PRINCIPALELE TIPURI DE REACTII ADVERSE Farmacotoxicologia este ramura a farmacologiei ce studiaza efectele( reactiile) adverse produse de M, precum si patologia

medicamentoasa( patologia iatrogena). Reactiile adverse( RA) sunt reactii nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace terapeutic. Factori favorizanti: -nr mare de medicamente associate ( polimedicatie), cu posibilitatea aparitiei interactiunilor; - doze eficace mari; -tratament prelungit; -stari fiziologice particulare( sarcina, varstnici); -stari patologice( insuficienta renala si/sau hepatica); -alti factori( malnutritia, alcoolul, tabagismul, insecticide, alti poluanti de mediu). 1.Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirect a actiunilor farmacodinamice secundare ale M. Ex.: -uscaciunea gurii si constipatia date de atropine( antispastic parasimpatolitic) sunt consecinte ale actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si peristaltismului intestinal normal. - sindroamele(sd) depresive induse de simpatolitice( beta adrenolitice); -ulcerul gastric poate fi agravat de AINS si AIS, ca o consecinta a blocarii biosintezei PGE 2. 2.Efectele toxice sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditi similar. Pot fi usoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor. Ex.: -iMA( infarct miocardic acut) si AVC produse de AINS selective CX-2( celecoxib, etoricoxib, parecoxib-vezi rofecoxib retras in 2004) sau de catre terapia estrogenica de substitutie( monoterapie-estrogen- sau biterapie- estrogen + progesteron); -disgeuzie( gust metalic) la administrarea de antihipertensive IEC( inibitori ai enzimei de conversie).

3.Efectele cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene auun foarte lung timp de latent al fazei tumorale( 20-30 ani). Substantele incriminate sunt: -hidrocarburi policiclice( din gudronul de carbine, fum de tigara); -aminele aromatice; -nitrozaminele; -substante alchilante( citostaticele alchilante); -azocolorantii; -aflatoxinele produse de mucegaiuri; -hormonii estrogeni si antagonistii. 4.Efectele mutagene constau in alterarea mesajului genetic. Agenti incriminati: -fizici( radiatiile); -chimici( substante mutagene). Exemple de M cancerigene: -citotoxice alchilante; -toxicele fusului de diviziune( colchicina, podofilotoxina); - fungicide. 5.Intoleranta este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un M, deviat de la efectele farmacodinamice ale M, ce apar numai la o parte din populatie. Este de 2 tipuri: -congenitala; -dobandita. Intoleranta congenitala poate fi : -de specie; -de grup( idiosincrazie). Idiosincrazia se manifesta ca deviatie de la raspunsul farmacodinamic normal al populatiei, la un M. Apare la scurt timp dupa inceperea tratamentului sau chiar de la prima doza. Intolerana congenitala apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz unei

anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un medicament care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau absent. n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic. Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou tipuri de manifestri, i anume: - manifestri farmacocinetice; - manifestri farmacodinamice etc. 1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i anume: farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori rapizi; - farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc. n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice, i anume: a. Deficit de pseudocolinesteraz Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substane este mic, conducnd la creterea dozei plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de exemplu: Iran, Irak etc. b. Tulburri de acetilare N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; - persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena rasial, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben, ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimoii canadieni. Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la acetilare lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la aceast categorie de persoane. Datorit acetilrii lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii leni dect la cei rapizi. Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice: dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi; la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc reacii adverse puternice. n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii acetilatori leni, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu: la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.; - la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.; c. Tulburri de oxidare i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450. Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9 10 %. Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim cele determinate de: c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care exist aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i anume: metabolizatori leni; metabolizatori intermediari; metabolizatori rapizi etc. Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza. din punct de vedere al

Exist medicamente asemntoare debrisoquinului polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de

exemplu: -adrenolitice (metoprolol, timolol); antidepresive triciclice (amitriptilina etc.); sparteina etc. Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce privete enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc. c.2. Polimorfismul alchilazelor Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormal, conducnd la o cretere exagerat a methemoglobinei. 2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi de dou feluri: reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifestri de ordin farmacodinamic. a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime. Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este rspndit malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva parazitului. n deficien enzimatic, cantitatea de glutation redus este mic, rolul enzimei este meninerea concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation redus este defavorizat dezvoltarea protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor produce hemoliza accentuat, cum ar fi: antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc. Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din

populaia globului. Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii, rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale. Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele: anemie acut hemolitic;

anemie cronic; icter fiziologic provocat la nou-nscut etc. b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfatglucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza) Deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd consecine creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, ct i a unor substane medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliilor rezultai n urma metaboliz -rilor din stadiul I. Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc. c) Acatalazia Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a apei oxigenate (H2O2) n ap. Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite persoane, exist: indivizi acatalazici; indivizi hipocatalazici; indivizi normali etc. La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre apa oxigenat i snge nu rezult efervescen. Rspndirea acestei afeciuni este mic, fiind ntlnit n unele ri ca: Elveia, Japonia etc. d)Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-methemoglobin-reductaz n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin, consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mic, i anume la aproximativ 1 % din persoane. Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc. Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgezice antipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc. e)Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de -ALA sintetaza hepatic Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de sunt: sulfamide,

apariia porfiriilor hepatice acute. Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca manifestri pot fi (ca rezultat al acumulrii acestora n ficat): diferite tulburri gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate etc. Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: - alcool etilic; - hipnotice barbiturice, glutetimida etc.; - sulfamide, antidiabetice (tolbutamid); - benzodiazepine (clordiazepoxid); - anticonvulsivante (fenitoina); analgezice-antipiretice (aminofenazona); - contraceptive orale; - antimicotice (griseofulvina) etc. f)Hemoglobinopatii Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice: - 2 lanuri - 2 lanuri Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implicaiile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic, ca de exemplu: hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o molecul de arginin. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la anumite suferine ca: anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu icter. - hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobin sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile fiind aproximativ identice cu cele ntlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich. g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de fenilalanil-4hidroxilaz. Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma metabolizrii fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin. Datorit acestei deficiene de metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid esenial, fiind necesar introducerea acestuia n organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este transformat de ctre enzimele corespunztoare n catecolamine n dopa i apoi n dopamin, adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmitori etc. Problema rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina, ct i metaboliii rezultai n urma oxidrii sunt toxici pentru S.N.C.

De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de fenilalanin. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti adecvate de mediatori. h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe fond genetic, care se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice. Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup amintim: rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale; rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. i) Glaucomul cortizonic

La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta o cretere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut. j) Hipertermia malign Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz modificarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura striat. Intoleranta dobandita apare in cursul vietii si este temporara sau permanenta. Se mai numeste hipersensibilitate sau sensibilizare. Reprezinta de fapt o alergie la M, avand un mecanism imunologic. Mecanismul immunologic implica: -contactul M alergizant cu organismul, cu formarea de anticorpi( imunoglobuline) si/sau sensibilizarea limfocitelor; -un contact ulterior al organismului sensibilizat cu M alergen si declansarea reactiei alergice. Factori favorizanti ai aparitiei alergiei medicamentoase: -dependenti de M: potentialul antigenic al M, frecventa contactului cu organismul; -dependenti de organism: reactivitatea individuala( mai mare la femei) , atopia ereditara si calea de adm( aparitia mai frecventa la aplicarea locala,pe piele si mucoase).

Indivizii atopici au o predispozitie genetic la reactii alergice de tip I anafilactic si manifesta diverse boli alergice( urticarie, eczema, astm bronsic allergic, febra fanului). La indivizii atopici sunt CI M alergizante, iar atunci cand sunt strict necesare, adm, se face cu precautie, evitanduse zona cutanata si mucoasele. Tipuri de reacii alergice Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n patru categorii, i anume: a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe, rezultnd: alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.

sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. b) Reacii alergice de tip II Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau IgH care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt: anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin etc.); trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc.; granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazo- n, hipoglicemiante, fenilbutazon etc.). Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. c) Reacii alergice de tip III Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici, producnd inflamaii ale acestora. Manifestrile clinice ale acestor procese sunt: d) boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.; eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.; glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur; Reacii alergice de tip IV

Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare. Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt: dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid, acid acetilsalicilic etc. e) Reacii alergice autoimune Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de tip alergic: hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.; miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina; anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc. oc alergic medicamentos Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze, tulburri endocrine etc. f) ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de manifestare n continu cretere. ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip alergic Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin profilactic, i anume: utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat; evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist urmtoarele modaliti: anamneza atent a bolnavilor; teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.); teste cutanate (intradermoreacie etc.) Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic: oprirea urgent a administrrii medicamentului; utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau corticosteroizi administrate i.v. lent).

6.Toleranta consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui M. Tipuri de toleranta: -innascuta; -dobandita. Toleranta innascuta( congenitala) poate fi de specie sau grup. Toleranta de specie: iepurele are tolerant innascuta la atropine deoarece dispune a atropinesteraza ce metabolizeza rapid atropine. Toleranta de specie:indivizii hidroxilatori rapizi prezinta rezistenta la anticoagulante si necesita doze mai mari din acest M. Toleranta dobandita poate fi: -acuta(tahifilaxie); -cronica( obisnuita). Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente prin administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are urmtoarele caracteristici: fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului; tolerana se instaleaz rapid; efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie; durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului. Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere: epuizarea sau saturarea unor receptori; desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation). Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:

- efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc. Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect. Datorit obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice fr probleme. Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic dobndit. Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici: se instaleaz lent; este necesar creterea treptat a dozelor; fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.

i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin down regulation. Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice, agoniti opioizi etc. Toleranta incrucisata apare intre n M, metabolizate de acelasi system enzymatic sau care actioneaza pe acelasi substrat reactive. Se instaleaza pentru un M si se manifesta asupra altui M. Ex.: consumatorii de alcol sunt mai putin sensibili la narcotice. 7.Famacodependenta este o stare psihica sau/si fizica, caracterizata prin modificari de comportament si prin alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic, pentru a resimti efecte psiice sau a evita suferintele privatiunii. Tipuri de farmacodependenta: -psihica, -fizica. Farmacodependenta psihica este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si intr-o stare mental particulara, ce necesita psihic administrarea continua sau periodica a substantei, procurata prin orice mijloc,pentru a obtine o senzatie de bine( euforie) sau pentru inlaturareadisconfortului psihic, in pofida faptului ca indivizii respective stiu ca le dauneaza sanatatii, situatiei familial si sociale,si ca se expun la riscuri pentru procurare. Farmacodependenta fizica este o stare patologica, cauzata de adm repetata a unor substante, ceea ce se evidentiaza numai la intreruperea tratamentului sau reducerea importanta a dozelor. Toxicomania este o stare de intoxicatie cronica, creprezentata de: -farmacodependenta psihica, -farmacodependenta fizica, -toleranta ( obisnuinta). Substante capabile sa produca toxicomanii: -deprimante sNC( alcool, barbiturice, sedative, tranchilizante) -morfinomimetice( morfina, heroina); -stimulente SNC(tip amfetamina); -halucinogene( LSD), cannabis, etc. Efecte adverse la intreruperea administratii medicamentelor(M).

1.Efect de ricoseu( rebound), este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale receptorilor: -antihistaminice H2( cimetidina, ranitidine, famotidina, nizatidina);intreruperea brusca poate duce la agravarea ulcerului, chiar ulcer perforat. -beta adrenolitice, tip propranolol( intreruperea brusca poate declansa crize de angina); Efectul rebound se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate , exacerbate dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat.. 2.Efectul de retragere(withdrawal) este declansat la intreruperea unui tratament indelungat cu agonisti ai receptorilor. Sindromul de retragere se manifesta prin simptome psihice si somatic, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale M a carui adm, a fost intrerupta. Ex.: oprirea adm. morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sd. asemanator ca simptomatologie cu cel de abstinenta la morfinomani. 3.Insuficienta functionala a unei glande endocrine periferice poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament( trat) indelungat cu hormone naturali sau de sinteza ai glandei respective, admca medicatie fiziopatologica, la doze farmacotoxico;ogice. Ex.: intreruperea brusca a tratamentului cu glucocorticoizi poate declansa o simptomatologie de insuficienta corticosuprarenala. Efecte imunosupresoare, reactii adverse la intreruperea administrarii medicamentelor, efecte asupra reproducerii si fatului. 1.Efectele imunosupresoare, constau in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare. In terapeutica se utilizeaza M pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar: -imunostimulatoare( hormone timici, levamisol); -imunomodulatoare( corticosteroizi, citostatice). Tipuri de efecte adverse imunosupresive: a.agranulocitoza, cu manifestare clinica acuta si evolutie dramatic imediata spre exitus; b.deficienta imunitara latenta, cu evolutie mascata si manifestare clinica tardiva prin: - infectii deosebit de grave; -tumori maligne, dezvoltate pe fondul de imunodepresie. a.Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase M: -analgezice antipiretice( algocalmin);

-sulfonamide antimicrobiene, hipoglicemiante; -AB si CT( cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone);-anticonvulsivante( carbamazepina, fenitoin); -antihistaminice H 1 si H2( cimetidina), etc. Agranulocitoza se manifesta clinic acut, dramatic, punand viata in pericol prin soc toxiinfectios. Tratamentul, facut corect si de urgenta, reduce mortalitatea si consta in: -oprirea imediata a adm M, -spitalizare si izolare in camera sterile, -tratament de urgenta cu asocieri de AB bactericide, in doze mari, -transfuzie de granulocite si transplant medular( in caz de aplazie medulara). b.Deficienta imunitara latenta Factori cauzali incriminati in sd. de imuno-deficiienta dobandita : -virotici( HIV); -toxici, -carentiali, -medicamentosi(iatrogenici). Factorul medicamentos este reprezentat de abuzul de M cu potential advers imunodepresiv ridicat si poate interveni astfel: -inducerea sd. de deficient imunitara; -grabirea declansarii sd.(SIDA), la un individ HIV +; -potentarea si agravarea unui sd. manifest. M incriminate de RA de imunodeficienta latenta: -cloramfenicol- actiune hipoplazica medulara; - alcool( cronic), AB( tetraciclina, rifampicina, eritromicina), CT( cotrimoxazol, nitrofurantoin)deprimarea imunitatii celulare( inhibarea sintezei AND); -nicotina(excesiv), antiepileptice( fenitoina), AB( streptomicina)-deprimarea imunitatii umorale( scaderea sintezei de anticorpi); - AB( cloramfenicol, tetracicline, streptomicina)-actiune limfocitotoxica directa.

Masuri de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive: -cunoasterea M cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv; -AB-terapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de :ascensiune a rezistentei bacteriene, scaderea capacitatii de aparare imunitara, esec al AB-terapiei. -limitarea rationala a terapiei cu AB si CT in copilarie, in cursul dezvoltarii sistemului imunitar; -contraindicarea AB-terapiei empirice( fara antibiograma) la diabetici. Reactii adverse la intreruperea administrarii medicamentelor La intreruperea brusca a unui tratament medicamentos de lunga durata se pot declansa RA, consecinta a adaptarii fiziologice compensatorii la agresiunea M administrat. Tipuri de RA la intreruperea brusca a farmacoterapiei: -efect de ricoseu( rebound), -sd. de retragere, -insuficienta functionala. a.Efectul de rebound este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu blocante ale receptorilor. Ex: -antihistaminice H2( cimetidina, ranitidine, famotidina) -beta adrenolitice( propranolol) -anticolinergice( atropina, thihexifenidil). Efectul rebound( de revenire) se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate, exacerbate dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat. Ex: la intrerupere brusca a antiulceroaselor anti H2, agravarea ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare. b.Sindromul de retragere ( withdrawal sd.) este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor dintr-un system modulator sau inhibitor. Ex:- opiacee morfinomimetice( oprirea morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sd. similar ca simptomatologie sindromului de abstinenta la morfinomani); -intreruperea unei terapii indelungate cu Ph, poate declansa o criza convulsivanta. Sd de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale M a carui adm a fost oprita. c. Insuficienta functionala

Insuficientele functionale, ce pot fi declansate la intreruperea brusca a hormonilor glandelor endocrine periferice, se manifesta clinic prin simptomatologia cunoscuta pentru hipofunctia glandei respective. Ex.:-glucocorticoizii, adm ca medicatie antiinflamatoare in doze farmacologice,pot declansa o simptomatologie corticosuprarenaliana. Efecte asupra reproducerii si fatului M care difuzeaza prin placenta sunt numeroase deoarece placenta, fiind o membrane lipidica cu pori si cu sisteme membranare de transport active, permit difuziunea de la mama la fat a substantelor liposolubile precum si hidrosolubile: aminoacizi, vitamine, hormone, AB si CT, narcotice, hipnotice, tranchilizate, neuroleptice, antiepileptice, analgezice antipiretice si mofinomimetice, citostatice, etc. Incidenta cea mai mare a RA este in primele luni, cand predomina riscul de malformatii( efecte teratogene). Efecte adverse asupra embriogenezei. Embriogeneza reprezinta diferentierea tesuturilor, organelor si sistemelor( saptamanile 3-8). M proscrise la gravide, datorita potentialului teratogen: -antineoplazice antimetaboliti( metotrexat) produc malformatii cranio-faciale; - estrogeni-feminizarea fatului masculin, malformatii uterine, malformatii genitor-urinare la barbati, -contraceptive orale- risc de pseudohermafrodism feminin; -anticoagulante cumarinice-malformatii SNC si cranio-faciale; -derivati vitamina A, retinoizi antiacneici( izotretinoin)-malformatii cardiac, SNC, -antiepileptice: carbamazepina, fenitoin, acid valproic((spina bifida, malformatii cardiovasculare). Efecte adverse asupra fetogenezei Fetogeneza consta in diferentierea celulara, maturizarea functional si cresterea cantitativa a tesuturilor( saptaminile 9-pana la sfarsitul vietii intrauterine). Ex: -opiode( morfina)-deprimare respiratorie, sd de abstinenta la NN; -AB si CT: cloramfenicol- sd cenusiu, tetracicline-dentitie anormala si colorata in galben, aminoglicozice- ototoxicitate, cotrimoxazol-icter nuclear, chinolone si fluorochinolone-artropatii.

Efecte adverse in perioadele prenatala si obstreticala: -stimulatoare ale motilitatii uterine( ocitocice) pot provoca avort, nastere premature, asfixie: purgative( antrachinone, aloe), beta adrenolitice neselective( propranolol); -inhibitoare ale motilitatii uterine (tocolitice) pot cauza intarzierea nasterii, prelungirea sau oprirea travaliului: AINS( indometacin, Aspirina),analgezice opiode( morfina). Efecte adverse asupra sugarului Sugarul poate fi expus la RA provocate de Mluate de mama si excretate in lapte. Bariera sange-lapte reprezinta o membrane lipidica cu pori si permite eliminarea in laptele matern a multor M. M CI in timpul alaptarii: -AB si CT( vezi M embriogeneza); -anticoagulante orale, sangerari spontane; -analgezice-antipiretice( paracetamol), methemoglobinemie; -glucocorticoizii,insuficienta corticosuprarenala,intarzieri de crestere, -purgative( antrachinone)- diaree. M ce pot suprima lactatia: -alcaloizi din ergot( bromocriptina), inhibarea secretiei de prolactina, -hormoni estrogeni, contraceptive orale, efecte estrogenice.