Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
medicamentelor
Cuprins:
Istoric.........................................................................................................................3
Introducere.................................................................................................................3
Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat..........................................................5
Mecanismele de eliberare a principiilor active..........................................................7
Locurile de aciune a sistemelor cu eliberare controlat.........................................11
Polimeri naturali i polimeri sintetici pentru matrici...............................................13
Prelucrarea matricilor polimerice tridimensionale i diferite tipuri de matrici.......14
Matrici poroase........................................................................................................15
Matrici pe baz de hidrogeluri.................................................................................15
Matrici fibroase.......................................................................................................16
Matrici pe baz de microsfere.................................................................................16
Matrici compozite....................................................................................................17
Matrici acelulare......................................................................................................17
Caracterizarea fizico-chimic a matricilor..............................................................17
Concluzii..................................................................................................................19
Bibliografie..............................................................................................................20
Istoric
Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964 cnd a
observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera principiu activ cu o
vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un
sistem de tip rezervor.
n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea
diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel,
noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o
eliberare cu caracter liniar.
Introducere
ntr-
administrare standard,
concentraia de principiu
activ n snge, atinge
foarte rapid un maxim,
ca apoi sa scad foarte
rapid la o valoare la care
este necesar repetarea dozei. Uneori concentraia maxim este mai mare dect nivelul terapeutic
eficient i poate chiar s depaseasc pragul de toxicitate. Formele standard de administrare,
conduc la un regim n care alterneaz perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacitii
preparatului. Sistemele cu eliberare controlat elimin variaiile de concentraie a principiului
activ din snge, conducnd la un regim de administrare mult mai eficient. Procesul de eliberare
controlat include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului activ farmacologic
din sistem i transportul principiului activ la locul de aciune din organism.
n prezent, exist pe piaa farmaceutic un numr mare de medicamente cu eliberare
modificat destinate ndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste medicamente au n
compoziie substane antihipertensive, antiinflamatoare, antiaritmice, antispastice, sedative,
antihipertensive, psihotrope,antitusive, antihistaminice, etc.
Sisteme erodabile:
Principiul activ amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este
consumat (erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice
cum ar fi reaciile de hidroliz a legturilor covalente sau a punilor de reticulare dintre laurile
din compoziia matricei. In acest caz, distincia principal fat de alte preparate este completa
dispariie n timp a preparatului, cu avantaje att pentru organisme, ct i pentru mediul
nconjurtor. Eliberarea principiului active este controlat n principal de procesul de dizolvare.
5
Sisteme rezervor:
Sisteme matrice
n acest tip de sistem, principiul activ este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil
(faza polimeric). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite forme,
incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dac sistemul matrice este
preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, n cele mai multe cazuri,
o combinaie dintre eliberarea controlat de difuzie si eliberarea controlat chimic.
Sisteme chimice
6
viteza de eroziune fizic a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice principiu activ
-polimer.
Dou metode se utilizeaz pentru obinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice
bazate pe polimeri degradabili i sisteme polimer-principiu activ separate de grupa distanier.
Transformarea unui astfel de sistem ntr-un material solubil n ap este descris de procesul de
bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natur chimic (ca de exemplu, ruperea
unei pari din lanurile reticulate sau ruperea lanurilor polimerice) sau unul de natur fizic (de
exemplu: simpla solubilizare a polimerului intact, datorat modificarii pH-ului).
Doua moduri distincte de bioeroziune chimic au fost descrise n literatur, eroziunea n
mas i eroziunea de suprafa. n eroziunea n mas, viteza de ptrundere a apei n preparatul
solid depete viteza la care polimerul este transformat ntr-un material solubil n ap.
Ptrunderea apei este urmat de un proces de eroziune, care conduce la mprtierea preparatului
solid n ntregul volum. O bun ilustrare pentru un proces de eroziune n mas este dezintegrarea
unui cub de zahar care a fost plasat n ap. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscui n
prepararea sistemelor cu eroziunea n mas.
n eroziunea de suprafa, viteza la care apa patrunde n preparatul polimeric este mai
mic dect viteza de transformare a polimerului ntr-un material solubil n ap. n acest caz,
transformarea polimerului ntr-un material solubil n ap este limitat de suprafaa exterioar a
preparatului solid. Preparatul va deveni mai subire n timp, dar i menine integritatea sa
structural comparativ cu procesul de eroziune n masa unde aceasta se modific. Polianhidridele
i poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu suprafa
erodabil.
4) Sisteme regulate.
Stimuli cum ar fi temperatura, variaia de pH, cmpuri magnetice i electrice,
ultrasunetele, iradierea cu microunde i lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a
principiului activ. Aceste sisteme ajusteaz concentraia principiului activ i profilul cinetic n
funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme ncearc s imite mecanismele naturale de
biofeedback. De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se umfl n intestin sau colon.
Odata nceput umflarea, lanul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din
colon, conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent la eliberarea principiului activ n
colon. Astfel, principiul activ este eliberat n intestin sau colon i nu n stomac, ca n cazul
administrrii orale.
Prin eliberarea controlat a medicamentelor se urmrete:
n funcie de scopul urmrit exist mai multe tipuri de profile de eliberare controlat a
medicamentelor, cele mai importante fiind ilustrate n figura 4.
Fig. 4 Diferite tipuri de profile de eliberare a medicamentelor (Tip I) viteza de eliberare scade
exponenial cu timpul, (Tip II) cinetica de ordin 0 cu viteza de eliberare constant, (Tip III)
eliberare de ordin 0 cu ntrziere semnificativ, (Tip IV) eliberare pulsatil cu ntrziere, (Tip
V) eliberare multipl cu ntrziere constant ntre eliberri
Eliberarea transdermal.
administrare orale. Sistemele transdermale constau n mod obinuit dintr-un rezervor de principiu
activ, o membran care limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru ataare pe piele. Aceste sisteme
sunt aplicabile numai principiilor active cu poten mare, deoarece viteza de difuzie prin piele i
suprafaa de aplicare sunt n general mici. n plus, pot aparea iritaii locale ale pielii la
concentraii mari de medicament.
Eliberarea bucal.
Sistemele de eliberare de acest tip pot fi ataate i ndeprtate uor. Principiile active
absorbite pe cale bucal vor evita bariera hepatic, constituind un avantaj pentru eliberarea
peptidelor i proteinelor. Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente pentru c ele urmresc
timpul de retenie n mucoas printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de
staionare n mucoasa bucal se poate face utiliznd polimeri sau combinaii polimerice cum ar fi
hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul i poliacrilatul de sodiu care au proprieti
adezive n contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive i
plasturi adezivi.
Administrarea oral a principiului activ este cea mai popular cale de administrare a
medicamentelor. Principiul activ este absorbit de diferite membrane n lungul tractului
gastrointestinal, astfel nct forma dozat s migreze n circulaia sanguin. Principiul activ poate
fi susceptible degradrilor n diferite moduri, prin hidroliz n stomac, prin reacie enzimatic n
intestinul subire, sau metabolizare pe pereii intestinului, cauzat de microorganismele din
colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlat orala sunt ndreptate n urmatoarele direcii:
1.
2.
3.
4.
Eliberarea nazal,
Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evit bariera hepatic. Transportul pricipiului activ administrat nazal se face n funcie de
solubilitatea i masa molara. Proteinele cu mas molara ridicat nu pot trece prin mucoasa
nazal. Proteinele cu mas mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate
comparabil cu cele administrate intravenos. Principiul activ poate fi administrate intranazal sub
form de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea i efectele
adjuvanilor trebuie luate n consideraie alturi de ali excipieni utilizai n procesul de
preparare a acestor sisteme.
12
Eliberarea ocular.
Principiile active aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreia
lacrimal. n plus, multe principia active au o permeabilitate sczut prin cornee. Astfel,
principiile active administrate cu ajutorul picturilor au o biodisponibilitate mic. Sistemele cu
eliberare controlat pot produce o cretere a absorbiei principiului activ n structurile oculare, fie
prin creterea permeabilitii, fie prin cornee sau prin scderea pierderilor de transport a
principiului activ prin cornee.
Biodisponibilitatea este raportul dintre cantitatea de substan activ precum i viteza cu
care aceasta este cedat, absorbit n organism, ajunge la locul de aciune i ii manifest efectul
biologic. Cunoaterea biodisponibilitii unui medicament poate duce la modificarea parametrilor
acestuia: mod de administrare, durat etc.
Pentru determinarea ei se urmresc:
1. Biodisponibilitatea absolut care corespunde fraciunii de substan activ, care dup
administrare ajunge n circulaia sanguin general.
2. Biodisponibilitatea relativ cantitatea de substan activ din medicament care dup
administrare ajunge n circulaia general i viteza cu care are loc acest proces.
3. Biodisponibilitatea relativ-optimal care evalueaz comparativ 2 forme farmaceutice
dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim.
Eliberarea cardiovascular.
13
Plase.
Fibre.
Burei.
Spume.
14
Matrici poroase.
Aduc o suprafa fizic pe care celulele i pot depune propria matrice extracelular.
Pot ncetini creterea anumitor celule care prezint inhibiii date de contacte aderente.
Transport mbuntit a nutrienilor prin reeaua poroas interconectat.
Limiteaz dimensiunile conglomeratelor celulare la dimensiunile porilor, prevenind astfel
formarea de centre necrotice.
Solventul i condiiile inversiei de faz pot duce la arhitecturi poroase controlate sau
stochastice.
Matrici fibroase.
Obinerea nanofibrelor a permis crearea matricilor care pot emula arhitectura esuturilor
umane la scal nanometric.
n prezent, exist trei tehnici disponibile pentru sinteza nanofibrelor: electrofilarea,
autoasamblarea i inversia de faz. Raportul ridicat ntre suprafa i volum i structura
nanoporoas favorizeaz adeziunea celular, proliferarea, migrarea i diferenierea.
Majoritatea nanofibrelor polimerice nu posed grupri laterale funcionale, asadar
trebuiesc funcionalizate. Cea mai comun i simpla metod este amestecarea fizic i
acoperirea. Aceste matrici au o serie de aplicaii, precum sisteme de eliberare controlat i
matrici pentru esuturi musculare, osoare, vasculare i neurale.
16
Matrici compozite.
Matrici acelulare.
Matricile acelulare pot fi prelucrate utiliznd polimeri sintetici sau prin eliminarea
componentelor celulare din esuturi prin manipulri mecanice i chimice, rezultnd matrici
bogate n colagen. Aceste matrici se degradeaz ncet odat implantate i sunt nlocuite de
matricea extracelular fiziologic.
Aceste matrici au o serie de avantaje:
Matricile polimerice nu mai au doar rol de cru pentru celule. Acestea pot influena
pozitiv formarea esutului.
Matricile polimerice se caracterizeaz astfel:
Matricile polimerice pot emula matricea extracelular natural. Aceasta are un rol cheie
n arhitectura tisular oferind suport structural i rezisten la ntindere. Situsurile de ataare a
receptorilor celulari de suprafa sunt importante n diverse procese conexe diferenierii celulare,
formrii de esuturi, homeostaziei i regenerrii tisulare.
Matricile tridimensionale sunt capabile s regenereze esuturi i organe n forma lor
fiziologic.Utilizarea biomaterialelor n acest scop este o varianta destul de logic n multe
cazuri. Polimerii sunt uor de manipulat pentru a obine geometrii optime pentru dverse scopuri.
18
Degradarea poate avea loc prin mecanisme fizice, chimice si/ sau biologice mediate de o
serie de factori biologici, precum enzime in remodelarea tisular. Matricea biodegradabil se va
degrada la un moment dat, fiind nlocuit de esut nou. Degradarea duce la dezasamblarea
matricii i la disoluia/ resorbia compuilor implicai si trebuie s se desfoare concomitent cu
regenerarea esutului.Unele aplicaii necesit matrici care nu se degradeaz. Acestea sunt
biologic stabile i pot asigura susinere permanent.
Se urmresc urmtorii parametrii reologici:
Concluzii
Materialele din care sunt realizate matricile au un rol foarte important n ingineria
tisular. Matricile trebuie s ndeplineasc anumite condiii, indiferent de surs. Pe msur ce
tehnologia avanseaz apar noi utilizri pentru aceste structuri. Matricea trebuie sa fie
biocompatibil i s posede o arhitectur potrivit mediului gazd. Pe msura ce scopurile
bioingineriei cresc n complexitate cercetarea acestor matrici trebuie s in pasul.
Sistemele cu eliberare controlata au aparut ca o necesitate, n obinerea unui anumit profil
cinetic, la administrarea unui principiu activ n organism sau ntr-un alt mediu. Metodele de
preparare au la baza procese fizice simple sau reacii chimice n principal ntre un principiu activ
i un suport polimeric, care pot fi de tip ionic sau covalent. Mecanismele de eliberare sunt
complexe dar, pe baza modelelor cinetice simple, se pot stabili relaii ntre viteza de eliberare i
timp. Administrarea acestor sisteme se poate realiza pe aceleai ci ca si n cazul principiului
activ sub forma simpl in schimb, fa de administrarea aa zisa traditional, poate prezenta
unele avantaje semnificative. Astfel se pot evita unele bariere avnd ca efect reducerea
toxicitii, mrirea intervalelor de administrare (reducerea dozelor), eliberare la int, alte ci de
administrare dect cele cunoscute. Biotehnologia poate utiliza cu succes avantajele oferite de
sistemele cu eliberare controlat in cele mai diverse domenii: farmaceutic, medical, agricol etc.
Bibliografie:
19
20