CORELATII IN VITRO-IN VIVO.

1. Introducere. De la vitro la vivo

n ultimii ani, studiul proceselor de cedare si

dizolvare a substantelor medicamentoase din
forma farmaceutica a fost subiectul unor
nsemnate preocupari si dezvoltari stiintifice.

Ori de cte ori o noua forma farmaceutica solida

de uz oral este produsa, este important a verifica
daca cedarea substantei medicamentoase
conditionate se face ntr-un mod optim.
 1. Introducere. De la vitro la vivo

Absorbtia substantelor medicamentoase din

formele farmaceutice solide dupa administrare
pe cale orala depinde de eliberarea substantei din
forma farmaceutica, dizolvarea acesteia si
permeabilitatea de-a lungul GIT

Datorita naturii critice a primelor doua etape,

studiile de dizolvare in vitro ar putea fi relevante
pentru prevederea performantei in vivo a
preparatului farmaceutic respectiv

1. Introducere. De la vitro la vivo

Testele de dizolvare in vitro sunt mult utilizate

in faza de dezvoltare a unei formulari sau pentru
a controla calitatea unui produs (controlul
sarjelor)

Odata cu elaborarea sistemului de clasificare

biofarmaceutica, au fost dezvoltate si oficializate
metodologii de analiza care sa permita utilizarea
studiilor de dizolvare in vivo si ca indicator al
comportamentului in vivo
 1. Introducere. De la vitro la vivo
Optimizarea formularii unui preparat farmaceutic
ar putea sa necesite modificari minore in
compozitie, proces si metoda de fabricatie,
echipament sau marimea sarjei.

In trecut, cand astfel de modificari erau efectuate,

studiile de biodisponibilitate trebuiau sa confirme
ca noua formulare are un comportament in vivo
similar cu cea veche - bioechivalenta

1. Introducere. De la vitro la vivo

Obiectivul major in dezvoltatea si evaluarea

corelatiilor vitro-vivo este posibilitatea utilizarii
studiului de dizolvare in vitro ca inlocuitor al
celui in vivo
2. Corelatia vitro-vivo; Definitie

Conform USP, IVIVC reprezinta stabilirea unei

relatii intre o proprietate biologica produsa de o
forma farmaceutica (sau un parametru derivat) si
o proprietate fizico-chimica a aceleiasi forme
farmaceutice

2. Corelatia vitro-vivo; Definitie

Conform FDA, IVIVC un model matematic

predictiv ce descrie relatia intre o proprietate in
vitro a unei formulari farmaceutice si raspunsul
obtinut in vivo
Proprietatea in vitro se refera la viteza de
dizolvare, profilul de dizolvare, TMD, tx%
Raspunsul in vivo este profilul plasmatic, Qabs,
TMA sau parametri farmacocinetici: Cmax,
ASC0-t
2. Corelatia vitro-vivo; Nivele de corelare IVIV

Nivel A: Corelare punct cu punct intre viteza/

profilul de dizolvare in vitro si viteza/ profilul de
absorbtie in vivo
% Abs =
a * % Dizolvat + b

2. Corelatia vitro-vivo; Nivele de corelare IVIV

Nivel B: Compara TMD in vitro cu TMA sau

TMR in vivo
2. Corelatia vitro-vivo; Nivele de corelare IVIV

Nivel B: Compara TMD in vitro cu TMA sau

TMR in vivo
n
ti + ti +1
2
* (% Dizi +1 % Dizi )
TMD = i =1 n
(% Dizi+1 % Dizi )
i =1

ASMC
TMR =
ASC

2. Corelatia vitro-vivo; Nivele de corelare IVIV

Nivel C: Compara TMD sau % de substanta

dizolvata la un anumit timp cu un parametru
farmacocinetic (ASCt, Cmax)
2. Corelatia vitro-vivo; Conditii

Factori ce pot impiedica realizarea IVIVC:

Forma farmaceutica (tip, formulare)

Substanta medicamentoasa (permeabilitate

mica sau variabila, fereastra de absorbtie)

2. Corelatia vitro-vivo; Conditii

Forma farmaceutica (tip, formulare)
Cu eliberare modificata / controlata, nu pentru

eliberare imediata
In cazul formelor farmaceutice cu eliberare

imediata, cedarea/dizolvarea se realizeaza

rapid iar absorbtia depinde de factori precum
evacuarea gastrica, peristaltism intestinal si
permeabilitate
Viteza de cedare < viteza de absorbtie
2. Corelatia vitro-vivo; Conditii

Substanta medicamentoasa

Daca permeabilitatea este mica, va fi etapa

limitanta de viteza iar profilul de absorbtie nu
va reflecta viteza de cedare din forma
farmaceutica

2. Corelatia vitro-vivo; Conditii

Sistemul de clasificare biofarmaceutica
Clasa Solubilitate Permeabilitate IVIVC
I Mare Mare probabila
II Mica Mare probabila
III Mare Mica putin probabila
IV Mica Mica putin probabila

Clasa I: Verapamil, Propranolol, Metoprolol

Clasa II: Carbamazepina, Ketoprofen, Naproxen
Clasa III: Ranitidina, Cimetidina, Atenolol
Clasa IV: Furosemid, Hidroclorotiazida
2. Corelatia vitro-vivo; Conditii
Sistemul de clasificare biofarmaceutica
Clasa Solubilitate Permeabilitate IVIVC
I Mare Mare probabila
II Mica Mare probabila
III Mare Mica putin probabila
IV Mica Mica putin probabila

Utilizare:
PreparateIR si SR: Stabilirea conditiilor pentru
testul de dizolvare in vitro / compararea
profilurilor de dizolvare
PreparateSR:Situatii in care se pot stabili IVIVC

2. Corelatia vitro-vivo; Conditii

Sistemul de clasificare biofarmaceutica pt.prep. SR
Clasa Solubilitate Permeabilitate IVIVC
Ia Mare, SI Mare, SI Nivel A

SD, fereastra
Ib Mare, SI Nivel C
de abs
IIa Mica, SI Mare, SI Nivel A

SD, fereastra
IIb Mica, SI putin probabila
de abs
Va,
Variabila Variabila putin probabila
acid
Vb,
Variabila Variabila Nivel A
bazic
2. Corelatia vitro-vivo; Dezvoltare
Producerea a trei formulari farmaceutice cu viteze
de cedare diferite (mare, medie si mica)
Analiza in vitro - profilul de cedare
Analiza in vivo

Metoda:
Analiza profilului de absorbtie si stabilirea
corelatiei

2. Corelatia vitro-vivo; Dezvoltare

Analiza profilului de absorbtie si stabilirea
corelatiei
1. Estimarea profilului de absorbtie din datele
plasmatice, utilizand o metoda matematica
adecvata
Datele plasmatice: IV (referinta) si formularea
studiata SR
2. Stabilirea corelatiei
%Absorbit=f (%Dizolvat)
3. Prevederea concentratiei plasmatice pe baza
modelului - Validare
2. Corelatia vitro-vivo; Dezvoltare
8 120
7
6 Plasma 100 % Abs
5 80
4 60
3
40
2
1 20
0 0
0 10 20 30 40 0 2 4 6 8 10

120 120
100 % Diz 100
y = 0.9712x + 1.8429
R2 = 0.9918
80 80
60 60
40 40
20 20 IVIVC A
0
0
0 2 4 6 8 10
0 20 40 60 80 100 120

2. Corelatia vitro-vivo; Analiza

Obtinerea profilului de absorbtie:

Metode model dependente: Wagner Nelson, Loo-

Riegelman

Metode model independente: deconvolutie

matematica
2. Corelatia vitro-vivo; Analiza
Metode:
Wagner Nelson: 1 compartiment, 2 forme
Ct + kel * ASC0t
f ABS t =
kel * ASC0
Loo-Riegelman: 2 sau 3 compartimente, date IV
ABS t = Qc + Q p + Qe
Deconvolutia matematica
t
c(t ) = f ( ) * c (t ) * t
0

2. Corelatia vitro-vivo; Validare

1. Utilizand modelul IVIVC, se realizeaza

prevederea concentratiei plasmatice
2. Se compara parametrii f-cinetici Cmax si ASC
din analiza datelor simulate fata de datele reale
C max obs C max pred
EP% = *100
C max obs
Tipuri de validare: interna si externa
2. Corelatia vitro-vivo; Validare
Validare interna: compararea Cmax si ASC a
formularilor cu care s-a construit modelul fata de
datele simulate;
PE% individuala<15%, PE% medie<10%
Validare externa: compararea Cmax si ASC a
unor noi formulari fata de datele simulate cu
modelul IVIVC
PE% <10% - model validat
PE% 10%-20% - studii pe mai multi subiecti
PE% >20% - modelul nu este valid

5. Concluzii
Corelatiile vitro-vivo se realizeaza cu scopul de a
evita efectuarea studiilor de BE atunci cand se
realizeaza modificari minore in formularea unui
preparat farmaceutic (SR)

Dupa stabilirea corelatiei, datele cedarii in vitro

pot fi utilizate in clinica pentru optimizarea
tratamentului si a regimului de administrare al
medicamentelor