Sunteți pe pagina 1din 23

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

IP Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie ,,Nicolae Testemianu


Catedra Tehnologia medicamentelor si Biofarmacie

Lucrare de curs
Tema:

Sisteme cu eliberare controlat pentru


administrare ocular

Chiinu 2015
CUPRINS:
1. Introducere3

2. Particularitile terapiei oculare4


3. Implanturi oftalmice solubile i insolubile..............10
3.1
3.2

Implanturi oftalmice insolubile..............12


Implanturi oftalmice solubile14

4. Inserturi oftalmice bioerodabile....................15


5. Metode de prelungire a eliberrii la nivel ocular (hidrogeluri,
prodroguri, raini schimbatoare de ioni)... .15
6. Exemple de produse cu eliberare controlat pentru administrare
ocular.19

1.Introducere

Organul vazului este format din globul ocular si anexe. El reprezinta segmental periferic si
analizatorul vizual si este legat de centrul vizual din scoart prin fasciculul optic. Globul ocular
este format din 3 membrane suprapuse:

1.

Tunica externa formata din sclerotica si cornee

2.

Tunica mijlocie, reprezentata prin corpul ciliar, coroida si irisul

3.

Tunica interna nervoasa sau retina, la care se diferentiaza retina propriuzisa, retina ciliara si retina iritanta ( fig 1 structura ochiului ).

Fig.1 Structura ochiului


Tratamentele zonei oculare se adreseaza indeseobi conjunctivei, aparatului lacrimal si tunicii
externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infectii sau pot suferi lezari in care aplicatiile
locale ale diverselor substante medicamentoase sunt foarte utile. De aceea se va insista numai
asupra acestor componente ale organului vizual.
Tratamentul ocular este exclusiv un tratament local, deoarece, dupa cum am aratat,corneea nu
este irigata de curentul sanguin, iar sclerotica este irigata foarte slab, astfel incat concentratia
principiilor active aduse ochiului de catre sange, in urma unui tratament general, este prea
slaba pentru a se putea baza pe un efect. Durata sederii solutiilor oftalmice in ochi, verificata cu
ajutorul solutiei de fluoresceina sodica, este de 4-5 min, ea putand fi prelungita prin
marimea vascozitatii acestora. Datorita fluxului lacrimal continuu, care, in caz de inflamatie
sau iritare a ochiului, este mult marit, cea mai mare parte a principiilor active instalate in sacul
conjuctival este indepartata. Mai mult, dupa cercetarile lui V. Maurice, aproximativ 1/5 din
pincipiul activ patruns in cornee difuzeaza lateral in sclerotica si nu ajunge in camera anterioara.
Aceste fapte impun necesitatea maririi concentratiei in principii active a formelor oftalmice,
3

astfel incat in 23 picaturi sa se afle cantitatea necesara obtinerii unui efect terapeutic. Aceasta
concentratie mare de principii active influenteaza insa asupra sensibilitatii nervoase a ochiului.
Prin structura sa anatomica, ochiul prezinta zone de sensibilitate nervoasa mai accentuate,
cum ar fi corneea (mai ales zona care margineste irisul) si sclerotica (in zona posterioara a
ochiului). Orice fel de excitare a nervilor oculari duce la un raspuns dureros si acesta este primul
element cu care ne intalnim la aplicarea formelor oftalmice. Patrunderea substantelor active prin
cornee este dependenta de starea de ionizare a acestora in solutie, de caracterul lor hidrofil sau
lipofil si de marimea moleculelor. Trecerea substantelor active prin cornee se efectueaza prin
mecanisme diferite, dependent de natura acestora.
1. Particularitile terapiei oculare
Ochiul este un organ sensibil, iar medicamentele destinate administrarii oftalmice trebuie sa
satisfaca anumite cerinte.
La prepararea medicamentelor oftalmice trebuie sa se tina seama de urmatoarele:
tolerabilitate fiziologica, care depinde de natura substantei folosite, izotonie,
(izotone cu secretia lacrimal i s aib pH ul = 8 U), izohidrie;
vascozitatea preparatului;
sterilitatea si conservabilitatea solutiei in stare sterila;
stabilitatea fizico-chimica a componentelor active;
activitatea farmacologica maxima;
marimea particulelor (in cazul suspensiilor).
Este oportun sa se mentioneze ca aceste conditii nu se pot respecta totdeauna in practica si ca
unele sunt esentiale, altele pot fi interpretate cu multa elasticitate. Dupa conceptiile actuale,
solutiile oftalmice sunt destinate atat pentru ochiul lezat, cat si pentru cel cu cornea intacta.
Tinindu-se seama de contradictiile existente intre anumite proprietati, adesea,in practica, normele
finale pentru prepararea unui medicament oftalmic sunt rezultatul (nu intotdeauna din cele mai
bune) unui compromis, ca, de exemplu, maximum de stabilitate chimica nu corespunde cu
maximum de activitate farmacologica. In ultimii 1020 de ani au aparut numeroase publicatii in
legatura cu prepararea colirelor si a normelor de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca.
Aceasta avalansa de lucrari a fost determinate de doua cauze principale:
1. insuccesele clinicienilor in jugularea unor infectii cu colire care contineau antibiotice sau
chimioterapice active fata de germenele infectios;
2. suprainfectiile cauzate de preparatele oftalmice.
4

Ineficacitatea unor preparate oftalmice a fost pusa pe seama unui pH slab acid sau slab
alcalin al solutiei, precum si pe diferenta de concentratie moleculara intre lichidul lacrimal
si solutia oftalmica, fapt ce duce de cele mai multe ori la iritatii si substanta este repede
indepartata de catre lichidul lacrimal, fara a avea ragazul sa reactioneze asupra germenului
infectios. Aceste intolerante au fost atribuite defectiunilor in tehnica de preparare, ceea ce a
impulsionat cercetarile sa stabileasca rolul pe care-l au izotonizarea si ajustarea pH-ului solutiilor
oftalmice.
Pe baza cercetarilor din ultimii ani, farmacopeile au imbunatatit treptat metodologia
de preparare a medicamentelor oftalmice, emitand noi conditii de calitate a acestor preparate. In
general, farmacopeile actuale fac o serie de recomandari care pot fi rezumate la urmatoarele:
alegerea

unui vehicul

sau excipient

si a

unei tehnici

stabilitatea componentelor pe durata tratamentului si

de lucru

care sa

asigure

sa evite interactiunile dintre

componente;
izotonizarea solutiilor apoase;
ajustarea pH-ului spre a realiza preparate bine tolerate de conjunctiva si cornee;
divizarea foarte fina a substantelor active ( VIII, IX) ori decate ori sunt suspendate intr-un
vehicul lichid sau excipienti pentru unguente;
asigurarea sterilitatii preparatelor.
Medicamentele oftalmice frecvent utilizate sunt solutiile oftalmice, mai rar unguentele
oftalmice, suspensiile si sistemele cu cedare controlata.
Formele oftalmice cu eliberare controlata mai sunt cunoscute sub denumirea de sisteme
terapeutice cu eliberare controlata, realizeaza si mentin constanta concentratia de substanta
medicamentoasa in domeniul therapeutic, deci elibereaza si asigura patrunderea acesteia in
organism cu o viteza constanta.
Sistemele terapeutice sunt dispozitive care contin substantele medicamentoase active sau
forme farmaceutice dozate care se caracterizeaza prin urmatoarele elemente:
monitorizare exacta a cedarii substantei medicamentoase;
un control a vitezei de cedare;
determinare exacta a duratei n care medicamentul respectiv actioneaza ntr-o anumita
zona a organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele conventionale, sistemele terapeutice au avantajul, ca reduc
la minim interventia pacientului si de asemenea si pastreaza caracteristicile cinetice indiferent de

diferitele variatii ale factorilor fiziologici. Sistemele terapeutice se preteaza att pentru
administrare sistemica ct si pentru administrare locala.
Prin administrare locala (la nivelul unui organ) se realizeaza pe lnga o economie de
substanta medicamentoasa si o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare
diseminarii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA
(SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmatoarele parti importante:
a)Substanta

medicamentoasa:

Alegerea

substantei

se

face

pe

baza

caracteristicilor farmacologice (T 1/2, latenta), ct si pe baza proprietatilor fizico-chimice astfel


nct sa fie asigurata o cedare eficienta la locul de administrare;
b) Modulul de cedare a substantei medicamentoase este compus din urmatoarele parti:
- rezervorul cu substanta medicamentoasa;
- elementul de control al cedarii substantei active;
- sursa energetica.
Modulul realizeaza transferul substantei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din
organism (n functie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie
de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentata de o structura fizica, care are rolul de a mentine mpreuna
elementele functionale ct si de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ
sau ntr-o anumita portiune a organismului, permitnd o cedare corespunzatoare a substantei
medicamentoase. n afara de elementele mentionate, sistemele terapeutice se caracterizeaza si
printr-un program de cedare a substantei medicamentoase.
Mecanismele fizico-chimice de cedare a substantei cu viteza controlata sunt diferite. Pentru o
cedare corespunzatoare este important ca absorbtia substantei active sa se faca cu o viteza de
cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a substantei prin membrana. Fiind ndeplinita aceasta
conditie substanta nu se acumuleaza n exteriorul sistemului terapeutic concentratia ntre
membrana si lichidul biologic fiind aproape nula.Viteza de cedare a substantelor depinde de
porozitatea membranelor. Sunt utilizate doua tipuri demembrane si anume: dense si
microporoase. Tehnologia de cedare controlata se bazeaza pe un control a difuziei substantei
medicamentoase.
Sistemele terapeutice pot avea diferite administrari ca de exemplu:
- pot fi nghitite;
- pot fi aplicate pe suprafata pielii;
- pot fi introduse n vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
6

- pot fi introduse n rect:


- pot fi implantate subcutanat.

Fig 2. Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediat; II eliberare


susinut; III eliberare controlat.
Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un PA (principiu active) si o
matrice polimeric, ntr-un mod economic, s dea un produs care, n contact cu organismul sau
mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in timp a PA dup un profil cinetic ce corespunde
cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constant de eliberare a PA,
care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlat are la baz modul de
preparare a acestora. Astfel, ele se clasific n:
1. sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric);
2. sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi chimice de polimer.
Sisteme fizice
Sistemele fizice se clasific la rndul lor n:
1.Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este consumat (erodat) de
mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reactiile de
hidroliz a legturilor covalente sau a punilor de reticulare dintre lanurile din compoziia
matricei. In acest caz, distincia principal fat de alte preparate este completa dispariie n timp a
preparatului, cu avantaje att pentru organisme, ct si pentru mediul nconjurtor. Eliberarea PA
este controlat n principal de procesul de dizolvare.
2.Sisteme rezervor
7

Un sistem rezervor const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil polimeric care
limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele
rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
nchise.
Dou tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate n prepararea
de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin
porii care conin acelai mediu ca rezervorul.

Difuzia controlat n membrane omogene, pe

de alt parte, depinde de coeficientul de partiie membran-principiu activ. Eliberarea


transdermal a principiilor active utilizeaz ambele mecanisme. De exemplu, preparatul
Transderm-Nitro foloseste o membran omogen de copolimer, in timp ce preparatul TransdermScop este bazat pe o membran de polipropilen microporoas care controleaz viteza de
eliberare. Policaprolactona a fost utilizata n prepararea implantului de tip rezervor n produsul
contrareceptiv (Capronor). n acest sistem, eliberarea principiului activ este controlat de difuzie
i dureaz un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradat dupa 3 ani de la data
implantului.
3.Sisteme matrice
Spre deosebire de sistemele rezervor, sistemele matriceale contin substanta medicamentoasa
dispersata intr-un support, care constituie o matrita, din care medicamentul este eliberat, cel mai
adesea prin difuziune, ca support de energie.
Dup natura suportului, eliberarea poate fi data partial si de eroziunea sistemului.
In general, medicamentul se afla in matrita in stare dizolvata, sau poate fi dispersata sub
forma solida.
In aceasta categorie de noi forme farmaceutice oftalmice se disting 3 grupe:
1. sisteme hidrofile insolubile (inserte insolubile) cu gonflare limitatasi reprezentate in principal
de lentilele de contact suple, care functioneaza prin difuziune, ca sursa de energie:
2. sisteme hidrofile solubile(inserte solubile) care se dizolva lent in lichidul lacrimal existent in
fundul de sac conjunctival, dar acestea functioneaza prin dizolvare.
3. sisteme care functioneaza prin osmoza.
4.Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce contin n compozitia lor PA. Legturile
chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz legtura se face pe
baza schimbului ionic dintre polimeri ncrcai pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit,
cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influenteaz viteza de eliberare a PA dintr-o
8

astfel de matrice schimbtoare de ioni sunt competiia dintre ioni, tria ionica si pH-ul. Aceste
produse sunt utilizate, n principal, n administrarea oral.
PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. n astfel de sisteme, PA este eliberat treptat
prin ruperea legaturii chimice n urma reaciilor de hidroliz sau a reaciilor enzimatice. Un
avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa preparatului l
reprezint PA. La lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la un anumit organ
obtinndu-se astfel un preparat tinta. O cerint important pentru sistemele chimice este
necesitatea ca polimerii utilizati s fie biocompatibili n organism si biodegradabili n mediul
unde sunt utilizati.
Formularea medicamentelor oftalmice este una dintre sarcinile cele mai dificile cu care se
confrunt cercettorii farmaceutici. Obstacole majore din calea medicamentelor oculare sunt
capacitatea de a mentine un nivel terapeutic al acestuia la locul de actiune pentru o durat
prelungit. Anatomia, fiziologia si biochimia ochiului este de asa natur c este impermeabil la
substante straine, prin urmare, aceasta este o provocare pentru medicament de a treace prin
barierele de protectie ale ochiului, fr a aduce daune permanente ale tesutului. Introducerea de
noi tehnici de diagnostic sensibile si a agentilor terapeutici necesit dezvoltarea unui sistem de
succes si avansat de livrare de droguri oculare.
Eficacitatea terapeutic a unui medicament oftalmic poate fi mbunttita prin cresterea
timpului su de contact cu suprafata corneei. Pentru cresterea timpului de contact se adaug n
preparate sau medicamente, amelioratori de viscozitate ntr-o formulare de unguent insolubil n
ap, pentru a sustine durata de contact dintre drog si organul vizual. Din pcate, aceste forme de
dozare nu ofera o biodisponibilitate constant. Administrarile repetate de medicamente sunt
necesare n continuare de-a lungul tratamentului . Formele conventionale de dozare oculare
pentru formularea medicamentelor sunt:

Picturile oftalmice (solutii, suspensii)

Unguente oftalmice

Picaturile oftalmice sint usor de administrat, dar au dezavantajul c cea mai mare parte din
volumul insuflat este eliminat din zona de pre-corneana, ceea ce

duce la scaderea

biodisponibilitatii cu 1- 10.% din doza total administrat. Acest lucru se ntmpl din cauza
absorbtiei conjunctivale reduse, lacrimatiei abundente, reflexului de clipire, permeabilitatii
reduse a corneei. Pentru a evita aceste efecte, multe medicamente oculare sunt utilizate n
concentraii mari, ceea ce duce la aparitia efectelor locale si sistemice nedorite. Cele mai
frecvente instilatii de picturi pentru ochi sunt necesare pentru a menine un nivel continuu
sustinut de principii active, ceea ce duce la crestere imprevizibila a dozei medicamentului.

Implanturi oftalmice, sisteme polimerice biodegradabile, si scuturi de colagen sunt n curs de


dezvoltare, n scopul de a atinge o mai bun biodisponibilitate oculara si a unei cedari sustinute.
Urmtoarele tendinte sunt n prezent existenta:

Implanturi oftalmice (biodegradabile si non-biodegradabile), de exemplu, Ocusert

Mucoadesive (filme oculare sau teci, ophthaCoil, tije din polimeri, hidrogel HEMA, cu
dispersie, fibre capilare polisulfon).

Scuturi de colagen, sisteme bazate pe cyclodextrine, tije oftalmice (insertii lacrim


artificiala, de exemplu, Lacrisert ).

Benzi din hrtie de filtru (benzi din hrtie de filtru impregnate cu medicamente pentru
colorarea agentului de sodiu - fluorescente, lissamine verzi, si Roz Bengal).

Lentile de contact moi, implanturi, bobine, flexibile (tip hidrogel ,geluri polimerice).
Implanturile oftalmice

ofer o abordare alternativ atractiv a

problemei aflarii

medicamentului pentru un timp scurt in spatiul pre-cornean.


Eliminarea unui agent terapeutic depinde de proprietile fizico-chimice relevante, precum si
de anatomia si fiziologia organului vizual.
2. Implanturi oftalmice solubile i insolubile
Inserturile oculare reprezint un progres semnificativ n terapia oculara. Ele reprezinta
dispozitive de consistent solid sau semisolida, sterile, subtiri, multistratificate, impregnate cu
substante medicamentoase, introduse n sacul conjuctival, a cror mrime si form sunt special
concepute pentru aplicatii n oftalmologie. Ele sunt compuse dintr-un suport polimeric care poate
sau nu poate contine un medicament. Medicamentul poate fi ncorporat ulterior ca dispersie sau
ca solutie n suportul polimeric. Acesta ofer mai multe avantaje, ca timpul de aflare ocular a
medicamentului mai indelungat si de cedarea sustinuta a medicamentelor n ochi.
Obiectivul principal al inserturilor oftalmice este de a prelungi timpul de contact ntre
medicament si tesutul conjunctival, pentru a asigura o eliberare sustinuta in tratamentul local sau
sistemic. Avantajele acestor sisteme in comparatie cu preparatele traditionale sint:

Cresterea duratei aflarii la locul de actiune, prelungirea activitatii si a


biodisponibilitatii medicamentului cu utilizarea vehicolelor standart.

Cedare lenta si constanta.

Dozare precis (contine o doz exact, care este pe deplin pstrat la locul de
administrare).

Reducerea absorbtiei sistemice.


10

Reducerea frecventei de administrare si a incidentei efectelor secundare sistemice.

Posibilitatea directionarii prin tesuturile oculare interne non-corneale conjunctivale


(sclerale) .

Cresterea perioadei de valabilitate a solutiilor apoase.

Excluderea conservantilor, reducnd astfel riscul de reactii alergice.

ncorporarea de noi formulari chimice / tehnologice, cum ar fi pro-droguri,


mucoadzive, amelioratori de permeabilitate, microparticule, srurile cu actiune tampon.
Toate avantajele enumerate mai sus nu pot fi prezente ntr-un singur sistem ideal. Inserturile

oftalmice au, de asemenea, unele dezavantaje, care sunt, dup cum urmeaz:

"soliditatea"- ele sunt resimtite de ctre pacienti (de multe ori suprasensibili), ca un
organism strin n ochi. Acest lucru poate constitui o barier fizica si psihologic greu de
suportat de catre pacient.

Miscarea lor mprejurul ochiului - n cazuri rare, ndeprtarea simpl se face mai dificil
din cauza migrarii nedorite a insertului in partea superioar a fornixului.

Pierderea ocazional neintentionat n timpul somnului sau in timpul frecarii ochilor.

Devierea vazului.

Dificultate la introducere si eliminare (pentru tipurile insolubile).


Clasificarea inserturilor oculare (pe baza solubilitatii lor)

Fig.3 Clasificarea inserturilor oftalmice


Senzatia de corp strain duce la disconfort, care provoac lacrimatie excesiv, iritare, dilueaza
principiul activ, si reduce concentraia acestuia. Inserturile oculare bine concepute reduc senzatia
provocat de introducerea acestora si au urmatoarele avantaje:
11

1. Usor de manipulat si de introdus.


2. Lipsa de expulzare n timp ce-l poart.
3. Reproductibilitatea cineticii de eliberare.
4. Aplicabil pentru diverse medicamente.
5. Nici o interferent cu viziunea si permeabilitate fata de oxigen.
6. Sterilitate.
7. Stabilitate.
8. Usor de fabricat.
3.1 Implanturi oftalmice insolubile
Sint de 3 tipuri:
1. de difuzie
2. osmotice
3. lentile de contact moi
Sistemele de difuzie sunt compuse dintr-un rezervor pentru medicament, nchis ntr-o
membran special conceputa, semi-permeabila sau microporoasa, care permite difuzia
medicamentului din rezervor [figura 4]. Eliberarea de droguri de la un astfel de sistem este
controlata de lichidul lacrimal, care ptrunde prin membrana. Presiunea intern este suficient
pentru a transporta substanta de la rezervor. Rata livrarii medicamentului este controlata prin
difuzie de catre membrana.

Fig.4 Structura insertului oftalmic cu Pilocarpina (Ocusert)


12

Implanturi osmotice
Implanturile osmotice sunt n general de dou tipuri: n primul caz partea central a insertlui
este nconjurat de o parte periferica. Partea central poate fi compusa dintr-un rezervor unic,
care contine principiul activ cu sau fr un solvent osmotic dispersat intr-o matrice polimeric,
astfel nct medicamentul este nconjurat de anumite cantitati de polimer.
n al doilea caz, medicamentul si solventul osmotic sunt plasate n dou compartimente
separate, rezervorul cu substanta activa este nconjurat de o membran elastic impermeabil,iar
rezervorul solutiei osmotice este nconjurat de o membran semi-permeabile. Partea periferic a
acestor inserturi osmotice este alctuita dintr-un film care-l acoper, fcut dintr-un polimer
insolubil, semi-permeabil. Lichidul lacrimal din depozitele periferice difuzeaza prin membrana
semi-permeabil polimerica, o umecteaza, si induce dizolvarea ei. Depozitele solubilizate creaza
o presiune hidrostatic mpotriva matricei polimerice, ducind la ruperea acesteia n form de
orificii. Principiul activ este apoi eliberat prin aceste orificii din depozite in apropiere de
suprafata dispozitivului.

Lentilele de contact moi


Acestea sunt structuri alctuite dintr-un polimer pin legaturi covalente transversale hidrofile
sau hidrofobe ,formind o matrice tridimensional capabila de a absorbi apa, solutiile apoase sau
substante solide. Atunci cnd o lentila de contact hidrofila este mbibat ntr-o solutie
medicamentoasa, substanta este absorbita, dar cedarea se face prin alte sisteme oftalmice nonsolubile. Cedarea substantei din sistem este, n general, foarte rapida de la nceput si apoi scade
exponential cu timpul. Rata cedarii poate fi redusa prin adugarea de substante omogene n
timpul fabricrii sau prin adugarea unei componente hidrofobe . Lentilele de contact au
perspective mari ca sisteme de cedare de medicamente oftalmice.
3.2 Implanturi oftalmice solubile
Inserturile solubile sint o categorie mai veche de implanturi, care ofera avantajul de a fi n
ntregime solubile, astfel nct acestea s nu fie inlaturate din locul de aplicare.Ele sunt n
continuare clasificate in:
1. Pe baz de polimeri naturali, de exemplu, de colagen.
2. Pe baz de polimeri sintetici sau semi-sintetici.
13

Agentul terapeutic este absorbit prin nmuierea implantului n solutia medicamentoasa,


uscarea si rehidratarea lui nainte de aplicare. Concentratia medicamentului obtinuta depinde de
capacitatea de liant, concentratia solutiei n care

se nmoaie implantul si de durata de

nmuiere. Eliberarea medicamentului are loc atunci cnd lichidul lacrimal umecteaza implantul,
prin difuzie cu formarea unui strat de gel n jurul partii centrale a dispozitivului. Substanta este
cedata controlat in continuare din gelul format. Rata cedarii este descrisa de legea lui Fick, prin
urmatoarea expresie:

A - aria suprafetei neacoperite a membranei


K - coeficientul de difuzie a substantei
L - grosimea membranei
CS - solubilitatea substantei n ap
d - coeficientul de difuzie a membranei Ocusert
Daca toti termenii din partea dreapt a ecuatiei de mai sus sunt constanti, rata de eliberare a
dispozitivului este, de asemenea, constant.
4. Inserturi oftalmice bioerodable
Inserturile bioerodable sunt compuse din dispersia omogen a unui medicament, care poate fi
incorporata sau nu
Materialele

ntr-o membrana hidrofoba din polimeri bioerodabili, impermeabili.

bioerodabile

utilizate

cu

succes

sunt

poli

(orthoesterii)

si

poli

(orthocarbonatii). Eliberarea drogului de la un astfel de sistem se datoreaz contactului


dispozitivului cu lichidul lacrimal, prin bioeroziunea superficial a matricei.
5. Metode de prelungire a eliberarii la nivel ocular
Datorit proprietilor fizico-mecanice deosebite, polimerii sintetici ocup un loc foarte
important n toate domeniile de activitate umane, participnd din ce n ce mai mult la aplicaiile
cotidiene. Dat fiind diversitatea necesitilor din domeniul medical i farmaceutic,
biomaterialele polimerice sintetice (simple sau compuse) constituie un subiect foarte actual i cu
o dinamic deosebit. Actualmente, se caut ameliorarea calitii implanturilor i a dispozitivelor
de analiz minim-invaziv a organismului, creterea biocompatibilitii i a rezistenei la
14

coroziune a polimerilor sintetici care urmeaz s intre n contact direct cu esuturile biologice,
punerea la punct a unor sisteme vectoare performante care s transporte la organul int diferite
principii biologic-active i, nu n ultimul rnd, perfecionarea sistemelor de eliberare controlat a
medicamentelor n organism.
Asimilarea polimerilor sintetici n medicin i terapeutic trebuie s rspund
complexitii problemelor de utilizare ce rezult din contactul temporar sau de lung durat a
polimerilor sintetici cu esuturile i substanele biologice. n acest context, sunt definite, ca
biomateriale polimerice acei polimeri sintetici sau compozitii polimerice atestate ca
biocompatibile n contact cu biostructurile. Polimerii sintetici candidai pentru utilizri
biomedicale trebuie s se conformeze unei varieti de cerine care apar fie din structura lor
chimic i fizic (criterii chimice, fizice i mecanice), fie din mediul fiziologic unde ei vor fi
utilizai (criteriul biologic). Pe lng necesitatea sterilizrii biomaterialelor de uz clinic, cerinele
privitoare la acestea se mpart n dou categorii:
cele care includ proprietile fizice (de exemplu, rezistena mecanic) i care se aplic la
cantitatea total de material;
cele care implic interaciunile dintre biomateriale i sistemul biologic i care se aplic interfeei
ori propriettilor suprafeei.
Polimerii care pot fi utilizai ca biomateriale trebuie s ndeplineasc cteva cerine fizicomecanice: geometria dizpozitivului implantului sau componentului, gradul de cristalinitate,
proprietile elastice, comportarea la tensiuni i forfecare, propagarea ruperii, rezistena la
oboseal i comportarea vsco-elastic n timp i n funcie de temperatur.
nainte de a trata mai pe larg principalele clase de biomateriale polimerice vom trece n revist
cteva dintre principalele lor utilizri n diferite domenii medicale:
n domeniul ortopedic: proteze interne permanente (de reconstrucie), proteze resorbabile (din
polimeri bioresorbabili), diferite elemente de sutur i cimenturi pentru fixarea protezelor,
nlocuirea articulaiilor cartilaginoase, drenuri chirurgicale i instrumentar chirurgical divers;

n domeniul medicinei recuperatorii: membrane extracorporale, membrane bioactive (de


eliberare controlat), celule artificiale i proteze externe;

n domeniul oftalmologiei: lentile de contact, lentile intraoculare i cornee artificial;

n domeniul cardiologiei: valvule mitrale pentru inim i grefe vasculare artificiale;

n domeniul dentar: implanturi dentare, material de amprentare, cimenturi dentare i


instrumentar dentar;

n domeniul chirurgiei estetice: implanturi i elemente de sutur bioresorbabile;

15

alte aplicaii medicale: linii de perfuzie, dispozitive de catetetizare, dispozitive pentru


cile respiratorii, cile digestive i cile urinare;

domeniul

farmaceutic:

excipieni

pentru

diferite

forme

de

administrare

medicamentoas, sisteme de eliberare retard de medicamente, sisteme vectoare de


eliberare controlat a substanelor active, baz pentru emulsii, paste, recipiente diverse de
condiionare a medicamentelor;

n domeniul cosmetic: baz pentru emulsii i creme cosmetice i sisteme complexe de


peeling chimic sau mecanic.

Hidrogelurile
Stabilitatea i biocompatibilitatea hidrogenului au fost atestate prin studii de extracie,
toxicitate sistemic acut, compatibilitate tisular i sanguin, biocompatibilitatea hidrogelurilor
extinznd sfera aplicaiilor biomedicale, fr riscuri pentru organismul receptor. Multe dintre
cercetrile efectuate pe hidrogeluri au fost ndreptate spre aplicaii de tipul dispozitivelor de
eliberare controlat a medicamentelor. n timp ce ordinul zero de eliberare a medicamentelor este
important pentru marea majoritate a lor, sunt multe medicamente care necesit a fi eliberate n
mod vibraional. Cel mai edificator exemplu este eliberarea insulinei. n plus, hidrogelurile care
rspund la pH i hidrogelurile sensibile pe baz de glucoz, dizolvabile, au fost utilizate la
producerea insulinei sub form de capsule.
Eliberarea vibratorie a medicamentelor poate fi realizat cu hidrogelurile sensibile la
temperatur, iar prin alterarea temperaturii n jurul hidrogelurilor termosensibile se poate realiza
eliberarea medicamentelor din gel.
Aplicaiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse, pornind de la dispozitive de
diagnosticare pn la muchi artificiali. Utilizarea hidrogelurilor ca lentile de contact i lentile
intraoculare au ntr-o oarecare msur o istorie lung comparativ cu alte utilizri. Lentilele de
contact moi, fabricate din hidrogeluri, posed proprietile dorite (cum ar fi permeabilitatea
ridicat pentru oxigen), dei acestea au probleme cu degradarea lor i la depozitarea proteinelor.
Lentilele intraoculare moi prezint avantaje fa de cele rigide, abilitatea de a se ndoi permind
chirurgului s utilizeze o incizie chirurgical mai mic. Lentilele de contact i cele intraoculare
pe baz de hidrogeluri pot fi sterilizate n autoclav, care este mult mai convenabil dect
sterilizarea cu oxid de etilen necesar lentilelor rigide.
Prodrogurile

16

O prima grupa de medicamente s-a realizat cu produsele cu cedare sustinuta, obtinute


prin diferite procedee tehnologice, cit si folosirea de precursori medicamentori bioreversibili:
prodroguri, in acest caz fiind posibila o prelungire a efectului terapeutic.
Prodrog-urile sau precursorii medicamentosi sunt: substante care se obtin prin modularea
structurii chimice a substantei de baza; au activitate biologica numai in vivo, ca rezultat al
scindarii enzimatice sau neenzimatice pe cale enzimatica sau neenzimatica, inlatura proprietatile
nedorite ale substantei de baza cum ar fi instabilitatea gastrica, gustul amar, stabilitatea redusa si
au o structura chimica bine determinata.
Aceasta cale a fost adoptata pentru a creste biodisponibilitatea la substantele: timolol,
pilocarpina, imidazolina, prostaglandina F2a.
Cele mai bune rezultate au fost obtinute la epinefrina, rezultind: dipivalil-epinefrina, prodrug cu
calitati superioare fata de substanta de baza.
Conceptul de prodrug este legat de timpul, cresterea si dispozitia enzimelor de metabolizare
din cornee.
Rasini schimbatoare de ioni
Schimbtorii organici de ioni, numii i rini schimbtoare de ioni, sunt
caracterizai prin dou componente structurale principale: suportul rinei, care este de natur
organic polimeric, pe care sunt grefate gruprile funcionale care particip la procesul de
schimb ionic. Structura polimeric asigur stabilitatea mecanic a schimbtorului de ioni i
stabilitate chimic fa de mediul solvatant. Gruprile funcionale, cu caracter acid sau bazic,
care la rndul lor pot fi cu caracter tare sau slab, asigur interaciunea electrostatic cu ioni de
semn contrar din vecintate. Ele vor interaciona att cu speciile ionice din vecintatea sa, ct i
cu specii moleculare neutre, cum este apa, prin interacii ion-ion sau ion-dipol.
Sunt doua tipuri de rasini: rasinile de tip gel si rasinile macroporoase. Structura lor de baza este
identica, ea este obtinuta in ambele cazuri prin copolimerizare.

Diferenta dintre cele doua

tipuri de rasini consta in porozitatea lor. Rasina de tip gel are o porozitate naturala limitata la
distanta intermoleculara. Aceasta este o structura de tip microporoasa. Rasina de tip
macroporoasa are o porozitate superioara care este obtinuta prin adaugarea unui aditiv.
Se spune ca schimbatorul este monofunctional daca are o singura varietate de grupare
functionala si se spune ca este polifunctional daca moleculele contin diferite tipuri de grupari
functionale
Schimbarea de ioni este un procedeu prin care ionii continuti intr-o solutie sunt adsorbiti pe
rasina si sunt inlocuiti cu o cantitate echivalenta de alti ioni cu aceeasi polaritate. Aceasta

17

capacitate de schimb este limitata. La saturatie trebuie realizata regenerarea rasinii pentru ai
reda potentialul initial de schimb de ioni.
Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic
Se bazeaza pe utilizarea de rasini schimbatoare de ioni (constituite din polimeri reticulati,
insolubili in apa, ce contin grupari functionale in pozitii ce se repeta pe lantul polimeric),
capabile sa formeze complecsi cu substatele active.
Se folosesc copolimeri ai stirenului substituiti prin functii acide (schimbatori cationici) sau
prin functii bazice (schimbatori anionici), la care se asociaza substante medicamentoase acide,
respectiv bazice.
Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se pot formula doar cu substante active
care au un cracter net acid sau bazic.
Complexul substanta activa-rasina se obtine prin expunerea repetata a rasini la solutia
concentrata a substantei medicamentoase intr-o coloana cromatografica, fie printr-un contact
prelungit in solutie a acestora. Complexul este apoi spalat si pote fi prelucrat in preparate orale
(comprimate, capsule, solutii sau suspensii) cu eliberare prelungita.
Substanta activa este eliberata prin spalarea rasinii de fluidele digestive, respectiv prin
schimbul reversibil de ioni prezenti in acestea, urmata de difuziunea substantei medicamentoase
libere.
Viteza de difuziune a substantei medicamentoase se poate controla prin urmatorii parametrii:
-

marimea particulelor de rasina;

gradul de reticulare a polimerilor rezinici;

rigiditatea sau forta rezinei;

raportul substanta activa/rasina.

7. Exemple de produse cu eliberare controlata pentru administrare ocular


1. OCUSERT
Sistemul Ocusert (Alza), este un implant (insert) ocular care se aplica pe cornee si se
foloseste in tratamentul glaucomului. Rezervorul medicamentos este alcatuit din
pilocarpina baza dispersata intr-un gel de alginate, invelit intre doua membrane de etilenvinil-acetat, care hotaraste viteza de eliberare a pilocarpinei din rezervor. Membrana
18

microporoasa permite lichidului lacrimal sa patrunda in rezervor, sis a dizolve


pilocarpina. S-au comercializat 2 forme: Pilo-20 si Pilo-40, care asigura cedarea
pilocarpinei cu o viteza de 20 micrograme pe ora, respective 40 micrograme pe ora, pe o
durata de 7 zile. O astfel de performanta se obtine datorita faptului ca pilocaprina este
usor absorbita, iar viteza de cedare din sistem este inferioara vitezei de absorbtie prin
cornee. Gradientul de concentratie este asigurat de 5 mg respective 11 mg pilocarpina in
rezervor, care permit o cedare cu vitezele constant mentionate.

Fig. 5: Implantul oftalmic Ocusert


Denumiri comerciale:

Isopto Carpine

Ocu-Carpine

Ocusert Pilo

Pilocar

Pilopine-HS

Minims Pilocarpine 2%

Minims Pilocarpine 4%

2. VITRASERT - este un implant cu continut de 0.45 mg ganciclovir pentru tratamentul


antiviral al retinitei cu citomegalovirus la pacientii cu SIDA. Acesta este un polimer al
vinilacetatului de etilen si alcoolului polivinilic,care fiind implantat n peretele ochiului
livreaza substanta activa pe o perioad de 5-8 luni.

19

Fig. 8: Implantul intravitreal Vitrasert

3. RETISERT - este un un implant cu continut de 0.59mg flucinolon acetonid (FA) pentru


tratamentul uveitei. Acesta utilizeaz un polimer asociat din silicon si alcool polivinilic si
la fel ca Vitasert, se sutureaz n partea posterioara a ochiului, pentru cedarea controlata a
cite 0.3-0.4 micrograme de substanta zilnic de pn la 30 de luni.

20

Fig.9: Implantul intravitreal Retisert


4. OZURDEX este un implant intravitros polimeric (sistemul Novadur) fara adaus de
conservanti, ce contine doza unica de 0.7mg dexametazona, utilizat in tratamentul
edemului macular. Edemul macular apare atunci cand vasele sangvine la nivelul retinei se
scurg n macula, o parte a ochiului responsabila pentru vederea centrala detaliata. Cand
acest lucru se intampla la un pacient cu diabet zaharat, ea este mentionat ca edem
macular diabetic sau DME si este cauza majora a pierderii vederii la persoanele cu
retinopatie diabetica. Riscul aparitiei DME la diabetici este de aproximativ 10%.
21

Sistemul polimeric Novadur permite cedarea prelungita a dexametazonei mai mult de 30


de zile.

Fig.6: Implantul intravitreal Ozurdex

Fig. 7: Matricea biodegradabila a sistemului Ozurdex dupa implantare

22

Bibliografie
1.

23