Cuprins

Motivarea alegerii temei mele................................................................................ 2

I.1. ANATOMIA OCHIULUI........................................................................................ 3
I.2. CLASIFICARE..................................................................................................... 4
II. CALEA DE ADMINISTRARE................................................................................... 8
III. FORMULAREA COLIRELOR.................................................................................. 8
IV.1. STERILITATE.................................................................................................... 9
IV.2. IZOTONIE...................................................................................................... 12
IV.3. IZOHIDRIE..................................................................................................... 14
IV.4. STABILITATE.................................................................................................. 16
IV.5. TOLERANA, LIPSA DE TOXICITATE...............................................................18
V.1. SPAII DE PRODUCIE.................................................................................... 20
V.2. ECHIPAMENT DE PRODUCIE.........................................................................21
V. 3. RECIPIENTE DE CONDIIONARE....................................................................22
V.4. FAZELE PREPARRII MEDICAMENTELOR OFTALMICE......................................24
V.5. AMBALAREA................................................................................................... 28
V.6. DEPOZITAREA................................................................................................ 29
V .7. FORME OFTALMICE CU ACIUNE PRELUNGIT..............................................30
V.8. FORME OFTALMICE DE TRANSPORTI ELIBERARE LA INT...........................32
V.9. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII........................................................32
VI.1. PREPARATE PREVZUTE DE F.R. X................................................................33
VI.2. PREPARATE DIN INPORT................................................................................ 36
Bibliografie........................................................................................................... 38

Motivarea alegerii temei mele

1
Tema proiectului meu este denumit Formele farmaceutice oftalmice i este
rezultatul curioziatii mele i al unei provocri.Motivul alegerii acestei teme
deriv din dorina de documentare in legatur cu acest subiect,deoarece este unul
extrem de important. Acest organ este foarte preios i delicat,consider ca toti cei
care suntem inzestrai cu vedere ar trebuii s protejam acest organ mai mult
decat o facem in general de aceea m gandeam sa aprofundey aceasta
tema.Curiozitatea intelectual s-a format si dezvoltat in cadrul cursurilor
postiliceale din cadrul Henri Coanda Timisoara.

Formele farmaceutice oftalmice

2
FORME FARMACEUTICE
OFTALMICE

I.1. ANATOMIA OCHIULUI

Ochiul este un organ preios i delicat, ceea ce impune ca preparatele a fi

apli-cate n contact direct cu acesta s se prepare dup aceleai reguli i
exigene ca i preparatele parenterale.

I.2. CLASIFICARE

Avnd n vedere gama variat de

medicamente oftalmice, clasificarea acestora se poate
prezenta n funcie de :
Natura solventului:
- colire apoase ;
- colire uleioase ;
- colire cu vehicul vscozifiant.
II. Gradul de dispersie:
Forme lichide:
- soluii ;
- suspensii ;
- emulsii ;

3
- latexuri .
Forme semisolide :
-unguente oftalmice .
Forme gazoase :
- aerosoli ;
- spray-uri .
Forme solide :
- pulberi liofilizate, pudr ;
- creioane ;
- comprimate ;
- inserte ;
- sisteme terapeutice .
III. Modul de administrare
1. Colire care se administreaz local, fr suport intermediar:
Colire multidoze : soluii sau suspensii (administrate n picturi) al cror
volum unitar a fost de 15 ml pn n 1950 i a sczut pn la 5 ml, ca o
consecin a regulii de utilizare a unui colir n termen de 15 zile dup ce s-
a deschis flaconul (Directiva M.S. , Frana , 1975). n prezent 60% din
colirele industriale sunt condiionate n recipiente din plastomeri i 40% n
recipiente de sticla (mai ales sub form de pulbere liofilizat) ;
Colire unitare (colir unidoz), numite i oftadoze conin formule clasice,
simple, de colire, condiionate n recipiente din polietilen, ambalate n
cutii a 50 sau 100 uniti de 0,4 ml, pe pachete de 10 uniti .Se utilizeaz
o singur dat. Ele ofer n primul rnd avantaje de ordin bacteriologic :
bolnavul primete, la fiecare instilaie, o soluie necontaminat ; posibili-
tatea de trasmitere a unor germeni microbieni la bolnav, n mediul spitali-
cesc, este teoretic nul. Se fabric numai industrial.
Preparate pentru splarea extern a ochiului : bi oculare multidoze,

livratempreun cu un pahar ocular, pentru o aplicare ; conin mai ales

extracte de plante i ape de flori.Soluii chirurgicale apoase, unitare,
sterile :
- pe baz de formule simple : lacrimi artificiale, injecii oculare (volum de
5-15 ml), ele sunt rezervate irigaiei sau injeciilor intraoculare, n cursul
interveniilor chirurgicale, de tipul soluiilor de clorur de sodiu 0,9 % sau
al soluiilor saline echilibrate ;
- fie pe baz de macromolecule (metilceluloza, gelatina, acidul hialuronic)
utilizate pentru a facilita aplicarea implantelor oculare, sau mai general, a
facilita chirurgia n umoarea vitroasa. Aceasta grup este n plina
dezvoltare i la ea se adaug soluiile destinate conservrii grefoanelor
corneene (Banca de ochi) ;
Injecii locale de tip subconjunctival de 1 sau 2 ml, care permit o concen-
trai superioar a substanei active, fa de cea obinut prin instilare, mai

4
ales cnd substana traverseaz greu corneea, cum este cazul multor
antibiotice.
Soluii pentru lentile de contact : sunt de dou tipuri :
- soluii pentru ntreinere, care nu vin n contact cu ochiul, acestea sunt
produse de decontaminare i de curire ;
- soluii pentru aplicarea lentilelor de contact, ele vin n contact direct cu
mucoasa ocular, sunt fabricate n doze unitare de10 ml ;
Unguente oftalmice : sunt din 1988 prezentate sub dou tipuri : unguente
multidoze, n tuburi de 3-10g i al cror excipient este cel mai frecvent
vaso-lanolina i unguente unitare, prezentate n capsule gelatinoase moi,
sterile(aprute din 1976) ;
Pompe portabile pentru administrarea local a medicamentelor oculare, cu
mecanism electronic, care permit irigarea ochilor cu o soluie de clorur
de sodiu 0,9%.
Colire care se administreaz local, utiliznd un suport intermediar :
Hrtiile pentru diagnostic, utilizat zilnic n slile de examen oftalmologic ;
Se prezint ca fii de 5,5 cm lungime, fie neimpregnate i gradate
simplu,fie impregnate cu fluoresceina, pentru depistarea leziunilor
corneene ;Forme farmaceutice care opun rezisten la drenajul lacrimal :
- inserte extraoculare insolubile, de tip OCCUSERT, aprute n 1973 n
S.U.A., de forma unui rezervor, care elimina, lent, n cteva zile substana
activ, la nivelul fundului de sac conjunctival. Dup epuizare, insertul
este scos i eventual nlocuit (utilizat n glaucom-pilocarpin), cu aciune
retard ;
- Inserte extraoculare solubile ; acestea sunt preparate sterile, solide, care
se introduc n sacul conjunctival, n vederea unei aciuni locale sau
generale ; ele elibereaz substana, n timpul unei perioade determinate,
dintr-un suport polimeric biodegradabil. Ele sunt condiionate individual,
n recipiente sterile ; un insert cntrete 5 mg i dureaz 24 ore, el se
dizolva n lichidul lacrimal ;Lentile terapeutice : lentile de contact suple i
hidrofile, dezvoltate din anul 1970, aplicate n serviciu spitaliere
specializate. Ele au rol cicatrizant. Pot fi lentile-pansamente sau lentile-
rezervoare (cu medicamente) ;O clas aparte o constituie produsele para
farmaceutice sub form de :
Proteze intraoculare, care au ca scop nlocuirea funcional a cristalului ;
Proteze oculare care caut s restabileasc estetica globului ocular. Ele se
mpart n dou grupe :
- proteze oculare interne care au scopul de a menine forma globului
ocular (primul implant intern - 1884 - MULER) ;
- proteze oculare externe, cu rol n meninerea fundului de sac
conjunctival i de a restabili estetica (1949 - RIDLEI a implantat primul
cristal artificial)
IV. Tipul de condiionare.

5
- colire multidoze ;
- colire unitare.
V. Scopul urmrit:
- preparate pentru tratamentul afeciunilor oculare ;
- preparate pentru oftalmodiagnostic ;
- soluii pentru lentile de contact ;
- nlocuitor de lacrimi ;
VI. Durata efectului terapeutic :
- aciune imediat : colire apoase ;
- aciune prelungit : suspensii apoase, uleioase, soluii vscoase,
unguenteoftalmice, inserte etc.
VII. Viteza de eliberare convenional (clasic) :
- colire apoase ;
- bi oftalmice ;
- pulberi i comprimate pentru colire apoase :
Forme oftalmice cu eliberare modificat :
- forme oftalmice cu eliberare prelungit :
- colire apoase vscoase ;
- colire uleioase ;
- suspensii apoase i uleioase ;
- spray-uri oftalmice ;
- unguente oftalmice ;
Forme oftalmice cu eliberare controlat :
- inserte insolubile ;
- inserte solubile ;
- mini pompe oftalmice ;
Forme oftalmice de transport i eliberare la int :
- lipozomi ;
- latexuri ;
-sisteme ncapsulate : - microsfere, microcapsule ;
- nanosfere, nanocapsule ;
VIII. Aciunea terapeutic : antiinfecioase, antiinflamatoare, cicatrizante,
anestezice locale, midriatice, miotice i antiglaucomatoase, tratamentul
cataractei sedative, de diagnostic, adjuvante n chirurgia ocular etc.

II. CALEA DE ADMINISTRARE

Forma farmaceutic de colir este indicat a fi aplicat a fi aplicat local,

pe mucoasa conjunctival ocular, cornee, pleoape, gene, fiind esenial
destinat a realiza o concentraie tisular crescut.Efectul terapeutic
urmrit este n general localizat la teritoriul mucoasei oftalmice, dar se
poate vorbi i de o aciune sistemic. Dac aceste preparate sunt
6
considerate ca destinate uzului extern, ele pot da local o absorbie
suficient, pentru a produce uneori i o aciune general. Pe de alt parte
este important de cunoscut c eventualele leziuni locale, strile
inflamatorii permit o absorbie general, rapid.Intensitatea i durata
aciunii unui medicament aplicat la nivelul zonei oculare depinde, pe
lng ali factori, de exigenele ci oftalmice: caracteristicile organului
vzului.

III. FORMULAREA COLIRELOR

Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub form de soluii
sterile,izotonice i tamponate, deoarece majoritatea substanelor active
sunt solubile n ap. Forma farmaceutic de soluie este preferat,
deoarece se administreaz mai uor, sub form de picturi.Cu toate
acestea, n situaiile n care exist o solubilitate limitatsau cnd este
necesar o prelungire a aciunii terapeutice, sunt indicate sistemele
disperse ca suspensii, geluri, unguente, inserte, sisteme
terapeutice.Colirele, ca forme farmaceutice sterile trebuie s rspund la
aceleai condiii cerute pentru soluiile injectabile.La aplicarea unui colir
n ochi, acesta se comport ca un corp strin, putnd declana, dup caz :
nchiderea pleoapelor, lacrimare, o reacie dureroas, o nroire a
conjunctivei. De aceea, pentru ca aceste dou reacii s fie minime sau s
nu aib loc, ct i pentru a se opune tendinei de eliminare a colirului din
ochi, n formularea preparatelor oftalmice se va ine seama de
urmtorii factorii : sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, toleran,
lipsa particulelor insolubile (pentru soluii), toxicitate, timpul de contact
cu mucoasa ocular i penetraie.Aceste condiii specifice implic
alegerea substanei medicamentoase, selectarea de solveni, vehicule,
excipieni i adjuvani, stabilirea metodei de preparare,alegerea
recipientelor de condiionare primar i ambalajul, ct i a condiiilor
optime de depozitare.De asemenea, n alegerea formei farmaceutice, se va
avea n vedere locul de aciune a colirului, dac se urmrete o terapie
local sau sistemic, n fiecare caz intervin o serie de factori, ce
influeneaz efectul terapeutic.

IV.1. STERILITATE

Prin definiie, colirele sunt forme sterile, pe toat durata de valabilitate i

7
administrare. Ochiul sntos prezint o mare capacitate de aprare fa de
aciunea microorganismelor, epiteliul cornean constituind o barier fa de
infecii.Cnd corneea este lezat, ea este mai sensibil dect alte esuturi
la infecii, datorit absenei vascularizaiei. n cazul distrugerii corneei,
bacteriile pot ptrunde pn n stroma i, prin dezvoltarea lor, provoac
ulceraii grave putnd duce la pirderea ochiului.Germenul cel mai
periculos, la acest nivel, este Pseudomonos aeruginosa,care secret o
enzim ce lezeaz colagenul i deci fibrele esutului cornean.
O ran superficial (care nu totdeauna este uor vizibil, nici dureroas),
poate fi periculoas pentru penetraia bacterian, pe care o permite. O
uoar eroziune poate aprea accidental din cauza unei utilizri
necorespunztoare a lentilelor de contact .Dac epiteliul cornean este
intact, riscurile sunt mai mici, deoarece eventualele bacterii prezente sunt
rapid antrenate i eliminate prin lichidul lacrimal, care de altfel conine
lizozim, enzim cu aciune antibacterian.Ali contaminani ai soluiilor
oftalmice sunt : Ps. fluorescens, Ps. pyoceanea, Staphilococcus aureus
Escherichia coli, Proteus vugaris, Bacillus subtilis.Sterilitatea colirelor
este asigurat prin urmtoarele procedee :
- sterilizare ;
- preparare pe cale aseptic ;
- filtrare sterilizant ;
- adugare de substane conservante antimicrobiene ;
- combinarea procedeelor menionate, inndu-se seama de proprietile
fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.Pentru majoritatea
soluiilor oftalmice se prevd procedeele de sterilizare
n recipientul de condiionare definitiv :
- autoclavarea (cu vapori sub presiune, la autoclav)la 121 grade C, timp de
15-20 minute sau la 115 grade C, timp de 25-30minute (n industria de
medicamente
- sterilizarea la 98-100 grade C, timp de 30 minute (n farmacie).
Sterilizarea prin vapori sub presiune n autoclav se aplic la soluiile sau
suspensiile apoase de medicamente termostabile. Ustensilele i
recipientele din sticl i porelan se sterilizeaz prin nclzire cu aer cald,
n etuve la 180 grade C, 60 minute, iar vehiculele uleioase la 140 grade C,
3 ore sau la 160 grade C, 2 ore.n industrie, pentru recipiente, dopuri,
pictoare din polietilen sau din alte materiale plastice se recomand
sterilizarea cu oxid de etilen.Operaia de sterilizare este obligatorie pentru
colirele unidoze care sunt destinate ochiului traumatizat sau folosirii n
urma unei intervenii
chirurgicale ; la aceste colire adugarea de conservani nu este permis,
preparatele putnd devenii iritante.Sterilizarea soluiei oftalmice se
realizeaz dup divizarea n recipiente sterile,respectnd condiiile de

8
prelucrare aseptic.Procesul de baz pentru realizarea de medicamente
oftalmice sterile l
prezint prepararea pe cale aseptic.Filtrarea sterilizant se aplic
soluiilor oftalmice cu substane termolabile ; se utilizeaz filtre speciale,
bacteriologice, din materiale poroase sau membrane filtrante care rein
microorganismele i sporii, toate operaiile efectundu-se pe cale aseptic,
cu ustensile, recipiente i vehicule sterilizate n prealabil.n farmacie,
pentru cantiti mici de soluie, se utilizeaz filtre care se pot adapta la o
sering hipodermic. Cele mai moderne sunt filtrele Millipore, Sartorius,
membrane filtrante, constituite din esteri de celuloz, cu dimensiuni i
porozitatevariabile, fixate pe un suport poros, rigid, care se adapteaz la
sering.Filtrele sunt splate, sterilizate i pstrate n condiii aseptice.Este
de preferat ca aceste filtre (condiionate n ambalaj steril) s se utilizeze o
singur dat.Eficacitatea filtrului depinde i de ali factori ca : pH-ul
soluiei, absorbia de substan medicamentoas pe filtru, sarcinile
electrice ale filtrului i bacteriilor,de tipul de filtrare, presiunea folosit
(pozitiv sau negativ-vid).Splarea i sterilizarea filtrelor sunt dificile ;
exist riscul de a se dezvolta bacterii n interiorul filtrului ; de asemenea,
unele substane reinute pe filtru pot impurifica soluia care se va filtra
ulterior prin acesta.Adugarea de ageni antimicrobieni este indicat
pentru soluiile apoase oftalmice multidoze.n formularea colrelor se vor
evita eventualele interaciuni ntre substana medicamentoas i
conservant i se va realiza totodat o corelaie cu pH-ul optim de activitate
a conservanilor.O problem particular a colirelor este aceea a meninerii
sterilitii n cursul utilizrii lor. Pentru colirele administrate n picturi, n
cursul fiecrei prelevri,preparatul poate fi contaminat, cu consecine
posibile ca : dezvoltarea de culturi microbiene, modificarea pH-lui,
degradarea substanelor active i infecia ulterioar a ochiului.Posibilitatea
de a evita aceast contaminare o constituie adugarea de conservani
antimicrobieni, dar i realizarea de recipiente de condiionare
adecvate.Conservanii utilizai trebuie s fie bacteriologic activi n
concentraii compatibile, cu o bun toleran local. Ei vor fi selecionai
innd seama de compatibilitatea cu componentele asociate n formula de
colir. n unele cazuri, nsi substana activ este antiseptic.Asigurarea
sterilitii, factor obligatoriu pentru preparatele oftalmice, n cazul
colirelor multidoze, se realizeaz prin adugarea de borat fenilmercuric,
clorur de benzalconiu, diacetat de clorhexidin (F.R. X), n concentraia
care s confere autosterilitatea produsului ncepnd din prima or dup
preparare.Utilizarea conservanilor este interzis pentru un grup de
produse oftalmice cum sunt : mioticele, soluiile irigatoare din chirurgia
ocular i produsele enzimatice care se folosesc intraocular, n timpul
operiilor pe ochi. n acest caz, exist un risc de toxicitate cnd colirele
conin conservani. Aceste produse vor fi condiionate n recipiente uni-

9
doz, sterile.La colirele fabricate industrial, sterilizarea soluiei se poate
realiza fie nainte de divizarea ei n recipiente sterile n condiii aseptice,
fie n final, dup condiionarea primar.n nici un caz, un colir nu se va
utiliza mult timp dup prima deschidere a recipientului (maximum 15
zile).Pentru studiile de sterilitate sunt precizate condiiile de prelevare a
soluiilor oftalmice, n F.R.

IV.2. IZOTONIE

Lacrimile lubrifiaz continuu suprafaa ochiului, datorit micrii

ploapelor. Ele sunt izotonice i meninute la un pH vecin cu 7,4.
n mod ideal soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal,
dartonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii.
Dup instilare n ochi colirele sunt imediat diluate n filmul lacrimal care
im pregneaz suprafaa corneei i este de dorit ca, n msura posibilitilor
s nu se modifice acest echilibru.Presiunea osmotic nu influeneaz
pasajul medicamentelor, dect n msura n care hipotonicitatea sau
hipertonicitatea altereaz sau deterioreaz stratul epitelial provocnd
iritaii. Distincia ntre izotonicitate i izoosmoz nu are ns o valoare
practic semnificativ la soluiile oftalmice.Dac se administreaz
cantiti mici de lichid (1-2 picturi), instilarea nu are nici o influen. Din
punct de vedere osmotic, soluiile a cror concentraie corespund la o
soluie 0,6-2% clorur de sodiu nu par a provoca intoleran. Din contr n
cazul aplicrii de volume mari (bi oftalmice), izotonia trebuie s fie
riguroas.
Un colir hipertonic provoac imediat o secreie de lacrimi, care dilueaz
lichidul instilat. Aceasta se explic prin faptul c de ambele pri ale
epiteliului corneean se exercit o presiune osmotic. Dac pictura
oftalmic are o presiune osmotic diferit de cea a lichidului lacrimal, se
produce transportul prin membran ctre concentraia mai mare. La
variaii mai mari de concentraii pot apare dureri i iritaie. De aceea este
necesar ca soluiile oftalmice s prezinte o presiune osmotic n limitele
fiziologice. n mod ideal, ele trebuie s aib aceeai presiune osmotic cu
lichidul lacrimal, care este aceeai cu a sngelui.n mod corect nu este
vorba de izotonia soluiilor oftalmice ci de izoosmoz, deoarece lichidul
transportor nu este intravazal. n domeniul clinic, s-a obinuit s se
foloseasc termenul de izotonie dei nu este sinonim. Domeniul de
tonicitate, care nu d dureri, se incadreaz ntre slab hipotonic i puternic
hipertonic, co-respunztor unei concetraii de clorur de sodiu cuprins
ntre 0,7-1,4%.Tonicitatea picturilor pentru ochi este cuprins ntre 250-
300 mosmoli/kg-1.Soluiile hipertonice sunt mai bine tolerate dect cele

10
hipotonice ; aceasta are o mare importan, deoarece concentraiile
eficiente ale unor substane (sulfamidele), conduc la soluii hipertonice.
Soluiile hipotonice pot cauza temporar edem al corneei, care are ca
rezultat o micorare a vederii, iar soluiile hipertonice pot produce un
disconfort, datorit inabilitii rapide a lacrimilor de a dilua soluia. De
aici apare necesitatea de a ajusta tonicitatea colirelor hipotone cu clorur
de sodiu.n caz de deficien a filmului lacrimal, pacientul nu tolerez
soluii neizotonice ; astfel, lacrimile artificiale care se utilizeaz trebuie s
fie izotonice.Izoosmoza colirelor este necesar atunci cnd ele se aplic pe
ochiul operat, n cazul bilor oftalmice ct i n cazul colirelor indicate
pentru tratamente de lungdurat.F.R. X prevede ca soluiile hipotonice s
se izotonizeze ; cnd masa substanei active este sub 1 % (m./m.), calculul
se va efectua conform formulei de la Injectabilia.Soluiile oftalmice
coloidale nu se izotonizeaz.Datorit naturii complexe a preparatelor
oftalmice, este mult mai uor s se prepare la nceput colire fr ageni de
ajustare a osmolaritii, dup care se crete osmolaritatea pn la valoarea
izoosmotic, prin adugarea unor cantiti necesare de ageni izotonizani.
Cteodat, colirele pot fi hipertonice, chiar fr a aduga nici un agent de
ajustare a osmolaritii, fapt datorat concentraiei mari de sub-tan
activ, din raiuni terapeutice. n acest caz, pentru s micora posibilitatea
apariiei de iritaii oculare i disconfort, se utilizeaz cantiti minime din
alte componente, asociate n formul.Ca soluii izotonice se utilizeaz :
clorura de sodiu 0,9 % ; azotat de sodiu (potasiu) 1.45 % (concentraia
izotonic 1,62 %) pentru sruri de argint i soluia de acid boric 1,8 %
pentru sruri de alcaloizi (concentraia izotonic 1,9 %).Pentru calculul
izotoniei se pot utiliza, de asemenea, tabele cu scderea puncte- lor de
congelare, cu echivaleni n clorur n clorur de sodiu sau diferite
monograme.

IV.3. IZOHIDRIE

Un rol important n asigurarea stabilitii fizico-chimice a substanelor

medicamentoase, a toleranei, penetraiei prin cornee, deci a eficacitii
terapeutice, l are realizarea unui pH adecvat.Capacitatea tampon a
lichidului lacrimal este mai slab dect cea a sistemului
hemoglobin/peroxihemoglobin din snge. PH-ul lichidului lacrimal este
de 7,4 (7,35-7,95), deci uor alcalin prin pierderea dioxidului de carbon,
valori la care multe substane utilizate n colire sunt instabile, deci
realizarea unui pH apropiat de cel fiziologic, izohidria, nu este
ntotdeauna posibil.S-a determinat experimental c valorile pH-ului
tolerate de ochi variaz ntre 7,5-9,5 ; soluiile uor alcaline fiind mai bine
tolerate de ochi dect cele acide.De aceea se caut un pH optim, ca

11
rezultat al unui compromis, innd seama n primul rnd de stabilitatea
chimic, solubilitate, de permeabilitatea celular a medicamentului (cazul
alcaloizilor, n general mai difuzibili n starea de baz neionizat) ct i de
tolerana oftalmic.Valoarea de pH la care stabilitatea substanei este
optim este denumit valoa-rea euhidric a pH-lui.Alegerea valorii pH-lui
colirului este n funcie de asigurarea stabilitii substanei i n al doilea
rnd de asigurarea toleranei la nivelul zonei oculare.Farmacistul trebuie
s realizeze colire cu un pH ct mai apropiat de cel fiziologic, numai dac
substanele medicamentoase sunt stabile la acest pH, deci se acord
prioritate pH-ului de stabilitate fizico-chimic a substanelor active = pH
euhidric.La valori mici de pH (exemplu : picturile pentru ochi cu sulfat
de atropin pH=4-5,5, tetracain pH =4-6), sensibilitatea ochiului este
considerabil. Un domeniu de pH cuprins ntre 7-9 nu este dureros ; valori
de pH sub 3,5 i peste 10,5 dau durere dup aplicarea unui colir. Problema
solubilitii se pune pentru sulfamide, mai uor solubile n mediu alcalin,
ct i pentru alcaloizi, mai solubili n mediu uor acid.Permeabilitatea
celular are de asemenea importan,. Se tie c membrana celular este n
general mai permeabil pentru o molecul neionizat, bariera lipofil
celular fiind mai accesibil pentru acestea. Acest concept este aplicabil i
n cazul epiteliului corneean, la nivelul cruia resorbia are loc printr-un
mecanism de difuziune pasiv. Astfel, o soluie de pilocarpin, va fi mai
puin rapid activ la pH 4 dect la pH 7. Aceeai remarc se impune
pentru un anestezic local :cocaina.Experimentarea clinic arat, cteodat,
c exist n unele cazuri un pH optimal pentru buna toleran oftalmic.
Astfel, un colir pe baz de bromhidrat de scopolamin este bine tolerat la
pH 6,5 dar devine dureros la pH 7,5. Un colir cu cocain va fi bine
acceptat la pH = 6,1, dar devine dureros la pH = 6,8.Studiile de toleran
pot fi utilizate pentru a aprecia pH-ul optimal al unui colir.Ele trebuie s
in seama de reaciile subiective : lcrimare, fotofobie, senzaie dureroas
dar, i de date obiective, ca hipertermia conjunctivei.n studiul unei noi
formulri de colir, este util s testm soluiile la pH-uri diferite, pentru a
gsi zona de pH optimal.Lichidul lacrimal are o anumit capacitate
tampon asupra colirului ; imediat dup aplicare are loc o intensificare a
secreiei lacrimale i prin tamponare se nltur declanarea durerii,
datorit apropierii de pH-ul fiziologic.Datorit administrrii sub form de
picturi a soluiilor oftalmice, lichidu lacrimal prin sistemele tampon
(hidrogenocarbonat de sodiu, proteine) are capacitatea de tamponare a
colirelor cu pH diferite de al lichidului lacrimal, prin intensificarea
secreiei de lacrimi . Soluia izotonic de acid boric (1,9%) cu pH = 4,5-5
nu produce senzaii de durere la administrare. Valoarea de pH convenabil
difer de la o substan la alta . n general, se vor utiliza, pentru
tamponare, soluii cu capacitate tampon slab.Se indic o tamponarea a
colirelor numai pentru abateri mari de pH, deoarece n celelalte cazuri

12
intervine capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal (exemplu :
tartratul de adrenalin, colhidratul de pilocarpin) , dar pentru bile
oculare izohidria este obligatorie. n acest caz, capacitatea de tamponare a
lacrimilor nu poate avea efect, deoarece volumul soluiei cu care ochiul
vine n contact este mare ; de aceea bile oculare trebuie s fie izotone i
euhidrice.Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz acidul boric sau
bicarbonatul de sodiu. Se mai pot utiliza soluii tampon diferite ca :
- tampon borat (acid boric/borax) cu pH = 6,8-9,1 ;
- tampon fosfat (fosfat monosodic/fosfat disodic) cu pH = 4,5-8,5 ;
-tampon citrat (acid citric/citrat de sodiu) cu pH = 2,5-6,5.
Componentele sistemelor tampon trebuie s fie stabile la autoclavare,
netoxice pentru ochi n concentraiile utilizate.
Soluiile tampon borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri de
alcaloizi i compui anorganici, incluznd srurile de zinc. Tamponul
borat formeaz chelai cu poliolii (glicerol), alcool polivinilic. Tamponul
borat are o bun toleran dar i o uoar putere bacteriostatic, asigurnd
o mai bun protecie ca tamponul fosfat, la o contaminare microbiologic.
Sistemul tampon selectat va trebui s aib capacitatea de a menine pH-ul
colirului, fr a specifica limitele din timpul pstrrii, dar trebuie s
permit lichidului lacrimal s ajusteze pH-ul preparatului la valoarea
psihologic, dup instilarea n ochi.n general, valoarea concentraiilor
sistemelor tampon este cuprins ntre 500-200 milimoli, dar cel mai
frecvent sub 100 milimoli.n cazul substanelor slab acide sau slab bazice,
capacitatea intrinsec a tamponului este adecvat, fr adugarea de alte
sisteme tampon.

IV.4. STABILITATE

n general, stabilitatea unui medicament oftalmic difer de la o form

farmaceutic la alta. Cele mai puin stabile sunt formele lichide soluiile
apoase, care sunt expuse alterrilor.Factorii care influeneaz reaciile de
degradare sunt grupai n :factori externi : aerul lumina, temperatura ; ei
pot fi mai uor controlai printr-o condiionare i o depozitare adecvate ale
colirelor. Stabilitatea substanelor medicamentoase din soluiile oftalmice
este asigurat prin utilizarea de ap fiart, pentru dezaerare, nainte de
preparare sau prin nlocuirea aerului din flacon cu un gaz inert, azot n
cazul fabricrii n industrie. De asemenea , se indic repartizarea n
recipiente de condiionare primar, deculoare brun (pentru foto-protecie)
i depozitarea colirelor la loc rcoros,ferit de lumin.factori interni :
natura substanelor active i auxiliare (solveni, adjuvani),pH-ul soluiei.
Multe substane utilizate n colire sunt oxidate la aer i-i scad activitatea.
Apa, solventul larg folosit la prepararea colirelor, favorizeaz cele mai

13
multe reacii de descompunere, din care, degradarea hidrolitic este cea
mai frecvent.Mai pot avea loc reacii de oxidare, reducere, decarboxilare,
apariia de precipitate sau colorarea soluiei. Pentru a evita alterrile, se
adaug adjuvani ca : antioxidani, chelatani i fotoprotectori. nlocuirea
apei cu un solvent anhidru, hidromiscibil, de tipul propilenglicolului sau
polietilenglicolilor lichizi nu este posibil deoarece aceti solveni sunt
iritani pentru ochi. n locul apei se poate folosi uleiul de floarea soarelui
neutralizat i sterilizat.Dac nu se poate realiza stabilitatea substanelor n
soluie apoas, atunci se prepar soluii cu ageni vscozifiani, care
ncetinesc viteza de hidroliz, sau se recurge la forma de suspensie.
O alt posibilitate const n liofilizarea substanelor i dizolvarea ex
tempore n solventul adecvat, pentru a obine un colir lichid.
Unele substane auxiliare, ca polisorbatul 80, clorura de benzalconiu i
altele, pot favoriza reacii de oxido-reducere, grbind colorarea soluiei
oftalmice n timp (colirele cu cloramfenicol, sulfacetamid).
PH-ul este factorul primcipal care asigur stabilitatea substanelor n
soluie ;acest pH este dat de solvent (apa distilat), de substanele care se
dizolv n ap,ct i de recipientul de condiionare primar sticla, care
poate ceda din alcalinitate soluiei oftalmice, cu care vine direct n
contact.Cea mai mare parte a alcaloizilor i anestezicelor locale utilizate
n terapia oftalmic sunt esteri i sruri care hidrolizeaz n soluie apoas
i la care viteza de hidroliz este dependent de pH. Pe baza studiilor de
stabilitate n timp, la diferite valori de pH, s-a stabilit cinetica de hidroliz
pentru fiecare substan n parte.De aceste studii se ine seama n
formularea unui colir industrial.S-a constatat c soluiile oftalmice care
prezint un pH ce asigur o stabilitate ndelungat nu sunt bine tolerate.
Astfel, la formularea colirului este necesar s se fac, dup cum s-a
prezentat, un compromis ntre valoarea de pH, toleran i efectul
terapeutic, dar n primul rnd se ine seama de asigurarea stabilitii
substanei i n al doilea rnd de toleran.Medicamentele oftalmice
preparate n farmacie se pstreaz timp scurt, maximum 2 luni (dac
conin conservant) i 15 zile dup deschiderea flaconului, pentru utilizare.
Formele industriale au un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. La aceste
preparate, concentraia n substan nu trebuie s scad sub 90% ca de
altfel la toate specialitile farmaceutice, pentru timpul prevzut pe
recipient i ambalaj.

IV.5. TOLERANA, LIPSA DE TOXICITATE

O importan deosebit o are modul de formulare a preparatelor oftalmice

n vederea realizrii de medicamente bine tolerate la nivelul zonei oculare.
Tolerabilitatea este strns legat de eficiena terapeutic, asigurnd o

14
biodisponibilitatea optim.Prin structura anatomo-fiziologic ochiul este
puin vascularizat, dar foarte sensibil (sclerotic i corneea fiind zone cu
terminai nervoase) , reacionnd la iritaiile chimice i fizice prin
declanarea lacrimilor.Astfel, prima reacie care apare la aplicarea unui
colir este senzaia de durere, ca urmare a excitrii nervilor oculari, urmat
de declanarea lacrimilor ; fenomenele sunt de lung durat, dar ele
influeneaz efectul terapeutic.Tolerana colirelor deoinde de natura
substanei active, de concentraie, de izotonomie, de vehicul, izohidre,
adjuvani (sistem tompon, ageni de stabilizare conservani etc.).
Pentru a traversa corneea i a produce un efect terapeutic optic,
substanele medicamentoase trebuie s prezinte proprieti amfifile (s fie
solubile att n lichidele apoase ct i n lipide). Aceast caracteristic este
inpus de structura corneei, care la suprafa este format din celulele
epiteliale bogate n substanelipoide, fiind un obstacol pentru trecerea
electroliilor comportndu-se ca o membran semipermeabil (permite
doar trecerea apei). Straturile imediat urmtoare, stroma sunt permeabile
pentru substanele hidrofile (substanele lipofile nu penetreaz). Astfel se
explic penetraia prin cornee a alcaloizilor i anestezicelor de baz ; pe
de alt parte, substanele ionizabile pot traversa corneea pe calea li-
chidului extracelular, n cantiti direct proporionale cu mrimea
moleculelor i respectiv a ionilor.Datorit proprietilor fizico-chimice
unele substane medicamentoase sunt iritante i produc durere la
administrare : anestezicele locale sub form de clorhidrai, ionii metalelor
grele (zincul), produi cuaternari de amoniu n concentraii mari ; mai
bine tolerate sunt nitratul de pilocarpin dect clorhidratul, sulfatul de zinc
dect clorura, clorhidratul de epinefrin dect tartratul etc.Aceste
substane,care n soluie disociaz n ioni, se absorb pe membrana corneei,
crend concentraii mari n anumite puncte, provocnd leziuni dureroase la
interfaa esut-lichid n mod asemntor soluiilor hipertonice.Potenialul
de iritare ocular este dependent de natura i pH-ul substanei, tipul (slab
sau tare) i concentraia sistemului tampon ales, de vehicule i adjuvani
care pot cauza reacii de sensibilizare. Reacii alergizante pot fi date mai
ales de :anestezice locale, sulfamide, antibiotice, corticosteroizi, ionii
metalelor grele (zincul), compuii de amoniu cuaternar n concentraii
mari.Solvenii anhidri (propilenglicolul, polietilenglicolul 400) nu sunt
indicai pentru prepararea colirelor, datorit senzaiei de arsur i
higroscopicitii mari.Substanele tensioactive pot prelungi durerea, prin
ntrzierea eliminrii substanei medicamentoase absorbite de ctre
lacrimi, iar n concentraii mari, pot provoca leziuni superficiale, datorit
denaturrii proteinelor corneei.Soluiile oftalmice uleioase nu au aciune
iritant, ele sunt emoliente i mai bine tolerate i au totodat un efect
prelungit.Tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o
valoare adecvat de pH i prin prevenirea impurificrii microbiologice.

15
Stabilitatea, eficacitatea i tolerana care asigur o biodisponibilitate
optim medicamentelor oftalmice depind de o serie de factori (interni
natura i concentraia substanelor medicamentoase, natura solventului,
natura substanelor auxiliare folosite, izotonie, pH i externi lumin,
temperatur,aer) care concurla realizarea de preparate neiritante i sterile
pe toat durata de administrare. Producerea unei iritaii (care este de
obicei cumulativ) crete brusc secreia lacrimal i ca urmare are loc
diluarea principiului activ i antrenarea sa n fosa nazal, cu piederea
eficacitii terapeutice.Efectul terapeutic al unui colir depinde n mare
parte de timpul de contact al substanei active cu mucoasa ocular, ct i
de stabilitatea substanei medicamentoase care poate suferi reacii de
hidroliz, oxido-reducere, racemizare etc., ce impun studii aprofundate n
vederea realizrii unor formulri potime ale medicamentelor oftalmice.
Aprecierea potenialului iritativ al colirelor este un parametru important n
cercetarea unei noi formule. Cercetrile se ndreapt i spre alte preparate
chimice,cosmetice, recipiente oftalmice i alte materiale care n mod
accidental sau intenionat pot veni n contact cu ochiul, n timpul utilizrii
lor.Cercetrile recente asupra evalurii tonicitii preparatelor oftalmice
utilizeaz o singur aplicare sau aplicaii multiple de colir. Aplicaiile
multiple pot fi extinse pn la 21 zile i implic att studii asupra
fenomenului de iritare ct i studii asupra gradului de toxicitate sistemic.
Se efectueaz examene oculare i biomicroscopice, care sunt nsoite de
observaii asupra congestiei conjunctivei, inflamrii acesteia, mririi
cantitii de ap, complicaii ale irisului, opacifierea sau nceoarea
corneei.Aceste studii au dus la descoperirea a numeroase metode in vitro
i in vivo.O atenie deosebit a fost acordat evalurii efectelor
conservanilor asupra penetraiei corneene, studiilor de citotoxicitate i
efectelor n ceea ce privete vindecarea rnilor oculare.

V.1. SPAII DE PRODUCIE

n farmacie, prepararea colirelor se efectueaz n condiii asemntoare

preparrii volumelor mici de perfuzii, n spaii special amenajate,
delimitate strict, cu 1-2 compartimente, echipate cu mobilierul necesar.
n spaiul farmaciei se pot amenaja boxe sterile, sub forma unor dulapuri
(cutii) cu pereii de sticl sau plexiglas, prevzute cu dou deschideri,
pentru introducerea minilor operatorului, prin intermediul unor mnui
sterile; n aceste boxe se efectueaz dizolvarea, filtrarea i condiionarea i
anexe pentru pregtirea i sterilizarea ustensilelor, recipientelor de
condiionare primar, sterilizarea vehiculelor.Boxa este echipat cu
ustensile speciale preparrii i recipiente sterile pentru condiionarea

16
colirelor.Asigurarea sterilitii boxei sterile se realizeaz prin curenia
perfect a spaiului, splarea zilnic cu soluii antiseptice a suprafeelor
(bromocet, fenosept, clorur mercuric), iradierea cu raze ultraviolete
timp de o or naintea nceperii lucrului; preparatorul va purta echipament
steril, mnui de cauciuc.n etuv vor fi sterilizate ustensilele de lucru,
vehiculele uleioase, substanele active termostabile etc. , iar la autoclav
dopurile i pictoarele din material plastic i unele preparate finite.
n industria de medicamente, pentru fabricarea unor cantiti mari de
soluii oftalmice, spaiile de producie sunt aceleai ca i pentru soluiile
injectabile.Se pot utiliza i vitrine (boxe) sterile, ele fiind prevzute cu
flux de aer laminar,filtre HEPA (vezi medicamente injectabile), care
trebuie s corespund clasei 100(G.M.P.).Intrrile pentru personal sunt
separate prin filtre (sas-uri) speciale, meninute la presiune negativ,ca i
n zona de preparare aseptic i la presiune pozitiv n zonele nesterile.
Personalul care lucreaz este echipat cu mbrcminte steril i pentru
tehnica de filtrare aseptic. Pentru confortul maxim al personalului i
pentru a reduce la minim degradarea celulelor epidermice i prului
operatorului, temperatura trebuie meninut ntre 20-27,7 grade C i 45-60
% umiditate relativ.

V.2. ECHIPAMENT DE PRODUCIE

Proiectarea instalaiilor utilizate n ariile de lucru, controlate

microbiologic,este aceeai, indiferent dac sunt pentru fabricarea de
produse injectabile sau oftalmice ; ea este aleas n funcie de operaiile
procesului tehnologic. Toate aparatele, ustensilele, tuburile, rezervoarele,
pompele i conductele trebuie s fie realizate din oel rezistent la cel mai
nalt grad de coroziune, cu suprafee netede,fr zgrieturi sau defecte
care ar putea servi ca puncte pentru nceperea coroziunii. De asemenea, n
proiectarea acestor instalaii se va evita orice mecanism generator de
particule (se prefer mecanismul hidraulic). Tot echipamentul trebuie s
fie bine curat, splat i dezinfectat, de fiecare dat, cnd se ncepe
fabricarea unei arje de colir, la fel ca la medicamentele injectabile.
Dezinfectanii potrivii sunt apa oxigenat, soluii de fenol i derivai,
acidul peracetic, bromocetul, soluia de clorur mercuric, n special
pentru suprafee i spaiul de lucru.Echipamentul liniei de fabricaie, dup
caz, se va steriliza cu alcool, ap fiart,vapori flueni, autoclavare sau
cldur uscat. Frecvent, se utilizeaz vapori flueni, filtrai prin
:circularea aerului, filtre de aer n teflon ;circuite lichide .Sterilizarea se va
efectua la 121 grade C, timp de o or .Sterilizarea aerului din ncperi se
efectueaz cu vapori de formol, timp de 6 ore, dup care vaporii sunt

17
eliminai i nlocuii cu aer steril. nainte de nceperea lucrului, aerul i
suprafeele boxei sterile se iradiaz cu raze ultra violete timp de o or. De
asemenea, n compartimentele anexe, la etuv, se sterilizeaz ustensilele
de lucru, substanele termostabile, vehicule uleioase. La autoclav se
sterilizeaz recipientele de sticl, capacele i subcapacele, pictoarele de
sticl ; cele din plastomeri sunt supuse la oxid de etilen.

V. 3. RECIPIENTE DE CONDIIONARE

Pentru condiionarea colirelor se utilizeaz la fabricare un material uor

sterilizabil, facil de manipulat i fr pericol pentru bolnav. Se folosesc :
sticla, plasmerii i elastomerii.F.R. X nu prevede nici o specificare n ceea
ce privete calitatea sticlei pentru colire, dar se prefer s se utilizeze
sticla neutr, pentru a nu modifica pH-ul colirelor. Se utilizeaz sticla de
culoare brun sau plastomeri opaci, pentru protecia fa de lumin.Dintre
plastomeri, cel mai mult se indic polietilena, din care se fabric capace i
subcapace, pictoare pentru flacoane de sticl ct i din plastomeri.
Plasto-merii prezint urmtoarele inconveniente : sunt destul de dificil de
sterilizat prin cldur, sunt mai puini transpareni dect sticla, nu sunt
suficient de etani, n particular pentru oxigen, aer, n cazul substanelor
sensibile la oxidare ; se preteaz foarte puin la operaiile de
liofilizare.Elastomerii se folosesc pentru dopuri ; ei trebuie verificai dac
nu cedeazcomponente n soluie, dar nici nu trebuie s absoarb
substanele active sau auxiliare din colir (conservantul mai ales) .Frecvent,
la ora actual, capacitatea flacoanelor pentru colirele multidoze este de 3-
5 ml , suficient pentru un tratament de cteva zile ; n general, nu se
dep-ete volumul de 10 ml . n caz de operaii sau leziuni accidentale
importante ale ochiului, se vor utiliza doze unitare de colir-oftadoze (care
nu conin conservant)Colirele unidoze se fabric industrial ; iniial ele au
fost condiionate n fiole de sticl de 1-2 ml ; mai nou ele se fabric din
polietilen i au o capacitate unitar de 0,4-1 ml ; dup deschiderea
capilarului, coninutul este eliberat prin apsare.Industria de medicamente
utilizeaz astzi pentru colire, recipiente de condiionare primar, foarte
diferite ca form, dimensiune, compoziie a materialului de fabricare :
flacoane din sticl, nsoite de pictor (instilator) sterilizat la 121 grade C,
timp de 15 minute, ambalat separat, n plic de polietilen termosudat ( for-
ma clasic) ; pictorul prezint o extremitate cu cauciuc, care prin apsare
elibereaz picturile de colir ; pictorul este plasat n interiorul flaconului;
flacon din sticl, prevzut cu dop pictor din plastic, extern, care prin
rsturnare permite obinerea de picturi, printr-o apsare uoar, el este
protejat de un capac ; pot fi i alte dispozitive de picurare ; fiole de sticl

18
cu unul sau dou capilare, nchise, sterilizate prin autoclava-vare. n
momentul utilizrii, se sparge la un capt i se aplic un pictor de
plastic ; tipurile mai vechi cu dou capilare se sparg la ambele capete : la
unul se fixeaz o tetin de cauciuc, cellalt servind pentru instilare (riscul
de particule de sticl este mare) ;flacon de sticl standard tip antibiotic :
nchis cu un buton de cauciuc icapsul de aluminiu . n momentul
utilizrii se aplic un dop pictor din material plastic, condiionat n saet
sterilizat.Flacon din material plastic (polietilen) multidoze cu dop pictor
sau flacon plastic monobloc nchis, necesitnd perforarea emboului
vrstorde un perforator plasat n capac sau prin secionarea emboului
vrstor cuun foarfece steril. Tipul cel mai nou de recipient pentru
condiionarea coli- relor l reprezint flacoanele din plastomer monobloc,
care se deschid prin rsucirea capilarului ; pot avea dimensiuni de la 1-10
ml.Flacon din material plastic pentru o singur administrare oftadoze,
obinute prin procedeul modern de suflare-umplere-sigilare automat de
0,4-0,5 ml.Dac substana este instabil ea poate fi condiionat sub form
de pulbere steril sau comprimate sterile, n flacon tip antibiotic sau fiol
de sticl, ambalat mpreun cu o a doua fiol, care conine solventul
steril, pentru prepararea colirului ex tempore .Colir presurizat, prezentat
n bomb de aerosol :Flacoanele de sticl se spal, se usuc i se
sterilizeaz prin fierbere cu apdistilat sau n etuv la 180 grade Celsius,
o or. Capacele, subcapacele, dopurile pictoare din plastomeri
termostabili se pot steriliza n casolete la autoclav, la 121 grade Celsius,
15-20 minute ; cele din plastomeri termolabili se sterilizeaz cu oxid de
etilen.Recipientele tip oftadoze se fabric steril prin procedeul automat de
sufla-re-umplere-sigilare (la 165 grade Celsius ).

V.4. FAZELE PREPARRII MEDICAMENTELOR OFTALMICE

Medicamentele oftalmice se pot prezenta sub diferite forme farmaceutice,

care se prepar dup regulile specifice fiecreia, n parte, ca i
medicamentele injectabile.n cazul colirelor, deosebim dou direcii :
prepararea n farmacie ;fabricarea n industria de medicamente.
Prezentarea acestora va fi efectuat n funcie de viteza de eliberare a
substanei medicamentoase din forma farmaceutic .Forme oftalmice cu
eliberare convenional.Acestea sunt reprezentate de formele oftalmice
clasice, tradiionale : soluii apoase, bi oculare, comprimate i pulberi
pentru soluii oftalmice, soluii pentru lentile de contact .Soluii oftalmice
apoaseColirele apoase sunt forme oftalmice cu aciune local, imediat,
dup aplicare, la nivelul zonei oculare (Oculoguttae, F.R. X)
n farmacie, prepararea picturilor pentru ochi const n urmtoarele faze :

19
cntrirea substanelor medicamentoase i auziliare ;dizolvare ;clarificarea
soluiei ;umplerea i nchiderea recipientelor ;sterilizare ;aplicarea
etichetei .La preparare se respect aceleai reguli generale descrise pentru
soluii, urmnd calea aseptic (prin metode care s asigure sterilitatea i s
evite contaminarea ulterioar cu microorganisme) .Cntrire i dizolvare
Substanele medicamentoase i auxiliare se cntresc, se dizolv n
solventul indicat ; ca substane auxiliare se pot folosi ageni de ajustare a
pH-lui, conservani i se completeaz cu solvent la masa prescris
(m./m.).Clarificarea soluiei se efectueaz prin filtrare, pentru a se obine
soluii limpezi, lipsite de particule. Se utilizeaz ca material filtrant, hrtia
de filtru, filtru din sticl sinterizat, filtre cu membran, care au mrimea
porilor de 0,45-1,2micrometrii .Clarificarea soluiei poate fi efectuat
direct n recipientul final, dac soluia este sterilizat prin filtrare
.Operaia are drept scop eliminarea total a particulelor i particulelor mai
maride 50 micrometrii, n special de form acicular, care pot provoca
iritaii, durere, la nivelul zonei oculare .Umplerea, nchiderea
recipientelor. Sterilizarea.Soluia este filtrat n recipientul de condiionare
primar final i acesta este nchis cu dop pictor sau alt dispozitiv de
nchidere adecvat, care asigur etaneitatea flaconului .n farmacie, se
utilizeaz recipiente de sticl incolore sau colorate n brun, care se nchid
cu dop pictor, exterior, protejat de un capac.
Pentru sterilizare se utilizeaz metodele indicate la soluiile injectabile :
prepararea pe cale aseptic, sterilizarea prin cldur, filtrare sterilizant,
adugarea de conservani i combinarea procedeelor menionate, inndu-
se seama de proprietile fizico-chimice ale substanelor. Sterilizarea la
autoclav se aplic substanelor termostabile prelucrate n colire apoase ;
metoda se utilizeaz n farmaciile de spital, care posed aparatura
necesar. Soluia este transferat n recipientul final, care este nchis,
pentru a evita expunerea la microorganisme ; sterilizarea are loc la vapori
sub presiune, n autoclav, la 121 grade Celsius, 15 minute sau 115 grade
Celsius,30 de minute. Operaia de sterilizare este obligatorie pentru
colirele unidoz. Metoda de sterilizare prin autoclavare este o metod
frecvent utilizat n cazul fabricrii colirelor n industrie. Sterilizarea la
cald i asocierea de conservant. Soluia apoas coninnd i un conservant
este adus n recipientul final, care este nchis i expus la 98-10 grade
Celsius, 30 de minute ; metoda se explic frecvent in farmacie.Filtrarea
sterilizant se aplic colirelor cu substane termolabile. Se utilizeaz filtre
speciale, din materiale poroase sau membrane, filtrante, care rein
microorganismele i sporii. Toate operaiile se efectueaz, pe cale
aseptic,cu ustensile, vehicule i recipiente sterilizate n prealabil. Se
lucreaz n boxe sterile, sub flux de aer laminar. Soluia apoas este
sterilizat prin filtrare i transferat, prin tehnica aseptic, ntr-un recipient
steril, care se ntinde imediat. Se utilizeaz filtre bacteriene cu mrimea

20
porilor de 0,22 micrometri.Acest tip de filtru poate fi plasat ntr-un suport
Swinnex, sau o sering hipodermic (autoclavate nainte de folosire). Mult
utilizate la ora actual sunt membranele filtrante tip Millipore, Gelmer.
n farmacie, picturile pentru ochi se elibereaz n flacoane prevzute cu
dop pictor. Pe flacon se aplic eticheta de uz extern, pe care se noteaz :
denumirea colirului, numrul reetei, modul de administrare, condiiile de
pstrare : la rece ferit de lumin, cu specificaia, dup caz, conine
conservant i termenul de valabilitate.La eliberare, se controleaz soluia,
dac este limpede sau dac nu s-au propus modificri n aspectul
acesteia.Fazele procesului tehnologic de fabricare a colirelor n industria
farmaceutic, fazele procesului tehnologic de fabricare a soluiei oftalmice
sunt aceleai ca i pentru soluiile injectabile : livrarea materiilor prime
;cntrire ;sterilizarea materiilor prime termostabile (substane, vehicul)
;dizolvare ;completare la masa prevzut;filtrarea soluiei ;condiionarea
primar ;sterilizare ;marcare, grupare, ambalare ;depozitare ;controlul n
cursul fabricrii .Fabricarea industrial a colirelor se efectueaz n
instalaii automatizate de preparare i condiionare, n flux continuu,
respectndu-se condiiile riguroase de asigurare a steriliti .n industrie,
ca i n cazul preparri n farmacie, pentru colire se respect regulile
generale descrise la monografia de generaliti Oculoguttae ,
urmrindu-se, dup caz, tehnologia de preparare aseptic filtrare
sterilizat, conservani-filtrare prin membrane microporoase sau sterilizare
prin autoclavare.Dac substanele sunt instabile, n timpul procesului de
repartizare n recipientele de condiionare primar, aerul nlocuit de azot
sau gaz inert, sterilizat (trece prin filtru bacterian) .n ultimi ani a evoluat
considerabil fabricarea colirelor n recipiente unitare, pe baz de
polietilen, numite oftadoze, care nu prezint riscul de spargere ca sticl.
Acest avantaj a condus uni creatori de maini industriale s produc
maina numit BOTTLE-PACK, care realizeaz automat prepararea i
condiionarea.Schema de fabricare este urmtoarea : realizarea continu,
pe o singur main compact, plecnd de la gradul de polietilen de
densitate joas prin : extruzime-suflare de plachete cu recipient unidoz :
granule de plastomer sunt supuse n extrudor la o presiune de 200-250
kg/cm. ptraii i la o temperatur de 160-180 grade Celsius, materialul
fiind deci steril n timp ce capt form :umplere aseptic a dozelor de
plastomer cu soluie oftalmic steril ;nchiderea la cald, signarea
recipientelor ;rcire, eliminarea i divizarea n plachete cu 5 sau 10
doze ;ambalarea i depozitarea. Granulele de polietilen trec astfel, n
cteva secunde, la starea pseudoplastic .Includ soluia steril i ajung din
nou n starea solid, sub form de plachete rigide.Maina funcioneaz n
spaiu aseptic (box steril) , 12 ore continuu i pregtire de mai puin de
o or, pentru splare i sterilizare (la 121 grade Celsius , 1 or) . Pentru
colire realizeaz oftadoze de 0,4sau 0,5 ml , cu o arj de 8 litri soluie.n

21
funcie de matri se pot realiza i colire multidoze cu volum mai mare de
5 sau 10 ml ,cu o arj 25 litri .Dar n flacoane de polietilen nu pot fi
condiionate toate colirele. Astfel este cazul produselor oxidabile de tipul
adrenalinei, vitaminei C, unii derivai minerali, produse volatile .a.

V.5. AMBALAREA

n industrie, recipientele unidoz i multidoz se ambaleaz n cutii de

carton.
Pe eticheta recipientului i ambalajului sunt inscripionate :
- denumirea i formula produsului industrial ;
- concentraia soluiei oftalmice ;
- marca i denumirea fabricii ;
- termenul de valabilitate (data expirrii) ;
- modul administrrii ;
- condiii de pstrare.
Recipientele se ambaleaz n cutii de carton reprezentative fiecrei
specialiti farmaceutice. Dac recipientul nu are sistem pictor, n cutie
se introduce un pictor n ambalaj steril, o fi de control, care prevede
data fabricrii, numr de arje de fabricaie, numrul verificatorului, date
necesare n vederea identificrii lotului n caz de erori i prospect cu date
fizico-chimice i farmacologice ale colirului (mod de ntrebuinare,
posologie, eventuale contraindicaii sau efecte secundare).Cutiile sunt
grupate n pachet, care se stocheaz n depozitul fabricii, pn la obinerea
avizului de calitate : buletinul de analiz, de la laboratorul de control, i
fia verde de meniunea : Corespunde (dac lotul este necorespunztor
se aplic fia roie). n timpul ct este n carantin, pentru analiz, lotul
are eticheta portocalie.

V.6. DEPOZITAREA

Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura camerei.

Termenul de valabilitate a colirelor este diferit i depinde de stabilitatea
fizico-chimic a substanelor active, de prezena sau absena
conservantului.F.R. X nu menioneaz un termen de valabilitate anumit
pentru colire, dar recomand s fie preparate la nevoie i s se specifice pe
etichet termenul de valabilitate.Colirele preparate n farmacie se
pstreaz timp scurt, maximum 2 luni cnd conin conservant, i se

22
utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului.Colirele
preparate de industrie trebuie s aib n general un termen de valabilitate
de aproximativ 1-5 ani.Colirele multidoze (sterilizate prin adaos de
conservani) nu se vor folosimai mult de 15 zile de la deschiderea
flaconului, dac este asigurat stabilitatea substanei medicamentoase.

V .7. FORME OFTALMICE CU ACIUNE PRELUNGIT

La aceste forme oftalmice, efectul terapeutic se produce ntr-o perioad de

timp mai lung. Eliberarea substanei medicamentoase este modificat
prin aceleai metode prezentate la medicamentele injectabile.Soluii
oftalmice apoase cu vehicul vscozifiant.
Utilizarea substanelor macromoleculare hidrofile, n soluii apoase, ca
vehicule pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea
efectului terapeutic, influennd eficacitatea, tolerana i stabilitatea n
timp, a colirului.Prin mrirea vscozitii mediului, colirele devin
emoliente, bine tolerate i determin un contact prelungit al substanei cu
mucoasa ocular, ceea ce mrete durata de aciune. Preparatele vscoase
micoreaz producerea reflex a lacrimilor, ceea ce evit ndeprtarea
colirului din ochi, realiznd i absorbia unei cantiti mai mari de
substan activ. Totodat, asigur o stabilitate optim a substanei n
timp, ncetinind eventualele reacii de degradare.Dar, vscozitatea nu
poate depi limita de 40-50 mPa s, deoarece apare riscul obstrurii
canalelor lacrimale.De asemenea s-a constatat c agenii vscozifiani au i
rolul de a micora toxicitatea medicamentului.Se utilizeaz derivai de
metilceluloz, alcool polivinilic, polividon, dextrani,gelatin, carbopoli.
Soluia vscozifiant se prepar prin umectarea, nbibarea i dizolvarea la
rece sau la cald, n funcie de natura substanei macromoleculare.

Soluii oftalmice uleioase

Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puin utilizate ca cele

apoase.Folosirea lor este justificat dac se urmrete un contact prelungit
cu mucoasa ocular, deoarece prin efectul depot, prelungesc activitatea
medicamentului.Ca solvent se utilizeaz vehicule lipofile, n principal
uleiul de floarea soareluineutralizat i sterilizat (F.R.X) ; pentru prepararea
colirelor cu substane liposolubile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de
arahide, sau de soia. n colire este necesar asocierea de ageni
antioxidani ca tocoferol 0,01 %.Se pot aduga i alte substane auxiliare
ca : acidul oleic, alcoolul benzilic, 0,05 %, cu rol de mrire a
solubilitii.Se lucreaz aseptic, cu vehiculul sterilizat n prealabil, la 150
grade C, o or.Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu
microorganisme ; de asemenea, nu necesit izotonizani i nici ajustarea

23
de pH. Colirele uleioase au o utilizare mai limitat, ele nu ader de
mucoasa ocular, hidrofil, dar sunt transparente. n locul lor se prefer
unguentele oftalmice.Sub form de colire lipofile se prepar : substanele
liposolubile : alcaloizii baz, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

Suspensii oftalmice

Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr-o

faz solid, fin dispersat ntr-o faz lichid, destinate tratamentului
afeciunilor oculare.Aceste sisteme disperse bifazice sunt indicate n cazul
n care substanele medicamentoase prezint o solubilitate limitat n ap,
sau cnd este necesar o prelungire a aciunii terapeutice.Condiiile de
fabricare i necesarul de echipament sunt asemntoare cu cele pentru
medicamentele parenterale. materiile prime, substanele medicamentoase
i auxiliare (vehicule i adjuvani) trebuie s fie de cea mai nalt puritate
fizic,chimic i microbiologic. Se utilizeaz aceleai vehicule i
adjuvani ca i pentru soluiile oftalmice.

Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice (Oculenta)sunt forme sterile, de consisten

semisolid,obinute prin dispersarea subsranelor medicamentoase n
excipieni i destinate tratamentului afeciunilor oculare sau n scop
diagnostic. Ele trebuie s corespund prevederilor monografiei de
generaliti Unguenta ophtalmica (F.R. X).Unguentele oftalmice pot fi
considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice vscoase. Mai
bune dect soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru
prelungirea aciunii unui medicament : secreia lacrimal va dilua mai
dificil unguentul i remanena sa va permite o aciune prelungit.Se
prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz
cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea (voalare).Se aplic n sacul
conjunctival, pentru tratamentul afeciunii pleoapelor sau pe gene.

V.8. FORME OFTALMICE DE TRANSPORTI ELIBERARE LA

INT

n aceast categorie de forme oftalmice noi intr lipozomii i formele

ncapsulate : microcapsule i nanoparticule.Lipozomii oftalmici (sisteme
vectorizate, veziculare) se obin n acelai modca cei injectabili. S-au
preparat lipozomi oftalmici cu antibiotice (gentamicin), cu iodoxuridin
(pentru tratamentul keratitei herpetice).Preparatele astfel aplicate se

24
menin la concentraii terapeutice o perioad detimp mai lung, dect
formele cu administrare convenional.Diferitele sisteme terapeutice
oftalmice descrise nu pot fi considerate ideale.Costul ridicat, senzaia de
corp strin n ochi, tolerana insuficient i nc lipsa de obinuin
explic succesul mic al produsului Occusert.Insertele solubile nu asigur
un control real al eliberrii. Ele produc adeseao senzaie de jen,
disconfort, mai ales n perioada iniial ce precede hidratarea
lor.Dispozitivele inplantabile sunt interesante pentru tratamentul regulat,
de lung durat, la animal ; la om se pune problema actului chirurgical de
plasare.Sistemele polimerice ultradispersate : lipozomi, sistemele
incapsulate, latexurile constitue o soluie de studiat pentru viitor.

V.9. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII

Att pentru colirele preparate n farmacie ct i pentru cele industriale,

controlul de calitate se efectueaz de ctre laboratorul de control.Pentru
colirele industriale, calitatea este asigurat, prin controlul efectuat n
cursul procesului de fabricare, la fiecare etap.Produsele finite, n
carantin, n depozitul fabricii sunt supuse la control fizic,chimic,
microbiologic i biologic, ct i clinic.Calitatea formelor farmaceutice
oftalmice se controleaz dup farmacopee inormele de fabricaie prin
examene macroscopice, analize chimice, biologice imicrobiologice.F.R.
X prevede urmtoarele controale :
aspect :
- picturile pentru ochi soluii apoase sau uleioase, trebuie s fie
limpezi, practic lipsite de impuriti mecanice ; colirele vscoase s fie
transparente sau slab opalescente, cu aspect omogen ;
- picturile pentru ochi suspensii pot prezenta un sediment uor,
redispersabil prin agitare.
pH-ul picturilor pentru ochi de determin poteniometric ;
masa total de recipient, dozarea substanelor active i sterilizarea.
Se mai poate controla :
- vscozitatea, pentru colirele vscoase, dup metodele F.R. ;
- tonicitatea, prin metode indirecte ; determinarea punctului de congelare
a soluiilor cu ajutorul unui termometru Beckmon (prin crioscopie se de-
termin caracteristicile izoosmotice ale soluiilor oftalmice) ; iar pentru
determinarea caracteristicilor izotonice se utilizeaz metode biologice
(metoda hematocritului).

25
VI.1. PREPARATE PREVZUTE DE F.R. X

Picturi pentru ochi cu sulfat de atropin 1%

Rp./ Atropinii Sulfas 1 g

Acidum boricum 1,5 g
Natrii Tetraboras 0,15 g
Soluio phenylhydrargyri boratis 0,2 % 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio
D.S extern. Colir
Preparare : Acidul boric i tetraboratul de Na, se dizolv n 90g ap la
fierbereiar dup rcire se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat-fenil
mercur 0,2 %, se completeaz cu apa distilat pn la 100 g i apoi
se filtreaz.Este o soluie limpede, incolor.
Conservare : ferit de lumin i umezeal, la VENENA n flacoane
prevzute cu pictor, iar pe etichet se menioneaz OTRAV.
Aciune terapeutic :provoac midriaz prin paralizia terminaiilor
nervului oculomotor comun homolateral ; paralizia acomodrii de
lung durat (zile), relaxeaz muchii ciliari, determinnd
obstrucia canalelor de drenaj din zona ciliar i creterea
tensiunii intraoculare.
Mod de administrare : sub form de picturi

Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2%

Rp./ Pilocarpinii nitras 2 g

Acidum boricum 1,5 g
Natrii tetraboras 0,15 g
Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 1 g
Aqua destillata q.s ad. 100 g
M.f. soluio
D.S extern. Colir
Preparare : Acidul boric i tetraboratul de sodiu, se dizolv prin nclzire,
la fierbere n 90g ap, se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de
borat- fenil- mercur 0,2 % , se completeaz cu ap pn la 100g i
apoi se filtreaz. Este o soluie limpede incolor.
Conservare : n recipiente colorate, la VENENA, iar pe etichet se
menioneaz OTRAV.
Aciune terapeutic : stimuleaz contracia musculaturii netede a globului
ocular.
Mod de administrare : se instileaz de 4-6 ori/zi, cte o pictur.

26
Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1 %

Rp./ Resorcinolum 1 g
Acidum boricum 1,3 g
Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 0,5 g
Aqua destillata q,s ad. 100 g
M.f soluio
D.S. extern. Colir
Preparare : acidul boric se dizolv la fierbere n 80g ap. Dup rcire se
adaug rezorcinolul i soluia de borat- fenil-mercur 0,2 % ; se com-
pleteaz cu ap pn la 100 g i se filtreaz.
Conservare : n recipiente colorate, deoarece rezorcinolul sub aciunea
luminii se degradeaz, la SEPARANDA.
Aciune terapeutic : antiseptic slab.
Mod de administrare : instilare de picturi sau sub form de splturi
oculare.

Oculoguttae Argenti Nitras 1 %

Rp./ Argenti nitras 1 g

Natrii nitras 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio
D.S. extern. Colir
Preparare : azotatul de argint i azotatul de sodiu se dizolv n 90 g ap
distilat, proaspt fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se
filtreaz.
Conservare : n recipiente prevzute cu dop pictor
Aciune terapeutic : astringent, caustic, uor dezinfectant.
Mod de administrare : sub form de picturi.

Soluie Protargol 1 %

Rp./ Protargol 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio;
D.S. extern.Colir
Preparare : Soluia oftalmic de protargol se prepar n concentraie de 5
%.Apa distilat fiart i apoi rcit se aduce ntr-o capsul i la su-
prafaa lichidului se presar protargolul fr a amesteca. Se las
30 de minute apoi soluia se traverseaz ntr-o sticl neutr, bru-
n i sterilizat. Se folosete apa fiart i rcit deoarece variaii-

27
le de temperatur micoreaz stabilitatea soluiilor coloidale cu
apariia de tulbureli sau de precipitate.
Soluia nu se agit, deoarece spumific puternic antrennd substana
activnedizolvat n spum. Astfel protargolul se aglomereaz i se
disperseaz greu.Pentru ionizare acestui colir se recomand glucoz 4,4 %
sau azotat de sodiu1,38 %.Soluia de protargol nu se filtreaz deoarece
coloidul poate fi reinut n poriifiltrului prin fenomene de absorbie i
capilaritate. Se poate filtra dac este nevoie prin tifon steril.Se elibereaz
n flacoane colorate i neutre. Sub aciunea luminii complexul coloidal de
argint se poate descompune cu separarea de argint metalic. Se recomand
s se prepare la nevoie.Se ntrebuineaz n tratamentul conjunctivitelor,
oftalmii purulente, blefarite. n concentraii 1-5 % se folosete pentru
prevenirea oftalmiei gonococice la nou-nscui.

VI.2. PREPARATE DIN INPORT

I. Substana activ : Betaxolol clorhidrat echivalent cu betaxolol baz

BETOPTIC soluie steril oftalmic (0,5 %)
BETOPTIC S - suspensie steril oftalmic (0,25 %)
INDICAII : tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis i a
hipertensi-unii intraoculare.
II. Substana activ : Betametazon i cloramfenicol
BETABIOPTAL soluie oftalmic
INDICAII : n infeciile oftalmice nepurulente cu germeni sensibili la
cloranfenicol atunci este util asocierea aciunii antiinflama-
torii a betametazonei.
III. Substana activ : Betametazon sodiu fosfat i gentamicin sulfat
GARASONE soluie pentru uz oftalmic/otic i unguent oftalmic
INDICAII : amelioreaz edemul, roeaa i pruritul asociate unor afeci-
uni oculare, inclusiv cele asociate alergiilor sau infeciilor
bacteriene suspectate sau dovedite i cele consecutive trau-
matismelor sau interveniilor chirurgicale.
IV. Substana activ : Cloramfenicol
COLBIOCIN soluie oftalmic
SIFICETIN soluie oftalmic i unguent oftalmic
SPERSADEX picturi pentru ochi
INDICAII : toate infeciile oculare externe produse de germenii sensibili
la Cloramfenicol : conjunctivite, keratite, traumatisme me-
canice sau termice, infecii pre- i post- operatorii.
V. Substana activ : Ciprofloxacin
CILOXAN soluie steril oftalmic i auricular

28
CIPLOX soluie oftalmic i unguent oftalmic
INDICAII : tratamentul infeciilor superficiale oculare date de germeni
sensibili la ciprofloxacin : conjunctivite, keratite, kerato-
conjunctivite, ulcere corneene, blefarite.
VI. Substana activ : Dexametazon
ETA BIOCORTILEN VC soluie oftalmic
MAXITROL suspensie steril oftalmic
MAXIDEX suspensie steril oftalmic
TOBRA DEX suspensie steril oftalmic i unguent oftalmic
INDICAII : inflamaiile oculare care rspund la tratamentul cu cortico-
steroizi, asociate cu infeciile oculare bacteriene superficiale
precum i atunci cnd exist riscul apariiei infeciilor ocula-
re.

BIBLIOGRAFIE

Victor Stanescu TEHNICA FARMACEUTICA

Editia Medicala Bucuresti 1983

Dumitru Lupuleasa TEHNICA FARMACEUTICA

Editia Medicala Bucuresti 1995

F.R. X Editia Medicala Bucuresti 1995

Agenda Medicala Editia Medicala Bucuresti 2003

Memo Editia Medicala Bucuresti - 2004

29
Alcaine, solutie oftalmica
Antilerg f, solutie oftalmica
Apicarpin, solutie oftalmica
Apitropin, solutie oftalmica
Beloderm, solutie oftalmica
Benoxi, solutie oftalmica
Betax, solutie oftalmica
Betaxolol, solutie oftalmica
Bion Tears, solutie oftalmica
Blefaroshampoo Sifi, solutie oftalmica
Blephamide n, solutie oftalmica
Blephamide, solutie oftalmica
Bruxicam, solutie oftalmica
Carteol, solutie oftalmica
Chlorapred, solutie oftalmica
Clorhidrat de nafazolina, solutie oftalmica
Colbiocin, solutie oftalmica
Cosopt, solutie oftalmica
Cyclopent, solutie oftalmica
Dexagrane, solutie oftalmica
Isopto Carpine, solutie oftalmica
Keratyl, solutie oftalmica
Lumigan, solutie oftalmica
Maxitrol, solutie oftalmica
Mydriacyl, solutie oftalmica
Naclof, solutie oftalmica
Nafa-Gal, solutie oftalmica
Naphcon forte, solutie oftalmica
Naphcon-A, solutie oftalmica
Neodex, solutie oftalmica
Netildex, solutie oftalmica
Dexametazona, solutie oftalmica
Dialens, solutie oftalmica
Diclofenac, solutie oftalmica
Diclogesic, solutie oftalmica
Duotrav, solutie oftalmica
Eta Biocortilen VC, solutie oftalmica
Fortinol, picaturi oftalmice
Ganfort, solutie oftalmica
Gentagen, solutie oftalmica
Gentosept, solutie oftalmica
Glafemak, solutie oftalmica
Glucomol, solutie oftalmica
Hiramnitan, solutie oftalmica
Histimet, solutie oftalmica
Ikobel, solutie oftalmica
Indocollyre, solutie oftalmica
Indoprex, solutie oftalmica
Infectoflam, solutie oftalmica
Innolyre, solutie oftalmica
Ischemol A, solutie oftalmica
Nettacin, solutie oftalmica
Nettavisc, solutie oftalmica
OPHTAMESONE, OPHTAMESONE-N , solutie oftalmica
OPHTAMOLOL , solutie oftalmica
OPHTAZOLIN , solutie oftalmica
PROCULIN, picaturi de ochi , solutie oftalmica
RUVOMINOX , solutie oftalmica
SPERSALLERG , solutie oftalmica
TEARS NATURALE FREE , solutie oftalmica
TIMOROM , solutie oftalmica
30
31