LP11

Factorii care influenteaza actiunea farmacodinamica, dependenti de medicament Sunt urmatorii: -factori fizico-chimici - structura chimica - coeficientul de partaj lipide-apa -factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic): - tip de distribuire - rata absorbtie/epurare -factori farmacografici: - doza - parametrii de securitate - ritmul administrarii - concentratia plasmatica -factori farmacodinamici: - locul actiunii - mecanismul actiunii Factorii fizico-chimici Structura chimica. Relatii structura chimica-efect Imprima profilul farmacocinetic, farmacodinamic si farmacotoxicologic, determinand deci profilul farmacologic al medicamentelor. Structura chimica este factor determinant atat pentru afinitatea la substratul receptor si potenta, cat si pentru activitatea intrinseca si eficacitatea maxima. Toate aspectele chimice (referitoare la structura chimica) au influenta: -nucleul: confera afinitatea selectiva pentru un anumit substrat, imprimand tipul de actiune farmacodinamica. -gruparile functionale (farmacofore): influenteaza profilul farmacodinamic, modificand afinitatea pentru substrat si activitatea intrinseca. Coeficientul de partitie lipide-apa Coeficientul de partitie lipide-apa este functie de tipul, numarul si situarea pe nucleu a gruparilor chimice hidrofobe, raportat la gruparile hidrofile (hidroxil, carbonil, carboxil). Coeficientul de partitie lipide-apa influenteaza: -direct, profilul farmacocinetic (tipul si volumul de distribuire) -indirect, profilul farmacodinamic Influenta asupra actiunii farmacodinamice este: -cantitativa, in general (latenta,durata) -calitativa, uneori (prezenta sau absenta unei actiuni farmacodinamice sau unui efect farmacotoxicologic).

Factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic) Tipul de distribuire in organism Influenteaza latenta, durata si efectul maxim al actiunii farmacodinamice. Durata actiunii farmacodinamice este crescuta de urmatorii factori implicati in distribuire: -procentul mare de legare de proteinele plasmatice si tisulare -difuziunea in toate trei sectoarele hidrice -distribuirea selectiva intr-un tesut -fixarea greu reversibila de substrat Rata de absorbtie/epurare Se exprima prin: raportul dintre viteza de absorbtie si viteza de metabolizare plus viteza eliminarii. Acest raport influenteaza potenta si durata actiunii farmacodinamice si poate avea consecinte farmacotoxicologice in ceea ce priveste cumularea si aparitia efectelor adverse. O rata scazuta de eliminare poate imprima un profil retard (durata lunga de actiune) unei structuri chimice medicamentoase. Factori farmacografici Doza Este cantitatea de medicament ce produce un anumit efect biologic. Exprimarea in terapeutica: g, mg, unitati biologice, raportate la masa corporala globala, pe kg corp sau m patrati de suprafata corporala. Exprimarea in farmacologia experimentala: -in vivo: g si mg/kg corp -in vitro (pe organ izolat): mg/ml; g/l, conc.molare Ritmul administrarii Influenteaza latenta, timpul efectului maxim si durata efectului farmacodinamic, deoarece influenteaza: -timpul necesar aparitiei concentratiei sanguine terapeutice, in faza stationara(Css) -mentinerea Css la valoarea medie,intre Cmax si Cmin Un ritm alert cu un interval prea mic intre doze,raportat la timpul de injumatatire T1/2,poate determina acumularea in organism,cu efecte nedorite de supradozare Concentratia plasmatica Tipurile de concentratie plasmatica,functie de intensitatea efectului: -concentratia plasmatica terapeutica -concentratia plasmatica toxica -concentratia plasmatica letala Factorii farmacodinamici Sunt: -locul -mecanismele actiunii farmacodinamice

Acesti factori sunt determinanti pentru: -tipul si subtipul actiunii farmacodinamice -efectul maxim si potenta actiunii farmacodinamice Locul actiunii farmacodinamice Determina tipul de actiune farmacodinamica, raportat la: -aparate si sisteme; ex. actiunea centrala sau periferica; hormonala; cardiovasculara etc. -functii fiziologice; ex. actiunea hipnotica, hipotiroidiana, hipotensiva, bronhodilatatoare, diuretica, hiposecretoare gastrica, etc. -nivelul celular; ex.actiune depolarizanta sau hiperpolarizanta. -nivel molecular; ex actiune colinergica,adrenergica etc. Mecanismul actiunii farmacodinamice Determina tipul si subtipul actiunii farmacodinamice raportat la: -substratul receptor -metabolismul mediatorilor chimici endogeni Factorii dependenti de organism Sunt urmatorii: -calea de administrare -specia -rasa, etnia -sexul -tipul fiziologic -tipul de sistem nervos -tipul de metabolism -tipul HLA -starea fiziologica particulara -starea patologica -starea sistemelor enzimatica Rezultanta factorilor ce depind de organism constituie reactivitatea individuala, ce are rol determinant asupra efectului medicamentului Calea de administrare Influenteaza actiunea farmacodinamica cantitativ: in privinta latentei, duratei si potentei, ca urmare a diferentelor in procesele farmacocinetice, pe diferite cai. Dar poate influenta actiunea farmacodinamica si calitativ. Specia Influenteaza profilul farmacocinetic in special biotransformarile si, in consecinta, indirect si durata actiunii farmacodinamice. Poate influenta si direct reactivitatea la medicamente, avand consecinte asupra potentei, eficacitatii maxime si chiar sensului actiunii farmacodinamice, de ex : morfina are actiune inhibitoare asupra SNC la om, dar produce stimulare la soarece, cal, porc, pisica (nebunia morfinica).

Factorul etnic Poate Sexul Sunt foarte putine studii concludente privind sex-diferentele in efectul farmacodinamic, totusi exista evidente privind realitatea fenomenului. Sexul influenteaza numai dupa maturarea sexuala. Existenta hormonilor sexuali (androgeni si estrogeni) pare a fi factorul dominant ce determina diferentele dintre sexe. Sex-variabilitatea farmacodinamica poate fi mediata hormonal, manifestandu-se ca variabilitate fenotipica. Tip fiziologic 1. Tipul de sistem nervos Tipul placebo reactiv Factorii psihici (tonusul psihic, emotia, autosugestia) pot constitui factori subiectivi ce pot antrena aparitia unui efect farmacodinamic subiectiv. De aceea, in cercetarea efectelor farmacodinamice ale medicamentelor noi si stabilirea valorii lor terapeutice, este obligatorie proba placebo. Placebo este o substanta fara efect farmacodinamic obiectiv, de ex. lactoza per os sau ser fiziologic parenteral. Efect placebo este efectul atribuit unei substante placebo. Placebo reactiv este persoana care raporteaza un efect placebo. Procentul efectelor placebo este diferit, in circumstante variate. Nu s-a putut stabili o relatie intre efectul placebo si gradul de inteligenta sau sex. In general, procentele mai mari de placebo reactivi sunt date de naivi si de increzatori si mai putini de sceptici. In opozitie cu fenomenul placebo care poate produce efecte receptionate ca pozitive de pacient, se manifesta fenomenul nocebo in care efectele sunt negative. 2. Tipul de metabolism Poate influenta actiunea unor medicamente: -indirect, functie de activitatea sistemelor enzimatice si repercursiunile asupra profilului farmacocinetic al medicamentului. -direct, in corelatie cu echilibrul glandelor endocrine De ex. in hipertiroidism, crescand nevoia de oxigen a organismului, apare o excitabilitate a sistemului nervos si in consecinta hipertiroidienii prezinta o rezistenta relativa la narcotice si in general la deprimantele SNC. Starea fiziologica particulara Starile fiziologice speciale (varste extreme, starea de graviditate, perioada menstruala) pot influenta unele actiuni farmacodinamice: -direct, printr-o reactivitate particulara la unele medicamente -indirect ca urmare a modificarii profilului farmacocinetic Starea de graviditate. In starea de graviditate exista o reactivitate particulara la unele medicamente. De ex medicamentele ocitocice au efecte slabe asupra uterului negravid,iar in stare de graviditate efectul creste atingand valori maxime la termen. fi factor de variabilitate farmacocinetica, poate interveni in modificarea reactivitatii farmacoterapeutice si direct prin mecanisme farmacodinamice.

Varsta. Latenta, durata si intensitatea actiunilor farmacodinamice, precum si frecventa si intensitatea reactiilor adverse pot fi mult influentate, direct sau indirect, ca o consecinta a profilului farmacocinetic diferit, la copil si varstnic, fata de adultul tanar. Starea patologica Unele medicamente actioneaza numai in cazul existentei unei stari patologice Exemple : -antipireticele scad febra, nu si temperatura normala; -antiasmaticele au efect numai in cazul unei bronhoconstrictii; -cardiotonicele au efect inotrop-pozitiv evident in insuficienta cardiaca; -analepticele respiratorii stimuleazanumai centrii respiratorii bulbari deprimati; -tranchilizantele au efect evident daca exista o stare de hiperexcitabilitate sau anexietate. Starile patologice fac in general organismul mai sensibil la actiunea medicamentului. Starea sistemelor enzimatice Starea sistemelor enzimatice reprezinta un factor important al variabilitatii farmacocinetice si/sau farmacodinamice. Modificarile in starea sistemelor enzimatice se pot grupa in doua mari categorii: -modificari cantitative; -modificari calitative. Modificarea cantitativa in starea sistemelor enzimatice. Poate fi in cele doua sensuri: -stimularea activitatii enzimatice (inductie enzimatica) -inhibitia activitatii enzimatice (inhibitia enzimatica) Inductia enzimatica are consecinte farmacodinamice si farmacoterapeutice manifestate prin diminuarea actiunii farmacodinamice, cu ineficienta la dozele respective. Inhibitia enzimatica are consecinte farmacodinamice si farmacotoxicologice manifestate prin actiune farmacodinamica exacerbata si efecte adverse de supradozare relativa,la doze eficiente. Modificarea calitativa in starea sistemelor enzimatice. Se datoreaza unor boli ale sistemelor enzimatice, predeterminate genetic. Deviatia de la raspunsul normal farmacodinamic, manifestata la un grup din populatie afectat de o enzimopatie, se numeste idiosincrazie. Idiosincraziile sunt reactii adverse la medicamente si sunt definite ca hipersensibilitate (intoleranta) ongenitala de grup. In cadrul idiosincraziilor, deviatiile de actiune farmacodinamica pot fi de ordin: -cantitativ (ineficienta efectului sau efecte de supradozare) -calitativ (raspuns normal calitativ) Starea receptorilor Starea receptorilor(R) reprezinta un factor determinant pentru actiunea farmacodinamica, atat din punct de vedere cantitativ cat si calitativ. Numarul total al R depinde de rata de: -sinteza a R -degradare a R

Aceasta rata se schimba dinamic, cu starea functionala a organismului. Numarul de R liberi, disponibili la suprafata membranei pentru legare de catre liganzii fiziologici si farmacologici, este reglat prin doua procese la nivelul membranei si anume: -externalizarea R la suprafata membranei (sensibilizarea R) -internalizarea R in membrana (desensibilizarea R) Aceste procese se manifesta in functie de cantitatea de agonist incidenta la nivelul R: lipsa de agonist si respectiv exces de agonist Capacitatea de legare a R raportata la agonisti sau antagonisti depinde de concentratia unor ioni, de ex: Na influenteaza capacitatea de legare a R opioizi. astfel: -cresterea concentratiei Na creste afinitatea pentru agonisti -scaderea concentratiei Na creste afinitatea pentru antagonisti Modificarea cantitativa a starii receptorilor. Modificarea cantitativa a starii receptorilor se bazeaza pe procesele fiziologice de reglare a numarului de R, in cele doua sensuri: -reglare up(up-regulation) -reglaredown(down regulation) Reglarea up este procesul de crestere a numarului de R, in cazul scaderii stimularii R, ca o consecinta a urmatoarelor situatii: -scaderea concentratiei ligandului fiziologic -blocarea R cu antagonisti competitive,farmacologici -denervarea In aceste situatii, cresterea numarului de R liberi, disponibili pentru legare cu ligandul fiziologic (desensibilizarea R), se produce prin urmatoarele procese: -incetinirea procesului de degradare a R si/sau -externalizareaR la suprafata membranei Reglarea down este procesul de scadere a numarului de R, in cazul cresterii stimularii R, ca o consecinta a urmatoarei situatii: concentratiei mari de agonisti fiziologici sau farmacologici. In aceasta situatie scaderea numarului de R liberi, disponibili pentru legarea cu agonistul (desensibilizarea R)se produce prin urmatoarele procese: -accelerarea procesului de degradare a R si/sau -internalizareaR in membrana(masura de protectie la agresiunea agonistilor) Heteroreglarea up sau down a R. Densitatea unor R poate fi influentata si modificata de hormoni cu efecte indirecte asupra sistemului respective receptor. Modificarea calitativa a starii receptorilor. Functionarea normala a R si efectele farmacologice la nivelul R pot fi modificate calitativ, de boli ale sistemelor de mediatori/receptori si anume: -boli autoimune -boli genetice

Boli autoimune ale receptorilor Exemple:-miastenia gravis -diabetul zaharat,insulino-rezistent -boala Graves Miastenia gravis: autoanticorpii directionati care R colinergici din placa motorie blocheaza legarea antagonistului fiziologic si dezvolta astenia musculara grava. La indivizii afectati, medicamentele curarizante, in doze eficace normale, pot fi fatale. Diabetul zaharat, insulino-rezistent: autoanticorpii pentru R insulinici impiedica legarea insulinei de R. La indivizii afectati insulina nu este eficace in tratamentul acut. Boala Graves: autoanticorpii formati contra R tirotropinei se comporta ca agonisti, stimuland R. Rezultatul este cresterea producerii de hormoni tiroidieni. Este afectat efectul medicamentelor antitiroidiene. Boli genetice ale receptorilor Exemple de boli datorate defectelor ereditare ale R: -hipercolesterolemia ereditara -feminizarea fatului masculin -endocrinopatii generalizate, erediatare -hipertermia maligna Hipercolesterolemia ereditara este cauzata de defectul ereditar al R pt LDL. Indivizii afectati sunt rezistenti la hipocolesterolemiante. Feminizarea fatului masculin. Boala se datoreaza unui defect al cromozomuluiX, se dezvolta prenatal si implica R pentru dehidrotestosteron. Rezultatul este feminizarea nou-nascutului masculin. Copilul afectat ramane rezistent la terapia cu medicamente androgene. Endocrinopatii generalizate, ereditare. Afectarea unei verigi de cuplare comune in mai multe sisteme receptor-efector, asa cum este proteina G stimulatoare(Gs) poate cauza endocrinopatii generalizate. Hipertermia maligna este o reactie idiosincrazica metabolica, este cauzata de o anomalie a canalelor de Ca din reticulul sarcoplasmatic al celulei musculare striate. Este declansata de medicamente ca de ex suxametoniu,anestezice generale inhalatorii. Clinic se manifesta cu temperatura crescuta necontrolat si rigiditate musculara. Frecventa in populatie este de 1/20.000.

INFLUENA DOZEI ASUPRA ACIUNII FARMACODINAMICE A MEDICAMENTELOR (doza=factor dependent de medicament) Materiale i metode cinci oareci soluie de sulfat de magneziu 2 % Se verific starea iniial a animalelor, reflectivitatea, motilitatea i comportamentul, poziia corpului, dup care li se administreaz intraperitoneal soluia de sulfat de magneziu n doze de 25, 50, 100, 200 i 300 mg/kg corp. Se noteaz timpul necesar apariiei efectelor farmacologice. Rezultate: Dup administrarea parenteral a substanei, animalele prezint fenomene de deprimare neuro-musculara: sedare, somnolen, somn, modificarea poziiei corpului, dificulti de deplasare. Timpul necesar pentru apariia efectului i intensitatea acestuia depinde de doza de medicament utilizat. Tabel nr. 16. Rezultatele experimentului Animal 1 2 3 4 5 Discuii: Sulfatul de magneziu administrat parenteral are un efect deprimant neuro-muscular. Intensitatea acestuia depinde de doza administrat, crescnd odat cu creterea dozei. Concluzii: Viteza i intensitatea efectelor variaz direct proporional cu doza de substan medicamentoas utilizat. Doza 25 mg/kg corp 50 mg/kg corp 100 mg/kg corp 200 mg/kg corp 300 mg/kg corp Timpul necesar apariiei Observaii efectelor (intensitatea efectelor)

INFLUENA CII DE ADMINISTRARE ASUPRA ACIUNII FARMACODINAMICE A MEDICAMENTULUI (calea de administrare=factor dependent de organism) 8

Materiale i metode doi oareci soluie de sulfat de magneziu 10 % Se verific starea iniial a animalelor, reflectivitatea, motilitatea i comportamentul, poziia corpului, dup care unuia i se administreaz oral prin gavaj 0,5 ml din soluia de lucru iar celuilalt intraperitoneal 0,3 ml. Se urmaresc modificrile de comportament, reactivitate i motilitate Rezultate: oarecele care a primit sulfat de magneziu pe cale orala nu prezint modificri importante de comportament, motilitate i reflectivitate. Dup doua ore de la administrare se observ fenomenul de defecaie prin eliminarea unui scaun de consisten redus, aproape apoas. oarecele cruia i s-a administrat sulfatul de magneziu intraperitoneal prezint:reducerea reflectivitaii, i reducerea treptat a motilitii spontate, relaxarea muchilor striai cu modificarea poziiei corpului, somnolen, somn superficial urmat de somn profund. Discuii: Sulfatul de magneziu administrat oral are efect laxativ-purgativ n funcie de doz. El este un purgativ osmotic i determin reinerea apei la nivelul intestinului, facilitnd emisia de materii fecale. Sulfatul de magneziu administrat parenteral are un efect deprimant neuro-muscular care determin relaxarea muchilor striai i n final instalarea somnului. Concluzii: Aceeai substan medicamentoas administrat pe ci diferite are efecte farmacodinamice diferite. Sulfatul de magneziu administrat oral are efect laxativ-purgativ n funcie de doz, n timp ce administrat parenteral are un efect deprimant neuro-muscular.