1.

1 Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări farmaceutice

Eliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi punerea lor la dispoziţia
organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca aceasta sa-şi exercite acţiunea famacologică.
Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice convenţionale din care
eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă are loc imediat după administrare.
Aceste formulări pot reliza prompt şi pot menţine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata
dorită de tratament, prin administrări repetate,cu condiţia ca doza şi frecvenţa administrărilor să fie
corecte. Eficacitatea lor terapeutică este limită de:
• caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţei medicamentoase înregistrat după
administrare ;
• riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea frecvente;
• riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii dozelor;
• disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv pe timpul nopţii; Aceste
inconveniente fac ca formele orale cu eliberare modificată ale multor substanţe medicamentoase sa fie
preferate preparatelor convenţionale conţinând aceleaşi substanţe medicamentoase. Formele
farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care v i t e z a ş i / s a u l o c u l e l i b e r ă r i i
s u b s t a n ţ e l o r a c t i v e s u n t d i f e r i t e d e c e l e a l e formelor farmaceutice cu eliberare
convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări
şi/sau unei metode de fabricaţie speciale. Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate
de termeni,precum „eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”,„gradată”,
„controlată”, „acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a
descrie mai bine tipul şi caracteristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se
folosesc deseori unul în locul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe
deplin interschimbabile. În continuare vom face unele precizări cu privire laterminologia folosită.
Eliberarea întârziată
caracterizează acele preparate orale din care cedarea substanţei active este amânată pe o
perioadă finită de la administrare (de 2-4 ore) , în care preparatul traversează ca atare
stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a substanţei
medicamentoase. Din această categorie fac parte comprimatele sau capsulele acoperite enteric.
Eliberarea prelungită ( extinsă )
desemnează faptul că substanţa medicamentoasă este cedată cu o viteză lentă din forma
farmaceutică, astfel încât absorbţia are loc pe o perioadă de timp prelungită (8-12 ore).
În acest interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor medicamentoase se mentinân domeniul
terapeutic.
Eliberarea susţinută
indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de substanţă medicamentoasă pentru a furniza curînd
după administrare o doză terapeutică, urmată apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.
Eliberarea controlată
este caracteristică acelor sisteme capabile să e x e r c i t e c o n t r o l u l a s u p r a t i m p u l u i s a u
l o c u l u i d e a d m i n i s t r a r e s a u a s u p r a ambelor. Eliberarea substanţei medicamentoase are loc
cu o viteză constantă şi determină concentraţii plasmatice care nu se modifică în timp.
Acţiunea repetată
s e î n t â l n e ş t e î n c a z u l a c e l o r p r e p a r a t e d i n c a r e imediat după administrare se eliberează
o doză individuală, a doua sau a treia doză fiind cedate ulterior la intervale intermitente. Comprimatele
cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune prelungită, dar evită necesitatea unei
administrări frecvente. În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să determine:
• fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi menţinerea
constantţ a a cesteia pe o periaodă prelungită de timp ;
• fie realizarea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase care, deşi nu
rămâne constantă în timp, scade cu o viteză lentă, astfel încât se menţine în intervalul
terapeutic o perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-chimice care controlează viteza de
eliberare din forma farmaceutică se bazează pe difuziune, difuziune/bioeroziune , osmoză , degradare
hidrolitică sau enzimatică, ş.a.
1.2 Avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată

1
• controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei medicamentoase permite :
• păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară adminstrarea vreunei doze în
acest interval ;
• reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate de peak-urile concentraţiei
plasmatice medicamentoase ;
• îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ;
• diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe medicamentoase asupra mucoasei
digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a acestora ;
• îmbunătăţirea compilaţiei pacientului prin reducerea numărului şi frecvenţei
administrărilor;
• simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii printr-un management mai
bun al bolii, prin intermediul acestor preparate;
1.3 Dezavantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată
Particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot determina o absorbţie variabilă a substanţelor
medicamentoase eliberate din aceste preparate ;
• perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine răspunsul terapeutic
este limitată de viteza de tranzit a preparatelor p r i n t r a c t u l g a s t r o i n t e s t i n a l ( l a c i r c a
1 2 o r e , l a c a r e s e a d a u g ă perioada în care substanţa medicamentoasă este absorbită) ;
• riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu posibilitatea supradozării,
cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;
• lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ;
• posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase care îndeplinesc
următoarele condiţii: au un timp de înjumătăţire cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform
absorbite din tractul gastrointestinal; se administrează în doze mici, pentru a nu conduce la unităţi
dozate ( comprimate, capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.
1.4 Clasificare. Tipuri de preparate cu eliberare modificată
În funcţie de structura lor şi de aspectul fizic, se disting următoarele tipuri de preparate :
1. forme dozate constituite dintr-o singură unitate
- comprimate sau capsule gelatinoase acoperite cu film polimeric;- comprimate multistratificate
acoperite cu membrane (învelişuri) a căror natură şi număr pot varia ;- comprimate tip matriţă;
2.forme farmaceutice constituite din unităţi multiple
- pelete, granule sau alte sisteme particulate (dintre care unele se acoperă cu învelişuri lipidice sau
filme polimerice, iar altele se folosesc ca atare) introduse în capsule gelatinoase tari. Preparatele
menţionate sunt sisteme din care eliberarea substanţei medicamentoase este controlată den a t u r a ş i
d e n u m ă r u l î n v e l i ş u r i l o r s a u d e c o m p o z i ţ i a ş i d e s t r u c t u r a matriţei. Mai recent au
fost elaborate noi formulări orale, dintre care unele se află în uz, iar altele în experimentare clinică:
• c o m p r i m a t e ş i c a p s u l e f l o t a b i l e : s u n t p r e p a r a t e c u o g r e u t a t e specifică mai mică
decât a sucului gastric,astfel că ele pot pluti în stomac, unde reţin substanţa medicamentoasă
pentru o perioadă p r e l u n g i t ă d e t i m p ; a s e m e n e a f o r m u l ă r i s u n t p o t r i v i t e p e n t r u
substanţe susceptibile de degradare la pH-ul înalt din intestin sau p e n t r u s u b s t a n ţ e s l a b
a b s o r b i t e d i n p ă r ţ i l e d i s t a l e a l e t r a c t u l u i gastrointestinal (captopril, morfină, etc. );
• s i s t e m e o r a l e o s m o t i c e ( O R O S ) : s e p r e z i n t ă s u b f o r m a u n u i comprimat
convenţional, constituit dintr-un nuclelu (rezervor de substanţă medicamentoasă) şi o
membrană semipermeabilă care permite accesul în interior al apei din fluidul digestiv; presiunea
osmotică creată în interior de soluţia substanţei medicamentoase determină eliberarea controlată a
acesteia;
• sisteme mucoadezive: utilizează principiul bioadeziunii pentru elibe rarea substanţei
medicamentoase din preparat; prin i n t e r m e d i u l l o r s e c r e ş t e d u r a t a d e
c o n t a c t a s u b s t a n ţ e i c u membrana de absorbţie, localizând eliberarea substanţei la locuri
ţintite în organism;
• sisteme cu cedare la nivelul colonului: se bazează pe acoperirea c u î n v e l i ş u r i p o l i m e r i c e
s e n s i b i l e l a p H - u l i n t e s t i n a l , s a u c u azopolimeri ce pot fi distruşi de microflora bacteriană
indigenă.

2
1.5 Recomandări privind administrarea preparatelor orale cu eliberare prelungită, susţinută sau
controlată
• pacientul trebuie să respecte doza şi frecvenţa administrărilor;
• nu se administrează un preparat oral cu eliberare modificată simultan cu unul convenţional conţinând
aceeaşi substanţă activă;
• nu se poate înlocui un preparat cu altul fără consultarea medicului sau farmacistului;
• preparatele nu se pot diviza, sfărâma sau mesteca, deoarece se
compromite modul de eliberare predeterminat prin formulare sau fabricaţie.

Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din învelişuri ce conţin doze unice de substanţă
activă şi sunt destinate administrării orale. În funcţie de natura învelişului pot fi capsule gelatinoase
tari şi moi şi capsule amilacee sau caşete.
Capsulele gelatinoase tari( capsule operculate) sunt preparate din gelatină, au formă cilindrică,
rotunjite la capete şi se închid prin îmbucare (Ampicilină, Amoxicilina). Condiţionează substanţele
solide sub formă de pulberi sau granule.
Capsulele gelatinoase moi (perle) sunt formate dintr-un înveliş continuu de gelatină moale. Au
formă sferică sau ovală şi condiţionează substanţe lichide ce nu pot fi condiţionate sub altă formă.
Capsulele amilacee sau caşetele sunt preparate din amidon, au forma unor cilindrii plaţi şi se închid
prin îmbucare. În astfel de caşete se condiţionează substanţe solide şi în special cele colorate (albastru
de metil).

Sunt forme farmaceutice care constau dintr-un învelis ce conţine substanţe

medicamentoase destinate administrării interne.
Proprietăţile învelisului:
- maschează gustul şi mirosul substanţei farmaceutice,
- protejează substanţa farmaceutică de acţiunea factorilor de mediu,
- sunt netoxice, fără acţiune farmacodinamică şi se descompun în organism, astfel
pot fi înghiţite împreună cu medicamentul.
După compoziţie avem:
- Capsule amilacee ( caşete ) – se prepară din amidon. Au formă de cilindri plaţi,
perechi, cu diametre uşor diferite pentru a permite închiderea prin pătrundere şi suprapunere.
Sunt folosite la condiţionarea pulberilor obţinute după prescripţii magistrale. Formolizarea
amidonului le conferă gastrorezistenţă.
- Capsule gelatinoase – se prepară din gelatină ca preparate tipizate. Sunt de 2 feluri:
• Capsule operculate: alcătuite din două componente în formă de cilindri
alungiţi care se închid prin îmbucare. Sunt mai ermetice decât caşetele având astfel şi o
conservabilitate prelungită. Există 8 dimensiuni de capsule. Pot conţine pulberi sau granule.
De obicei, sunt 2 tipuri de granule: gastrosolvente şi intestinosolvente permiţând o absorbţie
dirijată a medicamentelor. Prin formolizarea gelatinei, capsula operculată devine acido
rezistentă.
• Capsule moi – sunt ovoidale sau sferice cu înveliş continuu. Conţin de obicei
lichide volatile, alterabile sau iritante pentru mucoasa gastrică. Capsulele mici, rigide, sferice
se numesc perle.

se elibereaza in corp in cantitati mici care mentin o concentratie constanta in sange si tesuturi.
Organismul nostru nu poate face rezerve de vitamina C si nu o retine in corp mai mult de cateva ore.

• Capsulele gelatinoase moi (elastice) şi tari (dure) sunt considerate forme farmaceutice solide
datorită consistenţei învelişului de gelatină; conţinutul poate fi lichid (soluţie, emulsie,
suspensie) sau solid (pulberi, granule, microtablete).
• Condiţiile de administrare (cantitatea de apă, poziţia corpului, variaţiile inter şi intraindividuale
ale pH-ului gastric, temperatura şi umiditatea, tipul păstrării) pot fi cauze care prelungesc

3
 durata de dizolvare a învelişului de gelatină, încetinind absorbţia substanţelor din interiorul
capsulei.
• Capsulele dure se deosebesc de cele moi prin compoziţia gelatinei, forma capsulelor,
tehnologia de fabricaţie, conţinutul medicamentos pentru a asigura stabilitatea, curgerea în
capsule şi dizolvarea.
• Capsulele prezintă un mare avantaj biofarmaceutic: conţin substanţe medicamentoase sub
formă de pulbere fină într-o stare ideală, pentru a forma soluţie sau dispersie în lichidul
gastrointestinal.

Capsulele prezintă un mare avantaj biofarmaceutic: conţin substanţe medicamentoase sub formă de
pulbere fină într-o stare ideală, pentru a forma soluţie sau dispersie în lichidul gastrointestinal.

Administrarea capsulelor tari cu un volum de apă presupune că în stomac se îmbibă, se înmoaie, timp
în care are loc în interiorul capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea substanţelor din interior şi
migrarea în exterior.
Această etapă care vizează desfacerea capsulei şi dizolvarea gelatinei depinde de:
comportarea învelişului de gelatină la umectare, dizolvare;
interacţiunea între gelatină şi conţinutul capsulei care poate afecta umectarea prelungind timpul de
desfacere;
pH-ul lichidului digestiv şi prezenţa alimentelor;
condiţiile de păstrare ale capsulelor tari până la umplere cu SM.
Faza următoare se referă la conţinutul capsulei care poate fi o pulbere simplă sau compusă, granule,
microtablete în care SM a fost prelucrată în condiţii specifice.
Factorii care favorizează desfacerea capsulei, dizolvarea şi absorbţia SM sunt:
granulometria substanţei active şi auxiliare;
capacitatea de umectare sau solubilitatea substanţelor;
prezenţa şi caracteristicile diluanţilor, lubrifianţilor, tensioactivilor;
volumul de umplere;
forţa de tasare sau compactare.