Sunteți pe pagina 1din 33

TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR

1.Medicamente cu eliberare modificata(prelungita sau sustinuta).


Pentru a crea concentraii de echilibru staionar, n vederea asigurrii unui tratament optimal, fr
fluctuaii terapeutice, formele farmaceutice tradiionale dozate trebuie administrate repetat, la anumite
intervale de timp. Formulrile cu eliberare modificat a substanei active permit de a monitoriza
tratamentul, fie prin eliberare rapid n cavitatea bucal sau prin eliberare n timp pe tot parcursul
tractului gastrointestinal (TGI), cu sau fr localizarea absorbiei. Formele cu eliberare modificat
contribuie la optimizarea biodisponibilitii substanelor medicamentoase i la crearea unor profiluri
ale concentraiei plasmatice n funcie de timp, acceptabile pentru un tratament scontat.

Forme farmaceutice cu eliberare prelungit i susinut 1. Eliberare de ordinul zero (Zero


Order Release system). Acest tip de cedare prevede o vitez constant de eliberare a substanei
active pe o perioad bine definit de timp. Tehnologia dat este folosit n primul rnd pentru
medicamentele cu timp de njumtire biologic scurt pentru a menine concentraia
plasmatic n zona concentraiilor terapeutice pe o perioad ct mai ndelungat. Au fost
aprobate 3 formulri de comprimate cu eliberare de ordinul zero: Paxil CR , Dilacor XR
oral i Requip XL 24-Hour , elaborate de firma SkyePharma PLC (Marea Britanie).

) Paxil CR - paroxetin c/h, - (psihotrop) antidepresant; comprimate acoperite cu film i


eliberare controlat. 12,5 mg (galben); 25 mg (roz); 37,5 mg (albastru) (prod.
GlaxoSmithKline) . Dilacor XR diltiazem blocant al canalelor ionilor de Ca ++ antihipertensiv/angina pectoral . Capsule cu coninut de microcomprimate cu eliberare
prelungit pe durata a 24 ore: 60 mg; 120 mg; 180 mg i 240 mg. (prod. Watson Labor. Inc.,
USA).
Requip XL 24 Hour - ropinirol c/h- comprimate filmate cu eliberare prelungit; 2
mg; 4 mg; 8 mg: tratamentul maladiei Parkinson (prod. SmithKline Beechame, UK. XATRAL
SR, 10 mg comprimate cu eliberare prelungit i localizat n colon. Substana activ
Alfuzosin antagonist ai 1 alfa receptori. Blocheaz alfa receptorii din muchii prostatei. Se
utilizeaz n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat.Productor firma Sanofi Aventis
(Frana) .

2.MEntinerea nivelului medicamentos therapeutic prin administrarea de doze


repetate.Administrarea de doze repetate intravenos.Administrarea de doze repetate
extravascular.
De la administrarea medicamentului pn la apariia efectului terapeutic au loc n organism o serie
de faze succesive:
faza biofarmaceutic
faza farmacocinetic
faza farmacodinamic
Faza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumit cale
produce:
eliberarea substanei medicamentoase,
dizolvarea acesteia n lichidul biologic.
Faza farmacocinetic cuprinde evoluia SM n organism, reprezentnd modificrile cantitative i
calitative n timp, n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare i eliminare.
Absorbia.

Distribuia n circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele plasmatice - consecine


n exprimarea corect a BD.
Metabolizarea SM n organism n cadrul unor procese biochimice determin modificarea proprietilor
fizico-chimice i farmacodinamice ale acestora.
Eliminarea substanei medicamentoase din organism se face sub form neschimbat, de metabolii
activi sau inactivi prin principalul organ de excreie rinichiul
Procesele (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM dup administrarea
medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigur stabilirea dozelor
n terapie, biodisponibilitatea substanei medicamentoase dintr-o form farmaceutic, reducerea
efectelor toxice.
Parametrii farmacocinetici sunt reprezentai de:
concentraia plasmatic, viteza de absorbie, volum aparant de distribuie,
clearence-ul, timpul de njumtire, biodisponibilitatea substanei medicamentose
Faza farmacodinamic este reprezentat de interaciunea moleculelor SM cu moleculele materiei
vii, respectiv receptorii i declanarea unor modificri fiziologice cu apariia efectului farmacodinamic.
Factorii farmacodinamici se refer la locul aciunii, mecanismul de aciune care determin tipul
farmacodinamic, efectul maxim, latena, durata. .
Biodisponibilitatea substanelor din aceste preparate solide este n concordan cu tipul de cedare,
dizolvare i absorbie.
BD soluiilor medicamentoase este cea mai mare n raport cu celelalte forme farmaceutice lichide i
solide orale avnd substana activ dizolvat la nivel de molecule i ioni disponibili pentru absorbie.
Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecven dintre formele farmaceutice orale pentru aciuni
terapeutice diferite: imediat, eliberare i absorbie accelerat, aciune prelungit sau o cedare cu vitez
controlat n vederea realizrii unei concentraii constante de substan activ n snge timp de 24 ore,
zile, sptmni.
Calea parenteral (para - alturi; enteros - intestin) confer posibilitatea administrrii medicamentelor
prin lezarea temporar a pielii n diverse locuri (cu ac de sering sau al perfuzorului i a cateterelor), n
afara tubului gastrointestinal.
Efectul unei doze de medicament poate varia n funcie de o serie de factori: starea fizio-patologic a
pacientului, prezena simultan a alimentelor sau a altor medicamente n organism, sexul individului.
Sincronizarea administrrii medicamentului cu bioritmurile fiziopatologice poate determina ca terapia
s fie favorabil sau duntoare, s ncline balana nu numai ntre prezena i absena unui rspuns
favorabil sau duntor.
Sub influena unor alimente, biodisponibilitatea i efectul terapeutic al medicamentelor poate fi
diminuat sau mrit n diverse grade, fr a fi prevzute prin reguli generale. Multitudinea factorilor
care intervin n exprimarea biodisponibilit I substan elor medicamentoase, ct i complexitatea
interaciunilor medicament-aliment impun respectarea unei anumite conduite la administrarea
medicamentelor pentru a ob ine un efect optim terapeutic.
Doza este cantitatea de medicament folosit la o administrare. Doza este unul dintre factorii decisivi ai
efectului medicamentos. ecte vizibile (eventual la nivel celular). Regimul dozelor este administrarea
unor doze succesive la un anumit interval de timp.Regimul dozelor depinde de: mrimea dozei i are

rolul de a menine frecvena administrrii, numrul dozelor, calea de administrare, durata tratamentului
i concentraia plasmatic la niveluri terapeutice . Concentraia stabil reprezint timpul n care
concentraia rmne la un anumit nivel de la o administrare la alta (faza de platou). - Frecvena
administrrilor - depinde de: farmacodinamia, farmacocinetica, eficacitate i timpul de njumtire a
medicamentului. FACTORII CARE DETERMIN FRECVENA ADMINISTRRILOR n
tratamentul bolilor, problema iniial este atingerea unui rspuns adecvat. Acest fapt depinde de
concentraia potrivit de medicament din biofaz. Un efect terapeutic adecvat cere de multe ori ca
medicamentul s acioneze pe o perioad mai lung de timp. O durat satisfctoare a aciunii poate fi
atins uneori prin tehnici care vor modifica rata absorbiei medicamentelor (cum ar fi de exemplu
formulrile care asigur o eliberare ncetinit a principiului activ sau utilizarea unor implanturi). n
orice caz, de cele mai multe ori este necesar extinderea duratei de aciune prin administrri repetate de
medicament (1, 4).
Intervalul terapeutic .Indicele terapeutic al unui medicament este o msur a securitii
medicamentului. Termenul de domeniu de siguran, pe care un medicament l garanteaz n utilizarea
sa, nseamn de fapt intervalul terapeutic. Msurile cantitative pentru intervalul terapeutic, deduse din
experimente pe animale de laborator, sunt reprezentate de raportul dintre diferitele puncte de pe curba
de letalitate i de pe curba doz efect. Indicele terapeutic se definete ca :
IT=D let50/D ef 50.Cu ct valoarea acestui raport este mai mare, respectiv cu ct sunt mai ndeprtate
curbele una de cealalt (doz-letalitate, doz-efect), cu att intervalul terapeutic este mai mare (adic
securitatea medicamentului crete). Aceast mrime are un mare dezavantaj pentru c red exact
relaiile existente doar n cazul n care cele dou curbe sunt paralele. n cazul n care curbele nu au
exact aceeai nclinaie, indicele I.T. definit mai sus nu mai reprezint o msur exact a intervalului
terapeutic2n timp ce n cazul experimentelor pe animale se poate determina intervalul terapeutic, n
terapia clinic se determin curba doz-toxicitate (efecte secundare importante), care este un criteriu de
apreciere formal la fel de bun ca i curba de letalitate. Cantitile de medicament se pot prescrie pentru
o singur administrare (per dosis), pentru 24 de ore (pro die) sau pentru ntreg tratamentul (pro cura),
iar exprimarea dozelor se face de regul n miligrame. Calculul dozei se efectueaz cel mai corect pe
kg greutate corporala, innd cont de sex, vrst, ras, stare fiziologic i individualitate. Pentru unele
medicamente (ex: chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc.) se folosete iniial doza de atac (care este
mai mare), urmat de doza de ntreinere pe toat durata tratamentului.
n esen, cu ct timpul de
njumtire este mai scurt, cu att medicamentul va fi eliminat mai rapid din organism i cu att mai
scurt va fi intervalul dintre administrri (atunci cnd este necesar meninerea unui nivel constant al
efectului). Deoarece, prerea c, exist un interval standard ntre administrri este eronat, mrimea
dozelor administrate repetat va fi variabil n funcie de avantajele pe care le presupune. strare.
STABILIREA FRECVENEI DE ADMINISTRARE O doz unic va avea o durat de aciune
determinat de: mrimea dozei, de constanta ratei de eliminare i de volumul aparent de distribuire ale
medicamentului n organism. Dac se mai cunoate i concentraia plasmatic minim necesar pentru
efectul terapeutic, va fi posibil calcularea timpului necesar scderii concentraiei iniiale pn la acest
nivel. Cunoscnd timpul de njumtire plasmatic, este posibil calcularea proporiei dozei care va
rmne n organism. ntr-o administrare standard, concentraia de principiu activ n snge, atinge foarte
rapid un maxim, ca apoi sa scad foarte rapid la o valoare la care este necesar repetarea dozei. Uneori
concentraia maxim este mai mare dect nivelul terapeutic eficient i poate chiar s depaseasc pragul
de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim n care alterneaz perioadele de
supradozaj cu cele de pierdere a eficacitii preparatului. Sistemele cu eliberare controlat elimin
variaiile de concentraie a principiului activ din snge, conducnd la un regim de administrare mult
mai eficient.

3.Micsorarea valorii constantei de viteza a eliminarii substantelor medicamentoase.


Eliminarea substanei medicamentoase din organism se face sub form neschimbat, de metabolii
activi sau inactivi prin principalul organ de excreie rinichiul. Alte ci de eliminare sunt: saliva
pentru bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicin, rifampicin, ampicilin, digitoxin, hormoni
steroidieni; mucoasa intestinal pentru morfin; intestinul gros pentru substane medicamentoase greu
solubile. Calea pulmonara elimin anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul i la nivelul secreiilor
glandelor bronice iodurile, benzoat i sruri de amoniu. Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru
uree, ioduri i la nivelul fanerelor se elimin mercurul i arsenicul. Procesul de eliminare prin glanda
mamar a unor substane medicamentoase (purgativele, antrachinona, cloramfenicol, nicotin, , alcool)
poate reprezenta o sursa de toxicitate pentru sugari. Modul de eliminare a substanei medicamentoase
ca atare sau ca metabolii poate constitui o posibilitate de evaluare cantitativ din urin, saliv, n
situaia n care nu se poate face recoltarea sngelui pentru determinarea BD. Clearance-ul (Cl) parametru farmacocinetic care exprim viteza de epurare (V) raportat la concentraia substanei
medicamentoase (C) n lichidele biologice. Cl= V/C. Eliminarea medicamentelor depinde de
capacitatea de epurare a ficatului (Clh) i a rinichiului (Clr), intervenind n clearance-ul sistemic
total.Clearance-ul renal al SM intervine n ritmul diminurii renale stabilind pentru constanta de
eliminare (Ke) conform relaiei: Ke= Cl r/V d .Funcia normal a rinichiului prin evaluarea indicelui
clearance-ului creatininei este 120 140 ml/min fa de valoarea de 10 - 20 ml/min n cazul
insufucienei renale.

4.Micsorarea valorii constantei de viteza a absorbtiei substantelor medicamentoase


Durata aciunii unui medicament este condiionat de calea de administrare; forma
farmaceutic cu toi factorii biofarmaceutici prezentai ct i factorii de care depind n
organism; caracteristici farmacocinetice ale substanei medicamentoase (Ka, Ke, T1/2, Vd, ASC,
etc).afinitatea substanei fa de substratul pe care acioneaz;tipul de legtur format ntre
substan i substrat.
Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul
extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd
ci naturale sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie; - gradul de dispersie;- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;- forma farmaceutic; b. Factori care depind de organism - calea de administrare;
suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac

Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ


0,5- 1 m 2, iar pH-ul gastric este
de 1-2 uniti pH.
Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:
- substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex.
compui barbiturici);
- substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifica absorbia, i anume: - prezena alimentelor n stomac; administrarea de antiacide; - administrarea de alcalinizante etc.
n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de
exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.
La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd
o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n
urmtoarele limite:
- pH=4,8-7 n duoden;
- i 7,5-8 n jejusuprafaa de absorbie;
- - factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- - factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- - timpul de contact.
- 3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
In condiiile ntreinerii animalelor conform dietei cu coninut sporit de glucide pe de o parte are loc
majorarea vitezei maxime de transport (Jmax), iar pe Odat cu majorarea concentraiei iniiale a
substratului se observ scderea semnificativ a nivelului de absorbie a glucozei, fapt ce indic la
lipsa mecanismelor de compensare pentru absorbia unor cantiti suplimentare de zahr din cavitatea
intestinului subire (Figura 3.7 A). Experimentele cu utilizarea floridzinei (2 mM) au demonstrat, c la
concentraiile glucozei de 50 mM i 75 mM gradul de inhibare al procesului de transport la animalele
din grupul cu raia redus de glucide este semnificativ mai mic n comparaie cu animalele din grupul
martor. Datele obinute privind influena floridzinei i analiza cineticii absorbiei glucozei n intestinul
subire au permis calcularea constantelor cinetice ale transportului activ al glucozei n condiiile
regimului alimentar cu coninut redus de glucide. Analiza constantelor cinetice denot, c n aceste
condiii are loc o reducere semnificativ a vitezei maxime de transport (Jmax) (de la 0,700,08 pn la
0,520,06 mol/min/cm) i o cretere a constantei vitezei absorbiei nesaturate (Kd) (de la
0,00350,00045 pn la 0,00440,0005 ml/min/cm).de alt parte - reducerea semnificativ a
constantei vitezei absorbiei nesaturate (Kd).

5.Avantajele si limitele utilizarii formelor cu actiune prelungita.


In mod ideal, administrarea unui preparat cu actiune prelungita trebuie sa conduca la stabilirea rapida a
unei concentratii sanguine eficace pentru obtinerea efectului terapeutic dorit si la mentinerea acestei
concentratii la un nivel constant, eficient, pe o perioada destul de lunga, pentru a permite reducerea
semnificativa a frecventei de administrare a medicamentului (comparata cu frecventa de administrare a
aceluiasi medicament in forma conventionala). Unele medicamente, care se elimin foarte repede,
trebuies fie administrate de 3 4 ori pe zi, pentru a asigura o activitate constant.Avantaje:Este mult
mai confortabil pentru pacient s aib la dispoziie comprimate sau capsule, care elibereaz lent

principiul activ, n 12 sau 24 de ore, permind astfel administrarea medicamentului de una sau de dou
ori pe zi i favoriznd adeziunea pacientului la tratament. Un alt avantaj, pe care l prezint aceste
forme, esteevitarea concentraiilor sanguine prea ridicate, pe operioad scurt de timp. O difuzie lent
evit crearea acestor picuri scurte i intense i poate diminua apariia de efecte nedorite. Medicatia
retard urmareste eliminarea maximelor si minimelor, deci gasirea unei metode care sa aiba ca efect
transformarea curbei astfel incat aceasta sa aiba un traseu pe cat posibil liniar pe o perioada de timp
determinata. In practica insa, nu va fi posibila obtinerea unei linii drepte; esential este ca maximele si
minimele sa fie cuprinse in intervalul terapeutic al substantei medicamentoase (figura 2).
Unul dintre avantajele preparatelor retard este reducerea incidentei si intensitatii efectelor toxice care
pot fi cauzate de maximele de concentratii ce apar la administrarea formelor conventionale.
Mentinerea unor nivele sanguine relativ constante poate reduce, pe de alta parte, fluctuatiile de
concentratie in tesuturi si la locul de actiune si astfel se poate obtine un raspuns farmacologic mai
uniform.
Administrarea parenterala a substantelor medicamentoase pe cale intravenoasa, intramusculara si
subcutanata permite un acces relativ rapid in circulatia generala, care totusi este insotita adesea de o
reducere la fel de rapida a concentratiei sanguine.Pentru a se mentine o concentratie utila de substanta
medicamentoasa pe un interval mai lung de timp, se alege deci perfuzia continua care asigura o dirijare
foarte exacta a concentratiei de substanta medicamentoasa in sange.Problemele de tipul absorbtiei
necorespunzatoare sau efectul primului pasaj hepatic pot fi evitate prin acces direct in circulatia
sistemica. Din pacate insa, administrarea sub forma de perfuzie a substantei medicamentoase
presupune spitalizarea pacientilor si datorita riscurilor, necesita o supraveghere permanenta. Cedarea
controlata a substantei active din formele parenterale depot reduce dezavantajele administrarii
parenterale repetate. Concentratiile terapeutice constante, prelungite in sange, care pot fi obtinute cu o
singura injectie sau cu mai multe, constituie avantajul principal al acestor preparate. Exemple de astfel
de preparate sunt: penicilina depot, insulina depot, vitamina B12 depo.
6. Mijloace fizice si chimice de prelungire a duratei actiunii medicamentului.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlat are la baz modul de preparare
a acestora. Astfel, ele se clasific n:
1. sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric);
2. sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi chimice de polimer.
Sisteme fizice Sistemele fizice se clasific la rndul lor n:
Sisteme erodabile PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este consumat
(erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi
reaciile de hidroliz a legturilor covalente sau a punilor de reticulare dintre laurile din compoziia
matricei. In acest caz, distincia principal fat de alte preparate este completa dispariie n timp a
preparatului, cu avantaje att pentru organisme, ct i pentru mediul nconjurtor. Eliberarea PA este
controlat n principal de procesul de dizolvare.
Sisteme rezervor Un sistem rezervor const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil
polimeric care limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic.

Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
nchise.
Dou tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate n prepararea de
sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin porii care
conin acelai mediu ca rezervorul. Difuzia controlat n membrane omogene, pe de alt parte, depinde
de coeficientul de partiie membran-principiu activ. Eliberarea transdermal a principiilor active
utilizeaz ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membran
omogen de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membran de
polipropilen microporoas care controleaz viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata n
prepararea implantului de tip rezervor n produsul contrareceptiv (Capronor). n acest sistem,
eliberarea principiului activ este controlat de difuzie i dureaz un an, iar membrana de
policaprolactona este complet degradat dupa 3 ani de la data implantului.
Sisteme matricen acest tip de sistem, PA este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil (faza
polimeric). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite forme, incluzand
nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dac sistemul matrice este preparat dintr-un
polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, n cele mai multe cazuri, o combinaie dintre
eliberarea controlat de difuzie si eliberarea controlat chimic.
Viteza de difuzie scade n timp n cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabil i, din
aceasta cauz, este dificil sa se obtin un sistem matrice care s conduc la o vitez constant de
eliberare si reproductibil pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibil o reprezint sistemele
matrice cu geometrie special (preparate semisferice) care pot compensa scderea vitezei de difuzie n
timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele
Nitro Dur si Nitro Dur II au la baz polimeri nedegradabili.
Sisteme chimice Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor PA.
Legturile chimice dintre polimer i PA pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz legtura se face
pe baza schimbului ionic dintre polimeri ncrcai pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu
PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influeneaz viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de
matrice schimbtoare de ioni sunt competiia dintre ioni, tria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt
utilizate, n principal, n administrarea oral. PA poate fi legal covalent de un lan polimeric. n astfel
de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice n urma reaciilor de hidroliz sau a
reaciilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa
preparatului l reprezint PA. La lanul polimeric se poate ataa un anticorp care se distribuie la un
anumit organ obinndu-se astfel un preparat inta. O cerin important pentru sistemele chimice este
necesitatea ca polimerii utilizai s fie biocompatibili n organism i biodegradabili n mediul unde sunt
utilizai.
10.Metode tehnologice petru realizarea eliberarii prelungite(forme cu invelis,forme tip matrita).
Profilul de cedare a substantei medicamentoase din formele farmaceutice orale cu eliberare prelungita
este determinat de formulare si/sau metoda de obtinere. In cele mai multe formulari viteza de eliberare
se micsoreaza in timp, mai rar aceasta este mentinuta constanta. Pentru obtinerea eliberarii prelungite a
substantei medicamentoase se pot utiliza urmatoarele procedee: acoperirea cu invelisuri care dirijeaja
elibererea; microincapsularea; inglobarea substantei medicamentoase in matrite insolubile sau
biodegradabile; transformarea chimica a substantei medicamentoase in compusi mai putin solubili;
acoperire uscata (comprimate multistrat); elaborarea de sisteme bazate pe dilatare si expandare;
utilizarea de prodroguri.

Forme cu nveli (membran) sau tip rezervor - Forme de tip matri


Compleci greu solubili
Forme cu nveli (membran) sau tip rezervor.

Forme cu cedare discontinu

3-4 fracinui 1 fracinune = 50-500 microgranule (microsfere) Polimerii enterosolubili: Acetoftalat de


celuloz -Ftalat de hidroxipropilmetilceluloz - Eudragit S (amestec de acizi i esteri metacrilici).
FORME DE TIP MATRI (COMPRIMATE MATRICIALE) . MATRIE HIDROFILE
Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) - Carboximetilceluloza sodic (Na CMC) - Acidul poliacrilic
(APA).
FORME DE TIP MATRI (COMPRIMATE MATRICIALE). MATRIE
HIDROFOBE (3:5) Cear Ulei de ricin hidrogenat Acizi i alcooli grai Griceride semisintetice.
MATRIE INERTE :Polimetacrilat de metil (PMAM) - Polivinilclorid (PVC) - Etilceluloza (EC) Vinilacetat (VA) - Eudragit RL sau RS.
18. Sisteme activate fizic,magnetic,prin presiune hidrodinamica
Sistemele activate fizic sau chimic sunt reprezentate de sistemele bioadezive. Prelungirea timpului de
eliberare se realizeaza si prin bioadezivitatea sistemelor medicamentoase. Bioadeziunea este un
fenomen interfacial care faciliteaza fixarea pe tesuturi sau mucosae.Mucusul este format din
glicoproteine macromoleculare polipeptidice si glucide, constituite in cazul mucoasei gastrice din 4
subunitati legate prin punti disulfurice de o proteina cu masa moleculara de 7*10 4 , stabilizate prin
punti de hydrogen cu catenele glucidice.
SISTEME CU ACTIVAREA CEDRII:
I. Sisteme activate prin presiunea osmotic
Comprimat osmotic monocompartimental este alcatuit din:
1 nucleul osmotic; 2 membrana semipermeabil; 3 orificii de evacuare a SM;
A ptrunderea apei n nucleul osmotic; B - evacuarea soluiei de SM;
2. Comprimat osmotic multicompartimental (3 straturi)
Ageni osmotici: Clorur de sodiu;manitol; sorbitol etc.
3. Comprimatul osmotic bicompartimental OROS Push-Pul.
Este alcatuit din membrana semipermiabila, stratul demedicment,orificiu de evacuare a SM,stratul
osmotic
4. Sistemul osmotic L-OROS Softcap
Este alcatuit din: membrana semipermiabila,stratul osmotic,membrana de separare,orificiul de
eliberare a SM,capsula gelatina moale,medicament lichid
II. Sisteme activate prin cmp magnetic
Microparticule magnetizabile:
1 nveli lipidic biocompatibil PLGA (poly lactide-co-glycolide);

2 nanocristale de magnetit (Fe3O4);


3 doxorubicina;
Microsfere cu material magnetizabil: membrana de polimer,Matrita cu SM, inel magnetic
Exemple de medicamente elaborate n sisteme osmotice orale
Carbatrol (carbamazepin) Shire US Capsule orale (anticonvulsivant n epilepsii)
Glucotrol XL (glipizid) Pfizer Comprimate orale (Hiperglicemie)
Adderall XR (amfetamin + dextrometorfan) Shire
US Capsule orale (psihostimulant n deficit de atenie, ADHD (attention-deficit
hyperactivity disorder)
Procardia XL (nifedipin) Pfizer Comprimate orale n angin pectoral/hipertensiune
19.Sisteme activate prin magnetism
Sisteme activate prin cmp magnetic
Microparticule magnetizabile:
1 nveli lipidic biocompatibil PLGA (poly lactide-co-glycolide);
2 nanocristale de magnetit (Fe3O4);
3 doxorubicina;
20.Sisteme activate prin iontoforeza.
Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se bazeaza pe utilizarea de rasini schimbatoare de
ioni (constituite din polimeri reticulati, insolubili in apa, ce contin grupari functionale in pozitii ce se
repeta pe lantul polimeric), capabile sa formeze complecsi cu substatele active.
Se folosesc copolimeri ai stirenului substituiti prin functii acide (schimbatori cationici) sau prin functii
bazice (schimbatori anionici), la care se asociaza substante medicamentoase acide, respectiv bazice.
Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se pot formula doar cu substante active care au
uncracter net acid sau bazic.
Complexul substanta activa-rasina se obtine prin expunerea repetata a rasini la solutia concentrata a
substantei medicamentoase intr-o coloana cromatografica, fie printr-un contact prelungit in solutie a
acestora. Complexul este apoi spalat si pote fi prelucrat in preparate orale (comprimate, capsule, solutii
sau suspensii) cu eliberare prelungita.
Substanta activa este eliberata prin spalarea rasinii de fluidele digestive, respectiv prin schimbul
reversibil de ioni prezenti in acestea, urmata de difuziunea substantei medicamentoase libere.
Viteza de difuziune a substantei medicamentoase se poate controla prin urmatorii parametrii:

marimea particulelor de rasina; gradul de reticulare a polimerilor rezinici;


rigiditatea sau forta rezinei;
raportul substanta activa/rasina.

21. Sisteme activate prin Ph, prin imbibare, implant, sisteme flotabile
Exemplu : Sisteme cu eliberare colon-specic, controlat de pH
n acest caz, metoda de modicare a eliberrii s.m. are la baz mecanismul de acoperire enteric, care
se va dizolva la un pH mai mare ca 5, cu eli berarea lent a s.m. (23-25)Este metoda cea mai comun
de a reui ca substanele s ajung n colon, prin uti lizarea de tehnologii care s micoreze absorbia
substanelor de-a lungul intesti nului subire, permind descr carea numai n intesti nul gros.Exist o
varietate de metode, majoritatea exploa tnd polimerii pentru acoperire enteric (polimeri care rezist
la pH-ul sczut i se dizolv la valori de pH acid moderat sau la pH neutru).Studiile clinice au
demonstrat c o acoperire en terice cace, care este desti nat dezagregrii du p un ti mp de
ntrziere nit, poate utilizat ca o platform pentru substana acti v pn la ileonul distal i colon.
Un timp de ntrziere de 3-4 ore este considerat a sucient pentru eliberarea n colon.Timpul de
ntrziere poate obinut e uti liznd un strat de acoperire destul de gros, e prin uti lizarea de
polimeri care se pot dezagrega la valori de pH mai mari de 7.Cele mai folosite materiale uti lizate n
eliberarea colonic de ex. a 5-ASA sunt: copolimerii acid me tacrilic-metacrilai, cu numele comercial:
EUDRAGIT.Acidul metacrilic coninut n Eudragit L este de 46-50% i el se dizolv la un pH peste
6.Acidul metacrilic din Eudragit S este de 28-31% i el se dizolv la un pH peste 7.
Formele farmaceutice flotante urmaresc sa frineze viteza de trecere a sistemului prin tractul digestiv,
pot fi conditionate in comprimate sau capsule cu cedare continua cu posibilitatea de a flota in
continutul gastric. Sint de mai multe tipuri:1. Comprimate cu densitate joasa, 2. Capsule cu densitate
joasa. Se realizeaza sub forma de comprimate sau capsule cu densitate inferioara sucului gastric, ceea
ce le permite sa floteze la suprafata sa, cedind lent medicamentul.
Unele sisteme prezinta o camera de flotare continind aer sau gaz inert. Altele se gonfleaza in situ,
datorita prezentei unui lichid care se evapora la temperatura corpului.
22. Sisteme activate chimic.Polimeri utilizati pentru sist.cu cedare controlata. Aceste sisteme se
bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor PA. Legturile chimice dintre polimer i PA
pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz legtura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri
ncrcai pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid.
Factorii care influeneaz viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbtoare de ioni sunt
competiia dintre ioni, tria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, n principal, n administrarea
oral.
PA poate fi legal covalent de un lan polimeric. n astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea
legaturii chimice n urma reaciilor de hidroliz sau a reaciilor enzimatice. Un avantaj semnificativ
pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa preparatului l reprezint PA. La lanul
polimeric se poate ataa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obinndu-se astfel un
preparat inta. O cerin important pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizai s
fie biocompatibili n organism i biodegradabili n mediul unde sunt utilizai.
Mecanismele de eliberare a principiilor active
n ceea ce privete mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate n sisteme
controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlal i sisteme controlate chimic.
Sisteme controlate chimic
n categoria sistemelor cu eliberare controlat chimic, intr preparatele n care viteza de eliberare a PA
este predominant controlat de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizic a
polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.

Dou metode se utilizeaz pentru obinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe
polimeri degradabili i sisteme polimer-PA separate de grupa distanier. Transformarea unui astfel de
sistem ntr-un material solubil n ap este descris de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate
implica un proces de natur chimic (ca de exemplu, ruperea unei pari din lanurile reticulate sau
ruperea lanurilor polimerice) sau unul de natur fizic (de exemplu, simpla solubilizare a polimerului
intact, datorat modificarii pH-ului).
Doua moduri distincte de bioeroziune chimic au fost descrise n literatur, eroziunea n mas i
eroziunea de suprafa. n eroziunea n mas, viteza de ptrundere a apei n preparatul solid depete
viteza la care polimerul este transformat ntr-un material solubil n ap. Ptrunderea apei este urmat
de un proces de eroziune, care conduce la mprtierea preparatului solid n ntregul volum. O bun
ilustrare pentru un proces de eroziune n mas este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat n
ap. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu eroziunea n mas.
n eroziunea de suprafa, viteza la care apa patrunde n preparatul polimeric este mai mic dect
viteza de transformare a polimerului ntr-un material solubil n ap. n acest caz, transformarea
polimerului ntr-un material solubil n ap este limitat de suprafaa exterioar a preparatului solid.
Preparatul va deveni mai subire n timp, dar i menine integritatea sa structural comparativ cu
procesul de eroziune n masa unde aceasta se modific. Polianhidridele i poli(ortoesterii) sunt
polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu suprafa erodabil.

23.Sisteme cu eliberare pre-programata. Sistemul Ocusert Pylo 20 si Pylo 40


Sunt alctuite din:
1. rezervor cu substanta medicamentoasa
2. sursa de energie (transferul de mas este generat de existena unui gradient de concentraie n
rezultatul difuziei moleculare)
3. element care controleaza cedarea SM din rezervor (membranele 1,4 din Etilen Vinil Acetat)
OCUSERT - reprezinta un implant oftalmic insolubil, cu continut de pilocarpina. Se aplica o data in
saptamina. Este indicat in tratamentul glaucomei.

Denumiri comerciale:

Isopto Carpine

Ocu-Carpine

Ocusert Pilo

Pilocar

Pilopine-HS

Minims Pilocarpine 2%

Minims Pilocarpine 4%

(membrana EVAc)
Pilocarpina baz dispersat n gel de alginat de sodiu
5 mg i 11 mg
Durata 7 zile
Debit 20 i 40 g/zi

24. Sistemul terapeutic Progestasert


Este un sistem terapeutic modern in care rezervorul medicamentos este alcatuit din cristale de
progesterona.
Un astfel de dispozitiv numit Progestasert este conceput cu efect contraceptiv si cedeaza Progesterona
cu un debit de 65 g/zip e durata unui an. Fertilitatea normala apare dupa indepartarea dispozitivului.
Progestasert actioneaza prin ingrosarea mucusului cervical, astfel incat un ovul fecundat nu se poate
implanta in uter. Rata de esec a dispozitivului este de 2 %. Dispozitivul trebuie sa fie schimbat in
fiecare an.

25.Sisteme terapeutice transdermice cu nitroglicerin: Transderm-Nitro, Nitroderm .STT cu


Nitroglicerin (prevenirea atacurilor de angin pectoral mai ales pe timpul nopii). TransdermNitro Nitroderm .Cu suprafaa de 10 i 20 cm2

Rezervorul din gel de silicon n care este dispersat nitroglicerina (25 mg), ntr-o zi se
elibereaz 5 mg. Excesul de nitroglicerin n rezervor - este sursa energetic termodinamic.
Membrana este costituit din EVAc (etilen-vinil-acetat)

Nitro-Dur -dispozitiv transdermic de tip matriceal

26. Sisteme terapeutice transdermice de tip rezervoar: Scopoderm, Catapres, Estraderm.


SCOPOLAMINA - alcaloid extras din Hyoscyamus niger L., (Mselri). Exercit aciune
colinolitic central i periferic. Se folosete la prevenirea rului de micare. STTD Scopoderm
TTS - conine 1,5 mg scopolamin i cedeaz 0,5 mg pe zi. Durata 3 zile.
CLONIDIN (Clofelin) Catapres TTS (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,
Germania) - n tratamentul hipertensiunii arteriale asigur necesarul medicamentos pe o perioad de
7 zile, cu un debit de cedare de 0,1 mg/zi, 0,2 mg/zi i 0,3 mg-zi.
ESTRADIOL hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate i pn la menopauz.
n perioada menopauzal funcia ovarian scade considerabil i se pierde secreia estradiolului care
duce la afeciuni vasomotorii i termoreglatoare:

tulburri ale somnului,

instabilitate psihic,

atrofie urogenital treptat ,

osteoporoz sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale)

Estraderm TTS(10,25,50,100) se prezinta sub forma de plasturi cu actiune de 3-4 zile. Poate fi
administrat in tratamentul continuu sau ciclic incepind cu doze mici apoi dozele se maresc.Se aplica
cite 2 plasturi pe saptamina, se schimba 1 data la 3-4 zile. Nu se va aplica in acelasi loc consecutiv si
nici pe sin.
27.Implant subcutanat contraceptiv cu levonorgestral (Norplant).
Implantul este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub form de capsul), avnd extremitile
nchise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat sub forma unei disperii solide n matria
elastomerului. Doza zilnic subcutanat 30 micrograme pe o durat de 5 ani. O capsul conine 36
mg. Dup implantarea a 6 capsule aciunea ncepe peste 24 ore.
Implantele subdermice Norplant
Definitie Sistemul de implante contraceptive Norplant reprezinta o metoda contraceptiva pe baza de o
doza mica de progestagen, deosebit de sigura, cu durata lunga de actiune si reversibila. Sistemul consta
in 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic). Fiecare capsula are 2,4 mm diametru si 34 mm lungime
si contine 36 mg de levonorgestren. Capsulele sunt inserate subdermic in zona superioara a bratului
sau in zona antebratului femeii printr-o procedura chirurgicala minora efectuata sub anestezie locala.
Dupa insertie capsulele Norplant sunt palpabile, dar putin vizibile. Protectia fata de sarcina se
instaleaza la 24h de la insertie si dureaza aproximativ 5 ani. Fertilitatea se redobandeste aproape
imediat dupa ce se scot capsulele.
Indicatii Norplantul reprezinta o metoda potrivita pentru majoritatea femeilor aflate la varsta fertila,
dar este recomandat, in special, femeilor care:
- doresc o contraceptie cu eficienta ridicata
- doresc o metoda contraceptiva activa pe termen lung
- prefera o metoda care sa nu fie legata de coit
- prefera o metoda care nu trebuie administrata zilnic si nu necesita aprovizionare
- au numarul dorit de copii, dar nu doresc sterilizare
- se gandesc la sterilizarea chirurgicala voluntara, dar nu sunt inca pregatite sa ia o decizie finala
- nu pot folosi contraceptive care contin estrogeni
- au probleme cu administrarea zilnica a pilulei

Contraindicatii- Permanente
Norplantul nu este recomandat femeilor cu: afectini maligne ale sanului
- Temporare
Norplantul nu este recomandat femeilor cu :
- diagnostic sau suspiciune de sarcina(pana cand femeia nu este sigur insarcinata)
- sangerari genitale anormale nediagnosticale
- suspiciuni de tumori maligne de san(pana cand se elimina aceasta suspiciune)
Situatii speciale
Toate situatiile descrise la injectabilele pe baza numai de progestagen sunt aplicabile si pentru
implantele Norplant.
Efecte secundare
- Cel mai frecvent efect secundar este tulburarea ciclului menstrual. Aceasta include sangerari
prelungite, mici sangerari intermenstruale sau amenoreea. In general cantitaea de sange pierdut este
mai mica de cat cea din ciclurile normale. La unele femei pot aparea sangerari abundente.
- Si amenoreea este un efect secundar frecvent. Daca se excllude posibilitatea unei sarcini, amenoreea
nu reprezinta un risc pentru sanatatea femeii.
- Cefaleea este al doilea efect secundar ca frecventa. Alte efecte secundare mai putin frecvente sunt
nervozitate, greturi, ameteli crestere in greutate si efecte la nivelul tegumentelor, ca de exemplu,
acneea.
- Daca vreuna din capsule este expulzata, procedati la inlocuirea ei cat mai rapida, imediat dupa ce
zona de insertie s-a vindecat. Asigurati o metoda contraceptiva temporara.

28. Sisteme de tip matri. Sisteme transdermice de tip matri, cu nitroglicerin Nitro-Dur,
Nitrodisc. Comparaie ntre sistemele cu cedare programat descrise: rezervor i matri.
Sistemul rezervor- PA este inconjurat de o bariera polimerica care regleaza difuziunea.
Sistemul de tip matrita este format dintr-un support polymeric in care este dizolvat sau dispersat
PA, iar controlul cedarii este facut pe baza structurii sistemului.
Nitro-Dur si Nitrodisc sint sisteme transdermice avind forma unui plasture sau circular, de disc cu
Nitroglicerina.
Nitro-Dur
Matria este alctuit din alcool polivinilic, lactoz, polivinilpirolidon, citrat de sodiu
Gradientul de concentraie permite eliberarea a 0,5 mg/cm2 n 24 ore.
Controlul vitezei de cedare a SM este asigurat de matria polimerului reticulat care este fie lipofil, fie
hidrofil
Nitrodisc (sistem hibrid)

Matria este pe baz de elastomer siliconic (PDMS)

Nitroglicerina dispersat n PEG 400 se incorporez n polimerul siliconic sub form de


microrezervoare (32 mg)

Viteza de cedare 10 mg/24 ore

29 . Sisteme activate fizic si chimic


Sistemele activate fizic sau chimic sunt reprezentate de sistemele bioadezive. Prelungirea timpului de
eliberare se realizeaza si prin bioadezivitatea sistemelor medicamentoase. Bioadeziunea este un

fenomen interfacial care faciliteaza fixarea pe tesuturi sau mucosae.Mucusul este format din
glicoproteine macromoleculare polipeptidice si glucide, constituite in cazul mucoasei gastrice din 4
subunitati legate prin punti disulfurice de o proteina cu masa moleculara de 7*10 4 , stabilizate prin
punti de hydrogen cu catenele glucidice.
Mecanismul bioadeziunii este fizic sau chimic. Legaturile chimice secundare,fortele Van der Wals si
legaturile de hydrogen sunt importante pentru bioadeziune. Mecanismele fizice implica umectarea si
interpenetrarea lanturilor polimerilor adezivi cu ale glicoproteinelor tesutului pentru a crea o legatura
adeziva semipermanenta. Deci,sistemele bioadezive vor fi prevazute cu un polimer dotat cu
proprietati adezive corespunzatoare, sau un amestec de polimeri si substante active, care vor
determina,dupa includerea in comprimate,geluri,microcapsule,capsule, fixarea pe diferite mucoasenazala,oftalmica,bucala,vaginala,perorala,intestinala,digestive etc.
Polimerii bioadezivi mai utilizati
sunt:carboximetilceluloza sodica,acidul poliacrilic(Carbopolul), guma tragacanta,alginatul de sodium,
copolimerul metilvinileterului cu anhidrida
maleica,hidroxipropilmetilceluloza,gelatin,pectin,metilcelulozaSistemele bioadezive alcatuite din
substantele active si auxiliare corespunzatoare,sunt prelucrate in forme farmaceutice
diverse,ca:geluri,capsule,comprimate,solutii oftalmice,aerosoli sau pulberi.De ex:comprimate
bioadezive sau bistratificate:stratul superior contine un amestec de polimeri cu capacitate de
adeziune(stratul adeziv),lubrefiant,iar stratul inferior contine acelasi amestec polymeric impreuna cu
substanta active si lubrifiant.Cele 2 straturi se comprima pe rind,rezultind un comprimat bistratificat de
500 mg care se va fixa pe mucoasa digestive,cedind lent principiul active.Eliberarea este controlata de
difuzie prin bariera gelifiata. Pina in present s-au realizat :pe calea gastrica preparate cu riboflavin
sau cu antiacide folosind copolimeri ca polistiren cu anhidrida maleica,pe cale endonazala geluri cu
actiune hemostatic ape baza de acizi poliga-lacturonici sau cu propranolol cromoglicat de
sodium,piroxicam,metoclopramide,insulin,heparina.Pe cale endovaginala s-au aplicat sisteme
bioadezive cu estradiol;pe cale inhalatorie-aerosoli cu salbutamol,beclometazona;pe cale oftalmicapilocarpina,verapamilul,betablocante,derivatgi cortizonici.
30.Sisteme osmotice de uz oral(OROS)
Sistemele osmotice orale utilizeaz osmoza,respectiv micarea natural a apei prin membran, pentru a
controla eliberarea substanei medicamentoase n tractul gastro-intestinal.n 1955 , ROSE i NELSON
au utilizat, pentru prima dat, principiile presiunii osmotice n eliberarea substanelor medicamentoase.
Ei au descris un sistem implantabil capabil s elibereze soluia medicamentoas pe o perioad de cteva
luni, sistem utilizat n cercetarea farmacologic.
n 1973, HIGUCHI i LEEPER au propus o serie de variaii ale pompei ROSE-NELSON, iar n 1975 ,
Theeuwes a simplificat pompa ROSE-NELSON,dezvoltnd un sistem cunoscut,cum am mai menionat
anterior, sub numele de pomp osmotic elementar(EOP), dup modelul creia s-au conceput
sistemele osmotice orale monocompartimentale.
Un sistem terapeutic este constituit din urmtoarele elemente
1. Rezervorul de substan activ
2. Elementul de reglare a cedrii (membrana)
3. Sursa de energie
4. Programul terapeutic
5. Deschiderea pentru cedare
6. Elementul purttor
FIG.1 Schema sistemului osmotic de eliberare controlat a
medicamentelor

Elementul de reglare a cedrii substanei active, este o membran polimer, prin porii creia ptrund
moleculele de substan activ. Timpul de strbatere depinde de numrul microporilor i de grosimea
membranei. Sursa de energie asigur transportul moleculelor de substan activ de la rezervor la
deschiderea pentru cedare. principiul de funcionare a unui sistem terapeutic, la care sursa de energie
este osmoza. Componenta activ se gsete ntr-un rezervor format dintr-o membran flexibil
impermeabil. Rezervorul este nglobat ntr-o substan solid,compact, inert osmotic activ ( de
exemplu o sare) ,iar o membran inflexibil permeabil nvelete ntreg sistemul.Dac acesta ajunge
ntr-un mediu hidric ( prin administrare peroral) agentul osmotic preia apa, prin aceasta rezervorul de
substan activ se strmteaz supus presiunii i substana activ este eliberat prin deschiderea
sistemului. Att timp ct exist un exces de substan solid, exist i o rat constant a curentului de
ap care ptrunde i a curentului de substan activ care prsete sistemul.
31.Pompa osmotic push-pull.
Are aspectul unui comprimat peliculizat construit din 2 compartimente separate printr-un perete
flexibil. Compartimentul superior contine substanta active in solutie sau suspensie, comunica cu
mediul extern printr-un orificiu de iesire. Partea inferioara contine un agent osmotic solid. Ambele
parti sunt inconjurate cu o membrane semipermeabila, care regleaza fluxul de apa spre interiorul
fiecarui compartiment. In contact cu mediul de cedare, comprimatul cu substanta active v-a asigura
dizolvarea in apa provenita din exterior. Apa imbiba compartimentul osmotic, exercitind o presiune
asupra membrane mediene, care se deformeaza si solutia sau suspensia traverseaza orificiul. Modelul
bicompartimentat se preteaza pentru PA foarte solubile in apa. Procainamida prin sistemul OROS
cedeaza 20%, iar prin sistemul Push-pull-80%.

Sistemul osmotic bicompartimental ( Push-Pull) difer de cel anterior prin configuraie.Astfel,acesta


const din dou compartimente separate printr-o diafragm elastic. Compartimentul superior conine
substana medicamentoas ( reprezint 60-80% din volumul comprimatului) i comunic cu exteriorul
printr-un mic orificiu de eliberare. n compartimentul inferior, lipsit de orificiu, este prezent un agent
osmotic polimeric sau alt agent osmotic ( reprezentnd 20- 40 % din volumul comprimatului). Cnd
dispozitivul ajunge n contact cu mediul apos (fluidul digestiv), ambele compartimente se mbib cu
ap. Deoarece compartimentul inferior este lipsit de orice orificiu, acesta se umfl i mpinge
diafragma nspre compartimentul superior, pompnd substana medicamentoas n afara sistemului,
prin orificiu.
Produse cum ar fi Ditropan XL (clorura oxibutinina), Procardia XL (nifedipina), i GLUCOTROL
XL (glipizide) sunt bazate pe aceast tehnologie. Un sistem osmotic oral care poate livra teofilin i
salbutamol sulfat simultan pentru o perioad lung de timp a fost dezvoltat i caracterizat n scopul
reducerii problemelor asociate cu terapia multidrog a astmului bronic.

32.Sisteme osmotice administrabile pe cale parenterala.


Sistemul terapeutic perfuzabil AR/MED( Alza) este un sistem terapeutic de perfuzare portabil pe brat
sau antebrat pentru administrarea solutiilor medicamentoase. Se reprezinta ca un dispozitiv avind ca
elemente principale rezervorul sub forma unui patron cu solutia medicamentoasa introdusa sub
presiune,un ventil de control care asigura cantittaea de solutie eliberata constant,un microfiltru si un
sistem de tuburi.Pentru eliberarea substantei active ca sursa de energie,intervine actiunea presiunii
hidrostatice.
Rezervorul contine25-60 ml solutie ,care se poate schimba de pacient.Rata de eliberare este de 0,4-2ml
solutie pe ora,astfel ca utilizind acest dispozitiv se poate realiza o terapie continua cu substante active
timp de zile,saptamini sau luni. Se utilizeaza solutii cu anticoagulante,antibiotice si citostatice.

33. Sisteme osmotice prin aparate electromecanice ( pompa cu foale, pompa peristaltica)
Un exemplu este sistemul de perfuzare a insulinei.
Functionarea pompelor care asigura aportul de insulin este dependent de controlul electronic al
sistemului. In sistemele de cedare controlata de nivelul glicemiei se preleveaza probe de singe in care
se determina cantitativ glucoza printr-o metoda oxidative. Eliberarea de peroxid de hidrogen produce
un current electric slab care este amplificat si folosit pentru comanda pompei de insulin sau celei de
glucoza.
Mecanismul de control consta intr-un microprocessor cu un algoritm de control
preprogramat.Algoritmul de control este in general in forma unei functii tangente hiperbolice.
Algoritmul prevede operatii de pompare pentru mici schimbari in nivelul glicemiei si permite o
perfuzare rapida fie a insulinei, fie a glucozei,in functie de abaterea de la normal a valorilor glicemiei.
Pompele folosite pentru sisteme de cedare a insulinei sint: pompe seringa actionate de un motor,
pompe peristaltice, pompe cu foale, cu motor solenoid sau piezoelectrice cu bile magnetice, cu vapori
sub presiune si pompe electroosmotice.
34.Sisteme de transport la int a medicamentelor
Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti:
a) Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou modaliti de
aciune prin mecanism pasiv i anume:
- embolizarea;
- chemoembolizarea.
a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care
alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au proliferat diferite
tumori.
a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane active n special
citostatice i acioneaz ntr-o anumit zon int.
b) Aciune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin bioadeziune
modul de cedare a substanei medicamentoase.
La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice:
b1) intirea magnetic. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 m coninnd
particule ncrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre anumite organe
int.
b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de endoteliul
vascular.
b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici,
care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).
Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele:
- Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm) utilizate pe
cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau absorbit pe
suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri macromoleculari:
biodegradabili sau nebiodegradabili;
- Microsferele sunt sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide,
biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin sau nu
substan medicamentoas.
Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local, sau se pot administra peroral
n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active.
- Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de
fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane medicamentoase.
Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.

35.Transportorii de substante medicametoase.Clasificare a.caracteristica.


1. Transportul nanoparticulelor la nivelul mucoasei intestinaleAbsorbtia nanoparticulelor prin
mucoasa intestinala a constituit obiectul de studiu a numeroase cercetari. Datorita avantajelor pe
care le prezinta calea de administrare orala se fac eforturi uriase pentru a dezvolta astfel de
formulari si pentru a le imbunatati absorbtia intestinala. O macromolecula sau o particula poate
traversa epiteliul intestinal pe calea paracelulara (printre celule adiacente) si pe calea transcelulara
aceasta din urma fiind cea mai explorata (fig. 2).
Figura 2: Transportul particulelor la nivelul celulelor epiteliale: (1) particulele pot trece la nivelul
enterocitelor; (2) difuzie pasiva; (3) transport paracelular; (4) transport la nivelul celulelor M.
(adaptare dupa F.Mathot)
Transportul paracelular. In conditii fiziologice acesta este limitat pe de o parte de suprafata foarte
mica a spatiilor intercelulare si, pe de alta parte, de dimensiunea redusa a porilor intre 3 si 10 .
Pentru a facilita acest tip de transport au fost folositi surfactanti, insa modul lor de actiune se baza pe
lezarea mucoasei GIT. Polimeri hidrosolubili precum chitosanul, amidonul si polimerii tiolati au avut
mai mult succes. A fost studiata si imbunatatirea transportului paracelular al medicamentelor cu
ajutorul NP bazate pe acid poliacrilic. Sistemul leaga ionii de calciu, largind jonctiunile inguste,
facilitand astfel transportul paracelular.
Transportul transcelular se realizeaza prin transcitoza, un proces particular prin care particulele sunt
captate de celule. Procesul incepe la nivelul membranei apicale a celulei, apoi particulele sunt
transportate prin celule si eliberate la polul basolateral. Intereseaza doua tipuri de celule intestinale:
enterocitele si celulele M localizate in special in placile Peyer si care reprezinta un procent foarte mic
din epiteliul intestinal (5% din FAE foliculi asociati epiteliului, aprox 1% din suprafata totala a
intestinului). Activitatea endocitozica a enterocitelor este foarte scazuta, iar cantitatea cea mai mare de
particule este transferata la nivelul FAE. Transportul NP prin calea transcelulara depinde de cativa
factori: proprietatile fizico-chimice ale particulei precum potentialul zeta, dimensiunea,
hidrofobicitatea suprafetei sau prezenta unui ligand pe suprafata particulei; fiziologia GIT.
Transportul non-specific al NP a initiat dezvoltarea a doua strategii principale: adaptarea
proprietatilor polimerului in scopul optimizarii transportului NP de catre celulele M sau enterocite;
atasarea unor liganzi lanturilor de polimer pentru a accentua endocitoza si/sau crearea unor celule tinta.
Pentru a imbunatati transportul NP medicamentoase au fost dezvoltate o serie de strategii bazate pe
mucoadeziune, endocitoza particulelor, cresterea permeabilitatii. Acestea pot creste timpul de
stationare al particulelor in GIT, permitand acestora sa fie prezente la suprafata celulelor absorbtive pe
o durata mai mare de timp ceea ce conduce la cresterea concentratiei si existenta unui gradient local pe
partea absorbtiva.
La nivelul celulelor epiteliale intestinale, transportul NP incepe cu unul dintre mecanismele de
endocitoza: pinocitoza, macropinocitoza sau endocitoza clatrin mediata.Incapsularea in NP a
calcitoninei i-a imbunatatit semnificativ BD orala si concomitent a scazut concentratia calciului din
sange la soareci, comparativ cu lotul la care s-a administrat oral calcitonina in solutie.NP de chitosan
au fost folosite pentru cresterea absorbtiei sistemice a peptidelor hidrofobe precum ciclosporina A,
obtinandu-se valori superioare comparativ cu microemulsia disponibila pe piata (Neoral).

36. Liposomi. Clasificare.Tehnologia prepararii. Utilizarea lor


1.Introducere
Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi duble delipide
amfifile (n principal fosfolipide) dispuse concentric, care nglobeaz un numr egal de spaii sau
compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm pn la civa m. Denumirea
provine din limba greac (lipos grsime i soma corpuscul), cu referire la compoziia i forma lor.
2.Clasificarea lipozomilor
Se pot distinge mai multe criterii de clasificarea lipozomilor:
-dup dimensiune i organizare;
-dup natura lipidelor care formeaz stratul
dublu lipidic;

-dup sarcina
lipozomale;

superficiala

-dup metoda de preparare;


-dup comportamentul in vivo

Clasificarea dup dimensiune i organizare


n funcie de numrul de bistraturi (lamelaritate) i de mrime, se disting lipozomi

multilamelari

unilamelari

veziculei

Lipozomi multilamelari (MLV)-formai din mai multe bistraturi separate prin compartimente
apoase; diametrul total este cuprins ntre 200 nm si 10 m; pot ncorpora substane active
hidrofile i lipofile;
capacitate de ncapsulare sczut, limitat de volumul redus al fazei apoase.
Lipozomi unilamelari
Constituii dintr-un singur bistrat fosfolipidic care nconjoar un compartiment apos.
Lipozomi unilamelari mici (SUV) al cror diametru variaz ntre 25 i 70 nm; se obin prin
uor, prin fragmentarea MLV; au o capacitate redus de ncapsulare (0,1 1%, dependent de
concentraia lipidic) care le limiteaz aplicabilitatea.
Lipozomi
unilamelari
mari
(LUV),avnd
un
diametru
de
100 400 nm
(comparabil cu cel alMLV) i ca urmare, pot conine un volum mai mare de ap care permite
ncapsularea unor cantiti mai mari de substane active dect SUV.

Tehnologia prepararii:
MLV- cupr.3 etape

dizolvarea fosfolipid intr-un solv.volatil (chloroform, hexan, eter de petrol)

Evaportarea solventului la presiune redusa

Aditia unei solutii apoase tamponate la PH 7,32 la temper superioara

Prepararea SUV
Se face prin:actiunea ultrasunetelor asupra lipozomilor multilamelari -injectarea rapida in apa a
unei solutii alcoolice de fosfolipide - tratarea dispersiilor apoase de fosfolipide cu un detergent si
eliminarea detergentului (dializa , centrifugare sau filtrare pe gel) - reducerea dispersiei de MLV
prin extruziune la presiune joasa .Preparare LUV- injectarea in eter etilic apoi injectarea in
solutie apoasa a principiului incapsulat la 55/65 grade, eterul se evapora in contact cu faza
apoasa si se formeaza LUV. prin fuziune indusa de calciu- se formeaza structuri lamelare mari
cu configuratie in spirala, prin aditia ulterioara de EDTA se formeaza vezicule unilamelare
sferice
Utilizarea
Cu ajutorul lor se pot administra substante toxice in organism.Vectorizarea enzimelor deficitare
in cazul bolilor genetice.Sint agenti de imunitate in imunologie ( creaza o bariera intre Ag si Ac
pusi in circulatie).In terapia intoxicatiilor cu metale radioactive (permit traversarea usoara a
barierelor de catre chelati). n domeniul medicamentului, lipozomii sunt
Utilizai ca sistemeterapeutice de eliberare la int (vectori medicamentoi)a substanelor
antimicrobiene, anticanceroase, a unor hormonii mai recent pentruvectorizarea ADNului.Formularea este delicate datorit stabilitii reduse i a tropismului fa de sistemul

fagocitar.Dei lipozomii sunt larg comercializai pe piaa produselor cosmetice, ndomeniul


farmaceutic ei au constituit mai ales teme de cercetare.Totui, lipozomii coninnd
amfotericin B (Ambisome, compania Nextar)sau doxorubicin (Myocet, compania Elan Corp)
au obinut autorizaia de punere pe farmaceutic n anul 1998, respectiv 2000.n medicamentul
Myocet, destinat tratamentului cancerului de sn,doxorubicina este formulate ca lipozomi n
scopul ameliorrii specificitii cedrii substanei active, limitnd astfel modificrile ireversibile
care seproduc la nivel cardiac.Aceste specialiti se administreaz intravenos, fiind utilizate
numai nspitale.
37.Nanosfere,clasificarea.Tehnologia prepararii.Utilizarea lor.
Nanoparticulele sunt matrite polimerice biodegradabile sau biorezistente, cu un diametru mediu
de aprox. 200 nm. Din punct de vedere structural, nanoparticulele cuprind: nanosfere
(nanopelete), cu matrita compacta, de forma sferica; nanocapsule, cu o cavitate interna, de tip
rezervor. Se obtin la polimerizarea alchilcianoacrilatilor. Au dimensiunile cuprinse intre 50-500
nm. Etapele prepararii nanosferelor sunt urmatoarele:
1.Emulsionarea surfactantului cu medicamentul.
2.Alchilcianoacrilatii polimerizeaza spontan la temperature camerei.
3.Polimerizare anionica
4.Resuspendare ultrasonica.
Un flacon ce contine nanoparticule anti-cancer lumineaz rou sub influenta unei lumini negre.
Particulele de strlucesc rou, deoarece acesteaconin naoparticule fluorescente de tip
punctiform. O formulare farmaceutic cu eliberare controlat care conine ciclosporin prinsa
ntr-un polimer biodegradabil pentru a forma microsfere sau nanosfere astfel nct ciclosporina
este substanial ntr-o stare amorf i polimerul biodegradabil cuprinde mai mult de 12,5% g / g
poli (lactid).Suplimentar,nanosferele in care este incorporate ciclosporina pot fi acoperite cu un
film gastrorezistent pentru a proteja substanta medicametoasa de sucul gastric. Aceast
formulare are proprieti combinate de eliberare aproape complet, dar relativ lent a
ciclosporinei n termen de 8 ore i este util pentru direcionarea ciclosporinei spre intestinal
subire cnd este administrata oral.
38.Nanoparticule.Clasificare. Tehnologia prepararii.Utilizare
Sint sisteme disperse coloidale solide destinate administrarii pe cale sistemica cu scopul
eliberarii cu viteza controlata a subst med-se sau pentru un transport specific. Se pot clasifica:1.
Nanoparticule pe baza de polimeri sintetici nebiodegradabili; 2. Nanoparticule pe baza de
polimeri sintetici biodegradabili;3. Nanoparticule pe baza de polimeri naturali
Principiul de preparare al primului tip de nanoparticule are la baza fenomenul de polimerizare
micelara sau in emulsie. Solutia apoasa a principiului activ pentru incapsulat este inchisa sub
forma de micele intr-o faza externa organica in prezenta unui sistem mixt de agenti
tensioactivi.Prin polimerizarea monomerilor situati la suprafata micelelor se incapsuleaza faza
apoasa care contine medicamentul.Polimerizarea poate fi obtinuta prin iradiere energetica cu
radatii gamma, UV sau lumina vizibila, in prezenta catalizatorilor. Polimerizarea in emulsie se

obtine prin emulsionarea picaturilor de monomer insolubil intr-o faza apoasa externa. Moleculele
de monomer difuzeaza faza apoasa formind micele oligomere si polimerice. Acest tip de
nanoparticule se folosesc ca adjuvanti imunologici cu trei modele antigenic: toxina titanica,
virusul gripei si gamaglobulina G.
La prepararea nanoparticulelor pe baza de polimeri sintetici biodegradabili se folosesc
cianoacrilatii de alchil ca adezivi tisulari si hemostatici. Cianoacrilatii de alchil polimerizeaza
spontan la temperatura ordinara urmind un mecanism de polimerizare anionica.Medicamentul
poate fi solubilizat in interior inainte de inducerea monomerului sau dupa polimerizare. Ph-ul
mediului regleaza viteza de polimerizare si in cazul moleculelor ionice gradul de absorbtie al
medicamentului. Se aplica in cancerologia experimentala, pin absorbtia citostaticelor pe
nanoparticule.
Nanoparticulele pe baza de polimeri naturali se prepara prin:1. Denaturarea unei solutii de
albumina emulsionata in ulei vegetal; 2. Denaturarea albuminei pe cale chimica cu ajutorul
formaldehidei; 3. Desolvatarea cu electroliti a unei solutii apoase de gelatin. Se utilizeaza ca
agenti anticancerosi.Nu prezinta toxicitate.
39. Microcapsule si microsphere. Clasificare. Tehnologia prepararii. Utilizarea lor
Biotehnologiile de obinere a microcapsulelor i microsferelor au aplicaii extrem de variate,
de la imobilizarea de uleiuri volatile, arome alimentare, medicamente, vitamine, pe matrici solide
( pudre, granule) sau semisolide (geluri) pn la imobilizarea de celule bacteriene probiotice, de
celule i esuturi animale i umane.
Tehnicile de microincapsulare si microsferizare utilizeaz matrici-support din polimeri sintetici
sau naturali, care au rol de protecie i de vehicol pentru substante sau celule, eliberndu-le
controlat i dirijat spre un anumit organ. Moleculele ncapsulate pot fi gaze, lichide sau solide iar
matricile suport sunt solide, emulsii lichide sau geluri semisolide. Microcapsulele pot fi realizate
cu sau fr acoperire exterioar (glazurare), denumit generic coating , de regul prin
tehnologia duzelor vibratoare care se bazeaz pe principiul ruperii n picaturi (sfere) de
aceeai mrime, a unui jet de fluid cu o curgere laminar, prin vibraii suprapuse.
Prin tehnici de microincapsulare sau microsferizare se realizeaz

microcapsule de dimensiuni diferite, de la 0,01 la 2-3 mm, n care agentul ncapsulat


formeaz un nucleu lichid sau solidificat nvelit intr-o glazur solid, respectiv

microsfere solide formate din matricea solid sau semisolid n care sunt dispersate
substanele/celulele de ncapsulat.
Microcapsulele pot fi glazurate cu diferite materiale, astfel nct agentul activ s fie
eliberat treptat i controlat numai la locul dorit, acolo unde glazura este dizolvat , n timp
ce microsferele se dezintegreaz instantaneu in condiiile prevzute.
Stabilitatea microcapsulelor se obtine prin uscarea lor in conditii de vaccuum si temperaturi
scazute.la momentul obtinerii
Cele dou tehnici amintite difer prin protocolul de lucru, tipul i calitatea materialelor folosite i
necesit un echipament cu componente specifice pentru microsfere, respectiv microcapsule,
ntruct modul de dezintegrare, eliberare controlat i actiune a agentului activ este diferit.
Aplicaiile biomedicale ale acestei biotehnologii sunt extrem de variate i de mare perspectiv, n
diagnosticul molecular i al terapiilor moleculare dirijate. In acest context este oportun
achiziionarea echipamentelor necesare realizrii acestei biotehnologii.

Instalaia de microncapsulare i formare de microsfere este format dintr-un sistem de duze


(nozzle) simple sau concentrice, prin care se scurge, sub vibraie, materialul de ncapsulat n
amestec cu matricea de incapsulare, care apoi plonjeaza intr-o baie de ntrire. Selectarea
frecvenei de vibratie determin cantitatea de microcapsule/microsfere produse. Procesul este
controlat de un display (sau calculator independent) ce conine un software care stabilete
parametrii de lucru. Microcapsulele sau microsferele formate se liofilizeaz prin uscare
criogenic sub vid (freeze drying), pentru a nu se degrada materialul ncapsulat.

40.Medicamente vectorizate.Microparticule transportatoare polimerice


Sisteme de transport la int (vectorizate) . Vectorizarea (transportul la int) presupune: 1.
Realizarea activitii poteniale maxime a substanei medicamentoase; 2. Optimizarea
disponibilitii n vecintatea receptorilor farmacologici specifici;
3. Protejarea
deopotriv a substanei medicamentoase i a organismului.
OBIECTIVE ALE TERAPIEI MEDICAMENTOASE LA INT : Specificitae de actiune;
Penetrare celulara; Protejare de inactivare.
Cerine fa de transportori (vectori)
Selectarea se face n funcie de capacitatea lor de a realiza o legtur suficient de stabil cu SM
(evitarea eliberrii premature), dar totodat i reversibil la nivelul locului de aciune (eliberarea
SM). Specificitate pentru organul int (recunoaterea intei);
Biodegradabili;

Mrimea particulelor transportoare s fie de ordinul micro- i nano


Transportorii macromoleculari trebuie s posede selectivitate pentru int (transport tisular,
celular i intracelular).
41.Medicamente vectorizate.Transportori celulari.
Sisteme de transport la int (vectorizate) . Vectorizarea (transportul la int) presupune: 1.
Realizarea activitii poteniale maxime a substanei medicamentoase; 2. Optimizarea
disponibilitii n vecintatea receptorilor farmacologici specifici;
3. Protejarea
deopotriv a substanei medicamentoase i a organismului.
OBIECTIVE ALE TERAPIEI MEDICAMENTOASE LA INT : Specificitae de actiune;
Penetrare celulara; Protejare de inactivare.
Cerine fa de transportori (vectori)
Selectarea se face n funcie de capacitatea lor de a realiza o legtur suficient de stabil cu SM
(evitarea eliberrii premature), dar totodat i reversibil la nivelul locului de aciune (eliberarea
SM). Specificitate pentru organul int (recunoaterea intei);
Biodegradabili;

Mrimea particulelor transportoare s fie de ordinul micro- i nano


Transportorii macromoleculari trebuie s posede selectivitate pentru int (transport tisular,
celular i intracelular).
Transportori medicamentoi. Clasificare. Transportori: particule macromolecule
celulari Precursori medicamentoi

42.Medicamete vectorizare.Transportori macromoleculari solubili.


Sisteme de transport la int (vectorizate) . Vectorizarea (transportul la int) presupune: 1.
Realizarea activitii poteniale maxime a substanei medicamentoase; 2. Optimizarea
disponibilitii n vecintatea receptorilor farmacologici specifici;
3. Protejarea
deopotriv a substanei medicamentoase i a organismului.
OBIECTIVE ALE TERAPIEI MEDICAMENTOASE LA INT : Specificitae de actiune;
Penetrare celulara; Protejare de inactivare.
Cerine fa de transportori (vectori)
Selectarea se face n funcie de capacitatea lor de a realiza o legtur suficient de stabil cu SM
(evitarea eliberrii premature), dar totodat i reversibil la nivelul locului de aciune (eliberarea
SM). Specificitate pentru organul int (recunoaterea intei);
Biodegradabili;

Mrimea particulelor transportoare s fie de ordinul micro- i nano


Transportorii macromoleculari trebuie s posede selectivitate pentru int (transport tisular,
celular i intracelular).

43.Transportorii pasivi pentru medicamentele vectorizate.


Transport pasiv
Transportul pasiv se realizeaz dup gradientul de concentraie din regiunea unde concentraia
atomilor sau a moleculelor este mai mare n regiunea unde concentraia lor este mai mic. Acest
transport nu necesit consum de energie i are loc pe calea difuziunii simple sau a difuziunii
facilitate. Difuziunea simpl se realizeaz prin porii formai de molecule proteice sau cu
participarea componentelor lipidice ale membranei. Difuziunea facilitat este asigurat de
proteinele-transportatoare din membran, care se leag selectiv cu anumii ioni sau molecule,
transportndu-le prin membran. Difuziunea apei se numete osmoz.
Sint transportori de generatia a II-a:

Liposomii
Nanosferele
Nanocapsulele

Au diametrul mai mic de 1m.


Liposomii- Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi
duble delipide amfifile (n principal fosfolipide) dispuse concentric, care nglobeaz un numr
egal de spaii sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm pn
la civa m. Denumirea provine din limba greac (lipos- grsime i soma- corpuscul), cu
referire la compoziia i forma lor. Se clasifica in:
1.Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm)
2.Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 m)
3.Multilamelari (diametrul 100-150 nm)
Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvat, dispersat sau adsorbit pe suprafa.
Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaii); 2.Biodegradabili
(alchilcianoacrilaii).

44.Transportorii activi de generaia a doua pentru medicamentele vectorizate


Transportul activ se face contra sensului gradientului de concentraie sau a
gradientului electrochimic- adic a sensului spontan de difuzie din regiunea unde concentraia
atomilor sau a moleculelor este mai mic n regiunea unde concentraia lor este mai mare. Acest
transport solicit consum de energie i este realizat de proteine-transportatoare speciale.
Moleculele de dimensiuni mari (proteinele, lipidele, acizii nucleici) nu pot trece direct prin
plasmalem, transportul lor realizndu-se pe calea endocitozei. Endocitoza particulelor solide
este numita fagocitoz, iar a lichidelor pinocitoz. Evacuarea particulelor solide este o
fagocitoz negativ, iar a lichidelor pinocitoz negativ
Sint transportori de generatia a II-a:

Liposomii
Nanosferele
Nanocapsulele magnetice sau termosensibile

Au diametrul mai mic de 1m.


Liposomii- Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi
duble delipide amfifile (n principal fosfolipide) dispuse concentric, care nglobeaz un numr
egal de spaii sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm pn
la civa m. Denumirea provine din limba greac (lipos- grsime i soma- corpuscul), cu
referire la compoziia i forma lor. Se clasifica in:
1.Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm)
2.Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 m)
3.Multilamelari (diametrul 100-150 nm)
Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvat, dispersat sau adsorbit pe suprafa.
Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaii); 2.Biodegradabili
(alchilcianoacrilaii).
45.Transportorii activi de generaia a treia pentru medicamentele vectorizate
Transportul activ se face contra sensului gradientului de concentraie sau a
gradientului electrochimic- adic a sensului spontan de difuzie din regiunea unde concentraia
atomilor sau a moleculelor este mai mic n regiunea unde concentraia lor este mai mare. Acest
transport solicit consum de energie i este realizat de proteine-transportatoare speciale.
Moleculele de dimensiuni mari (proteinele, lipidele, acizii nucleici) nu pot trece direct prin
plasmalem, transportul lor realizndu-se pe calea endocitozei. Endocitoza particulelor solide
este numita fagocitoz, iar a lichidelor pinocitoz. Evacuarea particulelor solide este o
fagocitoz negativ, iar a lichidelor pinocitoz negativ
Sint transportori de generatia a II-a:

Liposomii
Nanosferele pilotate de anticorpi monoclonali
Nanocapsulele
Anticorpi monoclonali

Au diametrul mai mic de 1m.


Liposomii- Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi
duble delipide amfifile (n principal fosfolipide) dispuse concentric, care nglobeaz un numr
egal de spaii sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm pn
la civa m. Denumirea provine din limba greac (lipos- grsime i soma- corpuscul), cu
referire la compoziia i forma lor. Se clasifica in:
1.Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm)
2.Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 m)
3.Multilamelari (diametrul 100-150 nm)
Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvat, dispersat sau adsorbit pe suprafa.
Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaii); 2.Biodegradabili
(alchilcianoacrilaii)
Anticorpii monoclonali constau din:

Antigen- substan, care introdus n organism, poate produce anticorpi (anti contra;
gennan a nate; fr.)

Anticorp- protein a serului sanguin secretat de ctre plasmocite, provenite din


limfocite de tip B (globule albe care intervin n imunitatea celular) ca reacie la
introducerea n organism a unei substane strine (antigen).

Sinonime: imunoglobulina; gamaglobulina

Clon () ansamblu de indivizi (bacterii, celule, virusuri etc.) care provin dintr-un
individ unic.

Funcia Anticorpilor Monoclonali

O imunoglobulin este capabil s se fixeze pe antigenul care a provocat sinteza sa; ea


primete denumirea de anticorp.

Imunoglobulinele neutralizeaz antigenele i le mpiedic s se reproduc.

Antigenele sunt distruse n continuare de complement (sistem enzimatic) sau de ctre


celulele fagocitare (macrofage, limfocite T etc.) care se fixeaz la rndul lor pe
imunoglobuline.

46. Sisteme terapeutice pentru tratamentul local


CU ACIUNE LOCAL
1. Utilizare oftalmologic Sunt constituite din membrane ne-poroase
Pilo-20 i Pilo-40
(membrana EVAc)
Pilocarpina baz dispersat n gel de alginat de sodiu
5 mg i 11 mg
Durata 7 zile
Debit 20 i 40 g/zi
2.Pentru uz ginecologic sistemul contraceptiv Progestasert
Forma literei T Corpul este constituit din membrana EVAc.
Progesterona dispersat n ulei de silicon cu coninut de sulfat de Bariu.
Durata de aciune: 1 an (3 ani).
Cedeaz cu o vitez de 65 g/zi.
47. Sisteme terapeutice pentru un tratament systemic.
Aici pot fi mentionate sisteme pentru:
Transfuzii- ex: Travenol-sistemul foloseste energia mecanica.substanta medicamentoasa se
afla in Solutia rezervorului sub presiune, care depaseste considerabil presiunea in zona

sistemului biologic unde este aplicat sistemul vine independent sub actiunea mediului ambient si
efectueaza o scurgere a lichidului in timp anumit, sistemul este inzestrat cu un filtru
antibacterian, si are perspective de a trata bolnavii cu antibiotic, citostatice, anticoagulanti.
O alta categorie de sisteme cu cedare controlata sint dispozitivele de perfuzare cu program sau cu
sensori. Dintre acestea , cele mai mult cercetate sunt sistemele cu cedare programata a insulunei.
Aceste dispositive portabile asigura o cedare cu o viteza controlata, constanta, programata a
insulinei sau uneori cu viteza variabila. Implantarea cateterului se face subcutanat
Transdermale-transporta in sistemul biologic substantele medicamentoase incorporate in ele
datorita difuziei moleculare prin pielea intact. Viteza constanta a difuziei depinde de diferenta
concentratiei de difuzie dintre system si piele. Mai intii din system se elimina o cantitatte de SA
care satura segmentul pielii unde este aplicat sistemul . exemple : scopoderm TTS, nitroderm
TTS, catapres TTS. reprezinta emplastre de grosime si suprafata anumita aplicate in diferite
regiuni ale corpului :pe piept , dupa ureche, pe partea anterioara a bratului.
Orale- utilizeaza diferenta de presiune osmotic a substantei medicamentoase dizolvata in
interiorul sistemului si cea din mediul biologic, spre a determina eliberarea solutiei
medicamentoase printrun orificiu ce regleaza debitul , ex. Sistemul OROS.
Rectale- amintesc pompa osmotic ALZET mini. Avantajul acestor sisteme consta in aceea ca
manifesta actiunea lorindependent de pH obtinutului, componenta si volumul lui, peristaltica
rectal.

47.Sisteme terapeutice pentru un tratament systemic.


STT cu Nitroglicerin (prevenirea atacurilor de angin pectoral mai ales pe timpul nopii).
Transderm-Nitro
NitrodermCu suprafaa de 10 i 20 cm2 .Rezervorul din gel de silicon n care este dispersat
nitroglicerina (25 mg), ntr-o zi se elibereaz 5 mg. Excesul de nitroglicerin n rezervor - este
sursa energetic termodinamic. Membrana este costituit din EVAc (etilen-vinil-acetat). STT
cu estradiol. ESTRADIOL hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate i
pn la menopauz. n perioada menopauzal funcia ovarian scade considerabil i se pierde
secreia estradiolului care duce la afeciuni vasomotorii i termoreglatoare: tulburri ale
somnului,instabilitate psihic,
atrofie urogenital treptat , osteoporoz sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia
osteoporozei menopauzale). CLIMARA 50 (7-day) (Schering AG Germania) conine 3,8 mg
estradiol, suprafaa 12,5 cm2 . Conine 4 plasturi (12). Un plasture se aplic pe o perioad de 7
zile. Elibereaz 50 g pe zi. (nregistrat n RM)
CLIMARA FORTE (Schering AG Germania) conine 7,8 mg estradiol, suprafaa 25 cm2 .
Conine 4 plasturi (12). Un plasture se aplic pe o perioad de 7 zile (nregistrat n RM).
TESTOSTERON - hormon androgen, este indicat n cazul hipfunciei glandelor sexuale
masculine, climacteriul masculin, impoten. STTD Androderm - (Noven, USA).
CLONIDIN (Clofelin) Catapres TTS (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,

Germania) - n tratamentul hipertensiunii arteriale asigur necesarul medicamentos pe o


perioad de 7 zile, cu un debit de cedare de 0,1 mg/zi, 0,2 mg/zi i 0,3 mg-zi. SCOPOLAMINA
- alcaloid extras din Hyoscyamus niger L., (Mselri). Exercit aciune colinolitic central i
periferic. Se folosete la prevenirea rului de micare. STTD Scopoderm TTS - conine 1,5
mg scopolamin i cedeaz 0,5 mg pe zi. Durata 3 zile. LIDOCAIN anestezic local de
suprafa , se folosete i n cardiologie ca antiaritmic. Deosebim dou produse: ST transdermic
Lidoderm (conine lidocain 5%) (Noven, USA) i ST transmucozal DentiPatch (Noven, USA) n afeciuni stomatologice. FENTANIL - (derivat al fenilpiperidinei) analgezic
opiaceu sintetic (stupefiant) proprieti analgezice mai accentuate dect ale morfinei, este mai
toxic. Sol. injectabil 0,005% 2 ml fiole. Anestezie general, n dureri postoperatorii. STTD (Noven, USA). NICOTIN NICODERM CQ tratamentul abstinenei fumtorilor la
nicotin. 3,5 x 3,5 cm. 3 etape: 1 etap: 21 mg/24 ore primele 6 sptmni; 2 etap 14 mg/24
ore sptmna a 7 i 8; 3 etap 7 mg/24 ore sptmna a 9 i 10. (www.amazon.com).

48.Sisteme terapeutice contraceptive cu levonorgestrel.


Implant subcutan contraceptiv cu levonorgestrel (NORPLANT-6 ; NORPLANT-2 ;
IMPLANON ; JADELLE). Implantul este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub
form de capsul), avnd extremitile nchise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat
sub forma unei disperii solide n matria elastomerului. Doza zilnic subcutanat 30 micrograme
pe o durat de 5 ani. O capsul conine 36 mg. Dup implantarea a 6 capsule aciunea ncepe
peste 24 ore. Actiune terapeutica:
Sistem intrauterin utilizat ca metoda contraceptiva, indicat in menoragii.
Indicatii:Mirena este utilizat ca metoda contraceptiva si in menoragii.
Compozitie:Levonorgestrel: 52 mg. Doza: 20 mcg levonorgestrel/24 h.
Mod de administrare: Medicul ginecolog va monta sistemul intrauterin. Contraindicatii:
Sarcina, infectii genitale, cancer sau suspiciuni de cancer uterin sau cervical, sangerari anormale
de origine uterina, uter cu modificari structurale, boli hepatice in prezent, tromboza. Efecte
secundare:Modificari ale tipului de sangerare menstruala (spotting, menstruatii mai lungi sau mai
scurte, sangerari neregulate), dureri abdominale, acnee, cefalee, sensibilitate a sanilor, greata,
retentie hidrica. Forma de prezentare:
Sistem intrauterin in forma de "T".
49.Sisteme terapeutice contraceptive cu progesteron.
Implantul contraceptiv reprezinta o tija mica flexibila, care este plasata subcutanat, in partea
superioara a bratului. Acesta elibereaza un progestativ similar cu progesteronul natural pe care
femeile il produc la nivel ovarian si, are efect timp de pana la 3 ani.Implantul contraceptiv este o
forma de prevenire a sarcinilor nedorite, foarte eficienta, convenabila si sigura. Este nevoie de o
interventie chirurgicala simpla sub anestezie locala pentru a introduce implantul sub piele.
Hormonul progesteron din implant este eliberat in sange in ritm lent, constant.
Progestativul stopeaza in principal ovulatia (eliberarea ovulului din ovar).

Mucusul se ingroasa si formeaza un dop la nivelul colului uterin. Acesta opreste sperma sa
ajunga in uter si sa fertilizeze. Mucoasa uterului devine mai subtire sub actiunea acestui
progestativ. Acest lucru inseamna ca atunci cand un ovul a fost totusi fertilizat, este foarte putin
probabil ca acesta sa se ataseze la uter. Avantajele implantului contraceptive. Nu trebuie sa va
amintiti zilnic sa luati pastila contraceptiva. Trebuie sa va ganditi la contraceptie decat o data la 3
ani. Nu interfera cu actul sexual. Poate fi utilizat in timpul alaptarii. Perioada de durere este
restransa. Poate fi aplicat femeilor care sunt in imposibilitatea utilizarii pastilelor ce contin
estrogen.
Poate ajuta la protejarea impotriva infectiilor pelvine, datorita dopului ce se
formeaza in mucoasa colului uterin care previne deplasarea bacteriilor spre uter. sub forma
injectabila (cel mai cunoscut produs fiind Depo-Provera). Inacest caz, se face cate o injectie
contraceptiva, intramusculara, o datala 12 sapatamani;
- sub forma de implant (Norplant). Se prezinta sub forma de capsule carese implanteaza
subcutanat printr-o mica interventie chirurgicala. Odataimplantate, efectul contraceptiv dureaza 5
ani. Capsulele pot fi oricandextrase, metoda fiind astfel reversibila;
- dispozitive intrauterine cu progesteron;
- inele vaginale. Au continut progesteronic si se fixeaza la nivelulvaginului, dar sunt mai putin
folosite.

Indiferent de forma de administrare, mecanismul de actiune esteacelasi, efectul contraceptiv


datorandu-se progesteronului continutde produs. Progesteronul previne aparitia sarcinii in
principal prininhibarea ovulatiei si prin ingrosarea mucusului cervical (oprind astfelpatrunderea
spermatozoizilor din vagin in uter).

Eficienta acestui tip de produse contraceptive este foarte mare.Forma injectabila si implantul
sunt extrem de usor de folosit (o injectiela fiecare trei luni sau un implant la cinci ani). Din acest
motiv,nu apar sarcini nedorite prin erori de utilizare. Astfel, pentru Depo-Provera, probabilitatea
ca femeia sa ramanainsarcinata in primul an de folosire este de numai 0,3% (3 femei din1000
care utilizeaza acest produs). Pentru Norplant, probabilitatea de a ramane insarcinata este de
numai0,05% (o femeie care utilizeaza produsul, din 2.000). In cazul minipilulelor, eficienta este
mai redusa. Daca in conditiide utilizare fara greseala, probabilitatea de sarcina in primul ande
folosire este de 0,5% (5 femei din 1.000 de utilizatoare ramaninsarcinate), in conditiile reale de
utilizare (femeia uita sa ia pilulala ora fixa), riscul este de 5% (50 de femei din o mie de
utilizatoareraman insarcinate in primul an de folosire).
50.Sisteme terapeutice folosite in tratamentul osteoporozei.
STT cu estradiol. ESTRADIOL hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate
i pn la menopauz. n perioada menopauzal funcia ovarian scade considerabil i se pierde
secreia estradiolului care duce la afeciuni vasomotorii i termoreglatoare: tulburri ale
somnului,instabilitate psihic,

atrofie urogenital treptat , osteoporoz sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia
osteoporozei menopauzale). CLIMARA 50 (7-day) (Schering AG Germania) conine 3,8 mg
estradiol, suprafaa 12,5 cm2 . Conine 4 plasturi (12). Un plasture se aplic pe o perioad de 7
zile. Elibereaz 50 g pe zi. (nregistrat n RM).
Compozitie
Substanta activa: estra-1,3,5(10)-triene-3,17 beta-diol (estradiol). Excipienti: etanol,
hidroxipropilceluloza, polietilen tereftalat, etinilacetat copolimer, parafina.
Forma de prezentareCutie cu 6 sisteme terapeutice transdermale: Actiune terapeutica
Sistem terapeutic transdermal cu estradiol pentru substituirea fiziologica a estrogenilor. Indicatii:
Tratamentul semnelor si simptomelor deficientei estrogenice datorate menopauzei (naturala sau
chirurgicala), precum tulburari vasomotorii, tulburari de somn, atrofie uro-genitala, modificari de
dispozitie, prevenirea pierderii accelerate de substanta osoasa in perioada de postmenopauza.
Pentru pacientele cu uter intact, estrogenii vor fi administrati in terapie combinata secventiala cu
progestative.
ESTRADOT 37,5, sistem terapeutic transdermic, 37,5 g/24ore.
ESTRADOT 50, sistem terapeutic transdermic, 50 g/24ore. ESTRADOT 75, sistem terapeutic
transdermic, 75 g/24ore. ESTRADOT 100, sistem terapeutic transdermic, 100 g/24ore.
2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Estradot este disponibil in patru
concentraii: Un sistem terapeutic transdermic a 3,75 cm2 contine estradiol 0,585 mg (sub forma
de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 37,5 g estradiol in 24 ore. Un sistem terapeutic
transdermic a 5 cm2 contine estradiol 0,78 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de
eliberare de 50 g estradiol in 24 ore. Un sistem terapeutic transdermic a 7,5 cm2 contine
estradiol 1,17 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 75 g estradiol in
24 ore. Un sistem terapeutic transdermic a 10 cm2 contine estradiol 1,56 mg (sub forma de
estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 100 g estradiol in 24 ore. Pentru excipienti vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC
Sistem terapeutic transdermic. Estradot este un sistem terapeutic transdermic dreptunghiular cu
colturi rotunjite cuprinzand un strat care adera usor la exercitarea de presiune ce contine
estradiol, cu o folie de protectie polimerica transparenta pe o parte si un strat protector pe
cealalta parte. 4.1 Indicaii terapeutice :Terapia de substitutie hormonala pentru simptomele
deficientei estrogenice la femeile aflate in postmenopauza. Prevenirea osteoporozei de
menopauza la femeile cu un risc crescut de fracturi secundare osteoporozei (pentru Estradot 50,
75 si 100).