TOXICOLOGIE CURS 7 

REACŢII DE CONJUGARE DE “FAZA III” 
 (soarta conjugaților în organism) 
 
‐ Glucuronoconjugații – circuit enterohepatic:  
o Conjugații de tip eter sau ester sunt hidrolizați în intestin (glucuronidazele microflorei 
intestinale), xenobioticul sau  metabolitul lui de faza I sunt reabsorbiți prin peretele 
intestinal, ajung prin vena portă la ficat, unde suferă din nou glucuronoconjugare, apoi 
glucuronoconjugații sunt din nou excretați prin bilă în intestin, acolo având loc eliminarea 
unei părți din aceștia prin fecale în timp ce altă parte suferă hidroliză, cu repetarea ciclului. 
o 2,6 – DINITROTOLUEN ‐>  hidroxilare alifatică în ficat (CH3 ‐> ‐CH2–OH), glucuronoconjugare, 
conjugatul ajunge prin bilă în intestin: o grupă nitro este redusă la amino (nitroreductaza), 
acidul glucuronic este desprins prin hidroliză (β–glucuronidaze); alcoolul 2–amino–6–nitro–
benzilic rezultat ajunge prin absorbţie intestinală la ficat, unde ciclul enterohepatic este 
întrerupt: nu mai are loc glucuronidarea la grupa –OH, se produce N–hidroxilarea urmată de 
sulfatare sau acetilare, iar conjugatul format, având stabilitate redusă se transformă într–un 
ion nitrenium (la “impactul” cu ADN). Ionul de nitreniu produce mutații și tumori 

 
OBS! curs 4 – seria de reacții 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‐ Unele N –glucuronide ale metaboliților de fază I, nu intră în circuit enterohepatic, dar nici nu se 
elimină ca atare; ele sunt scindate prin hidroliză o singură dată, dar chiar la locul acțiunii toxice. 
o N‐ GLUCURONIDA (produsul de N‐hidroxilare a β‐naftilaminei) 

    
1 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

   
‐ În cazul 2–ACETIL–AMINOFLUORENULUI (2–AAF) N–hidroxilarea este urmată de O–glucurono–
conjugare; acest metabolit este cancerigen ultim (Ut), eliminând anion glucuronat la impactul cu 
ADN, cu formarea de ion de tip nitrenium 
‐ Posibilul “circuit” al ionului CN– 

‐  
‐ Ionul SCN–poate fi însă, în continuare, metilat şi tiocianatul de metil format intră apoi într–o 
conjugare nedorită cu glutationul (prin atac nucleofil la sulf), în urma căreia este eliberat ionul 
cianură 

 
 
 
 
 
 

RELAŢII ÎNTRE LOCUL BIOTRANSFORMĂRII ŞI LOCUL ACŢIUNII 
TOXICULUI 
 
‐ Calea de expunere poate determina orientarea spre organul sau sistemul fiziologic la nivelul cărora 
se vor observa primele efecte 
‐ COF  
o pe piele (unguente): nu se observă semne generale de intoxicație, ci fibrilații („tresăriri” ale 
mușchilor pielii) și transpirații locale; 
o Expunerea prin inhalare: bronhocostricție; 
o Ingerarea: tulburări gastrointestinale (de exemplu defecare intermitentă) sau de micțiune 
(urinare intermitentă), apoiefecte generalizate 
o Parationul (COF) se activează la paraoxon prin desulfurizare oxidativă în ficat, dar „ţinta” 
acestui metabolit „exaltat” este SNC 
o Activările toxice cele mai „eficiente” în determinarea toxicităţii sunt cele care au loc la 
nivelul ţesutului sau organului care sunt în acelaşi timp locurile ţintă  
‐ Sediul biotransformării (I) = locul acţiunii toxice (II): 
o metanol –ficat şi retină (I), retină (II),  
o 2‐naftilamină –ficat (I), vezică urinară (II),  
o tetraetil de plumb în doze mari –ficat (I), creier (II), tetraetil de plumb în doze mici repetate 
–ficat (I), nervi periferici (II). 
‐ ficatul ‐sediul activării toxice şi locul de acţiune toxică: CCl4, nitrozamine, ca de exemplu cele 
dialchilate simetric cum este dimetilnitrozamina, aflatoxinele 
2 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

INDUCŢIA ŞI INHIBIŢIA ENZIMATICĂ 
‐ INDUCȚIA ENZIMATICĂ 
o stimularea activității enzimelor de biotransformare (izoenzimele cit P450, UDP‐
glucuroniltransferaza, glutation‐transferaza, unele reductaze), sub acțiunea unor substanțe ‐
inductori; rezultat: accelerarea biotransformarii, cu creşterea intensităţii efectuluisau 
scăderea intensităţii efectului 
o unii inductori (ex. barbituricele, fenilbutazona, tolbutamida, glutetimida, meprobamatul, 
hexobarbitalul, DDT‐ul, benzpirenul) îşi accelerează propria biotransformare (autoinducţie ‐
poate explica instalarea toleranţei) 
o Inducţia enzimatică necesită prezenţa NADPH, O2şi intervenţia cit P450 (in principal pentru 
procese de hidroxilare) 
o Consecințe importante în clinică: 
 inducţia enzimatică, de ex. a CYP3A şi CYP2C: creşterea biotransformării 
ciclosporinei, a warfarinei, a steroizilor contraceptivi  
 administrarea asociată a cloramfenicolului cu fenobarbital: efect antimicrobian 
redus 
 asocierea fenitoinei cu fenobarbitalul: activitatea fenitoinei scade 
 asocierea cumarinei cu fenobarbitalul: necesare doze mai mari de anticoagulant 
 inducerea CYP2E1 de către etanol şi izoniazidă şi posibil, a CYP3A de către inductorii 
săi (ex. barbiturice), poate creşte activarea acetaminofenului la metabolitul său 
hepatotoxic, N‐acetilbenzochinonimina 
o inducția mediată de derivaţii barbiturici ‐ induc transcripția ARN‐ului mesager specific al cit 
P450, ducând la creșterea sintezei enzimelor de biotransformare în REN; efectul inductor 
maxim după    48 – 72 de ore 
o inducția mediată de  CLASA DE INDUCTORI EXEMPLE  ENZIME INDUSE 
hidrocarburile aromatice  TIP HIDROCARBURI  3‐METILCOLANTREN,  CYP1A1,  
policiclice – după legarea  POLICICLICE BENZO(A)PIREN,  CYP1A2 
inductorului de o proteină  TCDD,  
specifică din citosol (care  CLORPROMAZINA,  
funcționează ca receptor);  ISOSAFROL,  
efectul inductor maxim după  KETOCONAZOL 
24 de ore.    
TIP FENOBARBITAL FENOBARBITAL,   CYP2A1,
 
FENITOINĂ,   CYP2B1,  
  GRISEOFULVINĂ,  CYP2B2,  
KETOCONAZOL,   CYP2C6,  
  DIELDRINĂ,  CYP3A2, 
BUTILHIDROXITOLUEN 
   
TIP ETANOL ETANOL,   CYP2E1 
  ACETONĂ, 
  HEPTAN 
 
  TIP GLUCOCORTICOIZI DEXAMETAZONĂ,  CYP3A1 
PREDNISOLON,  CYP3A2,  
  METILPREDNISOLON,  CYP3A4 
SPIRONOLACTONĂ, 
  RIFAMPICINA 
 
 
TIPCLOFIBRAT CLOFIBRAT  CYP4A 

3 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

‐ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ 
o Inhibitorii ‐ inhibă biotransformarea (în principal prin izoformele 
cit P450) altor substanțe; rezultat: creșterea concentrației 
plasmatice a acestora și prelungirea și/sau potențarea acțiunii. 
o inhibiția enzimatică ‐ opusul, replica inducției enzimatice 
o prototipul de inhibitor ‐SKF525(clorhidrat de dietilamino‐2‐etil‐α‐fenil‐α‐propil‐fenilacetat) 
TIPUL CIT 
SUBSTRAT  INHIBITORI 
P450 (CYP) 
CYP2A6  CUMARINA  DIETILDITIOCARBAMAT
BUTADIENA  PILOCARPINA 
NICOTINA  TRANILCIPROMINA 
CYP2B6  BUPROPION  7‐ETINILFENANTREN
CICLOFOSFAMIDA  METOXICLOR 
7‐BENZILOXIRESORUFINA  ORFENADINA 
CYP2C8  ACID ARAHIDONIC  ETOPOZID 
CARBAMAZEPINA  NICARDIPINA 
PACLITAXEL  QUERCETINA 
TAMOXIFEN 
R‐VERAPAMIL 
CYP2D6  AMITRIPTILINA  ENCAINID ODANSETRON CELECOXIB 
CAPTOPRIL  FLECAINID  PAROXETINA  CHININA 
CINARIZINA  FLUFENAZINA  TRIFLUOPERIDOL   CHINIDINA 
CLORPROMAZINA  HALOPERIDOL REDUS  PROPRANOLOL  FLUOXETINA 
CLOZAPINA  IMIPRAMINA  SPARTEINA  LOBELINA 
CODEINA  METOXIAMFETAMINA  TAMOXIFEN  TRIFLOUPERIDOL 
DEBRISOQUINA  MIANSERIN  TIORIDAZIN  YOHIMBINA 
DEXTROMETORFAN  NORTRIPTILINA  TIMOLOL  
CYP2E1  ACETAMINOFEN  CAFEINĂ  ISOFLURAN  FLUCONAZOL 
ALCOOLI  TEOFILINĂ  NITROZAMINE  TENOPOZID 
ANILINĂ  DAPSONĂ  STIREN  TRANILCIPROMINA 
BENZEN  ENFLURAN 
CYP1A2  ACETAMINOFEN  ESTRADIOL  TEOFILINA  CIPROFLOXACINA 
ACETANILIDA  IMIPRAMINA  TRIMETADIONA  FLUVOXAMINA 
ANTIPIRINA  FENACETINA  WARFARINA  Α‐NAFTOFLAVONA 
AMINE AROMATICE  TACRINA 
CAFEINA 
CYP3A4  ACETAMINOFEN  DIAZEPAM STEROIZI CLOTRIMAZOL
ALDRIN  ERITROMICINA  TAMOXIFEN  FLUOXETINA 
ALFENTANIL  ETOPOZIDA  ACID RETINOIC  ITRACONAZOL 
AMIODARONA  IMIPRAMINA  TERFENADINA  MICONAZOL 
CARBAMAZEPINA  LOVASTATIN  TEOFILINA  KETOCONAZOL 
CICLOFOSFAMIDA  MIDAZOLAM  TRIAZOLAM  NICARDIPINA 
CELOCOXIB  LORATADINA  VERAPAMIL  VERAPAMIL 
CICLOSPORINA  LOSARTAN  TRIMETADIONA 
DAPSONA  LIDOCAINA  WARFARINA 
DIGITOXINA  OMEPRAZOL  ZATOSETRON 
DILTIAZEM  CHINIDINA  ZONISAMID 
 
‐ Disulfiramul, bis‐hidroxicumarina, izoniazida scad biotransformarea fenitoinei ‐fenomene de 
supradozare (ataxie şi nistagmus) 
‐ Cloramfenicolul scade viteza de biotransformare a tolbutamidei (potenţarea efectului 
hipoglicemiant), dicumarolului, fenitoinei. 
 
4 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

VI. ELIMINAREA 
 

‐ îndepărtarea toxicului şi/sau metaboliţilor lui din organism 
‐ o substanţă se poate elimina simultan pe mai multe căi, însă prezintă, în funcţie de proprietăţile 
sale fizico‐chimice, o cale electivă 
‐ calea renală –cea mai importantă cale de eliminare; majoritatea xenobioticelor trebuie să fie 
biotransformate în compuşi hidrosolubili pentru a fi eliminate renal; 
‐ calea digestivă (în principal prin excreţia biliară); 
‐ calea respiratorie (pulmonară) –pentru gaze şi substanţe volatile 
‐ căi de eliminare, cu importanţă secundară: transpiraţia, saliva, laptele, secreţia lacrimală 
 

1. ELIMINAREA PE CALE RENALĂ 
‐FILTRAREA GLOMERULARĂ (la nivelul porilor mari ai membranei glomerulare) –nu pt. 
compuşii cu greutate moleculară mare şi cei legaţi de proteinele plasmatice; substanţele 
polare şi ionice, slab reabsorbite tubular trec direct în urină. Compuşii liposolubili sunt 
reabsorbiţi până când sunt biotransformaţi complet în produşi hidrosolubili, eliminabili 
renal  
‐ REABSORBŢIA TUBULARĂ 
‐ SECREŢIA TUBULARĂ ‐împotriva gradientului de concentraţie, cu ajutorul sistemelor de 
transport activ pentru anioni şi cationi 
‐ Capacitatea unei substanţe de a fi eliminată renal este exprimată cantitativ prin clearence‐ul 
acesteia, definit ca raport între produsul concentraţiei (Cu) şi volumul urinar (Vu) şi 
concentraţia plasmatică (Cpl).  
‐ compuşii cu coeficient mare de partiţie lipide/apă (liposolubili) sunt reabsorbiţi eficient, în 
timp ce compuşii polari şi ionii sunt excretaţi în urină 
‐ electroliţii tari (complet disociaţi) se elimină rapid, indiferent de pH‐ul urinar 
‐ electroliţi slabi –eliminare dependentă de pH‐ul urinii 
‐ pH‐ul alcalin, favorizînd formele ionizate ale substanţelor cu caracter acid, împiedică 
reabsorbţia şi favorizează eliminarea acestora; 
‐ pH‐ul acid, mărind ionizarea substanţelor cu caracter bazic, le grăbeşte eliminarea 
 
2. ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ 
‐ direct pe cale rectală (prin materiile fecale) –pentru compuşii ingeraţi şi neabsorbiţi la 
nivelul tractului gastrointestinal; ex. compuşii macromoleculari şi compuşii complet ionizaţi, 
cu greutate moleculară mare, care nu se absorb după administrare orală (colestiramina, 
paraquat). 
‐ la nivelul mucoaselor tractului digestiv ‐substanţele cu caracter bazic, neionizate la pH‐ul 
plasmatic, trec din sânge în stomac, străbătând mucoasa gastrică prin difuziune simplă şi se 
concentrează sub formă ionizată în sucul gastric acid (ex. alcaloizii).  
‐ prin secreţia biliară ‐substanţele puternic polare, conjugaţii anionici şi cationici legaţi de 
proteinele plasmatice, compuşii cu greutate moleculară mai mare de 300; săruri de metale 
grele (Hg, Pb, Mn, Ni, Cr), unele antibiotice (eritromicina, rifampicina, tetraciclina), 
substanţe de contrast iodate, glicozizii cardiotonici 
‐ prin secreţia salivară ‐alcaloizi (atropina, stricnina, chinina), o serie de metale (bismutul, 
mercurul) şi nemetale(iodul)  
‐ analiza salivei poate înlocui analiza plasmei 
 
 
 
5 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

3. ELIMINAREA PE CALE RESPIRATORIE 
‐ toxici gazoși (ex. H2S, CO2, NH3 etc.) 
‐ toxici volatili (eter, cloroform, alcool etc.) 
‐ la nivelul epiteliului alveolar 
‐ prin secreția bronșică sau nazală(ioduri, As, Hg, săruri de amoniu) 
‐ Viteza de eliminare este influențată de volatilitatea substanţei şi de coeficientul de 
distribuţie lipide/apă.  
‐ toxicii volatili cu solubilitate mică în apă şi sânge (tetraclorura de carbon, eterul, benzenul) 
se elimină rapid 
‐ toxicii volatili cu un coeficient mic de distribuţie lipide/apă (ex. alcool, acetonă) se elimină 
lent 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

6 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

TIPURI DE ACŢIUNI TOXICE 
 

1. ACŢIUNEA TOXICĂ ASUPRA APARATULUI RESPIRATOR 
‐ toxici gazoşi şi volatili sau inhalarea diverselor pulberi –praful sau fumul industrial, în condiţii 
de expunere profesională 
‐ fenomene de asfixie(rezultat al perturbării oxigenării) sau de sufocare(rezultat al 
împiedicării ritmului respirator normal) 
‐ La expunere prelungită, unii agenţi toxici din aer (ex. iritanţii acizi sau alcalini) pot produce 
creşterea permeabilităţii pereţilor alveolari şi necroză celulară.  
‐ Alţi agenţi toxici inhalaţi sunt mai insidioşi: de ex., inhalarea de HCl, NO2, NH3sau 
COCl2poate produce mai întâi o lezare aparent mică la nivelul tractului respirator; după o 
perioadă de latenţă însă, bariera epitelială din zona alveolară este lezată, fapt având ca 
rezultat instalarea edemului pulmonar tardiv, deseori fatal 
 
‐ EDEMUL PULMONAR TOXIC ACUT (EPTA, EPA, SINDROM PULMONAR „DE ŞOC”) 
o adesea semn al lezării acute a plămânului  
o poate fi produs atât prin acţiuni lezionale directe, de tip iritativ, cât şi prin acţiuni 
indirecte, la alte niveluri 
 acţiunea lezională citotoxică directă (ex. în cazul acizilor corozivi, bazelor 
caustice, eliberatorii de radicali activi) 
 enzimopatia polimorfă indusă (activarea proteazelor, oxidazelor) 
 hipoperfuzia pulmonară (vasoconstricţie, deprimare cardiacă) 
 scăderea bruscă a osmolarităţii plasmatice (perfuzii masive cu soluţii 
cristaloide pentru forţarea diurezei) 
 alterarea integrităţii endoteliului capilar pulmonar 
 
  TOXICI CARE PRODUC  Acizi, anhidride acide, baze caustice (inhalator sau 
FRECVENT SINDROMUL  prin regurgitare)   
  Esențele de petrol, terebentina  
Halogenii, fosgenul    
Unii derivaţi halogenaţi (clorura şi bromura de metil)   
Hidrogenul sufurat  
Paraquatul, diquatul    
Unele fumuri metalice (CdO)  
 
 
TOXICI CARE PRODUC  Benzen, toluen, cetone, clorura de metilen, cloura   
RAR SINDROMUL  de vinil, decalina, hidrocarburile aciclice nesaturate 
  Clorura de zinc    
Pesticidele organoclorurate şi organofosforice  
 
 
TOXICI CARE PRODUC  Oxidul de carbon   
SINDROMUL PRIN  Heroina 
MECANISME COMPLEXE  oxigenul pur    
 
o toxicii cu solubilitate mare în apă 
 se ridică foarte repede de pe mucoasele uscate şi nu pătrund în trahee 
 produc, în funcţie de concentraţie, iritări subiective ale ochilor, faringelui şi 
traheeei, uneori corodări ale straturilor superioare ale epiteliilor, cu congestii 
de durată şi formarea de cicatrici; în unele cazuri, se pot produce, la nivelul 
laringelui crampe ale coardelor vocale şi edem al glotei (exemplul tipic este 
amoniacul) 
7 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

o toxicii cu solubilitate medie în apă 
 pătrund până în bronhii şi bronhiole 
 produc denudare a epiteliilor şi bronhoconstricţie  
o toxicii cu solubilitate mică în apă, dar mare în lipide şi cu dimensiuni mici ale 
particulelor (aerosoli, fumuri) 
 ajung la alveole şi difuzează prin celulele endoteliului alveolar la peretele 
capilar, care răspunde iritaţiei chimice prin creşterea permeabilităţii → 
exudarea plasmei în spaţiul interstiţial → epiteliul alveolar se umflă, mărind 
calea de difuziune pentru O2şi CO2(bariera aer/sânge) → perturbări ale 
schimburilor de gaze;  
 perturbarea de schimb pentru oxigen apare înaintea celei pentru dioxid de 
carbon → subsaturarea cu oxigen a hemoglobinei, fără creşterea respiraţiei 
(simptom al „cianozei cenuşii”) 
 exudarea lichidului este accentuată în continuare de vasodilataţia crescută 
(capilară şi a vaselor limfa ce), limitarea difuziunii dioxidului de carbon → 
adâncirea respiraţiei şi lipsa de oxigen la peretele capilar 
 lichidul de edem trece în alveole → edem alveolar 
 se creează un adevărat cerc vicios: formarea spumei de edem şi creşterea ei 
la fiecare inspiraţie, ridicarea acesteia către bronhii, scăderea presiunii 
oxigenului în alveole şi creşterea presiunii dioxidului de carbon în sânge, 
având ca rezultat adâncirea respiraţiei şi accentuarea exudării lichidului în 
alveole 
o Latenţa producerii edemului pulmonar toxic este de mai multe ore (uneori mai mult 
de 24 de ore) 
o Cauza morţii este sufocarea (plămânul „se îneacă” în edem) 
o Deoarece în cazul edemului pulmonar toxic, de regulă este lezată structura 
anatomică a alveolelor, tabloul patologic al acestuia este greu de influenţat prin 
tratament, mortalitatea fiind ridicată 
o perioadă de sănătate aparentă:6‐48 ore; dispar semnele sindromului de iritaţie a 
căilor aeriene superioare  
o perioada de stare: dispnee intensă, cianoză, tuse cu expectoraţie aerată roză, raluri 
o Principiile de tratament  
 repaus 
 administrarea de doze mari de glucocorticoizi sub formă de aerosoli uscaţi, în 
cel mai scurt timp posibil 
 oxigenoterapiela instalarea dispneei 
 
‐ ALTE AFECTĂRI TOXICE BRONHO‐PULMONARE  

TIPUL AFECŢIUNII  EXEMPLE DE TOXICI INCRIMINAŢI   
  BRONŞITA CRONICĂ  Fum de tutun, ceaţa  
  EMFIZEM PULMONAR  Oxid de cadmiu  
  PNEUMONII CHIMICE  Mangan  
  ANTRACOZA  Praf de cărbune 
  SILICOZA  Silice (SiO2)  
  FEBRA DE FUM METALIC  Oxid de zinc  
CANCER BRONŞIC ŞI  Dicromaţii, compuşii de arsen, nichel, pigmenţii de 
  PULMONAR  crom, fumul de tutun, pulberile radioactive  
 
 
 

8 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

2. ACŢIUNEA TOXICĂ HEMATICĂ 
‐ LEUCOCITELE (normal 6000 –8000/mm3) pot suferi modificări în sensul: 
o scăderii numărului – leucopenie(produsă de benzen, nitroderivaţi, săruri de bismut, 
sulfamide, aminofenazonă, cloramfenicol, antitiroidiene); 
o creşterii numărului – leucocitoză(produsă de săruri minerale)  
 
‐ Numărul ERITROCITELOR (normal 4,5 –5,5 milioane/mm3) poate fi influenţat de unii toxici 
în sensul: 
o  creşterii – eritrocitoză (fosgen, cloropicrină, fosfor, cantaridină) 
o scăderii – eritrocitopenie (plumb, benzen –intoxicaţia cronică, cromaţi, amine 
aromatice) 
 
‐ TROMBOCITELE (normal 150000 –300000) pot fi afectate în sensul scăderii numărului –
trombocitopenie (produsă de benzen, chinină, fenitoină,  săruri de aur, sulfamide, 
cloramfenicol), având drept consecinţă prelungirea timpului de coagulare, cu favorizarea 
purpurei hemoragice. 
 
‐ ACIDOZA (scăderea pH‐ului sanguin) este produsă de substanţe toxice cu caracter acidşi, în 
secundar de unii produşi metabolici  
‐ ALCALOZA (creşterea pH‐ului sanguin)este provocată de toxici alcalini şi de unii metaboliţi; 
uneori alcaloza se instalează în urma unei ventilaţii pulmonare active, care duce la 
îndepărtarea dioxidului de carbon şi perturbarea sistemului tampon bicarbonat/acid 
   
carbonic (alcaloză respiratorie).
 
‐ ANEMIA HEMOLITICĂ poate apărea în următoarele condiţii: 
o produsă de diverse substanţe toxice sau medicamentose (arsina, naftalen, α‐naftol, 
săruri de aur, argint, cupru, falotoxine, chinina, sulfamide, acid paraminosalicilic, 
acetanilidă, cloramfenicol); 
o consecinţa unui deficit genetic în glucozo‐6 –fosfat‐dehidrogenază (~ 3% din 
populaţia globului); 
‐ ANEMIA APLASTICĂ ‐formă gravă de anemie cauzată de acţiunea toxică directă a unor 
substanţe (citostatice, radionuclizi, săruri de aur, bismut, mercur), sau prin perturbarea 
eritropoiezei (benzen, sulfamide, cloramfenicol, tetracicline, unele insecticide, toxici 
industriali) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

9 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

‐ ACŢIUNEA HEMOLITICĂ ŞI METHEMOGLOBINIZANTĂ 
o Acţiunea hemolitică (liza hematiilor) poate fi rezultatul  
  acţiunii citolitice directeasupra globulelor roşii, exercitată de un număr mare 
de substanţe chimice,  
 sau poate să se manifeste în secundar în cadrul unui sindrom cum este cel 
methemoglobinizant major. 
 
o INHIBAREA CATALAZEI ERITROCITARE, având drept consecinţă acumularea 
intraeritrocitară de peroxid de hidrogen  
 hemoglobina liberă este unul din toxicii cei mai agresivi asupra 
hepatocitului(apare sindromul icteric, caracterizat prin icter hemolitic, uneori 
şi hepatic, crescând atât bilirubinemia directă, cât şi cea indirectă) şi asupra 
parenchimului renal(sindromul renal evoluează ceva mai lent decât cel 
hepatic, dar cu punct final insuficienţa renală acută).  
 arsina(AsH3) ‐considerată cel mai puternic toxic hemolitic industrial. 
 falotoxine(din ciuperca Amanita phalloides), săruri de mercur sau de plumb, 
compuşi fenolici (hidrochinona, pirogalol, dinitrofenoli), acid cianhidric, săruri 
de cupru etc. 
 O altă serie de xenobiotice pot declanşa anemii hemolitice, prin acelaşi tip de 
acţiune (de tip “direct”), dar şi pe fondul existenţei unei deficienţe genetice 
înglucozo‐6‐fosfat‐dehidrogenaza: săruri de aur, de argint, acid acetilsalicilic, 
cloramfenicol, cloroform, PAS, salicilat de sodiu etc. 
 
 
o HEMOLIZA ASOCIATĂ SINDROMULUI METHEMOGLOBINIZANT MAJOR este cauzată 
tot de o creştere a concentraţiei de peroxid de hidrogen din eritrocit, dar această 
acumulare se datoreşte acţiunii puternic oxidante a unor xenobiotice care duce la 
scăderea rezervelor de NADPH şi GSH din eritrocit, de aceştia fiind dependentă în 
bună măsură convertirea peroxidului de hidrogen la apă. 
 NADPH, rezultat în două puncte ale căii pentozice (“şuntul pentozo‐fosfat”) 
pe care o urmează glucoza în paralel cu glicoliza, asigură şi transformarea 
GSSG în GSH (sub acţiunea enzimei glutation‐reductază) şi convertirea 
methemoglobinei în oxihemoglobină (sub acţiunea enzimei methemoglobin‐
reductaza II). 
 GSH tranformă peroxidul de hidrogen (aflat chiar şi sub formă de peroxid de 
hemoglobină, Hb•H2O2, ca atunci când acţionează asupra hemoglobinei 
metaboliţii aril‐hidroxilaminici sau nitriţii) în apă, şi de asemenea transformă 
methemoglobina în oxihemoglobină (în ambele cazuri, enzima care 
catalizează este GPX). 
 Methemoglobina = hemoglobina oxidată (conţinând Fe3+ în loc de Fe2+); este 
hidroxiferiglobină, întrucât Fe3+ care apare prin oxidarea Fe2+ are o mare 
afinitate pentru ionul hidroxid pe care îl leagă puternic printr‐o legătură 
electrostatică deformată, aproape de nivelul unei covalenţe, devinind astfel 
un pigment nerespirator   
 Reconvertirea sa în oxihemoglobina depinde de aceea de sisteme donoare de 
e‐şi H+(e‐ reduce Fe3+ la Fe2+ şi în acest moment H+ poate lega ionul HO‐ spre 
a‐l transforma în apă).  
 
 
 
10 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

11 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

o xenobiotice cu acţiune puternic methemoglobinizantă: nitro‐şi aminoderivaţii 
aromatici, nitriţii şi nitraţii, chinina, antimalaricele, derivaţi ai 8‐aminochinolinei, 
benzocaina, lidocaina, coloranţii redox (albastru de metilen, tionina), cloraţii, 
fenacetina, sulfamidele (ca: dapsona, sulfanilamida, sulfatiazol) 
o Prematurii şi nou‐născuţii sunt mai sensibili decât adulţii la acţiunea substanţelor 
methemoglobinizante întrucât hemoglobina lor este mai uşor oxidabilă iar 
reductazele specifice nu sunt încă complet dezvoltate la aceştia 
o Methemoglobina are culoare brun‐ciocolatie. Acest fapt, asociat cu lipsa 
oxihemoglobinei, respectiv predominenţa în vene a hemoglobinei reduse, determină 
aspectul cunoscut sub numele de “faţă albastră” pe care îl prezintă intoxicatul; acest 
simptom apare la 10‐20% metHb. La 30‐40% metHb, subiectul prezintă cefalee, 
ameţeli, slăbiciune, dispnee, tahicardie. Moartea apare de regulă la  66% metHb şi 
este precedată de depresiune respiratorie. 
o Xenobioticele puternic methemoglobinizante sunt şi hemolitice. 
o La niveluri ridicate de metHb, în eritrocite apar incluziuni închise la culoare numite 
corpusculii lui Heinz ‐importanţi pentru diagnosticul hematologic  
 
o FORMATORII DE METHEMOGLOBINĂ 
 Agenţi de oxidare directă 
 Agenţi de oxidare cuplată 
 Formatori indirecţi de methemoglobină 
 Formatori reversibili de methemoglobină 
 
 AGENȚI DE OXIDARE DIRECTĂ   
 Clorații  
 provin din pastele de dinţi, din apele de gură folosite pentru 
combaterea halenei urât mirositoare sau pot fi ingeraţi 
accidentali (KClO3în loc de KCl) 
 cedează oxigen activ la simplul contact cu substanţele 
organice. 
 Intoxicaţia –hemoglobinurie (simptom precoce al hemolizei). 
Apar şi methemoglobinurie, parestezii şi chiar pareze (lezări 
ale nervilor). Fericianura de potasiu oxidează hemoglobina 
numai in vitro, întrucât nu poate străbate membrana 
eritrocitară. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

12 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

 AGENŢI DE OXIDARE CUPLATĂ 
 Nitriţii anorganici 
 Ionul nitrit (NO2‐) trece în ion nitrat(NO3‐) pe seama unui 
atom de oxigen din molecula de O2din oxihemoglobină, 
concomitent (cuplat) cu oxidarea –prin celălalt atom de oxigen 
(rămas în stare activată) –hemoglobinei la methemoglobină 
 sursă de nitriţi –cerealele păstrate mult timp în silozuri (nitriţi 
proveniţi din nitraţii folosiţi ca îngrăşăminte chimice, prin 
reducere de către microorganisme) 
 Nitraţii ajunşi în organism (din ape de fântână, unele 
vegetale, mezeluri şi carne tratate cu nitraţi) sunt reduşi la 
nitriţi la nivelul intestinului de către reductazele din flora 
intestinală  
 Nitriţii organici (nitritul de i‐amil) şi nitraţii organici 
(trinitratul de glicerină) acţionează după mecanisme similare 
dar mai lent (pericol de methemoglobinizare mai mic) 
 Cantităţi mari de nitrit de sodiupot genera nitrozo‐
methemoglobina. 
 Oxidul de azot (NO)formează nitrozo‐hemoglobină instabilă 
care trece repede în methemoglobină. 
 Intoxicaţia pe cale inhalatorie cu “gaze nitroase” poate 
conduce la un tablou simptomatic în care methemoglobinemia 
ocupă un loc important, dacă conţinutul acestora în monoxid 
de azot este mai mare decât conţinutul lor în dioxid de azot 
(hipoazotidă). 
 
 FORMATORI INDIRECŢI DE METHEMOGLOBINĂ 
 Nitro – şi amino – derivaţii aromatici ca nitrobenzen şi anilină, dar şi 
unele medicamente ca fenacetina şi sulfamidele 
 Nitrobenzenul va fi întâi activat în organism prin reducere la 
nitrozobenzen şi apoi fenilhidroxilamina iar anilina prin oxidare la 
fenilhidroxilamina. 
 Metabolitul comun acestor două 
substanţe,  fenilhidroxilamina este 
cel care transformă oxihemoglobina 
în methemoglobină 
 Se instituie un proces ciclic în care 
o moleculă de fenilhidroxilamină 
poate oxida mai multe molecule de 
oxihemoglobină; poate fi considerat 
chiar un proces autocatalitic. 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

 în cazul nitriţilor methemoglobinemia tinde spre 40% într‐un timp 
scurt, de 1‐1 ½ ore (creştere abruptă) dar scade aproape la fel de 
repede ajungând la un nivel practic lipsit de pericol în aproximativ 4 
ore de la debutul intoxicaţiei; 
 în cazul formatorilor indirecţi de methemoglobină se instalează o 
concurenţă între retransformarea nitrozoderivatului la 
arilhidroxilamină şi reducerea metHb la oxihemoglobină, întrucât 
ambele necesită echivalenţi de reducere: de aceea, la început 
concentraţia de methemoglobină creşte încet (tinde spre 40% abia în 
3 ½‐4 ore), fiind necesar un timp şi pentru activarea metabolică a 
toxicului(în afară de “întârzierea” rezultată din concurenţa 
menţionată), după care însă methemoglobinemia se menţine într‐un 
palier uşor descendent timp de 6‐8 ore. 
 
 Atât în oxidarea cuplată, cât şi în cazul 
formatorilor indirecţi de metHb, poate avea loc 
activarea oxigenului la peroxid de hidrogen, acesta 
din urmă se leagă de hemoglobină (în locul O2) 
formând un hidroperoxid care intră într‐o reacţie de 
tip Fenton, folosind ca sursă de ion de metal 
tranziţional la treaptă inferioară de oxidare, chiar Fe2+ 
din oxihemoglobină; în acest fel se formează alături 
de metHb şi una din speciile reactive de oxigen cele 
mai agresive, radicalul liber hidroxil (HO•). Acest 
fapt sugerează apariţia stresului oxidativ cu 
producere de peroxidare lipidică care poate explica 
şi degradarea membranei interne a eritrocitului care 
duce în final la hemoliză. 
 
 
 
 
 
 
 
 FORMATORI REVERSIBILI DE METHEMOGLOBINĂ 
 coloranţii cu nucleu fenotiazinic ‐albastrul de metilen şi tionina 
 prezintă o formă oxidată (colorantul însuşi) cu acţiune oxidantă, şi o 
formă redusă (leucobaza, incoloră), cu acţiune reducătoare 
 au fost numiţi şi coloranţi redox 
 Procese redox care au loc funcţie de diferenţele de potenţiale redox 
ale partenerilor, echilibrul stabilindu‐se la 8% methemoglobină 
 coloranţii redox, deşi ei înşişi agenţi methemoglobinizanţi, pot fi 
folositi în terapia methemoglobinemiei 
 Coloranţii redox sunt folosiţi şi ca antidoturi cu acţiune indirectă, 
întrucât generează o cantitate “controlată” de metHb, care se 
combină cu ionul CN‐, dislocându‐l de pe 
citocromoxidaza, şi trecând astfel în 
cianmethemoglobină (un pigment nerespirator ca şi 
metHb) 
14 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

3. ACŢIUNEA MUTAGENĂ 
‐ Mutaţia= modificare ereditară a materialului genetic 
o mutaţii punctuale–cauzate de transformări chimice ale unei gene particulare; 
o mutaţii cromozomice‐se produc prin schimbări ale elementelor unui cromozom 
‐ numeroşi mutageni s‐au dovedit cancerigeni, dar anumiţi cancerigeni nu au acţiune 
mutagenă 
‐ trăsătura de bază a activităţii  mutagene = reactivitatea potenţială a xenobioticului faţă de 
ADN  
‐ agenţi alchilanţi ‐ grupul cel mai important de mutageni; grupul alchil este transferat pe un 
nucleotid din ADN → o mutaţie sau pierderea unui nucleo d, ambele insoţite de tulburări 
ale sintezei proteice; 
‐ nitrozaminele şi nitrozamidele‐mutageni cerţi, deoarece blochează replicarea succesivă a 
ADN‐ului; 
‐ peroxizii, mercurul şi DDT‐UL; 
‐ acridinele, ca de exemplu oranjul de acridină (3,3,6,6‐tetrametil‐diamino‐acridina) 
 
‐ ACŢIUNEA CANCERIGENĂ 
o Element comun pt. agentii cancerigeni –formele reactive ultime = cancerigenul 
ultim (Ut) sunt electrofile(unii produsi cancergeni sunt intrinsec electrofili –agentii 
alchilanti directi, ionii metalici), majoritatea au nevoie de activare metabolica pentru 
a deveni Ut 
o Oxidazele microzomale cu functiuni mixte (OFMM) ‐(activare toxica, detoxifiere) –
activitate influentata de substante asociate, de procesele metabolice, de factori de 
mediu 
o Ut stabilesc legaturi covalente cu macromolecule celulare → alterari in celulele 
afectate (mecanism direct/indirect) 
o în majoritatea cazurilor, mecanismele de 
producere a cancerogenezei au la baza procese 
acido‐bazice, in sensul teoriei Lewis (teoria 
electronica) –asupra acizilor si bazelor: 
Ut=“acceptor”, zonele cu densitate electronica mare 
din bazele azotate=“donor” 
o Rezultat: acid Lewis (agentul electrofil)‐baza 
Lewis (baza azotata)=aduct –inserarea in dublu helix 
al ADN – mutație prin deplasarea “cadrului de 
citire”  
 
 
 
o nitrozamine 
o hidrocarburi aromatice polinucleare cu nuclee condensate, cu minimum 4 nuclee 
o amine aromatice polinucleare 
o micotoxine produse de unele mucegaiuri (micromicete) ‐aflatoxinele 
 
 
 

15 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

o NITROZAMINE 
 Mai rar sunt de provenienţă exogenă: în unele produse alimentare ca 
mezeluri, carne afumată, peşte conservat, în unele băuturi alcoolice şi în 
fumul de ţigară (cantităţi foarte mici). 
 În organism, nitrozaminele se formează mai ales în stomac, formarea lor 
fiind favorizată depH‐ul acid al stomacului (pH ~ 2‐3). 
 o reacţie de nitrozarea aminelor alifatice secundare sau terţiarecu acidul 
azotos format din ionul nitrit (NO2‐) în prezenţa ionului hidroniu din sucul 
gastric. 
 Ionul nitrit se formează prin reducerea în intestin sub acţiunea reductazelor 
din microflora intestinală a nitraţilor proveniţi din unele vegetale ca ridichi, 
salată, spanac, din apele de fântână (chiar declarate potabile), din unele 
mezeluri şi carne tratate de comercianţi cu nitraţi  
 Formarea nitrozaminelor poate avea loc şi în intestin (pH~7‐8), dar mult mai 
lent. 
 Pe cale experimentală (in vitro) au fost obţinute nitrozamine de la 
aminofenazonă, oxitetraciclină, paracetamol, nicetamidă, disulfiram etc. 
 Sunt capabile în principiu să formeze nitrozamine multe substanţe 
medicamentoase ca neurolepticele fenotiazinice (clorpromazina, tioridazina 
etc.), eritromicina, neostigmina, metadona, antidepresivele triciclice şi altele. 
 
 FORMAREA NITROZAMINELOR  

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

 ACTIVAREA TOXICĂ A NITROZAMINELOR 

 
 Ținta” principală a atacului electrofil  prin nitrozamine este N7al guaninei din 
ADN 
 Cercetări in vivo ‐ importanţa biologică a alchilării poziţiei O6a guaninei din 
ADN.  
 Experimental ‐N,N‐dimetil‐nitrozamina (şi alte dialchil‐amine simetrice 
nitrozate) induc carcinoame hepatice, uneori cu metastaze pulmonare în 
timp ce nitrozaminele provenind de la dialchil‐amine nesimetrice sunt 
răspunzătoare de producerea de tumori şi în alte ţesuturi. 
 Similar au loc activările toxice în cazul unei nitrozamine speciale, NNK 
(nitrozamina specifică tutunului): 
 
 
 

 
17 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

o HIDROCARBURI AROMATICE POLINCLEARE CU NUCLEE CONDENSATE 
 Acțiune cancerigenă:  
 minimum 4 nuclee benzenice 
condensate 
 Regiune K activă 
 Regiune L puţin activă 
 
 
                    

 
 

 
Vezi activarea toxica a 3,4‐benzpirenului –epoxidare, cooxidare 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

18 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

o AMINE AROMATICE POLINUCLEARE 
 
 este suficientă prezenţa a numai două nuclee benzenice, condensate ca în     
α – şi β – naftilamina sau izolate ca în 4‐aminodifenil sau în benzidină 
 grupa (sau grupele) amino (‐NH2) ‐intră în conjugări de tip p‐π(+Es), 
activatoare ale nucleelor aromatice şi care “sărăcesc” atomul de azot în 
 
electroni făcând ca acesta să manifeste în mod paradoxal tendinţe electrofile

 
 ACTIVAREA β‐NAFTILAMINEI LA CANCERIGENUL ULTIM 
 

 ACTIVAREA BENZIDINEI LA CANCERIGENUL ULTIM (ION DE TIP NITRENIUM) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

19 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 7 
 

 Activarea toxică a aminelor aromatice cu 3 cicluri, 2‐AF şi 2‐AAF (formarea de 
metaboliţi de tip ion nitrenium şi ion carbonium, puternic electrofili şi 
cancerigeni extrem de potenţi) –v. biotransformarea (N‐hidroxilare, 
cooxidare, conjugări). 
 Modul de formare a aducţilor cu ADN şi locurile “preferate” de legare 

 
 

o MICOTOXINE PRODUSE DE MICROMICETE 
 sau determină formarea de tumori ale ficatului şi neoplazia papilelelor renale 
 aflatoxina B1este precancerigen (Pr) şi prin epoxidare directă trece în 2,3‐
epoxid de aflatoxin B1(cancerigen ultim, Ut) 
 Deşi citocromul P450 este răspunzător în primul rând de efectele 
hepatotumorale ale aflatoxinei B1, totuşi la nivel renal PHS este factorul 
determinant al procesului malign (la acest nivel există niveluri reduse de 
citocrom P450, dar înalte de PHS). 
 

20 
 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

II. FACTORI DEPENDENȚI DE ORGANISM (SUBIECT) 
1. SPECIA 
‐ Unele xenobiotice toxice pentru om nu sunt periculoase pentru unele animale: 
‐ tutunul (nicotina) pentru capră 
‐ beladona pentru porc, iepure şi cobai 
‐ unele ciuperci otrăvitoare pentru porc 
‐ digitala pentru erbivore 
‐ Subfactori 
 dezvoltarea sistemului nervos diferenţiat (ex. morfina are o acţiune 
deprimantă la om şi câine şi excitantă, stimulantă la pisică, cal şi bou) 
 absorbţia: erbicidul paraquat se absoarbe 15‐20% la şobolan, 1‐5% la om şi 
numai 0,26% la vacă. 
 distribuţia şi fixarea 
 diferenţe la nivelul receptorilor 
 calea de biotransformare: cumarina este predominant hidroxilată la om, este 
mai ales oxidată cu deschiderea ciclului la şobolani, în timp ce la iepure se 
biotransformă pe ambele căi 
2. RASA 
‐ rasa de iepuri Cotton‐tails biotransformă mai lent decât celelalte rase de iepuri 
hexobarbitalul sau amfetamina, dar mult mai rapid benzo(a)pirenul. 
‐ rasa de sobolani Buffalo este singura la care 3‐metilcolantrenul produce tiroidită. 
‐ Sobolani Lewis – transplant, inducerea artritei 
‐ Sobolani Zucker – obezitate si HTA  
3. VÂRSTA 
‐ Copiii mai sensibili la substanţe cu acţiune asupra SNC (morfină, barbiturice, etc.) 
(creierul şi măduva spinării sunt mai dezvoltate decât restul corpului)  
‐ Nou‐născutul ‐biotransformarea are loc mai lent (insuficienţa sistemelor enzimatice 
de detoxicare; ex. glucuronoconjugarea deficitară, dar şi eliminare redusă datorită 
imaturării rinichiului) 
‐ Fetusul: strabaterea barierii placentare de catre xenobiotice, slabă protecţie a 
ficatului matern  
‐ Atropina este mai puţin toxică pentru copil decât pentru adult, iar lucrurile stau 
invers în cazul vitaminei K. 
‐ oxigenoterapia: adult ‐ amestec cu până la 90‐95% oxigen, copil ‐ până la 30%, la 
prematur ‐ leziuni ale retinei 
‐ Vârstnici şi bătrâni ‐incidenţă de câteva ori mai mare a reacţiilor adverse; sensibili 
mai ales la vomitive, purgative, deprimante SNC, iritante cutanate, substanţe cu 
acţiune asupra oaselor; risc crescut la anestezice generale 
4. SEXUL 
‐ Femeile ‐mai puţin rezistente la acţiunea toxică; incidenţă crescută a reacţiilor 
adverse la medicamente, legat şi de metabolismul în general şi biotransformarea în 
particular mai lente 
‐ stricnina i.p. sau s.c., ca şi warfarina sunt mai toxice la şobolanul femelă (detoxifiate 
mai lent în microzomii hepatici; parationul – toxicitatea crescută la femelă 
(biotransformare mai rapida) 
 
 

1 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

5. STAREA PSIHICĂ ŞI PATOLOGICĂ 
‐ lezarea hepatică măreşte toxicitatea xenobioticelor (scad enzimelor de 
biotransformare şi mai ales a citocromului P450); 
‐ lezarea renală conduce la eliminarea încetinită atât a toxicilor cât şi a metaboliţilor 
acestora; 
‐ valvulopatii, se poate produce stop cardiac la administrarea de morfină sau 
cloroform; 
‐ stările de hipertermie (când are loc o inhibare reflexă a centrilor nervoşi vagali), 
antipireticele au acţiune toxică mai intensă, iar digitala acţionează mai lent; 
‐ stările de hipotermie, toxicitatea alcoolului etilic creşte (el însuşi produce 
hipotermie); 
‐ alcoolului etilic agravează unele intoxicaţii 
‐ paraliticii suportă doze crescute de stricnină; glaucom – nu midriatice; 
feocromocitom ‐ sensibili la histamină sau adrenolitice; Diabeticii care contractează 
boli microbiene ‐ doze mai mari de insulină 
 
6. GREUTATEA CORPORALĂ 
‐ 50mg de succinilcolină sunt toxice pentru bou în timp ce pentru cal doza toxică este 
de 500mg. 
‐ Relaţia greutate – volum – suprafaţă corporală este de importanţă majoră  
 cu cât volumul este mai mic, suprafaţa devine mai mare în comparaţie cu 
greutatea, ceea ce duce la un mecanism mai activ (canarii si CO) 
 ţesut adipos bine reprezentat (supraponderali) – administrare doze mai mari 
de anestezice  
 generale volatile 
 
7. REGIMUL ALIMENTAR 
‐ administrarea medicamentelor à jeun („pe stomacul gol“) conduce la efecte 
terapeutice mai intense 
‐ GLUCIDELE  
  cresc toxicitatea pesticidelor: glucidele creează un fals deficit proteic 
(împiedicarea utilizării proteinelor); multe pesticide manifestă o toxicitate 
crescută 
 regim bogat în glucide ‐efect prelungit al amfetaminei  
 aportul de zaharuri măreşte solubilitatea subnitratului de bismut 
 Cianura de potasiu ‐ în preparate conţinând zahăr şi mai ales glucoză îşi 
micşorează mult din toxicitate 
‐ LIPIDELE 
 deficit lipidic mobilizează din depozite unele pesticide organoclorurate 
 Grăsimile îngreunează absorbţia sărurilor de arsen, dar favorizează 
pătrunderea şi fixarea fosforului, cantaridinei şi a altor toxici liposolubili 
‐ PROTEINELE.  
 Ele favorizează secreţia gastrică şi în acest fel măresc şi  absorbţia intestinală 
 Regimul hipoproteic măreşte toxicitatea multor pesticide dar micşorează 
toxicitatea heptaclorului (mai puţine enzime microzomale înseamnă cantităţi 
mai mici de epoxid toxic) şi a tetraclorurii de carbon  
 Un regim hiperproteic poate micşora toxicitatea unor săruri de metale grele 
prin legarea ionilor metalici de către proteine 

2 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ SĂRURI MINERALE.  
 Un regim declorurat sau o carenţă în ioni clorură accentuează efectele 
toxice ale bromurilor 
 regim fără sare pentru evitarea unor efecte secundare în tratamentele cu 
ioduri, fenilbutazonă etc; sunt recomandate restricţii în privinţa clorurii de 
sodiu şi la utilizarea de cortizonice  
 deficitul alimentar în calciu măreşte toxicitatea plumbului; Ionii de calciu în 
exces au un efect simpatomimetic  
 Aportul de seleniu scade toxicitatea mercurului 
‐ VITAMINELE.  
 vitamina C asigură protecţie în numeroase intoxicaţii;  
 vitaminele din grupul B (şi mai ales B6 şi B12) au un efect binevenit în 
intoxicaţiile cu plumb;  
 vitamina B6 protejează împotriva efectului cancerigen al 
dimetilaminoazobenzenului  
‐ LAPTELE. Regimul lactat este interzis copiilor trataţi cu subnitrat de bismut 
‐ CAFEAUA. sărurile de plumb formează tanatul de plumb, greu solubil şi ca urmare 
foarte puţin toxic. 
‐ ALCOOLUL –  
 potențare deprimante SNC 
 Terapia antituberculoasă este greu suportată de alcoolici. Anestezia cu 
cloroform sau eter etilic se instalează greu la alcoolici. Disulfiramul 
(antalcool), consumul ciupercii Coprinus atramentarius, sulfonilureele 
hipoglicemiante produc în prezenţa alcoolului „sindromul antabuz” 
‐  PRODUSE VEGETALE 
 consum exagerat de vegetale din familia Cruciferae (varză, muştar, ridichi) 
favorizează formarea guşei 
 mazăre furajeră ‐ sindrom neurologic caracterizat printr‐o paraplegie 
spasmodică a membrelor inferioare (neurolatirism) 
 făină infestată cu ergot – ergotism 
 
8. RITMUL CIRCADIAN (CRONOTOXICOLOGIA) 
‐ ritm circadian al funcţiei nervoase, al excreţiei urinare, al concentraţiei plasmatice de 
hormoni; variaţiile circadiene = rearanjamente periodice şi sistematice ale diferitelor 
stări biologice 
‐ determină reactivitatea, sensibilitatea şi deci modul în care organismul 
metabolizează un xenobiotic.  
 
 
 
 
 
 
 

3 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

9. FACTORII GENETICI 
‐ POLIMORFISMUL ENZIMATIC  
 acetiltransferaza hepatică ‐ biotranformarea izoniazidei (HIN) : japonezii, 
eschimoşii şi o parte dintre europeni ‐ acetilatori (inactivatori) rapizi; negrii şi 
o altă parte dintre europeni ‐ acetilatori (inactivatori) lenţi ‐ polinevrite 
induse de HIN, cu o frecvenţă de 6‐7 ori mai mare decât la acetilatorii rapizi 
 polimorfismul alcool dehidrogenazei ‐ asiaticii vor biotransforma alcoolul 
mult mai repede decât europenii (90% dintre chinezi şi japonezi au izoforma 
ADH2, cu capacitate mare de a cataliza trecerea alcoolului etilic la 
acetaldehidă faţă de numai 5% dintre caucazieni); în schimb, 50% dintre 
asiatici au o formă mai puţin activă a aldehiddehidrogenazei – acumulare de 
acetaldehida   
 izoformă a enzimei de O‐demetilare foarte activă risc de dependenţa (la 
administrarea codeinei)  
‐ ENZIMOPATIILE 
 deficitul în enzima de O‐dezalchilare necesară în biotransformarea 
fenacetinei; la indivizii normali fenacetina trece prin O‐deetilare în 
paracetamol   
 Deficit enzimatic: rezultă 2‐hidroxi‐p‐fenetidina, puternic 
methemoglobinizantă 
O O
HN C CH3 NH2 NH2
HN C CH3

OH
O-deetilaza HOH

- CH3COOH

OH OC2H5 OC2H5
OC2H5

paracetamol fenacetina 2-hidroxi-p-fenetidina

                                    (acetaminofen)  
 deficitul în glucuronil‐transferază care conduce la bilirubinemie hemolitică 
ereditară 
 deficitul în glucozo‐6‐fosfat‐dehidrogenază –contact cu substanţe exogene 
oxidante: methemoglobinemie şi hemoliza 
 deficitul în catalază ‐ acumularea H2O2 in eritrocit, degradarea 
hemoproteinelor   
 deficienţa în NADH‐MetHb‐reductază favorizează creşterea 
methemoglobinemiei  
 
 
 
 
 
 
 

4 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

III. FACTORI DEPENDENŢI DE INTERRELAŢIA SUBSTANŢĂ – ORGANISM 
1. CALEA DE PĂTRUNDERE (ADMINISTRARE) 
‐ Căile directe: 
 calea endermică (când epiderma este distrusă datorită unei zgârieturi sau 
tăieturi, care fac posibilă absorbţia prin reţeaua de vase sanguine şi limfatice 
din derm şi hipoderm) şi implantele  
 căile parenterale ‐ calea subcutanată (hipodermică), intramusculară, 
intravenoasă, intraperitoneală, intrarahidiană. 
‐ Căile indirecte (mediate)  
 calea gastro‐intestinală ‐ cea mai frecventă, mult utilizată în intoxicaţiile 
intenţionale; veninul de şarpe şi curara sunt lipsite de acţiune pe această cale 
întrucât primul este inactivat de către sucul gastric, iar curara nu se absoarbe 
din stomac   
 calea respiratorie ‐ intoxicaţiile profesionale; acţiunea mult mai rapida şi mai 
intensa decât pe cale digestivă; Deosebit de active sunt pulberile metalice de 
dimensiunile fumurilor sau prafurilor industriale     
‐ Calea percutanată –  
 posibilitate ca o substanţă să se resoarbă prin piele; sisteme terapeutice 
transdermice   
 resorbţia unor substanţe este favorizată de un coeficient de partaj lipide – 
apă de valori medii; capacitatea de pătrundere prin piele ‐ favorizată de 
starea cât mai fină de diviziune; de masajul zonei, de pansamentele oclusive  
‐ Căile transmucoase (mucoasele) = căi de pătrundere uşoară a gazelor, lichidelor şi 
chiar pulberilor fine, fie amorfe, fie cristalizate, dar solubile în apă; prizare (cocaină, 
heroină); mucoasa bucală evita bariera hepatică    
 
2. VITEZA DE ADMINISTRARE 
‐ viteză mai mare de injectare ‐ cresterea toxicităţii (fenobarbital, propranolol, 
papaverină)  
‐ modificări de acţiune:  
 sulfatul de magneziu: 
 per os ‐ purgativ,  
 i.v. cu viteză de injectare mică ‐ deprimant al SNC,  
 i.v. dar cu viteză de injectare mare ‐ excitant SNC (convulsii)  
 
3. LEGAREA DE PROTEINE 
‐ legarea de proteinele plasmatice sau de receptorii tisulari ‐ formarea de antigene – 
anticorpi – alergii 
‐ competiţia între două substanţe pentru centrii activi aflaţi în număr limitat pe 
proteinele plasmatice, în timpul transportului sau depozitării : afinitate mai mare de 
legare, deplasare, intensificarea acţiunii cu apariţia unor reacţii adverse sau toxice   
 
 
 
 
 
 
 

5 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

4. PREDISPOZIŢII INDIVIDUALE. INTOLERANŢĂ, TOLERANŢĂ, DEPENDENŢĂ 
‐ Intoleranţă = reacţie de respingere a organismului faţă de o anumită substanţă 
‐ Intoleranţa naturală : 
 idiosincrazie (idos=propriu, sincrasus=constituţie) – dacă apare numai la unii 
indivizi din aceeaşi specie, fiind datorată unor factori genetici 
 congenitală – dacă apare la toţi indivizii unei specii.  
 Intoleranţa naturală ‐ răspuns anormal calitativ şi cantitativ  
 de ordin individual (deficienţa în glucozo‐6‐fosfatdehidrogenază), familial (ex. 
deficienţa în colinesterază plasmatică  
‐ Intoleranţa dobândită care este în general o manifestare de natură alergică 
constând dintr‐o hipersensibilizare sau sensibilizare 
‐ anafilaxia sau intoleranţa de tip acut  
 şocuri anafilactice pot fi declanşate de penicilină, efedrina, fenobarbital, 
compuşi mercuriali şi mai ales proteine administrate parenteral  
‐ Toleranţa = sensibilitate redusă sau absenţa sensibilităţii unui individ sau a unei 
specii faţă de unele substanţe sau unele acţiuni ale acestora  
 toleranţă naturală (înnăscută), care este întâlnită mai ales la unele specii 
animale (de ex. iepurele este mai puţin sensibil la atropină şi morfină, iar 
şobolanul este rezistent la digitalice).  
 obişnuinţa (toleranţa dobândită), care constă în dispariţia progresivă şi lentă 
a unora din efectele unei substanţe administrate repetat, mai mult timp  
 Forme particulare de manifestare a toleranţei dobândite sunt: 
 Mitridatismul este obişnuinţa pe care o poate căpăta un individ faţă 
de un anumit toxic, prin administrarea continuă de doze mici şi 
crescânde  
 Tahifilaxia este toleranţa de tip acut şi limitată de regulă la anumite 
efecte ale unei substanţe; ea se instalează rapid dar pentru scurtă 
durată  
 Toleranţa încrucişată constă în apariţia unei hiposensibilităţi atât faţă 
de drogul sau substanţa în cauză (folosită) cât şi faţă de un altul de 
acelaşi tip sau de un tip înrudit  
‐ Dependenţa  
 
5. REACŢII ADVERSE 
‐ “un efect nociv, nedorit, care apare la doze utilizate în mod normal la om în scop 
terapeutic, profilactic, sau de diagnostic”. (OMS) 
‐  efectele secundare, reacţiile alergice şi toxice, dependenţa psihică şi fizică, toleranţa 
acută (tahifilaxia) şi toleranţa cronică (obişnuinţa). 
 
 
 
 
 
 

6 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 
IV. FACTORI DEPENDENŢI DE MEDIU 
1. TEMPERATURA 
‐ 17 – 30°C zona neutralităţii termice  
‐ toxicitatea scade înainte de zona neutralităţii termice şi se măreşte după aceasta 
(ex. cafeina, atropina, heterozidele digitalice, ANTU, clorpromazina, etc.); 
‐ toxicitatea creşte monoton înainte şi după zona neutralităţii termice; adică are o 
relaţie lineară permanent ascendentă cu temperatura (ex. morfină, efedrină, 
cortizon, pentobarbital, amfetamină, etc.) 
‐ toxicitatea nu variază cu temperatura (este în platou) înainte de zona neutralităţii 
termice şi apoi creşte puternic cu temperatura (ex. pentetrazol, procaină, 
scoploamină, etc.); 
‐ toxicitatea nu este influenţată semnificativ de temperatura (ex. meprobamat, 
stricnină, picrotoxină, etc.) 
 
2. PRESIUNEA ATMOSFERICĂ 
‐ Capacitatea organismului de a biotransforma substanţele exogene scade o dată cu 
scăderea presiunii atmosferice  
 
3. POLUAREA SONORĂ 
‐ influenţă asupra ritmului biotransformării; de exemplu, hidroxilarea 2‐amino‐
naftalenului la 2‐amino‐naftol creşte cu 50% la şoarecii expuşi la frig şi cu 100% la 
expunerea simultană a acestora la frig şi zgomot  
 
4. RADIAŢIILE 
‐ cele ionizante sunt cele mai active  
‐ Razele X (Roentgen) au o influenţă inhibitoare asupra sintezei enzimelor de 
detoxifiere.  
 
5. CONFORTUL 
‐ scăderea nivelului N‐demetilazei etilmorfinei şi a nivelului de citocrom P450  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

7 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

TOXICOCINETICA 
I. ABSORBȚIA 
‐ intake  
‐ uptake ‐ absorbţia sistemică 
 calea de expunere 
 concentraţia substanţei la locul de contact 
 proprietăţile fizico‐chimice ale substanţei 
‐ trecerea prin membrane 
 proprietăţile fizico‐chimice 
 dimensiunile şi greutatea moleculară 
 gradul de ionizare 
 liposolubilitata sa 
‐ MECANISMELE TRECERII PRIN MEMBRANE  
 Transferul pasiv: 
 difuziunea pasivă (legea Fick) 
  filtrarea prin pori (osmotică) (substanţele hidrosolubile de mici dimensiuni; 
gradient osmotic ) 
 Transportul facilitat (sau transportul special): cu mecanisme specializate de 
transport.  
 difuziunea facilitată (favorizată): similară difuziei simple (nu necesită energie; 
se datorează unui gradient de concentraţie) ! este mediata de un purtător; 
este mai rapida, utila pentru molecule mai mari 
 Transportul activ: ‐ împotriva gradientului de concentraţie sau electrochimic 
(pentru ioni). Necesară energia celulară metabolică (ATP); procesul poate fi 
inhibat de către toxicii care blochează metabolismul celular 
 endocitoza (fagocitoza şi pinocitoza) ‐ multe molecule mari şi particule  
 
‐ ABSORBŢIA PE CALE DIGESTIVĂ ‐mai accentuata la nivelul intestinului subţire (cu precădere 
în prima porţiune) 
 la nivelul mucoasei bucale ‐ cianura de potasiu, nicotina, cocaina (în soluţie); 
substanţele cu acţiune caustică sau corozivă ‐ acţiunea nocivă chiar la nivelul 
mucoasei bucale 
 la nivelul stomacului ‐importantă pentru substanţele acide (acizi slabi); sucul gastric ‐
facilitarea solubilizării sau degradarea toxicului (veninul de şarpe, curara)  
 la nivelul intestinului subţire ‐ slab absorbite la nivel intestinal substanţele 
hidrosolubile sau cele total ionizate (compuşi de amoniu cuaternar, streptomicină).  
 sucul intestinal – denaturare substanţe, transformare în compuşi insolubili şi 
neabsorbabili 
 toxicii cu acţiune iritantă măresc peristaltismul intestinal şi pot fi rapid 
expulzaţi (diaree) 
 laptele şi băuturile alcoolice ‐ cresc absorbţia pesticidelor organofosforice şi 
organoclorurate, a fosforului, tetraclorurii de carbon şi altor toxici 
liposolubili. 
 saponinele măresc absorbţia glicozizilor digitalici, a aspirinei, a camforului şi a 
unor alcaloizi (morfină, stricnină, cocaină, curara) 
 La nivelul mucoasei intestinului gros absorbţia este mult încetinită  
 

8 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 Interacţiuni în etapa absorbţiei pe cale digestivă  
 modificarea pH‐ului (antiacide ‐ scad absorbţia gastrică a substanţelor cu 
caracter acid), 
 formarea de complecşi (ex. tetraciclinele + sărurile de calciu, magneziu, 
aluminiu, fer), 
 acţiune enzimatică (ex. antibioticele cu spectru larg ‐ enzimele florei 
intestinale, care produc hidroliza sau decarboxilarea unor compuşi),  
 favorizarea dizolvării (vitaminele liposolubile + uleiuri).  
o perturbări în procesul absorbţiei pe cale gastrointestinală datorită: 
 variaţiile motilităţii gastrointestinale  
 leziunile mucoaselor gastrointestinale.  
 
‐ ABSORBŢIA PE CALE PULMONARĂ 
 80–90% din intoxicaţiile profesionale cu gaze şi vapori toxici 
 factorul determinant al vitezei de absorbţie ‐ coeficientiul de repartiţie aer/apă 
 
‐ ABSORBŢIA PERCUTANATĂ 
 epiderma ‐ compuşii liposolubili;  derma – permeabilă pentru substanţe lipo si 
hidrosolubile 
 substanţe volatile (HCN, solvenţi organici, plumb tetraetil), compuşi de metale în 
suspensie fină (Hg, Tl) 
 
 

II. FIXAREA LA NIVELUL PLASMEI 
‐ pe proteinele plasmatice sau pe hematii (fixarea preferenţială,  90%,  a unor metale – 
plumbul, pe eritrocite) 
‐ albumina 
‐ alfa‐ şi beta‐ lipoproteinele (pentru compuşi liposolubili ca vitamine, colesterol, hormoni 
steroizi) 
‐ α1 glicoproteina acidă (compuşii cu caracter bazic) 
‐ competiţie pentru legarea de proteine (ex. sulfamidele antibacterine pot deplasa de pe 
proteinele plasmatice medicamentele antidiabetice ‐ comă hipoglicemică) 
‐ legare mare: sulfamidele, derivaţii barbiturici, fenilbutazona, dicumarolul, unele antibiotice; 
solvenţi (benzen, toluen, clorura de etil), insecticide (dieldrin ‐ 99% legare), alcaloizi 
(chinina) 
 
 
 
 
 
 
 

9 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

III. DISTRIBUŢIE ŞI FIXARE TISULARĂ (LOCALIZARE) 
‐ substanţa absorbită este transferată din sânge la ţesuturi şi organe sau în alte lichide 
biologice 
‐ se realizează de obicei prin difuziune simplă, după o cinetică de ordinul I 
‐ greutatea moleculară, liposolubilitatea şi polaritatea moleculelor, gradientul de concentraţie 
‐ importanţi pentru pătrunderea în celule 
‐ pătrunderea în creier ‐particularităţi datorită barierei hematoencefalice 
‐ difuzează uniform în toate ţesuturile (etanolul)  
‐ majoritatea substanţelor se distribuie electiv (iodul în glanda tiroidă, zincul în oase şi 
testicule) 
‐ Volum aparent  de distribuţie (Vd)= volumul aparent în care substanţa este distribuită 
uniform (afinitate egală pentru plasmă şi pentru toate ţesuturile) 
‐ Vd = doza (mg) / concentraţia plasmatică (mg/L) 
‐ încărcarea organismului(mg) = concentraţia plasmatică (mg/L) x Vd (L) 
‐ distribuţie şi redistribuţie – ex. tiopental 
‐ Ficatul şi rinichii ‐ capacitate mare de a lega o multitudine de substanţe chimice 
‐ Ligandina (proteină citoplasmatică hepatică) ––afinitate mare pentru majoritatea acizilor 
organici; rol important în transferul anionilor organici din plasmă în ficat; leagă, de 
asemenea, corticosteroizii şi coloranţii azoici cancerigeni 
‐ Metalotioneina – leagă cadmiul şi zincul, cu mare afinitate la nivelul rinichiului şi ficatului.  
‐ Localizarea toxicilor este importantă: 
‐ din punct de vedere biologic  ( explica tulburările la nivelul unui organ)  
 mercurul – rinichi (lezare renală – nefrita mercurială în intoxicaţia acută), 
 glicozizii cardiotonici – în miocard (parţial), 
 benzenul – măduva osoasă (acţiune mielosupresivă), 
 plumbul, cadmiul, fluorul, stronţiul – oase (ex. efectele cronice ale depunerii 
fluorului – fluoroza scheletală, osteosarcoame induse de stronţiul radioactiv),  
 taliul – foliculii piloşi (căderea ireversibilă a părului). 
‐ Din punct de vedere chimico‐toxicologic: 
 este cercetat toxicul în organul pentru care manifestă electivitate; 
 se poate deduce care a fost agentul cauzator al intoxicaţiei sau otrăvirii, în funcţie de 
organul în care s‐a localizat; 
 se poate diferenţia o intoxicaţie acută de una cronică. De exemplu, în intoxicaţia 
acută plumbul va fi regăsit în special în tubul digestiv, ficat şi rinichi, în timp ce în cea 
cronică va fi depistat în toate organele, inclusiv în unghii, păr, salivă; similar, în cazul 
arsenului, în intoxicaţia acută, acesta va fi regăsit în tractul gastrointestinal, iar în cea 
cronică în păr, unghii, oase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

10 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

IV. DEPOZITAREA (ACUMULAREA) 
‐ Depozitări preferenţiale : 
 în ţesutul adipos – insecticide organoclorurate, solvenţi organici, nitroderivaţi, 
 în oase şi dinţi – compuşi ai metalelor (Pb, Cd, Ba, Be), tetraciclinele 
 fanere – arsenul, seleniul, 
 piele – aurul, argintul. 
 Unele ţesuturi de depozit (de ex. ţesutul adipos) =“saltea de atoxicitate”. 
 
‐ MECANISMELE ACUMULĂRII : 
 transformarea intracelulară a substanţelor lipofile, în metaboliţi polari ‐traversează 
greu membranele (ex. talidomida pătrunde în blastocit, unde, în urma hidrolizei este 
transformată într‐un metabolit polar care se acumulează) 
 reţinerea în celulă a compuşilor, ca urmare a ionizării (ex. bazele organice slabe, 
pătrund uşor în celulă, unde, datorită pH‐ului acid sau grupărilor acide ale 
constituenţilor celulari ionizează, fapt care împiedică ieşirea din celulă) 
 transformarea în substanţe macromoleculare (au greutate moleculară mare, nu pot 
traversa membrana) 
  încorporarea în structurile celulare (ex. bisguanidinele în ficat, suprarenale, timus, 
înglobarea de particule mari ca virusuri, bacterii, substanţe coloidale sau lipoide de 
către celulele sistemului reticuloendotelial prin fagocitoză sau pinocitoză). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

11 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

V. BIOTRANSFPRMAREA 
‐ Biotransformarea la nivelul epiteliului GI în timpul pătrunderii (intake) şi înainte de 
absorbţia propriu–zisă (uptake), ca şi aceea care are la nivelul ficatului dar înainte de 
atingerea circulaţiei sistemice = efect de prim pasaj (FPE, the first pass effect). FPE reduce 
biodisponibilitatea sistemică  
 
‐ BIOTRANSFORMAREA LA NIVELUL EPITELIULUI GI: 
 carbonaţii neutri (Na2CO3, BaCO3) sau acizi (NaHCO3) ‐ transformaţi de către acidul 
clorhidric din sucul gastric la dioxid de carbon (pericol de perforare a mucoasei); 
eliberarea unor ioni foarte toxici (Ba2+ ‐oprirea inimii în sistolă); 
 în sucul gastric nu este activă curara (protonarea atomului de azot de tip amină 
terţiară la trialchilamoniu), iar veninul de şarpe este inactivat 
 sucul gastric inactivează medicamente (penicilina, insulina, ACTH, strofantină) 
 în mucoasa gastrică are loc oxidarea unei părţi din alcoolul etilic la acetaldehidă; 
 esterazele din sucul gastric hidrolizează acidul acetilsalicilic, heroina 
 în intestinul subţire morfina – glucuronoconjugare; anhidrida arsenioasă trece în 
arsenit (mai uşor absorbit) 
 în intestin:  reducerea ionului nitrat la nitrit (puternic metHb); hidroliza 
glucuronoconjugaţilor –tip eter sau ester – cu reabsorbţia xenobioticului (parte a 
unui ciclu enterohepatic) 
‐ FAZA I 
 oxidarea : alcool–dehidrogenază (citosol), aldehid–dehidrogenază (citosol, 
mitocondrii), aldehid–oxidază (citosol), xantin–oxidază (citosol), MAO (mitocondrii), 
DAO (citosol), catalaza în dehidrogenarea alcoolilor (peroxizomi), PHS, FMO şi 
citocrom P450 (microzomi); 
 reducerea : azo– şi nitro–reductaze (microzomi, citosol, microflora intestinală), 
chinon–reductază (citosol, microzomi), enzime care efectuează dehalogenarea 
reductivă (microzomi); 
 hidroliza : carboxil–esteraze (microzomi, citosol), peptidaze (sânge, lizozomi), 
epoxid–hidrolaza (microzomi, citosol). 
 
‐ FAZA II (reacții de conjugare) 
 metilarea (citosol); 
 acetilarea (mitocondrii, citosol); 
  conjugarea propriu–zisă (sinteza): 
 conjugarea cu aminoacizi (mitocondrii, microzomi); 
 glucuronoconjugarea (microzomi); 
 sulfoconjugarea (citosol); 
 conjugarea cu glutationul, cisteina, acetilcisteina sau sinteza de acizi 
mercapturici (citosol, microzomi). 
 
‐ FAZA III (soarta conjugatilor in organism) 
 activări toxice consecutive unor conjugări precum şi circuite enterohepatice 
determinate de conjugaţi 
 
 

12 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

1. REACȚII DE FAZA I 
 
1.1. OXIDAREA 
‐ Oxidaze, sediul în special în microzomi, OFMM 
‐ oxidaze cu sediul microzomal ‐ citocrom P450 , FMO, PHS 
 
 HIDROXILAREA 
‐ Introducerea grupei hidroxil 
‐ catalizată mai ales de CYP450 dar şi de către FMO şi chiar MAO           

‐ CICLUL CATALITIC AL CITP450 (CYP)   
(1) NADPH – citocrom P450 reductază 
(2) Citocrom b5 
CYP Fe3+: citocrom P450 oxidat 
CYP Fe2+: citocrom P450 redus 
primă parte implică activarea oxigenului iar partea 
finală, oxidarea substratului 
Consecutiv legării substratului de CYP450, ferul 
este redus de la Fe3+ la Fe2+ 
Complexul (FeO)3+ transferă atomul său de oxigen 
substratului.  
Se instituie un adevărat ciclu catalitic al 
CYP450 a cărui primă parte implică activarea 
oxigenului iar partea finală a acestuia oxidarea 
substratului, care pretinde extragerea unui 
atom de hidrogen sau a unui electron din 
substrat urmată de revenirea la starea inițială 
a oxigenului (recombinarea de radicali). 
Consecutiv legării substratului de CYP450, ferul heminic este redus de la Fe3+ la Fe2+ prin acceptarea unui 
singur electron de la NADPH –citocromP450 –reductază. Reducerea citocrom P450 este ușurată de legarea 
substratului, posibil pentru că legarea substratului în vecinătatea jumătății hemului convertește ferul din 
hem de la starea de spin jos la starea de spin înalt. Oxigenul se leagă de CYP450 în starea lui feroasă, iar 
complexul Fe2+O2 este convertit la un complex Fe2+OOH prin adiția unui proton şi a unui al doilea electron, 
care este provenit de la NADPH –citocromP450 – reductază sau de la citocrom b5. Introducerea unui al 
doilea proton fragmentează complexul Fe2+OOH cu producerea de apă și a unui complex (FeO)3+, care 
transferă atomul său de oxigen substratului. Eliberarea substratului oxidat reduce CYP450 la starea sa 
inițială. 

13 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ Hidroxilarea – OBSERVAȚII 
 dacă ciclul catalitic este întrerupt după introducerea primului electron, oxigenul este 
eliberat ca anion radical liber superoxid (O2–•): 

 
 dacă ciclul este întrerupt după introducerea celui de al doilea electron, oxigenul este 
eliberat ca peroxid de hidrogen: 
CYP Fe2+OOH • R - CH3 CYP Fe3+ • R - CH3 + H2O2  
 
‐ HIDROXILAREA ALIFATICĂ 
 ETERUL ETILIC 
 
CH2 CH2
H3C O CH3

NADPH+H+
+O2 CYP 450
NADP++H2O

H
O

CH CH2
H 3C O CH3

 - hidroxi - dietileter

O-dezalchilare

O CH2
H 3C C HO CH3
H

oxidare

CH3 — COO –
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

14 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 
 HEXANUL  Activare toxică
  OH Axonopatie (stă la baza polinevritei hexanice) 
  şi lezare testiculară 
 
2-hexanol
 
 
O
 
OH
 

 
2-hexanona 2,5-hexandiol OH
 

 
O O N-R
  R - NH 2

  - H 2O
bază Schiff
  OH O O
R
  5-hidroxi-2-hexanona 2,5-hexandiona
H3C N CH 3
 
R'SH
R
  R'S
H3C N C H3
  R
R'NH 2
  derivat pirolic H3C N CH 3

  N H-R'

 ALCOOLUL ETILIC 

OH O
CYP 2E1 (MEOS)
CH3 CH2 OH CH3 CH CH3 C
OH -H2O H

NADPH+H+ NADP++H2O
+O2
           
‐ În cazul alcoolului etilic, hidroxilarea este una din căile suplimentare de 
transformare a acestuia în acetaldehidă (în afara căii principale, comună alcoolilor 
primari şi secundari, folosind alcooldehidrogenază –ADH –şi cofactor NAD+, în 
citosol) la ingerarea unor cantităţi mari de alcool etilic 
 
 
 
 
 

15 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ HIDROXILARE AROMATICĂ 
 Este în fapt o cale indirectă de introducere a grupei hidroxil întrucât are loc mai întâi o 
epoxidare 
 
HO H
H
SG

O HO H
O HOH H
OH

a r en o x id o x ep in tr a n s-1 ,2 -d ih id r o x id io l
(o x ir a n ) H
O C
C O
iz o m er iz a re
(r e a ra n ja re ) H
b u ten d ie n a l
(a ld eh id a m u c o n ic ă )
- m ielo to x ică -
OH

fen o l

OH OH OH
iz o m er iz a re iz o m e riz a re OH
O

OH
p ir o c a te ch in a
h id r o ch in o n ă
e p o x id a r e+ ep o x id a r e +
+ iz o m e riz a re + izo m e r iza r e
o x id a r e
o x id a re

O OH O HOOC H
O H
OH H
H COOH
o - b e n zo c h in o n ă a c id tr a n s -
O OH
-tr a n s-m u c o n ic
p - b e n zo c h in o n ă h id r o x ih id r o c h in o n ă

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

16 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ N – HIDROXILAREA 
NH 2 NH - OH NH 2 NH

izomerizare -2[H]

+2[H]

OH O
fenil-hidroxilamina
p-aminofenol p-benzo-chinonimina  

 Este o biotransformare pe care o suferă atât aminele alifatice cât şi aminele aromatice cu 
grupa amino liberă (anilina, 2–AF) sau acetilată (2–AAF) 
 În cazul 2–aminofluorenului (2–AF) şi 2–acetilaminofluorenului (2–AAF), N–hidroxilarea 
este urmată de conjugări diverse (sulfatare, acetilare, glucuronoconjugare) care 
transformă agenții cancerigeni proximali (Px), în speță compuşii N–hidroxilaţi, în 
cancerigeni ultimi (Ut), iar aceştia în momentul atacului asupra proteinelor ractive sau 
ADN–ului pierd sulfat, acetat sau glucuronat transformându–se pentru un timp extrem 
de scurt în cationi puternic electrofili care acceptă imediat în coordinaţie o pereche de 
electroni (de exemplu de la guanina din ADN), fapt care reprezintă primul pas în 
declanşarea formării tumorilor: 
s u lfa t a r e
s u lfo t r a n s f e r a z ă
N - s u lfa t-2 A A F ( U t )
O S O 3H
PAPS PAP N C CH3
2 - AAF O
C Y P450
N - h id r o x ila r e sa u O - a c e tila r e
N - a c e to x i-2 A A F (U t )
FM O O
O
H 3C C o A -S H O C CH3
OH SCoA N C CH3
N C CH3
O
O
UDPG A
N - h id r o x i- O - g lu c u r o n il- 2 A A F ( U t )
-2 a c e t ila m in o - g lu c u r o n il- O C 6H 9O 6
- flu o r e n ( P x ) - tr a n s fe r a z ă -
U D P -G T N C CH3

O  
O-acetilare
2 - AF N-acetat-AF (Ut)

O O
N-hidroxilare CYP450 H3C
SCoA
CoA-SH O C CH3
NH

N-hidroxi-2AF
sulfatare-
-sulfotransferază O SO3–
NH

PAPS PAP  

17 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 La impactul cu zonele nucleofile ale proteinelor active sau ADN‐ului, se desprind anionii 
sulfat acid, glucuronat sau acetat, când rezultă ioni nitrenium sau carbonium, puternic 
electrofili 

+ +
NH N C CH 3

ioni nitre nium

+
N C CH3

ion carb onium  

 
 Exemple de activări toxice prin N–hidroxilare urmată de conjugare sunt numeroase; în 
unele cazuri este întrerupt un ciclu enterohepatic (acesta fiind un factor agravant al 
toxicităţii), întrerupere însoţită însă de formarea unui ion nitrenium, ca de exemplu 
pentru 2,6–dinitrotoluen 
 
hidroxilare şi O - glucuronid (în ficat)
  2,6 - DNT
glucuronoconjugare
  CH2OH
  O2N NH2
nitroreducere (în 2) şi
  O - glucuronid hidroliză (în 1) (în intestin)
(ß - glucuronidază)
 

  CH2OH CH2OH

  O2N NH2 O2 N NH-OH

CYP 450
N - hidroxilare
 

 
CH2OH CH2OH
  +
O2 N NH–OX O2N NH
acetilare sau
  sulfatare
–
  XO

  (în ficat) ion nitrenium

   

 Ciclul enterohepatic este întrerupt după un singur parcurs dar cu creșterea potențialului 
toxic prin formarea agentului puternic electrofil. 

18 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

REACȚII DE FAZĂ I 
 
OXIDAREA 
1. HIDROXILAREA – v. curs 4 
2. EPOXIDAREA 
3. DEZAMINAREA OXIDATIVĂ 
4. DEHALOGENAREA OXIDATIVĂ 
5. DESULFURIZAREA (DESULFURARE) OXIDATIVĂ 
6. DEZALCHILAREA 
7. S –OXIDAREA 
8. DEHIDROGENĂRI 
9. OXIDĂRI CU DESCHIDEREA CICLULUI 
10. OXIDAREA COMPUŞILOR ANORGANICI 
11. COOXIDAREA 
 
REDUCEREA 
1. AZOREDUCEREA 
2. NITROREDUCEREA 
3. REDUCEREA CARBONILICĂ 
4. EHALOGENAREA REDUCTIVĂ 
5. REDUCEREA SULFOXIZILOR 
6. ALTE REACŢII DE REDUCERE(hidrogenarea (saturarea) dublei legături de tip alchemic, reducerea 
unui acid hidroxamic la amide, trecerea disulfurilor la tioli, scăderea stării de oxidare a atomului 
central al compuşilor oxigenaţi ai unor metale sau semimetal) 
 
HIDROLIZA 
1. DEZESTERIFICAREA 
2. DEZACETILAREA 
3. TRANSESTERIFICAREA 
4. DEZAMIDAREA 
5. HIDROLIZA HETEROZIZILOR ŞI A CONJUGAŢILOR 
6. HIDROLIZA EPOXIZILOR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

2. EPOXIDAREA 
‐ Xenobioticele cu o dublă legătură de tip alchenic   
‐ În cazul arenelor este o modalitate de hidroxilare (epoxidare urmată de izomerizare).  
‐ Mecanismul epoxidării la nivel molecular: implicarea CYP450 prin forma sa conţinând ionul perferil 
FeO3+ 
3+
FeO R
R R
•
C C C C C C
3+
O Fe O
3+
Fe  
‐ Reacție de activare toxică ‐ se formează agenți electrofili puternici 
12 1
11 2

10
3
9
CYP 450
8 4
SG
7 6 5 H
O
benzo (a) piren benzo (a) piren -4,5 - oxid
HOH
epoxid hidrolaza

glutation-
-S-transferazã
4,5 - diol GSH
glucuroniltransferazã
UDPGA

4 - O - glucuronidã
(poziţie mai bogată de fapt
în electroni decât 5)

SG

OH  
o Activarea 3,4‐BENZPIRENULUI la cancerigenul ultim 

HOH PHS
epoxid hidrolaza (sau CYP 450, sau 15-lipoxigenaza
HO la nivel pulmonar sau direct,
H H HO H
O necatalizat radicalii peroxil) H
OH OH
benzo (a) piren-7,8-oxid
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol-9,10-epoxid
 
LOO . LO .

- 7,8 - diol 7,8 - diol - 9,10 - epoxid de benzo(a)piren

(de la acid arahidonic,
de exemplu)  
 
   
 Localizarea tumorilor: 9,10 – epoxidarea poate fi catalizată şi de 15 – lipoxigenază 
(concentraţii ridicate în celulele epiteliale pulmonare umane), sau poate fi efectuată 
direct (necatalitic) de radicalii peroxil formați în timpul peroxidării lipidice în piele 
 
 
 
2 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ Activarea AFLATOXINEI1 B1 la cancerigenul ultim 
O O O O

O O
H
citocrom P450
O
O O OCH3 peroxidaze sau O O OCH3
radicali peroxil H
aflatoxina B1 aflatoxina B1-
-8,9 epoxid  
 
 
 

3. DEZAMINAREA OXIDATIVĂ 
‐ Considerata un transfer oxidativ de grup (ca şi dehalogenarea oxidativă) întrucât grupa amino (–
NH2) este înlocuită cu oxigen (respectiv X dintr–un R–X); transferul oxidativ de grup, tipic 
=desulfurizarea 
‐ Catalizată de CYP450 în cazul grupelor amino legate de carbon secundar (amina –substituită) sau 
de MAO când –NH2 este legată de C primar  
‐ Prima etapa = hidroxilarea 
 
OH
 
CYP 450 CH2 C NH H2O
CH2 CH NH2 CH2 C NH2 - H O CH2 C O + NH3
hidroxilare 2

CH3 CH3
CH3 CH3
amfetamina 
amino alcool geminal puţin stabil
  fenil acetonă
 
‐ MAO catalizează şi dezaminarea oxidativă a CATECOLAMINELOR 
 
HO CH-CH2-NH2 HO O
CH C
OH MAO OH
dezaminare oxidativă OH
HO şi oxidarea aldehidei HO
noradrenalina acid dihidroximandelic

HO CH2-CH2-NH 2 H3CO CH2-COOH

MAO
şi apoi COMT
HO HO
dopamina acid homovanilic (AHV)
COMT : catecolamin - O - metiltransferază

HO CH 2-CH2-NH2 HO CH2-COOH

MAO

N N
H H
acid 5-hidroxi-3-indolil-acetic
(5 - HIA)  
 
 
                                                            
1
 Micotoxină produsă de micomicete 

3 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

 
4. DEHALOGENAREA OXIDATIVĂ 
‐ Înlocuirea unui X cu O 
‐ începe cu o hidroxilare care „deschide” drumul spre o dehidrohalogenare 
 
OH O
CYP450 HCl + CO
Cl - CH2 - Cl Cl - CH - Cl H-C
hidroxilare – HCl
Cl
clorhidrină
geminală  
 
CYP450 Cl Cl
CHCl3 O=C HOH
hidroxilare HO - CCl3 O=C HCl + CO2
– HCl Cl (hidroliză
OH
fosgen parţială)
(agent electrofil) acid cloroformic
 
‐ Fosgenul  ‐ justifică toxicitatea multiorganică a CLOROFORMULUI 
 
‐ La TETRACLORURA DE CARBON dehalogenarea reductivă precede şi face posibilă dehalogenarea 
oxidativă 
CCl4
e-
dehalogenare reductivă
CYP 450
Cl
dehalogenare reductivă O2
. CCl3
e-
LH Cl3C O O.
Cl
L.
.. CCl
2 CHCl3 Cl3C O OH
radical liber
diclormetilen
peroxidarea lipidelor
H2O hidroxilare
CYP 450
2HCl dehalogenare oxidativă

CO
CCl3 OH

dehidroclorurare
- HCl GSGG+H2O 2GSH

CO2 + HOH
Cl C Cl
- 2HCl
O
fosgen  
 
LH = acid gras polinesaturat;  
L● = radical dienil de acid gras care lansează propagarea în peroxidarea lipidică; 
În acest proces radicalul liber triclormetil (•CCl3) funcţionează ca iniţiator în locul sau 
alternativ cu radicalul liber hidroxil (HO•) rezultat din stresul oxidativ. 
 
 
 

4 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ Expunerea repetată la HALOTAN şi alte anestezice volatile înrudite ‐  hepatite imune (producerea 
de neoantigene prin trifluoroacetilarea proteinelor) 
  HOH
F3 C COOH
hidroliză
F Cl F Cl acid trifluoracetic
O
CYP 450 F3 C C
F C C Br F C C Br - HBr
hidroxilare
Cl
F H F O H proteine
clorura de trifluoro-acetil neo - antigen hepatite imune (la om)
 
 
 
 
 
5. DESULFURIZAREA (DESULFURARE) OXIDATIVĂ 
‐ Este transferul oxidativ de grup tipic: un atom de S este înlocuit cu un atom de O 
‐ Ex. parationul (COF) trece în paraoxon2 (activare toxica!) 
‐ În același timp cu desulfurarea oxidativă produsul de sulfoxidare suferă o hidroxilare la fosfor care 
conduce la un compus instabil, clivat în continuare de un proton, formând p–nitrofenol + un 
compus ciclic instabil, care prin pierdere fie de O fie de S trece în ester (index de expunere). 
 
..
S O  
S S .. :
O
+  
H5C2 O P O C2H5 H5C2 O P O C2H5 H5C2 O P O C 2H 5
O   OH
O O

 
CYP 450 CYP 450
C
oxigenare hi  
hidroxilare
(sulfoxidare)
 
NO2 NO2
2 NO2
S
  -S
+ H+ S
O (desulfurare)
  H5C2 O P O C2H5
H5C2 O P O C 2 H5 OH
  OH
O S O –[O] acid dietiltiofosforic
 
+ H5C2 O P O C2H5 sau
  O
OH –[S]
H5C2 O P O C2H5
  NO2

p - nitrofenol OH
  NO2 acid dietilfosforic
paraoxon
 

                                                            
2
 Derivat organofosforic (esteri ai acidului fosforic sau tiofosforic) – inhibă reversibil acetilcolinesteraza ‐> determină acumulare 
de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice => criză colinergică – manifestări muscarinice, nicotinice, SNC. 
p‐nitofenolul și acizii alchilfosforici – reprezintă indexul de expunere la acești compuși 

5 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

6. DEZALCHILAREA 
‐ înlocuirea de radicali alchil cu H, la heteroatomi ca O, S sau N 
‐ Prim pas – hidroxilarea 
 
‐ O – dezalchilare 
o     Eterii alifatici sau micşti trec astfel în alcooli sau fenoli 
hidroxilare
  R O CH3 R O CH2 OH R - OH + HCHO
CYP 450
puţin stabil

O CH3
hidroxilare
CYP 450
O CH2 OH OH + HCHO

anisol (mai toxic)

 
dextrometorphan CYP 2D6 dextrorphan
- HCHO

codeina morfina
(mai toxică)  
HN C CH3 HN C CH3 HN C CH3
O
O O H3C C O
O-deetilază H

O C2H5 O CH CH3 OH

fenacetina OH paracetamol
 
 deficit de O–deetilază ‐ se va produce hidroliza la nivelul grupei amidice şi  NH2
hidroxilarea în nucleu (în poziţia 2) cu formarea de 2–hidroxi–p–fenetidina, 
(metHb, v Factoii genetici – pt examen)  OH

 
 
O C2H5
  2-hidroxi-p-fenetidina

‐  S – dezalchilare 
hidroxilare
R S CH3 R S CH2OH R SH + HCHO
CYP 450  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

6 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ N – dezalchilare 
o Prin această biotransformare aminele terţiare trec în amine secundare, iar acestea din urmă în 
amine primare  
hidroxilare
R NH CH3 R NH CH2OH R NH2 + HCHO
CYP 450  
o formaldehida poate fi uşor dozată printr–o metodă spectrofotometrică în vizibil sau chiar 
colorimetrică, putându–se astfel monitoriza „in vitro” aceste demetilări 
o N – demetilarea EFEDRINEI la norefedrină (mai toxică) și a DIAZEPAMULUI la nordazepam 
(activ, dar mai puțin toxic)  

CH CH NH CH3 CH CH NH2

OH CH3 OH CH3

efedrină norefedrină  
CH 3
O H O
N N

CYP 2C19
Cl N sau Cl N
CYP 3A4

diazepam nordazepam  
o CAFEINA – se transformă în derivați purinici similari precum și în paraxantină (metabolit principal, 
care se elimină) 
o catalizata de CYP450; FMO nu catalizează dezalchilări la N, O sau S  
N1 - demetilare
teobromina
CYP 2E1
O CH3 (MEOS)
H3C 1 5 N
6
N 7
N3 - demetilare
8 paraxantina
2 — HCHO CYP 1A2
3
O N
4 N
9 (cale majoră)
CH3
N7 - demetilare
cafeina teofilina
CYP 2E1
(MEOS)  
o De la N se pot „extrage” și radicali alchil mai mari decât metil ‐> XILINA – se N‐demetilează 
parțial și numai după aceea poate suferi hidroliză la grupa amidică 
CH3 CH3
O
 
C2H5 N - deetilare O
HOH
(parţială)  
NH C CH2 N NH C CH2 NH C2H5 hidroliză cu ruperea
C2H5 legăturii amidice
H OH
CH3CHO CH3
CH3 CH3  
xilina (xilocaina, lidocaina) N - etil - glicil - xilidina
NH2
  HOOC CH2 NH C2H5 +
N - etilglicol CH3
 
2,6 - dimetilanilină
  (xilidina vicinală simetrică)

metabolit cu acţiune
anestezică şi toxică
7 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ Dezalchilarea metaloalcanilor  
o TETRAETILUL DE Pb – se deetilează în trepte3 
2+
Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2 Pb(C2H5) Pb
 
 
7. N – OXIDAREA 
‐ N–oxigenare cu formarea de N–oxizi de la amine terţiare alifatice (de exemplu atomul de azot din 
catena laterală a clorpromazinei, din dimetil–anilină etc.), de la amine terţiare ciclice (de exemplu 
atomul de azot al restului de metilpirolidină din nicotină) sau la atomul de azot din heterocicli 
aromatici  
NO
(CH2)3 N
N CH3
O
N N
CH3
O O

1' - nicotin - oxid NNK N–oxid  

‐ FMO catalizează N–oxidarea xenobioticelor cu azot mai sărac în electroni (de exemplu N–
pirolidinic) comparativ cu CYP450 care preferă azot mai bogat în electroni (de exemplu N–
piridinic).  
 
8. S – OXIDAREA 
‐ oxigenare la S (similară N–oxidării) în care intră compuşii de tip sulfură (tioeteri, compuşi cu punte 
de sulf, ca de exemplu tioridazin), inclusiv cei cu S în ciclu (de exemplu clorpromazina) 
(insol
OH OH OH O

R S R1 hidroxilare R S R S R1 hidroxilare R S R1 R S R1
CYP 450 - H2O CYP 450 - H2O
sau FMO OH sau FMO
O O O
sulfoxid
(insolubil în apă) sulfonă
O (solubilă în apă şi ca
 
urmare uşor eliminabilă)
‐ Unele xenobiotice trec prin S‐oxidare în metaboliți cel puțin la fel de activi farmacodinamic ca și 
compusul părinte – cazul TIORIDAZINULUI 
S

O
SCH3
N S CH3 S CH3

(CH2)2 O O
sulfoxid
N mesoridazin sulfona
H3C (Lidanil, Serentil) sulforidazin
 
 
‐ Unele medicamente sunt deja sulfoxizi şi suferă S–oxidare la sulfonele respective 
Omeprazol
CYP 3A4
sulfone
sulfoxidare
(solubile în apã şi
Lansoprazol deci uşor eliminabile)  

                                                            
3
 În intoxicația acută se merge până la trietilplumb (liposolubil și neurotoxic), în timp ce în intoxicația cronică se deetilează 
complet, până la Pb2+ (semnele intoxicației sunt cele ale saturnismului) 

8 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ În cazul AINS SULINDAC (este un sulfoxid) asistăm la un adevărat ciclu enterohepatic 
2H H2O

enzimele tio-redoxin-dependente
din citosolul ficatului şi rinichiului

Sulindac Sulindac (excretat în bilă şi apoi reabsorbit din intestin,

(sulfoxid) (sulfură) ajunge din nou în ficat şi în rinichi)

CYP 450

sau FMO
[O]  
9. DEHIDROGENĂRI 
‐ Oxidare întrucât în acest fel are loc o creştere a stării de oxidare.  
‐ Dehidrogenarea alcoolilor şi aldehidelor 
o În citosol:                              
ADH O
H3C CH2OH H3 C C
H
NAD+ NADH + H+
ADH : alcooldehidrogenaza  
 
o în peroxizomi:  
O
H3C CH 2OH H 3C C
CAT H
2H2 O
H2O2
NADPH-oxidaza xantinoxidaza
- NADP + - xantin

NADPH + H + + O 2 hipoxantin + H 2O + O 2 (un atom de oxigen se fixează pe

hipoxantină care trece astfel în xantină)  

 
o în mitocondrie 
NAD+, H2O NADH + H+
O
H3C C CH3COOH
H ALDH

ALDH : aldehiddehidrogenaza; are loc hidratarea tranzitorie a aldehidei  

 
 
 
 
 
 

9 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ Înainte de hidroliză 
o DIGITOXINA ‐ nu este posibilă glucuronoconjugarea decât după clivarea prin hidroliză a două 
molecule de digitoxoză (din cele trei prezente în moleculă), iar fiecare hidroliză este 
condiţionată de o dehidrogenare în cadrul moleculei de oză care va fi îndepărtată: 
CH3
 
HO HO
9'
15'
CYP 3A CH3
HO O O digitoxozid-digitoxigenină
O
HO O
CH3 digitoxozid-digitoxozid-digitoxigenină
O
dt3 -
  15'-dehidro-dt3
- dehidro-digitoxoză
  HOH
(clivare hidrolitică)
 
d t2
    CYP 3A
HOH digitoxozid-digitoxigenină
(clivare hidrolitică)
glucuronoconjugatul lui dt1 UDP-GT dt1 P 3A O
  - dehidro-digitoxoză

  HO
CH3

‐ Înainte de oxigenare   9'-dehidro-dt2
1,5
o NICOTINA ‐ dehidrogenată la ion nicotin– –iminium, iar acesta este oxidat de către 
aldehid–oxidaza citosolică la cotinină, metabolit major, toxic al nicotinei, excretat în urină: 

H H H
CYP 2A6 + 5 aldehid-oxidaza O
N N N
dehidrogenare
CH3 CH3
N N CH3
N
(S) - nicotina ion S - nicotin -  1',5'- iminium
cotinina
 

‐ Aromatizări  
o efectuate de către CYP450 ca în cazul NIFEDIPINULUI (şi a altor blocanţi ai canalelor de calciu 
cu nucleu dihidropiridinic) şi care deschid calea unei clivări de ester catalizată tot de CYP450 (şi 
nu de carboxilesterază ca în cazul marei majorităţi a esterilor): 
 
 
NO2 NO2
NO2
O O O
O O
C C C C CYP 450 O
CYP 3A
H3CO OCH3 H3CO OCH3 C C
aromatizare - HCHO H3CO H
(dehidrogenare) (asemănător
H3C N CH3 H3C N CH3 unei demetilări)
H H3 C N CH3
nifedipin metabolit pirolic
 
 
 

10 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

o efectuate de către MAO ca în cazul HALOPERIDOLULUI şi al MPTP4 

MAO - B + autooxidare +
N CH 3 N CH 3 N CH3

MPTP MPDP+ MPP+

(1-metil-4-fenil-5,6-dihidropiridinium) (1-metil-4-fenil-piridinium)
 Asemănarea structurală importantă între MPP+ şi erbicidul paraquat5  a putut explica de 
ce în unele comunităţi rurale unde a fost folosit acest erbicid există o incidenţă crescută a 
apariţiei bolii Parkinson.  
+ +
H3C N N CH3

paraquat  
 
10. OXIDĂRI CU DESCHIDEREA CICLULUI 
‐ NICOTINA  
 
H O
C CH2 CH2 CH2 NH CH3
N CYP 450 nitrozare C CH2 CH2 CH2 N CH3
O
N CH3 N O NO
N - metil -  - (3' - piridil) -  -oxo -butilamina N
NNK (cancerigen pulmonar)
 
CYP 450
 
  C CH2 CH2 CH2 N CH3

O NO
  N

  O
NNK - N - oxid

H C CH2 CH2 C NH CH3

CYP 450 O
N
hidroxilare N O O O
CH3 si dehidrogenare N
N N CH3
 - (3' - piridil) -  - oxo - N - metilbutiramida
cotinina
 
 
 
 
 

                                                            
4
 MPTP (metil – fenil – tetrahidropiridina) = designer drug (substanță obținută prin modificări structurale asupra unor structuri 
cunoscute de substanțe controlate având scop scăparea de sub control legislativ. Sinteza MPTP a pornit de la petidină; nu are 
proprietăți asemănătoare agoniștilor opiozi, la administrarea injectabilă produce fenomene de tip parkinsonian (<= din 
biotransformarea prin aromatizare sub acțiunea MAO‐B). MPTP se utilizează pentru crearea de modele experimentale animale 
pentru studiul medicației antiparkinsoniene.  
5
 Erbicid – în cazul expunerii acute produce toxicitate pulmonară; în cazul expunerii cronice – incidență crescută a Parkinsonului 
(studii epidemiologice) (se concentrează în neuronii dopaminergici) 

11 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

11.OXIDAREA COMPUŞILOR ANORGANICI 
‐ Această biotransformare se petrece relativ rar.  
‐ În cazul anionilor oxigenaţi creşte starea de oxidare a atomului central al acestora şi scade 
toxicitatea (combinațiile la trepte inferioare sunt mai toxice decât cele la trepte superioare – ex. 
AsIII mai toxic decât Asv) 
III + V+ –
N O 2– NO3
n itrit n itr a t
I II + 3 – V + 3 –
PO3 PO4
fosfit fosfa t
IV + 2 – VI + 2–
S eO 3 S eO 4
se len it se len a t

III + 3 – V + 3 –
A sO 3 A sO 4
a rs en it a rs en a t

IV + VI +
S 2– S O 32– SO 42–
su lfu ră s ulfit su lfa t  
‐ Cationii de metale tranziţionale aflaţi la stări de oxidare inferioare, mai puţin stabile, se oxidează 
la treapta imediat următoare, mai stabilă, prin cedarea unui electron: 
Fe2+ -e – Fe3+

Cu+ -e – Cu2+

Co2+ -e – Co3+

Mn2+ -e – Mn3+
 
‐ În general, este vorba de oligoelemente. Electronul cedat stă de multe ori la baza unei activări 
toxice; exemplul cel mai bun este reacţia Fenton: 
Fe2+ H2O2
Cu+ , Mn2+

Fe3+
HO• + HO—
Cu2+ , Mn3+  
‐ Radicalul liber hidroxil este una din cele mai incisive specii reactive de oxigen (ROS) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

12 
 
 TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

12.COOXIDAREA 
‐ În cursul BIOSINTEZEI EICOSANOIDELOR – PHS (prostaglandin‐H‐sintaza) –  are funcția de 
ciclooxigenază – transformă acidul arahidonic (din structura membranelor celulare) în PGG2 
(hidroxiperoxid – endoperoxid ciclic) și funcția de peroxidază – preia un atom de oxigen de la 
substratul creat de ea însăși (PGG2) și anume grupa hidroperoxid din poziția 15 a acestuia pe care îl 
transferă către xenobiotic, concomitent producându‐se reducerea substratului la alcool, adică la 
PGH2 
7 4 2
1
9 8 6 5 3
C OOH
10

11 12 14 15 17 19
20
13 16 18
CH 3

2O 2
ciclooxigenaza

C O OH
P rostaglandin
H-sintetaza
( PH S ) O
CH3
O

O OH
PGG 2

X sau 2H X
peroxidaza
XO sau 2X• + H 2 O

CO OH

O
CH 3
O

OH
prostaciclin-
PG H 2
sintetaza
tromboxan-sintetaza

P rostaglandin Trom boxan A 2 Prostaciclin

PG D 2 TxA 2 PGI 2

Conversia acidului arahidonic de către PHS în eicosanoide. C ooxidarea xenobioticelor  

‐ Atomul de oxigen cedat de substrat 
o se fixează la duble legături pe care le transformă în epoxizi (ex. BENZO(a)PIREN) 
 

HOH
PHS
epoxid hidrolaza
(sau CYP 450, sau 15-lipoxigenaza
HO H la nivel pulmonar sau direct,
O H HO H
necatalizat radicalii peroxil) H
OH
benzo (a) piren-7,8-oxid OH
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol-9,10-epoxid
 
 
 
 

13 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

o „extrage” hidrogen de la xenobiotic transformându‐l în radical liber (ex. PARACETAMOL, 
fenilbutazona) 
O

HN C CH3

paracetamol
(acetaminofen)
O
H+, e–
OH ROOH
(PGG2) •N C CH3
NADPH + H+ + O2
CYP 450
(CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) PHS H+, e–

NADP+ + H2O ROH + H2O

(PGH2)
O
OH
N C CH3
radical liber N-acetil
-p-benzochinonimina

O
N-acetil-p-benzochinonimina
(NABQI)  
 
‐ Epiteliul vezicii urinare (asemănător rinichiului) – niveluri relativ înalte de PHS  ‐ face posibilă 
activarea la acest nivel a unor amine aromatice (β – naftilamina, benzidina, 4‐aminodifenil) la 
metaboliți care atacă ADN‐ul, producând cancerul vezicii urinare 
 
H
•
NH2 NH • NH
PHS
-H+, -e–

-naftilamina
(2-aminonaftalen) autocuplare

HN

N NH2

(structură asemănătoare cu
1,2,5,6-dibenzantracen,
care are acţiune cancerigenă de
nivel mediu)
 
 
 
 

14 
 
TOXICOLOGIE CURS 5 ‐ BIOTRANSFORMAREA – CONTINUARE 

‐ Acţiunea toxică asupra măduvei osoase produsă în benzenism poate fi explicată printr–o 
„conlucrare” nedorită a PHS cu CYP450  depresia măduvei osoase se produce la administrarea 
concomitentă a fenolului şi hidrochinonei şi nu a fiecăruia separat ‐ FENOLUL stimulează formarea 
de către PHS a radicalilor fenoxil din hidrochinonă 
‐ Indometacinul, inhibitor al PHS–ului, blochează efectul mielosupresiv al benzenului ‐ rolul decisiv 
(activator) al peroxidazelor în mielotoxicitatea benzenului) 
OH OH

C Y P 450 C Y P 450
h idrox ila re hidrox ila re

b enzen fenol
OH
FIC A T hidrochinonă

stim ulare
M Ă D U V A O SO A S Ă
O OH

lega rea d e proteine şi PHS

A D N (condu ce la supresia sa u m ielopero xid aza
m ă du vei osoa se) din leu cocitele din
m ăd uv a osoasă)
OH OH
radica l liber H +, e–
fen oxil  
‐ Utilizarea concomitentă a doi antioxidanţi i–butilhidroxianisolul (BHA) şi 
diizobutilhidroxitoluenul (BHT).  
o BHA ‐ substrat relativ bun pentru PHS, iar BHT este un substrat convenabil pentru CYP450 
OH O

2 i-C4H9 2 i-C4H9
PHS
—2H+, —2e–
(oxidări de un electron)

O-CH3 O-CH3
BHA radical fenoxil al BHA

oxidare de oxidare de
O un electron un electron
O OH

i-C4H9 C4H9-i i-C4H9 C4H9-i i-C4H9 C4H9-i

CH2 CH3 CH3

p-metiliden-chinonă radical fenoxil al BHT BHT
(toxic pulmonar)
NADP+ + 2H2O NADPH + H+
O2
CYP 450  
 

15 
 
 TOXICOLOGIE CURS 6 

REDUCEREA  
 
1. AZOREDUCEREA 
‐ PRONTOSIL ROȘU (sulfanilamidocrisoidina) suferă  producesul de azoreducere la 
sulfanilamida(prontosil alb sau sulfamida „mamă”) 
NH2 NH2
2H 2H
a zor e d u c ta za
H2 N N N SO 2 NH 2 d in m ic r o f lo r a + H2N SO 2 NH 2
H2 N NH2
in t e s tin a lã ( d e e x .)
prontosil "roşu" prontosil "alb"
1,2,4-triaminobenzen
 
‐ Sunt necesari 4 echivalenţi de reducere (4H), doi pentru hidrogenarea grupei azo la derivat 
hidrazinic şi doi pentru clivarea acestuia. 
  H H H H
2H 2H
  N N N N 2 NH 2
H H
  azobenzen
anilinã
hidrazobenzen
 
 
2. NITROREDUCEREA 
‐ catalizată atât de enzime din flora intestinală cât şi de enzime hepatice ca DT – diaforază (o 
flavoproteină citosolică) sau CYP450.  
‐ Sunt necesari 6 echivalenți de reducere 
 NITROBENEN (mod general) 
 
2H 2H 2H
NO2 N O NH OH NH2
 
nitrobenzen nitrozobenzen anilina
  fenilhidroxilamina

o Fenilhidroxilamina justifică acțiune methemoglobinizantă a nitrobenzenului 
 DI – ȘI TRINITRODERIVAȚI – este redusă o singură grupă nitro și uneori are loc o 
reducere parțială 
  OH OH

  O N
6
NO
1
2
O N NH
2 2 2 2
  5 3

  4

NO NO
  Acid picric
2 2

acid picramic (roşu)

  - metabolit – index clinic -

  CH 3 CH 3
 
O2N NO 2 O2N NO 2
 
 
NO 2 NH-OH
 
trinitrotoluen (TNT) 2,6-dinitro-p-tolil-hidroxilamina
o ciclul enterohepatic pe care îl instituie 2,6–dinitrotoluen ‐ apariţia acţiunii 
hepatotumorigene (a se vedea N‐hidroxilarea) 

1 
 
 TOXICOLOGIE CURS 6 

3. REDUCEREA CARBONILICĂ 
‐ reducerea unor aldehide la alcooli primari şi a cetonelor la alcooli secundari. 
‐ Enzime: carbonil–reductaze din sânge şi fracţiunea citosolică a ficatului, rinichilor, creierului 
etc.  
‐ CLORALHIDRAT 
H OH
H
Cl 3 C CH + N ADPH + H + Cl 3 C C H2 O H
- NAD P +
OH - H 2O

cloralhidrat = tricloracetaldehidă hidratată tricloretanol

(diol gem inal stabilizat prin efectul -I S al -Cl) - m etabolit cu acţiune narcotică -  

4. DEHALOGENAREA REDUCTIVĂ 
‐ TETRACLORURA DE CARBON ‐ premerge dehalogenarea oxidativă (are loc intricat cu 
aceasta); ambele sunt catalizate de CYP450 – a se vedea dehalogenarea oxidativă 
‐ Primul pas în dehalogenarea reductivă este o reducere de un electron, catalizată de CYP450 
‐ HALOTAN 
 
F Cl e -
Br F Cl e - F F Cl
C C
F C C Br F C C F H
C Y P 450 C Y P 450
F H F H - s a u g lu t a t io n - 2 - c lo r - 1 ,1 -
- S -t r a n s f e r a zã d if lu o r -e t e n a

- p e r o x id a r e a lip id e lo r
- le g a r e a d e p r o t e in e

le z a r e a f ic a t u lu i (e x p e r im e n t p e ş o b o la n i)  
‐ PENTACLORETAN 
2 e - ,2 H + 2H C l

C l3 C C H C l2 C l2 C C H Cl
C Y P 450
- s a u g lu t a t io n - t r ic lo r e te n a
- S - tr a n s f e r a z ã

( d o u ã r e d u c e r i d e u n e le c t r o n ; s e a j u n g e la u n c o m p u s m a i t o x ic )  

‐ Nu oricare „extragere” de halogen înseamnă o dehalogenare reductivă (trebuie să scadă, în 
sens algebric, starea de oxidare a carbonului purtător de halogen şi pentru aceasta trebuie 
„scos” numai atomul de halogen);  
H
D D T -dehidroclorinaza (în insectã) Cl C Cl
Cl C Cl glutation
C Cl 3 C Cl 2
D D E (inactiv)
(1,1-d iclorfenil-2,2-d icloretenã)
 
 
 
 

2 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

5. REDUCEREA SULFOXIZILOR 
‐ SULINDAC (sulfoxid) ‐ reducerea de către enzimele tioredoxin–dependente din citosolul 
ficatului şi rinichilor, la sulindac–sulfură care ajunge prin bilă în intestin şi de aici din nou în 
ficat şi rinichi unde are loc reoxidarea la sulfoxidul iniţial (sulindac) prin intermediul CYP450 
sau FMO; ciclu enterohepatic 
 
6. ALTE REACŢII DE REDUCERE 
‐ hidrogenarea (saturarea) dublei legături de tip alchenic; 
‐ reducerea unui acid hidroxamic la amida: 
H H
O
2 H
R C NH OH R C + H 2O
NH2
O
a c id h id r o x a m ic a m id ã  
‐ trecerea disulfurilor la tioli 
H H

R S S R1 R - SH + R 1S H

 
‐ scăderea stării de oxidare a atomului central al compuşilor oxigenaţi ai unor metale sau 
semimetale 
OH H
V+ 2 H III+
H5C6 As O H5C6 As O + 2 H 2O
H OH
fen ila r se n o x id
a c id fen ila r se n ic (a c tiv a re to x icã )  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

3 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

HIDROLIZA 
‐ reacţia prin care molecula de apă, acţionând asupra unor substanţe exogene (sau 
endogene), le transformă în substanţe noi pe care le înglobează părţile componente ale 
moleculei de apa 
‐ Dacă substratul adiționează apă rezultând o singură moleculă – hidratare (hidratarea 
epoxizilor prin epoxid‐hidrolază) 
 
1. DEZESTERIFICAREA 
‐ În afara tubului digestiv fiind catalizată de esteraze din ficat şi ser.  
‐ Carboxilesteraze ‐ hidrolizează nu numai esteri ci şi amide sau catalizează şi reacţii diferite 
formal de hidroliză ca de exemplu transesterificarea.  
‐ ESTERI ORGANICI 
O O
HOH
R C R C + R' OH
HO OR´ OH
H  
 alcaloizii tropanici (atropina, hiosciamina, cocaina); 
 esterii care eliberează monoetanolamină alchilată: 
o procainaPABA şi N,N–dietil–monoetanolamina,(C2H5)2N–CH2–CH2–OH;   
o acetilcolina  CH3COOH şi colină, (CH3)3N+–CH2– CH2–OH 
 salicilații (de exemplu, salicilat de metil  acid salicilic şi alcool metilic). 
 esteri care prin hidroliză conduc la compuși activați toxic. 
o Ex. acetatului de vinil ‐hidrolizat de carboxilesterază chiar la nivelul perilor 
nazali; rezultă acetaldehidă într–o stare termodinamică exaltată, deci foarte 
agresivă, care se leagă covalent de ADN şi proteine: 
O
HOH H2C CH
H3C C CH 3COOH +
carboxil-
HO O CH CH 2 esterazã OH
H
"alcool" vinilic
tautomerie
ceto-enolicã

O
H3C C
H

tumori nazale  
 
 
 
 
 
 
 
 

4 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ ESTERI ANORGANICI fosfaţi (paraoxon, diizopropilfluorofosfat), tiofosfaţi (paration, 
spironolactonă). 
 În cazul compușilor organofosforici (COF) utilizaţi ca pesticide, carboxilesterazele 
catalizează hidroliza; anumiţi COF sunt detoxifiaţi şi de CYP450, FMO şi glutation–S–
transferaze.  
 DIIZOPROPILFLUOROFOSFAT ‐ înaintea hidrolizării grupelor ester, are loc ruperea 
hidrolitică a legăturii P – F:  
O O
H3C CH3 H3C CH3
HOH
CH O P O CH CH O P O CH
- HF
H3C CH3 H3C CH3
F OH
 
 DIPTEREX (TRICLOROFON)‐ nu e ester fosforic ci un fosfonat 
 
  CH3O O CH3O O Cl2C CH
CH3O O
P P P +
  CH3O CH CCl3 CH3O O CH CCl2 CH3O OH OH
  HO H
OH
DDVP acid dimetilfosforic
  (dimetil diclorvinil fosfat)
dipterex (triclorfon)
  de 10 ori mai toxic
- diclorfos O
  Cl2CH C
  H
  dicloracetaldehida
 
 
2. DEZACETILAREA 
‐ în tubul digestiv sub acţiunea dezacetilazelor bacteriene  
‐ ACID ACETILSALICILIC 
COOH COOH
C CH3
O OH + CH3COOH
O

H OH Ka~10-3 Ka~10-5   
 Acidul salicilic fiind mult mai tare decât acidul acetic este cel care determină 
microhemoragii ale mucoasei gastrointestinale 
 
‐ Salicilatul de metil, un ester asemănător de principiu aspirinei (funcţia ester este la carboxil 
şi nu la –OH fenolic), urmează o dezesterificare propriu–zisă (în ficat şi ser). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

5 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

3. TRANSESTERIFICAREA 
‐ COCAINA (metil–benzoil–ecgonina) şi metaboliţii ei în care este păstrată funcţia ester 
metilic suferă transesterificarea la esterii etilici corespunzători (de exemplu cocaina trece în 
etil–benzoil–ecgonina, aşa numita “etil–cocaina”). 
‐ activare toxică deoarece metaboliţii etilaţi sunt mai activi (fiind mai liposolubili, distribuţia 
în SNC este mai intensă).  
H3C N O
C OH
H

H3C N O hidroliza O C C6H5

C OCH3 H
H O
benzoilecgonina
O C C6H5

H H3 C N O
O
hidroliza
C
cocaina OCH3
H
N-demetilare

OH

H
transesterificare metilecgonina
CE
H N O
C
OCH3
H

H3 C N O C C6H5
O
C H
OCH2CH3 O
H norcocaina

O C C6H5

H
O
"etilcocaina"  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

6 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

4. DEZAMIDAREA 
‐ catalizată de enzime cu sediul în ficat – peptidaze 
‐ este un proces relativ lent 
‐ PROCAINA ‐ ester ‐ are acţiune locală (hidroliza 
rapida); procainamida ‐ amidă ‐  hidrolizată mult mai lent, “are timp” să atingă circulaţia 
sistemică  şi să–si manifeste acţiunea antiaritmică 
   HO H C2H5
NH CH 2 CH 2 N
  O C2H5 COO H
C
  HOH
+ H 2 N CH 2 CH 2 N C2H5
  C2H5
  NH 2 N ,N-dietiletilendiam ina
NH 2
  PA BA (ca şi procaina)
p-am ino-N,N-(dietilamino-etil)-benzam ida
 
‐ Xilina ‐ hidrolizată doar după o deetilare parţială 
‐ ACIDUL CICLAMIC (acid ciclohexilsulfamic) 
 hidroliză la nivel intestinal se transformă în ciclohexilamina cu posibilă acţiune 
cancerigenă 
 
NH SO 3 H
  H OH NH2
HOH
eliminare in urinã
(microflora
30%   intestinalã)
  -H2 SO 4
eliminare prin fecale
50%   HOH
H SO
 
5. HIDROLIZA HETEROZIDELOR ŞI A CONJUGAŢILOR 
‐În intestinul subţire şi mucoasa intestinului gros sub influenţa enterococilor, β–
glucuronidazelor şi aril–sulfatazelor 
‐  Glicozizii cardiotonici ‐hidroliză în trepte, cu pierderea de molecule de monozaharidă dintr–
un glicozid, în “drumul” spre aglicon 
 dt3 (tridigitoxozid–digitoxigenina) = digitoxină: fiecare clivare hidrolitică a unei 
molecule de digitoxoză este precedată de o dehidrogenare efectuată de CYP3A  în 
molecula care va fi apoi desprinsă prin hidroliză;  numai dt1  (digitoxizid–
digitoxigenina) va  putea să intre în glucuronoconjugare.  
‐ hidroliza glucurono‐ şi sulfoconjugatilor prin β–glucuronidazele şi respectiv aril–sulfatazele 
din microflora intestinală se află la baza instalării unor cicluri enterohepatice, care 
prelungind “şederea” xenobioticului în organism determină creşterea potenţialului lui toxic 
(mai mult la glucuronoconugati; sulfoconugatii se elimina în urină) 
6. HIDROLIZA EPOXIZILOR 
‐ este de fapt o hidratare (adiţie de apă cu formarea unei singure specii moleculare).  
‐ Epoxid–hidrolaza (enzimă inductibilă)‐ catalizează adiţia apei la epoxizii alchenelor şi oxizii 
arenelor (oxirani) care se formează în timpul oxidării prin citocromi P450 a alchenelor şi 
respectiv hidrocarburilor aromatice cu minim 4 nuclee benzenice condensate 
‐  Epoxid–hidrolaza ‐ concentraţii variabile în majoritatea organelor şi mai ales în ficat, 
testicule, ovare, plămâni, rinichi, piele, intestin, splină, timus, creier şi inimă. 
‐  În ficat şi plămâni, distribuţia epoxid–hidrolazei este paralelă cu aceea a citocromului P450  
(este asigurată detoxifierea rapidă a oxiranilor generaţi de citocrom P450 ) 
‐ benzo(a)pirenul ajuns la stadiul de 7,8–dihidrodiol–9,10–oxid nu este substrat pentru 
epoxid–hidroxilază datorită împiedicării sterice (este un epoxid endo şi s–a format în zona 
“baie”, motiv pentru care nu poate fi hidratat) 

7 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

REACŢII DE FAZA II (REACŢII DE CONJUGARE) 
 
‐ decurg în general mult mai rapid decât cele de fază I  
‐ eliminarea este mărită prin creşterea  hidrofiliei compusului 
‐ enzimele de biotransformare de fază II sunt localizate în citosol sau mitocondrii; o excepţie o 
constituie UDP–glucuroniltransferazele, cu dispunere microzomală. 
 
‐ Biotransformările de fază II se pot grupa astfel: 
• Metilarea 
• Acetilarea 
• Conjugări propriu–zise (sinteze): 
• sulfoconjugarea (sulfatarea) 
• glucuronoconjugarea (glucuronidarea) 
• conjugarea cu a–aminoacizii (glicina, ornitina, serina, arginina, histidina, taurina, 
acid aspartic) sau derivaţi ai acestora (ex. glutamina care provine din amidarea la –
COOH   din γ al acidului glutamic) precum şi cu unele dipeptide  (glicil–glicina, glicil–
taurina şi glicil–valina), când grupa  funcţională participantă este grupa amino (–
NH2). 
• conjugarea cu glutationul şi cisteina (sinteza de acid mercapturic), când grupa 
funcţională participantă este tiol (–SH). 
‐ În funcție de reactantul care suferă activarea prealabilă, reacțiile de fază II se pot împărți astfel: 
• reacţii în care nucleotidul intermediar conţine agentul de conjugare ‐ glucuronoconjugarea, 
sulfoconjugarea, acetilarea şi metilarea : 
ATP xenobiotic
agent de
agent de conjugare conjugat
conjugare transferaza
activat-nucleotid  
• reacţii în care nucleotidul intermediar conţine xenobioticul (sau metabolitul de fază I al 
acestuia) ‐ conjugarea cu aminoacizii sau cu glutationul: 
ATP xenobiotic agent de conjugare
xenobiotic conjugat
activat-nucleotid transferaza  
 
1. METILAREA    
‐ Ca şi acetilarea, metilarea– cu excepţia cazurilor în care are loc la N piridinic– micşorează 
solubilitatea în apă a xenobioticelor; de asemenea, ambele maschează grupele funcţionale, 
care altfel ar putea fi conjugate de către alte enzime de fază II. 
‐ are loc mai ales la nivelul ficatului şi rinichilor: cofactorul cel mai des implicat în această 
biotransformare este S–adenosil–metionina (SAM) care transferă un “CH3” activat de pe 
metionină sau colină 
NH2

N N
_ CH3
OOC
N N
CH (CH2)2 S CH2
+ O
H2N

OH OH
SAM  
8 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ N – METILAREA 
‐ Are loc în cazul aminelor alifatice şi aromatice sau al heterociclilor cu azot. 
‐ Nicotinamid–N–metil–transferaza care metilează nicotina, nicotinamida  (la N 
piridinic), dar şi compuşi cu nucleu indolic ca serotonina şi triptofanul 
‐ rezultă ioni de amoniu cuaternar (metil–piridiniu) care au mare hidrosolubilitate şi 
ca urmare eliminare rapidă. 

N N-metilare N
+
N CH3 N CH3
nicotina CH3

_
COOH N-metilare COO

+
N N

acid nicotinic CH3

(metabolit de faza I) trigonelina  
‐ Histamin–N–metil–transferaza, enzimă citoplasmatică prezentă inclusiv în eritrocite 
şi asemănătoare COMT, care metilează histamina şi în general substanţe cu nucleu 
imidazolic. 
+
N CH2-CH2-NH2 H3C N CH2-CH2-NH2

N N
H H
histamina N-metil-histaminiu  
‐ O – METILAREA 
‐ Sunt O–metilaţi fenoli şi catecoli 
‐ fenol–O–metil–transferaza (POMT), enzima microzomală şi catecol–O–metil–
tranferaza (COMT), enzima citosolică – metileaza catecolamine si unele 
medicamente (ex. antiparkinsoniene) 
‐ în mod normal o cale minoră de biotransformare a levodopa; 3–O–metil–levodopa 
poate deveni un metabolit major la asocierea levodopa cu un inhibitor de dopa–
decarboxilază, ex. carbidopa (O–metilarea levodopa devine extensivă, conducand la 
apariţia diskineziei).        
_ _
COO COO
CH2 CH CH2 CH
NH2 NH2
COMT

HO O

OH CH3 OH
levodopa 3-metil-levodopa  
 
 

9 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ S – METILAREA 
‐ Xenobiotice care conţin grupe tiol (–SH) 
‐ Tiol–metil–tranferaza (TMT), enzima microzomală care metilează preferenţial 
compuşi alifatici cu –SH, ca D–penicilamina, captopril sau metaboliţi ai 
disulfiramului. 
‐ Tio–purin–metil–transferaza(TPMT), enzimă citoplasmatică care metilează mai ales 
compuşi aromatici sau heterocicli ca de exemplu azatioprina şi mercaptopurină 
CH3
SH S
H H
N N
N TPMT N
SAM
N N N N

6-mercaptopurina 6-metil-mercaptopurina  
2. ACETILAREA 
‐ Cale majoră pentru xenobiotice cu o grupă –NH2 aromatică (trec in acetamidă N–arilată) 
sau un rest hidrazinic (devin hidrazide, R–NH–NH–COCH3). 
‐ N–acetilarea maschează (ca şi metilarea) o grupă –NH2 aromatică cu un rest acetil 
neionizabil, scăzând în acelaşi timp hidrosolubilitatea (v. risc cristalurie la sulfamide) 
‐ catalizată de N–acetiltransferaze ‐ NAT1 şi NAT2, enzime citosolice, folosind acetil–
coenzima A, drept cofactor 
‐ decurge în doua etape consecutive: 
 grupa acetil din CH3CO–ScoA este transferată la situsul activ al enzimei cu eliberarea 
coenzimei A(E–SH+CH3COSCoAE–S–COCH3+CoASH) 
 grupa acetil este transferată de la enzima acetilată la grupa –NH2 a substratului cu 
regenerarea enzimei. 
‐ polimorfismul genetic al N–acetiltransferazelor ( şi mai ales NAT2) ‐ fenotipurile acetilator 
lent şi acetilator rapid (v. izoniazida la acetilatorii lenţi polinevritele sunt de 6–7 ori mai 
frecvente decât la cei rapizi) 
‐ Frecvența fenotipului acetilator lent – mare populaţia din Orientul Mijlociu (~70% la 
egipteni, arabi  marocani şi la africani), intermediară la populația caucaziană (~50% la 
americani, australieni şi europeni) şi scazută la populaţia asiatică (<25% din chinezi, 
japonezi şi coreeni) precum şi la eschimoşi. 
‐ riscurile toxice la acetilatorii lenţi : neuropatia periferică în cazul izoniazidei şi dapsonei, 
lupusul eritematos sistemic apărut secundar la hidralazină (si acţiune antihipertensivă mai 
pronunţată) şi procainamidă precum şi efecte toxice sugerând intoxicaţie cu fenitoină la 
administrarea concomitentă a fenitoinei cu izoniazidă  
‐ acetilatorii lenţi, care sunt şi deficienţi în glucozo–6–fosfat–dehidrogenază sunt expuşi la 
hemoliză în cursul tratamentului cu anumite sulfamide. De asemenea, la aceştia există un 
risc crescut de inducere a cancerului vezical, de către unele amine aromatice polinucleare 
(de exemplu benzidina).  
 
 
 
 
 
 
 

10 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ N–acetilarea aminelor aromatice – reacţie de detoxifiere; O–acetilarea aminelor 
aromatice N–hidroxilate – activare toxică  
2-AF 2-AAF
N-hidroxilare N-hidroxilare

N-hidroxi-2AF N-hidroxi-2AAF
N-acetil N-acetil
CH3CO-SCoA transferaza transferaza
(transfer N->O)

CoA-SH O
O C CH3
NH

N-acetat-2AF

_
CH3COO

+
NH

ion nitrenium  
 
 
3. CONJUGAREA (SINTEZA) 
a. SULFOCONJUGAREA (SULFATAREA) 
‐ Formarea unui ester al acidului sulfuric, solubil în apă 
‐ Catalizată de sulfotransferaze, un grup de enzime  NH2
solubile, care se găsesc mai ales în ficat, rinichi, tract  N
N
gastrointestinal, plămâni, trombocite şi creier  O O

‐  Cofactorul este PAPS = 3’–fosfoadenosin–5’–fosfosulfat  O S O P O CH2 N N
O
care transferă pe xenobiotic SO32–  (şi nu SO42– ) şi  O O

formează un ester sulfuric (numit şi sulfat şi de aici 
denumirea de sulfatare, care se referă la efect şi nu la  O OH
transferul propriu–zis), el însuşi trecând în PAP  PO32-
(fosfoadenosinfosfat).  PAPS
‐ Donorul de sulfit, PAPS este sintetizat din sulfat 
anorganic (SO42‐) și ATP 
O O O O
R-OH + fosfoadenosin O P O S O R O S O + fosfoadenosin O P O
(Ar) (Ar)
O O O O
PAPS PAP
sulfat (acid) de
(3'-fosfoadenosin-fosfat)
alchil (aril)
 
 

11 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ Alcoolii şi fenolii ‐ cel mai mare grup de substraturi pentru sulfotransferaze 
‐ pot avea loc şi sulfoconjugări la azot cu formare de sulfamaţi, în cazul substanţelor cu 
grupări–NH2 ale aminelor primare aromatice (de exemplu anilina, β–naftilamina) sau cu 
formare tot de sulfaţi dacă intră în reacţie compuşi proveniţi din N–hidroxilare 
(aromatică) ca N–hidroxi–2 aminonaftalen (produsul N–hidroxilat al β–naftilaminei) sau 
N–hidroxi–2AAF 
2AAF

N-hidroxilare CYP 450

sau FMO
OH

N C CH3

O
PAPS

PAP
_
OSO3
N C CH3

SO42-

+
N C CH3

O
ion nitrenium  
 
b. GLUCURONOCONJUGAREA (GLUCURONIDAREA) 
‐ reacţia xenobioticului cu un heteroatom  –
COO
bogat în e–, deci nucleofil (O,N, S şi chiar C)  H O H O
cu acidul glucuronic.  H H
OH H O O
N
‐ necesită un cofactor numit uridin– HO
O P O P O CH2
H HO N O
difosfat–acid glucuronic (UDP–GA)  O
O O
‐ catalizată de enzima UDP– H H
H H
glucuroniltransferaza (UDP–GT).  
OH OH
 
acid uridin-5'-difosfo-alfa-D-glucuronic
‐ Cofactorul este corespunzător anomerului α,  (UDP-GA)
dar glucuronoconjugaţii sunt substraturi pentru β–glucuronidaze (previne distrugerea 
cofactorului înainte de a reacţiona cu xenobioticul).      
‐ O–glucuronide –eteri formează xenobiotice sau metaboliţi ai acestora la gr. –OH (ex. ca 
dt1 (digitoxigenin–monodigitoxozid) la gr. –OH din 4, cloramfenicol (la gr. –OH din 
CH2OH), hexobarbital, morfină, oxazepam, tricloretanol) 
‐ O–glucuronide–esteri formează diclofenac, diflunisal, ketoprofen, acid valproic; 
‐ N–glucuronide (mai rezistente la hidroliză având legătură N–C) formează meprobamat, 
sulfadimetoxin, sulfatiazol, tripelenamină (deşi este amină terţiară) 
‐ S–glucuronide–tioeteri formează tiofenolii sau dietilditiocarbamatul (metabolitul 
disulfiramului) 
‐ C–glucuronide formează puţine xenobiotice ca fenilbutazona şi sulfinpirazona, care 
conţin atomi de carbon suficient de nucleofili (în forma enolică  a fenilbutazonei este 
activat Cα  

12 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

‐ Glucuronoconjugaţii sunt compuşi polari, solubili în apă, care sunt eliminaţi din 
organism prin urină sau bilă  
‐ Glucuronidarea este considerată un proces util întrucât detoxică multe xenobiotice sau 
metaboliţi ai acestora  
‐ Excepții: 
 aminele aromatice care produc cancer vezical (2–aminonaftalen, 4–aminodifenil 
etc.): N–hidroxilare în ficat, urmată de N–glucuronidarea metabolitului; N–
glucuronidele sunt instabile la pH–ul acid al urinii şi sunt hidrolizate la N–
hidroxil–amina aromatică din care au provenit  
 AINS de tip acizi carboxilici (ex. diclofenac, diflunisal, etodolac, ketoprofen) – O‐
glucuronidare ‐ acilglucuronide 
   
R - C O O H (se co d ificã a stfel A IN S )
COOH
H O H
H
U D P -G T OH H
HO O fo sfo fo sfo u rid in
H OH
(U D P -G A )

O
COOH
H O O C R p ro tein a
H
OH H
m ig ra re HO H
d e a cil a cid g lu cu ro n ic
H OH
(se o b serv ã şi
in v ersiu n ea a lfa b eta )
COOH O
H O OH R C p ro tein a
H O
O C R O
OH H
H ep a tita im u n ã şi
H OH sen sib iliza re in cru cişa tã

HOOC O HOOC O
H C R H C R
HO HO
O H O H 2 N L is pr otein a O H
C CH N -L is-p rotein a
H H H
HO HO
H OH H OH
b a zã S ch iff
 
 
 
 

13 
 
 TOXICOLOGIE CURS 6 

c. CONJUGAREA CU AMINOACIZII 
‐ Cu α–aminoacizii ‐ reacţii de conjugare cu xenobiotice cu grupă carboxil (acid benzoic, 
acid cinamic, acizi heterociclici, o serie de AINS ‐mai ales derivaţi de acid propionic, acizi 
aril–acetici etc.) 
‐ este o alternativă la glucuronidare; este  o reacţie de detoxifiere  
‐ cu glicocolul şi taurina ( H2N–CH2–CH2–SO3H ), sau – pentru acizii aril–acetici – 
glutamina; intră în reacţie prin grupa –NH2 ‐rezultă amidă  
‐ 1. Activarea xenobioticului, catalizată de acil–CoA–sintetaza, cofactor ‐ acetil–coenzima 
A, ATP ‐ furnizorul energiei (in mitocondrii) 
‐ 2. N–acil–transferază “specializată”, cu sediul citosolic şi/sau mitocondrial – transferă 
aa pe xenobioticul activat 
 
‐ GLICOCOL CONJUGAREA 
_ _
CoA-S-COCH3 CH3COO H2N-CH2-COO CoA-SH
glicocolat
O O
acil-CoA-sintetaza O
C C C _
O S CoA N-acetil-transferaza NH–CH2–COO
anion benzoat ATP AMP benzoil-CoA
+Pi acid hipuric (ionizat)

 
‐ GLUTAMINO–CONJUGAREA 
 Pt. acizii aril–acetici 
 agentul de conjugare – glutamina 
 grupa –NH2 pe care este transferat radicalul acil al xenobioticului face parte din 
grupa amidică a glutaminei   
_ O
CoA-S-COCH3 CH3COO -
C CH 2 CH 2 CH COO
O O O
acil-CoA-sintetaza H2N ion glutaminat NH
2
CH2 C CH2 C CH2 C
_
O S CoA NH C CH2 CH2 CH COO
CoA-SH
anion fenilacetat ATP AMP
+Pi O NH2

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

14 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

d. CONJUGAREA CU GLUTATIONUL 
(GLUTATION–CONJUGAREA SAU 
CONJUGAREA MERCAPTURICĂ) 
‐ Tripeptidă (acid glutamic, cisteina, glicocol) cu caracter aparte: legarea acidului glutamic 
printr–o legătură fals peptidică (mai degrabă simplu amidică) ‐ “foloseşte “ la 
condensarea cu cisteina grupa –COOH din γ şi nu pe aceea din α  
‐ Glutationul pare să “înmagazineze” o cantitate de energie, ceea ce il face cu mult mai 
reactiv decât cisteina ca atare  
‐ substraturi : xenobiotice intrinsec electrofile sau intermediari reactivi, produşi în timpul 
biotransformării de fază I (sau chiar fază II): oxirani  (oxizi ai arenelor şi epoxizi ai 
alchenelor), ion nitrenium, ioni carbonium şi radicali liberi  
‐ glutation–conjugarea este o sinteză aparte, fără o nevoie aparentă de energie 
‐ implică reacţii cu xenobiotice activate 
‐ glutation–conjugaţii sunt tioeteri, care se formează prin atacul nucleofil al anionului 
tiolat al glutationului (GS–) asupra unui atom de carbon electrofil din xenobiotic sau 
un metabolit al acestuia (deosebire de amidele formate prin conjugarea xenobioticelor 
cu aa) 
‐ glutationul poate conjuga xenobiotice care conţin heteroatomi electrofili ca O, N sau S 
(la glucuronidare ordinea “preferenţială” este exact inversă   
‐ Enzimele ‐ glutation–S–transferaze, prezente în cele mai multe ţesuturi (ficat, intestin, 
rinichi, testicul, suprarenale şi plămâni), localizate masiv în citoplasmă şi putin în 
reticulul endoplasmatic.  
‐ MECANISME 
 PRIN REACŢII DE SUBSTITUŢIE (de deplasare): glutationul înlocuieşte o grupă 
atrăgătoare de electroni  
 PRIN REACŢII DE ADIŢIE: glutationul se fixează la o legătură dublă activată sau 
la un sistem ciclic tensionat   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

15 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

 PRIN REACŢII DE SUBSTITUŢIE: este “extras” un atom de halogen (sau o grupă 
sulfat, sulfonat, fosfat sau nitro) de la un atom de carbon alilic sau benzilic 
(polarizat pozitiv,deci electrofil).  
1. Glutation–conjugaţii se formează în ficat, sunt excretaţi în bilă sau sunt 
transformaţi în acizi mercapturici in rinichi şi apoi excretaţi în urină (două 
clivări consecutive ale acidului glutamic şi glicinei şi apoi N–acetilarea 
conjugatului cisteinic format, la acid mercapturic)    
                                     
+  -
C6 H 5- C H 2 Cl
GSH H OH
g lu ta tio n -
S -t r a n s f e r a z a O
HX C O O–
N H - C - C H 2- C H 2- C H
C 6 H 5- C H 2-S- C H 2-C H NH2
C - N H - C H 2- C O O -
_ HOH
g a m a -g lu ta m il-
O
COO
- tr a n s p e p t id a z a
H O O C -C H 2-C H 2-C H
NH2
N H2
C 6 H 5- C H 2-S - C H 2- C H –
C - N H - C H 2- C O O
HOH
a m in o p e p t id a z a M O
–
H 2N -C H 2-C O O OH H
g lic o c o la t H H
M AO O
N H2 d e z a m in a r e
C 6 H 5- C H 2- S - C H 2- C H - C 6 H 5- C H 2-S- C H 2- C
COO o x id a t iv ã –
c o n j u g a t c is t e in ic - NH3
b e t a - lia z a COO
C o A -S -C -C H 3
_
(in r in ic h i) O C H 3-C -C O O
C o A -S H O
p ir u v a t
C 6 H 5- C H 2-S H
N H-C O-C H3
C6 H 5- C H 2-S - C H 2- C H –
COO
a c id m e r c a p tu r ic
m e t ila r e ,
g l u c u r o n id a r e

e x c r e ţ ie în u r in ã
 
2. anionul gutationat leagă cationi metalici sau alchil–metalici, toxici, fără 
deplasarea altei grupe sau altui atom  
2+
Cd + 2GS- GS-Cd-SG
+
CH3-Hg + GS- CH3-Hg-SG
 
3. conjugarea glutationului cu xenobiotice conţinând un heteroatom 
electrofil (O, N sau S ) – ionul glutationat se leaga de heteroatom 
  –
NO2 NO
CH2-O–NO2 GS – ion nitrit CH2-O SG GS–,H+ GSSG CH2 OH
 
CH-O-NO2 CH-O-NO2 CH-O-NO2
 
CH2-O-NO2 glutation- CH2-O-NO2 neenzimatic
(in general) CH2-O-NO2
  S-transferaza
trinitrat de glicerinã dinitrat de glicerinã

16 
 
 TOXICOLOGIE CURS 6 

 PRIN REACŢII DE ADIŢIE 
1. Glutation–conjugarea prin reacţii de adiţie la duble legături sau cicluri 
tensionate ‐ presupune o etapă prealabilă de activare a dublei legături 
sau de formare a ciclului; ex. alcoolul alilic, alilamina – activare toxică la 
acroleină  
ADH
H2C CH-CH2-OH H2C CH-CHO
(în ficat)
(produce lezare hepaticã
-dehidrogenare-
culminând cu necroza)

MAO
H2C CH-CH2-NH2 H2C CH-CHO
(în ţesut vascular) (produce lezare acutã
-dezaminare oxidativã- vascularã şi/sau aterosclerozã)  

O O
+ -
CH2 CH–C + (GS– + H+) GS-CH2-CH2-C
H H 
 
2. conversia acetaminofenului la un glutation–conjugat: adiţia glutationului la o 
dublă legătură activată, formată prin dehidrogenarea paracetamolului la N–
acetil–benzochinonimină 

NADPH+H+ NADP++2H2O
+ O2 GSH

HO NH-COCH3 O N COCH3 HO NH-COCH3

CYP450

paracetamol SG
N-acetil-benzo-chinonimina glutation conjugat
dublã legaturã (NABQI)
activatã
 

3. Ciclurile tensionate care se deschid prin adiţia  glutationului sunt de 
regulă oxizii arenelor şi epoxizii alchenelor 
H
S-CH2-CH-COO -
OH +
O glicocolat
SG HO– glutamat
NH2
CYP450 GSH
H
- H+
naftalen-1,2-oxid (anionul glutationat nu
(endo) se fixează niciodată în 1) ion episulfonium
mutagen, nefrotoxic
  -
S-CH2-CH-COO
  NH2

 
 
 
 
 
 
 

17 
 
TOXICOLOGIE CURS 6 

 
Br
4. Derivați 
halogenați  OH
aromatici 
H
HOH epoxid- HO H
  hidrolaza 3,4-dihidrodiol

  Br Br Br

 
rearanjare
 
O
  OH
GSH glutation-
  - S-transferaza
legare covalentă cu
  macromoleculele celulare
Br
 

  SG
H
  HO H
glutation-conjugat
 

‐ În general, conjugarea cu glutationul reprezintă o reacţie importantă de detoxifiere 
deoarece agenţii electrofili sunt specii cu mare potenţial toxic, care se pot lega de 
compuşi nucleofili critici ca proteinele şi acizii nucleici, determinând astfel leziuni tisulare 
şi mutaţii 
‐  

18