6.1. PULBERI. PULVERES (F.R.

X)
6.1.1. Generaliti
A: Definiie
Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme a uneia sau
mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare, utilizate ca atare sau divizate
n doze unitare (F.R. X).n prezent utilizarea pulberilor ca atare este tot mai limitat datorit
fabricrii unor forme farmaceutice solide, moderne cum sunt! capsule, comprimate, dra"euri etc.
#otu$i $i astzi pulberile au importan deoarece sunt utilizate ca forme farmaceutice
intermediare pentru fabricarea altor forme! comprimate, capsule, dra"euri, in"ectabile%suspensii,
ceea ce impune anumite condiii de calitate pentru aceste forme. &in punct de vedere fizic
pulberile sunt sisteme disperse etero'ene de solid n 'az.
B. Aanta!e!
% pulberile sunt o form cu o biodisponibilitate bun comparativ cu dra"eurile, comprimatele
$i capsulele(
% sub form de pulberi se pot obine amestecuri omo'ene de substane(
% comoditate la administrare mai ales n medicaia infantil(
% pulberile se dizolv mai rapid dec)t alte forme solide (comprimate, dra"euri etc.)(
% u$or de preparat.
". De#aanta!e
% conservare dificil datorit suprafeei mari de contact cu a'enii atmosferici(
% sub form de pulberi sunt 'reu de prelucrat substane care absorb sau elimin apa
(*i'roscopice, delicvescente, $i elfuorescente).
D. "la$ifi%are
Pulberile se pot clasifica dup mai multe criterii $i anume!
&+. &up compoziie(
% pulberi simple (o sin'ur substan activ)(
% pulberi compuse (mai multe substane active)(
&,. &up modul de ntrebuinare!
% pulberi uz intern(
% pulberi uz extern(
% pulberi uz parenteral.
&-. &up ori'inea substanelor din compoziie!
% pulberi minerale(
% pulberi ve'etale(
% pulberi animale(
% pulberi obinute din substane de sintez.
&.. &up 'radul de dispersie!
% pulberi 'roscioare (sita /0)(
% pulberi mi"locii (sita 0)
% pulberi semifine (sita (0/)(
% pulberi fine (sita 0//)(
% pulberi foarte fine (sita 0///)(
% pulberi extrafine (sita /X).
&1. &up modul de formulare!
% pulberi ma'istrale(
% pulberi oficinale(
% pulberi industriale.
&2. &up modul de prelucrare $i condiionare!
% pulberi divizate(
% pulberi nedivizate.
6.1.&. F'r()larea *)l+eril'r
3a formularea pulberilor trebuie inut cont de proprietile substanelor active (c*imice,
fizice) $i de alte aspecte, care pot influena calitatea pulberilor obinute.
n pulberi, pe l)n' particulele individuale se pot 'si a'lomerate $i a're'ate de particule.
4'lomeratele sunt formate din mai multe particule le'ate prin fore fizice de adeziune mai
slabe.
4're'atele se obin printr%un proces de sinterizare astfel nc)t particulele sunt le'ate mai
puternic.
A. Pr'*rietile fi#i%e ale *)l+eril'r
Pulberile sunt un sistem dispers macroetero'en n care diametrul particulelor este cuprins
ntre 5,1% +5556m.
Pentru formulare sunt importante, pe l)n' alte aspecte de ordin c*imic sau fizico%c*imic $i
aspecte de ordin fizic $i anume!
4+. Mrimea particulelor. &imensiunea particulelor poate fi determinat microscopic prin
suspendarea particulelor ntr%un lic*id adecvat. Particulele nu au toate aceea$i dimensiune, dar
printr%o reprezentare 'rafic se poate stabili proporia particulelor de diferite dimensiuni.
7rimea particulelor este un parametru foarte important. Pentru pulberile adsorbante este
nevoie de un 'rad de dispersie foarte avansat (la fel $i pentru pulberi 'reu solubile), ns pulberile
u$or solubile pot fi cu 'rad de dispersie mai mic ('roscioare, semifine).
4,. Forma particulelor. 7a"oritatea pulberilor au forme nere'ulate (poliedrice). 7ai rar sunt
nt)lnite pulberi care au forme re'ulate (cub, sfer). Forma particulelor este important mai ales
c)nd pulberea este prelucrat n comprimate (forma cubic este comparabil direct).
4-. Structura particulelor depinde de ori'inea pulberilor (animal, ve'etal, mineral sau,
substane or'anice).
&in punct de vedere a structurii pot fi!
% amorfe 8 substane cu structur nere'ulat (etero'ene)(
% cristaline ca o reea spaial re'ulat.
9tructura determin proprieti importante din punct de vedere te*nolo'ic.
4.. Comprimabilitatea. :ste influenat de structura cristalelor, de exemplu, substanele
cristalizate n sistemul cubic sunt comprimabile direct, n sc*imb substanele care cristalizeaz n
alte sisteme cristaline sau substanele amorfe nu se preteaz comprimrii directe.
41. Solubilitate. n 'eneral solubilitatea substanei cre$te odat cu cre$terea 'radului de
dispersie.
n 'eneral, forma amorf a aceleia$i substane este mai solubil dec)t forma cristalin
4. Determinarea volumului specific. 9e va face prin citirea volumului ocupat de + '
substan dup trecerea prin sit ntr%un cilindru.
A7. Proprietile reologice ale pulberilor
a) Fluiditatea 8 este proprietatea pulberilor de a cur'e $i se determin prin c)ntrirea
cantitii de pulbere care cur'e printr%un orificiu calibrat n unitatea de timp.
Fluiditatea pulberilor depinde de mai muli factori! forma $i mrimea particulelor, umiditatea,
adeziunea de pereii vasului etc.
b) A,e#i)nea.
4deziunea depinde $i de 'radul de umiditate de exemplu! bicarbonatul de sodiu, amidonul
sunt adezive iar boraxul are adezivitate mai mic.
B. Pr'*rietile %-i(i%e $a) fi#i%'.%-i(i%e a *)l+eril'r
3a formularea pulberilor trebuie inut cont $i de proprietile fizico%c*imice $i c*imice. n
pulberi pot avea loc reacii c*imice, dar care n condiii de conservabilitate bun au vitez redus.
Factorii externi ca! aerul (oxi'enul, apa, diferite 'aze) $i lumina pot mri mult viteza de reacie $i
anume!
% lumina poate da reacii fotoc*imice(
% oxi'enul sub influena luminii $i cldurii poate da reacii c*iar spontane(
% odat cu cre$terea 'radului de dispersie a pulberilor cre$te adsorbia care este de dou feluri!
adsorbie fizic(
adsorbie c*imic (c)nd au loc reacii c*imice put)nd cauza alterarea substanelor
respective)
% adsorbia apei depinde de umiditatea relativ din atmosfer astfel! c)nd tensiunea de
vapori din atmosfer este mai mare dec)t tensiunea de vapori a substanei, acesta va fixa
umiditatea (substane *i'roscopice $i delicvescente). ;)nd tensiunea de vapori din atmosfer este
mai mic dec)t cea de la suprafaa cristalelor substana poate pierde total sau parial apa de
cristalizare (efluorescen) ca de exemplu!
7'9<. = >?,<(
@a,;<- = +5?,<(
sulfatul de atropin cu ,,1AB ap de cristalizare (toxic)(
unele substane se pot transforma c*imic n alte substane, ca de exemplu! acidul
acetilsalicilic n acid salicilic $i acid acetic(
oxidul de ma'neziu n *idroxid de ma'neziu.
% poliformismul influeneaz stabilitatea c*imic $i activitatea farmacodinamic a pulberilor,
de exemplu! penicilina C sodic sau potasic amorf are stabilitate c*imic mai mic dec)t forma
cristalin. #oate aceste aspecte trebuiesc luate n calcul la formularea pulberilor.
6.1./. Pre*ararea *)l+eril'r
Prepararea pulberilor presupune urmtoarele operaii!
% uscarea materialului de pulverizat(
% pulverizarea(
% cernerea(
% amestecarea $i divizarea.
A. U$%area (aterial)l)i ,e *)leri#at
Prin uscare se nele'e eliminarea parial sau total a umiditii din substane (lic*ide,
solide, 'azoase).
A1. 0+ie%tiele )$%rii. Dscarea este necesar din urmtoarele motive!
% pentru a asi'ura o formulare corespunztoare(
% pentru a prepara produse corespunztoare calitativ(
% pentru o conservare bun(
% pentru a u$ura procesele te*nolo'ice n care sunt utilizate pulberi ca form n sine sau ca
form intermediar.
A1. 2',aliti ,e )$%are
Dscarea poate fi realizat n urmtoarele modaliti!
a) uscarea n condiii constante (aceea$i temperatur, presiune $i umiditate atmosferic)(
b) uscarea n condiii variabile (c)nd unul sau c*iar toi parametrii menionai anterior sunt
variabili). &in acest punct de vedere putem avea urmtoarele posibiliti!
% uscarea n condiii c)nd materialul circul n aceea$i direcie cu aerului(
% uscarea n condiii n care materialul circul n sens opus aerului(
% uscarea n curent ncruci$at c)nd aerul este adus perpendicular pe materialul supus
uscrii(
A3. 2et',e ,e )$%are
a uscarea la aer cald (condiii normale ,5
5
; p)n la -5
5
;) % poate avea loc c*iar n condiii
naturale temperatura de ,5
5
; p)n la -5
5
;) pentru substanele care pierd umiditatea la aceste
temperaturi $i nu sunt influenate de a'enii atmosferici. 7aterialul supus uscrii este expus n
straturi subiri pe coli de *)rtie, pe plci de sticl, faian etc.
b) uscarea la cald este aplicabil la substanele termostabile. Pot fi mai multe modaliti de
uscare la cald!
B. 2r)nirea 4i *)leri#area
9unt operaiile prin care se cre$te 'radul de dispersie a substanelor sau materialelor solide
supuse acestor operaii.
B1. 2r)nirea 8 este operaia prin care se realizeaz divizarea substanelor solide p)n la
un anumit 'rad de dispersie (dispersare 'rosier). 4ceast operaie presupune un cost ener'etic
care este str)ns le'at de rezistena materialului. 7runirea este necesar din urmtoarele motive!
% pentru ca pulberea s fie adus la un 'rad care s u$ureze pulverizarea la un 'rad
avansat(
% pentru a u$ura manipularea diferitelor substane solide(
% pentru a accelera operaiile fizice ca! dizolvarea, uscarea etc.(
% pentru o mai bun resorbie n or'anism(
% pentru mrirea vitezei de reacie.
7runirea este influenat de diferii factori ca!
% umiditatea materialului(
% duritatea(
% scopul urmrit etc.
B&. P)leri#area 8 este operaia prin care se obine un 'rad de dispersie foarte avansat
atin')nd dimensiuni coloidale (+5
%>
8 +5
%A
m).
&imensiunile p)n la care este necesar s fie dispersat o pulbere este indicat la unele
substane sau preparate prin sita necesar pentru cernerea materialului.
Pulverizarea se poate realiza prin!
% lovirea materialului (lovire perpendicular pe suprafaa acestuia)(
% triturarea 8 este operaia prin care materialul este n acela$i timp apsat dar $i mi$cat
circular n sens invers acelor de ceasornic.
n continuare se va prezenta modul concret de realizare a pulverizrii n farmacie $i n
industrie.
a) Pulveri!area n farmacie 8 se realizeaz n mo"are din porelan sau sticl cu a"utorul
pistilului. Pistilul se mi$c circular pe suprafaa mo"arului tritur)nd astfel amestecul solid respectiv.
7o"arul utilizat pentru pulverizare este indicat s aib pereii cu porozitate.
b+) 7ori centrifu'ale cu discuri. 4ceste mori acioneaz asupra materialului solid cu a"utorul
unor cuite sau discuri care se rotesc cu viteze foarte mari ntr%o camer de pulverizare.
b-) 7ori cu bile 8 sunt compuse dintr%un cilindru n care sunt introduse bile de porelan, fier,
'resie. Pulverizarea se realizeaz prin frecarea materialului de bile $i respectiv prin cdere.
". "ernerea
;ernerea este operaia de separare cu a"utorul sitelor a particulelor de substan solid n
funcie de 'radul de dispersie. Pentru aceast operaie se utilizeaz site. F.R. X are A site
standardizate care sunt prezentate n tabelul 2.+.!
#abel 2.+.
@r.
sitei
Crad de finee
3atura interioar a
oc*iului (n mm)
@r. de oc*iuri pe cm
,
&iametrul s)rmei (n mm)
/ Fra'mente mari 2,- +,,A, ,,15
// Fra'mente mi"locii .,5 -,+E5 +,25
/// Fra'mente mici ,,5 ++,+55 +,55
/0 Pulbere 'roscioar 5,E 1A,+55 5,15
0 Pulbere mi"locie 5,-+1 -2,,555 5,,5
0/ Pulbere semifin 5,,1 1A1,555 5,+2
0// Pulbere fin 5,+2 +..>E,555 5,+5
0/// Pulbere foarte fin 5,+, ,.155,555 5,5E
/X Pulbere extrafin 5,5E 1.A+5,555 5,51
;u aceste site se separ particulele care trec prin oc*iul sitei de particulele de dimensiuni
superioare oc*iului sitei. &ac n urma acestei operaii se obin mai multe cate'orii de pulberi cu
'rade diferite de dispersie operaia se nume$te $'rtare.
;onform F.R. X 'radul de finee a pulberilor se noteaz cu cifre romane scrise n paranteze
rotunde alturi de numele substanei respective. Reziduul la cernere nu trebuie s fie mai mare
dec)t 1B $i se prevede s nu fie mai mic de 25B cu sita imediat superioar.
Reziduul se nume$te ref)#, iar substana care trece prin sit se nume$te %ern)t. 4ceste
site au fost prezentate n ;apitolul //, 9ubcapitolul F;ernereaG. 4lturi de sitele studiate au fost
prezentate $i site utilizate n industria farmaceutic pentru cernerea pulberilor.
D. A(e$te%area 4i ,ii#area *)l+eril'r
&+. A(e$te%area
4mestecarea este operaia de ptrundere a unei substane ntre particulele altei substane
sau mai multor substane nc)t s rezulte o pulbere c)t mai uniform. Realizarea acestui deziderat
depinde de c)iva factori!
% proprietile fizice ale substanei solide(
% metoda de amestecare(
% aparatura utilizat pentru amestecare.
a) 4mestecarea n farmacie 8 se realizeaz utiliz)nd mo"arul $i pistilul. Pentru amestecare
este indicat s se foloseasc mo"arul cu perei netezi. Pentru amestecare se mai pot utiliza $i cutii
omo'enizatoare.
b) 4mestecarea n industrie. n industrie se utilizeaz ma$ini de amestecat adaptate la
amestecarea unor cantiti mari de material cu diferite principii de funcionare.
&,. Dii#area *)l+eril'r
&ivizarea se poate face n mai multe moduri!
a) Divi!area prin apreciere vi!ual
4ceast operaie se realizeaz pe cartele de celuloid care trebuie s aib o flexibilitate
corespunztoare. Pentru a mic$ora 'radul de eroare divizarea, prin apreciere vizual se face n
maxim zece pri. ;artelele pe care are loc divizarea se a$eaz pe dou r)nduri, a 1 cartele,
fiecare cartel av)nd acoperit ,H- din suprafa de cartela urmtoare iar pe spaiul rmas liber se
divizeaz substana. Pentru divizare n afar de cartelele obi$nuite se pot utiliza $i cartele speciale
$i anume!
% cartele cu cioc, construite astfel pentru a u$ura desc*iderea pun'ilor,
care permit o mai bun apreciere vizual a volumului pulberii. ;)nd medicul prescrie ,5 prafuri,
cantitatea total se mparte la doi, fiecare din cele dou cantiti diviz)ndu%se apoi n +5 doze.
;)nd divizarea se face n 1 doze exactitatea poate cre$te cu cel puin +1B.
b) &ivizarea dup volum. &ivizarea dup volum se poate realiza n urmtoarele moduri!
b+) prin mprirea volumului n pri e'ale. <peraia se realizeaz n dispozitive formate
dintr%un cilindru n care se introduce pulberea n strat uniform. mprirea n doze se realizeaz prin
introducerea unor lamele despritoare aflate la distane e'ale ntre ele(
6.1.1. Re5)li *ra%ti%e *entr) *re*ararea *)l+eril'r
A. P)l+eri ne,ii#ate
4+. Pulberi simple "i compuse nedivi!ate
Pulberile simple conin o sin'ur substan activ care se pulverizeaz corespunztor $i se
ambaleaz ntr%o pun' sau cutie potrivit, se etic*eteaz $i se elibereaz n acest mod.
Pe etic*et trebuie s fie indicat modul de administrare, preparatorul, data preparrii etc.
Pulberile compuse, nedivizate se prepar n felul urmtor! substanele din prescripie se
c)ntresc n ordinea cresc)nd a cantitii $i descresc)nd a densitii. Fiecare substan
c)ntrit se pulverizeaz ntr%un mo"ar de pulverizare, apoi se trece prin sit n mo"arul de
amestecare, n care se amestec treptat n ordinea lurii n lucru. n afar de substanele active n
prescripie pot fi $i excipieni care se adau' n aceea$i ordine. Pentru substanele *i'roscopice
sau substanele lic*ide (extracte, tincturi) se adau' adsorbani sau ali auxiliari necesari).
4,. Pulberi cu substane foarte active "i to#ice
&eoarece sensibilitatea balanelor uzuale este mic pentru prepararea reetelor care conin
astfel de substane se utilizeaz pulberile titrate +H+5 sau +H+55. < pulbere titrat se obine din
substana activ care este diluat cu un excipient inert (lactoz etc.). 4ceste pulberi se prepar n
cantiti mici corespunztoare necesarului unitii. Pulberile titrate se depoziteaz la 0enena.
Dmiditatea pulberilor nu trebuie s dep$easc +B.
4dministrarea pulberilor nedivizate se face empiric cu v)rful de cuit sau lin'uria, excepie
fc)nd pulberile care au n compoziie substane toxice sau puternic active.
B. P)l+eri ,ii#ate
9ub aceste forme se prelucreaz n 'eneral pulberi care conin substane puternic active
sau toxice. Re'ulile de preparare sunt acelea$i ca $i la pulberile nedivizate, diferena fiind c, la
etapele existente la cate'oria anterioar, n cazul pulberilor divizate se adau' divizarea $i
mpac*etarea dozelor individuale care apoi sunt ambalate n pun'i de *)rtie $i eliberate conform
indicaiilor din prescripie. 3a pulberile care conin substane efervescente se admite o umiditate
maxim de +B. Pulberile se pstreaz n vase nc*ise, ferite de lumin $i de aciunea a'enilor
atmosferici (oxi'en, aer, umiditate).
6.1.3. "ara%tere 4i %'ntr'l. "'n$erare
F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii!
a) 0('5enitatea. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform! ntinse n strat subire pe
o lamel de sticl $i examinate cu lupa (.,1x) nu trebuie s prezinte a'lomerri de particule(
b) Gra,)l ,e finee. 3a pulberi, la care masa dep$e$te ,5 ' cernerea final este
obli'atorie. Cradul de finee a pulberilor se determin cu sitele standardizate oficinale n F.R. X.
Dniformitatea fineii pulberii se determin astfel! ,5 ' pulberi se introduc n sita prevzut cu capac
$i utiliz)nd un recipient specificat n mono'rafia respectiv dup care se a'it, dac nu se prevede
altfel, timp de ,5 minute. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai
mare de 1B $i nu trebuie s fie mai mic de 25B cu sita imediat superioar dac mono'rafia nu
prevede altfel.
0+$eraie. 3a sitele cu o dimensiune a particulelor mai mic dec)t dimensiunea sitei /X
sau pentru cele la care se prevede o anumit form cristalin se pot folosi $i alte metode de
control prevzute n mono'rafia respectiv(
"'n$erarea
&atorit 'radului ridicat de dispersie pulberile sunt mai sensibile la aciunea factorilor
externi (ap, aer, lumin) dec)t materiile prime din care provin. 7odul de aciune a acestor factori
a fost prezentat n subcapitolul FFormularea PulberilorG. Pentru a preveni modificri nedorite
pulberile se condiioneaz n cantiti corespunztoare n ambala"e nc*ise ermetic n unele cazuri
cu materiale adsorbante n interior. F.R. X prevede conservarea n flacoane bine nc*ise, ferite de
lumin $i umiditate iar cele efervescente n prezena silica'elului.
Pulberile efervescente se pstreaz n recipiente nc*ise etan$ sau n recipiente bine
nc*ise n prezena substanelor des*idratante.
6.1.6. P)l+eri ,e )# e7tern (P),re)
A. Generaliti
Pudrele sunt pulberi de uz extern, cu un 'rad de finee care se aplic pe piele cu efect
sicativ, dezodorizant, antiseptic $i cicatrizant.
Pudrele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii!
% 'rad de finee foarte avansat(
% s adsoarb bine umiditatea, 'rsimile(
% s aib o bun capacitate de a adera pe epiteliu(
% s cedeze bine substana activ.
B. F'r()lare. Pentru prepararea pudrelor utilizm urmtoarele componente!
I+. Substane active, care pot fi!
% solide! sulf, antibiotice, antiseptice (4cid boric)(
% lic*ide sau moi! uleiuri volatile, ic*tiol etc.
I,. $#cipieni 8 care pot fi de diferite proveniene! mineral, ve'etal sau de sintez.
:xcipienii trebuie s ndeplineasc c)teva condiii!
% 'rad de finee avansat(
% s fie sterilizabili(
% s fie *idrofobi(
% s nu fie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microor'anismelor.
". Pre*ararea P),rel'r
Prepararea cuprinde acelea$i faze ca $i la pulberile de uz intern $i anume!
% uscarea(
% mrunirea $i pulverizarea(
% cernerea(
% amestecarea(
% sterilizarea.
Sterili!area pulberilor
Prin sterilizare se nele'e distru'erea sau ndeprtarea tuturor microor'anismelor sub
form ve'etativ $i sporulat din materialele sterilizate.
F.R. X prevede sterilizarea pulberilor destinate administrrii pe pielea su'arilor, pe pl'i
desc*ise sau arsuri. 7etoda de sterilizare se ale'e n funcie de proprietile fizico%c*imice a
substanelor active. Pentru substanele termorezistente sterilizarea se face n etuve cu a"utorul
cldurii uscate $i anume!
% la +25
5
; cel puin - ore(
% la +>5
5
; cel puin + or(
% la +E5
5
; cel puin -5 minute.
9ubstanele se introduc n recipiente potrivite (borcane bine nc*ise prevzute cu dop).
Dstensilele utilizate pentru preparare se sterilizeaz prin autoclavare la +,+
5
;%+,.
5
; cel
puin -5 minute.
Prepararea pudrelor cu substane termolabile se realizeaz aseptic n boxe sterile. 7o"arul
$i pistilul se pot steriliza prin flambare $i anume! se aduce n mo"ar puin alcool, se aprinde, iar prin
arderea acestuia se realizeaz sterilizarea.
;onservarea pudrelor se realizeaz n recipiente bine nc*ise, ferite de umiditate.
"'ntr'l)l *),rel'r. 3a pudre se controleaz urmtorii parametrii!
% determinarea porozitii!
% determinarea mrimii particulelor(
% determinarea densitii(
% determinarea capacitii de aderare(
% determinarea capacitii de adsorbie(
% determinarea umiditii(
% determinarea p?%ului(
% identificarea(
% dozarea.
6.&. "APSULE. "APSULAE (F.R. X)
6.&.1. Generaliti
A. Definiie
;apsulele sunt preparate farmaceutice formate din nveli$uri care conin doze unitare de
substane active asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale peroral.
6.&.&. 8i*)ri ,e %a*$)le )tili#ate 9n *ra%ti%a far(a%e)ti%
4. Capsule de %&rtie 'Capsulae Papiraceae
;apsulele de *)rtie sunt utilizate pentru ambalarea dozelor individuale de pulberi, divizate
n cantiti de deci'rame p)n la +%, 'rame. ;apsulele de *)rtie trebuie s fie confecionate din
*)rtie de bun calitate (celuloz aproape pur) $i s fie inerte c*imic fa de ma"oritatea
substanelor (excepii Rezorcina etc.).
9ubstanele *i'roscopice efluorescente sau cele sensibile fa de 'azele din atmosfer se
ambaleaz n capsule siliconate sau cerate.
;apsulele sunt fabricate din buci de *)rtie dreptun'*iular ndoite n lun'ime. Pentru
formarea capsulei mar'inile libere se ndoiesc dublu pe o mic poriune din lime astfel nc)t s
fie posibil nc*iderea
I. Capsule Amilacee 'Capsulae Am(laceae
a. )eneraliti
;apsulele amilacee folosite pentru pulberi divizate n ultimele decenii prezint pe l)n'
dezavanta"e le'ate de sensibilitatea amidonului la umiditate, respectiv a'eni atmosferici $i
avanta"e care pledeaz pentru utilizarea acestui tip de nveli$, de exemplu!
% mascarea mirosului $i 'ustului neplcut a unor substane medicamentoase(
% biodisponibilitate bun(
% sunt biode'radabile(
% sunt inerte c*imic(
% sunt un nveli$ preferat pentru pulberile divizate n farmacie.
&espre utilizarea acestei forme exist referiri n literatura de specialitate nc din sec. al
X///%lea d.?.
Punerea la punct a acestor nveli$uri este realizat de farmacistul 3imoustin (+A>,).
b) *binere
Prepararea capsulelor amilacee are loc n urmtorul mod! pentru obinerea capsulelor se
utilizeaz amidonul de 'r)u $i porumb care amestecat cu ap formeaz o past numit Fcoc de
amidonG care se toarn apoi n tipare.
Pentru obinerea casetelor coca se introduce ntre cele , plci unde este presat $i
nclzit timp scurt la aproximativ +55
5
;. Pentru a nu rezulta ca$ete friabile se adau' pastei n
prealabil ulei, 'licerin $i de asemenea a'eni de conservare. &up extra'erea de pe matrie se
las un tip de .E de ore la aer pentru a fixa o anumit umiditate, apoi se taie $i se ambaleaz n
cutii de carton.
c) +mplerea capsulelor amilacee. Dmplerea capsulelor amilacee se face prin!
% introducerea n capsule a pulberilor divizate de pe cartele din plastomeri(
% sau prin divizarea direct n capsulele amilacee a$ezate apropiat pentru a elimina
eventualele erori.
d) Conservare. ;apsulele se pstreaz ferite de umiditate n cutii.
;. Capsule gelatinoase 'Capsulae
C,. )eneraliti
a) Definiie. -storic
;apsulele 'elatinoase sunt nveli$uri compuse dintr%un amestec de 'elatin, 'licerin $i
diferii ali auxiliari ca! metilceluloza, alcoolul polivinilic etc. 4ceste nveli$uri s%au utilizat nc de la
nceputul sec. al X/X%lea (+E--) dar perfecionarea lor are loc spre sf)r$itul secolului odat cu
dezvoltarea intensiv a industriei de medicamente.
b) Avanta.e. Dtilizarea capsulelor 'elatinoase prezint urmtoarele avanta"e!
% protecia substanei active de a'enii atmosferici(
% prepararea simpl $i rapid(
% dozare exact(
% diri"area absorbiei(
% condiionare ele'ant(
% administrare comod.
c) De!avanta.e. @u se pot administra n capsule, ap sau soluii apoase $i nici substane
care reacioneaz cu 'elatina (sruri de Fier, #anin etc.).
d) Clasificarea capsulelor. ;apsulele se clasific dup mai multe criterii!
d+) dup form!
% capsule 'elatinoase ovoidale(
% capsule 'elatinoase sferice(
% capsule 'elatinoase cilindrice(
d,) dup consisten!
% capsule moi(
% capsule ri'ide (dure)(
% capsule operculate (cu capac)(
d-) dup modul de eliberare a substanei medicamentoase!
% cu efect imediat (eliberarea substanei imediat)(
% cu aciune prelun'it(
% cu aciune controlat(
d.) dup modul de preparare!
% capsule obinute prin imersie(
% capsule $tanate(
capsule obinute prin picurare.
;,. Formularea "i prepararea capsulelor gelatinoase
Pentru obinerea capsulelor 'elatinoase se utilizeaz 'elatina $i auxiliari care trebuie s
corespund calitativ prevederilor din F.R. X sau altor normative de calitate. F.R. X admite n
formula de preparare!
% cel mult -B pentru #alc(
% cel mult +B stearat de 7a'neziu, stearat de ;alciu sau acid stearic(
% cel mult +5B 4erosil.
4uxiliarii utilizai (conservani, colorani etc.) trebuie s fie cei admi$i de 7inisterul 9ntii
$i Familiei.
Prepararea capsulelor comport . faze!
% prepararea masei(
% obinerea capsulelor propriu%zise(
% umplerea capsulelor cu substanele medicamentoase(
% nc*iderea capsulelor.
;apsulele se pot prepara prin mai multe metode utiliz)nd diferite te*nolo'ii!
a) Metoda imersiei
;onform acestei metode 'elatina *idratat cu apa necesar se nclze$te pe baia de ap
cu 'licerina $i ali auxiliari p)n la dizolvare.
n acest amestec fluid se introduce forma n prealabil 'resat (cu ulei de silicon sau ulei de
parafin). &up imersie se scoate forma $i se las pentru ntrire la loc rcoros, apoi sunt scoase
de pe form prin u$oar traciune manual. n continuare capsulele sunt uscate n etuv la
aproximativ ,5%-5
5
;.
b) Metoda turnrii
;onst n turnarea materialului fluid pentru capsule n forme prealabil 'resate.
c) Metoda plcii sau de preparare a capsulelor prin presiune
n acest mod se obin capsule $tanate. 7etoda a fost elaborat n +E-2 de 3avalle $i
#*evenot. ;onform acestei metode substanele medicamentoase se introduc ntre dou plci de
'elatin care apoi sunt supuse presiunii. n acest mod se obin industrial capsule 'elatinoase
sferice numite FperleG. Plcile utilizate sunt prevzute cu scobituri sferice. &up fixarea foielor de
'elatin pe plci (care n prealabil sunt 'resate) acestea se nclzesc astfel nc)t prin topire
'elatina s fie repartizat uniform pe suprafaa plcilor $i a scobiturilor aferente. n cavitile
formate (scobituri) se introduce medicamentul care dup suprapunerea plcilor $i presare s se
obin capsulele.
d) Metoda matriei rotative
7etoda este asemntoare variantei precedente cu excepia c plcile sunt nlocuite cu doi
cilindri care se rotesc n sens opus pe suprafa crora se 'sesc scobituri de forma capsulelor.
ntre cilindrii se introduc foiele de 'elatin care vor lua forma capsulei concomitent cu introducerea
substanei active
e) Metoda picurrii
9e utilizeaz dispozitivul din fi'ura de mai "os (ma$ina Clobex). 4cest dispozitiv este format
dintr%un tub cu pereii dubli. n tubul interior cur'e lic*idul de umplere a capsulelor n tubul exterior
masa 'elatinoas. Pictura de soluie medicamentoas este ncon"urat de pelicule de 'elatin
care a"un')nd n lic*idul de rcire se solidific.
;-. /ipuri de capsule gelatinoase
a Capsule gelatinoase moi 'Capsulae Mollae)
;apsulele 'elatinoase moi au form ovoidal, sferic (perle) sau alun'it, sunt elastice $i
utilizate pentru substanele solide sau lic*ide n cantiti de 5,1%1 '. ;apsulele 'elatinoase moi se
obin din amestecuri de 'elatin, 'licerol, ap, sirop sau mucila'ii n diferite proporii
Perlele sunt capsule sferice $i se utilizeaz pentru uleiuri volatile, tincturi, vitamine(
b) Capsule gelatinoase dure
;a formul $i mod de preparare acest tip de capsule sunt asemntoare capsulelor
'elatinoase moi diferena const)nd n duritatea ridicat parametru realizat prin utilizarea unor
cantiti crescute de 'elatin $i prin scderea coninutului n 'licerin.
c) Capsule operculate
c+) Ceneraliti
;apsule operculate sunt capsule 'elatinoase tari formate din doi cilindri nc*i$i la un capt,
cu diametre puin diferite astfel nc)t s permit nc*iderea capsulei prin u$oar suprapunere $i
apsare. ;apsulele operculate utilizate sunt de diferite dimensiuni $i n funcie de capacitate au
fost numerotate de la 555 la 1 (cele cu numrul 1 au capacitatea cea mai mic
;apsulele operculate sunt utilizate pentru ambalarea diferitelor medicamente sub form de
pulberi sau 'ranule. Dtilizarea acestor capsule prezint urmtoarele avanta"e!
% se pot fabrica u$or(
% prote"eaz substanele active fa de factorii externi (lumin, oxi'en, umiditate etc.)(
% permit mascarea 'ustului neplcut al unor substane medicamentoase(
% utiliz)nd diferii colorani se pot distin'e diferite tipuri de capsule(
% deza're'are corespunztoare(
% se poate diri"a absorbia n funcie de materialul utilizat la prepararea nveli$ului.
c,) Prepararea capsulelor operculate
Pentru prepararea acestui tip de capsule se utilizeaz 'elatina amestecat cu ap n raport
+H, alturi de ali auxiliari. 4uxiliarii utilizai la prepararea capsulelor pot fi de mai multe cate'orii $i
anume!
% colorani!se utilizeaz doar colorani admi$i de 7inisterul 9ntii $i Familiei $i anume!
'alben de tartrazin, ro$u de amarant, eritrozin etc.(
% conservani (parabeni)(
% a'eni tensioactivi, 'licerin etc.(
% opacifiani (bioxid de titan care este suspendat n soluia apoas a 'elatinei nclzit la
1>
5
;).
Celatina utilizat la prepararea capsulelor trebuie s corespund unor norme severe de
puritate $i anume!
% s nu aib miros sau 'ust neplcut(
% coninutul n metale 'rele s fie sub limitele admise(
% s nu conin a'eni pato'eni etc.
Prepararea capsulelor se realizeaz prin metoda imersrii. 4mestecul de 'elatin ap $i
auxiliari este nclzit ntr%un recipient cu manta la 1>
5
; dup care se las c)teva zile n repaus
pentru de'a"area aerului ncorporat. 9oluia limpede rezultat este utilizat pentru prepararea
capsulelor utiliz)nd ma$ini automate formate din urmtoarele pi principale!
% bac de imersie(
% mecanism de imersie(
% tuneluri de uscare(
% band transport(
% a"ustoare(
% sistem de acionare.
;apsulele operculate 'oale se pstreaz n recipiente nc*ise ermetic n condiii de umiditate
$i temperatur controlate. < umiditate prea mare duce la deformarea capsulelor iar un aer prea
uscat duce la uscarea accentuat a acestora devenind prea ri'ide $i casante n acela$i timp.
9e consider potrivit o temperatura de +1%,5
5
; $i o umiditate relativ cuprins ntre -1%21B.
4le'erea capsulelor depinde de volumul amestecului de pulberi care va fi introdus n
capsul c)t $i de culoarea necesar. ;uloarea capsulei se ale'e n funcie de mai muli factori!
% necesitatea proteciei fa de lumin(
% mascarea coninutului(
% pentru efect psi*olo'ic etc.
;)nd n amestecul de pulberi care va fi introdus n capsule exist substane fotosensibile
se vor utiliza capsule opace care conin bioxid de titan $i av)nd culoare nea'r, ro$ie sau alb.
Pentru a determina mrimea capsulei utilizate este nevoie de cunoa$terea volumului
aparent al amestecului de pulberi care va fi introdus n capsul. 4cest parametru poate fi aflat prin
utilizarea unor tabele sau dia'rame n care este indicat mrimea capsulei n funcie de densitatea
lor aparent respectiv de cantitatea substanei utilizat.
c.). Dmplerea $i nc*iderea capsulelor operculate
;apsulele operculate pot fi umplute at)t cu materiale solide(pulberi, 'ranule, microcapsule,
microcomprimate) c)t $i cu substane de consisten semifluid sau fluid.
Pentru umplerea cu pulberi sunt importante proprietile reolo'ice (de cur'ere) a
materialului pulverulent. @u toate substanele au o cur'ere uniform, dezavanta" care poate duce
la o dozare necorespunztoare. 4cest dezavanta" poate fi datorat adezivitii particulelor din
compoziia amestecului care va fi introdus n capsule fie datorit umiditii acestui material.
:xemple de pulberi care manifest 'reuti n ce prive$te cur'erea sunt! bicarbonatul de sodiu,
srurile de c*inin etc. Pentru corectarea acestui inconvenient se procedeaz la uscarea
materialului p)n la umiditatea admis c)t $i la adaosul unor lubrifiani care mbuntesc
caracterele reolo'ice a amestecului de pulberi ca de exemplu! stearat de ma'neziu +B, aerosil
5,1%+B etc.
n capsule pot fi condiionate substane lic*ide cu caracter lipofil. ;apsulele nu pot fi
umplute cu soluii apoase deoarece apa dizolv nveli$ul de 'elatin.
3ic*idele ambalate trebuie s aib o anumit v)scozitate pentru a fi evitat scur'erea
acestora din capsul prin fenomenul de capilaritate. ;a a'eni de v)scozitate se poate utiliza un
a'ent tixotrop care n timpul a'itrii $i umplerii capsulei nu cre$te v)scozitatea fluidului, n sc*imb
la scurt timp dup umplerea acestuia transform coninutul ntr%un 'el tixotrop.
Dmplerea capsulelor poate fi realizat n dou moduri!
% utiliz)nd dispozitive manuale(
% utiliz)nd dispozitive mecanizate.
c..+.) Dmplerea capsulelor operculate utiliz)nd dispozitive manuale
Dn asemenea dispozitiv numit 'elulier este format dintr%o plac prevzut cu orificii n care
se introduc capsulele 'oale. ;u a"utorul unei manete se ridic cpcelele apoi cu a"utorul unei
p)lnii dozatoare este introdus materialul pulverulent. &up introducerea amestecului de pulberi se
acioneaz maneta n sens invers $i cpcelele sunt readuse pe corpul capsulelor realiz)ndu%se
mbinarea acestora.
c..,.) 7odaliti de umplere a capsulelor n industria farmaceutic
Dmplerea capsulelor operculate n industria farmaceutic se realizeaz cu diferite tipuri de
ma$ini care lucreaz cu randamente ridicate de aproximativ ,55.555 capsule pe or.
4ceast ma$in asi'ur urmtoarele operaii!
% alimentarea ma$inii cu capsule 'oale(
% separarea capacului de corpul capsulei(
% umplerea capsulei(
% nc*iderea capsulei umplute(
% eliminarea capsulei din aparat.
n afar de operaiile amintite acest tip de ma$ini mai realizeaz urmtoarele operaii!
deprfuirea capsulelor $i asi'urarea nc*iderilor. 7a$inile industriale realizeaz umplerea
capsulelor n flux liniar sau circular. n fi'urile urmtoare sunt prezentate fazele umplerii capsulelor
operculate cu material pulverulent la cele dou tipuri de ma$ini.
Pentru asi'urarea umplerii uniforme se utilizeaz dispozitive dozatoare av)nd construcii
diferite!
% dozator cu melc(
% dozator cu disc(
% dozator cu tubu$or etc.
nc*iderea capsulelor este foarte important $i se realizeaz n diferite moduri!
% prin aplicarea unei benzi de 'elatin la nivelul contactului dintre cele dou pri ale
capsulei (ntre capacul capsulei $i corpul capsulei)(
% prin sudarea celor dou pri ale capsulei cu a"utorul unui dispozitiv termoelectric cu ac
care nmoaie 'elatina n dou puncte la locul de mbinare(
% prin utilizarea unor capsule speciale care prin construcia lor asi'ur blocarea capacului
dup aplicare, de exemplu! ;oni%9nap, 3oJ%;aps etc.
Pentru protecia capsulelor fa de a'enii externi (aer, umiditate etc.) sau pentru a preveni
difuziunea coninutului prin pereii capsulei, se poate aplica siliconarea capsulelor umplute.
9iliconarea se realizeaz prin introducerea capsulelor ntr%o soluie conin)nd 1B r$in siliconic
&; E5- dizolvat n cloroform.
d) Capsule durate 'capsule enterosolvente
9unt capsule rezistente la p?%ul 'astric dar care se desfac la p?%ul alcalin din intestin.
:nterosolubilizarea se poate realiza prin mai multe moduri $i anume!
d+.) Prin formolizarea 'elatinei
<peraia const n expunerea capsulelor operculate la formalde*id de anumite
concentraii un timp determinat. :xpunerea capsulelor poate fi realizat n mai multe moduri $i
anume!
% prin meninerea capsulelor ntr%o atmosfer saturat cu vapori de formol n etuv timp de
-5 de minute(
% prin introducerea capsulelor timp de 25 de minute ntr%o soluie de formalde*id n
concentraie de +%-B(
% prin introducerea capsulelor timp de 1%+5 minute n soluie de formalde*id 1B dup care
sunt introduse n alcool concentrat.
d,) Prin utili!area unui e#cipient enterosolubil ('astrorezistent) excipieni care au fost
prezentai n capitolele! F&ra"euriG, FPiluleG etc. $i anume! 4cetoftalat de celuloz, :udra'it 3,
:udra'it 9 etc.
;apsulele enterosolubile trebuie s reziste timp de cel puin , ore ntr%o soluie acid de
pepsin dar s se desfac n cel mult 25 de minute ntr%o soluie bazic de pancreatin.
e) Spansule
9unt capsule operculate care conin n interiorul lor un amestec de 'ranule enterosolubile
cu 'ranule 'astrosolubile. &atorit nveli$ului diferit al 'ranulelor respective se realizeaz o cedare
prelun'it a substanelor active.
f) Capsule gelatinoase rectale
4ceste capsule au form alun'it de ,%2 cm $i un diametru de +%, cm $i sunt elastice av)nd
pereii formai dintr%un strat subire $i rezistent de 'elatin. n aceste capsule se introduc doze unitare
conin)nd diferite substane medicamentoase sub form de soluii, suspensii, emulsii etc.
') 0icapsule
4ceste preparate conin dou capsule, una de dimensiuni mai mici conin)nd o anumit
substan $i alta de dimensiuni mai mari conin)nd o alt substan $i n care este introdus
capsula de dimensiuni mai mici. ;ele dou capsule conin de obicei substane incompatibile sau
sunt preparate care asi'ur o cedare treptat a substanelor respective $i anume! iniial este cedat
coninutul din capsula exterioar (capsula de dimensiuni mai mari), av)nd un nveli$ 'astro%solubil
iar ulterior este cedat coninutul din capsula mai mic care poate avea un nveli$ enterosolubil.
6.&./. "ara%tere: %'ntr'l: a(+alarea 4i %'n$erarea %a*$)lel'r
A. "ara%tere 4i %'ntr'l
3a capsule se controleaz urmtorii parametrii!
4+. &escriere (aspect). ;apsulele trebuie s prezinte urmtoarele caracteristici le'ate de
aspect n funcie de tipul de capsule dup cum urmeaz!
% capsule 'elatinoase tari (capsule operculate) sunt preparate din 'elatin, av)nd form de
cilindri alun'ii rotun"ii la capete care se nc*id prin suprapunere $i conin de obicei amestecuri de
substane sub form de pulberi sau 'ranulat(
% capsule 'elatinoase moi (perle) sunt formate dintr%un nveli$ continuu $i moale de
'elatin, av)nd form sferic sau oval. 4ceste capsule conin substane active lic*ide sub form
de past sau substane solide n soluie(
% capsule amilacee (ca$ete) sunt preparate din amidon, au form de cilindri plai a cror
diametre difer puin ca mrime permi)nd nc*iderea acestora prin suprapunere $i u$oar
apsare. 4ceste capsule conin substane sau amestecuri de substane sub form de pulberi.
4,. &eza're'area (F.R. X). ;onform F.R.X deza're'area capsulelor trebuie s aib loc n
urmtorul mod!
% capsulele 'elatinoase 'astrosolubile trebuie s se deza're'e n cel mult -5 de minute
dac mono'rafia nu prevede altfel(
% capsulele 'elatinoase enterosolubile nu trebuie s se deza're'e n soluie de pepsin
acid timp de +,5 de minute dar trebuie s se deza're'e n cel mult 25 de minute n soluie bazic
de pancreatin(
% capsulele amilacee trebuie s se transforme n prezena apeintr%o mas moale n -5 de secunde.
4-. Dniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se iau n lucru ,5 de
capsule dup care se c)ntre$te o capsul intact care apoi se desc*ide, se ndeprteaz
coninutul $i se c)ntre$te nveli$ul capsulei. n cazul capsulelor 'elatinoase moi dup
ndeprtarea coninutului nveli$ul se spal n prealabil n eter sau cu un alt solvent potrivit, se
usuc p)n nu se mai percepe mirosul de solvent apoi se c)ntre$te. &iferena dintre cele dou
c)ntriri reprezint masa coninutului. &eterminarea se repet pe nc +A capsule $i se calculeaz
masa medie a capsulelor
4.. &ozare. &eterminarea coninutului de substan activ se realizeaz n urmtorul mod!
se c)ntre$te pulberea coninut n ,5 de capsule crora li s%a determinat n prealabil masa
medie. ;oninutul n substan activ se determin conform prevederilor din mono'rafia
respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ
6./. GRA;ULA8E. GRA;ULA8A (F.R. X)
9inonime! za*aruri 'ranulate, 'ranule.
6./.1. Generaliti
A. Definiie
Cranulele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de form nere'ulat,
vermicular, cilindric sau sferic care conin substane active $i substane auxiliare destinate
administrrii interne.
B. Aanta!e. Cranulele prezint urmtoarele avanta"e!
% sunt mai conservabile dec)t pulberile(
% masc*eaz 'ustul $i mirosul neplcut a unor substane(
% administrare comod (utilizate mai ales n pediatrie)(
% diri"area absorbiei.
". De#aanta!e!
% 'ranulele nu asi'ur o repartizare exact n doze unitare a substanei active, fapt pentru
care nu se utilizeaz pentru administrarea substanelor toxice sau puternic active.
6./.&. F'r()larea 5ran)latel'r
9ub form de 'ranulate se prelucreaz de obicei substanele medicamentoase utilizate n
doze mai mari ca! vitamine, tonice, extracte ve'etale etc., iar coninutul de substan activ este n
'eneral +5%,5B. Pentru a deosebi diferite tipuri de 'ranulate se utilizeaz diferii colorani $i de
asemenea diferite arome.
F.R. X prevede urmtoarele aspecte le'ate de formularea 'ranulelor!
3a formularea $i prepararea 'ranulatelor se pot folosi corectori de 'ust, miros $i colorani
aprobai de 7.9.
n formula de preparare urmtoarele substane nu trebuie s dep$easc limitele
prevzute!
% talcul -B din masa 'ranulatelor(
% acidul stearic, stearatul de calciu $i stearatul de ma'neziu cel mult +B din masa
'ranulatelor(
% aerosilul cel mult +5B din masa 'ranulelor.
n funcie de scopul terapeutic urmrit avem dou tipuri de 'ranulate!
% za*aruri 'ranulate(
% 'ranulate acoperite.
A. <a-ar)rile 5ran)late sau 'ranule neacoperite, sunt formate din substane active, za*r
$i ali auxiliari. n funcie de compoziie pot fi!
% za*aruri 'ranulate obi$nuite(
% za*aruri 'ranulate efervescente care conin n compoziie pe l)n' ali auxiliari $i o
substan acid $i una bazic care n contact cu apa reacioneaz eliber)nd bioxid de carbon $i
produc)nd efervescen.
B. Gran)late a%'*erite. 9unt constituite din substane active $i excipieni dar acoperite cu o
pelicul protectoare care poate fi 'astrosolubil sau enterosolubil n funcie de coninutul 'ranulatelor.
6././. Pre*ararea 5ran)latel'r
6./.1.1. Pre*ararea 5ran)latel'r nea%'*erite
Pentru obinerea acestei forme se utilizeaz dou metode oficializate de F.R. X!
% 'ranularea pe cale uscat(
% 'ranularea pe cale umed.
A. Gran)larea *e %ale )$%at
7etoda se utilizeaz pentru substane $en$i+ile la )(i,itate $i %l,)r. Pentru
asi'urarea unei aderene corespunztoare ntre particulele individuale este nevoie de liani care
sunt adu'ai sub form de pulberi uscate. Cranularea pe cale uscat comport dou faze!
% comprimarea amestecului(
% zdrobirea comprimatelor.
A1. Comprimarea amestecului se poate realiza n diferite moduri, de exemplu!
% comprimarea propriu%zis c)nd amestecul de substan activ K excipient este comprimat
obin)ndu%se comprimate mari numite +ri%-ete(
% prin presare ntre cilindrii 8 c)nd materialele sunt introduse ntre , cilindri orizontali care
se rotesc n sens opus. P)l+erea din p)lnie este condus ntre cilindrii cu a"utorul unui dispozitiv
melc, este presat $i apoi colectat ntr%un recipient.
A2. Brichetele sau plcile obinute se transform n 'ranulate prin #,r'+ire, apoi
separarea 'ranulatelor de pulbere se face prin cernere.
Gran)larea *e %ale )(e,
9ubstana activ se amestec cu auxiliarii necesari (a'lutinani, deza're'ani, edulcorani,
colorani, aromatizani) $i sunt transformai n 'ranulate. Procesul se desf$oar n urmtoarele faze!
B1. Omogenizarea pulberilor i aglutinarea! substana activ se amestec cu excipieni
solizi, apoi se a'lutineaz cu un liant lic*id potrivit (siropul simplu) p)n la obinerea unei paste
omo'ene plastice.
4'lutinarea se mai poate realiza $i cu!
% solveni (ap, alcool de diferite concentraii)(
% soluii a'lutinante ('elatin +%+5B, 'um arabic +5B, metilceluloz .B, ;.7.;. sodic
,%2B etc.)(
% cu pulberi care mresc aderena (lactoz, za*aroz, carbonat de calciu etc.).
B2. Granularea! const n transformarea masei umede n con'lomerate numite 'ranulate.
<peraia se poate realiza!
a) (an)al (la nivel de farmacie) c)nd materialul supus 'ranulrii este presat pentru a
traversa o suprafa perforat (sit, plas perforat).
Pentru obinerea 'ranulelor n farmacie se utilizeaz sita /// iar 'ranulele obinute sunt
colectate n tvi.
%) 2et',e $*e%iale ,e 5ran)lare
c+) )ranularea n turbin. 7aterialul supus 'ranulrii se introduce sub form de pulbere n
turbina care se rote$te cu vitez de -5 rotHmin, dup care pulberea este umectat cu lic*id prin
intermediul unui pistol de pulverizare. &up umectare n turbin se introduce un curent de aer cald
p)n la uscarea 'ranulatelor.
B3) Uscarea granulatelor
Cranulatele sunt supuse uscrii. Dscarea se realizeaz n funcie de cantitatea $i
compoziia 'ranulatelor. Pentru uscare 'ranulele se pun pe tvi emailate n 'rosime de p)n la ,
cm. <peraia se realizeaz n etuv sau n camera de uscare. Dscarea se realizeaz ncet la
temperatur constant de aproximativ -5%.5
5
; $i poate dura p)n la 2%+, ore.
B4) Cernerea i sortarea granulatelor
&up uscare 'ranulatele se cern prin sita nr. /0 pentru a ndeprta pulberea (care se
re'ranuleaz) apoi se trec prin sita nr. / pentru uniformizarea 'ranulatelor.
6././.&. 0+inerea 5ran)latel'r efere$%ente
La*arurile efervescente conin substane care n mediu apos reacioneaz eliber)nd bioxid
de carbon. n compoziia acestor 'ranulate intr substane cu caracter bazic (bicarbonat de sodiu)
$i substane cu caracter acid (acid citric, acid tartic etc.).
Pentru prepararea 'ranulatelor efervescente se va evita utilizarea apei.
Pentru obinerea acestui tip de 'ranulate se pot utiliza mai multe metode!
% a'lutinarea amestecului de pulbere cu alcool concentrat(
% 'ranularea separat a substanei acide de cele bazice(
% prin nclzirea amestecului de pulbere, c)nd 'ranularea se produce prin nmuierea
componentelor.
6./././. 0+inerea 5ran)latel'r a%'*erite
Cranulatele acoperite numite $i FobduseG sunt 'ranulate obi$nuite care sunt acoperite cu un
film de polimer. 4coperirea se realizeaz din diferite motive!
% prote"area coninutului de p?%ul 'astric(
% mascarea mirosului $i 'ustului neplcut(
% diri"area absorbiei(
% motive de ordin estetic etc.
;a substane utilizate la acoperire pot fi(
% acetoftalat de celuloz n solveni or'anici(
% ulei de silicon n solveni apolari etc.
6./.1. "ara%tere 4i %'ntr'l. "'n$erare
4. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii!
4+. A$*e%t. Cranulatele se prezint sub form de fra'mente vermiculare, cilindrice sau
sferice, uniforme cu 'ustul, mirosul $i culoarea componentelor. Cranulatele acoperite trebuie s
aib un nveli$ uniform $i continuu,
4,. 2ri(ea *arti%)lel'r. 9e examineaz coninutul unui recipient sau pe ,5 ' 'ranulat
care se aduc pe o sit cu latura oc*iului de 5,E mm (sita nr. .). 9e a'it u$or $i se c)ntre$te din
nou. &iferena ntre c)ntriri poate fi maxim +5B raportat la masa luat n lucru.
4-. De#a5re5area. 9e determin pe - ' 'ranulat.
La*arurile 'ranulate trebuie s se deza're'e n ap n cel mult +1 minute.
La*arurile efervescente n maxim 1 minute.
La*arurile acoperite n cel mult + or.
Cranulele acoperite enterosolubile trebuie s reziste cel puin , ore ntr%o soluie acid de
pepsin $i s se deza're'e n maxim + or ntr%o soluie bazic de pancreatin.
I. "'n$erarea. 9e realizeaz n recipiente bine nc*ise. Cranulele efervescente se
conserv n recipiente bine nc*ise n prezena substanelor des*idratante.
;. A,(ini$trarea. 9e realizeaz la volum cu lin'ura sau lin'uria.
Cranulele efervescente nu se administreaz ca atare ci numai dup dizolvarea lor n ap.
6.1. PILULE. PILULAE (F.R. X)
6.1.1. Generaliti
A. Definiie
Pilulele sunt preparate farmaceutice solide, de form sferic cu o 'reutate de aproximativ
5,,%5,- ' obinute prin modelare din una sau mai multe substane utiliz)nd excipieni potrivii $i
destinate administrrii interne.
B. I$t'ri%. Pilulele au fost utilizate nc din antic*itate. Referiri le'ate de utilizarea acestei
forme se 'sesc n lucrrile!
% FPent 9aoG din ;*ina antic ,.155 . ?r.(
% Papirusul :bers(
% operele lui ?ipocrates(
% scrierile lui ;. Calenus.
n ara noastr primele referiri la aceste forme se 'sesc n F?istoria iero'lificG a lui
&imitrie ;antemir.
&enumirea de FpilulG dat acestei forme provine din limba latin de la cuvintele FpilulaG sau
Fparva pilaG (min'e mic).
n trecut pilulele au reprezentat o form foarte important. n ultimii ani locul acestei forme a
fost luat de alte forme moderne cum sunt! dra"euri, comprimate, capsule etc.
". Aanta!e. Pilulele prezint urmtoarele avanta"e!
% posibilitatea administrrii unui tratament individualizat(
% posibilitatea administrrii de substane medicamentoase n doze unitare(
% mascarea mirosului $i 'ustului neplcut a unor substane medicamentoase(
% posibilitatea diri"rii absorbiei prin utilizarea unor nveli$uri corespunztoare ('astro sau
enterosolubile).
D. De#aanta!e!
% prepararea mai puin i'ienic(
% nu au o prezentare estetic similar altor forme farmaceutice solide perorale.
E. "la$ifi%are. Pilulele pot fi clasificate dup mai multe criterii!
:+. &up mas, form $i volum!
% pilule propriu%zise cu diametrul de 2%E mm, 'reutate de 5,,%5,- ' $i form sferic(
% micropilule cu diametrul de ,%- mm, 'reutate de 5,51 ' $i form sferic(
% boluri cu 'reutatea de aproximativ 1 ' pentru uz uman $i p)n la 15 ' pentru uz veterinar,
de form sferic sau ovoidal.
:,. &up efectul terapeutic!
% pilule laxative(
% pilule tonice(
% pilule sedative, antidepresive etc.
:-. &up modul de preparare!
% pilule obinute prin modelare(
% pilule obinute prin picurare(
% pilule obinute prin turnare(
6.1.&. F'r()larea *il)lel'r
Pentru obinerea pilulelor se utilizeaz!
% substane active(
% auxiliari (excipieni)
A. S)+$tanele a%tie 8 pot fi diverse ca ori'ine $i efect $i anume! substane anor'anice,
substane or'anice de sintez, sau de ori'ine ve'etal (uleiuri, extracte, rezine etc.).
B. E7%i*ienii 8 sunt utilizai pentru obinerea formei $i se ale' n funcie de caracterele
fizico%c*imice ale substanelor active $i de cantitile n care acestea sunt prescrise.
:xcipienii trebuie s ndeplineasc c)teva condiii $i anume!
% s fie ineri c*imic $i terapeutic(
% s aib o bun conservabilitate(
% s corespund exi'enelor pentru care au fost ale$i(
% s fie avanta"o$i din punct de vedere economic.
:xcipienii utilizai se pot clasifica dup urmtoarele criterii!
0,. Dup starea fi!ic!
% excipieni lic*izi(
% excipieni moi(
% excipieni solizi.
01. Dup rolul ndeplinit!
a) E7%i*ieni a5l)tinai (adezivi, liani) 8 au rolul de a cre$te coeziunea particulelor $i a
contribui la obinerea masei pilulare. n acest scop se pot utiliza diferite substane sau forme ca de
exemplu!
a+. sirop de 'lucoz(
a,. sirop simplu(
a-. mierea de albine(
a.. mucila'ul de metilceluloz, ;.7.;. @a, #ra'acanta(
a1. un'uent de 'licerin (conform F.R. X)(
a2. polietilen'licoli(
a>. unt de cacao(
aE. excipient cu dro"die de bere care se prepar dup urmtoarea formul!
&ro"die de bere +55 '
La*r .1 '
4p 15 '
Clicerin -5 '
9iropul preparat prin dizolvarea za*rului n ap se utilizeaz pentru triturarea dro"diei.
&up obinerea unei mase omo'ene se adau' 'licerin dup care se nclze$te amestecul pe
baia de ap, evapor)nd apa p)n la obinerea unui excipient de consisten potrivit.
aE. 9irop de ;aramel. 4cest sirop se prepar n urmtorul mod! se c)ntresc >1 ' za*r
ntr%o mensur, dup care se nclze$te za*rul pe sita de azbest sau la alt surs caloric p)n
c)nd masa substanei scade la 2- '. n continuare se adau' ap p)n la +55 ' $i se continu
nclzirea p)n la omo'enizare.
+) E7%i*ieni ,e#a5re5ani 8 sunt excipienii care n prezena apei $i mresc volumul
contribuind astfel la deza're'area pilulelor n tractul di'estiv. n acest scop se pot utiliza! amidonul,
'licerina etc.
%) E7%i*ieni ,il)ani 8 sunt utilizai n prescripii n care substanele active sunt prescrise
n cantiti mici, cantitatea lor fiind insuficient pentru a obine pilule de 5,,%5,- '.
,) E7%i*ieni a,$'r+ani 8 sunt utilizai pentru prescripiile n care sunt substane lic*ide
sau moi $i contribuie la obinerea unei mase plastice care se poate modela corespunztor. n acest
scop se pot utiliza! pulberi ve'etale, amidon, caolin etc.
e) E7%i*ieni %'n$*er5ani 8 sunt pulberi fine care sunt adu'ate dup rotun"irea pilulelor
$i au scopul de a mpiedica aderena pilulelor. ;a excipieni consper'ani se utilizeaz! pulberea
de licviriie, pulberea de licopodiu, carbonat de calciu etc.
6.1./. Pre*ararea *il)lel'r
Pilulele se pot prepara prin!
% modelare manual(
% picurare(
% turnare n forme.
A. Pre*ararea *il)lel'r *rin (',elare (an)al. Prepararea pilulelor prin aceast metod
are urmtoarele faze!
4+. *binerea masei pilulare. 9ubstanele active fin pulverizate se tritureaz n mo"ar cu
excipienii luai n lucru p)n la obinerea unei mase plastice omo'ene u$or de modelat. ;)nd n
formula de pilule sunt prescrise substane lic*ide (tincturi) sau fluide, acestea se evapor pe baia
de ap. &ac n formula prescris sunt substane *idrofobe acestea se prelucreaz prin
emulsionare.
4,. *binerea magdaleonului. 7asa pilular este transformat ntr%un cilindru subire de
lun'imea cuitului pilularului numit ma'daleon. 7a'daleonul se obine pe cadrul pilularului
confecionat din lemn, iar pentru a mpiedica aderena acestuia de pilular se utilizeaz
consper'ani. Pentru substanele colorate sau cu miros puternic rularea ma'daleonului se face pe
o coal de *)rtie per'aminat. 7a'daleonul se poate obine $i utiliz)nd presa pentru supozitoare,
utiliz)nd o matri cu diametru potrivit.
4-. Divi!area magdaleonului n pilule. 7a'daleonul obinut se taie n pilule cu a"utorul
pilularului. Pilularul este compus dintr%o plac dreptun'*iular din lemn cu anumite ad)ncituri! una
pentru montarea cuitului fix al pilularului $i alta pentru rotun"irea pilulelor. ;uitul fix al pilularului
este dreptun'*iular $i se monteaz pe limea pilularului av)nd pe limea cuitului $anuri
semicilindrice paralele desprite de o muc*ie ascuit. 7a'daleonul se fixeaz pe lun'imea
cuitului. #ierea ma'daleonului se realizeaz cu un cuit mobil asemeni celui fix acionat manual
printr%o mi$care caracteristic obin)ndu%se astfel pilulele propriu%zise.
4.. 2otun.irea "i conspergarea pilulelor. n urma tierii pilulelor este necesar rotun"irea
care se realizeaz cu un disc din lemn. &up rotun"irea pilulelor acestea se consper' pentru a
diminua aderena interpilular pe timpul conservrii.
B. Pre*ararea *il)lel'r *rin *i%)rare
3a mi"locul secolului al XX%lea diferii speciali$ti ca Mo*anson, 7iller $i alii au pus la punct o
nou metod de obinere a pilulelor. 7etoda const n picurarea masei pilulare fluide ntr%un lic*id
rcit nemiscibil cu masa astfel nc)t s se realizeze solidificarea pilulelor obinute. Pentru
realizarea acestui deziderat este nevoie de excipieni potrivii $i de un lic*id de rcire potrivit.
;a excipieni *idrosolubili se utilizeaz! polietilen'licoli, mas 'elatinoas etc.
;a excipieni liposolubili se pot utiliza! ulei de cacao sau alte 'rsimi *idro'enate.
3ic*idul de rcire poate fi! alcoolul, apa, uleiul.
Pentru obinerea pilulelor n acest mod este nevoie de un aparat de picurare compus din
trei pri!
% un rezervor(
% o p)lnie de picurare(
% un vas colector.
Pentru obinerea unor pilule corespunztoare se impun urmtoarele condiii!
% substana activ s fie solubil sau miscibil cu excipientul ales(
% natura fizico%c*imic a excipientului s fie opus lic*idului rcitor(
% densitatea lic*idului rcitor s fie inferioar masei pilulare(
% diametrul tubului de picurare s fie calibrat corespunztor(
% temperatura masei pilulare topite s fie doar cu c)teva 'rade mai mult dec)t temperatura
lic*idului rcitor.
Pilulele prin picurare se prepar n urmtorul mod! substana medicamentoas se dizolv,
se emulsioneaz sau se suspend ntr%un lic*id aflat ntr%un rezervor n care amestecul este
termostatat la temperatura necesar astfel nc)t masa fluid a amestecului s picure printr%un
orificiu calibrat cu o anumit vitez n lic*idul rcitor. &up solidificare pilulele se separ de lic*idul
rcitor $i dac este necesar se vor consper'a.
". Pre*ararea *il)lel'r *rin t)rnare 9n ti*are
:ste o metod rapid, comod care const n turnarea amestecului lic*id de substan
activ $i excipieni n tipare de form sferic.
n funcie de substana activ se pot utiliza excipieni!
% *idrosolubili (polietilen'licoli .55%255 etc.)(
% liposolubili (unt de cacao, 'rsimi *idro'enate).
D. A%'*erirea *il)lel'r
4coperirea pilulelor se poate realiza n dou moduri!
% acoperirea cu pulberi inerte(
% acoperirea cu pelicule continue.
&+. Acoperirea cu pulberi 8 numit $i consper'are, a fost prezentat la prepararea pilulelor
prin modelare manual.
n acest scop se pot utiliza urmtoarele pulberi!
licopodiu 8 pulbere ve'etal fin(
pulberea de licviriie sau de alteea sunt de asemenea pulberi ve'etale fine $i adsorbante(
amidonul 8 utilizat pentru pilulele lipsite de umiditate, deoarece n prezena apei se
transform n coc (o mas v)scoas)(
caolinul 8 utilizat pentru substane oxidante (perman'anatul de potasiu, nitratul de ar'int)(
'rafitul 8 pentru pilulele cu sruri feroase pentru a prote"a substana de oxidare.
&,. Acoperirea cu pelicule continue. n acest scop se utilizeaz soluii cu diferite substane
care acoper pilulele cu un strat fin protector dar care permite deza're'area. n funcie de
compoziia peliculei avem dou tipuri de pelicule!
% 'astrosolubile(
% enterosolubile.
a) A%'*erirea %) *eli%)le 5a$tr'$'l)+ile. n acest scop se utilizeaz urmtoarele
modaliti!
% <bduciunea 8 este acoperirea pilulelor cu foie inerte c*imic (ar'int, staniol). 7etoda a
fost utilizat nc de 4vicena (aproximativ +555 d.?r.)(
% #olularea 8 const n acoperirea pilulelor cu o soluie eteric de balsam de tolu ,5B.
Pilulele se a'it circular ntr%o patentul sau capsul de porelan p)n la evaporarea eterului apoi
dac este nevoie se usuc n etuv(
% Celatinizarea 8 const n acoperirea pilulelor cu o soluie care conine! 'elatin (+5B),
za*r, 'um arabic nclzindu%se p)n la obinerea unor pelicule corespunztoare.
% 4coperirea prin dra"efiere 8 const n acoperirea pilulelor cu un strat dra"efiant format din
za*r. Pilulele umectate cu mucila' de 'um arabic se introduc ntr%un vas unde se 'se$te
pulberea de za*r, lactoz, talc. 0asul se nclze$te $i se rote$te ener'ic.
+) A%'*erirea %) *eli%)le enter'$'l)+ile
4ceste pelicule se aplic pilulelor care conin substane iritante pentru mucoasa 'astric
sau care se descompun n p? 'astric.
n acest sens se utilizeaz urmtoarele modaliti de acoperire!
% 4coperirea cu salol. n acest scop se utilizeaz o soluie etero%alcoolic de salol 1B
conin)nd $i acid tanic +,,1B. #aninul are rolul de a diminua viteza de evaporare a eterului $i de a
favoriza adeziunea salolului.
% Neratinizarea 8 const n acoperirea pilulelor cu o pelicul de c*eratin. n acest scop se
pot utiliza soluii de c*eratin acid >B (n acid acetic) sau soluie de c*eratin bazic 1B
(amoniac 15 ' $i alcool .1 ').
#ipul de soluie utilizat este n funcie de compoziia pilulei!
% soluie alcalin pentru pilule cu sruri alcaline, pancreatina etc.(
% soluie acid pentru pilule cu sruri de ar'int sau alte substane cu caracter acid.
% acoperirea cu $erlac. Pilulele se acoper cu o pulbere consper'ant (talc) apoi se
introduce ntr%o capsul care se a'it circular cu o soluie $erlac. 3a acoperirea a +55 ' pilule se
utilizeaz +,1%- ' soluie(
% acoperirea cu Lein. Leina este o protein ve'etal extras din porumb insolubil n ap dar
solubil n mediu alcoolic. Pentru acoperire se utilizeaz o soluie de 1B zein cu -B ulei de ricin(
% acoperirea cu acetoftalat de celuloz. n acest scop se utilizeaz o soluie care conine
-B acetoftalat de celuloz dizolvat ntr%un amestec de acetat de etil $i alcool A1
5
n cantiti e'ale.
6.1.1. "ara%tere 4i %'ntr'l. "'n$erare
;onform F.R. X pilulele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii!
% pilulele trebuie s fie uniforme ca mrime, 'reutate, s aib o form sferic meninut pe
ntrea'a perioad de valabilitate.
% pilulele trebuie s fie omo'ene n seciune (s nu se distin' cristale nici diferene de
culoare)(
% variaia n 'reutate se determin pe -5 pilule, ,> pilule trebuie c aib cel mult +5B
abatere fa de 'reutatea medie. Pentru un numr de - pilule se admite o abatere de maxim ,5B(
% timpul de deza're'are trebuie s fie de cel mult dou ore. Proba se efectueaz pe 2 pilule
conforme indicaiilor de la mono'rafia F;ompressiG. 9e consider deza're'ate pilulele nmuiate
care nu prezint un miez tare $i care la u$oar apsare cu ba'*eta se deformeaz.
Pilulele enterosolubile trebuie s reziste cel puin , ore n soluie acid de pepsin $i s se
deza're'e n maxim o or ntr%o soluie bazic de pancreatin.
% coninutul n substan activ se determin pe un numr de - pilule utiliz)nd o metod de
dozare adecvat.
"'n$erarea. Pilulele se pstreaz n vase uscate, bine nc*ise, ferite de lumin. 9e
recomand prepararea la nevoie.
6.3. "02PRI2A8E. "02PRESSI. 8ABULE88AE (F.R. X)
6.3.1. Generaliti
A. Definiie
;omprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai
multe substane medicamentoase $i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent $i
destinate administrrii interne sau externe.
&in punct de vedere etimolo'ic denumirea de comprimate provine din cuv)ntul latin
F;omprimo%comprimareG care nseamn Fa comprima, a presaG subliniind modul de preparare a
acestei forme. &enumirea de FtabulettaG provine din limba latin din cuv)ntul F#abula%tubuletaG
care nseamn Ftabl, tbliG cuv)nt care su'ereaz forma preparatului.
Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai
puin biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 5,1%5,> cm $i masa cuprins ntre 5,+%+ '.
B. I$t'ri%
;omprimatele reprezint astzi cea mai rsp)ndit form farmaceutic, aproximativ .5B
din producia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. &ezvoltarea formei este le'at
de inventarea ma$inii de comprimat. Prima ma$in de comprimare a fost inventat de O.
IrocJedon n anul +E.-. Dlterior ali autori ca M.4! Ferran (+E.>), M.P. Remin'ton (+E>1),
Rosent*al (+E>-) $i M. &unton (+E>2) contribuie la perfecionarea acestei ma$ini obin)ndu%se noi
tipuri de ma$ini mai perfecionate.
;omprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul +EE1,
apoi n Farmacopeea american n anul +A+2, n farmacopeea francez n anul +A-> $i ulterior n
alte Farmacopei.
n Farmacopeea Rom)n comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a 0%a n
+A.- n care fi'ureaz . mono'rafii speciale alturi de o mono'rafie de FCeneralitiG.
n FR 0// apar +2 mono'rafii, n Farmacopeea a 0///%a $i n suplimentele F.R. 0/// apar 15
de mono'rafii iar n F.R. X .> mono'rafii $i o mono'rafie de FCeneralitiG.
". Aanta!e
Dtilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avanta"e!
% posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active(
% posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate(
% comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut(
% suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dec)t la pulberi(
% administrare comod (nu necesit personal calificat)(
% posibilitatea corectrii 'ustului $i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii(
% posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora(
% posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele
comprimate(
% disponibilitate farmaceutic corespunztoare.
D. De#aanta!e
% absorbie inferioar pulberilor(
% posibilitatea unor iritaii ale tractului di'estiv datorit concentraiilor mari de substane
active eliberate ntr%o anumit poriune(
% de'lutiie dificil mai ales la copii(
% posibile interaciuni ntre componente(
% necesitatea unor aparaturi costisitoare c)t $i condiii speciale pentru preparare.
E. "la$ifi%are
;omprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii!
:+. &up numrul substanelor active!
% comprimate simple (conin o sin'ur substan activ)(
% comprimate compuse (conin mai multe substane active).
:,. &up calea de administrare!
% comprimate uz intern(
% comprimate uz extern(
% comprimate uz parenteral.
:-. &up modul de ntrebuinare!
a) %'(*ri(ate *er'rale 8 sunt comprimate care se n'*it iar absorbia substanelor active
are loc din tractul di'estiv (stomac, intestin). &in aceast cate'orie fac parte urmtoarele tipuri de
comprimate!
a, comprimate perorale propriu3!ise (comprimate care se n'*it sau se dizolv n ap
nainte de de'lutiie). 4cest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund, cilindric, oval,
triun'*iular, discoidal etc.)(
a1 comprimate de mestecat 8 sunt comprimate care se sfr)m sau se dizolv n
cavitatea bucal fiind n'*iite ulterior. 4cest tip de comprimate conin ndulcitori $i aromatizani
necesari pentru acest mod de administrare deoarece deza're'area are loc n procent mare n
cavitatea bucal(
a4 comprimate cu aciune prelungit 8 sunt comprimate care conin principii active a
cror eliberare are loc n mod treptat! o prim parte din substan este cedate rapid iar restul
substanelor active din comprimate sunt cedate ulterior pe msura deza're'rii comprimatului
respectiv(
a5 comprimate efervescente 8 sunt comprimate care conin substane cu caracter acid
$i substane cu caracter bazic care n mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid
de carbon. ;omprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare n ap sub
form de soluii.
+) %'(*ri(ate 'rale 8 sunt comprimate utilizate pentru efect topic n cavitatea bucal sau
comprimate a cror substane medicamentoase active trec n circulaia sistemic din aceast
cavitate(
b, comprimate sublinguale 8 sunt comprimate care se administreaz sublin'ual. 7ucoasa
sublin'ual este foarte puternic vascularizat realiz)ndu%se o absorbie sistemic ridicat. Pe
aceast cale se administreaz diferite substane medicamentoase (nitro'licerina, anumii *ormoni
etc.) care trec n circulaia sistemic realiz)ndu%se un efect rapid, ocolindu%se primul pasa" *epatic
$i de asemenea n funcie de modul n care sunt preparate este asi'urat o deza're'are lent
(ntre ,5%25 minute) $i un efect retard a formei respective(
b1 comprimate bucale 8 sunt comprimate care n primul r)nd au un efect topic local, fiind
administrate pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, 'losite etc.)(
%) %'(*ri(ate *entr) )# *arenteral = a%e$te %'(*ri(ate $)nt '+in)te 9n %'n,iii ,e
*re*arare a$e(nt'are *erf)#iil'r 4i in"eciilor (preparare n condiii sterile). &in aceast
cate'orie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate!
c, comprimate %ipodermice 8 sunt comprimate av)nd masa ntre 5,+%5,2 ', care au n
compoziie substane active $i auxiliari solubili, sunt preparate $i ambalate steril $i sunt utilizate
pentru prepararea soluiilor in"ectabile(
c1 comprimate subcutanate 8 sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o
incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (*ormoni) la care se asi'ur o cedare
treptat(
,) %'(*ri(ate *entr) )# e7tern 8 sunt comprimate care se administreaz extern dup
dizolvare pe epitelii sau n diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. &in aceast
cate'orie amintim urmtoarele tipuri de comprimate uz extern!
d, comprimate pentru soluii u! e#tern 8 sunt comprimate destinate obinerii diferitelor
soluii pentru uz extern(
d1 comprimate oftalmice 8 sunt comprimate cu diametrul de circa 5,- cm, cu masa de
c)teva c' care se dizolv rapid n urma aplicrii pe mucoasa ocular(
d4 comprimate vaginale 8 sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca
atare sau dup dizolvarea lor sub form de iri'aii. n 'eneral, acest tip de comprimate conin
diferite substane antimicrobiene(
d6 comprimate uretrale 8 sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii n
uretr(
d7 conuri dentare % sunt comprimate de uz special (utilizate n medicaia stomatolo'ic)
conin)nd substane antimicrobiene, anestezice locale etc.(
d7 comprimate pentru u! veterinar 8 sunt comprimate care se obin n acela$i mod ca $i
comprimatele obi$nuite dar au form $i dimensiuni diferite.
6.3.&. F'r()larea %'(*ri(atel'r
Pentru obinerea comprimatelor se utilizeaz!
% substane medicamentoase(
% auxiliari.
A. S)+$tane (e,i%a(ent'a$e. Dn numr foarte mare de substane active , solide de
consisten moale sau lic*ide sunt prelucrate sub form de comprimate. &eoarece un numr
limitat de substane active se preteaz comprimrii directe, pentru obinerea comprimatelor este
necesar utilizarea diferiilor auxiliari.
Posibilitatea comprimrii directe depinde de mai muli factori!
% 'radul de aderen a particulelor substanelor respective(
% forma cristalin etc.
Pentru comprimarea direct se preteaz substane care cristalizeaz n sistemul cubic.
B. S)+$tane a)7iliare
3a prepararea comprimatelor se utilizeaz diferii auxiliari! diluani, a'lutinani,
deza're'ani, lubrifiani, colorani, edulcorani, stabilizani etc.
n continuare vor fi prezentai principalii auxiliari utilizai la prepararea comprimatelor!
0,. $#cipieni diluani 8 sunt auxiliari utilizai c)nd cantitatea de substan activ este
insuficient pentru a obine comprimate de o mrime corespunztoare. &iluanii utilizai la
prepararea comprimatelor trebuie s prezinte urmtoarele proprieti! inerie c*imic, inerie
fiziolo'ic, s nu fie toxici $i s se preteze prelucrrii prin comprimare etc. &e multe ori diluanii
utilizai au $i alte proprieti importante n obinerea comprimatelor $i anume! a'lutinare,
deza're'are etc.
n continuare vom prezenta principalii diluani utilizai la obinerea comprimatelor!
a) A%i,)l +'ri% 8 este diluant utilizat pentru obinerea comprimatelor uz extern
(comprimate va'inale, comprimate pentru bi oculare etc.). 4cidul boric este solubil n ap la cald
$i are proprieti lubrifiante(
b) A(i,'n)l 8 se prezint sub form de substan alb, este inert c*imic, avanta"os
economic $i utilizat frecvent la prepararea comprimatelor. n afar de utilizarea ca diluant amidonul
mai are $i alte proprieti $i anume! este a'lutinant, deza're'ant, lubrifiant etc. 4midonul utilizat ca
diluant pentru obinerea comprimatelor poate avea diferite proveniene! amidon de porumb, 'r)u,
orez $i cartof $i are un procent de umiditate cuprins ntre ++%+.B. Pentru obinerea comprimatelor
n industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea ntre amidon $i lactoz n raport >H- la
obinerea 'ranulatului simplu(
c) "el)l'#a (i%r'%ri$talin 8 este utilizat ca diluant n concentraii cuprinse ntre 1%,5B
pret)ndu%se $i la comprimarea direct. n afar de utilizarea ca diluant celuloza are $i bune
proprieti reolo'ice, liante $i deza're'ante. &e asemenea acest auxiliar confer o rezisten
mecanic bun comprimatelor respective(
d) "l'r)ra ,e $',i) 8 este utilizat n mod special pentru obinerea comprimatelor
parenterale datorit solubilitii n ap pe de o parte $i datorit posibilitii de a fi utilizat ca
izotonizant pe de alt parte. ;omprimatele care conin clorur de sodiu pot fi obinute prin
comprimarea direct datorit faptului c substana cristalizeaz n sistemul cubic.
&ezavanta"ul utilizrii acestei substane ca diluant este corodarea pieselor ma$inii de
comprimat sau a altor ustensile mecanice utilizate n procesul de comprimare(
e) F'$fat)l ,e %al%i) 8 este utilizat ca diluant av)nd $i proprieti absorbante fa de
diferite uleiuri(
f) Gl)%'#a 8 este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt,
deoarece se dizolv lent $i are un 'ust plcut. &e asemenea, este utilizat $i pentru obinerea
comprimatelor va'inale datorit influenei favorabile asupra p?%ului din aceast cavitate, p? cu
influen asupra florei va'inale(
') La%t'#a 8 se prezint sub form de pulbere alb, solubil n ap, fiind excipientul cel
mai des utilizat pentru obinerea comprimatelor. n practic se utilizeaz dou varieti de lactoz
$i anume! lactoz an*idr $i lactoz *idratat. 3actoza poate reaciona cu unele substane care au
'rupare amin rezult)nd coloraii brune. 3actoza este recomandat pentru obinerea
comprimatelor parenterale datorit solubilitii ridicate. Dn dezavanta" al utilizrii lactozei (n afar
de posibilele reacii c*imice cu anumite substane n modul indicat anterior) este faptul c rezult
comprimate dure cu timp de deza're'are ridicat(
*) 2anit'l)l 8 este un diluant solubil utilizat pentru obinerea comprimatelor pentru supt,
comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. 7anitolul este recomandat pentru
obinerea comprimatelor parenterale datorit rezistenei acestuia la temperaturile ridicate de
sterilizare. 7anitolul are doar >,B putere edulcorant fa de za*r(
i) P)l+erea ,e %a%a' 8 este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru obinerea
comprimatelor de supt unde se asociaz de obicei cu za*r $i amidon. &atorit autooxidrii acest
auxiliar poate r)ncezi n timp determin)nd un 'ust $i miros neplcut comprimatelor respective(
") S'r+it'l)l 8 este izomerul optic al manitolului fiind o substan *i'roscopic fapt pentru
care este indicat asocierea cu substane efluoerescente . 9orbitolul se utilizeaz pentru obinerea
comprimatelor pentru diabetici(
J) <a-ar'#a 8 este un diluant utilizat n mod deosebit pentru comprimate de supt sau
sublin'uale av)nd avanta"ul dizolvrii lente respectiv cedrii treptate a substanelor din
comprimatul respectiv. Pentru comprimatele obi$nuite se utilizeaz amestecuri de za*aroz $i
lactoz n anumite proporii.
Dtilizarea za*arozei ca excipient are $i unele dezavanta"e $i anume!
% aderen ridicat fa de piesele ma$inii de comprimat (matrie, ponsoane etc.)(
% comprimatele rezultate sunt dure av)nd un timp de deza're'are ridicat(
l) Ali ,il)ani 8 pentru comprimate se pot utiliza $i ali excipieni, de exemplu!
% benzoatul e soiu, iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod crora
le mre$te solubilitatea n ap(
% pulberile !egetale (licviriie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru obinerea
comprimatelor colorate(
01. $#cipieni aglutinani 'liani
4u rolul de a mri aderena ntre particulele substanelor utilizate la obinerea
comprimatelor. Pentru ale'erea unui a'lutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu
alte componente din formula comprimatului astfel nc)t s nu fie influenat defavorabil
deza're'area.
4'lutinanii trebuie s fie de asemenea ca $i diluanii ineri din punct de vedere c*imic $i
terapeutic. Pentru realizarea a'lutinrii se pot utiliza! soluii lic*ide (pentru 'ranularea umed) sau
substane solide pentru 'ranularea uscat.
01.,. Aglutinani utili!ai pentru granularea umed. Pentru a'lutinarea umed se pot utiliza!
soluii, solveni sau 'eluri.
a) S'leni 8 dintre solvenii utilizai pentru a'lutinare amintim! apa, acetona, alcoolul care
n mod normal nu pot fi considerai a'lutinani dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de
pulberi proprieti adezive(
b) A(i,'n)l 8 se utilizeaz sub form de mucila' $i este unul dintre a'lutinanii cei mai
utilizai n industria farmaceutic. 4re proprieti a'lutinante bune dar prezint dezavanta"ul
cre$terii timpului de deza're'are. ;a a'lutinani se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite
anterior. n funcie de proveniena amidonului coca se obine la diferite temperaturi $i anume!
% la E5
5
; coca din amidon de porumb(
% la 2.
5
; coca din amidon de cartof(
% la >>
5
; coca din amidon de cartof(
% la E+
5
; coca din amidon de orez.
c) A(i,'n)l $'l)+il 8 este un produs obinut prin *idroliza parial a amidonului de cartof
n mediu acid la o temperatur de -5
5
; urmat de uscarea substanei. 4cest produs nu se dizolv
n ap la rece dar prin fierbere +%, minute d o soluie coloidal cu bune proprieti a'lutinante(
d) Gelatina 8 se utilizeaz sub form de soluie apoas sau *idroalcoolic n concentraii
cuprinse ntre 1%,1B. Celatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar
nt)rzie semnificativ deza're'area comprimatelor respective(
e) Gl)%'#a 8 se utilizeaz sub form de soluie apoas sau *idroalcoolic n concentraii
de ,1%15B(
f) La%t'#a 8 se utilizeaz sub form de soluie, sin'ur sau n asociere cu za*rul fiind
indicat mai ales pentru comprimatele care conin sruri de alcaloizi(
') 2anit'l)l 4i Le)l'#a 8 au proprieti asemntoare sorbitolului $i sunt utilizate ca $i
acesta pentru obinerea comprimatelor uz diabetic(
*) S'r+it'l)l 8 se utilizeaz sub form de soluie >5B dar datorit *i'roscopicitii are
utilizare limitat(
i) <a-ar'#a 8 se utilizeaz sub form de sirop 15%25B $i este indicat mai ales pentru
comprimatele cu deza're'are lent. Dneori za*rul se poate utiliza pulverizat n amestec cu
substanele medicamentoase dup care se adau' apa realiz)nd a'lutinarea amestecului urmat
apoi de 'ranulare(
#ot pentru a'lutinarea umed se mai pot utiliza $i urmtoarele 'eluri!
% 'el de carbopol A-. +5B(
% 'el de *idroxietilceluloz .B(
% 'el de carboximetilceluloz 2B(
$i urmtoarele mucila'ii!
% mucila' de alcool polivinilic 1B(
% mucila' polivinilpirolidon 1B(
% mucila' metilceluloz .B
01.1. Aglutinani utili!ai pentru aglutinarea uscat
Pentru comprimarea direct c)t $i pentru 'ranularea uscat cu a"utorul bric*etrii se
utilizeaz diferii a'lutinani $i anume!
a) P'lietilen5li5'lii 8 sunt utilizai n procent de +1%,5B sub form de soluie sau pulbere
fin. ;a a'lutinani la comprimarea direct se utilizeaz P:C .555 $i P:C 2555 ultimul av)nd
dezavanta"ul c influeneaz ne'ativ deza're'area cresc)nd duritatea comprimatelor(
+) "el)l'#a (i%r'%ri$talin (Ai%el) 8 este un a'lutinant utilizat n amestec cu 'el de
*idroxid de aluminiu $i celuloz microcristalin av)nd bune proprieti liante(
%) A%i,)l $teari%. Parafina. Dntul de cacao. 9unt de asemenea a'lutinani utilizai la acest
mod de 'ranulare mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt.
04 $#cipieni de!agregani. &eza're'anii au rolul de a desface comprimatul n urmtorul
mod! comprimatul n 'ranule iar ulterior 'ranulele n pulberi fine. &eza're'area este procesul
invers a'lutinrii. n funcie de viteza deza're'rii avem urmtoarele tipuri de excipieni
deza're'ani!
% deza're'ani rapizi (metilceluloz, amidon etc.) care produc o deza're'are rapid a
comprimatului $i anume de +%+5 minute(
% deza're'ani mi"locii (al'inai de sodiu, calciu, 'elatin, bentonit) care produc
deza're'area comprimatului n aproximativ + or(
% deza're'ani cu efect retard (antideza're'ani) care prelun'esc timpul de deza're'are a
comprimatelor peste o or. &in aceast cate'orie menionm! carbopolul, polietilen'licolii (.555(
2555).
n continuare vom prezenta urmtorii deza're'ani utilizai la prepararea comprimatelor!
a) A%i, al5ini% 4i al5inat)l ,e %al%i) sunt substane insolubile n ap dar prin mbibare cu
ap $i mresc volumul factor care contribuie la deza're'area comprimatelor. Pentru a cre$te
viteza de deza're'are este recomandat asocierea cu 4erosil sau ;arboximetilceluloz natric(
b) A5ar.a5ar)l % este utilizat n concentraie de -%1B dar comprimatele rezultate au un
aspect mat $i o nuan spre cenu$iu(
c) A(i,'n)l 8 este cel mai utilizat deza're'ant $i se utilizeaz n procente cuprinse ntre
1%,5B raportat la masa comprimatului. Pentru o deza're'are eficient este important ca amidonul
s fie distribuit n masa comprimatului n urmtorul mod!% ,1%15B intra'ranular(% 15%>1B
inter'ranular.;antiti mari de amidon scad timpul de deza're'are dar scad $i rezistena mecanic
a comprimatului(
d) "ar+'7i(etil%el)l'#a $',i% 8 se utilizeaz n concentraii de ,%-B sub form de
pulbere adu'at n amestecul de pulberi din compoziia amestecului de comprimat.
e) F'r(al,e-i, %a$eina 8 se obine din lapte prin precipitarea caseinei cu formalde*id $i
acid citric(
f) Gelatina 8 se utilizeaz n concentraie de +5B deoarece nu prezint o cre$tere
considerabil a volumului n prezena apei. ;omprimatele cu 'elatin au un aspect murdar
dezavanta" care limiteaz utilizarea ei n concentraii mari(
') A(e$te%)ri efere$%ente 8 sunt utilizate la obinerea comprimatelor efervescente $i se
impune ca substanele componente s fie solubile n ap. 4mestecul efervescent se utilizeaz n
'eneral pentru obinerea comprimatelor care au un timp de deza're'are mare(
*) S)+$tane ten$i'a%tie 8 sunt substane cu caracter amfifil care favorizeaz
ptrunderea apei n comprimat $i umectarea substanelor *idrofobe (substane auxiliare sau
substane active) facilit)nd astfel deza're'area. ;a substane tensioactive pot fi utilizate!
laurilsulfatul de sodiu, #Peen, dioctilsulfosuccinat de natriu etc. 9ubstanele tensioactive se pot
adu'a fie n lic*idul de 'ranulare fie sub form de soluii alcoolice adu'ate peste amidonul
utilizat ca deza're'ant dup care amestecul se usuc $i se atomizeaz.
05. $#cipieni lubrifiani
9unt auxiliari care a"ut cur'erea amestecului de pulberi asi'ur)nd o umplere uniform a
matriei, evit)nd aderarea pulberilor de matri $i ponsoane c)t $i asi'ur evacuarea comprimatului
din matri. 3ubrifianii formeaz la suprafaa particulelor $i comprimatelor un film uniform care
diminueaz frecarea d)nd comprimatelor respective un aspect ele'ant suprafeei netede $i asi'ur
o imprimare clar a diferitelor inscripii aplicate pe suprafaa comprimatelor.
3ubrifianii au efect anta'onist fa de liani.
3ubrifianii pot s fie clasificai din mai multe puncte de vedere. 7unzel $i Na'i clasific
lubrifianii n dou cate'orii!
% a'eni de cur'ere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin
mbuntirea caracterelor reolo'ice)(
% a'eni antiadezivi care evit aderarea materialului de matri $i ponsoane $i de asemenea
favorizeaz eliminarea comprimatului din matri.
9tricJland clasific lubrifianii n funcie de rolul pe care l ndeplinesc n urmtoarele 'rupe!
% lubrifiani propriu%zi$i! substane care scad frecarea comprimatului cu piesele ma$inii de
comprimat (matria, ponsoane) favoriz)nd eliminarea acestuia(
% lubrifiani 'lisani! auxiliari care mbuntesc cur'erea materialului din p)lnie n matri
permi)nd umplerea uniform a matriei n timpul procesului de fabricare(
% lubrifiani antiadezivi 8 sunt auxiliari care scad forele de coeziune (aderen) a particulelor
din pulberea respectiv.
Pentru a mri efectul lubrifianilor se recur'e deseori la asocierea dintre lubrifiani
aparin)nd diferitelor cate'orii, de exemplu! un lubrifiant propriu%zis K un 'lisant, un 'lisant K un
antiaderent etc.
3ubrifianii sunt utilizai n 'eneral n procente cuprinse ntre +%1B. ;ur'erea materialului
pentru comprimat este influenat $i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca n procesul
de obinere a comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre
anumite limite. n continuare vom prezenta c)teva exemple de lubrifiani!
a) A%i,)l $teari%. Stearina. 9e utilizeaz ca lubrifiant n concentraie de +%,B dar
prezint dezavanta"ul c mre$te timpul de deza're'are a comprimatelor. 9tearina se adau'
sub form de pulbere fin sau de soluie eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii
sau 'ranulelor respective.
b) A(i,'n)l. :ste un lubrifiant utilizat des av)nd proprieti lubrifiante de dou ori mai
puternice dec)t talcul $i polietilen'licolul 2555. Pentru a realiza o cur'ere bun este important
utilizarea unui sort de amidon care s nu aib o umiditate mai mult dec)t 1B. Proprietile
lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat. n practic amidonul se utilizeaz n procente
de p)n la +5B. Pentru a mbunti caracteristicile reolo'ice ale amestecului de pulberi amidonul
se poate utiliza n amestec cu alte substane, de exemplu! cu oxid de 7a'neziu 5,1B sau cu
stearin -%+5B.
c) "a'lin)l. :ste un *idrosilicat de 4luminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca
lubrifiant ca atare sau n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu! stearat de calciu $i ma'neziu n
concentraie de ,5%,1B sau cu parafin solid $i stearin n concentraie de +1B cresc)nd astfel
aciunea lubrifiant.
d) Gr$i(i. Dleiuri. Celuri. 3ubrifiani 'ra$i dau n 'eneral bune efecte lubrifiante
dezavanta"ul fiind metoda 'reoaie prin care ace$ti auxiliari sunt introdu$i n amestecul de
pulberi. n 'eneral acest tip de lubrifiani sunt dizolvai n eter operaie 'reoaie, dificil $i cu
cost economic ridicat. &in aceast cate'orie amintim urmtorii excipieni! untul de cacao, untul
de cocos, ceara de albin etc.
e) L)+rifiani $'l)+ili. 9unt utilizai n 'eneral la prepararea comprimatelor solubile n
primul r)nd a comprimatelor efervescente. &intre lubrifianii utilizai n acest scop amintim!
laurilsulfatul de sodiu care are bune proprieti reolo'ice, favorizeaz deza're'area $i nu
influeneaz ne'ativ rezistena mecanic. 4li lubrifiani din aceast cate'orie sunt polietilen'licolii
care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adau' amestecului de pulberi.
f) Sili%'ni. 9unt auxiliari utilizai sub form de uleiuri n concentraii de +%,B sau sub
form de emulsii. Pentru a cre$te efectul siliconilor uneori sunt utilizai n asociere cu ali
lubrifiani, de exemplu! stearatul de ma'neziu sau talc. Dn avanta" importat la utilizrii
siliconilor este c prezint o inerie c*imic fa de ma"oritatea substanelor medicamentoase
formulate sub form de comprimate.
') 8al%)l. :ste cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea
comprimatelor este limitat la cel mult -B. &ezavanta"ul utilizrii acestei substane este c
provoac intern 'ranuloame, dezavanta" nt)lnit la toi silicaii. #alcul se utilizeaz de obicei n
amestec cu ali lubrifiani!
% talc K aerosil K stearat de ma'neziu EH+H+(
% stearat de ma'neziu K talc +HA(
% emulsii silicon K aerosil K talc ,H+H>.
;*iar atunci c)nd se utilizeaz n amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani
care conine talc nu poate dep$i -B.
*) Ulei)ri (inerale. &intre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n
concentraie de +%,B adu'at peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Dn amestec cu bune
proprieti lubrifiante conin)nd ulei mineral este urmtorul! ulei de parafin 5,1B K talc -B.
I1. 4lte componente ale comprimatelor
I1.+ ;olorani
;oloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de 7inisterul
9ntii $i Familiei $i de asemenea utilizai $i n industria alimentar. 7a"oritatea comprimatelor
sunt de culoare alb, dar uneori se prefer utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai u$or
identificate anumite comprimate. Dn colorant este acceptat pentru obinerea comprimatelor dac
ndepline$te urmtoarele condiii!
% inerie c*imic $i fiziolo'ic(
% lips de toxicitate(
% solubilitate n ap(
% s aib putere colorant n concentraii c)t mai mici(
% stabilitate n prezena luminii $i temperaturii(
% compatibilitate cu c)t mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari(
% s nu prezinte miros $i 'ust deza'reabil(
% stabilitate fa de oxidri, reduceri $i variaii ale p?%ului(
% pre sczut etc.
;oloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt! ro$u de amarant, indi'otin,
'alben de tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloranilor se face fie sub
form de pulberi foarte fin,e fie dup dizolvarea ntr%un solvent potrivit sub form de soluie
apoas, alcoolic etc.
I1.,. 4romatizani
9unt auxiliari utilizai n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile,
comprimate de supt etc.). 4du'area acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte
fine, fie dizolvai n solveni potrivii.
I1.-. :dulcorani
9unt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. &in aceast cate'orie
amintim c)iva dintre cei mai utilizai edulcorani! za*r, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu,
aspartan, za*arin etc.
I1... 9tabilizani
9unt auxiliari utilizai cu scopul de a cre$te stabilitatea substanelor medicamentoase. n
aceast cate'orie amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a cre$te stabilitatea
substanelor active $i anume! substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru
substanele care sunt sensibile la umiditate, sau la aciunea acidului clor*idric din sucul 'astric
(carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)
6.3./. Pre*ararea %'(*ri(atel'r
;omprimatele farmaceutice se obin prin dou moduri!
% prin comprimarea direct(
% comprimare prin intermediul 'ranulrii.
A. "'(*ri(area ,ire%t. Pentru acest mod de comprimare se utilizeaz doar substane
care cristalizeaz n sistemul cubic (mai puin numeric).
B. "'(*ri(area *rin inter(e,i)l 5ran)lrii. 7a"oritatea comprimatelor farmaceutice se
obin utiliz)nd acest mod de comprimare $i n continuare vom prezenta fazele importante ale
acestui proces, $i anume!
% uscarea substanelor active(
% pulverizarea componentelor(
% amestecarea pulberilor(
% 'ranularea(
% uscarea 'ranulatului $i amestecarea cu auxiliari lubrifiani(
% comprimarea.
0,. +scarea8 pulveri!area "i amestecarea pulberilor
4ceste operaii sunt etape premer'toare obli'atorii n procesul de comprimare n care se
urmre$te obinerea unui amestec de particule cu dimensiuni c)t mai apropiate respectiv cu 'rad
de omo'enitate ridicat. Pentru realizarea acestor operaii este nevoie de o aparatur adecvat iar
prezentarea operaiilor menionate anterior c)t $i a aparaturii utilizate au fost fcute n capitolul 2.+.
FPulberiG, n capitolul 2.-. FCranuleG c)t $i n capitolul din FPartea 'eneral. <peraii farmaceutice
'eneraleG.
01. )ranularea. :ste operaia prin care amestecul de pulberi este transformat n a're'ate
de particule. Prin 'ranulare se realizeaz o cre$tere a coeziunii particulelor din amestecul de
'ranule, cre$te mobilitatea particulelor c)t $i de asemenea se mbunte$te cur'erea amestecului
mbuntind astfel procesul comprimrii. Procesul de 'ranulare cuprinde dou faze distincte!
% faza de a're'are (c)nd amestecul de particule n prezena lianilor se transform ntr%o
mas aderent(
% faza de dispersare (c)nd masa respectiv este transformat n 'ranule).
Cranularea poate avea loc n dou moduri!
% pe cale uscat(
% pe cale umed!
Pentru ca un 'ranulat s fie corespunztor n procesul de comprimare este nevoie s
ndeplineasc urmtoarele condiii!
% 'ranulele s fie uniforme(
% s aib mobilitate acceptabil(
% s aib rezistena mecanic corespunztoare(
% s fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici)(
% s aib o deza're'are corespunztoare.
01.,. )ranularea pe cale uscat
<peraia const n transformarea amestecului de pulberi n comprimate cu volum mare
denumite bric%ete urmat de mrunirea acestora p)n la dimensiuni corespunztoare sitelor ///%/0
$i ndeprtarea surplusului de pulberi care va fi 'ranulat ulterior.
4cest mod de 'ranulare este utilizat pentru substanele termolabile c)t $i pentru cele care
sunt sensibile n prezena umiditii.
01.1 )ranularea pe cale umed
4cest mod de 'ranulare comport urmtoarele faze!
% umectarea pulberilor(
% transformarea masei n 'ranulate(
% uscarea $i omo'enizarea 'ranulatelor(
% separarea 'ranulelor de pulberi.
a) U(e%tarea a(e$te%)l)i. <peraia se realizeaz cu diferite soluii a'lutinante sau
solveni (ap, alcool etc.) $i dispersarea amestecului astfel obinut prin trecerea acestuia prin site
sau plci perforate cu diametrul cuprins ntre 5,E%+,1 mm. ;antitatea a'lutinantului utilizat are o
importan deosebit deoarece influeneaz calitatea 'ranulatului n urmtorul mod!
% o cantitate insuficient de a'lutinant d 'ranule sfr)micioase(
% o cantitate prea mare de a'lutinant d 'ranule dure.
4'lutinanii utilizai pentru 'ranularea umed au fost prezentai n capitolul FCranulataG c)t
$i la FFormularea comprimatelorG.
+) 8ran$f'r(area (a$ei 9n 5ran)lat. <peraia se realizeaz prin diferite modaliti, $i anume(
% prin presare c)nd masa de material este transformat n 'ranule sub aciunea unei
presiuni mecanice care o determin s traverseze o suprafa perforat (sit, plac).
<peraia se poate realiza at)t manual c)t $i mecanic cu a"utorul 'ranulatoarelor.
% prin a'itare c)nd materialul supus 'ranulrii este mi$cat deasupra unei site(
% prin tiere % operaia este realizat prin trecerea masei printr%un disc perforat.
n practic se utilizeaz diferite tipuri de 'ranulatoare $i anume!
b, )ranulatoare cu vite! redus. n aceast cate'orie se ncadreaz urmtoarele tipuri de
'ranulatoare!
% 'ranulatorul clasic(
% 'ranulatorul rotativ(
% 'ranulatorul oscilant.
4ceste tipuri de 'ranulatoare au fost prezentate n capitolul )ranulata.
b1 )ranulatoare de mare vite!. n aceast cate'orie de asemenea prezentat n capitolul
)ranulata se ncadreaz diferite tipuri de 'ranulatoare dintre care amintim!
% 'ranulatorul cu ciocane 8 care realizeaz 'ranularea n urma presiunii mecanice
executate de lovirea amestecului supus 'ranulrii de dispozitive mecanice sub form de ciocane(
b4 )ranulatoare care reali!ea! aceast operaie prin te%nica suspendrii amestecului de
pulberi n aer sau n pat fluidi!at ($i acest tip de 'ranulatoare a fost prezentat n capitolul
FCranulataG). Dtiliz)nd acest tip de 'ranulatoare, pulberea supus 'ranulrii este meninut n
suspensie datorit unui curent de aer cald introdus prin partea inferioar a aparatului. 3ic*idul de
'ranulare este introdus sub presiune printr%o duz sub form de particule foarte fine care venind n
contact cu pulberea realizeaz 'ranularea acesteia, apoi datorit curentului de aer cald se
realizeaz uscarea 'ranulelor $i apoi ndeprtarea lor prin scderea 'reutii n urma vaporizrii
lic*idului utilizat la 'ranulare.
%) U$%area 5ran)latel'r. Cranulele se etaleaz pe tvi speciale n straturi de aproximativ
+ cm unde se supun uscrii la o temperatur potrivit n funcie de proprietile fizico%c*imice a
substanelor din compoziia 'ranulatului. Pentru realizarea unei uscri corespunztoare este
nevoie de un timp bine determinat. 9curtarea timpului de uscare poate afecta calitativ 'ranulatul
prin pierderea rapid a umiditii rezult)nd 'ranulate care formeaz o crust n exterior.
:xist mai multe modaliti de uscare a 'ranulatelor $i anume!
% uscarea cu aer cald n etuve sau n camere cu ventilaie special unde 'ranulatele sunt
expuse pentru uscare la temperaturi ntre -1%15
5
; timp de 2%+1 ore(
% uscarea cu a"utorul radiaiilor infraro$ii. 7etoda este utilizat n 'eneral pentru materiale
cu un coninut sczut de umiditate(
% uscare la temperatur $i presiune sczut utilizat pentru 'ranulatele care au n
compoziie substane termolabile(
% uscarea care utilizeaz efectul termic al radiaiilor de radiofrecven (microunde)(
,) Unif'r(i#area 5ran)latel'r. <peraia este foarte important pentru ndeprtarea
excesului de pulbere c)t $i pentru obinerea unor 'ranule uniforme. n acest scop materialul este
trecut prin sitele /// $i /0. <peraia este necesar deoarece prin 'ranule uniforme se realizeaz
umplerea matriei cu cantiti corespunztoare de material. &up 'ranulare, uscare, cernere
materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau dizolvai n solveni volatili cu rol n deza're'area
comprimatelor n 'ranule $i cu lubrifiani dup care 'ranulele sunt supuse procesului de
comprimare.
01.4. Metode speciale de granulare
a) Gran)larea 9n t)r+ine. ;onform acestei metode materialul de 'ranulat se introduce sub
form de pulberi fine ntr%un recipient nc*is n mi$care care se rote$te cu o vitez de aproximativ
de -5 rotaiiHmin. n acest 'ranulator pulberea este amestecat iar cu a"utorul unui pistol de
pulverizare este introdus lic*idul a'lutinant. &up a'lutinare n turbin se introduce un curent de
aer cald care realizeaz uscarea 'ranulatelor rezultate operaia efectu)ndu%se n aproximativ -5
de minute.
04. Comprimarea
:ste operaia imediat urmtoare 'ranulrii $i se realizeaz cu a"utorul ma$inilor de
comprimat. < ma$in de comprimat este format din urmtoarele pri importante!
a) 7atria fiind reprezentat de o desc*iztur circular realizat ntr%o plac de oel inox
av)nd diametrul tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul(
b) &ou ponsoane 8 un ponson superior $i un ponson inferior ambele confecionate din oel
inox care sub influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa
circular a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripii care n momentul comprimrii vor fi
imprimate pe suprafaa comprimatelor(
c) P)lnia de alimentare sau distribuitorul 8 n care se introduce materialul pentru comprimat
$i din care este distribuit periodic materialul n matri.
n funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de ma$ini de comprimat.
;ei 2 timpi (faze) de funcionare sunt urmtorii!
a) timpul / 8 matria este umplut de material din p)lnia de alimentare iar ponsonul inferior
se 'se$te la baza matriei(
b) timpul // 8 p)lnia de alimentare se retra'e, ponsonul inferior se menine n poziia iniial
iar ponsonul superior coboar spre matri(
c) timpul /// 8 ponsonul inferior rm)ne n poziia iniial iar ponsonul superior realizeaz
comprimarea amestecului(
d) timpul /0 8 ponsonul superior se retra'e n poziia iniial(
e) timpul 0 % ponsonul inferior se ridic p)n la baza superioar a matriei elimin)nd
comprimatul din matri(
f) timpul 0/ 8 comprimatul este mpins de ctre p)lnia de alimentare ntr%un vas de
colectare p)lnia revenind deasupra matriei $i realiz)nd o nou umplere a acestuia cu material.
nainte de a ncepe comprimarea sunt necesare c)teva operaii premer'toare pentru ca
operaia s decur' n condiii te*nice corespunztoare $i anume!
% re'larea poziiei ponsonului inferior(
% punerea la punct a doza"ului(
% re'larea consistenei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprimrii etc.
7a$ina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sczut.
I-.,. 7a$ini de comprimat rotative
4cest tip de ma$ini au p)lnia de alimentare fix iar ansamblul matri%ponsoane se rotesc
astfel nc)t matriele a$ezate pe o suprafa circular s a"un' periodic n dreptul p)lniei de
alimentare din care este distribuit materialul de comprimat.
4cest tip de ma$ini au un numr de ,5%,1 de matrie $i realizeaz un randament ridicat.
I-.-. 7a$ini de comprimat mixte
4cest tip de ma$ini au o construcie mai complex av)nd at)t p)lnia c)t $i ansamblul
matri%ponsoane mobile. Randamentele acestor ma$ini sunt ridicate $i comprimatele obinute sunt
de calitate bun.
n procesul de comprimare pot aprea diferite probleme care pot fi 'eneratoare de anumite
defecte la comprimatele rezultate $i anume!
% c)nd presiunea de comprimare nu a fost suficient, sau masa de a'lutinant a fost prea
mic pot rezulta comprimate sfr)micioase(
% c)nd umiditatea 'ranulatului este mare sau suprafaa de presare a pieselor ma$inii care
vin n contact cu comprimatul prezint diferite asperiti pot rezulta comprimate neuniforme datorit
aderenei materialului pe ponsoane(
% c)nd se utilizeaz cantiti prea mari de a'lutinani $i lubrifiani pot rezulta comprimate cu
un timp de deza're'are necorespunztor.
6.3.1. "'(*ri(ate ,e )# $*e%ial
n cadrul acestei 'rupe vor fi prezentate urmtoarele tipuri de comprimate!
a) Comprimate bucale! 9unt comprimate plate, subiri av)nd ca diluant, za*r, sorbitol,
lactoz, manitol etc. 4'lutinani utilizai trebuie s determine o deza're'are lent a comprimatelor
deoarece aciunea terapeutic are loc n aceast cavitate. 4cest tip de comprimate se utilizeaz n
diferite afeciuni a cavitii bucale, prin administrarea lor urmrindu%se n primul r)nd un efect topic.
b) Comprimate efervescente pentru in%alaii3gargarisme, sunt comprimate care conin n
compoziie uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic, antiseptic) alturi de un amestec
efervescent $i care elibereaz principiile active dup introducerea comprimatelor n ap fierbinte,
iar efectul terapeutic se obine n urma in*alrii vaporilor rezultai. ;a amestec efervescent se
poate utiliza! acid boric K bicarbonat de sodiu. 4li auxiliari utilizai pot fi! za*r, lactoz, amidon,
metilceluloz, carboximetilceluloz.
c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care conin n compoziie at)t substane cu
caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) c)t $i substane cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu
sau calciu) alturi de substanele medicamentoase. &atorit amestecului efervescent aceste
comprimate n prezena apei reacioneaz eliber)ndu%se bioxid de carbon care are at)t rol
deza're'ant c)t $i rolul de a da un 'ust plcut comprimatelor respective. 4cest 'en de
comprimate se pot obine n mai multe moduri!
% prin 'ranularea separat a componentelor acide $i respectiv a componentelor bazice
urmat de amestecarea ulterioar a 'ranulelor respective $i comprimarea 'ranulatului obinut(
% 'ranularea amestecului prin metoda fuziunii la cald(
% 'ranularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evit)ndu%se apa care este
mediu prielnic pentru reacia dintre componentele amestecului efervescent(
d) Comprimate %ipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, conin)nd substane
medicamentoase $i auxiliari solubili n ap, care se utilizeaz dup dizolvarea comprimatului
(ambalat ntr%un flacon steril) ntr%un solvent steril obin)ndu%se soluii in"ectabile care se
administreaz *ipodermic.
e) Comprimate subcutane, numite $i comprimate implant, sunt comprimate preparate steril
n condiii speciale $i de asemenea conservate n condiii speciale av)nd n compoziie auxiliari
adecvai $i prezent)ndu%se sub diferite forme! sferic, ovoidal, discoidal.
f) Comprimate sublinguale. 9unt comprimate din care substanele active sunt absorbite
sublin'ual urmrindu%se prin acest mod de administrare un efect sistemic. Qi la acest tip de
comprimate se urmre$te o deza're'are lent (,5%25 minute) pentru a asi'ura o cedare treptat a
substanelor active. ;omprimatele sublin'uale au form lenticular sau plat utiliz)ndu%se pentru
prepararea lor, ca $i la comprimatele bucale, diferii auxiliari cu aromatizani $i edulcorani etc.
') Comprimate vaginale. 9unt comprimate care se introduc n va'in, sau se dizolv n ap
iar soluia rezultat este utilizat pentru splturi va'inale. 4cest tip de comprimate au form de
cilindrii plai sau u$or bombai alun'ii $i rotun"ii la extremiti cu o mas cuprins ntre 5,1%,E '.
4cest tip de comprimate pot avea o deza're'are normal, cu efervescen sau o deza're'are
nt)rziat (efect retard). &intre diluanii cei mai utilizai este lactoza, care sub aciunea bacilului
&Rderlein n acid lactic rezult)nd un p? e'al cu .,1, p? nefavorabil dezvoltrii micozelor va'inale.
4li auxiliari utilizai sunt n 'eneral aceia$i ca $i la comprimatele obi$nuite. Pentru mic$orarea
p?%ului se mai pot utiliza diferii acizi! acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca $i
conservani se utilizeaz parabenul. ;omprimatele efervescente de uz va'inal conin n compoziia
lor substane eliberatoare de oxi'en la p? acid, ca de exemplu! peroxid de ma'neziu (7'<,).
6.3.3. "ara%tere. "'ntr'l. "'n$erare
A. "'ntr'l)l %'(*ri(atel'r
A,. Controlul fi!ic
a) A$*e%t)l. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obli'atorie a urmtoarelor
caractere! aspect uniform, respectarea formei prevzut n momentul brevetrii produsului, mar'ini
intacte, suprafa plan sau convex, cu 'ust, miros $i culoare caracteristice componentelor.
+) De#a5re5area. :ste procesul invers comprimrii. Prin deza're'are comprimatul se
desface mai nt)i n 'ranule, iar apoi 'ranulele se desfac n pulberile din care sunt compuse. ;a
metode de deza're'are avem!
% deza're'area n vitro, care se realizeaz prin meninerea comprimatului ntr%un lic*id
artificial, care imit mediul din tractul di'estiv! ca valoarea p?%ului, temperatur, $i mi$care (pentru
respectarea acestei condiii se impune n timpul determinrii a'itarea vasului care conine
comprimatul $i lic*idul deza're'ant)
% deza're'area in vivo. ;onform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se deza're'e
n cel mult +1 minute dac mono'rafia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente n cel mult
1 minute.
,) Re#i$tena (e%ani% se poate determina n diferite moduri $i anume!
d, Determinarea re!istenei la rupere care poate fi realizat n urmtoarele moduri!
% n mod empiric ls)nd comprimatul s cad de la o anumit nlime pe o suprafa
neted(
% cu a"utorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort
etc.).
d1 re!istena la rostogolire '"oc8 agitare, se determin prin rosto'olirea comprimatelor ntr%
o tob rotativ cu diametrul de -5 cm $i rotaia de ,1rotHmin. &urata determinrii este de . minute.
A1. Controlul c%imic
a) I,entifi%area se realizeaz conform mono'rafiilor respective(
+) Deter(inarea %en)4ii in$'l)+ile 4i a tal%)l)i se face, de asemenea, conform
indicaiilor din mono'rafia respectiv.(
%) D'#area. Pentru dozare se procedeaz n urmtorul mod! ,5 de comprimate crora li se
determin n prealabil masa medie, se mrunesc $i se omo'enizeaz. ;oninutul n substan
activ pe comprimat se determin conform prevederilor din mono'rafia respectiv.
A4. Controlul bacteriologic! se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme
te*nice. ;omprimatele nu trebuie s fie infestate cu 'ermeni pato'eni.
B. A,(ini$trarea %'(*ri(atel'r
9e face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare $i de scopul terapeutic
urmrit.
;omprimatele perorale se pot n'*ii ca atare cu puin ap sau dup deza're'area n ap.
;omprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap.
". "'n$erarea %'(*ri(atel'r
;omprimatele se pot pstra n ambala"e bine nc*ise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic
verific)ndu%se timpul de deza're'are.
D. A(+alarea
;omprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambala"e!
% tuburi din sticl sau din metal(
% borcane(
% foi de celofan(
% cutii de material plastic etc.
4mbala"ele individuale sunt ambalate n cutii de carton.
nc*iderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru
foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.
6.6. "02PRI2A8E A"0PERI8E. "02PRESSI 0BDU"8I (F.R. X)
6.6.1. Generaliti
A. Definiie
;omprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare de
substane active administrate pe cale oral $i obinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai
multe straturi continue $i uniforme (F.R. X).
B I$t'ri%
n uzana obi$nuit avem cuv)ntul Fdra"euG care este utilizat pentru aceast form pentru
prima dat n literatura francez n anul +-A+., cuv)ntul fc)nd referire la anumite produse de
cofetrie.
n anul +125 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de Fdra"eleG. ;uv)ntul
dra"eu deriv din cuvintele 'rece$ti Fa'emataG S dulciuri $i Fa'oG S mu$ctur, n'*iitur.
#ermenul FobductiG deriv din cuv)ntul FobducereG S acoperire utilizat pentru prima dat n
Farmacopeea elveian n ediia a 0%a.
". Aanta!e
4ceast form prezint urmtoarele avanta"e!
% mascarea 'ustului, mirosului neplcut a unor substane medicamentoase(
% protecia substanelor active fa de factorii externi(
% diri"area absorbiei(
% posibilitatea asocierii unor substane incompatibile , de exemplu! vitamina ; cu vitamina
I+, prin introducerea uneia n nucleul dra"eului iar a celeilalte n nveli$ul dra"efiant(
% aspect plcut(
% administrare u$oar(
% posibilitatea diferenierii diferitelor tipuri de dra"euri prin coloraii diferite.
D. De#aanta!e
Pe l)n' multiplele avanta"e prezentate aceast form prezint $i c)teva dezavanta"e $i anume!
% dra"efierea necesit operaii suplimentare comprimrii(
% biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor.
E. "la$ifi%are
&ra"eurile se pot clasifica dup urmtoarele criterii!
:+. &up locul de eliberare a substanei active!
% dra"euri 'astrosolubile(
% dra"euri enterosolubile(
:,. &up modul de obinere!
% dra"euri propriu%zise(
% comprimate acoperite prin comprimare(
% comprimate filmate.
6.6.&. F'r()larea %'(*ri(atel'r a%'*erite
&ra"eurile sunt compuse din urmtoarele pri!
% s)mburele dra"eului, care poate fi reprezentat de diferite forme! pilule, 'ranule,
comprimate etc.(
% nveli$ul dra"eului, care poate fi diferit n funcie de modul de obinere sau de materialul de
acoperire utilizat.
6.6./. Pre*ararea %'(*ri(atel'r a%'*erite
;omprimatele acoperite se pot obine prin urmtoarele metode!
% prin operaia de dra"efiere clasic (dra"efiere umed)(
% acoperirea prin comprimare (dra"efiere uscat)(
% acoperirea cu pelicule (peliculizare).
A. Dra!efierea %la$i% (,ra!efierea *r'*ri).#i$)
&ra"efierea este operaia prin care nucleele reprezent)nd diferite forme farmaceutice sunt
acoperite dintr%un strat, n principal compus din za*r. Pentru a realiza dra"euri corespunztoare,
nucleul trebuie s ndeplineasc anumite condiii!
% rezisten suficient pentru a nu se sfr)ma prin mi$carea din turbina de dra"efiere $i sub
'reutatea masei de nuclee existeni n turbin(
% s aib un timp de deza're'are corespunztor(
% s aib masa sub 5,1 '(
% s aib o form biconvex pentru a rula u$or n toba de dra"efiere.
Pentru efectuarea acestei operaii (dra"efiere) se utilizeaz tobele de dra"efiere.
#oba de dra"efiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier 'alvanizat) care
s transmit bine cldura, $i s prezinte inerie fa de diferite substane c*imice $i s aib o
rezisten mecanic corespunztoare. #urbina de dra"efiere are o form elipsoidal av)nd diferite
mrimi $i anume diametrul cuprins ntre >5%+15 cm. 4ceasta se rote$te n "urul axului, pe care este
fixat, cu o vitez de +,%.5 rotHmin. 4xul pe care este fixat este nclinat la diferite un'*iuri n
funcie de faza de dra"efiere. Pentru nceput toba este fixat la un un'*i de aproximativ .1
5
. 0iteza
de rotaie se poate re'la n funcie de faza de lucru $i este mai mic n fazele iniiale urm)nd s se
foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale dra"efierii (lustruirea dra"eurilor).
@ucleele dra"eurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este
introdus siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. 4uxiliarii pot fi introdu$i $i sub
form de pulberi care pot fi adu'ai alternativ cu siropul de acoperire. #urbina este prevzut cu
sisteme de ventilaie $i cldur corespunztoare. @ucleele dra"eurilor sunt meninute n turbin
p)n c)nd stratul de acoperire este corespunztor. <peraia de dra"efiere este delicat $i dureaz
timp ndelun'at. n timpul operaiei de dra"efiere nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe
moduri!
% nclzire direct la flacr(
% nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care ncon"oar turbina(
% folosind aparate care emit radiaii infraro$ii $i care acioneaz de la o distan relativ mic
de ,5%,1 cm(
% sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de dra"efiere.
Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mre$te viteza de evaporare a
apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de
aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed $i unele pulberi formate n timpul mi$crii turbinei
datorit frecrii nucleelor. Dmplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n
'eneral, volumul ocupat de nucleele dra"eurilor trebuie s fie de aproximativ ,H- din volumul
cazanului de dra"efiere. < suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau c*iar
la sfr)marea unor s)mburi $i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul mi$crii
turbinei. < umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveli$urile
rezultate s fie neuniforme. 7i$carea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de
ceasornic ceea ce permite o intervenie u$oar n timpul operaiei de dra"efiere. Procesul de
dra"efiere se deruleaz n urmtoarele etape!
% predra"efierea(
% stratificarea(
% colorarea(
% uniformizarea(
% lustruirea.
A,. Predra.efierea este operaia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de
a prote"a substanele medicamentoase coninute n nucleu de ptrunderea umiditi n fazele
urmtoare a dra"efierii $i de asemenea opre$te trecerea unor componente din nucleu n nveli$ul
dra"efiant. <peraia are rolul de a rotun"i nucleele astfel nc)t dra"efierea s fie c)t mai uniform, $i
se realizeaz n urmtorul mod!
% dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de
dra"efiere peste care se aduce n fir subire siropul la temperatura camerei (dra"efiere la rece) sau
nclzit la aproximativ 25
5
; (dra"efiere la cald) p)n n momentul n care nucleele ncep s se
a'lomereze (s se alipeasc unele de altele) moment n care se adau' pulberea de umplutur,
p)n n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n continuare, n turbin se introduce un
curent de aer cald care realizeaz uscarea. ;a sirop de acoperire se poate utiliza siropul de za*r
de concentraie 11%25B n care sunt ncorporate cantiti mici de carboximetilceluloz sodic,
'elatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de za*aroz K talc K bioxid de
siliciu etc. n locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite
anterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii cre$te viteza de
lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predra"efierea const n
acoperirea nucleelor cu .%E straturi p)n c)nd acestea sunt acoperite uniform. ;)nd n nucleele
dra"eurilor avem substane *i'roscopice predra"efierea se realizeaz cu o soluie *idrofob $i
anume conin)nd! acetoftalat de celuloz, $erlac, zein.
A1. Stratificarea. :ste faza n care se produce n'ro$area $i rotun"irea comprimatelor prin
adu'area unui strat compact de za*r care formeaz corpul dra"eului. 9tratificarea decur'e n acela$i
mod ca $i prestratificarea diferena const)nd n faptul c se adau' mai multe straturi de nveli$
dra"efiant astfel nc)t masa ('rosimea) nveli$ului s a"un' p)n la -5%15B din masa dra"eului.
A4. Colorarea. <peraia const n adu'area unor soluii conin)nd diferii pi'meni. Dneori
colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea dra"eurile trebuie
s aib pereii uniform lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de dra"euri cu
suprafee neuniforme.
;oloranii utilizai la dra"euri sunt cei admi$i n industria alimentar $i anume! 'alben de
tartrazin, albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de
pulberi ca! aerosil, talc, amidon etc.
9iropul pentru colorare se adau' nclzit la .5%15
5
iar dup terminarea operaiei dra"eurile
sunt uscate la temperaturi cuprinse ntre .5%15
5
; timp de c)teva ore.
A5. +niformi!area. @etezirea. n aceast faz se urmre$te ca suprafaa dra"eului s
devin uniform $i foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat.
Pentru realizarea operaiei n condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia
turbinei este aproape orizontal. Pentru reu$ita operaiei este foarte important ca pereii
cazanului s fie perfect netezi.
A6. 9ustruirea. :ste ultima faz din procesul dra"efierii care are scopul de a conduce la
dra"euri cu aspect lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted $i strlucitoare. Pentru lustruire
se utilizeaz emulsii sau soluii care conin 'rsimi, ceruri ca de exemplu! cear de carnauba, ulei
de cocos, cear alb de albin, parafin etc.
3ustruirea se poate realiza n acela$i cazan n care s%a fcut dra"efierea cu condiia ca
acesta s fie n prealabil curat $i splat. Pentru a reu$i n condiii c)t mai bune aceast operaie,
este indicat ca lustruirea s aib loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptu$ii
cu material textil (postav, p)sl) impre'nat cu o soluie sau emulsie de diferite substane 'rase.
&ra"efierea clasic are c)teva dezavanta"e $i anume!
% operaia dureaz mult(
% cre$te considerabil masa dra"eului(
% nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei
umiditii $i temperaturii(
% produsul final nu este ntotdeauna identic ca form $i 'reutate.
Pentru o reu$it mai bun a operaiei s%a propus nlocuirea soluiilor de za*r cu alte soluii,
de exemplu! carboximetilceluloz sodic, polietilen'licol etc.
B. A%'*erirea ,ra!e)ril'r *rin %'(*ri(are
<peraia este numit $i dra"efiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite
comprimate cu manta.
7etoda prezint avanta"ul fa de dra"efierea clasic prin faptul c operaia de acoperire
dureaz mai puin $i este evitat prezena umiditii. &e asemenea, pot fi asociate substane
incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveli$ul comprimatului
acoperit rezultat. 4cest mod de acoperire se realizeaz cu ma$ini perfecionate care lucreaz n 2
timpi $i anume!
a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma
stratul inferior al dra"eului(
b) n faza a //%a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul
comprimatului acoperit(
c) n faza a ///%a se comprim nucleul mpreun cu nveli$ul dra"efiant inferior(
d) n faza a /0%a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul
superior de acoperire al comprimatului(
e) n faza a 0%a urmeaz o nou comprimare obin)ndu%se astfel comprimatul acoperit (
f) n faza a 0/%a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi
umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire.
&in punct de vedere te*nic ma$inile pentru comprimare difer, $i anume!
% ma$ini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor(
% ma$ini mai perfecionate care realizeaz ambele operaii, at)t obinerea comprimatului cu
manta c)t $i acoperirea propriu%zis.
". A%'*erirea %) *eli%)le (*eli%)li#are)
7etoda este din ce n ce mai extins n industria farmaceutic. Peliculele utilizate au
diferite scopuri!
% protecie fa de mediul extern(
% diri"area absorbiei (pelicule enterosolubile sau 'astrosolubile)(
Peliculele au fost studiate $i n capitolul FPiluleG.
Peliculizarea are urmtoarele avanta"e fa de dra"efierea clasic!
% procesul este de scurt durat(
% comprimatele $i pstreaz forma iniial(
% cre$terea n volum este nesemnificativ(
% produsul obinut prezint stabilitate ridicat(
% se poate diri"a absorbia(
% cre$te rezistena mecanic(
% se realizeaz un aspect plcut, ele'ant al comprimatelor respective.
;a substane nt)lnite n peliculizare amintim!
% derivai de celuloz (metilceluloz, etilceluloz etc.)(
% derivai de polivinil (polivinilpirolidon, alcool polivinilic etc.)(
% poliacrilai :, 3, 9).
n afar de a'enii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz $i alte substane cu
diferite roluri n formarea peliculelor acoperitoare!
% pastifiani, care stimuleaz elasticitatea filmului(
% tensioactivi, substane care stimuleaz umectarea(
% colorani, corectori de 'ust $i miros(
% a'eni de lustruire(
% a'eni *irofilizatori, substane care favorizeaz deza're'area comprimatelor acoperite.
C,. Acoperirea cu pelicule gastrosolubile
Pentru realizarea acestui 'en de pelicule se utilizeaz substane macromoleculare care
produc o cre$tere de aproximativ -B a masei comprimatului iar 'rosimea filmului este de ordinul
micronilor. ;a substane formatoare de film amintim urmtoarele!
a) >i,r'7i*r'*il(etil%el)l'#a. 9ubstan solubil n soluii apoase, acide $i alcaline c)t $i
n solveni or'anici. 4ceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente $i nu
influeneaz ne'ativ deza're'area. 9ubstana se poate utiliza prin pulverizare sub form de soluie
fin n turbina de dra"efiere sau prin pulverizare peste nucleele suspendate ntr%un curent de aer(
+) >i,r'7i*r'*il%el)l'#a. :ste derivat solubil de celuloz, fiind cel mai corespunztor
dintre toi derivaii din aceast clas deoarece este solubil n lic*idele 'astro%intestinale.
/nconvenientul acestei substanei este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de
plastifiai $i a'eni tensioactivi acest inconvenient este diminuat n mare msur(
%) "ar+'7i(etil%el)l'#a $',i%. :ste un polimer *idrosolubil al celulozei $i insolubil n solveni
or'anici utilizat n asociere cu ali a'eni formatori de film pentru obinerea peliculelor 'astrosolubile.
,) Etil%el)l'#a. :ste un derivat al celulozei insolubil n ap, utilizat totu$i pentru obinerea
de pelicule 'astrosolubile datorit formrii unui strat permeabil pentru ap prin ntreruperea filmului
acoperitor n urma adu'rii unor ad"uvani. 4ceast substan este solubil $i ntr%o 'am lar'
de ali solveni(
e) P'liinil*ir'li,'na. :ste un produs *i'roscopic, solubil n ap, n lic*idele
'astrointestinale $i n solveni or'anici. &up uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient
care poate fi contracarat prin adaos de plastifiani.(
f) P'lietilen5li%'lii. 9unt substane solubile n ap $i cu solubilitate limitat n solveni
or'anici dar au inconvenientul c sunt *i'roscopici. Prin adaos de ad"uvani acest dezavanta" este
atenuat ntr%o oarecare msur. Polietilen'licolii se utilizeaz de obicei, n combinaie cu ali a'eni
formatori de film(
e) E),ra5it :. :ste o substan solubil n soluii cu p? acid datorit 'ruprilor
aminoteriare din structura acestora, 'rupri care au caracter slab bazic!
C1. Acoperirea cu pelicule enterosolubile
<peraia este importan at)t din punct de vedere a diri"rii absorbiei c)t $i pentru a prote"a
n unele cazuri substanele active de p?%ul acid din stomac. &iferitele substane care sunt utilizate
pentru peliculizarea enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii $i anume! structur
c*imic, ori'ine, c)t $i n funcie de comportarea a'entului formator de film ca nveli$ enteric. n
funcie de acest comportament a'enii de acoperire enterosolubili pot fi clasificai n urmtorul mod!
% substane a cror descompunere este asi'urat de fermenii di'estivi intestinali la un
p? ridicat(
% substane rezistente la aciunea pepsinei din stomac dar care sunt di'erate n intestin(
% substane care se deza're' la un p? ridicat.
Pentru ca materialele utilizate n peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s
ndeplineasc urmtoarele condiii!
% s fie solubile ntr%un solvent adecvat pentru ca operaia de acoperire s se poat realiza
n condiii optime(
% s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.(
% s poat fi asociate cu diferii auxiliari (colorani etc.)(
% s prezinte stabilitate fa de a'enii atmosferici $i fa de substanele medicamentoase
din nucleul comprimatului acoperit.
Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urmtoarele substane!
a) ?erla%)l. :ste un produs natural cu compoziie neunitar. Principalii constitueni a
acestui produs sunt! poliesteri ai diferiilor alcooli cu acizi *idroxicarbonici (acid aleuritinic, acid
tri*idroxipalmitic etc.)(
% ceruri(
% diferite substane colorate.
9olubilitatea n lic*idele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor
principali. Qerlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adu'area unor
plastifiani, de exemplu! acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc.
+) A%et'ftalat)l ,e %el)l'#. :ste unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile.
Pentru a se asi'ura o aciune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca +H, din 'ruprile
<? libere ale 'lucozei, din molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar +H. din 'ruprile
<? s fie esterificate cu acid ftalic.
9olubilitatea substanei la p? alcalin se datoreaz 'ruprilor ;<<? (carboxil) libere de la
acidul ftalic. ;a solvent pentru aceast substan se utilizeaz! acetona, clorura de metilen,
izopropanol etc.
4cetoftalatul de celuloz este utilizat n soluii de +5%+1B iar ca palstifiant se poate adu'a
dietilftalat n concentraie de 5,1B.
%) P'li(eri ai a%i,)l)i (eta%rili% 4i e$teri ai a%i,)l)i (eta%rili%. 4ceste combinaii sunt
cunoscute sub denumirea comercial de F:udra'itG $i sunt considerate cele mai corespunztoare
substane pentru enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile
F:udra'it 3G care este solubil la u p? S 2 $G :udra'it 9G solubil la un p? S >. Prin amestecarea
celor dou varieti se obin nveli$uri enterosolubile cu proprieti dorite a cror solubilitate la p?%
ul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor.
,) Alte (ateriale )tili#ate *entr) enter'$'l)+ili#are. Pentru obinerea acestor pelicule se
mai pot utiliza $i alte substane, de exemplu! derivai de celuloz (metilceluloz,
carboximetilceluloz natric, *idroxietilceluloz etc.) n asociere cu ulei de silicone $i ulei de ricin
*idro'enat sau zein cu acid oleic $i acid stearic n soluii alcoolice.
Crosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor $i anume!
% 'rosime prea mic poate determina o deza're'are a comprimatului filmat n stomac(
% o 'rosime prea mare a peliculei poate retarda deza're'area astfel nc)t coninutul de
substan activ s fie eliberat tardiv $i absorbit parial.
3iteratura de specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o 'rosime
cuprins ntre -5%E5 microni $i aceasta n funcie de a'entul formator de film utilizat.
C4. Plastici!area. Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin
sc*imbarea unor proprieti fizice $i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Dn material
ri'id, friabil prin adu'are de plastifiant poate fi transformat ntr%un material elastic. n industria
c*imic sunt cunoscute dou modaliti de plasticizare!
% plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la a'entul formator de film(
% plasticizare intern prin transformarea c*imic a macromoleculelor utilizate pentru
peliculizare astfel nc)t s creasc rezistena $i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria
farmaceutic utilizm astfel de plastifiani.
Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura $i proprietile fizico%c*imice
s fie asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant.
Plasticizani utilizai n practica farmaceutic se pot clasifica n urmtoarele 'rupe dup
cum urmeaz!
% esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 15B dintre plastifianii utilizai n industria
farmaceutic)(
% esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat)(
% adipai, oleai sunt utilizai pentru a mbuntii calitile polimerilor de vinil(
% produ$i epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de *idro'en $i uleiuri
ve'etale nesaturate sau acizi 'ra$i nesaturai(
% esteri ai acizilor 'ra$i (sunt utilizate mai mult produse naturale conin)nd aceast structur)(
% derivai de 'licol sunt utilizai pentru mbuntirea proprietilor peliculelor formate din
derivai de celuloz $i alcool polivinilic.
Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n funcie
de caracterul *idrofil sau *idrofob al acestora.
Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se
poate realiza nu numai prin adaosul unor soluii de polimeri n solveni or'anici (procedeu mai
costisitor din punct de vedere economic) ci $i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie
conin)nd polimerul peliculizant altern)nd cu adaosul de pulberi fine insolubile.
D. 8e-n'l'5ia )tili#at *entr) a%'*erirea %) *eli%)le
Pentru acoperirea comprimatelor cu a'eni formatori de film se utilizeaz diferite metode $i
instalaii pentru efectuarea acestor operaii $i anume!
&+. 4coperirea n turbine. #e*nica $i condiiile de lucru sunt dependente de cantitatea
nucleelor care trebuiesc acoperite. ;)nd avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de
capacitate mic n care peliculizarea se realizeaz utiliz)nd pistoale care pulverizeaz soluia
conin)nd a'entul formator de film peste nucleele aflate n turbin care se mi$c circular.
Pulverizarea lic*idului se realizeaz utiliz)nd aer comprimat la o presiune ntre +,1%- atm. ;)nd
avem cantiti mari de nuclee (aproximativ 15 J') se utilizeaz turbine de capacitate mare $i
pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse ntre 15 $i +15 atm. Dneori se
utilizeaz instalaii de pulverizare care lucreaz n absena aerului. Pentru mbuntirea
procesului se pot mbunti condiiile de peliculizare din turbine utiliz)nd anumite te*nici speciale
$i anume! conducta de /7:R9/:.
4ceast conduct are form cilindric av)nd partea terminal inferioar u$or curbat $i
orientat n sens invers mi$crii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune
care usuc nucleele acoperite de soluia conin)nd formatorul de film introdus n turbin cu
a"utorul pistolului de pulverizare. &atorit presiunii aerului introdus la ie$ire din partea inferioar a
tubului se formeaz o pun' de aer care 'rbe$te uscarea nucleelor pulverizate din imediata
apropiere. Prin mi$carea turbinei noi nuclee a"un' n zona de pulverizare operaie fiind 'rbit
datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr%o alt conduct.
6.6.1. "ara%tere 4i %'ntr'l. "'n$erare
A. "'n,iii 5enerale ,e %alitate
;ondiii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmtoarele!
A,. Descriere 'aspect. ;omprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu
suprafaa plan sau convex, continu, lucioas, intact fr fisuri vizibile albe sau colorate,
aspect uniform, fr pete $i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri.
A1. De!agregarea. <peraia se realizeaz n soluie acidulat conin)nd pepsin pentru
comprimatele acoperite neenterice. n urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se
deza're'e n cel mult o or n aceast soluie dac mono'rafia nu prevede altfel.
;omprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se deza're'e n soluie acid de
pepsin timp de dou ore dar trebuie s se deza're'e, n soluie alcalin de pancreatin n cel
mult o or dac mono'rafia nu prevede altfel.
A4. +niformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se c)ntresc ,5 de
comprimate crora li se face masa medie
6.@. PREPARA8E FAR2A"EU8I"E "U A"AIU;E 20DIFI"A8B
6.@.1. Generaliti
Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un pro'res n formulare fa de
medicamentele convenionale (medicamentele obi$nuite care formeaz ma"oritatea formelor
utilizate n prezent n terapie).
9ub termenul Fcedare modificatG sunt cuprinse urmtoarele cate'orii de preparate cu
aciune modificat!
a) f'r(e ,'#ate %) %e,are *rel)n5it! sunt comprimate sau capsule care conin 'ranule
(n matri lipofil, *idrofil sau polimer inert) care conin un complex 'reu solubil al unei substane
medicamentoase de unde substana este eliberat n mod treptat(
+) f'r(e ,'#ate %) %e,are $)$in)t! aceast cate'orie este reprezentat de forme
medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realiz)ndu%se instalarea
efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de ntreinere lent realiz)ndu%se astfel
efectul de susinere(
%) f'r(e ,'#ate %) %e,are re*etat! sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte
din doz n stomac iar o alt parte n intestin(
,) f'r(e ,'#ate %) %e,are %'ntr'lat (sisteme terapeutice) sunt forme de 'eneraia a ///%
a la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze +5%+, ore, zile sau c*iar ani.
Formele cu cedare modificat au c)teva avanta"e $i anume!
% administrare cu frecven redus(
% obinerea unor niveluri terapeutice constante(
% frecven redus a efectelor secundare nedorite.
6.@.&. Pre*arate %) a%i)ne *rel)n5it
A. Aanta!e
Preparatele cu aciune prelun'it prezint urmtoarele avanta"e!
% aciune farmacolo'ic uniform evit)ndu%se at)t supradozarea c)t $i subdozarea
substanei medicamentoase n mediul intern al or'anismului(
% fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat(
% scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi $i se evit administrarea n timpul nopii).
4ceste preparate pot fi utilizate n diferite afeciuni $i anume! tulburri endocrine, boli
infecioase, aler'ii, tulburri de circulaie, *ipertensiune arterial, dureri etc.
B. "'n,iii *e %are tre+)ie $ le 9n,e*linea$% $)+$tanele *entr) reali#area
*re*aratel'r %) a%i)ne *rel)n5it
9ubstanele utilizate pentru obinerea acestui 'en de preparate trebuie s ndeplineasc
c)teva condiii importante $i anume!
% s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic(
% dozarea s fie foarte exact ('licozide cardiotonice)(
% s nu aib o eliminarea forate rapid $i un # +H, sub , ore deoarece ar cre$te foarte mult
mrimea comprimatelor(
% s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece ns$i aceast cinetic asi'ur un efect
retard.
Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelun'it sunt indicate substane
medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti!
% # +H, ntre ,%+5 ore(
% doza terapeutic s fie mai mic dec)t 5,, '(
% substanele medicamentoase s aib o *idrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o
difuzie bun(
% s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat.
". 2',aliti ,e *rel)n5ire a a%i)nii $)+$tanel'r (e,i%a(ent'a$e
Pentru prelun'irea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode $i
anume!
;+) 7etode terapeutice (farmacolo'ice)
4ceste metode se pot realiza n urmtorul mod!
% sc*imbarea locului de administrare $i anume! prin administrarea i.m. a unei forme
parenterale care poate fi administrat $i i.v.(
% prin utilizarea unor in*ibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv(
% prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care bloc*eaz eliminarea
substanelor medicamentoase din or'anism.
;,) 7etode c*imice
Prelun'irea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat $i prin modificarea
structurii c*imice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form
sau poate retarda absorbia c)t $i eliminarea din or'anism, de exemplu! benzatin%penicilina care
este 'reu solubil n ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asi'ur)ndu%se
un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra at)t i.v. c)t $i i.m.
neasi'ur)ndu%se un efect retard similar benzatinpenicilinei.
;-. 7etode 'alenice (te*nolo'ice)
Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode $i diferii excipieni. &intre
metodele utilizate amintim urmtoarele!
;-.+.) Procedeul de nvelire! conform acestui procedeu substanele medicamentoase active
sunt nvelite n filmul de polimer sau substane 'rase prin pulverizare n tobe de dra"efiere utiliz)nd
ca modaliti procedeul de suspendare n aer etc.
;-.,.) Procedeul de n'lobare! substane medicamentoas este n'lobat n suporturi
lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), c)nd cedarea acesteia are loc n urmtorul mod! o
prim doz din form eliber)ndu%se rapid restul substanei fiind cedat treptat n funcie de
proprietile suportului (n funcie de corodarea suportului).
;.) Procedee speciale
;..+.) Procedeul de extrudare sau de in"ecie! substana medicamentoas se tope$te
mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este in"ectat n forme cilindrice unde se
solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat n doze individuale cu a"utorul unui aparat
prevzut cu un cuit.
;..,.) Procedeul de polimerizare! este un procedeu ex%tempore la care substana
medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adau' un catalizator
care produce polimerizarea monomerului rezult)nd o reea n oc*iurile creia fiind inclus
substana activ. n funcie de structura suportului se poate realiza o cedare 'astric (c)nd
suportul are 'rupri bazice care se dizolv n p?%ul 'astric) sau enteric (c)nd suportul are 'rupri
acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic).
D. Pre*arate %) a%i)ne *rel)n5it ,e )# 'ral
&+) ;omprimate retard
3a acest tip de comprimate substana activ se mparte n trei fraciuni $i anume!
% o prim fraciune se 'ranuleaz n mod obi$nuit fr adaus de a'ent retardant(
% o a doua fraciune care se 'ranuleaz n prezena unor cantiti mici de a'ent de
retardare(
% a treia fraciune care se 'ranuleaz n prezena unor cantiti crescute de a'ent de
retardare.
Fiecare 'ranulat este colorat n mod diferit. &up uscare 'ranulatele se comprim
obin)ndu%se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. 3a administrare comprimatul
respectiv se deza're' n 'ranulele din care este compus, cedarea av)nd loc n funcie de
structura 'ranulatului respectiv $i anume! n prim faz este cedat substana din 'ranulele care
nu conin a'ent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din 'ranulatele , $i - asi'ur)nd
astfel doza de ntreinere. ;a a'ent de retardare se utilizeaz diferii excipieni lipofili (ceruri) sau
amestec ai acestora cu a'eni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale p?%ului.
4plicarea acestor a'eni pe suprafaa 'ranulelor se realizeaz n acela$i mod n care s%a realizat
peliculizarea la comprimatele filmate. ;edarea substanelor active din 'ranule este influenat $i de
cantitatea de peliculizant utilizat.
&,) ;omprimate cu straturi multiple (sandPic*)
9unt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod! materialul este adus n matri din
diferite p)lnii de alimentare comprim)ndu%se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe
straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate
se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase
este n funcie de compoziia straturilor respective.
&-) ;omprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ
9ubstanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi ('rsimi, ceruri), care
dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ,
care va reprezenta doza iniial $i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o
cedare treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului.
&.) ;omprimate pe baz de matri inert
&..+.) 7atrie din material plastic! substanele active sunt n'lobate ntr%o mas de material
plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. &oza
din interiorul matriei este dizolvat $i cedat prin difuzie lent. Pentru cre$terea vitezei de cedare
a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca! Polietilen'licoli, #Peen etc.
:xemple de astfel de matrie sunt! clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.
3a acest 'en de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este
influenat $i de! motilitatea din tractul di'estiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial,
v)scozitate, p? etc.
&..,.) 7atrie *idrofobe! sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar
care au n compoziie diferite 'rsimi (acizi 'ra$i, ceruri, 'liceride etc.), iar substana activ
amestecat cu acest excipient 'ras (*idrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub
influena p?%ului $i a diferitelor enzime.
&..-.) 7atrie *idrofile! pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri *idrofili, care cresc
timpul de deza're'are form)nd n prezena apei un 'el, prin care substana medicamentoas
difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz! metilceluloza, carboximetil
celuloz sodic, carbopol etc.
&1) ;omprimate cu r$ini sc*imbtoare de ioni
Prepararea comprimatelor care conin r$ini sc*imbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele
substane medicamentoase, care se lea' de acest suport $i care n prezena unor ioni coninui
de lic*idele din tractul 'astrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia or'anismului. &in
acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. 9e utilizeaz diferii
sc*imbtori de ioni n funcie de structura substanelor medicamentoase respective!
% sc*imbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice(
% sc*imbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide.
&ezavanta"ul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane
active ionizabile $i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de le'are
limitat a r$inilor sc*imbtoare de ioni.
6.@./. Pre*arate %) %e,are %'ntr'lat ($i$te(e tera*e)ti%e)
9istemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau
forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente!
% o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase(
% un control a vitezei de cedare(
% o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr%o anumit
zon a or'anismului (zile, luni sau c*iar ani).
9pre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avanta"ul, c
reduc la minim intervenia pacientului $i de asemenea $i pstreaz caracteristicile cinetice
indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziolo'ici! motilitatea tractului di'estiv, p?, activitatea
enzimatic etc.).
9istemele terapeutice se preteaz at)t pentru administrare sistemtic c)t $i pentru
administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui or'an) se realizeaz pe l)n' o
economie de substan medicamentoas $i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite
prin diminuare diseminrii acesteia n or'anism. 9istemele terapeutice au fost elaborate de
laboratoarele 43L4 (9D4).
9istemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante!
a) S)+$tana (e,i%a(ent'a$. 4le'erea substanei se face pe baza caracteristicilor
farmacolo'ice (# +H,, laten), c)t $i pe baza proprietilor fizico%c*imice astfel nc)t s fie
asi'urat o cedare eficient la locul de administrare(
+) 2',)l)l ,e %e,are a $)+$tanei (e,i%a(ent'a$e! este compus din urmtoarele pri!
% rezervorul cu substana medicamentoas(
% elementul de control al cedrii substanei active(
% sursa ener'etic.
7odulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr%un anumit loc
din or'anism (n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind
nevoie de consum ener'etic.
%) Platf'r(a! este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun
elementele funcionale c)t $i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui or'an sau
ntr%o anumit poriune a or'anismului, permi)nd o cedare corespunztoare a substanei
medicamentoase.
n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz $i printr%un
pro'ram de cedare a substanei medicamentoase. 7ecanismele fizico%c*imice de cedare a
substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca
absorbia substanei active s se fac cu o vitez de c)teva ori mai mare dec)t viteza de difuzie a
substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie substana nu se acumuleaz n
exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran $i lic*idul biolo'ic fiind aproape nul.
0iteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. 9unt utilizate dou tipuri de
membrane $i anume! dense $i microporoase. #e*nolo'ia de cedare controlat se bazeaz pe un
control a difuziei substanei medicamentoase. 9istemele terapeutice pot avea diferite administrri
ca de exemplu!
% pot fi n'*iite(
% pot fi aplicate pe suprafaa pielii(
% pot fi introduse n va'in(
% pot fi inserate pe 'lobul ocular(
% pot fi introduse n rect(
% pot fi implantate subcutanat.
n continuare vom prezenta c)teva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent!
% @itroderm, care conine nitro'licerin $i care este utilizat profilactic n an'ina pectoral(
% @ova # care este contraceptiv $i conine levonor'estrel(
% <cusert, care conine pilocarpin $i este utilizat n terapia 'laucomului.
&up modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este
eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri!
a) sisteme terapeutice osmotice! sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru
eliberarea medicamentelor. 3a aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau
soluie, este ncon"urat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub
form de soluie printr%un orificiu special n mod controlat, at)ta timp c)t se menine un 'radient
pozitiv de presiune osmotic(
b) sisteme flotante! utilizarea acestor sisteme terapeutice urmre$te meninerea acestora
un timp c)t mai ndelun'at n stomac, aceasta realiz)ndu%se datorit unei densiti inferioare a
sistemului fa de sucul 'astric (sistemul floteaz) $i n acest mod prelun'indu%se durata tranzitului
n tractul 'astrointestinal.
4cest tip de sisteme pot fi! comprimate flotante care au n compoziie substane active iar
ca suport se pot utiliza diferii polimeri *idrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, a'ar a'ar,
pectin, 'elatin, carbopol etc.).
Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul 'astrointestinal acesta $i mre$te
dimensiunea $i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. &up dizolvarea
stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realiz)ndu%se n modul acesta o
cedare retard.
c) sisteme bioadezive! datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se
realizeaz prelun'irea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din or'anism, fie n
tractul di'estiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti).
7ecanismul bioadezivitii poate fi! de natur c*imic (le'turi 0an der Oaals, le'turi de
*idro'en) sau de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre
lanurile de polimeri *idrofili. ;a polimeri bioadezivi se utilizeaz! caboximetilceluloza natric,
carbopolul, al'inatul de sodiu, 'elatina etc.
9istemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.
6.@.1. Si$te(e ,e tran$*'rt la int a (e,i%a(entel'r
9unt forme farmaceutice din 'eneraia a /0%a, care acioneaz prin dou modaliti!
a) A%i)ne *rin (e%ani$( *a$i (prin ncorporare intravascular). 9unt cunoscute dou
modaliti de aciune prin mecanism pasiv $i anume!
% embolizarea(
% c*emoembolizarea.
a1) E(+'li#area este metod de tratament a leziunilor *ipervascularizate, prin blocarea
arterelor care alimenteaz diferite zone ale or'anismului, mai ales c)nd n zonele respective s%au
proliferat diferite tumori.
a&) "-e('e(+olizarea. 4ceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane
active n special citostatice $i acioneaz ntr%o anumit zon int.
+) A%i)ne *rin (e%ani$( fi#i%! metod prin care se controleaz din exterior sau prin
bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase.
3a acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice!
+1) Aintirea (a5neti%. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de +%, 6m
conin)nd particule ncrcate ma'netic $i care sunt diri"ate printr%un c)mp ma'netic exterior spre
anumite or'ane int.
+&) Aintirea *rin +i'a,e#i)ne8 metod care combin embolizarea cu le'area particulei de
endoteliul vascular.
+/) Ainitirea %el)lar $a) $)+%el)lar. 4ceast metod utilizeaz particule de dimensiuni
foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).
;a sisteme de transport int, care asi'ur o cedare controlat prezentm urmtoarele!
% @anoparticulele 8 sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre +5%++5 nm)
utilizate pe cale sistemic $i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau
absorbit pe suprafaa acesteia. 4ceste particule se prepar utiliz)nd dou tipuri de polimeri
macromoleculari! biode'radabili sau nebiode'radabili(
% 7icrosferele 8 sunt sisteme monolitice conin)nd substane macromoleculare sau lipide,
biode'radabile sau nebiode'radabile av)nd dimensiuni cuprinse ntre +%+.555 6m $i care conin
sau nu substan medicamentoas.
4ceste sisteme se pot administra intravascular asi'ur)nd o terapie local, sau se pot
administra peroral n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active.
% 3ipozomii 8 sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi
concentrice de fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane
medicamentoase.
4ceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre ,1 nm p)n la c)iva micron