M. Marques, Dissolution media simulating fasted and fed states, Dissolution Technologies, 11,
2, 16, 2004
7. E. Stippler, S. Koop, J. B. Dressmanm, Comparision of US Pharmacopeia simulated intestinal
fluid TS (without pancreatin) and phosphate standard buffer pH 6.8, TS of the International
Pharmacopeia with respect to their use in vitro dissolution testing, Dissolution Technologies, 11,
2, 6-10, 2004
8. S. Ionescu, L. Adam, S. A. Rub, V. Ciocănelea, I. Ban, E. Georgescu, Tehnică farmaceutică, Ed.
Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 55-61, 1974
9. European Pharmacopoeia 5th Edition, 2005
10. V. Gray, M. Beggy, R. Brockson, N. Corrigan, J. Muller, A comparision of dissolution result
using o-ring vs. clipped basket, Dissolution Technologies, 8, 4, 8-11, 2001
11. U.V. Banakar, Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker Inc., New York, 1992
12. O. S. Degenhardt, B. Waters, A. Rebelo-Cameirao, A. Meyer, H. Brunner, N. P. Toltl,
Comparision of the effectiveness of various deaeration techniques, Dissolution Technologies,11,
1, 6-11, 2004
13. K. A. Fliszar, R. J. Forsyth, Z. Li, G. P. Martin, Effects of dissolved gases in surfactant
dissolution media, Dissolution Technologies, 12, 3, 6-9, 2005
14. Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 1993
15. Japan Pharmacopeea 14th Edition, 2005
16. S. A. Qureshi, Ph. D., A new crescent-shaped spindle for drug dissolution testing-but why a new
spindle?, Dissolution Technologies,11, 4, 13-17, 2004
17. T. Mirza, Ph. D., Y. Joshi, Q. J. Liu, R. Vivilecchia, Evaluation of dissolution hydrodinamics in
the USP, peakTM and flat-bottom vessels using different solubility drugs, Dissolution
Technologies, 12, 1, 11-16, 2005
18. V. P. Shah, Design of a dissolution test and its importance, hands-on-dissolution workshop,
Octomber 6th-7th, 2-8, 2005
19. V. A. Gray, Future directions for dissolution testing in the pharmaceutical industry, dissolution
technologies, 11, 3, 13, 2004
20. L. Hughes, A. Gehris, A new wave in dissolution testing, Rohm and Haas Research Laboratories
Spring House PA, USA

41
21. S. Conder, Key issues for establishing a robotics laboratory in the pharmaceutical industry,
Journal of automatic chemistry, 16, 4, 117-119, 1994
22. ShahV.P., Konecny J.J., In vitro dissolution profile of water-insoluble drug dosages forms in the
presence of surfactans, Pharm Res. 6, 612-618, 1989
23. Jinno J., Dissolution of water-insoluble drugs: the combined effect of pH and surfactant, J.
Pharma Sci 89, 268-274, 2000
24. Ordin al ministrului sanatatii nr. 1177 din 20.09.2004 pentru aprobarea Ghidului privind
investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei (www.anm.ro)
25. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, The European
Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medical Products,
London 14 December 2000
26. Yu LX, Amidon GL, Polli JE, Zhao H, Mehta MU, Conner DP, Shah VP, Lesko LJ, Chen ML,
Lee VH, Hussain AS. Biopharmaceutics classification system: the scientific basis for biowaiver
extensions. Pharm Res. 2002;19(7):921-5.
27. Pernarowski M, Woo W, Searl RO. Continuous flow apparatus for the determination of the
dissolution characteristics of tablets and capsules. J Pharm Sci. 1968;57(8):1419-21.
28. Cohen JL, Hubert BB, Leeson LJ, Rhodes CT, Robinson JR, Roseman TJ, Shefter E. The
development of USP dissolution and drug release standards. Pharm Res. 1990;7(10):983-7

42