TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

CAPSULE
CAPSULE GELATINOASE – GENERALITĂȚI
- Conform DEX 2009
o „Capsulă, capsule, s.f. – 3. Mic înveliș solubil, din amidon, gelatină sau cheratină, al unor
medicamente pulverulente cu gust neplăcut, pentru a putea fi înghițite mai ușor”
- Definiția din DEX 2009 – inexactă
o „Capsula medicinală” – preparat farmaceutic (desemnat prin termenul standard de
„capsulă”), alcătuit din înveliș și conținutul medicamentos care se administrează în marea
majoritate a situațiilor, pe cale orală, pentru a beneficia de Avantajele terapeutice pe care
această formă farmaceutică o oferă (v. Avantaje)
- Forma farmaceutică – răspândită, în Nomenclatorul ANMDR existând un număr mare de „poziții”
(câmpuri) pentru medicamente autorizate pentru punere pe piață care se prezintă sub formă de
capsule

- F. EUR. Ed 10.0 – monografia „CAPSULES” (care se adresează exclusiv capsulelor cu administrare

orală)
o Capsulele sunt:
 „Preparate solide cu înveliș tare (dur) sau moale
 De diverse forme și
 Cu volum variabil
 De obicei conținând o singură doză din una sau mai multe API
 Sunt destinate administrării orale”
 Definiția este urmată de Detalii despre Înveliș și conținut
o OBS! există și capsule care se administrează pe alte căi decât cea orală, de exemplu:
 Capsule cu administrare rectală – în monografia „Rectal preparations”
 Capsule cu administrare vaginală – în monografia „Vaginal Preparations”
o Înveliș:
 Gelatină/ alte s.,
 Consistența ajustată prin adăugarea de glicerină / sorbitol
 Excipienți: surfactanți, diluanți opaci, conservanți antimicrobieni, edulcoranți,
coloranți autorizați, aromatizanți
 Poate fi inscripționat
o Conținut
 Solid / lichid / cu consistență de Pastă
 1 sau mai multe API ± excipienți – solvenți, diluanți, lubrifianți, agenți de
dezagregae
 Nu deteriorează învelușul

1
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

- CLASIFICARE (F. EUR 10.0 – monografia „CAPSULES”)

o Capsule dure
o Capsule moi
o Capsule gastro-rezistente  Capsule
o Capsule cu eliberare modificată gelatinoase
o Cașete – (capsule amilacee)

o CAPSULE DURE (TARI, OPERCULATE)

 Învelișul – alcătuit din:
 2 părți cilindrice prefabricate (corp și cap), cu o extremitate rotunjită și
închisă și deschisă la celălalt capăt
 Se închid prin îmbinare
 Siguranța îmbinării crescută prin „măsuri corespunzătoare” (de ex. sistem
„Coni Snap®”)
 Conținutul (medicamentos) - de obicei în formă solidă (Cel mai adesea sub formă de
pulberi / granule)

o CAPSULE MOI
 Învelișul – este
 Mai gros
 Continuu (și moale, din gelatină)
 De diferite forme (sferică, ovală, ovoidă sau de tub)
 Conținutul
 API lichide
 API solide – dizolvate / dispersate în vehicul pt a forma:
o O soluție sau
o O dispersie cu consistenți de pastă
 Se admite migrarea parțială a componentelor conținutul în înveliș și vice cersa, ca
urmare a naturii materialelor și suprafețelor aflate în contact
 Cele de formă sferică, mai mici / cu pereți mai rigizi = „perle”

o CAPSULE CU
ELIBERARE
MODIFICATĂ
 Dure / moi
 Învelișul
și/sau
Conținutul
 Includ

excipienți speciali
Sau

2
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

 Se obțin printr-un proces special

Sau
 O combinație a celor 2
↓
Modificarea – vitezei, locului sau momentului de eliberare a API
 Includ capsulele cu eliberare prelungită și capsulele cu eliberare întârziată

o CAPSULE GASTRO-REZISTENTE
 Capsule cu eliberare întârziată
 Rezistă în fluidul gastric
 Eliberează API în fluid intestinal
 Conținutul – se prezintă sub formă de
 Granule / particule acoperite cu înveliș gastr-rezistent
 Uneori – învelișul capsulei = gastrorezistent (capsule enterice)
o CAȘETE (CAPSULE AMILACEE)
 Capsule din amidon (de obicei din orez)
 Învelișul – 2 cilindrii plați (închiși la un capăt)
 Înainte de administrare – imersate în apă (secunde), plasate pe limbă și înghițite cu
puțină apă
- AVANTAJE
o Față de alte preparate solide (comprimatele convenționale), capsulele convenționale permit
o eliberare mai rapidă a conținutului
 Masa gelatinoasă (MG) se dizolvă rapid în fluidele digestive, eliberând rapid
conținutul (în cazul capsulelor tari – sub formă de pulbere / granule). Acest tip de
conținut pune API la dispoziția organismului mai rapid
 În cazul capsulelor moi – conținutul este sub formă lichidă (Adesea API în soluție),
ceea ce face ca absorbția API să fie și mai rapidă în această situație
o Oferă posibilitatea dirijării eliberării API într-o anumită porțiune a tractului gastrointestinal
 În cazul capsulelor tari – conținutul sub formă de granule / pelete poate fi acoperit
cu un înveliș polimeric (v. curs „Comprimate acoperite”). În funcție de caracteristicile
lor (solubilitate dependentă de pH / insolubilitate în apă, dar permeabilitate pentru
aceasta), aceste filme polimerice pot controla modul de eliberare a API
o Dau posibilitatea asocierii în aceeași capsulă a 2 API diferire / granule acoperite diferit
(unele cu eliberare imediată, altele acoperite, cu eliberare lentă a API), conducând la
capsule cu eliberare modificată
o Fiind o formă farmaceutică solidă, au o stabilitate (fizică, chimică și microbiologică)
superioară altor tipuri de preparate (lichide)
 Stabilitatea medicamentelor sub formă de capsule depinde totuși în funcție de tipul
de conținut – solid (mai stabil) vs. Lichid (mai susceptibil reacțiilor de degradare sau
interacțiilor dintre componentele medicamentului), dar și de caracteristicile
intrinseci ale API
o Învelișul de gelatină și forma capsulelor facilitează ingerarea, permite mascarea gustului /
mirosului neplăcut al unor API
 Sunt bine tolerate gastric
- DEZAVANTAJE – rezolvarea lor necesită timp și bani
o Probleme de formulare (în dezvoltare farmaceutică), legate de:
 Dificultăți în asigurarea uniformității unităților dozate

3
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

Dificultăți în asigurarea stabilității fizice


Dificultăți în asigurarea stabilității chimice
 Astfel de dificultăți apar mai ales în cazul capsulelor moi și necesită
soluționare printr-o dezvoltare farmaceutică adecvată
 Dificultăți în asigurarea pofilului de dizolvare urmărit
o Probleme legate de procesul de fabricație
 De ex. pierderi de materii prime în timpul fabricației – în cazul caps. moi appx 50%
din MG folosită în fabricație se pierde
MATERII PRIME – FORMULAREA ÎNVELIȘULUI CAPSULELOR GELATINOASE

- Compoziția masei gelatinoase din care se fabrică învelișul

- GELATINA – componentul majoritar al învelișului (xxx,xx mg / unitate dozată)

o În unele situații
 Capsulele tari conțin, pe lângă gelatină, și un colorant / opacizant
 Capsulele moi conțin, pe lângă gelatină și colorant și un plasticizant (yy,yy mg /
capsulă) v. si Generalități
o = formatoare de înveliș
o Excipient de origine animală
o Se obține din colagen (proteina de bază a țesutului conjunctiv) prin hidroliză
o 4 proprietăți:
 Netoxică – rapid digerată de enzimele proteolitice
 Se dizolvă ușor în fluidele organismului, la temperatura corpului
 Bună formatoare de film rezistent, plastic, permite prepararea ușoară a masei
gelatinoase
 Trebuie să nu prezintă risc de transmitere BSE/TSE!
o Proprietăți relevante pentru obținerea capsulelor
 Putere gelifiantă („rezistență”, „forță Bloom”)
 Este o măsură a rigidității gelului
o Putere de gelificare mică (50 – 100 grade Bloom)
o Putere de gelificare medie (100 – 200 grade Bloom)
o Putere de gelificare mare (200 – 300 grade Bloom)
 Vâscozitatea soluțiilor de gelatină (25 – 45 miliPoise)
 Asigură controlul grosimii filmelor (foilor) de gelatină
 Calitatea microbiologică
 Nr total de microorganisme (microorg. Nepatogene) (TAMC): max 10 3 ufc/g
 Nr total combinat de fungi și levuri (TYMC): max 102 ufc/g
 Escherichia coli – absent/g
 Salmonella – absent/g  Microorganisme patogene
- APĂ PURIFICATĂ
4
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

o 30 – 50% în masa gelatinoasă folosită la preparare („q.s.”)

o Se pierde în mare măsură în urma fabricației învelișului (*„nu se regăsește în produsul finit”)
↓
o Capsulele (învelișurile) au un conținut rezidual în umiditate
 12 – 16 % - capsule tari
 6 – 13 % - capsule moi
↓
 Asigură obținerea de capsule nefriabile
- PLASTIFIANȚI
o Plastificitate și elasticitate (pe întreaga perioadă de valabilitate)
o SOLUȚIE DE SORBITOL – plastifiant folosit în mod uzual
 Capsule gelatinoase moi – 20%
 Capsule gelatinoase tari – lipsește / proporție mică
o GLICERINA
 Preț de cost redus
 Este higroscopică (! Poate influența negativ stabilitatea medicamentului)
 Poate afecta negativ stabilitatea unor API conținute în capsule
o PROPILENGLICOL
- COLORANȚI
o Multe din capsulele gelatinoase tari au o componentă a învelișului (cap sau coadă) colorată
o Conferă un aspect estetic produsului
o Permit o identificare a medicamentului („branding”)
o Se folosesc coloranți autorizați, fotosensibili, ca atare sau în amestecuri
o Exemple: tartrazină (E102), Galben amurg FCF (sunset Yellow FCF) (E110), amarant (E123),
eritrozină (E127), indigotină (carmin indigo) (E132)
- OPACIFIANȚI
o Oferă protecție API față de lumină
o Conduc la o intensificare a culorii dată de către colorant
o Exemple: dioxid de titan (E171), oxizii de fier (E172), lacuri de aluminiu (E173)

- CONSERVAȚI ANTIMICROBIENI*
o Previn contaminarea microbiană (în fabricație)
o Sorbat de potasiu
o Nipaesteri
o Sulfit de sodiu
o „eficacitatea conservantului antimicrobian”
- AGENȚI DE ACOPERIRE GASTROREZISTENȚI*
o Acetoftalat de celuloză
o Eudragir L și S
- AROMATIZANȚI / EDULCORANȚI*
o Arome (au o compoziție complexă – uneori și până la 40 de componente)
o Edulcoranți artificiali
- AGENȚI TENSIOACTIVI*
o Ajută la o desfacere mai rapidă a învelișului în fluidele digestive
o Laurilsulfat de sodiu – 0,02%

5
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

- * Acești excipienți nu se găsesc în compoziția tuturor capsulelor (de ex. aromatizanții și edulcoranții
se pot regăsi în comp. capsulelor masticabile)
- *! Nu este necesară includerea de conservanți antimicrobieni în compoziție în toate situațiile
(învelișul are un conținut scăzut de apă)
- *Ghidul CPMP/CVMP/QWP/115/95 „în timpul dezvoltării farmaceutice trebuie demonstrată
necesitatea includerii unui anumit conservant și a nivelului în care acesta este inclus)

CAPSULE DURE
- Se mai numesc și „capsule operculate”
- Se pot prezenta în 8 mărimi diferite
- Capacitățile exacte (volumul ce poate fi conținut) pentru fiecare număr variază foarte puțin în
funcție de producătorul de înveliș

- Capsulele de uz uman au în general mărimea de la „00” (echivalentă cu o înălțime a capsulei de

appx 2,5 cm – înălțimea unei monede de 50 de bani) la „5”
- În funcție de culoare
o Capsule transparente incolore
o Capsule transparente colorate
o Capsule opace
o Capsule bicolore v. și lp

- AVANTAJE
o Sunt lipsite de gust / miros
o Permit o înghițire ușoară
o Oferă flexibilitate în formulare, putând încorpora diverse variante de conținut
medicamentos (pulbere, granule acoperite / neacoperite, pelete sau chiar lichide)
o Pot oferi un debut al efectului terapeut mai rapid decât în cazul comprimatelor
convenționale
o Sunt potrivite pentru a fi folosite în studii clinice „blind” (DBCaps®)

- DEZAVANTAJE
o Procesul de fabricație poate fi mai costisitor decât în cazul comprimatelor
o Sunt inadecvate pentru unele substanțe eflorescente / delicvescente

- PROCESUL DE FABRICAȚIE – discontinuu, în 2 etape

o FABRICAȚIA ÎNVELIȘURILOR
 Învelișul este discontinuu (corp și capac) și mai dur decât în cazul capsulelor
gelatinoase moi
 Învelișurile sunt livrate ca atare (goale) producătorului de medicament, care
realizează fabricația produsului finit (medicamentului)

6
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

 Etape:
 Prepararea masei gelatinoase – descriere generală
o În apă purificată (încălzită la 65 – 70oC) sunt aspirate granule de
gelatină
o Gelatina se dizolvă prin amestecare în apa purificată (circa 1h la 60oC)
o Se îndepărtează spuma formată (sub vid, la 60o timp de 4-5h)
o În dispersia de gelatină sunt adăugați coloranți și opacifianți (sub
formă de soluție / suspensie)
o Dacă este necesar (dacă au fost incluși în formularea învelișului) se
adaugă soluția de conservant antimicrobian / s. tensioactivă
 Obținerea învelișurilor prin metoda imersiei (Scufundării)
o Imersarea tiparelor metalice în masa gelatinoasă(menținută la50–57 o)
 Imersarea se realizează cu o viteză și pentru un interval de
timp bine definite, pentru un bun control asupra uniformității
grosimii învelișului
o Retragerea tiparelor din masa gelatinoasă
 Barele pe care sunt fixate tiparele metalice se ridică și se
rotesc în jurul axul lor orizontal, asigurându-se astfel o
repartiție uniformă a masei gelatinoase pe tipare
o Uscarea învelișurilor
 Se realizează în tunel de uscare, timp de 20 – 3- min, în flux de
aer cald (cu un control asupra temperaturii – 25 – 30oc,
debitului de aer și umidității relative)
o Extragerea învelișurilor de pe forme (pense)
o Tăierea marginilor la extremitățile deschise (cuțite speciale)
o Semi-închiderea capsulelor
o Culegerea și trierea lor
o Ambalarea în saci opaci, cu o permeabilitate scăzută la vapori de apă și
gaze și o rezistență mecanică ridicată

o FABRICAREA CA FORMĂ farmaceutică (produs finit sub formă de capsule)

 Etape generale

 Formularea conținutului (materialului de umplere)

o Scop – realizarea produsului finit:
 Corect dozat
 Ușor de umplut
 Cu o biodisponibilitate bună
 Fără manifestarea de incompatibilități, (cu o stabilitate fizico-
 Îndeplinirea criteriilor de chimică optimă)
admisibilitate pentru profilurile  Eliberare modificată / controlată a API
de dizolvare și de puritate
o Materialul de umplere
 Pulbere sau  Să nu conducă la
 Granule / granulate sau incompatibilități (Reacții) cu
 Pelete învelișul gelatinos
 Mai rar  Volumul conținutului trebuie
 (mini)comprimate să fie mai mic decât volumul
capsulei (alegerea mărimii se
7
realizează în funcție de
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

 Caplete
 +! Preparate moi / fluide

o PULBERI
 Cerințe
 Să aibă o curgere corespunzătoare, care să permită o
umplere rapidă, regulată a capsulelor
 Mărimea particulelor amestecului de umplere
(granulometria) trebui să fie adaptată
o Tipului de dispozitiv de umplere
o Dimensiunilor capsulelor
o Scopului terapeutic (!mărimea particulelor de
API influențează semnificativ profilul de
dizolvare)
 Excipienți folosiți
 Diluați – lactoză (anhidră / monohidrat), amidon,
celuloză microcristalină
 Glisanți și lubrifianți – stearat de magneziu / calciu,
acid stearic, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru (!
Limitați cantitativ)
 Agenți tensioactivi / de umectare - laurilsulfat de
sodiu
o GRANULE (GRANULATE) SAU PELETE
 Se regăsesc mai ales în cazul capsulelor cu eliberare modificată
sau dirijată
o (MINI)COMPRIMATE / CAPSULE / CAPLETE (± PULBERE)
 Comprimate mici permit separarea API incompatibile
o LICHIDE
 Acest tip de conținut nu este unul uzual pentru capsulele dure

 Selectarea mărimii capsulelor

o Se realizează în funcție de:
 Mărimea dozei – influențează cantitatea de material ce
trebuie încapsulat
 Tipul de formulare - influențează caracteristicile materialului
de umplere: densitate, compresibilitate, curgere – pentru
verificarea robusteței formulării și a procesului de fabricație,
se prelevează probe de capsule la 15, 30, .... minute, pe
parcursul procesului de fabricație, pentru controlul interfazic)
 Mecanismul de dozare al dispozitivului de umplere
 Umplerea

8
TEHNICĂ FARMA – CURS 3 – 4 - CAPSULE

o În farmacie – se realizează cu „gelulier” care permite o umplere

manuală
o În industrie – umplerea este automată
 Operații generale
 Umplerea mașinii cu capsule goale închise,
orientarea/poziționarea capsulei
 Deschiderea capsulei (corp/capac)
 Umplerea corpului cu conținutul medicamentos
 Închiderea capsulelor
 Descărcarea capsulelor umplute (Aer comprimat)
 Închiderea capsulelor
o Sistemele de închidere
 Trebuie să prevină deschiderea accidentală a capsulelor în
timpul manipulării (în timpul fabricației și ulterior)
 Prin folosirea lor, se evită falsificarea medicamentului
(intervenția asupra capsulei prin deschiderea cesteia)
 Închiderea se realizează:
 Prin îmbinare simplă (capsule standard)
 Sisteme autoînchidere (Coni-Snap®, Snap-Fit®, Lock-
Caps®, Star-Lock®)
 Rar
o Sigilare cu benzi de gelatină
o Tehnologie LEMSTM („Liquid Encapsulated
Microspray Sealing)

 Ambalarea primară și secundară

o Capsulele se pot ambala
 Vrac – în flacoane de PE / PET cu deschidere largă
 Individual – în alveolele blisterelor din film PE/PVC – folie din
aluminiu)