Farmacist rezident-Farmacie generala anul I

Câmpean Diana-Ana

Referat 10 - Forme farmaceutice topice semisolide: aspecte practice moderne privind formularea,
prepararea și condiționarea unguentelor în scopul asigurării calității lor. Exemple de unguente
medicamentoase.

DEFINITII SI GENERALITATI

Farmacopeea Romana definese “Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate aplicarii
pe piele sau pe mucoase, in scop therapeutic sau de protective; sunt constituite din excipienti (baze de
unguent) in care se pot incorpora substante active.”

Conform FR X exista mai multe categorii de preparate:

- Pomezi: unguente care intial contineau sucuri de fructe. Astazi sunt unguente cu excipienti grasi
- Crème: unguente tip emulsie in care procentul de apa depaseste 10%
- Geluri
- Paste: unguente cu un continut ridicat de materie solida uscata (pulberi)

Preparatele topice semisolide se pot clasifica in functie de:

- Formulare: magistrale, oficinale, industrial
- Procedeul de fabricatie: cat I – sterile, cat II- unguente dormice, cat III – unguente rectal
- Recipient: unidoza, multidoza

FORMULAREA

Afectiunile dermatologice se caracterizeaza prin faptul ca produc modificari ale structurii si

functionalitatii pielii; aceste procese pot avea o etiologie si o simptomatologie foarte diferita, cat si
tipuri variate de manifestare. Astfel ca va fi nevoie de un tratament independent pentru fiecare pacient
si uneori se impune si tratament sistemic.
Pentru formularea unui unguent avem nevoie de substanta medicamentoasa si baza de unguent,
la care se pot asocial diverse substante auxiliare.
Exista substante medicamentoase cu actiune topica locala:
1. Antiinflamatoare locale:
- Glucocorticoizi
- AINS
- Antihistaminice locale
2. Keratolitice: acid salicylic, uree, retinoizii, acizii alfa-hidroxicarboxilici
3. Antiinfectioase locale: antibacteriene, antifungice, antivirale, dezinfectante, antiparazitare,
repulsive
4. Citostatice locale: utilizate in dermatoze benign hiperproliferative(psoriazis, veruci) sau in
cancere si precancere topice
5. Antisudorifice
6. Fotoprotectoare si agenti de modulare a pigmentului

Exista substance medicamentoase cu actiune sistemica: hormoni

Pentru a creste eliberarea sistemica a unor substante se utilizeaza prodrug-urile, care implica o
modificare chimica a unui compus farmacologic active intr-o forma bioreversibila. S-au obtinut
prodrug-uri pentru eliberarea dermica a unor substante ca: aspirina, acidul salicylic, betametazona,
cromolina, diflucortolon, ditranol, efedrinca, 5- fluorouracil, estradiol, procaine, progesterone, teofilina,
hidrocortizon, metronidazol, indometacin etc.
Medicamentele aplicate pe piele pot actiona local la diferite nivele – local sau in profunzime.
Substantele cu efect regional intermediar, atat cu actiune topica, cat si sistemica (in muschi si
articulatii) sunt antiinflamatoare, miorelaxante, analgezice etc.
Tratamentul systemic cu substante medicamentoase active prin piele este limitat de faptul ca pielea
absoarbe lent si incomplete prin stratul cornos, iar o mare parte din preparatul aplicat se pierde prin
spalare, aderare de haine, prin descuamarea stratului cornos. Aceasta aplicare este justificata pentri
nitroglicerina, cand se constata o crestere de 3.5 ori a conc plasmatice dupa aplicarea pe o suprafata
mai mare de 10cm x 10xm. Actiunea in profunzime a preparatelor administrate extern creste de la
pulberi, suspensii fluide si solutii la hidrogel emulsie U/A, paste, hidrogel emulsie A/U, culminand cu
lipogelul.
La elaborarea preparatelor topice cu actiune locala sau sistemica se iau in considerare factorii
biofarmaceutici, care influenteaza calitatea produsului finit. Dintre factorii farmaceutici cu influenta
directa asupra biodisponibilitatii medicamentului aplicat topic mentionam urmatorii:
 - Starea chimica a subst medicamentoase (acid, baza, sare, ester)
- Starea fizica a substantei medicamentoase (forma cristalina/amorfa, marimea particulelor,
polimorfismul)
- Natura si cantitatea substantelor auxiliare
- Procedeele tehnologice aplicate
Rezultatele cercetarilor din ultimii ani demonstreaza ca aceeasi SM, dar cu proprietati sructurale
diferite, conditioneaza obtinerea deosebirilor in raspuns farmacodinamic si farmacocinetic.
De exemplu, starea chimica influenteaza cedarea hidrocortizonului din preparatele dermatologice,
care se poate prezenta sub forma de acetat sau de baza libera, efectul therapeutic fiind mai amplu la
forma de acetat de hidrocortizon; izomerul levogir a iburpofenului ese o forma active, pe cand izomerul
dextrogir este inactive farmacodinamic.
Multe substante medicamentoase exista in cateva forme polimorfe, care difera prin proprietatile
fizico-chimice (solubilitate, stabilitate, temp de topire). Asfel, cortizonul acetat exista in cinci
modificari polimorfe, dar biodisponibila este doar forma 1; indometacina se prezinta sub 3 forme
polimorfe cristaline, polimorfii 1 si 2 au o biodisponibilitatea mai mare decat polimorful 3.
Substantele necristalizate (amorfe) sunt instabile din punct de vedere therapeutic. Un rol important
in eliberarea SM din excipienti il joaca si marimea particulelor. De aceast va depinde viteza si partea
absorbita prin orice mod de administrare. Gama dimensiunilor particulelor SM trebuie sa fie precizata
in parte in functie de actiunea unguentului- local sau systemic. Cresterea suprafetei particulelor solide
de SM (prin macinearea lor) va mari viteza de absorbtie din unguente. Exemple de astfel de SM sunt:
AINS, sulfanilamidele, nitrofuranii, antibioticele, antisepticele etc.

Substantele auxiliare utilizate in formularea unguentelor au un rol important in difuziunea

percutanata a substantei medicamentoase. In functie de destinatia lor, substantele auxiliare se pot
clasifica in : material de baza, stabilizatori, promotori de penetrare, prolongatori, aromatizanti etc.
Atentia trebuie sa fie atrasa si spre afinitatea substantei auxiliare fata de cea medicamentoasa.
Stabilitatea compozitei este determinate de o baza inerta fata de medicamentul pe care-l transporta in
tesut. Pentru determinarea compatibilitatii dinre medicament si excipient, se utilizeaza metode de
analiza termica, sau cu difractie de raze X.

PREPARAREA UNGUENTELOR

Atat in farmacie, cat si industrial exista 2 metode de obtinere a unguentelor:

- Prin amestecarea componentelor la temperature ambiante
- Prin topirea excipientilor si amestecarea componentelor pana la racirea complete si obtinerea
consistentei semisolide, Substantele medicamentoase se pot dispersa in baza de unguent prin
dizolvare (unguent-solutie), emulsionare (unguent-emulsie), suspendare (unguent-suspensie).
1. Unguente solutii:
Substanta medicamentoasa se dizolva complet in baza de unguent (ex de SM solubile in baze
lipofile: mentol. Camfor, iod, anestezina, acid salicylic). Unele subst medicamentoase dizolvate
in baze grase vor modifica consistent bazei. In acest caz va fi nevoie de adaugarea de ceruri.
In cazul hidrogelurilor (unguente-solutie), subst medicamentoasa se dizolva initial in apa la cald
sau la rece si se omogenizeaza in baza de unguent.
2. Unguente emulsii:
a. Emulsii tip A/U. Subst medicamentoasa se va dizolva in faza in care este solubila. Apoi se
disperseaza faza hidrofile in faza grasa in care este incorporate emulgatorul (50-70C). Dupa
formarea emulsiei amestecul se raceste sub agitare. In acesta etapa mai pot fi adaugate
substante fin pulverizate.
b. Emulsii tip U/A. se mai numesc si crème evanescente si contin faza lipidica dispersata in
mediul hidrofil (80-10%), la care se adauga umectanti si agenti de emulsionare.
3. Unguente – suspensii
In cazul substantelor medicamentoase insolubile in apa sau ulei, ele vor fi prelucrate sub forma
de suspensie. Granulometria este verificata in acest caz si nu trebuie sa depaseasca 50µm pentru
unguentele dermatologice sau maxim 25µm pentru unguentele oftalmice sterile.
Prepararea se incepe prin amestecarea unor cantitati mici din subst medicamentoasa dupa
triturarea cu ulei de parafina sau o o portiune de baza. Se continua agitarea pana la amestecarea
intregii cantitati de SM. Atunci cand cantitatea de pulberi trece de 25% obtinem preparate
numite paste.

Exemple practice privind tipul de unguent:

- Acidul salicylic – are actiune moderata intr-o baza grasa (suspensie sau emulsie A/U), dar are o
actiune cheratolitica intense in emulsia U/A
- Crema cu 1% hidrocortizon s-a observant ca are o actiune vasoconstrictoare superioara atunci
cand e dizolvat in baza de unguent fata de un unguent-suspensie.
- Antibioticele sunt inactivate usor in apa, de aceea aceste tipuri de unguente sunt preparate intr-o
baza lipofila.
 - Sulfatul de zinc si rezorcina sunt absorbite rapid systemic (cu efecte toxice) atunci cand se
administreaza topic dizolvate in apa, deci vor fi adiminstrate in unguente grase.

Se poate observa ca factorii fizico-chimici ai SM active, subst auxiliare si tehnologia de preparare

au un rol foarte important in eficacitatea si biodisponibilitatea unguentelor. Pentru obtinerea efectului
therapeutic dorit al unguentelor, o cerinta importanta este eliberarea SM din excipienti, absorbtia ei prin
piele si transportul la locul de actiune.

A. Prepararea unguentelor in farmacie

Aici intalnim unguentele magistrale, oficinale sau unguente magistrale preparate din unguente
industrial, prin dispersarea in acestea de diferite substante medicamentoase sau prin diluarea cu
diversi excipienti.
Pentru prepararea unguentelor in farmacie se utilizeaza o aparatura simpla, si vesela existent in
mod obligatoriu in dotarea farmaciei. Vesela va fi fabricate din sticla, portelan, metal emailat
sau otel inoxidabil.
Etapele prepararii de catre farmacist a unguentelor in farmacie sunt:
o Verificarea retetei
o Verificarea dozelor terapeutice maxime in functie de pacient (adult, copil)
o Alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor
o Cantarirea substantelor solide si moi si masurarea lichidelor
o Prepararea bazei de unguent
o Dispersarea SM si a altor substante auxiliare in baza de unguent si omogenizarea
o Repartizarea unguentului in recipient, ambalarea, aplicarea etichetei
o Controlul organoleptic
o Pastrarea in conditii optime si eliberarea catre pacient
B. Prepararea unguentelor in industrie
La nivel industrial procedeul tehnologic impune spatii si aparatura speciala.
Etapele de preparare difera in functie de baza de unguent:
o Bazele grase sau cu diverse cantitate de apa se prepara prin topire in recipient de
capacitate mare (10-100l), cu pereti dubli pentru incalzirea continutului
o Masa limpede se filtreaza intr-un omogenizator
o SM este incorporate in timpul racirii bazei
 o Amestecarea se executa cu aparatura specifica pana la racier
Pentru a evita pierderile mai tarziu, se vor prepara unguente in faza pilot. In cantitati de 2,5-
25kg pentru a observa variatiile in procesul tehnologic sau in formula.
Dupa stabilirea tuturor parametrilor si a formulei finale, se trece la fabricarea pe loturi de 250-
500kg, astfel:
o Livrarea materiilor prime
o Cantarirea si masurarea materiilor prime
o Prepararea efectiva unguentului:
 Fluidificarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre sau hidratate
 Prepararea bazelor de unguent hidrogeluri
 Dispersarea SM si auxiliare in baza de unguent
 Omogenizarea produsului
o Stocarea intermediara a produsului
o Transferul unguentului in recipient, marcarea, gruparea, ambalarea

CONDITIONAREA si CONSERVAREA UNGUENTELOR

Materialele folosite pentru ambalarea produselor farmaceutice topice sunt:

- Sticla transparent sau opaca. In acest caz conservarea este optima, dar ridica pretul de productie
- Plastomeri: polietilena cu densitatea mare formeaza cutii care se inched prin infiletarea si se
etanseizeaza cu o garniture
- Metale lacuite: tuburi – evita contaminarea microbiana, contactul cu aerul si apa.
Ambalarea secundara se face in cutii de carton.
Reactiile ce pot apare si pot determina degradarea unui unguent sunt cele de hidroliza,
peroxidarea, pierdere a apei etc. Astfel ca se vor adauga antioxidanti liposolubili (BHA, tocoferol,
hidrochinona, BHT) sau hidrosolubili (pirosulfiti, cisteina, acid ascorbic). In cazul hidrogeluri si al
altor unguente cu continut mare de apa va fi nevoie de un conservant tip nipaesteri, saruri cuaternare de
amoniu, acid benzoic, acid sorbic. Dintre acestia, nipaesterii sunt foarte convenabili fiind solubili in apa
si in grasimi, si au un risc scazut de sensibilizare.
Conform FR X “unguentele se pastreaza in recipient bine inchise, la cel mult 25C. Unguentele
oftalmice se conditioneaza in recipient sterile, inchise etans, cu cel mult 10g unguent la cel mult 25C”.
CALITATEA SI CONTROLUL UNGUENTELOR

Farmacopeea Romana ed X impune urmatoarele standard pentru preparatele farmaceutice topice:

- Descriere: aspect omogen, culoare, miros caracteristice componentelor
- Omogenitate: se verifica cu lupa (4,5x)
- pH- se determina potentiometric: 4,5-8,5
- Marimea particulelor: determinarea se face pe o masa de unguent care contine aprox. 10mg SM
o Max 50µm (pentru 90% din particule); pentru 10% din particule se admite max 100 µm
o Pentru unguentele oftalmice - max 25 µm; pentru 10% din particule se admite 50 µm
- Sterilitatea – unguente oftalmice, unguente care se aplica pe plagi, arsuri, pielea sugarului,
unguente cu antibiotic
- Masa total ape recipient – poate prezenta abateri de la ±10% la ±2%; pentru unguentele
oftalmice ±10%

Se va mai verifica si comportarea reologica. Conform FR X vascozitatea unguentelor se

determina cu vascozimetrul rotational Brookfield- masoara marimea cuplului de forte necesar
pentru a invinge rezistenta la rotire a unui cilindru sau disc in interiorul lichidului de analizat).

Penetratia – apreciaza consistent unguentelor prin adancimea de patrundere in masa sa a unui corp
(con de sticla sau metal) prin cadere libera de la o anumita inaltime. Se utilizeaza un penetrometru.

Capacitatea de intindere ese o masura a comportarii unguentului la administrarea pe piele pentru

a unge o suprafata prin interventia fortei de aplicare. Pentru acesta determinare se utilizeaza
extensiometru – se dispun 1g de unguent intre 2 placi de sticla. Capacitatea de intindere este cu atat
mai mare cu cat suprafata extensiometrului ese acoperita mai mult.

Determinarea capacitatii de absorbtie a apei de catre bazele de unguent

Continutul de apa dintr-o baza de unguent se expirma prin:
- Continutul in apa absorita (CA) = procentul maxim de apa absorbita de 100g baza de unguent.
- Indicele de apa sau cifra de apa (IA) este cantitatea maxima de apa (g) pe care o retine 100g de
unguent anhidru la 15-20C in timp de 24h.
 - Retentia apei la stocare se determina dupa obtinerea bazei de unguent adaugand apa pana la
saturare, iar apoi dupa 48h baza de unguent se amesteca energic pentru eliminarea surplusului
de apa. Cantitaea de apa retinuta se calculeaza prin cantarire.

Determinarea capacitatii de eliminare a unguenelor din tub

Continutul din tub se expulzeaza cu diferite presiuni. Se inregistreaza greutatea care determina
expulzarea in 10s a 0,5cm unguent.

Determinarea eliberarii SM din unguent prin metode in vitro

Se va aproxima astfel disponibilitatea de absorbtie a SM prin tesutul cutanat. Exista mai multe metode:
- Metoda placilor cu agar sau gelatin
- Metoda de difuziune prin membrane semipermeabile
Determinarea eliberarii SM in vivo – metodele urmaresc difuzia si penetrarea SM prin bariera
cutanata prin metode histologice, histochimice, fizico-chimice, radioactive, farmacologice. Testul de
acantoza determina modificarea celulelor din stratul acantos (spinos) sub influenta bazelor de unguent
sau a unguentelor. Testele se fac pe sobolani, cobia sau iepuri.
UNGUENTELE STERILE
FR X: “unguente oftalmice, care se aplica pe plagi, arsuri sau pielea sugarilor”
-se prepara cu baze de unguent cu proprietati emulsive sau peliculogene
-se folosesc metode care le asigura serilitatea si care permit evitarea unei contaminari microbiene
-ung cu antibiotic se prepara pe cale aseptic

Metode de sterilizare:
-prepararea aseptic
- sterilizare prin calcura uscata (140C, 180min)
Ex: excipienti lipofili, baze de unguent grase: lanolina, cetaceum, ulei de floarea soarelui etc.

Baza lipozomala transdermica – PENTRAVAN

Pentravan este o baza de unguent tip emulsie U/A care utilizeaza tehnologia lipozomala pentru a
asigura transportul transdermic efficient si dovedit.
Avantajele administrarii transdermice sunt:
- Evitarea factorilor care influenteaza absorbtia gastro-intestinala (variatiile de pH de-a lungul
tractului, ingestia de alimente, motilitatea intestinala) precum si a limitarilor impuse de primul
pasaj hepatic.
- O alternative pentru alte cai de administrare atunci cand calea respective este inadvecvata
(varsaturi, problem de inghitire, copii rezistenti, diaree etc)
- Evitarea efectelor adverse ce apar dupa administrarea orala
- Nivele plasmatice controlate ale substantelor medicamentoase cu timp de injumatatire mic
- Evitarea efectului primului pasaj hepatic
- Acceptabilitatea pacientului
- Capacitatea de a dizolva o gama larga de DM
- Terapia poate fi intrerupta brusc prin indeplartarea aplicatiei de pe suprafata pielii.

Pentravan este o crema evanescenta, imbuntatita prin penetrare. Cuprinde o serie de agenti de
penetrare, utilizati pentru a facilite eliberarea transdermica a SM.
Dupa aplicarea pe piele, moleculele medicamentoase care sunt dispersate in lipozomii
Pentravan patrund in stratul cornos prin canalele intercelulare. Odata ce a recut prin stratul
cornoc, moleculele SM pot trece prin tesuturile epidermice mai adanci si in derm. Cand
medicamentul ajunge la stratul dermic vascularizat acesta devine disponibil pentru absorbtia
systemica.

Formulari compuse pentru tratamentul durerii cu Pentravan

Hemoroizi:
RP/
Faron derma pack NLP
Nifedipina 0.3%
Lidocaina 1%
Pentravan

Nevralgia postherpetica
Rp/
Pachet Fagron Derma KALP
Ketoprofen 10%
Aciclovir 5%
Clorhidrat de lidocaina 5%
Pentravan

Bibliografie:
1. Farmacopeea Romana, ed a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 1993
2. FR X, supliment 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 1993,
3. Babara D “Elaborarea ehnologiei si cercetarea biofarmaceutica a formelor medicamentoase
cu izohidrafural
4. Diug E, Guranda D, Ciobanu C: “ Biofarmacie si farmacocinetica”. Chisinau, Print Caro,
2019
5. Honeywell-Nguyen P.L., Bouwstra J.A. “Vesicles as a tool for transderaml and dermal
delivery, Drug discovery Today; Technologies, 2005,