BAZELE FARMACOTOXICOLOGICE

ALE FARMACOTERAPIEI

Farmacotoxicologia:

Farmacotoxicologia reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile

adverse si efectele nedorite a le medicamentelor.
Reactiile adverse sunt efectuate cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la
dozele obisnuite folosite in terapeutica.
Ele trebuiesc deosebite:
- atat de efecte nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare
sanatatii, de exemplu: uscaciunea gurii care provoaca atropine.
- fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze
foarte mari, ce depasesc pe cele utilizate in terapeutitca.
Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei ci al
toxicologiei.
Acestea pot surveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina accidente de
munca) in scop criminal, sau in cazuri de suicid (de exemplu coma barbiturica)
Majoritatea reactiilor adverse, la medicamente sunt putin importante si sunt
reversibile. Exista si reactii adverse grave, unele care pot duce la infirmitati iar
altele chiar la moarte astfel incat astazi se vorbeste de o intreaga patologie
generala de medicamente numita patologie iatrogena.
TIPURI DE REACTII ADVERSE:

Efecte secundare.
Efecte toxice.
Intoleranta congenitala (idiosincrazie).
Intoleranta dobandita.
Toleranta obisnuita.
Farmacodepedenta.
Efecte asupra reproducerii.
Efecte cancerigene.
Efecte mutagene.
1) EFECTELE SECUNDARE:
-sunt consencinta directa sau indirecta a actiunii farmacodinamice
secundare ale medicamentelor Exemple:
-uscaciunea gurii si constipatia de atropine (medicament antispastic
Parasimpatolitic) Sunt consencinta actiunii secundare a atropinei
hiposalivatir, scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal.
-convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale
administrative intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC.
-somnolenta dupa trezirea din somn produc hipnoco recitivele de lunga
durata exemplu: (fenobarbitalul).
-sindrome depresive induse de simpatolitice (exemplu: alfametil dopa-
Dopegyt = antihipertensiv) si betaadrelonitice de tip Atenolol,
Metroprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Nebivolol.
-sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinica de tip sindrom
Parkinson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice):
Emiteral (proclorperazina) Haloperidol.
-convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale
administrate intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC.
-sindrom astmatic prin bronhoconstrictie care poate fi declansat sau
agravat de catre beta-adrenolitice neselective de tip Propranolol sau acid
acetilsalicilic la doze antiinflamatoare.
-ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS si steroidiene datorita
blocarii biosentezei de prostaglandina E2 (EGE2) cu functie
hipersecretoare gastrica.
-hipovitaminoza in cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectrul
larg (Tetraciclina) este consencinta inhibitiei florei microbiene
saprofite intestinale.
2) EFECTE TOXICE:
Efectele toxice = tulburari functionale sau morfologice diferite de efectele
farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati
In conditii similare.
Efectele toxice pot fi:
-usoare
-grave
-fatale(uneori)
Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor.
Efectele toxice la nivelul sistemului nervos central.
Apar tulburari psihice si neurologice favorizate si de terenul neuropsihic
predispus si anume:
-efecte psihicepsihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea
glucocorticoizilor (dexamethasona, prednisone, hidrocortizon,
hemisuccinat)
-pshioze si halucinatii produse de AINS de tip indomentacin, ibuprofen,
meningita aseptica caracterizata prin cefalee, febra, letargie observata la
femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen.
-stare confunzionala produsa de barbiturice la batrani.
-tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de
anticolinergice la varstnici datorita reducerii numarului de neuroni
colinergici centrali (atropine, tropicamida Midrum).
ECTE TOXICE LA NIVELUL SANGUIN
Se poate produce aplazie medulara si anemie optastica ce poate apare la
saptamani dupa antreruperea tratamentului cu cloramfenicol
Aplazie = rarefrierea maduvei osoase tradusa prin scaderea numarul de
globule rosii si albe sdi plachete sanguine.
Anemia oplastica =producerea deficitara de cellule sanguine : globule rosi,
albe si trombocite (plachete sanguine).
-leugopenie (numarul mic de globule albe) pana la agranulatoza (scaderea
masiva pana la disparitia totala a globulelor albe) si trombopenie produsa
de citostatice.
-hipercogulabilitatea pana la tromboze produse de contraceptivele orale.
Hemoloiza cu anemie produsa de medicamentele oxidante:
-unele antihistaminice
-sulfamide
-peniciline in exces
-aspirina

EFECTE TOXICE LA NIVELUL INIMII

Pot aparea.
-efecte functionale=aritmii-medicamente de tuse si raceala care contin
cafeina.
-efecte morfologice doxorubicin (antihiotic citotonic utilizat in neoplasm).

EFECTE TOXICE LA NIVELUL FICATULUI.

Apar numeroase efecte adverse ,unele foarte grave:
-citoliza hepatica-produsa de medicamente cum sunt:
-rifampicina
-paracetamol
-isoniazida
-antimalarice
-colestaza intrahepatica (distrugerea canalelor biliare) produsa de
contraceptive orale.
Hepatita acuta /subacuta prin leziuni necrotice produsa de :
- paracetamol
-AINS
-sulfamide
-ciroza xepatica prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul
administrat in doze mari in timp indelungat.
-tromboza suprahepatica produsa de contraceptivele orale.
-Contraceptivele orale au un potential toxic hepatic ridicat.
EFECTE TOXICE LA NIVELUL RINICHIILOR

Nefropati produse de
Aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamincina, kanamicina,
amicacina, peniciline, aspirina).
-cristaluri (nisip) cu iritatia tubilor renali pot produce metabolite acetilati ai
sulfamidelor antimicrobiene greu solubile la pH-ul acid al urinei.
-insuficenta renala produsa de saruri de calciu si vitamina D in exces.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL APARATULUI RESPIRATOR

Se inregistreaza astmbronsic, alveolita si fibroza pulmonara cu tuse,

dispnee, prognostic, sever produse de citostatice:
Ciclofosfamida.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL URECHII

Factorii care cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt:

-dozele mari de tratament indelungat.
-asocierea de medicamente oto-toxice.
-insuficenta renala
-otoxicitatea se manifesta ca:
-toxicitatea cohleara (tulburarea auzului pana la surditate).
-data de aminoglicozide, mai ales kanamicina si amikacina, diuretice
(furosemid) salicilati in cantitate mai mare de 6 g/zi.
-toxicitatea vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij, ameteli) data de
aminoglicozide mai ales streptomicina si gentamicina.
Dintre aminoglicozide neomicina are toxicitatea auditica cea mai mare si
fregvent ireversibila de aceea este exclusa administrarea sistematica a
neomicinei.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL OCHIILOR

Unele medicamente utilizate in doze mari timp indelungat se depoziteaza si

depigmenteaza irisul, corneea si retina formand depozite galben brume cu
atrofia ireversibila a retinei si tulburari de vedere cum produc
antimalaricele (colorichina si hidroxiclorochina) administrarea in doze mari
si timp indelungat aproximativ 3 ani tratamentul poliartriteireumatoide si
lupusului.
Alte efecte adverse:
-retinita pigmentata fara afectarea vederii pot produce neurilepticele
fenotiazinice gen tioridazina.
-glaucom cu unghi deschis prin cresterea presiunii intraoculare produse de
gulucocorticosteroizi aplicati topic la nivelul ochiului.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL MUSCHIILOR SI TESUTULUI CONJUCTIIV

-miopatii si neuropatii (inflamatii ale muschiilor/nerviilor) insotite sau nu de
mialgii (durere).
-corticoizi
-betablocante
-ciclosporine
-acid nalidixic
-antimalarice
-distructii musculuare
-anestezice generale de tip halotom
-anestezice (paracetamol, salicilati)
-antibiotice (peniciline)
-antidepresive
-betablocante
-diuretice (furosemid)
-hormoni (insulina)
-AINS - ibuprofren
In general aceste efecte sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului.
Sindromul miastenic de origine medicamentoasa este in general
manifestarea unor efecete secundare ca de exemplu: efectul secundar,
miorelaxant produs de meprobamat, diazepam etc

EFECTE TOXICE LA NIVELUL PIELII

Efectele toxice adverse la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii
cutanate ) la cele mai grave letale.
Medicamentelecontraceptive orale provoaca un numar insemnat de tipuri
de efecte toxice cutanate.
-prurit
-acnee alopecie (caderea parului)
-tulburari pigmentare.
Pruritul poate fi produs de ;
-barbiturice
-opiacee
-antidepresive
-contraceptive orale.

ACNEEA:

-haloton
-contraceptive orale
-steroizi
-vitamina B 12
-barbiturice
-penicilina
-sulfamide

3)INTOLERANTA

Intoleranta se manifesta printr-un raspuns anormal cantitativ sau calitativ

la o substanta.
Se cunoaste o intoleranta congenitala (Idiosincrazie ) si o intoleranta
dobandita.

INTOLERANTA CONGENITALA ( IDIOSINCRAZIE )

Intoleranta Congenitala poate fi observata la toti pacentii sau numai la uni

si in cazul din urma se poate vorbi de idiosincrazie
Aceasta este operatia unui raspuns neobisnuit calitativ anormali dupa
administrarea unor substante care consta in efecte diferite de actiunea
farmacodinamica.
Aceasta se poate manifesta de la prima doza de medicament, sau la scurt
timp de la inceputul tratamentului.
Ea se datoreaza unor particularitati genetice innascute.
Cauza = particularitati genetice innascute.
O gena poate fi absenta sau poate prezenta anomalii cea ce face ca enzima
corespunzatoare acestei gene sa fie absenta sau anormala.
Acestea anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii.
Enzimopatii frecvent implicate sunt:
-deficenta de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza eritrocitara G 6 PD.
-hemoglobinopatii.
-methemoglobin reductoza eritrocitara.
Deficienta de G 6 PD efectueaza in special:
-rasas neagra
-populatia Meditereaneana
-Asia de Sud-Est
Acestea sunt mai frecvente la barbati
Se pare ca prezinta o aparare de agentul malariei de G 6 PD.
Aceasta enzima mentine concentratia normala de glutation redus in
eritrocite.
Cand este in deficit scade concentratia de glutation redus si se micsoreaza
rezistenta eritrocitelor fata de substantele oxidante care vor produce
hemoliza.
Exemple de medicamente ce produc hemoliza in deficit G 6 PD:
-antimalarice
-sulfonamide antimicrobiene
-sulfonil, uree hipoglicemiante tolbutamida.
- nitroderivati, nitrofurantoina
Hemoloia poate fi redusa fara manifestari clinice si semnificativa clinic,
manifestari cu anemie iar in cazuri grave moartea.
Manifestari clinice:
-anemia acuta
-anemia cronica
-icter grav la nou nascut.
4) INTOLERANTA DOBANDITA = hipersensibilitate - reprezint de fapt o
alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul
organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce
sensibilizarea/alergia.
Exist antigenii complei, care sunt macromolecule
proteice/polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se
combina cu anticorpii, dar incapa-bile de a antrena singure formarea
anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine
(antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac
acetilsalicilic, procaina.
Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele
cu apli-caie local i mai mic pentru calea oral.
Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i
diferite impu-riti sau substane auxiliare coninute de diferite forme
farmaceutice (ex coloranii).
(imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se
cupleze cu Ag i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G,
M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri.
Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice:
1) reacii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reaciilor
imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice.
ocul anafilactic es-te o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor
de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul
este introdus n organism pe cale in-jectabil. (n aceast privin
penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se
dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm
i edem laringean, urmat de hTA pn la colaps. Manifestrile clinice mai
puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline
i a-cid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina
administrat sc i nu iv (crete brutal TA) sau HHC (i.v.).
2) reacii alergice tip II : se datoreaz formrii de anticorpi tip IgE i IgM
direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai
au proprieti aglutinan-te i determin liza celular. (astfel se explic unele
anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinin/chinidin)
3) reacii alergice prin complexe imune (tip III) - se datoreaz formrii de
complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (IgG i IgM). Complexele imune
solubile, care se formeaz i se fixeaz n vasele mici i n membranele
bazale, declannd fenome-ne inflamatorii. Manifestrile clinice mai
frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie =
ganglioni mrii), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide,
nitrofurantoina)
4) reacii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reaciilor
ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz
limfochine provo-cnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui
tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin
administrare local de neomicin, gentamicin)
Principalii factori ai intolerantei dobandite exemplu:
-medicament potentialul antigenic al medicamentului si frecventa
contactului cu organismul.
-organism - reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea
calea de administrare.
S-a constatat aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau
mucoase.
Exista 4 tipuri de reactii adverse alergice:
-anafilactic
-citotoxic
-mediat prin complexe imune
-mediat celular
MEDICAMENTE CE POT DECLANSA REACTII DE TIP ANAFILACTIC
-penicilina G
-ampicilina
-substante iodate de contrast
-anestezice IV
-aspirina
-reactii de tip anafilactic
-soc anafilactic
-astm bronsic algeric
-edem Quincke
-rinita algerica
-urticarie
MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE MEDIATE PRIN
COMPLEXE IMUNE
-peniciline forme retard (moldamin)
-sulfonamide
-saruri de aur
 Acestea pot duce la:
-nefrita interstitiala acuta
-glomerulonefrita
MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE ALERGICE MEDIATE
CELULAR
-neomicina
-gentamicina
-sulfonamida
-barbiturice
-peniciline
-aspirine
Toate acestea pot da:
-dermatite de contact
-eruptii
SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS
= cea mai grava forma de reactie adversa
Poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare de la o anumita
anterioara a medicamentului (zile-ani)
Debutul poate aparea in cateva minute sau secunde
Evolutia este scurta
Sfarsitul poate fi:
-cu moarte
-cu restabilire completa
Metode de investigare a sensibilizarii la medicamente
-anamneza minutioasa cea mai buna metoda si lipsita de riscuri
-teste
-cutanate
-in vitro
EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea
capacitatii de imunitare de aparare.
In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor
modulatoare asupra sistemului imunitar:
-imunostimulatoarea (ex: Levamisol (decaris))
-imunodepresive (inhiba sistemului imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice
etc.)
Un numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune
imunodepresive manifestata insa ca efecte nedorite advers. Chiar si
levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce
agranulocitoza ce poate fi fatala atunci cand este administrata pe termen
lung.
TIPURI DE EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte
adverse imunosupresive:
1. Agranulocitoza = manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica
imediata spre exitus
2. Deficienta imunitara latenta = evolutie mascata cu manifestare clinica
tradiava, rezultand infectii deosebite de grave sau tumori maligne
dezvoltate pe fondul de imunodepresie.
1. AGRANULOCITOZA
= diminuarea numarului sau disparitia unor globule (granulocite) din
sange.
Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din care
diferite grupe farmacodinamice:
-analgezice / antipiretice
-derivati de pirazolona
-noraminofenazona (metamizol = agocalmin)
-fenazona
-propifenazona
-derivati de anilina
-fenacetina
-paracetamol
-antiinflamatoare
-fenilbutazona
-antireumatice
-saruri de aur
-sulfonamide antimicrobiene
-sulfafurazolul (neoxazol)
-sulfamide + trimetoprim 5/1 (biseptrim)
-sulfamide diuretice
-acetazolamida (edern)
-hidroclorotiazida (nefrix)
-furosemid
-indapamid
-sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante)
-glibenclamid (maninil)
-glipizid (glucotrol)
-gliclazid (diaprel)
-alte grupe antibiotice si chmioterapice
-cloramfenicol
-anestezice generale
-inhalatorii
 -barbiturice administrative IV
-anticonvulsivante
-carbamazepina
-fenitoina
-neuroleptice fenotiazine
-antitiroidiene
-antimalarice
-antihistaminice H1, H2
-antiritmice
-propranolol
-chinidina
-antihipertensive
-alfametildopa
Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de
producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalregic.
Exemple:
-agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore mecanismul este imunologic la
un subiect sensibilizat.
-agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile daca subiectul este la prima
expunere
Tratamentul agranulocitozei
Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta:
-prirea imediata a administratorii medicamentului
-spitalizarea si izolarea in camera sterila
-tratamentul de urgenta cu asocieri de antibiotice la doze mari
-transfuzie de granulocite
-in cazuri foarte grave se face transplat medular
2. DEFICIENTA DE IMUNITARA LATENATA
Factorii cauzali incriminati sunt:
-toxici
-virotici
-medicamentosi
Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu
potential advers imunodepresiv ridicat. Evolutia este spre infectii foarte
grave si / sau tumori maligne.
Medicamente incriminate
-cloramfenicol
-sulfonamide
-fenotiazide
-anticonvulsivante
-alcool in administrare cronica
 -anestezice generale
-tetraciclina
-rifampicina
-eritromicina
-streptomicina
-AINS
-glucocorticozizi
-citostatice
-anestezice locale
Profilaxia efectelor adverse imunosupresive
-cunoasterea medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut
-limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv
crescut
-antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de:
-scadere a capacitatii de aparare imunitara
-crestere a rezistentei bacteriene
-esec al antibioterapiei
-limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand
sistemul imunitar este in dezvoltare
-contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici
-monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc.

5) TOLERANTA OBISNUITA
Const ntr-o sensibilitate redus/absena sensibilitii la unele aciuni ale
unui medicament.

Tipuri de toleranta

TOLERANTA INNASCUTA (congenitala), care poate fi:

Apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup.

-de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece
dispune o enzima care metabolizarea rapid atropina)
-de grup (ex: unii indivizi prezinta resitenta la anticoagulante si necesita
doze mai mari din aceste medicamente)

TOLERANTA DOBANDITA - poate avea la baz un mecanism

farmacocinetic/farmacodina-mic cu desensibilizarea receptorilor.
Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet.
Toleranta dobandita poate fi:
-acuta (tahifilaxie)
-cronica (obisnuita)
-incrucisata

Se cunosc cteva aspecte ale toleranei:

-obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui
medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil.
-MITRIDATISMUL - reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr
simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv
crescnde dintr-o sub-stan, doze, care la prima administrare pot
produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin)
-TOLERANTA INCRUCISATA - Se poate produce ntre 2 sau mai multe
medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice
generale).
Acest termen desemneaza starea la care ajunge consumatorul la un
anumit moment, cnd corpul sau si pierde sensibilitatea la un drog sau la
o grupa de droguri, n sensul ca reactia sa descreste odata cu absorbtia
repetata a drogului. Cu alte cuvinte, pentru a obtine un efect de aceeasi
intensitate, consumatorul trebuie sa mareasca doza drogului respectiv.
Dupa o "pauza" de administrare a drogului, toleranta corpului incepe sa
scada (revine la normal), aici se intalnesc cele mai multe cazuri de
supradoza, din cauza faptului ca, de multe ori, se administreaza aceasi
cantitate de drog cu care corpul era obisnuit inainte de inrerupere (cand
tolereanta a scazut).
Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei
care se drogheaz).
Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra
evoluiei bolilor n populaie.
Farmacovigilena reprezint un sistem de monitorizare continu a
reaciilor adverse ale produselor medicamentoase.
Toleranta ncrucisata.
Atunci cnd doua sau mai multe droguri utilizeaza acelasi sistem
enzimatic, corpul nu poate face distinctie ntre ele. Se produce atunci o
toleranta, chiar daca drogurile par diferite. Aceasta este toleranta
ncrucisata. Astfel, se poate spune ca heroina si codeina provoaca
toleranta ncrucisata.
TAHIFILAXIA (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a
intensitii efectu-lui unor doze constante dintr-o substan prin
administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea
administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex:
efedrina, nafazolina)
 TAHIFILAXIA apare la administrarea repetata, la intervale scurte, a unor
medicamente si se manifesta prin scaderea progresiva a efectului
farmacodinamic, pana la disparitia acestui efect. De exemplu, efedrina,
care este un adrenomimetic mixt si care actioneaza, in principal, prin
eliberarea de noradrenalina din depozite; sub administrarea de efedrina
valorile presiunii arteriale cresc. in urma administrarii repetate, la
intervale regulate, valorile presiunii arteriale vor scadea progresiv, in
paralel cu depletia depozitelor de noradrenalina. Alte medicamente care
pot produce tahifilaxie: amfetamina si tiramina - din aceeasi clasa a
adrenomimeticelor, angiotensina, serotonina. Tahifilaxia este un fenomen
de importanta clinica mai redusa.
CARACTERISTICILE TAHIFILAXIEI
-se instaleaza repede
-poate merge pana la disparitia efectului
-este reversibila
-este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului
Exemple:
-antiasmatice
-efedrina
-pulberea de hipofiza posterioara
Obisnuinta
= consta in diminuarea treptata a unor efecte ale mdeicamentului in urma
administratorii repetare. Se obtine acelasi efect cu doze marita.
Caracteristici:
-se instaleaza lent si niciodata nu e completa
-dispare la intreruperea dupa um interval
Exemple:
-hipnotice barbiturice
-antidepresive triclice la doze mari
-nitroglicerina
Atitudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului.

6) FARMACODENPEDENTA SAU TOXICOMANIA

Farmacodependenta este stare psihic i uneori fizic ce apare n urma

interaciunii dintre organism i un medicament.

-Instalarea dependentei este conditionata de actiunea trei factori si anume:

-particularitatile si antecedentele subiectului.
-caracteristicile farmacodinamice ale substantei incriminate
-frecventa pe caiile administrari
 Starea de dependenta poate fi insotita sau nu de toleranta.
Aceasi persoana poate fi dependenta de mai multe medicamente.
Sunt doua tipuri de dependenta:
-fizica
-psihica

Clasificare

Se pot deosebi :

Dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi

un anumit medicament sau toxic

Tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea

administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a ob ine
efectul scontat

Dependena fizic, adic necesitatea de a continua folosirea toxicului

sau medicamentului pentru a evita tulburri uneori grave, care apar la
ntreruperea administrrii-sindromul de abstinen.

Psihotoxicitatea

De obicei substanele capabile s provoace dependen au si aciuni

farmacologice (excepie heroina)-morfina, heroin, amfetaminele, cocaina ,
LSD, canabioidele, tranchilizantele, i n mai mic msur nicotina i cafeina.

DEPENDENTA PSIHICA

Dependena psihic este determinat de interaciunea unui complex de

factori farmacologic, psihologic si social. Aceasta apare deseori pe fondul
efectului plcut, direct sau indirect (ca urmare a calmrii unor simptome
neplcute - anxietatea, durerea), ndemnnd la repetarea administrrii, ceea
ce duce in final la dependen. La instalarea dependenei poate duce i o
reactivitate individual particular, care creeaz un rspuns mai intens al
medicamentului, crend o stare de satisfacie..

Ali factori care influeneaz dependena

napoierea cultural

reclama exagerat la medicamente etc.

Tendinta la dependen psihic este

foarte mare pentru: morfina i analogi, alcool, barbiturice,

tranchilizante, cocaina, amfetamina

relativ slab :lisergida, marijuana i alte halucinogene, cafeina,

nicotina

Administrarea repetat a unor medicamente sau toxice psihotrope, dezvolt

tolerana i dependena fizic, fenomene care evolueaz concomitent
(tolerana poate aprea ns i n afara dependenei) procesul este favorizat
de prezena continu a unor concentraii mari de substan activ la nivelul
esuturilor. De obicei tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte nc
de la primele doze i cresc progresiv n funcie de cantitatea de medicament
i de frecvena administrrii. Fenomenul prezint specificitate de grup
chimic dar mai ales farmacodinamica.

TOLERANTA SI DEPENDENTA FIZICA

Tolerana i dependena fizic snt ncruciate pentru morfin, heroin,

petidin, care la dependeni pot fi nlocuite una cu alta; alcoolul,
barbituricele, unele hipnotice pot dezvolta toleran si dependen
ncruciat dar numai n parte. n cazul morfinei i celorlalte opioide,
tolerana cuprinde i efectele sedative, euforizante si analgezice. Din punct
de vedere farmacodinamic, tolerana poate fi explicat prin scderea
reactivitii neuronilor interesai n aciune ca urmare a interveniei unor
mecanisme de adaptare care se opun interveniei medicamentoase; drept
consecin, aceleai concentraii de medicament, produc progresiv
rspunsuri mai slabe. Una dintre manifestrile dependenei fizice este
sindromul de abstinen (apare la morfinomani, care ajung la un moment dat
s nu mai ia drogul din cauza dependenei psihice, ci pentru a evita
manifestrile acestui sindrom de abstinen). Sindromul de abstinen este
caracteristic pentru fiecare grup de medicament n parte ns manifestrile
sale au cea mai mare amploare n cazul morfinei, opioidelor, alcoolismului.
Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate
de substana dependent convulsii n cazul abstinenei la alcool (care ridic
pragul la convulsii) sau sedare si hiperfagie n cazul amfetaminei substana
psihomotorie i anorexigen. n cazul morfinei i heroinei, sindromul de
abstinen este acut i grav, pe cnd n cazul metadonei, analog al morfinei
cu aciune mai slab, i mai durabil, acest sindrom este comparativ
benign( metadona poate fi folosit n cursul dezintoxicrii morfinomanilor. La
persoanele dependente de morfin i analogi, nalorfina si naloxona
antagoniti competitivi ai morfinei declaneaz n mod specific fenomene
brutale i grave de abstinen, deoarece deplaseaz repede morfina de pe
receptorii celulari specifici.

Mecanismul dependenei fizice este probabil asemntor cu cel al toleranei.

Se presupune c intervin fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii
fa de aciunea medicamentului care se dezvolt adaptativ n timpul folosirii
acestuia. Sindromul de abstinen s-ar datora acestor fenomene, care, n
absena medicamentului sau toxicului, i pierde caracterul compensator
dnd natere simptomelor caracteristice.

Printre mecanismele presupuse:

intrarea n funcie a unor sisteme fiziologice compensatorii n creier,

sensibilizarea chimic a unor structuri vegetative periferice

modificarea echilibrului fiziologic a unor mediatori chimici sau

modulatori ai transmisiei sinaptice (serotonina, catecolamine,
endorfine)

modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor

mecanisme chimice de control.

PSIHOTOXICITATEA

Psihotoxicitatea se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu

aspect psihotic care apar n cazul folosirii ndelungate a doze mari de
substan care dezvolt dependena: barbiturice alcoolul, cocaina,
amfetamine, lisergida.

Tratamentul

Tratamentul dependenei este foarte dificil, datorit prezenei concomitente

a 3 factori patogenici-medicament psihotrop, teren psihic i condiii sociale
favorizante. n plus intervin i elemente de condiionare a efectului plcut i a
sindromului de abstinen (self conditioning), greu de combtut.

Tratamentul curativ

metadona pentru intoxicaiile cu morfin si heroina

 naloxona sau ali antagoniti ai morfinei dup terminarea curei de
dezintoxicare la morfinomani

disulfiramul n etilism cronic

trebuie nsoit ntotdeauna de un tratament psihologic.

7)EFECTE ASUPRA REPRODUCERII

Medicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru

ca placenta fiind membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de
transport activ permite difuziunea de la mama la fat a substantelor
liposolubile cu greutatea moleculara M < 1000 si a celor hidrosolubile
polare si disociate din grupele:
-aminoacizi -tranchilizantele
Aminoaicizi exemplu: Tranchilizante exemplu:
-vitamine -neuroleptice
-hormoni -antiepileptice
-antibiotice -analgezice antipiretice
-chimioterapice -morfinomimetice
-narcotice -citostatice
-hipnotice -altele

Efectele asupra reproducerii: cnd este folosit pe parcursul ciclului

menstrual mpreun cu progesteronul, estrogenii suprim aciunea
hormonilor de reproducere(hormonul luteinizant- LH i hormonul foliculo-
stimulant- FSH) prevenind astfel ovulaia. Estrogenii au efect i asupra
endometrului (mucoasa care cptuete uterul) mpiedicnd implanarea
ovulului fertilizat.

Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele trei luni cand
predomina riscul de malformatii (EFECTE TERATOGENE).

Medicamente contra indicate la gravide datorita potentialului teratogen.

Antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale).

Hormoni
Antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformatii cranio-faciale, degete,
unghii)

Antidepresive

Malformatii cardiace ale membrelor

Cele pe baza Li

-triciclice: Anafril, Amitriptilina, Doxepina

-tranchilizante benzodiazepine (malformatii cranio-faciale)

cranio-faciale)

-derivati de vitamina A: Izotretinoid (malformatii cardiace SNC)

Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto-toxic

-morfina poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la

nou-nascut.

-barbiturice sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou nascut

-neuroleptice fentiazine (levomepromazina) sedare, deprimare

-tranchilizante benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, Iorazepam,

midazolam sedare, hipotermie

-salicilati, aspirina hemoragii la dozemari

-anestezice locale de tip lidocaina, xilina bradicardie, deprimare

respiratorie, convulsii

-anti-tirodiene (ioduri, thyrozol) gusa, hipotiroidism

-anticoagulante cumarinice hemoragii

-Beta adrenolitice deprimare respiratorie, bradicardie

-cloramfenicol colaps

-tetraciclina dentitie anormala, colorata in galben

-aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) oto-toxicitate

8) EFECTE CANCERIGENE

Efectele adverse cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule

canceroase.

Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta adesea 20-30

de ani. Substantele incriminate sunt:

hidrocarburi policiclice din gudronul de carbune, fumul de tigara

- amine aromatice
- substante alchilante (citostatice alchilante)
- unele toxine produse de mucegaiuri

9) EFECTE MUTAGENE

Mutagenul reprezinta oricare element capabil sa provoace o mutatie in

cadrul unei specii.

Principalele elemente mutagene sunt radiatiile si produse chimice.

Generate de catre substante mutagene, mutatiile pot conduce la boli

ereditare sau la cancere.

Sunt unele substante mutagene a caror actiune nu a putut fi stabilita.

Inprezent suntem inarmati cu metodologie adecvata pentru testarea

prealabila a efectului posibil mutagen al oricarui produs nou sintetizat in
industria chimica.

Aparitia mutatiilor genetice la om poate fi influentate de varsta parintiilor.

Cu cat parintii sunt mai in varsta cu atat riscul de a acumula mutatii si ale
transmite copiilor este mare.

Efecte mutagene: unele medicamente pot produce mutari ale genotipului.

Actiunea mutagena nu se manifesta evident asupra orfanismului, ea putand
apare dupa mai multe generatii (genotipic).

Mutaiile genice pot fi spontane sau induse. Primul tip, mutaiile

spontane este determinat defactori necunoscui, imposibil de definit sau
obiectivat de observator . Al doilea tip, mutaiileinduse sunt produse prin
aciunea unor factori cunoscui cum ar fi, fizici, chimici, biologici.Mutaiile
spontane- ar putea fi determinate de radioactivitatea naturala ca,
razele cosmice,radioactivitatea terestr permanent, iradierea intern.
Dup Frezel, 1971 mutaiile spontanear reprezenta 1,5% din totalul mutaiilor
nregistrate la om.Exist evident variaii regionale- geografice determinate de soluri cu
radioactivitate sporit saude altitudine nalt, deci cantitate mai mare de
raze cosmice. Logic ar fi ca frecvena unor afeciuni ereditare s difere de
la o localitate la alta, n corelaie cu valoarea iradierii locale.Pn n prezent, aceast
deducie n-a fost verificat prin cercetrile efectuate, dar bunul sim nearat c
efectul iradierii naturale trebuie s fie minim, cci altfel n cursul istoriei
unele regiunicu iradiere crescut ar fi devenit celebre, prin abundena patologiei
congenitale i genetice.

O problem n studiu rmne creterea radioactivitii ambiante,

determinat eventual deactiviti umane ca cele din centralele
nucleare, extracie de minereu radioactiv, explozii nucleare. Aceast
problema se face cu doze mici care genereaz o cretere slab dar real
afrecvenei bolilor dominante (Dutrillaux, 1975).Mutaiile induse sunt determinate
de factori- ageni mutageni care au capacitatea de a producemutaii cu o
frecven superioar mutaiilor spontane. Factorii mutageni la om sunt fizici
cumar fi radiaii ionizante, chimici cum ar fi agenii alchilani, biologici probabil
virusuri.Efectul mutagen al iradierii experimentale a fost demonstrat n 1927
de H.J.Muller ce a luat premiul Nobel n 1946 la Drosophila. El a studiat si a stabilit
urmatoarele concluzii:
numarul de mutaii induse este direct proporional cu doza de iradiere aplicat;
radiaiile ionizante produc mutaii chiar n doze mici, cci nu exist un prag
la aciunealor mutagen;

efectul radiaiilor este cumulativ, indiferent de distribuia lor n timp, ceea ce

conteaz este doza total primit, totui s-a observat c iradierea cronic are efect de
2- 3 ori maimic ca iradierea acut.Omul este expus iradierii artificiale n aciunile
de radiodiagnostic, n industria nuclear sau nurma diferitelor accidente.
Orice procedur radiodiagnostic sau terapeitic este
teoreticmutagen. Practic, lucrul este valabil pentru iradierile importante.In
evaluarea riscului genetic la diferite radiaii trebuie s se in cont de ,doza de dublare,
adic valoarea de iradiere dincolo de care proporia mutaiilor spontane se dubleaz.
Este obligatorius asigurm o protecie perfect a individului i
mediului fa de radiaii i s evitm orice iradiere excesiv.Efectul
mutagen al substanelor chimice a fost descoperit n timpul celui de-al
doilea rzboimondial, de o echip de geneticieni englezi care au demonstrat
aciunea mutagen a iperitei.(substan toxic cu aspect de lichid uleios,
folosit ca arm chimica n primul rzboi mondial n oraul Ypres).

De atunci numrul cercetrilor ca i al substanelor chimice cunoscute a

crescut enorm. Infiecare an se sintetizeaz 30 000 de substane noi, din care
cel puin 15 sunt sigur mutagene.C.Maximilian n 1975 spunea c ,omul este
expus n prezent la aciunea a circa jumtate demilion de substane chimice
si trin ntr-un mediu mutagen. Din fericire, la om nu s-au putut demonstra
efecte certe mutagene dect pentru un numr mic de substane.Substanele chimice
mutagene pot fi grupate n dou categorii:
-
substane ce interfereaz sinteza ADN;
-
substane ce altereaz structura ADN. S u n t u n e l e s u b s t a n e m u t a g e n e a
cror actiune nu a putut fi stabilit. In prezent
s n t e m ,narmai, cu o metodologie adecvat pentru testarea prealabil a
efectului posibil mutagen al oricrui produs nou sintetizat de industria
chimic.Apariia mutaiilor genice la om poate fi influenat de vrsta
prinilor. Cu ct prinii sunt mai n vrst cu att riscul de a acumula mutaii i a
le transmite copiilor este mare.

10) REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI

La intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie

declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave.

Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a farmacoterapiei

prelungite sunt de 3 tipuri:

I. efect de ricoseu sau rebound

II. sindrom de retragere

III. insuficienta functionala

I. Efectul rebound

= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale

receptorilor (anatgonisti farmacologici).

Exemple:

- antihistaminice H2 (antiulceroase)
o cimetidina
o ranitidina
o famotidina
- adrenolitice de tip Propranolol
- anticolinergice centrale
o atropina
o trihexifenidil

Efectl rebound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate
exacerbata (agravata) dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat.

Exemple:

- la intreruperea brusca a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea

ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare
- oprirea brusca a antianginoaselor 1 adrenolitice (metoprolol, atenolo,
betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declansa crizele de angina pectorala.
-
Mecanism:

- medicamentul antagonist blocheaza receptorii si impiedica stimularea

acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp
prea indelungat
- in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului
de receptori disponibili pentru activare si externalizarea lor la suprafata
membranei
- la intreruperea brusca a terapiei cu un medicament anatogonist
prelungita pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va
reactiona asupra receptorilor sensibilizati declansand efecte exagerate
-
II. Sindromul de retragere

= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai

receptorilor (agonisti farmacologici)
Exemple:

- opiacee si morfinomimetice
- barbiturice si benzodiazepine
Sindromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si
somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale
medicamentului a carui administrare este oprita.

Difera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa

farmacodinamica si clinica de medicamente.

Exemple:

- oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa

un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de abstinenta la
morfinomani
- intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital poate declansa o
criza convulsiva

III. Insuficienta functionala

Insuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi

declansata la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii
naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze
farmacologice.

Exemplu:

glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie:

- antiinflamatoare
- antiasmatica
- imunosupresiva
Medicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei
se impart in 3 grupe dupa gravitatea efectelor clinice:

medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca a tratamentului

(oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor)
o antiepileptice
o antiparkinsoniene
o antihipertensive de tip clonidina, -metildopa
 o antiasmatice
o antianginoase -blocante
o antihistaminice H2
o morfinomimetice
o corticosteroizi
- medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprirea brusca a
tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a
dozelor)
o neuroleptice
o tranchilizante de tip meprobamat
o hipnotice
o sedative
o decongestive nazale
- medicamente presupuse a produce tulburari la oprirea brusca
o anticoagulante orale
o anorexigne