REACTII ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

Reactiile adverse ale medicamentelor trebuie diferentiate de alte efecte care pot aparea in cursul unui tratament. Reactiile adverse sunt efecte daunatoare (nocive) ce pot aparea in cursul unui tratament. Reactiile adverse sunt diferite de efectele nedorite. Ex.: atropina (blocant al receptorilor colinergici) determina uscaciunea gurii care este un efect nedorit, nu o reactie adversa. O reactie adversa are loc atunci cand fenomenul este nociv pentru organism. Reactiile adverse nu trebuie de asemenea confundate cu intoxicatiile medicamentoase. Intoxicatiile apar cand se adminstreaza doze mai mari decat doza terapeutica sau chiar mai mari decat doza pentru o zi. Reactiile adverse apar la administrarea unei singure doze. Frecventa reactiilor adverse este variabila si poate depinde de anumiti factori. Unele medicamente au foarte putine reactii adverse (<1%), altele au foarte multe reactii adverse (50-70%). Factori de care depinde aparitia reactiilor adverese: natura medicamentului - medicamentele anticanceroase si antineoplazice au foarte multe reactii adverse. Este necesar sa se puna in balanta raportul beneficiu-risc. Farmacoepidemiologia este o ramura a faramcologiei care se ocupa cu studiul aparitiei unor boli intr-o popultie intr-o anumita perioada de timp si studiaza si raportul beneficiu / risc pentru diverse tratamente aplicate. natura pacientului - exista persoane cu o sensibilitate mai mare pentru un anumit medicament si alte persoane cu o sensibilitate mai mica. Pot aparea reactii adverse de tip alergic la pacientii atropici (care au fost sensibilizati in prealabil la un anumit alergen). modul in care sunt inregistrate reactiile adverse. Spre exemplu, in spital aceste reactii adverse vor fi mult mai bine raportate decat in ambulator deoarece, in spital, pacientul este mult mai bine supravegheat. Dupa gravitate, reactiile adverse se impart in: Reactii adverse usoare - pot fi considerate efecte nedorite Reactii adverse grave si foarte grave care pot conduce pana la moarte. Dupa mecanismul de producere, reactiile adverse sunt de 4 feluri: 1. Reactii adverse toxice 2. Reactii adverse alergice 3. Reactii adverse idiosincrazice 4. Toxicomania si dependenta Reactiile adverse toxice Cercetarile farmaceutice cuprind mai multe etape: 1. Etapa preclinica: screening farmaceutic teste de toxicitate acuta teste de toxicitate cronica 2. Etapa clinica studiul pe subiecti sanatosi studiul pe voluntari bolnavi de boala ce urmareste a fi tratata. In etapa preclinica se lucreaza pe animale. In cadrul testelor de toxicitate acuta se determina ce procent din animale moare la adminstrarea unei anumite doze a substantei respective. Prin reprezentarea mortalitatii (%) in functie de log D se obtine un grafic de forma unei curbe gaussiene care prezinta un maxim al subiectilor morti la o concentratie a medicamentului egala cu DL50, valoare la care mor jumatate din subiecti.

90% din intreaga populatie va deceda la concentratii ale medicamentului cuprinse intre valorile DL50-2 si DL50+2, unde reprezinta deviatia standard a DL50. In restul de 10% intra indivizii foarte sensibili, care mor la concentratii ale substantei mai mici decat DL50-2 si indivizii deosebit de rezistenti, care mor la concentratii foarte ridicate ale medicamentului, ce depasesc DL50+2. DL reprezinta doza letala, doza care determina moartea unui anumit numar de subiecti: DL 99 (moartea a 99% dintre subiecti), DL50 (moartea a 50% din subiecti), DL1 (moartea a 1% din subiecti). DE reprezinta doza eficace, doza la care obtinem efectul scontat la intensitate maxima. DE50 reprezinta doza la care se obtien jumatate din efectul maxim. Se calculeaza indicele terapeutic I.T. = DL50 / DE50. Regulamentele OMS prevad ca un medicament este sigur d.p.d.v. terapeutic daca I.T. > 10. Daca I.T. este mai mic decat 10 putem trage concluzia ca medicamentul determina multe reactii adverse, mai ales toxice. Pentru medicamentele anticanceroase se admite un I.T. cuprins intre 2 si 3. DL50 variaza in linii mari de la o specie la alta. Daca DL 50 este mai mic, medicamentul are o toxicitate mai mare. Datorita variabilitatii intre specii, trebuie determinat DE50. DL50, I.T. la cel putin 3 specii, dintre care macar una sa nu fie rozatoare. Spre exemplu, se poate lucra pe iepuri, sobolani si broaste. Determinarea toxicitatii cronice se face prin adminstrarea dozei eficace la animale pe o perioada indelungata (peste 2 ani). Apoi se sacrifica animalul, se dozeaza concentratiile sangvine si se preleveaza probe din organe (ficat, rinichi, materie cerebrala) si se studiaza modificarile morfologice. In faza clinica se observa cum reactioneaza substanta pe subiectii umani. Mai intai se studiaza pe indivizi sanatosi, apoi pe voluntari care sufera de boala respectiva. Abia apoi medicamentul este inregistrat in tara respectiva. OMS spune ca un medicament nu poate fi indeajuns cunoscut nici la 5 ani dupa punerea lui in terapeutica (d.p.d.v. al sigurantei si nu al eficacitatii terapeutice). Reactii adverse asupra produsului de conceptie - efectele teratogene In functie de perioada sarcini la care se produc ele pot determina: avort spontan daca adminstrarea se vace in primele saptamani de sarcina malformatii fetale daca reactiile adverse apar mai tarziu in timpul sarcinii, cand este activa organogeneza. Este bine cunoscut cazul din anii 70 cand numerosi copii malformati s-au nascut din mame tratate cu talidomida, malformatia tipica constand in lipsa bratului si antebratului si fixarea mainii direct in umar. Reactii adverse toxice mutagene Apar in cazul in care se folosesc substante care pot afecta genomul uman unde determina mici modificari. Reactiile adverse toxice sunt foarte greu de apreciat deoarece efectele pot aparea la a doau, la a treia generatie. Din aceasta cauza, in studiile preclinice s-au introdus testele de mutagenitate. Reactii adverse toxice de tip cancerigen Aceste reactii adverse apar de obicei dupa adminstrarea de medicamente antineoplazice si imunosupresive. Astfel se poate vindeca tumora primara dar poate aparea o tumora secundara.

Reactiile adverse alergice Apar chiar si la doze foarte mici, la persoanele sensibiliate anterior (de obicei la 5-14 zile de la prima adminstrare a medicamentului). Mecanismele imunologice sunt de mai multe tipuri: 1. Reactie alergica de tip I - anafilactica. Bolnavul vine in contact pentru prima data cu un anumit Ag. Se formeaza IgE (reagine) care se fixeaza pe mastocite. La al doilea contact cu respectivul

Ag, are loc fixarea acestuia de IgE fixate pe mastocite si se declanseaza degranularea mastocitara cu eliberare de histamina. Efectele histaminei sunt foarte puternice: bronhospasm vasodilatatie periferica marcata scaderea tensiunii arteriale reactie urticariana - leziuni maculo-papulare la nivelul pielii. Tratarea simptomelor se face in ordinea importantei acestora: stabilizarea tensiunii arteriale, sustinerea cordului, indepartarea bronhospasmului - se administreaza hidrocortizon hemisuccinat i.v. ca antiinflamator - indeparteaza edemul local de la nivelul bronhiilor si apoi se stabilizeaza circulatia capilara la nivel periferic. Apoi se administreaza adrenalina i.v. in doze mici pentru stimularea cordului, cresterea tensiunii arteriale (vasoconstrictie) si bronhodilatatie. 2. Reactie alergica de tip II - medicamentul se fixeaza de anumite componente celulare carora le poate modifica structura si care devin apoi Ag necesitand aparitia in sange a unor Ac specifici, citotoxici. Se explica astfel anemiile hemolitice dupa anumite medicamente. 3. Reactie alergica de tip III. La contactul cu medicamentul se formeaza in sange Ac care se combina cu Ag si formeaza complexele imune Ag-Ac circulante care se depun la nivelul vaselor mici din rinichi, articulatii, piele, ficat. Un exemplu este boala serului care se manifesta prin febra, dureri articulare, insuficienta renala. 4. Reactia alergica de tip IV are un mecanism intarziat, vizeaza imunitatea celulara, aparitia in circulatie a LT care vor elibera interleukine. Medicamente alergizante Antibioticele sunt medicamentele cele mai alergizante si dintre acestea, penicilinele si sulfamidele. Nu toate caile de administrare sunt la fel de alergizante: cea mai putin alergizanta este calea orala iar cea mai alergizanta este calea cutaneo-mucoasa. Frecvent, alergia poate fi incrucisata pe grupe chimice: pacientii alergici la peniciline vor fi alergici la toate -lactaminele iar pacientii alergici la sulfamide vor fi alergici si la sulfamidele antidiabetice orale si la sulfamidele tiazidice (diuretice). Profilaxia reactiilor alergice se face printr-o anamneza foarte riguroasa si un tratament fara medicamentele la care pacientul este alergic. Reactiile adverse idiosincrazice Apar la doze foarte mici, la persoanele cu o predispozitie genetica. De cele mai multe ori, persoanele au o mutatie genetica prin care se impiedica metaboliarea medicamentului. Un deficit al unor anumite enzime duce la imposibilitatea metabolizarii unor medicamente cum ar fi de exemplu colinesteraza sau pseudocolinesteraza. Un medicament poate produce o reactie adversa idiosincrazica cu totul diferita decat reactia adversa prevazuta. Un pacient cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza dezvolta hemoliza la adminstrarea de anumite medicamente. Toxicomania si dependenta Toxicomania este o manifestare de tip toxic cu frecventa foarte mare, cu atat mai mare cu cat doza administrata este mai mare si cu cat perioada de administrare este mai lunga. Dependenta are mai multe aspecte care se intrepatrund: dependenta psihica dependenta fizica toleranta psihotoxicitatea Dependenta psihica reprezinta preocuparea persoanei de a-si administra toxicul. Aceasta dependenta se datoreaza unor efecte ale toxicului percepute de bolnav ca fiind favorabile orgnismului: Alcoolul - inlatura anxietatea Cafeaua - inlatura oboseala Morfina/heroina - au efecte halucinogene si confera o stare de bine

Exista si droguri care la prima adminstrare nu determina efecte favorabile, ci efecte nefavorabile - de exemplu prima tigara. Dependenta fizica reprezinta preocuparea sub orice forma a pacientului de a-si procura toxicul, mergand pana la acte violente. Cand s-a instalat dependenta fizica si se intrerupe adminstrarea apare sindromul abstinentei. De exemplu, in cazul morfinei, pacientul are dureri difuze viscerale, hipotensiune, varsaturi, cresterea tranzitului intestinal. Din cauza fricii de sindromul de abstinenta, creste dependenta fizica. Toleranta reprezinta utilizarea unor doze din ce in ce mai mari pentru obtinerea efectelor scontate. Doza terapeutica de morfina este de 5-10 mg iar un morfinoman poate ajunge pana la administrarea unor doze de 1-2 g. Toleranta este farmacocinetica sau farmacodinamica (receptorul se obisnuieste cu medicamentul). Daca apare toleranta la drog si se suprima administrarea 2-3 zile si apoi se administreaza aceeasi doza mare ca inainte poate aparea decesul prin supradozaj. Psihotoxicitatea determina un comportament anormal, lipsa discernamantului, efecte psihotomimetice, halucinatii. Tratamentul toxicomannilor incepe prin intreruperea adminstrarii drogului. Apoi, timp de aprox. doua saptamanise adminstreaza substante pentru a face sindromul de abstinenta mai usor. Aceasta substanta este metadona. Apoi, timp de 6 luni se trece la antagonizarea efectelro drogului prin adminstrarea de naloxona si nalofina. In tot acest interval tratamentul se asociaza cu tratamentul psihologic, pregatirea pentru integrarea in viata sociala a pacientului dupa sfarsitul terapiei.