Farmacologie Generala AMG

Tipuri de reactii adeverse

1.1. Aspecte introductive

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse

legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor
şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate
sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii
nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.
Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care
fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi,
dintre care amintim:
- polimedicaţia;
- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice
necunoscute;
- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);
- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă
mică etc.);
- complianţă deficitară;
- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).
În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de
mai multe tipuri, şi anume:
- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază;
- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);
- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume
sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down regulation.
În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau neaşteptate
care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic.
Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză,
factorul favorizant fiind supradozarea.
 Ca exemple de efecte secundare amintim:
- uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de
parasimpatolitice;
- hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de parasimpatolitice;
- sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive, produse de
simpatolitice etc.;
- somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu
hipnotice;
- sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin
blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);
- sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β-
adrenolitice neselective (propranolol);
- insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de
exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina)
sau de calciu (verapamil);
- aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil (efect
batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;
- reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eli- berate prin
moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema
palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul
utilizat;
- carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu spectru
larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu vitamine din
complexul B sau alte modalităţi,
- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrării
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene în urma blocării
prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice

Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse cresc
proporţional cu doza administrată.
Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate
în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma înregistrării pe un grafic cartezian
a modului de apariţie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a
dozelor.
Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început, la care
putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate intrinsecă mare şi indice
terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc.
 Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite
în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din
organism.
În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite clase de
medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, şi anume:
a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic, în
funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului
tratat, şi anume:
- efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor;
- manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor
antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);
- tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice.
b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular
La acest nivel pot apărea:
- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice
( daunorubicina etc.);
- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;
- leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;
- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii sângelui
în urma administrării de contraceptive perorale;
- methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant care
transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din punct de vedere al legării
oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc.
- anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc.
c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator
- alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin,
ciclofosfamidă etc.);
- sindrom astmatic etc.
d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv
- diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale
mucoasei tractului digestiv etc.;
- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia

1.4. Reacţii adverse de tip mutagen

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai rapid
sau în timp, dau modificări fenotipice.
Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul
extern, şi anume:
 - factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;
- factori chimici: substanţe mutagene.
Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacţii adverse de tip teratogen

Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice
intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi
etc., în funcţie de faza de dezvoltare.
Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din
limba greacă şi înseamnă monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru
organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru
substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită prezenţei porilor şi a sistemelor
membranare de transport activ spre făt pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile
polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar
posibilitatea producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale
dezvoltării intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite
faze de dezvoltare şi anume:
a) Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine. Există puţine
informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente care să afecteze în acest
stadiu.
b) Efecte adverse asupra blastogenezei
Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele
toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra
acestuia, urmând expulzarea acestuia.
În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două
straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul.
c) Reacţii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rină a
embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.
Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, având ca
urmare:
- efect letal şi expulzarea embrionului;
 - sau efect teratogen etc.
Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în funcţie de perioada
în care afectarea poate fi maximă.
În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele organe, şi
anume:
- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
- din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;
- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.
Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate
avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:
- S.N.C. – între zilele 15 – 25;
- ochii – între zilele 24 – 42;
- urechile – între zilele 20 – 36;
- gonadele – între zilele 37 – 45 etc.
În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate
pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, şi anume:
- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-faciale;
- androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin;
- estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;
- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-faciale, ale
membrelor etc.;
- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaţii:
cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;
- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale membrelor;
- litiul – malformaţii cardiace;
- tranchilizantele benzodiazepinice;
- anticoagulante cumarinice;
- derivaţi de vitamina A (izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la
sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-mătoarele tipuri de
efecte adverse:
- defecte fiziologice;
- tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;
- malformaţii minore asupra aparatului genital extern;
- efect letal etc.
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la
gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume:
- neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom
extrapiramidal, sedare etc.;
 - anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop
negativ (bradicardie), convulsii etc.;
- salicilaţi - pot produce hemoragii;
- antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;
- antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;
- anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;
- β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
etc.;
- cloramfenicol - sindrom cenuşiu;
- tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;
- aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-tate
congenitală, tulburări vestibulare etc.;
- antimalarice;
- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului
de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.
e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală
Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele
medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.
Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce
accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina,
ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de
contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce accidente
obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), β2-
adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei
prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazonă etc.), anestezice generale,
deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina
etc.
f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt
eliminate prin secreţia lactată.
Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase tre-buie să
traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-meabilă lipidică cu
pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor sub-stanţe nedisociate atât lipo- cât şi
hidrosolubile.
Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe
bazice.
Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume:
- ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;
- mecanism toxic;
 - mecanism imunoalergic etc.
Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă
alăptarea, şi anume:
- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide,
metronidazol (tulburări neurologice, deprimare medulară);
- antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;
- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot
produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;
- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce
methemglobinemie;
- anticoagulante orale – pot provoca sângerări;
- glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi încetinirea
creşterii;
- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;
- purgativele antrachinonice pot produce diaree;
- sedativele pot da somnolenţă;
- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea
secreţiilor bronşice etc.;
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima
lactaţia, şi anume:
- alcaloizii din ergot (bromocriptina);
- contraceptive orale;
- estrogeni;
- diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;
- parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc.

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-lelor
canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 –
30 de ani.
Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice,
nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-zonei în pH-ul acidului
gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante
(citostatice), hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul
de cărbune etc.