Farmacist rezident-Farmacie generala anul I

Câmpean Diana-Ana

Referat 15- Capsule. Microcapsule. Procedee de microincapsulare

CAPSULE

Cea mai versatile dintre toate formele de dozare este probabil capsule. Capsulele au fost
folosite de mai bine de un secol si au un rol important in administrarea medicamentelor. Pe langa
faptul ca sunt relative usor de fabricat, ele pot fi produse si la scara mica de catre farmacist
adaptand formula nevoilor special ale pacientului.

Perocesul de formulare si dezvoltare al preparatelor este ajutat de noii excipienti care, nu

numai ca pot imbunatatii biodisponibilitatea substantei care va fi incorporate in forma farmaceutica
si pot asigura eliberarea specifica locului a preparatului, dar pot si spori elegant acestei forme de
dozare populare. Atunci cand un furnizor de asistenta medicala primara prescrie un comprimat,
alegerea este de obicei limitata la produsele disponibile commercial. Cu toate acestea, o capsula
poate fi preparata ex-tempore, ceea ce ofera flexibilitate de dozare pentru un furnizor de asistenta
medicala primara si un farmacist.

Capsulele sunt preparate solide in care substantele medicamentoase si/sau excipientii sunt
inchise fie intr-un material moale sau dur, invelis solubil. Capsule este in mod normal realizata din
gelatin sau alt material polymeric adecvat si are ca rezultat o forma de dozar fara gust si miros,
elegant, usor de inghitit, fara a fi nevoie de o etapa secundara de acoperite.

In functie de compozitia invelisului capsule, capsulele pot fi clasificate in capsule tari sau
moi, cu capsule moi care poseda o pelicula de gelatin flexibila, plastifiata, in timp ce capsule tare
este compusa din 2 bucati in forma de cilinri inchise la un capat; piesa mai scurta, numita “sapca” si
piesa mai lunga, numita “corp”.

Capsulele pot fi umplute cu o gama larga de formulary, inclusive pulberi uscate, semisolide,
lichide neapoase si alte forme de dozare, cum ar fi margele, mini-tablete si chiar mini-capusel,
majoritatea fiid destinate administrarii orale. Exista, de asemenea, aplicatii de specialitate, cum ar fi
capsulele care pot fi incarcate in pulbere uscata inhalatoare, adaugati racitvi ca parte a unui kit de
diagnostic si, ocazional, capsule moi destinate administrarii rectal sau vaginale sau inserarea sub
forma de supozitoare. In ultima vreme au aparut si capsule de tip IIPMC, PVA si amidon capsule.

Conform FR X, capsulele sunt preparate farmaceutice solide, formate dintr-un invelis tare
sau moale de forma si capacitate variabile, continand o doza unitara de substanta active.
Farmacopeea inscribe monografia Capsulae care cuprinde capsule cu invelis tare (gelule), capsule
cu invelis moale, capsule gastrorezistente, capsule cu cedare modificata si casete.

Invelisul capsulelor este obtinut din gelatin sau alte substante a caror consistent poate fi
ajustata prin adaugarea unor substante (glicerina sau sorbitol). Pot fi adaugati si alti excipienti
tensioactivi, opacifianti, conservanti antimicrobieni, edulcoranti, coloranti sau aromatizanti.
Continutul capsulelor poate fi solid, lichid sau de consistent unei paste. Acesta nu trebuie sa
provoace deteriorarea invelisului.

Capsule amilacee

Prepararea capsulelor amilacee se face dintr-un amestec de amidon de grau si amidon de

proumb (care asigura o conservare mai buna decat amidonul de grau singur) cu diferite adaosuri, in
special glycerol (1%), pentru a le oferi o oarecare elasticitate si luciu. Componentele se transforma
intr-o pasta cu ajutorul apei si se toarna in tipare. Prin incalzire, timp scurt, la 100C, se usuca si se
intaresc, dupa care capsulele amilacee se detaseaza, grosimea lor fiind de 1 mm. Capsulele amilacee
se compun din 2 cilindri plati, cu diameter diferite, ca marime, pentru a permite inchiderea lor prin
suprapunere si usoara apasae. Marimea capsulelor amilacee este diferite si se exprima prin numere,
fiecare numar corespunzand unei anumite capacitate de incorporare a pulberii ( intre 0,10 -2,50g).
Avantajele utilizarii capsulelor amilaee sunt:

- Manipularea usoara
- Macarea gustului neplacut
- Impiedicare lipirii pulberilor de mucoasa bucala
- Inghitirea fara dificultati.

Dintre dezavantaje enumeram:

- Permeabilittea fata de gaze si apa

- Substantele higroscopice devin umede
- Posibila prelungire a desfacerii capsule in stomac cu efect asupra timpului de eliberarea
substantei medicamentoase
 Capsule gelatinoasa

Caspulele gelatinoase sunt invelisuri rigide sau elastic, de diferite forme (cilindrice, ovoidale
sau sferice) in care se introduce substante medicamentoase lichide, moi sau solide in doze unitare.
Se obtin din gelatin, singura sau asociata cu alti compusi macromoleculari hidrosolubili., la care se
adauga plastifianti (glicerina). In functie de proportia dintre component se obtin capsule gelatinoase
rigide (tari) sau flexibile (moi).

Capsulele gelatinoase moi au un invelis continuu mai gros, moale, cu elasticitate, de forma
sferica, ovoida sau alungita, contin produse fluide sau sub forma de pasta. Capsulele sferice sunt
mai mici cu peretii mai rigizi numite “perle”. Cel mai adesea pot contine intre 0,5-5g de substanta
medicamentoasa.

Prepararea se face industrial, prin metoda imersiei manuala: cufundarea in masa gelatinoasa
fluida la 50C a unor forme metalice unse cu ulei de parafina, se ridica apoi, se rotesc pana cand
excesul de invelis se scurge de-a lungul prelungirii si se intareste, apoi se scot de pe forma prin
traction brusca si se obtine invelisul gol care se umple cu substanta medicamentoasa. Inchiderea se
face cu solutie de gelatin calda adusa in picaturi. Exista si alte metode care permit obtinerea
automata a invelisului capsule propriu-zise:

1. Metoda stantarii – consta in folosirea unui aparat numit capsulier care contine placi metalice
cu aleole, pe care se aseaza o foaie de gelatina prelucrata care ia forma alveolelor
(semicapsula) datorita caldurii sau datorita vidului. Se introduce produsul farmaceutic pana
la umplerea semicapsulei si se adduce o noua folie de gelatin mai turtita, rezultand capsule
neuniforme cu randament mic. Se introduce produse lichide sau moi, umplerea fiind doar pe
jumatate.
2. Prepararea prin picurare (procedeu Golber) este automatizat, bazat pe principiu diferit de
cele ale metodelor anterioare. Permite realizara capsulelor sferice, care nu mai au linie
mediana. Se aplica prin icnapsularea solutiilor uleioase (in uleiui vegetale sau animale)
exemplu: capsulele cu vitamina A, E, F.

Exista si capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de 3 ori mai gros decat
in mod obisnuit si substante active in invelis, precum si capsule gelatinoase moi pentru mestecat (cu
nitroglicerina) pentru absorbtie direct prin mucoasa bucala. Capsulele cu forma de tub in care se
include doze unitare de unguent cu nitroglicerina sunt aplicate pe piele (absorbtie transdermica).
 Capsule gelatinoase tari

Capsulele gelatinoase tari se mai numesc capsule cu capac, operculate sau gelule. Au forma
de cilindri alungiti cu capete rotunjite, se inched prin imbucare, contin pereti tari, au invelis
discontinuu, contin amestecuri de substante sub forma de pulberi si granule.

Conform FR X capsulele gelatinoase tari sunt invelisuri de gelatin, cu forma de cilindri

alungiti rotunjiti la capete, cu amestecuri de substante sub forma de pulberi sau granulate, care se
inched prin imbucare. Capsulele tari se livreaza in diferite marimi existand astfel dimensiuni
numerotate (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36ml la 0,12ml. De obcei, se
folosesc cele intre 0 si 4 cu volume intre 0,75 si 0,20ml. Cantitatea de pulbere inclusa in capsule
depinde de volum.

Capsulele gelatinoase tari se obtin prin procedeul imersiei. Ca materi prima este folosita
gelatin, cu putere de gelificare mare, foarte pura, de o anumita granulometrie, fara anhidrida
arsenioasa. Se foloseste Solutia apoasa de gelatin de 40% gelatin si 60% apa, la care se adauga
procente mici de: plastifianti, coloranti insolubili sau opacifianti. Capsulele se ambaleaza in
material pentru a fi ferrite de lumina, gaze, vapori de apa cu rezistenta mecanica buna, se pastreaza
sub 24C si umiditate 35-50%.

In afara pulberilor si granulatelor, se pot introduce si microgranule, granule, comprimate

mici singure sau associate cu pulberi, capsule mai mici intr-o capsula mai mare pentru a separa
componentele incompatibbile sau pentru o eliberare programata. Se pot introduce si amestecuri
fluide in stare topite care se solidifica rapid la rece sau amestecuri fluide tixotrope.

Dupa umplere, se inched capsulele prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer
comprimat. Simpla imbucare a celor 2 jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, diizare,
ambalare, administrare – se evita acest pericol prin blocare.

Caspule de hartie

Desi nu sunt oficializate in FR X, capsulele de hartie sunt folosite in practica farmaceutica,

pentru ambalarea pulberilor divizate. Spre deosebire de capsulele amilacee si gelatinoase, care se
inghit odata cu continutul lor, capsulele de hartie constituie numai un ambalaj, care se arunca la
administrarea pulberii. Capsulele de hartie se confectioneaza industrial, cu masini special, dar pot fi
confectionate sin in farmacie. Capsuelel de hartie sunt permeabile pentru umiditate si gazelle din
mediul ambient. Pentru anumite substante cu proprietati higroscopice, eflorescente, volatile,
sensibile la lumina si umiditate, este necesar ca ambalajul sa fie impermeabil. In acest scop se
foloseste hartia impregnate cu ceara, parafina sau hartia pergaminata. In present folosirea capsulelor
de hartie a fost aproape complet abandonata.

CONTROLUL CALITATII CAPSULELOR

Probele de control din FR X include proba de dezagregare, uniformitatea masei si dozarea.

Testul de dezagregare – determina timpul necesar eliberarii continutului din capsula, in mediul
lichid, in conditiile de lucru speicifcate. Conform FR X caspulele gastrosolubile se dezagrega in apa
in maxim 30min daca nu se prevede altfel. Conform FR X capsulele enterosolubile nu trebuie sa se
dezagrege in solutie de pepsin acida in 120min, dar sa se dezagrege in maxim 60min in solutie
alcalina de pancreatina.

Dozarea continutului in substante active- conform FR X se admit abateri mai mari sau mai mici
in functie de continutul pe capsula. FR X nu prevere determinarea limitelor de excipienti din
continutul capsulelor, dar se specifica la formulare ca talcul trebuie sa fie maxim 3%, acidul stearic
si stearatul de magneziu sau calciu maxim 1%, aerosol maxim 10%. Uneori se determina si testul de
dizolvare, cantitatea de substanta active dizolvata intr-un anumit timp dupa introducerea capsule in
mediul de dizolvare.

Conservarea – FR X prevede pastrarea capsulelor in recipient bine inchise. Capsulele ,oi sunt
sensibile la actiunea luminii si caldurii datorita continutului in glicerina ca urmare conservarea
trebuie sa se faca intr-o atmosfera uscata, la 20C, cu o umiditatea maxima de 40%.

Capsulele se elibereaza in flacoane de sticla cu deschidere larga, cu dop de polietilena sau

flacoane din material plastic. Conditionarea unitara se face in blistere, pentru capsule operculate, rar
pentru perle, pentru ca nu ofera protective superioara sticlei. A,balarea unitara a capsulelor moi este
mai buna in tari cu atmosfera umeda si calda (tropical), cand invelisul se poate inmuia rezultand o
conditionare in folii de aluminiu si polietilena.
MICROCAPSULE

Odata cu aparitia unor polimeri biodegradabili potriviti, microincapsularea a permis

dezvoltarea unor sisteme cu eliberare controlata. Aceste sisteme revolutionare permit controlarea
vitezei, duratei si distributiei medicamentului. Cu aceste sisteme, microparticulele sensibile la
mediul biologic sunt concepute pentru a ceda un medicament active intr-o anumita zona (stomac,
colon, anumite organe). Unul dintre principalele avantaje ale acestor sisteme este de a proteja
medicamente sensibile la modificari bruste de mediu (pH) si pentru a creste complianta prin
reducerea numarului de administrari pentru pacient.
Microincapsularea poate fi gandita ca un process tehnologic in care substanta in stare solida,
lichida sau gazoasa de mici dimensiuni sunt inconjurate complet de invelisuri individuale
polimerice. In sens mai larg, microincapsularea poate fi definite ca un process prin care entitati
individuale de solid, lichid sau gaz sunt inglobate intr-un material polymeric, astfel incat substantele
incorporate sa fie cedate intr-un anumit ritm si/sau in anumite conditii.
Pe langa modificarea cedarii substantei medicamentoase microincapsularea ofera si alte
avantaje: o stabilitate chimica crescuta in perioada stocarii substantei active incorporate, mascarea
gustului neplacut, incorporarea unor substante in orice stare de agregare, toxicitate redusa, tolerant
imunologica sporita, o manipulare mai usoara a substantelor medicamentoase incompatibile,
posibilitatea de conversie a lichidelor in forme solide, administrarea usoara indifferent de calea
propusa. Exista si o serie de dezavantaje mai ales datorate deficultatilor tehnologice ce pot conduce
la microcapsule cu invelisuri defectuoase, cu aspect neuniform, care, dupa administrare, pot
produce fie concentratii ineficiente therapeutic, fie concentratii ce pot trece in domeniul toxic.
In cazul substantelor usor solubile, pentru obtinerea unor forme farmaceutice cu cedare
modificata, procedeele galenice propun acoperirea cu diverse filme polimerice, cu diferite
biomacromolecule, cu ceruri. Din contra, pentru substantele greu solubile se apeleaza la substante
hidrotrope, la dispersii molecular pentru a obtine o modificare a cedarii din formele farmaceutice
destinate administrarii orale.
Microcapsulele sunt particule sferice fine (diametru < 1000µm), ce pot fi impartite in:
- Microcapsule omogene sau monolie (microsphere) in care substanta active este dizolvata
sau dispersata in toata reteaua polimerului
- Microcapsule de tip rezervor (microcapsule propriu-zise) in care substanta active este
inconjurata de matricea polimerului in stare monomoleculara su polimoleculara si reprezinta
miezul care este agregat cu cateva molecul, cristale sau lichide
Strucutra microcapsulelor este extreme de diversa si depinde in majoritatea cazurilor de
tehnologia folosita. Loturile de microcapsule preparate dupa diferite tehnici prezinta fie o distributie
dupa dimensiuni “monodispersa”, fie o distributie normal sau log-normala. Fractiunea cu
dimensiunea dominant variaza in functie de tehnica de preparare folosita.

Microincapsulea a constituit obiectul unor cercetari amanuntite pana la sfarsitul anilor 1950.
In present, este un process utilizat in proportie de peste 45% pentru toate formele farmaceutice.
Cercetarea microcapsulelor si apoi utilizarea lor in practica a urmarit anumite directii: protejarea
fata de mediul extern a principiilor actie, eliminarea incompatibilitatilor, mascarea gustului,
conditionarea facila a unui lichid, cedarea sustinuta. De asemenea, ca avantaje ale utilizarii
microcapsulelor mai pot fi mentionate: reducerea toxicitatii, reducerea volatilitatii si/sau a
inflamabilitatii, mascarea culorii, stabilizarea emulsiilor, cresterea perioadei de valabilitate,
facilitarea dispersarii, imbunatatirea proprietatilor de curgere.
Produsele microencapsulate isi gasesc utilitate in domenii variate in acest fel
atingandu-se o serie de obiective cum ar fi:
- eliberarea lenta, prelungita a substantei active;
- o manipulare mai usoara a unor produse;
- simplificarea problemelor legate de formulare prin separarea componentelor c ear putea
interactiona;
- protejarea materialelor usor degradabile de actiunea factorilor de mediu
- trecerea unui lichid in stare solida
- mascarea gustului neplacut al unor substante
- posibilitatea de realizare a unor sisteme multiparticulate prin incapsularea componentelor

In domeniul farmaceutic, microcapsulele au aparut si au evoluat rapid dupa 1970. S-a

urmarit in mod deosebit evitarea efectelor adverse nedorite, realizarea unor forme dozate cu
eliberare sustinuta, cresterea compliantei pacientilor. Astfel aspirina a fost incapsulata folosind
etilceluloza sau HPMC pentru evitarea sangerarilor produse la nivelul mucoasei gastrice. Gustul
amar al paracetamolului a fost mascat prin microincapsulare in HMPC. PEntur a proteja substantele
de actiunea oxigenului si a umiditatii ele au fost microencapsulate, de exemplu vitaminele A, K.
Disopiramida a fost microincapsulata prin metoda evaporarii solventului folosind acebutirat de
celuloza. Dihidralazina a fost acoperita cu etilceluloza pentru a obtine un produs cu cedare
sustinuta.
Medicamentele antitumorale (adriamicina, epirubicina, 5-fluorouracil, cisplatinul) au fost
formulate ca microcapsule sau microsphere obtinute din albumina sau etilceluloza prin metoda
emulsionarii. S-a realizat microincapsularea acestora pentru a evita efectele toxice si pentru a
imbunatatii activitatea lor farmacologica. Microsferele de albumina cu prednisone sau metotrexat
determina o reducere accentuate a eliberarii enzimelor lipozomale raspunzatoare de degradarea
tesutului in artita reumatoida fata de formele conventionale clasice.
Un mare success commercial l-au avut microsferele injectabile-depot cu LH-RH-agonisti,
folosind acid poli (lactic-glicolic) biodegradabil pentru tratamentul canceruluid e prostate in stadiu
avansat si al endometritei. Produsul Lucron Depot (acetat de leuprorelina) este un preparat injectabil
(i.m sau s.c) administrat 1 data pe luna care mentine nivelele sanguine constant in acest interval
datorita cineticii de ordin zero de cedare a medicamentului. Avantajele acestei formulary sunt
eficacitatea terapeutica remarcabila, inlaturarea inconvenientelor si durerilor provocata de injectarea
zilnica, imbunatatirea compliantei pacientilor la tratament.

In oftalmologie au fost studiate microcapsulele cu pilocarpina, tobramicina, dexametazona.

S-a constatat ca acestea realizeaza o cedare sustinuta a substantei medicamentoare, ceea ce
imbunatateste mult efectul therapeutic. Microsferele cu albumina au fost folosite pentru
diagnosticarea anomaliilor sistemului reticuloendotelial si pentru estimarea actiunii macrofagelor.

Sistemele microspongioase destinate aplicatiilor topice prezinta o cedare controlata a

principiului active. Se reduce mult toxicitatea acestor preparate topice si se mentine eficacitatea o
perioada mai lunga de timp. Fiecare sistem microspongios este compus din mii de microsphere
unite intre ele si care sunt capabile sa lege, suspende sau inconjoare o serie de substante active.
De asemenea, o serie de preparate special au fost realizate pentru a preintampina
incompatibilitati de baza existente intre substantele medicamentoase incorporate si un mediu extern
lichid. Astfel Diffugran este probabil cea mai simpla forma dozata obtinuta din produse
microencapsulate. In acest caz, substanta medicamentoasa microincapsulata (cel mai frecvent
antibiotic) este amestecata cu un edulcorant si ambalata in flacoane multidoza. Se urmareste
mascarea gustului neplacut al substantelor medicamentoase.

Metode de microincapsulare
Microcapsuleel se pot obtine prin coarcevare, polimerizare la interfata si suspendare in
current de aer.
1. Metoda de coarcevare
Este un proces care se produce prin descarcarea electrica a macromoleculelor aflate in
productie; aceste macromolecule sunt complet deshidratate. In stare solida partile hidratate
ale molecului au sarcina electrica, la coarcevare pierd sarcina electrica, dar raman hidratate.
Moleculele se pot apropia mai puternic si astfel pierd o parte din invelisul de hidratare ceea
ce duce la formarea unui coarcevat bogat in coloizi cu particule dense care se pot
intrepatrunde una in functie de alta, iar invelisul de solvatare ce ramane mentine o stare
lichida. In starea de coarcevare exista un amestec de 2 faze lichide, dintre care una include
multe component coloidale, iar cealalta putine.
Se produce coarcevarea simpla, atunci cand obtinerea celor 2 faze se realizeaza prin
adios de saruri, prin adios de alcool atunci cand se modifica suprafata tensioactiva, sau prin
modificarea pH-ului sau temperaturii.
 2. Polimerizarea interfaciala
Este o variant a coercivarii, folosita la incapsularea substantelor solubile in apa; lichidul de
dispersie este solvent organic. La formarea invelisului se folosesc monomer solubilizati in
mediu si care la adios de catalizatori se absorb pe particule de invelis rezultand peretele
microcapsulei. Se aplica pentru obtinerea particulelor invelite de dimensiuni foarte mici
(nanoparticule). Se obtin prin incapsularea solutii micelare apoase de substanta
medicamentoasa. Nanosferele si nanocapsulele sunt surse farmaceutice potentiale destinate
pentru realizarea preparatelor parenterale (se administreaza citostatice, adjuvanti
imunologici, preparate cu actiune controlata sau eliberare la tinta).

3. Microincapsulare prin suspendare in current de aer

Peste pulberea suspendata in current de aer se injecteaza suspensia fina de material de invelit
cand rezulta particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni
diferite, depinde de gradul de finite a pulberi, natura si cantitatea materialului de acoeprite,
vascozitate, viteza si temperature curentului de aer. Obtinerea microcapsulelor necesita
aparatura speciala si respectarea cu strictete a parametrilor de lucru.

CONCLUZII

In functie de compozitia invelisului capsule, acestea pot fi clasificate in capsule tari sau moi.
Cojile pot fi compuse din 2 bucati sub forma de cilindri inchisi la un capat sau pot fi compuse dintr-
o singura piesa. Capsulele din 2 piese si dintr-o piese sunt denumite in mod obisnuit “hard-shell” si
respective, “Soft-shell”.
Capsulele pot fi umplute cu o serie de tipuri de formulare inclusive uscate, semisolide,
lichide neapoase, si alte forme de dozare cum ar fi margele, mini-tablete, mini-capsule, dintre care
majoritatea sunt destinate administrarii orale. Exista, de asemenea, aplicatii de specialitate – cum
sunt pulberile uscate inhalatoare incarcate in capsula.
In progresele recente, capsulele non-gelatinoase au fost descoperite, care nu contin gelatin,
ci HMPC, PVA si amidon ca agent de formare a invelisului.
Scopul principal al ambalarii capsulelor umplute este de a preveni contaminarea si cresterea
sau pierderea de umiditate in timpul depozitatii pe ermen lung. Sunt ambulate pe blistere de plastic
sau banda de folie de aluminiu, in brocane de sticla sau alte materilae care sunt proiectate pentru a
preveni expunerea la lumina si umiditate excesiva.
Bibliografie

1. Tehnologie farmacetuica/Laura Gratiela Vicas – Oradea; Editura Universitatii din Oradea,

2006
2. Prepararea Medicamentelor, Editura Medicala Universitara “Iuliu Hatieganu” cluj-Napoca,
2009, autori: SE Leucuta, Marcela Achim, Elena Dinte.
3. Farmacopeea Romana, ed a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 1993
4. FR X, supliment 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 1993,
5. Tehnologie farmaceutica, Editura Polirom. Iasi, vol 2,editia IV, 2017. Autori: Popovici
Iuliana, Lupuliasa Dumitru, UMF G.T.Popa, Iasi, UMF Carol Davila Bucuresti
6. European Farmacopoeia, ed 10, online