Farmacist rezident-Farmacie generala anul I

Câmpean Diana-Ana

Referat 12 – Granule și pelete: aspecte practice moderne privind formularea, prepararea și

condiționarea granulelor/peletelor în scopul asigurării calității lor. Exemple de granule.

DEFINITIE

Conform FR X, granulele sunt “preparate farmaceutice solide constituite din agregae solide uscate
ale particulelor pulverulente, sufficient de rezistente la manipulare, destinate administrarii orale. Unele
granule sunt inghitite sau mestecate, altele sunt dizolvate sau dispersate in apa sau in alt lichid
corespunzator, inainte de administrare.”
Obtinerea granulelor implica un procedeu de aglomerare a particulelor pulberilor. Acest procedeu
prezinta o serie de avantaje:

- Scaderea volumului fata de pulberea initiala, care implica imbunatatirea caracteristicilor

tehnologice ale amestecului
- Stabilitate crescuta fata de pulberi

Granulele pot reprezenta o forma farmaceutica propriu-zisa, care se administreaza ca atare, prin
inghitire sau dupa dispersare in apa. Acestea se numesc zaharuri granulate, datorita continutului mare
de zahar sau alte zaharuri. Zaharurile granulae se pot formula in diverse moduri:

- Zaharuri granulate propriu-zise

- Zaharuri granulate efervescente – care se administreaza dupa dizolvarea in apa cu efervescenta.
Efervescenta este rezultatul reactiei dintre un acid slab (tartric, citric, malic) si o baza slaba
(bbicarbonat de sodiu sau de potasiu).

O categorie aparte o reprezinta granulele pentru siropuri sau suspensii. Acestea se formuleaza ca
preparate multidoza reconstituibile ex tempore.

Granulele sunt si o forma intermediara importanta in prepararea altor forme farmaceutice, precum
capsule tari sau comprimate.
 Pentru capsulele tari, umplerea cu granule poate asigura o eliberare modificare sau o rezolvare a
unor incompatibilitati intre componentele formularii continutului. In scopul modificarii eliberarii,
granulele se pot acoperi cu straturi gastrosolubile sau enterosolubile.

Granulele prezinta urmatoarele avantaje:

- Sunt mai conservabile decat pulberile

- Mascheaza gustul si mirosul neplacut al unor substante medicamentoase
- Se pot administra usor (utilizare frecventa mai ale sin pediatrie)
- Pot dirija absorbtia substantei medicamentoase

Dezvanatajul granulelor:

- Nu o asigura o repartizare exacta in doze unitare a substantei active, fapt pentru care NU se
utilizeaza pentru administrarea substantelor toxice sau puternic active.

Clasificare:

- Granule cu forma propriu-zisa (zaharuri granulate, zaharuri granulate efervescente)

- Granule ca forma intermediara (granule conventionale, granule cu eliberare modificata, pelete)
- Granule acoperite (gastrosolubile, enterosolubile)
- Granule pentru comprimare
- Granule pentru incapsulare

In cazul comprimatelor, prepararea intermediara a granulelor a constituit pentru mult timp singura
metoda tehnologica de obtinere. Datorita gradului avansat de coeziune, granulele supuse presiunii
conduc la comprimate corespunzatoare. Astazi insa, granularea nu mai reprezinta unica metoda de
obtinere a comprimatelor, insa este o metoda reproductibila si aplicabila in continuare la scara larga.

O categorie aparte de granule o reprezinta peletele (minigranulele). Acestea sunt granule sferice,
netede, cu rezistenta mecanica mare si dimensiuni de 0,5-1,5mm. Se obtin prin procedee specific si
ulterior se acopera succesiv cu straturi polimerice. Sunt formulate in general pentru o eliberare
modificata (enterosolubile sau cu eliberare prelungita-retard). Peletele se pot include in capsule tari sau
se pot comprima.

FR X descrie granulele acoperite “cu unul sau mai multe straturi continue si uniforme, formate din
substante cu rol de protective sau cu rol de dirijare a eliberarii substantelor active”. Asadar, acoperirea
granulelor poate avea si alte scopuri in afara unei eliberari modificate: protectia substantei
medicamentoase de factorii externi, mascarea gustului.

FORMULAREA

Formularea are in vedere tipul de granule care se intentioneaza a se obtine, cat si proprietatile
substantei medicamentoase si modul de eliberare a acesteia (eliberarea conventional sau modificata).
Functie de aceste considerente se vor selecta ingredientele formularii:

-substante medicamentoase: pentru zaharurile granulate se formuleaza de obicei substante anodine

(viamina, minerale sau substante cu actiune antipiretica antiinflamatoare, analgezica etc)

-substante auxiliare:

o diluanti: se aleg dependent de tipul de granule. Pentru zaharurile granulate, diluantii vor avea si
putere de indulcire: zahar, glucoza, manitol, sorbitol etc
o lianti (aglutinanti) – reprezinta excipientii-cheie in formularea granulelor, cu rolul de a
aglomera particulele de pulbere, datorita proprietatilor adezive pe care le poseda. Liantii pot fi
solutii vascoase de polimeri sau siropuri de zaharuri de concentratii diverse
o dezagregantii – excipienti cu rol de a desface granulele in particulele constituent in contact cu
fluidele biologice
o excipienti de modificare a eliberarii – se utilizeaza mai ales in cazul granulelor acoperita si
reprezinta dispersii de polimeri care formeaza un fil la suprafata granulelor.

Sub forma de granule se prelucreaza de obicei substantele medicamentoase utilizare in doze mari
(vitamine, tonice, extracte vegetale etc), iar continutul de substanta active este in general de 10-20%.
Pentru a deosebi diferitele tipuri de granule se utilizeaza diferiti coloranti si arome.

FR X prevede urmatoarele aspect legate de formularea granulelor:

- La formularea si prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust, miros si coloranti

aprobati de MS
- In formula de preparare urmatorele substante nu trebuie sa depaseasca limitele prevazute:
o Talc 3% din masa granulatelor
o Acid stearic, stearat de calciu si stearat de magneziu cel mult 1 % din masa granulatelor
o Aerosol cel mult 10% din masa granulelor
PREPARAREA

Principiul prepararii granulelor are la baza aglomerarea amestecului de pulbere cu ajutorul

liantului, care se va allege in functie de metoda de preparare si de proprietatile substantei
medicamentoase.

Procedeul de granulare se poate realize cu adios de umiditate (granulare umeda) sau fara
umiditate (granulare uscata).

Granularea umeda

In granularea umeda, liantul este un lichid vascos care se adauga peste amestecul de pulberi.
Acest procedeu tehnologic realizeaza coeziunea particulelor solide pe baza a doua principia, ce pot
suferi modificari functie de echipamentul industrial folosit:

1. Aglomerarea particulelor ale loc pana la obtinera unei mase umede care se trece prin sita. Se
obtine astfel granule de diferite forme, care ulterior sunt uscate si sortate (metoda de granulare
umeda prin dispersare)
2. Aglomerarea pulberii are loc cu obtinerea directa a granulelor de dimensiuni reduse, fara a fi
necesare fazele descries anterior, deci granulele se construiesc “in situ” (metoda de granulare
prin asociere). Conditia de baza in acest caz este ca adaugarea solutiei de liant sa se faca sub
forma de spray peste pulberea antrenata in aer ( ex. Granularea in pat fluidizat). Uscarea are loc
concomitant sau dupa obtinerea granulelor.

Fig 1. Schema granulatorului pentru granularea umeda

Fazele procesului de granulare umeda sunt:

- Omogenizarea pulberilor si aglutinarea

- Granularea
- Uscarea granulatelor
- Cernerea si sortarea granulatelor

Granularea uscata

Metoda se utilizeaza pentru substante sensibile la umiditate si caldura. Pentru a aglomera un

amestec de pulberi fara adaos de umiditate este necesar un liant sub forma de pulbere si aplicarea de
presiune. Procedeul se realizeaza intr-un echipament numit “compactor cu role” (fig 1), in care
amestecul de pulbere este preset intre 2 cilindri (role), rezultand foliole compacte care apoi sunt
maruntite in granule uscate. Granulele obtinute astfel se numesc brichete.

Fig. 1 Schema de functionare a unui compactor cu role

Acoperirea granulelor

Granulatele acoperite numite si “obduse” sunt granulate obisnuite care sunt acoperite cu un film de
polimer. Acoperirea se realizeaza din diferite motive:

- Protejarea continutului de pH-ul gastric

- Mascarea mirosului si gustului neplacut
- Dirijarea absorbtiei
- Motide de ordin esthetic etc

Substantele utilizate la acoperire pot fi acetoftalatul de celuloza in solvent organic, ulei de silicon
in solvent apolari etc.

CONDITIONAREA

FR X prevede conditionarea granulelor in recipient bine inchise. Zaharurile granulate se

conditioneaza in flacoane din sticla sau plastomer, prevazute cu masura dozatoare. Granulele unidoza
se conditioneaza in plicuri termosudate (sasete). Penru granulele efervescente, avand in vedere
sensibilitatea lor la umiditate, FR X recomanda conditionarea in recipient bine inchise, prevazute cu o
substanta deshidratanta.

CONTROLUL CALITATII

Eliberarea substantei medicamentoase din granule are loc dupa desfacerea acestora in
particulele constituent (dezagregare).

FR X prevede controlul urmatorilor parametric:

Aspect

Granulatele se prezinta sub forma de fragmente vermiculare, cilidrice sau sferice, uniforme cu gustul,
mirosul si culoarea componentelor. Granulatele acoperite trebuie sa aibe un invelis uniform si continuu.
Marimea particulelor.

Se examineaza continutul unui recipient sau pe 20g granulat care se adduce pe o sita cu latura ochiului
de 0,8mm (sita nr 4). Se agita usor si se cantareste din nou. Diferenta intre cantariri poate fi de maxim
10% raportat la masa luata in lucru.

Dezagregarea.

Se determina pe 3g granulat.

Zaharurile granulate trebuie sa se dezagrege in apa in cel mult 15 minute.

Zaharurile efervescente in maxim 5 minute.

Granulele acoperite enterosolubile trebuie sa reziste cel putin 2h intr-o solutie acida de pepsin sis a se
dezagrege in maxim 1h intr-o solutie bazica de pancreatina

Zaharurile acoperite in cel mult 1h.

EXEMPLE DE GRANULATE:

Normix 200mg/10ml – granulate pentru suspensiu orala. (rifamixina)

Cexyl, granulate pentru suspensiu orala (cefadroxil)

Uricol, granule efervescente (metenamina)

Debridat, granule pentru suspensie orala (trimebutina)

PELETE

Peletele sunt granule de forma sferica, cu diametrul de 0,5-1,5 mm(0,2-2mm), cu densitate

mare, acoperite sau nu cu pelicule, destinate administrarii interne. Acestea sunt utilizate, mai ales,
pentru realizarea preparatelor farmaceutice multiparticulate, cu cedare controlata, dar ca mod de
preparare, se aseamana cu granulele.

Peletele sunt dozate in capsule gelatinoase tari sau compactate in comprimate.

Proprietatile peletele sunt:

- Forma regulate sferica

- Uniformitatea dimensiunilor
- Proprietati bune de curgere
- Conditionare reproductibila (in capsule gelatinoase tari)
- Rezistenta mecanica crescuta
- Friabilitate redusa
- Lipsite de pulbere fina
- Suprafaa neteda
- Usor de acoperit

Peletele acoperite trebuie sa aibe aceleasi proprietati si, in plus, sa prezinte caracteristicile dorite de
eliberare a substantei active. Datorita acestor proprietati, peletele prezinta ca avantaje:

- Continut crescut de substanta active intr-un volum mic

- Utilizarea unor cantitati minime de excipienti
- Suprafata specifica mare
- Traversarea rapida a tractului gastrointestinal si dependent redusa fata de absorbtia alimentelor
- Incidenta scazuta a iritatii gastrice
- Obtinerea prin intermediul diferitelor tehnici, a unor concentratii plasmatice mai constant

Dezavantajele peletelor:

- Proces de productie scum psi indelungat pentru a obtine marimea dorita

- Aceasta forma farmaceutica nu este inca oficializata in farmacie.
Peletele se pot clasifica in functie de diferite criteria:

- Compozitie:
o Pelete propriu-zise
o Granule sferice ce contin substanta active
o Sfere, sferoizi: sfere de zahar sau pelete neutre, sfere fine ce nu contin substanta active
(acestea se acopera ulterior cu un strat subtire ce contine substanta active)
- Modul de eliberare a substantei active

Caile de administrarea a peletelor

Peletele sunt forme farmaceutice multiparticulate solide, destinate administrarii pe cale orala
prin inghitire, sub forma de capsule tari sau comprimate. Ele pot avea o eliberare a substantei active
imediata, modificata sau controlata, la diferite niveluri ale tractului gastrointestinal (stomac, intestine,
colon).

Formularea peletelor

In procesul de formulare a peletelor se tine seama de proprietatile fizico-chimice ale

substantelor active si de locul de eliberare a acestora, in functie de care se aleg substante auxiliare si,
daca este cazul, si agentii de acoperire adecvati. De asemenea, formularea este influentata si de
procedeul de preparare a peletelor, de aceea, consideratiile de formulare principale vor fi redate in
cadrul fiecarei metode. Ca formule farmaceutice multiparticulate, pelete ofera avantajul unei
comportari constant la eliberare. Mai mult, peletele cu diferite profiluri de eliberare pot fi amestecate
intr-o forma farmaceutica (de exemplu, capsule, comprimate).

Materiile prime utilizate la formularea si fabricare peletelor:

- substante medicamentoase: hormone estrogeni, corticosteroizi, tiroidieni; alcaloizi, antiseptic,

diuretice, prostaglandine, aminoacizi
- substante auxiliare: in functie de tipul peletelor, de modul de eliberare a substantei active, se
folosesc diferiti excipienti pentru a forma matrita. Se folosesc celuloza microcristalina (CMC),
hidroxietilceluloza (HEC), hidroxipropilceluloza, polividona, gelatin, PEG-uri, pectin, lipide,
gliceride, parafina, lecitina, derivati de collagen, manitol, acid stearic, uleiuri hydrogenate etc.
Bibliografie

1. Propedeutica farmaceutica, Ed “Gr. T. Popa”, UMF Iasi, 2012, autori: Ileana Cojocariu,
Gratiela Popa
2. Farmacopeea Romana, ed a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 1993
3. FR X, supliment 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 1993,
4. Tehnologie farmaceutica, Editura Polirom. Iasi, vol 3, editia IV, 2017. Autori: Popovici Iuliana,
Lupuliasa Dumitru, UMF G.T.Popa, Iasi, UMF Carol Davila Bucuresti
5. European Farmacopoeia, ed 10, online