FARMACOLOGIE Lucrarea practic nr.

12-14

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA
Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, ce studiaza efectele (reactiile) adverse produse de medicamente, precum si patologia medicamentoasa. Reactiile adverse, conform OMS: sunt reactiile nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace terapeutic. Factori favorizanti: numarul ridicat de medicamente asociate (polimedicatia) doze eficace mari tratament prelungit stari fiziologice particulare(sarcina, varsta inaintata) stari patologice (insuficiente renala si/sau hepatica) alti factori (malnutritia, alcoolul, tabac) RA se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenta si gravitate variabila, denumite boli iatrogene(boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevarata patologie medicamentoasa. 1. Efecte secundare Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a ctiunilor farmacodinamice secundare ale medicamentelor. Exemple: uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (antispastic parasimpatolitic) sunt consecinte ale convulsii tonico-clonice, uneori pana la coma, provocate de anestezicele locale administrate i.v., actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal; sunt consecinta actiunii farmacodinamice secundare excitanta SNC. 2. Efecte toxice Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare. Pot fi usoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor. La nivelul SNC: apar tulburari psihice si neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus, si anume: manifestari psihotice si halucinatii, produse de unele AINS (indometacin, ibuprofen). La nivelul aparatului cardiovascular: pot sa apara aritmii produse de unele antibiotice si chimioterapice, antidepresive. La nivel sanguin: pot sa apara: hipercoagulabilitate pana la tromboze; ex. contraceptivele orale; anemie megaloblastica; ex. antiepilepticele (fenitoin). 1

La nivelul aparatului digestiv apar: efecte functionale (varsaturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) La nivelul ficatului apar numeroase RA, unele foarte grave: citoliza hepatica, produsa de multe medicamente; ex. rifampicina, paracetamol; icter care poate dura luni de zile, steatoza, hepatita cronica activa si ciroza, adenom (contraceptivele orale). La nivelul rinichiului: po aparea: nefropatii (fenacetina, peniciline), cristaluria cu iritatia tubilor renali; ex. metabolitii acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene, greu solubile la pH-ul acid al urine. La nivelul aparatului respirator pot aparea: tuse seaca provocata de antihipertensive IEC (captopril, enalapril) prin mecanism alergic, astm bronsic. La nivelul urechii unele medicamente provoaca RA ototoxice. Factorii ce cresc riscul sunt: dozele mari si tratamentul indelungat, asocierea de medicamente ototoxice si insuficienta renala. Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodic. Ototoxicitatea se manifesta ca toxicitate cohleara (tulburarea auzului pana la surditate) sau toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij). La nivelul ochiului s-au inregistrat urmatoarele efecte adverse: unele medicamente utilizate in doze mari, timp indelungat, se depoziteaza si pigmenteaza irisul, corneea si retina (depozite galben-brune), cu atrofia retinei, ireversibila, si tulburari de vedere; de ex. antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina) administrate in doze mari si timp foarte indelungat (cca 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si lupusului; se mai pot produce cataracta, nistagmus, diplopie provoaca fenitoina La nivelul muschilor si tesutului pot aparea tulburari musculare de tip: tremor, sindrom miastenic, miopatii si neuropatii insotite sau nu de mialgii, rabdomiolize (distructii musculare). La nivelul pielii: efectele adverse toxice, la nivelul pielii, sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate), la cele mai grave, uneori cu sfarsit letal. Contraceptivele orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte toxice cutanate (prurit, eruptie acneiforma, alopecie). 3. Efecte adverse cancerigene Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au un foarte lung timp de latenta al fazei tumorale, adesea de 20-30 de ani. Ex.: aminofenazona in cancerul gastric, datorita nitrozaminelor aparute in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta HCl. 4. Efecte adverse mutagene Constau in alterarea mesajului genetic. Modificarile in genotip determina afectarea fenotipului. Agentii incriminati sunt: fizici (radiatii) sau chimici (substante mutagene). Exemple de medicamente mutagene: citostatice alchilante, toxicele fusului de diviziune celulara (colchicina), fungicide. 5. Intoleranta Este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populatie si este de 2 tipuri: intoleranta 2

congenitala sau dobandita. Intoleranta congenitala de grup (idiosincrazia) se manifesta ca deviatie de raspunsul normal la medicament, deviatie ce poate fi de ordin calitativ sau cantitativ. Apare la scurt timp de la inceperea tratamentului sau chiar la prima doza. Se datoreaza unor anomalii genetice ce duc la sinteza unor enzime anormale sau la lipsa unor enzime. Sunt 2 tipuri de idiosincrazii: A. idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice: deficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) enzima ce mentine normala

cantitatea de glutation redus (GSH) in eritrocite. In lipsa acestei enzime, substantele oxidante (nitrofurantoina, dapsona) pot produce hemoliza datorita scaderii cantitatii de GSH in eritrocite. de hidrogen. B. deficienta de NADH-methemoglobin reductaza. inductia de gama-ALA-sintetatza. idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice: deficienta de pseudocolin transferaza. tulburari de acetilare datorate polimorfismului N-acetil transferazelor. polimorfismul oxidazelor microzomale ce produc tulburari de oxidare. Intoleranta dobandita apare in timpul vietii si este temporara sau permanenta si reprezinta de fapt o alergie la medicament instalata printr-un mecanism imunologic. 6. Efecte adverse imunosupresive Constau in deprimare sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare a organismului, cea mai grave fiind agranulocitoza care poate fi produsa de: cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, carbamazepina, fenitoina etc. 7. Toleranta Consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale medicamentului. Poate fi congenitala (de specie sau de grup) sau dobandita. Tahifilaxia este toleranta dobandita acuta. Consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului, prin administrarea substantei repetat la intervale scurte de timp. Se caracterizeaza prin faptul ca se instaleaza la scurt timp dupa inceperea tratamentului, poate fi completa (pana la disparitia efectului), este reversibila si de scurta durata dupa intreruperea tratamentului. Tahifilaxia apare la antiastmatice adrenomimetice, efedrina 3 hemoglobinopatii: constau in sinteza unor hemoglobine anormale si in acest caz unele deficienta de UDP-glucuronil transferaza duce la aparitia icterului nuclear la medicamente oxidante pot produce accidente hemolitice. administrarea unor substante cum sunt barbituricele, morfina sau analgezicele-antipiretice. acatalazia consta in reducerea sau in lipsa catalazei, enzima ce descompune peroxidul

etc. La baza producerii ei stau doua mecanisme: epuizarea (saturarea) unor receptori sau a unor factori intermediari in mecanismul de actiune, sau mecanismul de desensibilizare a receptorilor (down-reglarea). Obisnuinta este toleranta cronica la un medicament, si consta in diminuarea progresiva a unor efecte ale medicamentului in urma administrarii lui repetate. O forma speciala de obisnuinta este mitridatismul care reprezinta capacitate unui organism de a suporta, fara simptome deosebite, doze toxice dintr-o substanta: nicotina, morfina. Obisnuinta se caracterizeaza prin fapul ca se instaleaza lent, nu este completa, este reversibila, cu durata variabila dupa intreruperea administrarii si se poate instala cu intensitati diferite pentru diferitele efecete ale unui medicament, cum se intampla in cazul morfinei, cand apare obisnuinta pentru efectul analgezic al acesteia, dar nu si pentru efectul constipant. La baza obisnuintei stau doua tipuri de mecanisme: mecanism farmacocinetic: diminuarea absorbtiei, cresterea vitezei de metabolizare prin mecanism farmacodinamic: desensibilizarea receptorilor sau a celulelor. 8. Farmacodependenta Este o stare psihica si/sau fizica, caracterizata prin modificari de composrtament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua o anumita substanta periodic sau continuu pentru a resimti efectele psihice ale ei sau pentru a evita suferinta provocata de privatiune. 9. Toxicomania Este o stare de intoxicatie cronica, ce totalizeaza trei tipuri de efecte adverse: farmacodependenta fizica, farmacodependenta psihica si obisnuinta. 10. Reactii adverse ce apar la intreruperea brusca a tratamentului Efectul de ricoseu (de rebound): este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu antagonisti farmacologici (blocante ale receptorilor): antihistaminice H2 (cimetidina), beta-blocante (propranolol), anticolinergice centrale (trihexifenidil-antiparkinsonian) etc. Se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate cu simptome exacerbate. La baza lui sta procesul de sensibilizare a receptorilor prin externalixarea lor (up reglarea). Sindromul de retragere (withdrawal) este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor dintr-un sistem modulator sau inhibitor: morfinomimetice (agonisti ai receptorilor opioizi), barbiturice si benzodiazepine (agonisti ai receptorilor GABA-ergici). Se manifesta clinic prin simptome somatice sau psihice, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita. De exemplu, intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu fenobarbital (anticonvulsivant) poate declansa o criza convulsiva. Insuficienta functionala apare la intreruperea brusca a unui tratament cronic cu substante de 4 instalarea inductiei enzimatice sau cresterea eliminarii;

substitutie: glucocorticoizi (insuficienta cortico-suprarenale).

ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC
Antidotismul farmacodinamic se bazeaz pe administrarea consecutiv a unor medicamente care acioneaz n sens contrar. El poate fi direct ( cnd substanele acioneaz n sens contrar pe acelai substrat morfologic) sau indirect (cnd substanele acioneaz n sens contrar pe substraturi morfologice diferite). ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC DIRECT LA BROASC Materiale: patru broate soluie de sulfat de stricnin 0,25 soluie pentetrazol 10 % soluie fenobarbital 10 % soluie de eter etilic

Mod de lucru: Se verific starea iniial a celor patru animale, reflectivitatea, motilitatea i comportamentul, poziia corpului, dup care la dou dintre ele se administreaz n sacii limfatici cte 0,25 ml din soluia de stricnin iar la celelalte doua cte 0,1 ml din soluia de pentetrazol. La primele manifestri ale creterii reactiviti, unuia dintre animalele cruia i s-a administrat stricnina i se administreaz n sacii limfatici 0,25 ml din soluia de fenobarbital, iar unul dintre animalele tratate cu pentetrazol se introduce ntr-un mediu cu eter. Animalele rmase se consider martor. Rezultate: Animalele carora li s-a administrat stricnina sau pentetrazol prezint o cretere progresiv a reflectivitii i motilitii, convulsii caracteristice tonico-tetanice pentru stricnina respectiv tonico-clonice pentru pentetrazol. Animalele crora li s-au administrat substanele antidot prezint: revenirea la normal a reflectivitii (urmat chiar de o hiporeflectivitate), adinamie i somnolen n cazul fenobarbitalului sau anestezie general n cazul eterului etilic. Discuii: Asocierea stricnina fenobarbital respectiv pentetrazol eter elitic reprezint un antidotism farmacodinamic direct. Substanele acioneaz n sens contrar pe acelai substrat morfologic stricnina i pentetrazolul fiind excitante ale SNC, fenobarbitalul i eterul etilic deprimante SNC. Concluzii: Antidotismul farmacodinamic are la baza relaia de antagonism. Antagonismul i antidotismul pot fi utile n intoxicaii. 6

Pe de alta parte, antagonismul poate constitui sursa unor interaciuni medicamentoase nedorite n terapie. Antidotisnum farmacodinamic direct presupune utilizarea unor substane cu aciune contrar la nivelul aceluiai substrat morfologic. ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC INDIRECT LA BROASC Materiale doua broate soluie de sulfat de stricnin 0,25 soluie de D tubocurarina 1

Metode: Se verific starea iniial a celor doua animale, reflectivitatea, motilitatea i comportamentul, poziia corpului, dup care se injecteaz n sacii limfatici 0,25 ml din soluia de sulfat de stricnin4. La primele semne de hiperreflectivitate provocat, uneia dintre broate i se administreaz 1 ml de D tubocurarina, cealalt broasc fiind considerat martor. Rezultate: La martor apar succesiv efectele sistemice ale sulfatului de stricnin: agitaie motorie i creterea reflexivitati, contracii musculare izolate care apoi se generalizeaz, convulsii tonice i tetanice, posibil moartea animalului. La animalul care a primit pe lng stricnin i soluia de D tubocurarin se observ: diminuarea hiperreflexivitatii, mpiedicarea apariiei convulsiilor, scderea gradat a reflexivitii i motilitii care se finalizeaz cu paralizia general de tip flasc. Discuii: Stricnina, excitant al SNC contract musculatura striat. D- tubocurarin, curarizant antidepolarizant, relaxeaz musculatura striat actionnd la nivelul jonciuniii neuro-musculare striate. ntre cele doua substane se stabilete astfel un antidotism farmacodinamic indirect. Concluzii: Antidotismul farmacodinamic are la baz relaia de antagonism. Antagonismul, respectiv antidotismul pot fi utile n intoxicaii medicamentoase. Pe de alt parte antagonismul poate constitui sursa unor efecte nedorite n terapie. Antidotismul farmacodinamic indirect presupune utilizarea unor substane cu aciune contrar la nivelul unor substraturi morfologice diferite.