0

UNIVERSITATEA OVIDIUS DIN CONSTANTA

FACULTATEA DE STIINTE APLICATE SI INGINERIE
CHIMIA SI MANAGEMENTUL PRODUSELOR DE CONSUM SI MEDIU








SOLUTII MICELARE FOLOSITE LA
ELIBERAREA CONTROLATA A
MEDICAMENTELOR






Prof. coord.: Masteranzi
Conf. univ. dr. Popescu Viorica Ablalim Camel
Barzu Maria
Ciornei Elena


2014
1

Cuprins
1 - Micela. Definitie. Intrebuintari. Utilizari .. pg. 2
2 - Sisteme cu eliberare controlata . pg. 3
2.1. Definitie . pg. 3
2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata .. pg. 5
3 Sinteza si aplicatiile agarului grefat cu poliacrilamida ca o matrice pentru eliberarea
controlata a medicamentelor din 5-ASA (acid 5-aminosalicilic)... pg. 11
4 Profile pentru eliberarea medicamentului din solutii micelare de PLA-PEO-PLA
pg. 18
Concluzii . pg. 20
Bibliografie . pg. 21
















2


Capitolul 1 Micela. Definitie. Intrebuintari. Utilizari
O micela este un agregat de molecule surfactante imprastiat intr-un lichid coloid.
Lichidul coloid este format din substante dispersate la nivel microscopic si uniform prin alta
substanta. Surfactantii (sau mai precis tensidele) sunt folositi in industria cosmetica pe post de
agenti de curatare.
Cele mai multe solutii micelare se bazeaza pe tipul de micele denumit ulei in apa.
Scopul acestor solutii micelare concepute special pentru fata este de a curata bland pielea fara
a fi nevoie de limpezire.
Puterea lor de curatare este mult prea mica pentru a asigura o curatare in profunzime asa
cum are nevoie tenul sau pentru a indeparta machiajul. Exista foarte multe tipuri de produse de
machiaj si pe unele dintre ele solutiile micelare le pot indeparta, dar pe cele mai multe nu. De
aceea, cel mai indicat mod de a folosi aceste solutii este pentru indepartarea ultimelor urme de
machiaj. [1]
Se recomanda sa se limpezasca tenul dupa folosirea solutiilor micelare, este un produs
de curatare care are in compozitie agenti de curatare. Producatorii afirma ca nu este nevoie de
limpezire, dar eu prefer sa limpezesc produsele de curatare indiferent de textura lor pentru a
putea aplica produse cosmetice pe tenul perfect curat.
Pentru ca solutiile micelare sunt produse de curatare care se limpezesc de pe ten, iritantii
care se regasesc la sfarsitul listei de ingrediente sau listati dupa conservanti, sunt (de cele mai
multe ori) problematici doar pentru tenul sensibil.

Figura 1.1 Micela
3


Capitolul 2 - Sisteme cu eliberare controlata
2.1. Definitie
Un sistem cu eliberare controlata este o formula sau un dispozitiv care permite
introducerea unui medicament in organism si care imbunatateste eficacitatea si siguranta
sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare si a locului de eliberare a
medicamentelor in organism.
Intr-un sistem cu eliberare controlata, un medicament/principiu activ este eliberat intr-
un mod predeterminat, predictibil si reproductibil. Astfel, concentratia principiului activ (PA)
va fi ajustata astfel incat sa previna depasirea nivelului de toxicitate sau sa nu fie sub nivelul
terapeutic optim (vezi figura 2.1).
Rationamentul obtineri unui astfel de sistem este acela ca face posibila atingerea unei
concentratii eficiente, mentinerea constanta a nivelului optim pentru o perioada mai lunga de
timp.

Figura 2.1 Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediata; II
eliberare sustinuta; III eliberare controlata.
Intr-o administrare standard, concentratia de principiu activ in sange, atinge foarte rapid
un maxim, ca apoi sa scada foarte rapid la o valoare la care este necesara repetarea dozei. Uneori
concentratia maxima este mai mare decat nivelul terapeutic eficient si poate chiar sa depaseasca
pragul de toxicitate. [2]
4

Formele standard de administrare, conduc la un regim in care alterneaza perioadele de
supradozaj cu cele de pierdere a eficacitatii preparatului. Sistemele cu eliberare controlata
elimina variatiile de concentratie a principiului activ din sange, conducand la un regim de
administrare mult mai eficient.
Procesul de eliberare controlata include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea
agentului activ farmacologic din sistem si transportul principiului activ la locul de actiune din
organism.
Conceptul de eliberare controlata a fost propus de medicul Judah Folkman in 1964 cand
a observat ca o capsula din silicon poate fi implantata in corp si poate elibera PA cu o viteza
constanta. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlata, mai precis un sistem
de tip rezervor
In anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlata in tratarea
diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din organism. Astfel,
notiunea de eliberare controlata a fost extinsa si in cazul sistemelor in care se realizeaza o
eliberare cu caracter liniar.
Se pot distinge trei mari etape in evolutia sistemelor de eliberare controlata:
1. etapa macro
2. etapa micro
3. etapa nano
Etapa macro este reprezentata de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular),
Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm
Scop (sistem transdermal), Oros si Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt in general sisteme
de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili, care prezinta o cinetica de ordin zero
(viteza de eliberare constanta).
Etapa micro este reprezentata de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron, Locteron
(microparticule injectabile), ReGel (formula lichida ce se gelifica cand este injectata in corp).
Acestea sunt in general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili.
Etapa nano este reprezentata de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule
(nanosfere si nanocapsule) si sistemele conjugate polimer-medicament (in care molecula de
5

medicament este legata chimic de molecula de polimer). In aceste sisteme, matricea polimerica
are nu numai rol in controlul cineticii de eliberare a PA, dar si in transportul activ sau pasiv al
PA. Astfel se poate vorbi de terapia la tinta. Obiectivele terapiei la tinta constau in cresterea
concentratiei PA la locul de actiune si reducerea concentratiei PA in alte parti ale organismului.
[3]
2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata
Sistemele cu eliberare controlata urmaresc ca un PA si o matrice polimerica, intr-un
mod economic, sa dea un produs care, in contact cu organismul sau mediul inconjurator, sa
conduca la eliberarea in timp a PA dupa un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii
cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constanta de eliberare a PA, care in analogie cu
cinetica chimica, corespunde unei cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlata are la baza modul
de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifica in:
1. sisteme fizice, cand se face incorporarea fizica a unui PA intr-o matrice (polimerica sau
nepolimerica);
2. sisteme chimice, cand PA este legat prin legaturi chimice de polimer.
Sisteme fizice
Sistemele fizice se clasifica la randul lor in:
a) Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat in timp ce suportul este consumat (erodat)
de mediul cu care vine in contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reactiile
de hidroliza a legaturilor covalente sau a puntilor de reticulare dintre laturile din compozitia
matricei. In acest caz, distinctia principala fata de alte preparate este completa disparitie in timp
a preparatului, cu avantaje atat pentru organisme, cat si pentru mediul inconjurator. Eliberarea
PA este controlata in principal de procesul de dizolvare.


6

b) Sisteme rezervor
Un sistem rezervor consta dintr-o membrana nedegradabila sau biodegrabila polimerica
care limiteaza viteza de eliberare si separa ca un miez principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu
capetele inchise.
Doua tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate in
prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul ca principiul activ
difuzeaza prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Difuzia controlata in membrane
omogene, pe de alta parte, depinde de coeficientul de partitie membrana-principiu activ.
Eliberarea transdermala a principiilor active utilizeaza ambele mecanisme.
c) Sisteme matrice
In acest tip de sistem, PA este dispersat uniform intr-o matrice insolubila (faza
polimerica). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate in diferite forme,
incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Daca sistemul matrice este
preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, in cele mai multe cazuri,
o combinatie dintre eliberarea controlata de difuzie si eliberarea controlata chimic.
Viteza de difuzie scade in timp in cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice
nedegradabila si, din aceasta cauza, este dificil sa se obtina un sistem matrice care sa conduca
la o viteza constanta de eliberare si reproductibila pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie
posibila o reprezinta sistemele matrice cu geometrie speciala (preparate semisferice) care pot
compensa scaderea vitezei de difuzie in timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru
eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la baza
polimeri nedegradabili.
Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazeaza pe sinteza de polimeri ce contin in compozitia lor PA.
Legaturile chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. In primul caz legatura
se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri incarcati pozitiv, de tip cationit sau negativ, de
tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influenteaza viteza de eliberare
7

a PA dintr-o astfel de matrice schimbatoare de ioni sunt competitia dintre ioni, taria ionica si
pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, in principal, in administrarea orala.
PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. In astfel de sisteme, PA este eliberat
treptat prin ruperea legaturii chimice in urma reactiilor de hidroliza sau a reactiilor enzimatice.
Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela ca 70-90% din masa
preparatului il reprezinta PA. La lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la
un anumit organ obtinandu-se astfel un preparat tinta. O cerinta importanta pentru sistemele
chimice este necesitatea ca polimerii utilizati sa fie biocompatibili in organism si biodegradabili
in mediul unde sunt utilizati. [4]
Mecanismele de eliberare a principiilor active
In ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate
in sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlala si sisteme controlate chimic.
Aceste clasificari reprezinta situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este
controlata predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia
printr-o matrice polimerica sau membrana, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea
polimerului, eroziunea sa sau ruperea legaturii chimice dintre principiul activ si suportul
polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor.
a) Sisteme cu eliberare controlata de solvent
Aceste sisteme includ doua mecanisme: umflarea polimerului si osmoza. In prima
categorie intra hidrogelurile (polimeri initial solubili in apa care au fost insolubilizati prin
reticulare). In aceste sisteme, viteza de umflare (si astfel viteza de eliberare a PA) depinde de
balanta hidrofil/hidrofoba a matricei polimerice si de gradul de reticulare.
Osmoza reprezinta al doilea mecanism al eliberarii controlate de solvent. Sistemele
osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce contine PA care este inclus intr-o membrana
selectiva pentru apa. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana
polimerica are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii
hidrostatice din sistem.

8

b) Sisteme cu eliberare controlata de difuzie
Sistemele rezervor si matrice reprezinta sisteme in care eliberarea PA este controlata de
fenomenul de difuzie. In sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlata de viteza
de difuzie a PA prin membrana polimerica. In cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este
controlata de viteza de difuzie a PA prin matricea polimerica.
c) Sisteme controlate chimic
In categoria sistemelor cu eliberare controlata chimic, intra preparatele in care viteza de
eliberare a PA este predominant controlata de viteza de degradare a polimerului, viteza de
eroziune fizica a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.
Doua metode se utilizeaza pentru obtinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme
matrice bazate pe polimeri degradabili si sisteme polimer-PA separate de grupa distantiera.
Transformarea unui astfel de sistem intr-un material solubil in apa este descrisa de procesul de
bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natura chimica sau unul de natura fizica
d) Sisteme regulate
Stimuli cum ar fi temperatura, variatia de pH, campuri magnetice si electrice,
ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibila pot controla viteza de eliberare a PA.
Aceste sisteme ajusteaza concentratia PA si profilul cinetic in functie de nevoile fiziologice.
Astfel, aceste sisteme incearca sa imite mecanismele naturale de biofeedback.
Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlata
Progresele in realizarea sistemelor cu eliberare controlata ofera un semnificativ grad de
libertate in alegerea locului de actiune. In timp cele mai multe preparate traditionale sunt
injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlata pot fi plasate intr-o cavitate
a organismului, pot fi implantate sau pot fi atasate pe piele.
a) Eliberarea transdermala
In eliberarea transdermala sistemul de eliberare controlata este atasat pe piele.
Avantajele comune recunoscute ale eliberarii transdermice a PA sunt usurinta intreruperii
debitului de principiu activ prin simpla indepartare de pe piele a sistemului si evitarea
9

metabolizarii la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de
administrare orale. Sistemele transdermale constau in mod obisnuit dintr-un rezervor de PA, o
membrana care limiteaza difuzia si un strat adeziv pentru atasare pe piele. Aceste sisteme sunt
aplicabile numai PA cu potenta mare, deoarece viteza de difuzie prin piele si suprafata de
aplicare sunt in general mici. In plus, pot aparea iritatii locale ale pielii la concentratii mari de
medicament.
b) Eliberarea bucala
Sistemele de eliberare de acest tip pot fi atasate si indepartate usor. PA absorbite pe cale
bucala vor evita bariera hepatica, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor si
proteinelor. Preparatele cu eliberare bucala sunt eficiente pentru ca ele urmaresc timpul de
retentie in mucoasa printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de stationare in
mucoasa bucala se poate face utilizand polimeri sau combinatii polimerice cum ar fi
hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul si poliacrilatul de sodiu care au proprietati
adezive in contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive si
plasturi adezivi.
c) Eliberarea in tractul gastrointestinal
Administrarea orala a PA este cea mai populara cale de administrare a medicamentelor.
PA este absorbit de diferite membrane in lungul tractului gastrointestinal, astfel incat forma
dozata sa migreze in circulatia sanguina. PA pot fi susceptible degradarilor in diferite moduri,
prin hidroliza in stomac, prin reactie enzimatica in intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii
intestinului, cauzata de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlata
orala sunt indreptate in urmatoarele directii:
1. preparate care sa dea un profil cinetic de eliberare bine definit,
2. cresterea timpului de tranzit a PA,
3. imbunatatirea absorbtiei peptidelor,
4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.
d) Eliberarea nazala
Aceste sisteme sunt utilizate in primul rand pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evita bariera hepatica. Transportul PA administrat nazal se face in functie de solubilitatea si
10

masa molara. Proteinele cu masa molara ridicata nu pot trece prin mucoasa nazala. Proteinele
cu masa mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabila cu
cele administrate intravenos. PA pot fi administrate intranazal sub forma de aerosoli, pulberi
sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea si efectele adjuvantilor trebuie luate in
consideratie alaturi de alti excipienti utilizati in procesul de preparare a acestor sisteme.
e) Eliberarea oculara
PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secretia lacrimala. In plus,
multe PA au o permeabilitate scazuta prin cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul picaturilor
au o biodisponibilitate mica. Sistemele cu eliberare controlata pot produce o crestere a
absorbtiei PA in structurile oculare, fie prin cresterea permeabilitatii prin cornee sau prin
scaderea pierderilor de transport a PA prin cornee.
f) Eliberarea cardiovasculara
Majoritatea sistemelor de eliberare controlata pentru sistemul cardiovascular consista in
stenturi cardiace care au un invelis de medicament. Functia principala a stentului consta in
deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din invelis este eliberat controlat pentru a
previne reblocarea vasului sanguin.








11

Capitolul 3 - Sinteza si aplicatiile agarului grefat cu poliacrilamida ca o matrice pentru
eliberarea controlata a medicamentelor din 5-ASA (acid 5-aminosalicilic)

Agarul a fost modificat prin grefare chimica cu microunde asistata cu monomerul
acrilamida, rezultand agar grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM). Gradele sintetizate de Ag-g-
PAM au fost caracterizate prin tehnici standard de caracterizare fizico-chimica (spectroscopie
FT-IR, analiza elementara, microscopie electronica cu scanare (SEM)) pentru a stabili grefarea
propusa. Sintetizarea copolimerul grefat (Ag-g-PAM) a fost investigata (in vitro) pentru
eliberare controlata si orientata in colon a acidului 5-amino-salicilic (5-ASA).
Bolile inflamatorii intestinale, incluzand sindromul intestinului iritabil, colita ulcerativa
si boala Crohn sunt considerate, pe toata durata vietii, boli cronice inflamatorii distructive grave
in tractul gastro-intestinal [GIT]. Colita ulcerativa, daca nu este tratata, duce la cancer de colon
[5].
Acidul 5-aminosalicilic este un agent terapeutic activ pentru colita ulcerativa si boala
Crohn. 5-ASA nu poate fi administrat pe cale orala in tratamentul colitei deoarece este instabil
in mediu acid (stomac) si este, de asemenea, absorbit de intestinul subtire. Aproximativ 30%
din pacienti sunt in imposibilitatea de a tolera tratamentul cu 5-ASA, din cauza efectelor
adverse.
Este de dorit sa se administreze acidul 5-aminosalicilic special pentru colonul cu
purtatori de toxicitate redusa, [6]. Au fost dezvoltate pentru livrarea medicamentului in colon,
noile sisteme polimerice de tip acrilic compuse din ester degradabil sau legaturi amidice legate
de 5-ASA.
Transportul la colon a medicamentelor a castigat recent o importanta in abordarea
nevoilor specifice in terapia bolilor de colon. Transportul medicamentului specific pentru colon,
prin eliberarea controlata ofera o terapie mai eficienta pentru astfel de boli cronice. Transportul
medicamentului vizat pentru colon ar asigura tratamentul direct la locul bolii, dozarea mai mica
si mai putine efecte secundare sistemice.
Eliberarea controlata se refera la utilizarea unui dispozitiv de transport cu un obiectiv
de eliberare a medicamentului in corpul pacientului cu o viteza determinata, la anumite ore sau
cu profile de eliberare specifice, adica distributia temporala a medicamentului.

12

Avantajele terapeutice de transport controlat al medicamentelor sunt:
- eliberarea medicamentului la o rata predeterminata;
- mentinerea medicamentului la nivel optim si eficient pentru o durata prelungita;
- reducerea efectelor secundare;
- reducerea frecventei de administrare;
- transportul medicamentului in apropierea locului de actiune;
- utilizarea mai eficienta a agentului activ.
In general, eliberarea si absorbtia medicamentelor administrate oral sunt influentate de
pH-ul gastro-intestinal. Gradientul de pH in tractul gastro-intestinal nu este intr-o ordine
crescatoare. In stomac intervalul de pH este 1,5-2 si 2-6 in conditii de repaus alimentar si
respectiv, de hranire.
pH-ul acid este responsabil pentru degradarea diferitelor medicamente sensibile la pH.
In intestinul subtire, pH-ul creste usor, de la 6,6 la 7,5 si scade pana la 6,4 la colonul drept. pH-
ul de colon stang este de 6,6 si, respectiv 7,0.
Prin urmare, eventuala evaluare a variatiei pH-ului in GIT duce la dezvoltarea cu succes
a diferitelor sisteme de transport a medicamentelor specifice de colon.
Fiind sintetice, sistemele macromoleculare hibride bazate pe terapeutica polimerica
ofera o oportunitate inovatoare de a proiecta produse farmaceutice noi care au un potential real
de a imbunatati eficacitatea in boli ce pun viata in pericol, cum ar fi cancerul.
Agarul natural este un polizaharid care se acumuleaza in peretii celulari ai algelor
agarophyte.
Copolimerii grefati sunt tipuri speciale de polimeri care se incadreaza in clasificarea
copolimerilor ramificati. "Grefarea" este o metoda in care monomerii sunt legati covalent
(modificat) pe catena polimera.
Cea mai eficienta metoda de sinteza a copolimerilor grefati implica mecanismul de
polimerizare prin aditia de radical liber. Radicalii liberi pe catena polimerica pot fi generati in
diverse moduri, cel mai contemporan fiind prin iradiere cu microunde.
13

Copolimerii grefati sunt utilizati eficient ca agent de floculare pentru tratarea apelor
uzate, ca o matrice de eliberare controlata de medicamentelor, vascozifiant, agent de chelare,
bioadeziv si agent reducator a medicamentelor.
Acest studiu a fost realizat prin altoirea asistata de microunde, a PAM pe catena agar.
S-a studiat eliberarea de medicament in vitro a acidului 5-aminosalicilic (un medicament utilizat
in tratamentul colitei inflamatorii) inclus in diferite grade de Ag-g-PAM, folosind metoda de
dizolvare de medicamentului denumita metoda USP (United States Pharmacopeia)
Ulterior, profilul de eliberare a medicamentului a fost reprezentat grafic. Studiul a fost
efectuat in mediu de dizolvare acid (cu pH 2,0) si neutru (cu pH 7,0). Viteza de eliberare a
medicamentului inclus in aceasta matrice este inerent independenta de procentajul de
altoire/grefare (%G).
Studiu s-a efectuat pentru toate gradele (clasele) de Ag-g-PAM in doua seturi, si anume:
la pH 2,0 reprezentat de stomac si, respectiv, la pH 7,0 reprezentand tractul gastrointestinal
inferior. In figura nr. 3.1 se observa reprezentarea grafica a profilelor de eliberare a
medicamentului (eliberarea medicamentului cumulativ vs. timpul scurs).

Figura 3.1 Profilul de eliberare a medicamentelor in mediu de dizolvare acid - pH 2,0
(figura a), respectiv mediu neutru - pH 7,0 (figura b).Rezultatele sunt reprezentate de medie
deviatia standard S.D. (n = 3).
14

In figura 3.2 s-a descris mecanismul propus de eliberare a medicamentului din matricea
de tablete, la diferite pH-uri, 2 respectiv 7.


Figura 3. 2. Reprezentare schematica a mecanismului de eliberare a medicamentului din
matricea tabletei la diferite valori ale pH-ului.

Sinteza agarului grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM) folosind azotat de amoniu
ceric (CAN) ca initiator de radicali liberi
1 g de agar a fost dizolvat in 40 ml de apa distilata. Cantitate dorita de acrilamida se
dizolva in 10 ml apa si se adauga in solutia de agar. Acestea s-au amestecat bine si s-au
transferat intr-un pahar borosil de 1000 ml, iar apoi s-a adaugat o cantitate catalitica de azotat
de amoniu ceric (CAN). Paharul a fost ulterior pus pe placa rotativa a cuptorului cu microunde.
Astfel, s-a efectuat iradierea cu microunde la o putere de 800 W. Periodic, iradierea cu
microunde a fost oprita cum amestecul incepe sa fiarba (~ 65 C) si se raceste plasand vasul in
apa rece ca gheata. Acest lucru a fost facut pentru a preveni formarea de vapori, care pot contine
acrilamida si, prin urmare, pot fi toxici / cancerigeni.
Acest ciclu de racire cu iradiere de microunde a fost repetat pana cand s-a lasat un gel
ca masa sau pana la 3 min din timpul de iradiere (daca nu a avut loc gelifierea). Odata ce acest
15

proces s-a finalizat, vasul si continutul sau, a fost in final racit si pastrat netulburat pentru a
completa reactia de grefare.
Mai tarziu, gelul ca masa lasat in vas se toarna intr-un exces de acetona pentru a
indeparta impuritatile cerice si homopolimerii. Precipitatul rezultat de copolimer grefat a fost
colectat si uscat in cuptorul cu aer cald. Ulterior, a fost pulverizat, cernut si purificat. Altoirea
(grefarea) la suta de varsta din acest cuptor cu microunde asistat sintetizat Ag-g-PAM a fost
evaluat ca:
% Altoire =
greutatea copolimerului grefat greutatea polizaharidei
greutatea polizaharidei
100
Mecanismul de sinteza propus a fost descris in schema nr.1 si detaliile de sinteza a
diferitelor grade a copolimerului grefat a fost aratat in Tabelul 3.1.
Tabelul 3.1. Sinteza claselor de agar grefat cu poliacrilamida
Clasa de
polimer
Masa -
agar
(g)
Masa -
acrilamida
(g)
Masa -
CAN
(g)
Timpul de
iradiere (pana la
formarea
gelului) (s)
Grefiere %
(altoire %)
Vascozitate
intrinseca
(dl/g)
Ag-g-PAM 1 1 10 0.1 18 864 4.36
Ag-g-PAM 2 1 10 0.2 32 1144 9.74
Ag-g-PAM 3 1 10 0.3 125 1114 9.00
Ag-g-PAM 4 1 5 0.2 54 487 3.15
Ag-g-PAM 5 1 15 0.2 30 1563 10.82
Agar (Ag) - - - - - 2.96
% Altoire =
greutatea copolimerului grefat greutatea polizaharidei
greutatea polizaharidei
100

Este evident din tabelul 3.1 ca viscozitatile intrinseci ale tuturor claselor de Ag-g-PAM
sunt mai mari decat cea de agar. Acest lucru se explica prin cresterea volumului hidrodinamic
datorita altoirii lanturilor de PAM la catena principala polimerica (agar).
Iradierea cu microunde a amestecului de reactie a fost continuata pana cand se stabileste
un gel de masa vascoas. Detaliile de sinteza sunt prezente in Tabelul 3.1.
Gradul optimizat a fost determinat prin procentul sau de grefare ridicat si prin
viscozitatea intrinseca (care este proportionala cu masa moleculara). Din tabelul 3.1, este
evident ca grefarea este optimizata la concentratie de 15 g acrilamida si de 0,2 g concentratie
de CAN din amestecul de reactie (~ 50 ml), cand puterea de microunde este mentinuta la 800
W. Mecanismul propus de grefare asistata cu microunde a fost descris in figura 3.3. Au fost
sintetizate e serie de cinci clase ale copolimerilor grefati.
16


Purificarea copolimerul grefat prin metoda de extractie cu solvent
Orice poliacrilamida oclusa (PAM) formata prin reactia de formarea de homopolimer
concurent a fost indepartat din copolimerul grefat sintetizat ca mai sus, prin extractie cu solvent,
folosind un amestec de acid acetic - formamida (1:1).


Figura 3.3 Reprezentarea schematica a mecanismului pentru sinteza cu "microunde
asistate" a Ag-g-PAM
17

Concluzii
O matrice bazata pe agar grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM) a fost sintetizata prin
metoda asistata de microunde. Procesul este mult mai potrivit pentru productia la masa
comerciala, deoarece aceasta duce la un control mai bun si reproductibilitate ridicata a
procentului de altoire in produsul final. S-a constatat ca in procentul de altoire inferioara rata
de eliberare a medicamentului este mai mare. Prin urmare, am ajuns la o relatie empirica de
"crestere exponentiala" intre procentul de altoire (de diferite grade de Ag-g-PAM) si valoarea
t50 corespunzatoare.
Viteza de eliberare a medicamentului inchis la aceasta matrice de agar grefat este
scazuta in mediu acid si este mult mai mare in mediu neutru. Acest lucru duce la punerea in
aplicare a acestei matrice de agar grefat ca un potential candidat pentru tractul gastro-intestinal
scazut vizat de transport de medicamente.


















18

Capitolul 4 Profile pentru eliberarea medicamentului din solutii micelare de
PLA-PEO-PLA
In aceasta lucrare s-a studiat efectul blocului de PLA ( polilactid) cu privire la durata si
cristalinitatea profilelelor de eliberare a medicamentului. Eliberarea medicamentului s-a
dovedit a fi mult mai rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri
PLA amorfe. Viteza de eliberare a medicamentului depinde de asemenea semnificativ de durata
blocului PLA.
Eliberarea continua a medicamentului 1 a fost observata pe o durata de pana la 20 de
zile iar pt medicam 2 pe o durata de pana la 10 zile. Prin comparare, eliberarea acestor
meicamente fara transportatori polimerici se produce in peste 4-6 ore. Rezultatul obtinut
impreuna cu mecanismul propus pentru eliberarea medicamentelor sugereaza ca, interactiunile
polimer-medicament au profile de eliberare cu impact semnificativ cauzand eliberarea lenta si
continua a medicamentelor.
Transportori de medicamente polimerice au fost in mod traditional considerate
importante pentru intensificarea stabilitatii medicamentelor, cresterea solubilitatii acestora
precum si imbunatatirea proprietatilor de transport a moleculelor farmaceutice. [7]
Am studiat schimbarile de comportament a medicamentelor fata de doi parametri:
greutatea moleculara si cristalinitatea blocului PLA hidrofobic. Pe masura ce concentratia
polimerului creste in solutie, fragmentele finale hidrofobe se asociaza cu vecini micelei pentru
a forma o retea de micele reticulate sau de agregate mari.
Toate unitatile de L-lactida din blocul PLA, pe care le-am notat cu seriile lactide L,
formeaza agregate cu nuclee cristaline, in timp ce triblocurile cu amestec racemic cu unitati de
d- si l lactide in nucleul PLA, care este notat cu Rserii lactidice de la micela cu nuclee
amorfe.
Medicamentele folosite in acest studiu (sulindac si tetracaina) sunt hidrofobe, cu
solubilitate foarte scazuta in apa (Fig 4.1 si Fig. 4.2) si, deci , vor prefera faza separata in
nucleele hidrofobe ale micelelor.

19


Figura 4.1 - Stuctura micelelor (sub forma de floare) formate din copolimeri tribloc in
solutie apoasa. Polimerii seriilor R-lactida formeaza micele cu nuclee amorfe (stanga), iar
polimerii seriei L-lactide formeaza micelle cu nuclee cristaline (dreapta)
In figura 4.2 este reprezentata distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile
polimerice de L-lactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b). Eliberarea
medicamentelor cu seriile L-lactide este mult mai rapida deoarece medicamentul este localizat
la periferia nucleului din cauza gradului ridicat de incorporare in interiorul nucleului. Pentru
seriile polimerice R-lactide medicamentul poate patrunde in interiorul nucleului si, prin urmare,
eliberarea lui este mai lenta. [9]

Figura 4.2 - Distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile polimerice de L-
lactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b)
In figura 4.3 este reprezentata eliberarea medicamentului din nucleul micelei. Regiunea
umbrita reprezinta nucleul care contine medicamentul. Medicamentul este eliberat la limita
regiunii umbrite si apoi difuzeaza din matricea de polimer in apa. Se presupune ca
20

medicamentul este dispersat uniform in nucleul PLA (a) pentru polimerii seriei R-lactida, in
timp pentru polimerii seriei L-lactida, acesta se afla la limita a nucleului (b).

Figura 4.3 - Eliberarea medicamentului din nucleul micelei

Concluzii
In acest studiu s-a aratat comportamentul la eliberarea medicamentelor: sulindac
(medicament anti-inflamator) si tetracaina (anestezic local) din agregate de copolimeri tribloc
PLA-PEO-PLA in solutie. Pentru aceste medicamente au fost obtinute viteze de eliberare de
ordinul zero extinse pe o perioada de 4-20 zile.
Vitezele de eliberare ale medicamentelor s-au dovedit a fi direct dependente de
cristalinitatea si greutatea moleculara a blocului hidrofob de PLA. Se observa ca viteza de
eliberare a fost mult mai rapida la polimerii cu blocuri cristaline PLA, comparativ cu cei cu
blocuri amorfe PLA.
Prin schimbarea dimensiunii blocului hidrofob, viteza de eliberare poate fi modificata
in mod semnificativ. Diferenta in vitezele de eliberare a medicamentelor cu structuri chimice
diferite si un model simplificat utilizat pentru a potrivi datele de eliberare sugereaza ca
interactiunea puternica a medicamentelor cu polimer este un motiv major pentru eliberarea lenta
a medicamentelor din solutia de polimer.
Degradarea PLA juca un rol important; acest lucru va fi explorat in studii viitoare. Prin
utilizarea acestor informatii putem obtine viteza de eliberare a medicamentelor in functie de
aplicatia specifica. [10]
21

Concluzii
In urma studiilor efectuate se observa ca viteza de eliberare a medicamentului inchis la
matricea de agar grefat este sczut n mediu acid i mult mai ridicata n mediu neutru, si de
aceea putem spune ca utilizarea matricei de agar grefat este eficienta pentru tractul gastro-
intestinal scazut (pH-ul neutru).
Aceasta viteza de eliberare este dependenta de cristalinitatea si greutatea moleculara a
polimerilor cu blocuri de polilactid (PLA). Eliberarea medicamentului s-a dovedit a fi mult mai
rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri PLA amorfe.
In concluzie, eliberarea controlata a medicamentelor este cel mai indicat sistem
farmaceutic, deoarece acesta incadreaza fluxul intre limita minima terapeutica si cea toxica, iar
efectele sunt pozitive si de durata.















22

Bibliografie
1. K.K. Jain (2008) Drug Delivery Systems ISBN 978-1-58829-891-1 page 1
2. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, page 153
3. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 154-156
4. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in
Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-2
S. Satyanarayan, K. Babu, in: N.K. Jain (Ed.), Advances in Controlled and NovelDrug Delivery,
CBS Publishers & Distributors, New Delhi, 2001, pp. 89119.
6. M.A. Peppercorn, Ann. Intern. Med. 3 (1984) 377386.
7. K. Kataoka, M. Yokoyama, G.S. Kwon, T. Okano, Y. Sakurai, Block copolymer micelles as
vehicles for drug delivery, J. Control. Release 24 (1993) 119132.
8. N. Sanabria-DeLong, S.K. Agrawal, S.R. Bhatia, G.N. Tew, Controlling hydrogel properties
by crystallization of hydrophobic domains, Macromolecules 39 (2006) 13081310.
9. R.J.E. Grouls, E.W. Ackerman, H.H.M. Korsten, L.J. Hellebrekers, D.D. Breimer, Partition
coefficients (n-octanol/water) of N-butyl-p-aminobenzoate and other local anesthetics
measured by reversed-phase high pressure liquid chromatography, J. Chromatogr. B, Biomed.
Sci. Appl. 694 (1997) 421425.
10. G. Caron, P. Gaillard, P. Carrupt, B. Testa, Lipophilicity behavior of model and medicinal
compounds containing a sulfide, sulfoxide or sulfone moiety, Helv. Chim. Acta 80 (1997) 449
462.