SISTEME DE ELIBERARE CONTROLAT A

MEDICAMENTELOR

1.1. GENERALITI

n prezent, pe plan mondial se deruleaz cercetri, iniiate de cteva decenii, pentru

dezvoltarea unor sisteme noi de eliberare a medicamentelor. n terapia convenional,
medicamentul, imediat dup administrarea n organism, este eliberat deodat, determinnd
creterea rapid a concentraiei acestuia n plasma sanguin, uneori la valori care depesc
nivelul toxic (figura 1), ceea ce conduce la un conflict cu scopul urmrit, de obinere a unui
efect maxim al medicamentului, cu efecte secundare minime. Progresele tehnologice n
domeniul farmaceutic al terapiei medicamentoase contribuie continuu la nlocuirea acestor
forme de formulare a medicamentelor cu sisteme de eliberare n mod constant i de durat a
acestora. Complexitatea sistemelor biologice solicit sisteme de eliberare controlat a
medicamentelor adecvate tratrii individualizate i specifice fiecrei zone a organismului
uman, care este sediul apariiei unei disfuncionaliti, precum i tipurilor de maladii care
necesit tratamentul. Abordarea interdisciplinar a domeniului sistemelor de eliberare a
medicamentelor va asigura n viitor terapii mai sigure i mai eficiente n tratarea afeciunilor
care ridic n prezent dificulti serioase n privina vindecrii, iar pe de alt parte se
urmrete rezolvarea optim a problemei gestionrii efectelor secundare ale terapiilor
medicamentoase. [i]

Figura 1 Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediat; II eliberare

susinut; III eliberare controlat. [34]

Prin eliberarea controlat a medicamentelor se urmrete:

 meninerea unei concentraii constante n snge, cu fluctuaii minime, a
compuilor activi terapeutic; viteze de eliberare previzibile i reproductibile
de-a lungul unei perioade lungi de timp;
protejarea compuilor bioactivi cu perioada de njumtire foarte scurt;
eliminarea efectelor secundare a reziduurilor de medicamente i dozarea
frecvent;
terapie optimizat i o mai bun tolerare de ctre pacieni i soluionarea
problemei stabilitii medicamentelor.

n funcie de scopul urmrit, exist mai multe tipuri de profile de eliberare controlat
a medicamentelor, cele mai importante fiind ilustrate n figura 13.

Figura 2 Diferite tipuri de profile de eliberare a medicamentelor (Tip I) viteza de eliberare scade exponenial
cu timpul, (Tip II) cinetica de ordin 0 cu viteza de eliberare constant, (Tip III) eliberare de ordin 0 cu
ntrziere semnificativ, (Tip IV) eliberare pulsatil cu ntrziere, (Tip V) eliberare multipl cu ntrziere
constant ntre eliberri [34]

Conceptul de eliberare controlat a fost introdus de medicul Judah Folkman n anul 1964.
Aceast idee i-a venit n urma implantrii n organism a unei capsule de silicon, capabile s
elibereze substana active n mod constant.
n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea
diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel,
noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o
eliberare cu caracter liniar.
Exist trei mari etape n evoluia sistemelor cu eliberare controlat:
1. etapa macro
2. etapa micro
3. etapa nano

1. ETAPA MACRO
 Primul sistem cu eliberare controlat a fost produs de compania farmaceutic Alza i
era de ordin macroscopic. Acesta a fost un implant oftalmologic numit Ocurset i elibera o
cantitate constanta de medicament anti-glaucomic (pilocarpina) n ochi.

Dispozitivul Ocurset a fost urmat de: Progesteset (dispozitiv intrauterin), Implanton

(implant contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros i Duros
(sisteme osmotice). Acestea sunt de regul sisteme de tip rezervor, alcatuite din polimeri
nedegradabili i care prezint o vitez de eliberare constant a substanei active. [34]

2. ETAPA MICRO

Aceast etap este reprezentat de sisteme microscopice. Sisteme cu eliberare

controlat reprezentative pentru aceast er sunt: Decapeptyl, Lupron, Locteron (cele trei
enumerate fiind microparticule injectabile), ReGel (formul lichid ce se gelific cnd este
injectat n corp). Acestea sunt, de regul, sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri
degradabili.[34]

3. ETAPA NANO

Aceasta este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule

(nanosfere i nanocapsule) i sistemele conjugate polimer-medicament (n care molecula de
medicament este legat chimic de molecula de polimer). n aceste sisteme, matricea
polimeric are nu numai rol n controlul cineticii de eliberare a medicamentului, ci i n
transportul activ sau pasiv al substanei active. Astfel se poate vorbi de terapia la int.
Obiectivele terapiei la int constau n creterea concentraiei medicamentului la locul de
aciune i reducerea concentraiei acestuia n alte pri ale organismului. Cteva exemple
includ: Xyotax (conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de conjugat polimer-
paclitaxel), Doxil (lipozom cu doxorubicin).

1.2. CLASIFICAREA SISTEMELOR DE ELIBERARE

CONTROLAT
Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un medicament i o matrice polimeric,
ntr-un mod economic, s dea un produs care, n contact cu organismul sau mediul
nconjurtor, s conduc la eliberarea n timp a acestuia dup un profil cinetic ce corespunde
cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent se dorete o vitez constant de eliberare a
substanei active, care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei cinetici de ordin zero.
Dup modul de preparare a acestora, se clasific n:
1. SISTEME FIZICE, cnd se face ncorporarea fizic a unui medicament ntr-o
matrice (polimeric sau nepolimeric);
2. SISTEME CHIMICE, cnd medicamentul este legat prin legturi chimice de
polimer.

1. SISTEMELE FIZICE
Se clasific la rndul lor n:
a) Sisteme erodabile
Medicamentul amestecat fizic cu o matrice i este eliberat n timp ce suportul este
consumat (erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare.
b) Sisteme rezervor
Un sistem rezervor const dintr-o membran, nedegradabil sau biodegrabil,
polimeric care limiteaz viteza de eliberare i separ, ca un miez, principiul activ de mediul
biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub form de capsule, microcapsule, fibre sau
tuburi cu capetele nchise
Exist dou tipuri diferite de membrane:
Membrane microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin porii care
conin acelai mediu ca rezervorul;
Membrane omogene care funcioneaz pe pricipiul difuziei controlate, depinznd de
coeficientul de partiie membran-principiu activ.
c) Sisteme matrice
n acest tip de sistem, principiul activ este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil
(faza polimeric). Ca i sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite
forme, incluznd nanoparticule i microsfere care pot fi injectate direct.

2. SISTEME CHIMICE
Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor
substana activ. Legturile chimice dintre polimer i medicament pot fi de tip ionic sau
covalent. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela c, 70-90% din masa
preparatului l reprezint principiul activ.

1.3. MECANISMELE DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR

ACTIVE
n funcie de mecanismul de control al eliberrii medicamentului, sistemele de
eliberare controlat a medicamentelor se clasific n patru categorii.
1. Sisteme controlate de difuzie:
 a. Rezervoare (sisteme membran);
b. Matrice (sisteme monolitice).
2. Sisteme controlate chimic:
a. Sisteme bioerodibile i biodegradabile;
b. Sisteme cu catene ramificate.
3. Sisteme activate de solvent:
a. Sisteme controlate osmotic;
b. Sisteme controlate prin mbibare.
4. Sisteme cu eliberare modulat

1.4. LOCURILE DE ACIUNE A SISTEMELOR CU

ELIBERARE CONTROLAT
Medicamentele pot fi introduce n organism prin diferite ci anatomice. Acestea pot fi
destinate pentru efectele sistemice sau pot avea ca int diferite organe/deficiene. Alegerea
cii de administrare depinde de tipul afeciunii, de efectul droit i de disponibilotatea
produsului. Medicamentul poate fi administrat direct la nivelul organului afectat de boal sau
administrat sistemic i vectorizat ctre organele bolnave. O clasificare a metodelor de
eliberare sistemic a medicamentului pe diverse rute anatomice este prezentat n tabelul 4.
[ii]

Tabelul 1. Clasificarea diverselor rute anatomice pentru eliberarea controlat sistemic a medicamentului

Clasificarea diverselor rute anatomice pentru eliberarea controlat sistemic a

medicamentului
SISTEMUL GASTROINTESTINAL
Oral
Rectal
PARENTERAL
Injecie subcutanat
Injecie intramuscular
Injecie intravenoas
Injecie intra-arterial
TRANSMCOSAL: buccal i la nivelul mucoasei care cptuete restul tractului gasto-
intestinal
TRANSNAZAL
PULMONAR: introducerea medicamentului prin inhalare
INTRODUCEREA MEDICAMENTULUI TRANSDERMAL
INFUZIE INTRA-OSOAS
i[] Allan S. Hoffman, The origins and evolution of controlled drug delivery systems, Journal of
Controlled Release 132 (2008), p. 153-163.

ii[] Methods in Molecular Biology 437) Kewal K. Jain (auth.), Kewal K. Jain (eds.)-Drug Delivery
Systems-Humana Press (2008)-PG2