CAPITOLUL 1

1. Principalele tipuri de reacţii adverse

DEFINIŢIE:
FARMACOTOXICOLOGIA reprezinta o parte a farmacologiei care
studiaza reactiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor.
Reactiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru
sanatate, care apar la dozele obişnuite folosite in terapeutica. Ele trebuiesc
deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt
daunatoare sanatatii (de ex. uscaciunea gurii provocata de atropina), cat şi de
fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la
doze foarte mari, ce depaşesc pe cele utilizate in terapeutica. Intoxicatiile cu
substante chimice nu intra in studiul farmacologiei, ci al toxicologiei; pot
interveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina), in scop criminal, sau in
cazurile de suicid (de ex. coma barbiturica).
Unele reactii adverse pot duce la moarte, altele la infirmitati sau pot
genera o intreaga patologie (patologie iatrogena). Orice reactie adversa la
medicamente este foarte variata in functie de: medicament, tipul de reactie
adversa, nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a
bolnavului. Frecventa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a
medicamentului; cela mai frecvente reactii adverse se inregistreaza la
medicamentele anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele
cardiovasculare, frecventa este de peste 20%). Frecventa reactiilor depinde şi
de tipul reactiilor adverse, adica unele sunt mai frecvente. Cand frecventa
este relativ mare, acestea sunt depistate inaintea introducerii medicamentelor
in terapeutica. Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat
ulterior printr-un sistem de supraveghere continuu a produselor
medicamentoase. Acest sistem se numeşte farmacovigilenta. In cadrul sau,
fiecare doctor are obligatia de a semnala orice reactie adversa.
Exemplu: Cloramfenicolul produce aplazie medulara, cu mortalitate
de aprox. 80 %; frecventa acestei reactii adverse este de 2 – 4 cazuri la 100
000 de pacienti tratati.

1. Efecte secundare – sunt efecte nedorite, de ordin farmacodinamic; vin

ca o consecinţă directă sau indirectă a acţiunii farmaceutice. Ele pot fi

1
 uneori dorite, alteori nedorite, a-desea inevitabile; uneori pot fi utile
terapeutic și nu sunt dependente de doză.
Pot sa apara intr-o anumita situatie terapeutica, fiind dependente de
doza administrata.
Efectele secundare prezinta urmatoarele particularitati: sunt destul de
numeroase deoarece fiecare medicament, pe langa actiunea farmacologica
principala, prezinta o serie de actiuni secundare; pot sa apara la oricare din
indivizii tratati; sunt previzibile si anticipate chiar din etapa studiilor de
cercetare; apar la doze eficace mari si sunt reactii doza dependente; pot fi
intensificate in momentul in care exista o patologie asociata bolii tratate; pot
fi evitate printr-o farmacografie stiintifica si rationala bazata pe evaluarea
raportului beneficiu-risc.
In continuare vom detalia cateva exemple de reactii adverse ale unora
din cele mai uzuale medicamente.
ASPIRINA (acidul acetilsalicilic) Aspirina prezinta mai multe efecte
farmacologice principale printre care: efect analgesic (combate durerea) si
antipiretic (combate febra) moderat, efect antiinflamator si antireumatic
puternic, in doze mici - efect antiagregant plachetar.
Acestora li se adauga o serie de efecte secundare care se manifesta la
diferite nivele. Astfel, la nivelul aparatului digestiv, poate sa produca :
microhemoragii gastrice; iritatia mucoasei gastrice cu senzatie de greata si
voma (se recomanda administrarea de aspirina dupa mese, pe stomacul
plin);hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus protector,
favorizand aparitia ulcerului gastric la persoanele predispuse.
La nivel sanguin poate produce hipocoagulare cu favorizarea de
microhemoragii si anemie sau hiperagregare plachetara cu favorizarea
accidentelor trombotice.
La nivel respirator produce bronhoconstrictie cu agravarea astmului bronsic,
iar la nivel renal poate determina reducerea filtrarii glomerulare si retentie de
apa in tesuturi (hidrosalina).
La nivel SNC poate produce euforie si tulburari de echilibru si
auditive (acufene-zgomote in urechi).
ANTIACIDELE
Au ca efect secundar, comun, scaderea activitatii enzimatice a
pepsinei gastrice la pH gastric > 5 si inactivarea acesteia la pH = 7-8. Acest
efect este nedorit in perioadele digestive si benefic in perioadele
interdigestive.
Antiacidele alcalinizante de tipul carbonatului acid de sodiu
(bicarbonatul de sodiu) pot produce ca efect secundar alcaloza si litiaza
urinara.

2
Antiacidele neutralizante (carbonat de calciu-calciu carbonic, oxid de
magneziu) si cele adsorbante (saruri de bismut) produc constipatie (in
special sarurile de calciu). Sarurile de magneziu au ca efect secundar, efectul
laxativ.
BISACODILUL poate produce "boala laxativelor"la utilizare
indelungata. Aceasta se manifesta prin colici puternice si pierderi de apa si
de electroliti (cum este potasiul). Se pot produce si pierderi de vitamine. La
folosirea repetata poate accentua constipatia determinand astfel abuzul de
purgative.
METAMIZOLUL (algocalminul) are ca efect secundar in cazuri
foarte rare si la tratament prelungit, reactii alergice si modificari ale formulei
leucocitare. Daca in cursul unui tratament prelungit cu algocalmin apare
leucocitopenie sau granulo-citopenie se va intrerupe tratamentul. Colorarea
urinei in rosu datorita eliminarii renale sub forma de metabolit (acid
rubazonic) este un alt efect secundar.
PARACETAMOLUL poate produce la doze mari: toxicitate hepatica
(citoliza hepatica, hepatita acuta), renala (nefrita interstitiala, insuficienta
renala cronica), rabdomiolize (destructii ale muschilor striati), eruptii
cutanate. Se recomanda ca tratamentul cu paracetamol sa nu depaseasca 5
zile, iar doza maxima admisa este de 4 g / zi la adult. Daca este necesar un
tratament indelungat trebuie sa se monitorizeze periodic functia hepatica.
BROMHEXINULpoate produce ca efecte secundare greturi,
varsauri, iritatie gastrica; poate agrava evolutia unui ulcer gastric, iar in urma
administrarii sub forma de aerosoli poate produce bronhospasm. Se
recomanda prudenta in administrarea la asmatici.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (fenilbutazona,
indometacin, diclofenac, piroxicam, ibuprofen) si STEROIDIENE
(prednison, hidrocortizon) au ca efect secundar agravarea ulcerului gastric
prin scaderea secretiei de mucus protector si blocarea sintezei de PGE2 cu
functie hipersecretorie gastrica.
In cursul tratamentului cu antibiotice se poate produce diaree ca efect
secundar, deoarece antibioticul nu distruge numai bacteriile din tesuturile
infectate ci si pe cele care populeaza in mod normal tractul gastro-intestinal.
La utilizarea de antibiotice cu spectru larg (tetraciclinele), datorita inhibitiei
florei intestinale, poate sa apara o stare de hipovitaminoza (ex. vitamina K)
cu aparitia de hemoragii.

2. Efecte adverse toxice - sunt tulburăti funcţionale/morfologice, diferite

de efectele farmacodinamice, întotdeauna nedorite şi care apar la o
parte din subiecţii trataţi în condiţii similare. Apar în funcţie de bolnav

3
 sau de medicament şi la doze obişnuite şi pot produce leziuni la
nivelul aparatelor/sistemelor şi tulburări ale funcţiilor acestora. Sunt
dependente de doză: riscul este mai mare cu cât doza este mai mare.
Cea mai frecventa severa reactie de tip toxic este moartea. Pe o
populatie de animale se poate decela o relatie doza – efect; sensibilitatea
animalelor se distribuie dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii
acute se determina doza letala 50 (DL50) → este doza care omoara jumatate
din animalele de laborator.
DL 50 este un parametru prin care se determina toxicitatea unei
substante. Este importanta compararea lui DL50 cu DE 50, şi se calculeaza,
cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic (este raportul dintre DL50 şi DE50).
Normele internationale stabilesc ca indicele terapeutic sa fie mai mare
decat 10, adica, daca doza letala este de cel putin de 10 ori mai mare, decat
doza eficace medicamentele se pot folosi in terapeutica. Pentru
medicamentele anticanceroase, se accepta indici < 10. Exista situatii cand nu
se poate determina DL50, şi atunci se calculeaza alti parametrii; doza letala
minima DL1 (doza care omoara 1% dintre animale) şi doza letala maxima
DL 99 (doza care omoara 99 % dintre animale). Se determina şi limitele
mortalitatii (DL1 – DL99) care permite aprecierea pantei curbei lui Gauss,
astfel obtinandu-se informatii despre riscurile medicamentelor.
Factorii care ţin de medicament sunt:
 toxicitatea mare şi indicele terapeutic mic (ex. în cazul digitalicelor
DE este foarte apropiată de DL: indicele terapeutic=2-3)
 biodisponibilitatea anumitor preparate/forme farmaceutice care poate
fi variată pt aceeaşi substanţă de la un producător la altul (ex.
fenomenul a fost semnalat pt fenitoină-anticonvulsivant, antiepileptic
şi pentru glicozidele cardiotonice).
 schema de dozare - dacă nu se ţine seama de farmacocinetica
medicamentului se poate favoriza apariţia toxicităţii. Se ţine cont de
calea de administrare şi inter-valul dintre doze.
 interacţiunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic
sau farmaco-dinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool
sunt: opioide, tranchili-zante, neuroleptice, antibiotice).
Factori care ţin de organism
 utilizarea unei căi de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare îl
reprezintă calea i.v.
 reactivitatea individuală - putem întâlni persoane foarte sensibile, care
la doze obişnuite de medicamente prezntă reacţii adverse toxice. Acest

4
 fenomen este datorat fie unei particularităţi de metabolizare, fie unei
selectivităţi excesive ale ţesutului ţintă.
 stările patologice - pot modifica comportarea
farmacocinetică/farmacodinamică. La bolnavii cu insuficinţă hepatică,
medicamentele care în mod normal sunt inac-tivate prin metabolizare
în ficat tind să se acumuleze în organism. În insuficinţa renală
medicamentele eliminate pe cale renală manifestă o toxicitate
crescută.
Efectele adverse toxice sunt urmărite prin determinarea toxicităţii la
diferite specii de animale de laborator în studii preclinice:
 toxicitate acută: evaluată după administrarea unică şi observarea după
7-14 zile
 toxicitate subacută: după administrarea repetată zilnică
 toxicitate cronică: după administrarea repetată 3-12 luni
Toxicitatea cronica – se determina pe animale de laborator astfel: se
administreaza zilnic substanta de cercetat pe o anumita perioada de timp
(perioada corelata cu durata tratamentului la om). Daca se prevede
tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiente pe cel putin 2
specii de animale (dintre care una nu trebuie sa fie rozatoare). Animalele se
vor examina periodic şi se studiaza functionarea diverselor aparate şi
sisteme. Apoi se sacrifica şi examineaza organele anatomopatologic. Astfel
de cercetari trebuiesc confirmate şi la om, deoarece se pot intalni efecte
toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de
experienta.
Explicatii de aparitie a toxicitatii:
Exista persoane mai sensibile la medicamente. Un organ bolnav este
mai sensibil decat unul sanatos; de aceea nu administreaza medicamente
care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave (nu se administreaza
medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficienta
hepatica).
Marirea dozei pentru a obtine un efect mai intens. Pot aparea
probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelul plasmatic al
medicamentului (administrarea unui medicament la un bolnav caruia ii este
afectat organul de excretie pentru medicamentul respectiv, duce la creşterea
nivelului seric al medicamentului; de asemenea, daca organul afectat este
ficatul, scad proteinele plasmatice, şi creşte forma libera a medicamentelor
care se leaga de acestea).
O reactie de tip toxic se trateaza, iar tratamentul este acelaşi cu
tratamentul intoxicatiei respective. Se iau urmatoarele masuri:

5
 Oprirea tratamentului şi inlaturarea toxinei. Daca substanta este
ingerata şi ingestia s-a realizat in mai putin de 8 ore, se provoaca varsaturi
sau se fac spalaturi gastrice. Acestea nu se realizeaza pentru ingerarea de
substante caustice.
Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prin scaun.
Administrarea de carbune medicinal, care absoarbe medicamentul;
precede spalatura gastrica.
Administrarea de antidoturi ş medicamente care actioneaza invers
decat toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului,
fiind competitiva, inlatura toxicul de pe receptori.
De ex. in intoxicatia cu organofosforice creşte nivelul acetilcolinei; de
aceea se administreaza un blocant al receptorilor colinergici – atropina. Sau,
in intoxicatia cu atropina, se administreaza Pilocarpina.
Se mai pot administra substante care inactiveaza chimic medicamentul
toxic: in supradozarea de heparina, se administreaza protamina.
Grabirea eliminarii toxicului din organism – se realizeaza prin
creşterea diurezei (se administreaza diuretice). Se poate modifica pH-ul
urinei pentru grabirea eliminarii: pentru o baza slaba (amfetamina) se
acidifica urina.
Se poate grabi metabolizarea hepatica a medicamentului. De ex. in
intoxicatia cu metanol se administreaza cantitati crescute de etanol pentru
inactivarea competitiva a enzimei alcool dehidrogenaza, care transforma
metanolul in formaldehida.
Se mai poate apela şi la dializa, pentru medicamentele care se leaga
putin de proteinele plasmatice.
Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaza medicamentul.
De ex. digoxina, digitoxina.
Sustinerea functiilor vitale (respiratie artificiala, etc.) şi tratamentul
specific manifestarilor intoxicatiei respective. De ex. in convulsii se dau
anticonvulsivante.
Aceste masuri se aplica in intoxicatiile propriu-zise.

3. Efecte adverse dismorfogene si teratogene constau in aparitia de

anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care pe
parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca
astfel de reactii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor
severe. Este o reactie adversa care poate fi decelata in cercetarea de
farmacologie experimentala. Cercetarea teratogenitatii este obligatorie si se
efectueaza prin administrarea substantei de cercetat la animale femele
gestante, urmarindu-se calitatea puilor nascuti in aceste conditii. Din pacate,

6
exista uneori importante diferente intre specii, astfel incat pot exista situatii
de medicamente teratogene la animale de laborator care sa nu fie teratogene
la om si invers. In principiu, un medicament teratogen la animale de
laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorita variabilitatii care exista
intre specii, medicamentele nou intrate in terapie trebuie utilizate la femeia
gravida cu foarte mare prudenta, chiar daca nu s-au dovedit teratogene la
animale. De altfel, ca o regula generala, este recomandabil ca femeia gravida
sa utilizeze cat mai putine medicamente, mai ales in perioada de
organogeneza fetala. Totusi, exista situatii de boli grave la care mijloacele
terapeutice sunt insucifiente si pentru care se accepta in terapia umana
medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele
anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situatii se recomanda
aplicarea de masuri anticonceptionale, cel putin pe perioada tratamentului.

4. Efecte adverse mutagene constau in producerea de mutatii genetice

in urma administrarii medicamentelor. Expresia fenotipica a unei mutatii
genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dupa mai
multe generatii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea
foarte dificila cercetarea epidemiologica a acestui tip de reactii adverse.
Reglementarile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen
prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare.

6. Efecte adverse cancerigene constau in producerea de cancere sub

efectul medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea
cancerogenitatii la animale de laborator.
In principiu, nu este permisa administrarea la om de medicamente
mutagene sau cancerigene. Totusi, in anumite situatii speciale, se accepta in
terapia umana atat medicamente mutagene, cat si cancerigene. Astfel,
anticanceroasele sunt sigur mutagene si cancerigene.

7. DEPENDENTA
Dependenţa este un fenomen complex ocupând un loc cu totul aparte
În cadrul reacţiilor adverse. Farmacodependenţa se caracterizează prin
consumul abuziv, nejustificat al unor substanţe care va duce la intoxicaţia
periodică sau cronică a organismului. Printre factorii care contribuie la
instalarea farmacodependenţei pot fi:
 mediul social;
 substanţa administrată (profilul farmacocinetic,
 farmacodinamic şi farmacotoxicologic al acesteia);

7
  cantitatea administrată abuziv şi frecvenţa administrării substanţei;
 reactivitatea individuală;
Farmacodependenţa se caracterizează prin patru componente esenţiale:
 dependenţa psihică care reprezintă o stare psihologică aparte,
manifestată prin dorinţa invincibilă a individului de a consuma
substanţa respectivă, acesta creându-i o stare subiectiv plăcută
(euforie), iar lipsa ei ducând la disconfort psihic; dependenţa psihică
depinde de factori de ordin psihologic, social şi de reactivitatea
individului; individul va fi preocupat în permanenţă de procurarea
substanţei respective, fiind conştient că se expune unor riscuri, din
cauza faptului că substanţa consumată abuziv îi dăunează atât sănătăţii
proprii, cât şi familiei şi societăţii; .
 toleranţa - apare datorită administrării frecvente a substanţei
incriminate ca urmare a diminuării progresive a efectului, ducând la
necesitatea creşterii dozei pentru obţinerea efectului aşteptat;
dezvoltarea toleranţei evoluează paralel cu dependenţa fizică, aceste
fenomene putând apărea încă de la primele doze administrate;
toleranţa poate avea o explicaţie farmacocinetică, dar de regulă
toleranţa se produce prin mecanism farmacodinamic realizându-se o
scădere a reactivităţii neuronilor interesaţi ca urmare a intervenţiei
unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce va duce la
scăderea efectului;
 dependenţa fizică apare după o anumită perioadă de la instalarea
dependenţei psihice, reprezentând o stare patologică determinată de
administrarea repetată a substanţei respective; instalarea dependenţei
fizice se explică prin intervenţia unor mecanisme fiziologice
compensatorii de adaptare a organismului la acţiunea medicamentului,
prin modificări biochimice; se presupun mecanisme ca:
-modificarea echilibrului fiziologic al unor
neurotransmiţători sau modulatori ai transmisiei sinaptice (catecolamine,
peptide opioide);
-modificarea funcţiei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor
mecanisme chimice de control retroaferent;
-sensibilizarea prin denervare chimicăîÎn periferie;
La întreruperea administrării substanţelor respective apar tulburări
supărătoare, simptome caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de
abstinenţă, de retragere sau sevraj - withdrawal syndrom) care se datorează
probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;

8
psihotoxicitatea - este o altă caracteristică a dependenţei reprezentând starea
de intoxicaţie cronică; aceasta se manifestă prin tulburări psihice şi somatice
ducând la decăderea progresivă a individului, tulburări de comportament cu
aspect psihotic, precum şi tulburări vegetative grave; tratamentul
dependenţei este foarte dificil, fiind implicaţi foarte mulţi factori, făcându-se
numai în condiţii de spitalizare, sub supraveghere medicală severă.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) clasifică
farmacodependenţa în funcţie de substanţa activă care o generează, luând în
considerare următoarele clase de compuşi:
 opioidele (analgezicele stupefiante naturale şi de sinteză); cocaina;
 amfetamina şi derivaţii acesteia;
 substanţele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl,
mescalina);
 hipnotice-sedative-anxiolitice;
 alcoolul;
 solvenţii organici.
Forma cea mai gravă a dependenţei se numeşte eufomanie, narcomanie,
toxicomanie sau addicţie.
O formă mai puţin gravă de dependenţă este obişnuinţa, habituaţia sau
acutumanţa.
La nivel mondial funcţionează Comisia pentru Stupefiante şi Organismele
Internaţionale de Control al Stupefiantelor (OICS). La nivel european
funcţionează Centrul European de Monitorizare a Medicamentelor şi a
Addicţiei la Medicamente (EMCOOA) cu sediul la Lisabona, precum şi
Centrul European de Informare asupra Addicţiei la Medicamente
(REITOX).
TOLERANTĂ, TAHIFILAXIE
Toleranţa reprezintă o sensibilitate scăzută sau diminuată faţă de
acţiunile unor medicamente. Ea poate fi de două tipuri:
 toleranţă înnăscută sau congenitală;
 toleranţă dobândită sau câştigată;
Toleranţa înnăscută
Toleranţa Înnăscută poate fi o particularitate individuală a unui grup
care prezintă rezistenţă la anumite medicamente sau sensibiltate redusă la
acţiunea unor medicamente (de exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezintă o
grupă de indivizi care au o sensibilitate redusă la acţiunea anticoagulantelor,
a unor antidepresive, respectiva unor β-blocante etc.), necesitând doze mari
din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezintă
rezistenţă la medicamentele metabolizate prin acetilare (izoniazida,

9
hidralazina, procainamida), datorită activităţii crescute a N-acetil-
transferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind minore.
Se descrie şi toleranţa de specie, în cazul animalelor, acestea având un
echipament enzimatic capabil să metabolizeze rapid unele substanţe
medicamentoase (de exemplu, iepurele este rezistent la atropină datorită
enzimei atropin-esterază care metabolizează rapid medicamentul).
Toleranţa dobândită
Toleranţa dobândită constă în diminuarea progresivă a efectului în
urma admninistrării repetate de medicament, menţinerea efectului necesitând
creşterea dozei.
Toleranţa dobândită poate fi:
 acută sau tahifilaxie;
 cronică sau obişnuinţă;
Toleranţa acută sau tahifilaxia este un tip particular de toleranţă care se
instalează în experiment acut după administrări repetate de medicament, la
intervale scurte, cu diminuarea progresivă a intensităţii efectului. Acest tip
de toleranţă se caracterizează prin:
 reversibilitate după întreruperea tratamentului;
 instalare rapidă;
 diminuarea treptată a efectului până la dispariţia totală a acestuia;
 durată scurtă, în cazul întreruperii tratamentului cu medicamentul
respectiv.
Toleranţa acută observată în cazul nitriţilor nu este încrucişată cu alte
substanţe medicamentoase nitrovasodilatatoare precum nitroprusiatul de
sodiu sau molsidomina care se transformă printr-o cale metabolică tiol-
independentă.
În cazul simpatomimeticelor β-stimulatoare utilizate ca antiastmatice
în mod continuu, se poate produce desensibilarea receptorilor β2-adrenergici
datorită fenomenului de reglare descendentă (down regulation).
Toleranţa cronică (obişnuinţa)
Toleranţa cronică înseamnă scăderea treptată a efectului farmacologic
în urma administrării repetate a medicamentului şi necesitatea măririi dozei
pentru obţinerea aceluiaşi efect. În urma creşterii progresive a dozei,
organismul poate la un moment dat să suporte chiar doze toxice dintr-o
anumită substanţă ca urmare a instalării toleranţei. Această formă de
obişnuinţă se numeşte mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)
Spre deosebire de toleranţa acută, toleranţa cronică se caracterizează
prin:

10
  instalare lentă, diminuarea efectului făcându-se treptat; utilizarea
dozelor crescânde pentru menţinerea intensităţii efectului;
 reversibiltatea fenomenului necesită o perioadă de timp mult mai mare
după întreruperea tratamentului decât în cazul toleranţei acute;
Instalarea toleranţei cronice presupune:
 mecanisme farmacocinetice (scăderea absorbţiei, creşterea vitezei de
metabolizare, creşterea eliminării etc.);
 mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptori lor,
fenomene de desensibilizare a receptori lor - reglare descendentă -
down regulation);
 mecanisme fiziologice (prin modificări fiziologice, datorită apariţiei
unor mecanisme compensatorii În organism).
Exemple:
Substanţele cu acţiune enzimo-inductoare (barbiturice) îşi cresc şi
propria metabolizare, cu diminuarea progresivă a efectului, instalându-
se toleranţa prin mecanism farmacocinetic.
Substanţele care acţionează agonist la nivelul receptorilor produc în
timp reglarea descendentă a acestora (down regulation) prin scăderea vitezei
de sinteză a receptori lor şi internalizarea acestora ducând la apariţia
toleranţei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu, agoniştii opioizi).
Toleranţa încrucişată apare la medicamentele cu structură chimică înrudită
şi mecanism de acţiune asemănător, acţionând pe acelaşi substrat şi sunt
metabolizate de către acelaşi sistem enzimatic. Toleranţa se instalează de
exemplu pentru un medicament, dar va apărea şi pentru alte medicamente cu
structuri chimice asemănătoare şi mecanism de acţiune similar.

8. Efecte imunosupresive
Medicamentele imunosuipresive sunt medicamentele care atenueaza
sau suprima reactiile imunitare ale organismului. Imunosupresoarele se
prescriu, in principal, in cursul unei grefe, cu intentia de a limita fenomenele
de rejectie, si in bolile autoimune.
Efecte nedorite - Micsorand raspunsurile imunitare ale organismului,
imunosupresoarele il expun la complicatii infectioase virale sau bacteriene,
iar pe termen lung, la dezvoltarea afectiunilor maligne (indeosebi limfoame).
O supraveghere foarte regulata a bolnavilor tratati cu imunosupresoare este
deci indispensabila. In caz de efecte nedorite, se pot diminua dozele, se
poate trata afectiunea in cauza sau, daca aceasta nu este posibil, se poate
schimba imunosupresorul.

11
 9. Reactii adverse alergice
Reacţiile adverse alergice se constituie în efecte nocive ale
medicamentelor care
au un mecanism imun. Ele sunt independente de doză , pot apărea la doze
foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabilă. Frecvenţa generală
a reacţiilor alergice la medicamente se situează în jurul a 10%. S-a descris o
predispoziţie care e probabil determinată genetic. Sensibilizarea alergică se
dezvoltă de obicei după 5 – 14 zile de la prima administrare, uneori mai mult
în cazul tratamentului continuu.
Riscul e mai mare pentru administrarea locală şi mai mic pentru
administrarea orală. Alergia e specifică la o anumită substanţă, dar poate
cuprinde şi compuşi înrudiţi structural. Reacţiile sunt spre exemplu comune
pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei e necesar ca
medicamentul în general cu moleculă mică să formeze conjugaţi prin legarea
covalentă de o polipeptidă sau proteină din organism. Uneori determinantul
antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivaţii Peniciloil pentru
peniciline).
Reacţiile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un
risc major în practica medicală, determinând morbiditate si costuri importante:
apar la aproape 15% dintre pacienţii trataţi ambulator si la peste 17% dintre cei
trataţi în spital; circa 4% dintre internările în spitalele de pediatrie din Spania
sunt legate de reacţii adverse medica-mentoase (RAM) suficient de severe
pentru a necesita reţinerea pacientului sub observaţie. în SUA circa 50% dintre
medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate în cursul
etapelor de experimentare dinaintea aprobării; în aceeaşi ţară RAM afectează
2,2 milioane de pacienţi si reprezintă a cincea - a şasea cauză de deces (0,1%
dintre pacienţii internaţi în secţiile medicale).
Nu toate persoanele dezvolta alergii, ci exista persoane susceptibile
(atopice).
Nu toate medicamentele sunt alergizante. Printre cele mai alergizante
sunt penicilinele şi sulfamidele.
Alergia se poate dezvolta dupa orice cale de administrare (cea mai
sensibilizanta este cea cutaneo-mucoasa – de aceea nu se administreaza
medicamente alergizante pe aceasta cale).
Calea de prevenire a alergiilor o reprezinta anamneza minutioasa:
daca a venit in contact cu medicamentul şi cum l-a suportat:
 a venit in contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat
bine
 a venit in contact, dar a facut alergie

12
  a venit in contact o singura data cu medicamentul şi l-a suportat bine.
Acesta poate fi primul contact sensibilizant.
 aceeaşi grupa). De aceea se impune prudenta, iar prima administrare
trebuie sa se faca in prezenta medicului.

2.Mecanisme de producere: mecanisme farmacodinamice,

toxice, idiosincrazice, imunologice, de reglare „down” şi ‚up
A) MECANISME FARMACODINAMICE

A.1 Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare

C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele
membranare sau marginiti de acestea.
Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l a t
a a ionilor de Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de concentratie ,
precum si traversarea anumitor molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici.
Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea,
generand un potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu
excitatie consecutiva.
Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina
hiperpolarizarea, respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.
Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu
mecanisme tip poarta.
Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti
ioni, fiind dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale
ionilor.
Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei
axonice, si canale comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl -
si altii.
Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme
pot fi actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex.
canalele de sodiu si potasiu din membrana axonala sau canalele de Ca 2+ din
miocard si muschi netezi vasculari). Alte mecanisme de tip poarta pot fi
actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale determinate de
cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune
pt. Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta
transmitatorului chimic (neurotransmitatorului) sau a unor molecule
analoage.
Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta
modalitate de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor

13
molecule. Ele functioneaza specific pentru anumiti ioni, transportandu-i cu
consum de energie, impotriva gradientului de conc.
Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la
ionii respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele
cardiace modifica functia acestor pompe la nivelul miocardului.
Pompa protonica H + este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H +
de catre celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl.
Omeprazolul, medicament antrulceros, blocheaza aceasta pompa si
impiedica astfel secretia de acid.

A.2 Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite

celulare
In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care
actioneza asupra unor receptori nucleari, functionand ca factori de
prescriptie, exista si o serie de medicamente care actioneaza la nivel
intracelular, dupa cum urmeaza:
- ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care
provoaca toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic;
- ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente
medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia
ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand
formarea de polipeptide anormale.
- formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin
substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA,
peptide, depozitate sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in
forma activa, functionand ca neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei
sinaptice, neurohormoni sau hormoni, autocoizi, cu functii importante.
Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata
(modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.

B. MECANISME TOXICE
1. Exagerarea efectului terapeutic, în urma acţiunii medicamentului
prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca în cazul efectului
terapeutic.
De ex. medicamentele care scad frecvenţa cardiacă, folosite la tratarea
tahicardiei; la doze foarte mari apar reacţii adverse, scăzând tensiunea
arterială sub valoarea normală.
2. Medicamentele care acţionează prin intermediul aceloraşi
receptori, dar în alt organ decât cel vizat de tratament.

14
 De ex. medicamentele care stimulează receptorii adrenergici produc
bronhodilataţie (folosite în astmul bronşic); acestea acţionează şi asupra
receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescând consumul de O2 şi
activitatea inimii şi putând produce cardiopatie ischemică sau miocardită
acută.
3. Medicamente care produc reacţii adverse printr-un alt mecanism
decât cel prin
care produce efect terapeutic.
De ex. aminoglicozidele – (Streptomicina, Kanamicina) pot fi toxice pentru
rinichi şi pentru nervul VIII.
Explicaţii de apariţie a toxicităţii:

C. MECANISME IDIOSINCRAZICE
În funcţie de defectul genetic se pot manifesta ca şi o intoxicaţie cu
medicamente, sau se pot manifesta complet diferit.
Cele care se manifestă ca o intoxicaţie se datorează unui deficit de
enzimă care intervine în metabolismul medicamentului. De ex. Suxametoniu
folosit în anestezie, este metabolizat de colinesterază; deficitul ei produce
paralizie musculară striată.
Unele medicamente se metabolizează prin acetilare. În funcţie de
viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se împart în
acetilori lenţi şi acetilori rapizi. La cei lenţi apar intoxicaţii la doze
terapeutice.
Pot apărea reacţii adverse şi la deficitul de glucozo 6 fosfat
dehidrogenaza (enzimă implicată în menţinerea formei hematiei). Astfel, pot
apărea anemii hemolitice la multe medicamente.

D. MECANISME IMUNOLOGICE
Reacţiile alergice pot apărea prin cele 4 mecanisme imunologice:
 Mecanism de tip I – anafilactic – presupune formarea de Ac Ig E care
se fixează pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor; când Ag
(medicamentul) se cuplează cu Ac., aceste celule eliberează o serie de
substanţe tisular active (histamina, leucotriene, prostglandine etc.)
care provoacă simptome caracteristice.
Manifestările clinice sunt variate: apar leziuni urticariene, febră
medicamentoasă, bronhospasm. Cel mai sever este şocul anafilactic
care se manifestă prin:scăderea tensiunii arteriale mult sub valoarea

15
 normală (colaps), bronhospasm sever, edem laringotraheobronşic,
cianoză, dispnee acută. Evoluţia este letală dacă nu se face în timp util
tratamentul adecvat. Şocul anafilactic impune administrarea de
adrenalină şi cortizon.
 Mecanism de tip II – citotoxic - medicamentul se cuplează de anumite
proteine de pe suprafaţa celulelor, le modifică şi le transformă în Ag.
Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G împotriva celulelor respective.
Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrită
reumatoidă. De ex. Hidralazina.
Un caz particular este cel al reacţiilor citotoxice autoimune, în care
sub influenţa unor medicamente se formează Ac faţă de Ag nativi de
pe suprafaţa unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice
produse de metildopa, sau al hepatitei cronice active produse de
fenilbutazonă, sulfamide, izoniazidă.
 Mecanism de tip III – presupune formarea de complexe imune Ag
(medicament) -Ac, ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici
de la nivelul rinichilor, articulaţiilor. Se activează complementul care
determină fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc
vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.
 Mecanism de tip IV – constă în sensibilizarea limfocitelor,
producându-se reacţii adverse de tip întârziat. Manifestele sunt de
obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact,
provocată de exemplu de antibiotice cu aplicare locală (ex. neomicină,
gentamicină).

E. MECANISME DE REGLARE ,,DOWN’’ SI ,,UP’’

Fenomenul DOWN
Fenomenul DOWN (down regulation) apare ca o măsură de apărare a
organismului în prezența unui agonist în exces, exces care duce la o
suprastimulare a receptorului.
Fenomenul "DOWN" se reglează prin:
 creșterea degradării R
 desensibilizarea R
 internalizarea R
Fenomenul UP
Fenomenul UP (up regulation) apare în situația de reducere a
stimulării receptorului, fenomen care are loc în cazurile: absenței unui
agonist sau ca urmare a blocării receptorului de către un antagonist

16
Mecanismele prin care se reglează acest fenomen sunt:
 Scăderea degradării receptorului, (prin retragerea receptorului în
citoplasmă)
 Sensibilizarea receptorului (prin creșterea numărului de receptori la
suprafața membranei).

17
 CAPITOLUL II

1. Tipuri de reacţii adverse/ toxice

REACTII ADVERSE HEPATOTOXICE

Ficatul joacă un rol esenţial în menţinerea homeostaziei fiziologice,
funcţia sa incluzând: sinteza, depozitarea şi eliminarea glicogenului;
metabolismul lipidelor; sinteza albuminelor, factorilor de coagulare şi a altor
proteine importante; sinteza acizilor biliari necesari pentru absorbţia
lipidelor şi a vitaminelor liposolubile; metabolismul colesterolului; excreţia
metalelor (fier, cupru, zinc, magneziu, mercur şi aluminiu) şi detoxifierea
produşilor de metabolism, cum ar fi bilirubina si amoniul.
Ficatul este de asemenea sediul primar al biotransformării şi
detoxifierii xenobioticelor. Conţine cele mai ridicate concentraţii de enzime
implicate în faza I a reacţiilor de oxidare-reducere. Localizarea sa între
intestin şi circulaţia sistemică îi conferă rolul de primă staţie a xenobioticelor
absorbite din tractul gastro-intestinal în vena portă. Ficatul primeşte de
asemenea sânge din circulaţia sistemică şi participă
astfel la detoxifierea şi eliminarea xenobioticelor ajunse în circulaţia
sistemică, fiind absorbite pe alte căi cum ar fi: calea cutanată sau inhalatorie.
Cele mai multe xenobiotice detoxifiate sunt eliminate prin urină. O altă cale
de eliminare a acestora este reprezentată de calea biliară, care joacă astfel un
rol de cale secundară în eliminarea xenobioticelor detoxifiate şi a altor
produşi de metabolism
Multe xenobiotice sunt substanţe inerte care necesită transformări chimice
pentru a deveni suficient de solubile pentru a fi eliminate. Aceasta se
realizează prin conjugarea în faza I de biotransformare, cu produşi ca
glucuronidul rezultând compuşi care pot fi eliminaţi pe cale biliară sau
urinară. Deşi faza I de activare urmată de faza a II-a de conjugare are ca
rezultat detoxifierea xenobioticelor, uneori în anumite condiţii pot rezulta
compuşi toxici a căror acţiune se manifestă chiar la locul lor de producere
Datorită situării sale la capătul sistemului port şi datorită rolului său în
biotransformările enzimatice, ficatul este vulnerabil în mod special la injuria
toxică
Factori individuali care influenţează afectarea hepatică

18
 Susceptibilitatea individuală la afectarea hepatică poate fi influenţată
de diverşi factori cum ar fi: factori genetici, vârstă, sex, status nutriţional,
expunerea la alte medicamente sau substanţe chimice, boli sistemice şi alţi
factori.
- Factori individuali care influenţează afectarea hepatică
 Vârsta Adulţii sunt mult mai susceptibili la izoniazidă, halotan,
acetaminofen (paracetamol). Copiii sunt mai susceptibili la aspirină şi
valproat
 Sexul Femeile sunt mai susceptibile la majoritatea afectărilor hepatice
drog induse, în special hepatita cronică
 Doza Există o legătură cu doza în cazul medicamentelor care
acţionează ca hepatotoxine intrinseci (paracetamol, tetraciclină) sau
care au ca mecanism de acţiune idiosincrazia metabolică (izoniazidă,
dantrolen)
 Funcţia renală Afectată creşte toxicitatea tetraciclinei şi probabil a
allopurinolului.
 Afecţiuni preexistente HIV creşte susceptibilitatea la
trimetoprimsulfametoxazol, oxacilină şi dapsonă. Reumatismul
articular acut creşte susceptibilitatea la aspirină
 Factori genetici Metabolizatorii lenţi ai debrisochinei sunt mai
susceptibili la toxicitatea maleatului de perhexilină. Haplotipurile
HLA influenţează susceptibilitatea la fenitoin şi probabil şi la halotan.
 Intervalul de administrare Dozele zilnice de metrotrexat sunt mai
toxice decât cele săptămânale.
 Factori endocrini/metabolici Hipertiroidismul creşte toxicitatea CCl4.
Obezitatea creşte toxicitatea halotanului; obezii diabetici sunt mai
susceptibili la acţiunea metotrexatului.
AFECTAREA HEPATICĂ TOXICĂ DETERMINATĂ DE
MEDICAMENTE
Afectarea hepatică toxică determinată de medicamente (drog-indusă)
reprezintă 2-5% din internările cu icter, 15-25% din insuficienţele acute
hepatice şi este o cauză frecventă implicată în etiologia colestazei acute.
Afectarea hepatică-medicamentoasă (drog-indusă) poate apărea ca o
reacţie neaşteptată idiosincrazică la o doză terapeutică a unui medicament
sau ca o reacţie aşteptată la acţiunea intrinsecă toxică a unui medicament.
Xenobioticele care produc afectare hepatică la toţi subiecţii într-o
manieră predictibilă şi dependentă de doză se numesc hepatotoxine intrinseci
(de exemplu: paracetamolul).

19
 Cele care produc afectare hepatică doar la un număr mic de subiecţi,
afectare care nu este dependentă de doză sau predictibilă, se numesc
hepatotoxine idiosincrazice.
Reacţia de hipersensibilitate
Mai există o categorie de xenobiotice care produc afectare hepatică
prin hipersensibilitate. Reacţia de hipersensibilitate, reacţie mediată imun,
este o reacţie idiosincrazică dependentă de gazdă şi care este diferită de
afectarea hepatică din bolile autoimune prin faptul că nu este autoîntreţinută.
Reacţiile de hipersensibilitate cuprind hepatita, colestaza şi afectarea mixtă.
Medicamentele care produc hepatită prin reacţie de hipersensibilitate
sunt următoarele: halotan, trimetoprim-sulfamethoxazol, anticonvulsivante
şi alopurinol.
Medicamentele care determină colestază prin hipersensibilitate sunt:
clorpromazina, eritromicina, peniciline, rifampicina şi sulfonamide.
Afectarea hepatică poate fi singura manifestare clinică la acţiunea
medicamentului respectiv sau poate fi însoţită şi de afectarea altor organe -
de exemplu rinichiul - sau de manifestări sistemice.
Afectarea hepatică medicamentoasă poate fi acută sau cronică.
Afectarea acută se poate constitui în câteva zile de la administrarea unei
doze toxice a unui agent cunoscut hepatotoxic, după 1-5 săptămâni de
administrare a unui medicament ce produce afectare hepatică prin
hipersensibilitate sau după câteva săptămâni sau luni de administrare a unui
medicament ce produce o reacţie idiosincrazică.

AFECTAREA HEPATICĂ DIN INTOXICAŢIILE ACUTE

MEDICAMENTOASE
Afectarea hepatică determinată de dozele mari de medicamente
reprezintă tipul afectării hepatice din intoxicaţiile acute medicamentoase. În
aceste cazuri un agent care în mod normal nu este hepatotoxic va deveni
hepatotoxic prin supradozare; afectarea hepatică se va produce prin
hepatotixicitate intrinsecă.
Prototipurile afectării hepatice prin intoxicaţii medicamentoase sunt
reprezentate de:
• intoxicaţia acută cu paracetamol
• intoxicaţia acută cu salicilaţi
• intoxicaţia acută cu fier
• intoxicaţia acută cu fenilbutazonă

REACTII ADVERSE NEFROTOXICE

20
DISFUNCŢIILE RENALE TOXICE
Există două tipuri mari de afectare renală în intoxicaţiile acute:
a. disfuncţii renale toxice funcţionale
b. disfuncţii renale toxice organice sau renale propriu-zise
a. Disfuncţii renale toxice funcţionale
Reprezintă acel tip de disfuncţie renală caracterizată prin afectarea
homeostaziei organismului cu menţinerea unei RFG (rata filtratului
glomerular) normale.
Există trei tipuri de disfuncţii funcţionale:
� acidoza tubulară
� sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
� diabetul insipid nefrogen
b. Disfuncţiile renale toxice organice sau propriu-zise
Se caracterizează prin afectarea ratei filtratului glomerular care va
duce la creşterea probelor funcţionale renale, menţionând însă că relaţia
dintre acestea este hiperbolică în sensul că poate exista o scădere
semnificativă a RFG probele funcţionale fiind normale; s-a constatat că în
momentul în care nivelele serice ale ureei şi creatininei încep să crească,
RFG este deja scăzut la mai puţin de 50% din valoarea normală . Ca urmare,
aceste teste, deşi foarte utile în aprecierea afectării renale, pot să nu reflecte
cu exactitate gradul afectării renale. De aceea s-au propus şi alte metode de
apreciere a funcţiei renale printre care menţionăm:
� tomografia computerizată cu substanţă de contrast.
� MRI cu substanţă de contrast sau ecografia renală Doppler.
Afectarea renală în intoxicaţiile acute este produsă prin două
mecanisme principale:
� efectul toxic direct al substanţei asupra rinichiului
� efectele secundare asupra rinichiului determinate de afectarea sistemică
din intoxicaţia respectivă.
Sindroamele nefrotoxice majore sunt următoarele :
1. Insuficienţa renală cronică (creşterea lentă a azotemiei)
• Nefrita interstiţială cronică
• Necroza papilară
• Glomeruloscleroza cronică
2. Sindromul nefrotic
• cu leziuni glomerulare minime
• nefropatie membranoasă
• glomeruloscleroza focală
3. Insuficienţa renală acută
• de cauză prerenală

21
• de cauză postrenală
• renală propriu-zisă
• necroza tubulară acută
• nefrita interstiţială acută
• vasculita acută
În intoxicaţiile acute medicamentoase afectarea renală organică este
reprezentată de insuficienţa renală acută toxică definită ca scăderea bruscă a
funcţiei renale ce va avea ca rezultat incapacitatea rinichiului de a-şi exercita
rolul în menţinerea balanţei metabolice a organismului.
Are ca exprimare biologică creşterea rapidă a retenţiei azotate.
Cuprinde următoarele sindroame nefrotoxice:
1) Insuficienţa acută prerenală
2) Insuficienţa acută postrenală - obstrucţia urinară joasă
3) Afectarea renală intrinsecă ce cuprinde:
− Necroza tubulară acută
− Nefrita interstiţială acută
− Vasculita acută
1) Insuficienţa acută prerenală
Are ca mecanism de producere scăderea perfuziei renale ca urmare a
scăderii
volumului circulant (în şoc sau insuficienţa cardiacă congestivă).
Circumstanţele toxice care pot duce la aceasta sunt următoarele:
• sângerare – intoxicaţiile cu anticoagulante
• deshidratare (scăderea volumului circulant) în intoxicaţiile cu diuretice:
� catarctice
� substanţe emetizante
• tulburări cardiovasculare - intoxicaţiile cu β-adrenergice
• hipotensiunea produsă din diverse cauze.
• insuficienţa hepatică acută - este una din cele mai importante cauze de
scădere a perfuziei renale.
Scăderea perfuziei renale secundar insuficienţei hepatice acute este
definită ca
SINDROM HEPATO-RENAL .
Sindromul hepato-renal se caracterizează prin afectarea funcţiei renale
şi vasoconstricţie marcată a arterelor renale secundar unei insuficienţe
hepatice acute sau cronice.
Ca urmare a disfuncţiei hepatice vor apărea multe modificări neuroumorale
care vor determina afectarea funcţiei renale. Asfel, la aceşti pacienţi există o
concentraţie serică crescută de mediatori ai vasoconstricţiei: angiotensina,
noradrenalina, vasopresina, endotelina şi izoprostan F2 care vor produce

22
vasoconstricţie severă la nivelul corticalei renale. Tot ca urmare a disfuncţiei
hepatice se va produce o creştere de endotoxine, nitraţi, nitriţi şi glucagon în
circulaţie care vor determina vasodilataţie importantă sistemică şi splanhnică
ce va avea ca rezultat scăderea importantă a perfuziei renale.
2) Insuficienţa acută postrenală
Se caracterizează prin obstrucţia joasă postrenală a tractului urinar.
În intoxicaţiile acute aceasta poate apărea în următoarele situaţii:
• cristaluria - oxaluria în intoxicaţia acută cu etilenglicol
• retenţia acută de urină - intoxicaţiile cu medicamente anticolinergice
TABEL 3.1.1 XENOBIOTICE CARE PRODUC OBSTRUCŢIE
URINARĂ
Disfuncţie a vezicii urinare Depunere de cristale
Anticolinergice
Etilenglicol
Antihistaminice Anestezice fluorurate
Antidepresive triciclice
Fluorochinolone
Atropină Pigmenţi heminici
Scopolamină
Indinavir
Antipsihotice
Metotrexat
Butirfenone
Fenilbutazonă
Fenotiazine
Sulfonamide
Bromocriptină
Deprimante ale SNC Fibroză retroperitoneală
Ergotami
nă
Ierburi chinezesti
3) Afectarea renală intrinsecă
Este cea mai frecventă leziune nefrotoxică în intoxicaţiile acute
medicamentoase.
Cuprinde:
1. Necroza tubulară acută
2. Nefrita interstiţială acută
1. Necroza tubulară acută
După unii autori denumită nefrită tubulo-interstiţială acută toxic
medicamentoasă, este cea mai frecventă leziune toxică renală.

23
Prezintă următoarele caracteristici:
a) aspectul anatomo-patologic constă în leziuni distrofice şi necroze la
nivelul tubilor contorţi proximali apărând fenomenul de tubulorrhexis
(obstrucţia lumenului tubular cu celule descuamate şi cu detritusuri; constant
sunt prezente infiltrate inflamatorii interstiţiale şi leziuni ale vaselor
b) mecanismul patogenic cuprinde trei procese distincte:
• toxicitate directă
• leziuni ischemice datorită hipoperfuziei renale
• pigmenturia
Toxicitatea directă - responsabilă de 35% din cazurile de necroză
tubulară acută. Diversele xenobiotice care afectează diferitele segmente ale
tubilor renali sunt uraniul, aminoglicozidele, antineoplazicele, anestezicele
produc leziuni ale porţiunii proximale a tubilor renali iar amfotericina,
cisplatina, glicolii ale porţiunii distale. Leziuni ischemice - ischemia
tubulară duce la necroza tubulară în toate intoxicaţiile în evoluţia cărora
există hipotensiune sau insuficienţă cardiacă.
Pigmenturia - se referă la precipitarea masivă a mioglobinei (rezultată
din rabdomioliza) şi/sau a hemoglobinei (rezultată din hemolizele masive) la
nivelul tubilor renali unde vor produce necroza tubulară acută (167).
Mioglobinuria rezultă ca urmare a necrozei musculaturii striate ce
poate fi produsă prin:
- acţiune miotoxică directă (alcoolul la anumiţi indivizi sau statinele utilizate
ca hipocolesterolemiante)
- necroza musculară produsă de medicamentele care produc hipopotasemie
(diuretice si laxative) sau hipertermie (antipsihoticele)
- cel mai frecvent însă în intoxicaţii rabdomioliza se produce ca urmare a
stărilor comatoase prelungite (intoxicaţiile cu opioide sau sedativ-hipnotice)
- contractura musculară prelungită (cocaina)
- stările de rău convulsiv din (intoxicaţia cu miofilin sau atropină)
- rabdomioliza ce apare în evoluţia intoxicaţiilor grave cu: monoxid de
carbon, sulfat de cupru sau fosfat de zinc.
Mioglobina este în mod normal excretată la nivel renal fără a produce
toxicitate tubulară.
În cantitate mare şi în condiţii de hipoperfuzie şi reabsorbţie crescută
a apei ea se depune în tubii renali (colmatează) unde în prezenţa mediului
acid creat prin secreţia ionilor de H+, va disocia eliberând hematina - produs
tubulotoxic. Insuficienţa renală acută produsă prin mioglobinurie este
insuficienţa renală acută ce apare după o distrucţie musculară masivă.
Aceasta este demonstrată prin creşterea semnificativă serică a enzimelor
musculare - creatinkinaza şi aldolaza. Testul specific pentru a demonstra

24
mioglobinuria este testul la ortotoluidină. Numai evidenţierea mioglobinuriei
în absenţa creşterii enzimelor serice nu semnifică insuficienţa renală acută
mioglobinurică, deoarece aceasta poate fi detectabilă şi numai în condiţiile
unei insuficienţe renale acute de altă cauză. Necroza tubulară acută produsă
de mioglobinurie şi implicit insuficienţa renală acută mioglobinurică poate fi
prevenită prin evitarea cât mai precoce a scăderii volumului circulant.
Alcalinizarea urinii poate preveni de asemenea disocierea mioglobinei în
produsul tubulotoxic – hematina. Atenţie însă, în condiţii de rabdomioliză
masivă, datorită eliberării unor cantităţi mari de fosfor în sânge, se va
produce o scădere masivă a calcemiei; acest fenomen poate fi accentuat în
prezenţa alcalozei rezultând tetanie manifestă sau convulsii care vor agrava
leziunile musculare. Ca urmare, raportul risc /beneficiu în cazul alcalinizării
urinii va fi în favoarea riscului şi de aceea nu este recomandată în acest caz .
Hemoglobinuria. Apare ca o consecinţă a hemolizei masive produsă în
diverse intoxicaţii acute: fenol, anilină, naftalină, arsenic, clorura de metan
etc. sau ca urmare a înţepăturilor de şerpi veninoşi sau scorpioni.
Patogenia insuficienţei renale acute produse prin hemoglobinurie este
similară cu cea produsă prin hemoglobinurie - respectiv depunerea
hemoglobinei în tubii renali şi disocierea acesteia în anumite condiţii cu
eliberarea hematinei - toxică pentru tubii renali . Ca urmare, umplerea
patului vascular şi/sau alcalinizarea pot preveni instalarea insuficienţei
renale acute .
Deşi există controverse în ceea ce priveşte mecanismul prin care
obstrucţia tubulară duce la afectarea funcţiei glomerulare, în prezent se
acceptă totuşi că scurgerea filtratului de-a lungul epiteliului lezat combinată
cu hipoperfuzia glomerulară şi reducerea suprafeţei filtrării glomerulare
determină afectarea funcţiei glomerulare. Studii recente au demonstrat că
ischemia medulară prelungită, determinată probabil de un dezechilibru între
producţia de substanţe vasoconstrictoare (cum ar fi endotelina) şi substanţe
vasodilatatoare (cum ar fi oxidul nitric), este un factor important în
menţinerea disfuncţiei renale după instalarea leziunii tubulare.
Tabloul clinic al necrozei tubulare acute cuprinde:
• deteriorarea rapidă a funcţiei renale, evidenţiată precoce prin creşterea
retenţiei azotate
• semne de insuficienţă renală acută (oligurie sau anurie, edeme)
• eventual semne de hipovolemie (tahicardie, hipotensiune ortostatică, semne
de deshidratare)
• modificări ale testelor de laborator:
� hiperpotasemie
� acidoză metabolică

25
� gap anionic
� hipocalcemie
� anemie uşoară sau moderată
XENOBIOTICE CARE PRODUC NECROZĂ TUBULARĂ ACUTĂ
Acetaminofen (paracetamol) Glicoli
Antibiotice Etilenglicol
Aminoglicozide Dietilenglicol
Amfotericina
Pentamidina. Hidrocarburi
Polimixine Metale
Antineoplazice Arsenic
Cisplatin Bismut
Ifosfamida Crom
Metotrexat Mercur
Mitramicina Fier
Streptozocin
Anestezice fluorinate Ciuperci

Substanţe de contrast
Orice factor care produce hipotensiune sau hipovolemie
2. Nefrita interstiţială acută
Se caracterizează anatomo-patologic prin prezenţa de infiltrate
celulare dispuse între structurile tubulare pe care le separă. Mecanismul de
producere este în majoritatea cazurilor reacţia de hipersensibilitate şi ca
urmare semnele clinice de insuficienţă renală acută vor fi însoţite de
manifestări sistemice de alergie: febră, rash sau eozinofilie.
Tabloul clinic este asemănător cu necroza tubulară acută, adesea
diferenţierea între ele făcându-se numai prin puncţie biopsie renală care
evidenţiază modificările menţionate anterior. La debut, semnele de
insuficienţă renală acută - retenţia azotată - vor fi însoţite de febră, dureri
lombare sau artralagii. Evidenţierea eozinofilelor în urină este
patognomonică în aceste cazuri. Spre deosebire de necroza tubulară acută,
pacienţii pot prezenta hematurie sau leucociturie şi în mod caracteristic
eozinofilurie. Cu toate acestea, 25% din pacienţii cu nefrită interstiţială
drog-indusă nu au semne de hipersensibilitate. Tratamentul cu corticosteroizi
îmbunătăţeşte rapid şi semnificativ starea pacientului .
XENOBIOTICE CARE PRODUC NEFRITĂ INTERSTIŢIALĂ ACUTĂ
Mai frecvent Mai
rar

26
Alopurinol
Anticonvulsivante
Antibiotice
Carbamazepin
β-lactamine: ampicilină, penicilină
Fenobarbital
meticilină Captopril
Rifampicina Diuretice
Sulfonamide
Furosemid
Vancomicina
Tiazidice
Azatioprina
Antiinflamatorii nesteroidiene
În intoxicaţii însă, afectarea renală este produsă prin mecanisme
complexe, combinate. De exemplu: în intoxicaţia acută cu opioide pacientul
poate prezenta: hipotensiune neurogenă (prerenal), rabdomioliză având ca
rezultat mioglobinuria (afectare renală intrinsecă) şi retenţie acută de urină
(afectare postrenală).

Reactii cardiotoxice
O serie de medicamente poate provoca tulburări la nivelul aparatului
cardiovascular manifestate prin insuficienţă cardiacă, aritmii, ischemie
miocardică, hipotensiune arterială, vasoconstricţie periferică.
Unele medicamente pot provoca insuficienţa cardiacă prin lezarea
miocardului. Din această grupă de preparate fac parte antibioticele
anticanceroase, care produc o decompensare progresivă, cu evoluţie rapidă şi
severă, de multe ori fatală. Un alt grup de medicamente contraindicate
bolnavilor cu insuficienţă cardiacă, sunt cele care favorizează retenţia
hidrosalină (glucocorticoizii, estrogenii, androgenii).
Anumite medicamente pot cauza ischemie miocardică şi agrava
cardiopatia ischemică.
Asemenea efecte se datoresc vasoconstricţiei coronariene, scăderii
presiunii de perfuzie în coronare sau creşterii consumului de oxigen de către
miocard. Toate vasoconstrictoarele coronariene – vasopresina, ergotamina-
pot provoca dureri anginoase, infarct miocardic. Ele sunt contraindicate
bolnavilor cu cardiopatie ischemică. Substanţele hipotensive pot agrava
ischemia miocardică, acţionând fie prin micşorarea presiunii de perfuzie în
coronare, fie prin creşterea consumului de oxigen al miocardului ca urmare a
tahicardiei compensatorii.

27
 Aminele simpatomimetice- stimulează cordul prin acţiune beta-
adrenergică şi cresc consumul de oxigen. Acestea sunt contraindicate
bolnavilor cu angină pectorală deoarece pot provoca accidente ischemice
severe.

Reactii hematotoxice
Agranulocitoza –poate fi una din manifestările aplaziei medulare.
Aceasta este consecinţa afectării granulocitelor în măduva roşie sau în
sângele periferic prin mecanism toxic sau imun. Astfel substanţele citotoxice
anticanceroase pot cauza agranulocitoza toxică, însoţită de cele mai multe
ori de trombocitopenie. Aceste substanţe tulbură metabolismul purinic şi
pirimidinic celular, fenomen ce contribuie la tulburarea procesului de
diferenţiere şi proliferare celulară. Agranulocitoza imună are la bază
distrugerea granulocitelor prin anticorpi specifici (reacţie alergică tip II).
Medicamentele (haptenele) formează complexe cu proteinele
circulante sau cu proteinele membranare leucocitare care se află în măduvă
ori în sângele periferic. La medicamentele cu astfel de mecanism de acţiune
se referă analgina, butadiona, sulfamidele.
O serie de substanţe medicamentoase modifică acţiunea acidului folic
sau cianocobalaminei, provocând anemii megaloblastice. Printre acestea sunt
metotrexatul, trimetroprimul, barbuturicele, contraceptivele orale care
împiedică absorbţia sau utilizarea acidului folic.Tulburările apar la
administrarea dozelor mari de medicament şi în cadrul unui tratament
îndelungat.
Trombocitopenia medicamentoasă poate apărea în cadrul aplaziei
medulare produsă de citotoxice. În alte cazuri trombocitopenia
medicamentoasă se dezvoltă prin mecanism alergic citolitic. Clinic apar
hemoragii la nivelul mucoaselor, peteşii, rareori hemoragii masive.
Fenomenele regresează rapid după sistarea medicaţiei. Principalele
substanţe capabile să provoace trombocitopenie sunt diureticele tiazidice,
estrogenii, glucocorticoizii.

Reactii dermatotoxice
Sulfamidele pot induce efecte toxice nedorite destul de frecvent (în
general după utilizări îndelungate, 1-2 săptămâni se poate înregistra prurit
intens, eritem, dermatite exfoliative, edeme angioneurotice – în special
peteşial şi purpuric) care pot da reacții anafilactice grave.
Meprobamatul poate determina, în doze mărite, manifestări cutanate
profunde de natură alergică.

28
 Morfina determină erupții, urticarie, prurit.
Aspirina determină hipersensibilitate şi reacții cutanate, edeme etc.
Aminofenazona şi fenilbutazona produc, în doze crescute, manifestări
alergice cutanate.

Reactii neurotoxice
Antibioticele pot fi adesea neurotoxice.
De exemplu, betalactaminele şi polimixinele pot da stări de
hiperexcitație şi convulsii.
Cele mai cunoscute efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul
acusticovestibular (tulburările acustice sunt urmarea afectării perechii a
VIII-a, vestibulocochleare, de nervi cranieni, produse de streptomicină,
kanamicină şi neomicină, iar cele vestibulare, de gentamicină, streptomicină
şi kanamicină).
Polimixinele şi cloramfenicolii pot afecta nervul optic şi vor scădea
astfel acuitatea vizuală.
Acidul arsanilic poate determina efecte neurotoxice grave asupra
nervului optic.
Derivaţii barbiturici, în doze mari (Barbital, Ciclobarbital,
Fenobarbital, Pentobarbital, Inactin, Medinal etc.), pot avea activitate
puternic deprimantă asupra Sistemului Nervos Central.
La nivelul țesutului nervos s-a observat o scădere a consumului de
oxigen de până la 50% şi o acțiune la nivelul bulbului (centrul respirator şi
termoreglator), unde se poate instala hipoxia.
Se pare că aceşti produşi au acțiunea legată de inhibarea lanțului
respirator mitocondrian unde este blocată metabolizarea oxidativă a
flavoproteinelor.
Neurolepticele fenotiazinice deprimă SNC.
Clorpromazina poate inhiba (reversibil) acetilcolinesteraza şi poate
potența efectele toxice ale hipnoticelor, curarizantelor, erbicidelor, etanolului
etc.
Rezerpinele, alcaloizii de Rauwolfia (Serpasil), sunt deprimanți ai
SNC, au efecte hipotermizante şi hipotensive (mecanism central şi periferic)
potențând activitatea hipnoticelor şi narcoticelor.
Butirofenonele (haloperidolul, droperidolul, azaperona) dau o acțiune
mai intensă decât a fenotiazinicelor legată de hipertermie şi sindrom
extrapiramidal şi potențează acțiunea barbituricelor, narcoticelor şi
benzodiazepinelor.

29
 Tranchilizantele difenilmetanice (hidroxizina, benactizina) deprimă
centrii respiratori din SNC. De asemenea, poate avea acțiune m-colinolitică
(cu efecte cardiovasculare şi digestive).
Potențează activitatea barbituricelor şi opiaceelor. Efectele
hidroxizinei sunt amplificate de către fenotiazinice.
Tranchilizantele carbamice (meprobamatul) în doze mărite pot
exacerba ativitatea miorelaxantă şi să deprime SNC. Deprimă de asemenea
centrii respiratori şi instalează paralizia musculaturii respiratorii.
Hipnoticele sunt potențate de Meprobamat. Benzodiazepinele
(Diazepam, Clordiazepoxid) deprimă sistemul nervos central, şi afectează
vederea.
Benzodiazepinicele potențează acțiunea deprimantelor SNC,
evoluțiile ulterioare fiind grave, urmate chiar de moarte.255
Amfetaminele (excitante corticale) sunt excitante puternice ale SNC
în doze uzuale, atenuează senzația de oboseală şi măresc rezistența la
efort fizic, dar uzul îndelungat cu doze crescute poate duce la instalarea
epuizării şi stării de oboseală: după încetarea fazei de stimulare inițiale,
poate avea loc
deprimarea centrilor vitali, datorită funcționalității mult inferioare a
celulelor nervoase.
Amfetaminele potențează activitatea antidepresoarelor triciclice. De
asemenea, induc o hipoactivitate accentuată adrenomimetică (de aproximativ
100 de ori mai mică comparativ cu adrenalina).
Excitanţii corticali purinici (cafeina, teobromina, teofilina) în doze
mărite afectează SNC excitându-l.
Dozele toxice depind foarte mult de sensibilitatea individuală.
Excitanţii medulari şi bulbari (stricnina) excită reflectivitatea
medulară, determinând scăderea pragului de excitabilitate, situație care va
antrena declanşarea unor răspunsuri exagerate (ex: convulsii).
În acelaşi timp stricnina blochează neuronii intercalari în activitatea
lor de control a răspunsurilor.
La nivelul bulbului, cel mai adesea are loc deprimarea centrilor vitali,
iar la nervii periferici acțiunea va fi de tip curarizant (datorită scăderii
cronaxiei).
Dozele letale în cazul stricninei sunt în funcție de specie fiind de 10 ori mai
mici în cazul administrărilor parenterale.
Analgezicele narcotice (opiul, morfina) pot acționa prin excitații
uşoare urmate apoi de deprimare puternică a centrului respirator, hipotermie
şi mioză.

30
 Creşterea toleranței la morfină este urmarea modificărilor cantitative
în biotransformare şi adaptării semnificative în răspunsul receptorilor şi
adaptarea centrilor nervoşi la doze repetate (ex: toleranța la animale față de
morfină poate fi de aproximativ 10 ori peste dozele letale la indivizi
normali).
Tineri sunt mult mai vulnerabili la acțiunea morfinei, dar o dată
cu vârsta (prin consolidarea barierei hemato-encefalice), rezistența la
morfină creşte.
Din acest considerent şi dozele considerate toxice sunt foarte variabile
Derivaţii acidului salicilic, într-o primă fază prezintă o activitate
excitantă asupra SNC, urmată apoi de o acțiune deprimantă.
Derivaţii pirazolonici (aminofenazona, fenilbutazona) pot deveni
toxici pentru SNC.

2.Mecanisme de producere

SUPRADOZAREA DE MEDICAMENTE
Niciun medicament nu este lipsit de riscuri si aproape toate au efecte
secundare, chiar daca sunt destinate tratarii anumiror boli. Organismul uman
este format astfel incat sa reactioneze impotriva substantelor toxice ingerate,
insa administrate intr-o cantitate mare acesta cedeaza. De foarte multe ori,
copiii sunt cei care cad prada lipsei neatentiei parintilor si gusta din...
bomboanele toxice.
Supradoza de medicamente se descrie ca fiind o stare comatoasa
provocata prin consumul exagerat de produse specifice medicamentelor,
alcoolului sau drogurilor. Acest supradozaj poate fi accidental sau voluntar
(tentativa de suicid).
Organismul nu este capabil sa suporte cantitati excesive de medicamente.
Primele reactii sunt aparitia simptomelor specifice supradozajului. Daca
aceste semne sunt identificate in timp util, pacientul poate fi salvat.
Simptomele unei supradoze de medicamente:
 In functie de produsul ingerat, primele simptome pot fi diferite. Insa,
in general victima devine somnolenta, iar respiratia sufera modificari
puternice (respiratie accelerata, sacadata, apoi din ce in ce mai
inceata). Persoana afectata se ingalbeneste puternic la fata si poate
avea frisoane.
 Victima poate suferi si reactii mai violente precum agitatie puternica,
anxietate, delir, halucinatii auditive si vizuale, paranoia etc. Ritmul

31
 cardiac este foarte accelerat, iar starea de indispozitie este din ce in ce
mai vizibila.
 Cu trecerea timpului, persoana care a luat o supradoza de
medicamente devine inconstienta. Respiratia sa este foarte mult
diminuata, devine neregulata, uneori chiar absenta pe anumite
perioade de timp. Ritmul cardiac incetineste treptat, iar victima intra
in coma.
 In cele mai multe situatii, trezirea persoanei afectate in timp util si
mentinerea acesteia constiente s-au dovedit a fi esentiale in salvarea
ei. Daca bolnavul nu isi mai controleaza respiratia, masajul cardiac si
respiratia artificiala sunt primele gesturi de urgenta care trebuie facute
inainte de venirea asistentei medicale calificate.
Organele afectate de supradozaj
Medicamentele contin produse al caror principiu activ actioneaza
asupra organismului in scopul terapeutic. Aceste produse active sunt de
origine animala, vegetala sau chimica. In caz de supradozaj, efectul
medicamentelor se schimba dintr-unul benefic intr-unul toxic.
- Primul organ afectat este stomacul. Persoana in cauza poate suferi o
gastrita sau chiar un ulcer.
- Ficatul. Rolul principal al ficatului este acela de a detoxifica organismul.
In caz de supradozaj, celulele acestuia sunt afectate si victima poate suferi de
insuficienta hepatica.
- Sangele. Substantele toxice sunt eliberate in sange.
- Rinichii. Riscul de insuficienta renala in cazul unui supradozaj cu
medicamente este foarte mare.
- Creierul. Sistemul nervos in general poate fi afectat considerabil
(encefalopatie, diverse tulburari neurologice, polinefrita etc).
- Inima. Anumite medicamente provoaca tulburari de ritm, determinand
astfel aparitia stopului cardiac.
- Pielea. La nivelul pielii au loc manifestari cutanate de tip alergic (eruptii
cutanate).
Medicamentele cele mai periculoase in supradozaj
 Medicamentele psihotrope de genul antidepresivelor, anxioliticelor,
neurolepticelor: risc de stop respirator.
 Aspirina: traumatism renal si auditiv;
 Corticoizii: dereglari hormonale;
 Paracetamolul: imbolnavirea ficatului;
 Antibioticele: afectiuni ale ficatului, ale rinichilor, ale inimii;
 Anti-inflamatoarele: boli de stomac;

32
  Diureticele: stop cardiac;
 Insulina si antidiabeticele comprimate: coma hipoglicemica;
 Antitusivele pe baza de codeina: risc de stop respirator;
 Antihistaminicele: coma

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
Asocierea medicamentelor este factorul care crează premisa unor
multiple interacţiuni. Farmaconii pot coexista în aceeasi formulă, dar pot fi
administraţi si separat. Asocierile medicamentoase pot avea si efecte
terapeutice favorabile când se urmăreste potenţarea acţiunii printr-o
intensificare a efectului sau o prelungire a duratei.
Interacţiunile dintre farmaconi se pot produce înaintea pătrunderii
lor în organism si se datoresc unor fenomene de ordin fizico – chimic,
respectiv precipitare, complexare, hidroliză, lichefiere, efervescenţă,
modificarea culorii etc., caz în care se numesc incompatibilităţi.
Problema incompatibilităţilor se pune frecvent, acestea putând
determina modificarea proprietăţilor terapeutice (mergând de la diminuare
până la inactivare sau chiar apariţia de produsi toxici) sau realizarea
unor forme farmaceutice necorespunzătoare.
Incompatibilităţile sunt actualmente frecvente pentru soluţiile
injectabile, în condiţiile când acestea se amestecă în seringă si, mai ales,
atunci când se prepară perfuzii intravenoase conţinând glucoză, electroliţi,
hidrolizate proteice, vitamine, antibiotice si alte medicamente.
Exemple:
- Penicilina G potasică este incompatibilă cu: acidul ascorbic, vitamina B,
aminofilină, Ringer lactat;
- Vitaminele B si C sunt incompatibile cu: aminofilină, antibiotice;
- Calciu clorură, gluconat sunt incompatibile cu: bicarbonat de sodiu,
tetracicline, cefalotină, prometazină, sulfat de magneziu.
Aceste incompatibilităţi, puţin cunoscute, impun limitarea – în măsura
posibilului – a amestecului farmaconilor în seringă si în flaconul de perfuzie.
I. Interacţiuni de ordin farmacocinetic (apar după pătrunderea
medicamentelor în organism).
Farmaconii asociaţi îsi pot modifica comportarea farmacocinetică la
nivelul proceselor de absorbţie, distribuţie, metabolizare si excreţie.
Interacţiuni în procesul de absorbţie.
În această fază pot apare modificări ale cantităţii de farmacon absorbit
(a biodisponibilităţii – scăderea sau cresterea fracţiei absorbite) sau ale
vitezei de absorbţie. Scăderea fracţiei absorbite a unui medicament de către

33
alt medicament poate avea drept consecinţă diminuarea sau anularea
eficacităţii terapeutice. Cresterea cantităţii absorbite are drept consecinţă
mărirea efectului, dar si a riscului aparţiei de reacţii toxice.
În general, modificarea procesului de absorbţie a unui medicament de
către alt medicament se poate datora inactivării (modificările de pH ale
sucurilor digestive: pH-ul acid pentru medicamentele slab bazice, cel alcalin
pentru medicamente slab acide - scad absorbţia deoarece forma ionizată este
neliposolubilă si trece greu prin membrane), formării de complexe
neabsorbabile în intestin (de ex., tetraciclina formează chelaţi insolubili sau
inactivi cu metalele bi – sau trivalente- Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+),
modificării motilităţii gastrointestinale (scădere - indusă de
parasimpatolitice: atropină etc, cu favorizarea absorbţiei-lente; crestere
indusă de purgative, cu scăderea absorbţiei) sau interferării procesului de
epurare în tubul digestiv si la primul pasaj hepatic (modificarea fluxului
sanguin hepatic – scădere, cu cresterea concentraţiei plasmatice de
farmacon si, posibil, a reacţiilor adverse; crestere, cu reducerea concentraţiei
plasmatice si implicit a efectului terapeutic).
Interacţiuni în faza de transport si distribuţie. Au loc prin deplasarea de pe
proteinele plasmatice.
Deplasarea depinde de afinităţile relative ale celor două medicamente
pentru locurile de legare si de concentraţiile lor plasmatice. Competiţia
devine operantă când locurile de legare de pe macromoleculele proteice sunt
aproape saturate (cuplate în proporţie de peste 90 %).
Asocierea unor astfel de medicamente, care au o afinitate mare pentru
proteinele plasmatice, poate deplasa o parte din moleculele legate, crescând
procentul de molecule libere, deci implicit concentraţia
plasmatică a farmaconului.
De reţinut. Când indicele terapeutic al farmaconului este mic, concentraţia
plasmatică poate atinge niveluri periculoase, având drept rezultat apariţia
fenomenelor toxice.
De ex., afinitatea mare pentru proteinele plasmatice a unor anticoagulante
orale - Warfarina se leagă în proporţie de peste 99 % - , iar asocierea cu
fenilbutazonă, cloralhidrat, duce la mărirea formei libere a anticoagulantelor,
respectiv le cresc efectul, cu un risc mare de accidente hemoragice.
Interacţiuni în procesul metabolizării medicamentelor. Interacţiunile
medicamentoase la nivelul procesului de metabolizare se datoresc inhibiţiei
sau inducţiei enzimatice.
a. Interacţiuni prin inhibiţie enzimatică

34
Unele medicamente inhibă enzimele metabolizante, respectiv enzimele
microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. Consecutiv, este redus
metabolismul (clearance-ul) hepatic si creste concentraţia
plasmatică a farmaconilor, care, în mod obisnuit, se transformă sub acţiunea
acestor enzime.
De ex., oxidarea fenitoinei este inhibată de anticoagulantele orale,
cloramfenicol si izoniazidă, care
cresc riscul reacţiilor toxice la aceasta.
b. Interacţiuni prin inducţie enzimatică
Un număr relativ mare de medicamente au proprietăţi inductoare asupra
enzimelor microzomiale, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Inducţia
provoacă cresterea clearance-ului si micsorarea concentraţiei
plasmatice a medicamentelor, care în mod normal sunt biotransformate sub
acţiunea enzimelor respective.
Consecutiv, efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. În cazul
când biotransformarea determină apariţia de metaboliţi mai activi, efectul
poate fi crescut, eventual apar reacţii toxice.
Printre medicamentele inductoare enzimatice importante clinic sunt
barbituricele, fenitoina, rifampicina, griseofulvina.
De ex., rifampicina stimulează metabolizarea si scade eficacitatea
anticoagulantelor orale, a glucocorticoizilor si estrogenilor, putând fi cauză
de esec terapeutic când se asociază acestor medicamente. La om,
administrată la bolnavii cu dependenţă la metadonă, rifampicina poate
declansa simptome de abstinenţă, prin scăderea semnificativă a cantităŃii de
opioid din organism.
Interacţiuni în procesul de eliminare renală. Acest proces are loc numai
pentru moleculele libere; deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizează
eliminarea urinară.
Diureticele, mărind fluxul de urină, cresc eliminarea medicamentelor
prin interferarea reabsorbţiei lor tubulare.
Modificarea pH-ului urinei influenţează reabsorbţia tubulară a
medicamentelor sau metaboliţilor acizi sau baze slabe, cărora le modifică
proporţia formei neionizate si ionizate. În cazul medicamentelor cu moleculă
slab bazică, alcalinizarea urinei cu doze mari de bicarbonat creste proporţia
formei neionizate, mărind reabsorbţia tubulară. Medicamentele slab acide se
elimină urinar mai puţin când urina este acidă –soluţia o reprezintă
alcalinizarea urinei.
II. Interacţiuni de ordin farmacodinamic.
Interacţiunile farmacodinamice implică intervenţii la nivel molecular
sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe.

35
Din punct de vedere al efectelor farmacodinamice, asocierile
medicamentoase pot fi:
- sinergice, atunci când farmaconii acţionează în acelasi sens;
- antagonice, când acţionează în sens contrar;
- indiferente.
În cadrul interrelaţiilor sinergice se disting: adiţia, când efectele se
sumează si potenţarea, când efectul global este mai mare decât suma
efectelor parţiale.
Antagonismul poate fi parţial, când efectul global este mai mic decât
suma efectelor parţiale si total, atunci când efectul global este nul.
Sinergismul de adiţie se manifestă când cele 2 substanţe asociate acţionează
agonist deplin asupra acelorasi farmacoreceptori. Efectele se sumează
astfel încât efectul total este mai mic sau egal cu suma substanţelor
respective luate separat. De ex., efectele vasodilatator, bradicardizant sau
bronhospastic al substanţelor parasimpaticomimetice, care acţionează aupra
receptorilor muscarinici, se sumează atunci când acestea se asociază între
ele.
De reţinut. Asocieri de acest fel nu sunt obisnuit justificate.
Sinergismul de potenţare. Apare la asocierea unor substanţe ce acţionează în
acelasi sens dar pe receptori diferiţi. Efectul asocierii este mai mare decât
suma algebrică a acţiunilor individuale luate separat.
De ex., pregătirea preoperatorie – când se asociază deprimante SNC
cu hipnotice, neuroleptice, anestezice generale si tranchilizante. Prin
asocierea corespunzătoare se pot obţine efecte favorabile cu doze mici de
substanţă ceea ce duce la scăderea incidenţei efectelor adverse.
Alteori asocierile pot duce la accidente grave. De ex., producerea de
intoxicaţii acute la persoanele ce utilizează tranchilizante si alcool (în doze
mici chiar) prin potenţarea efectului inhibitor al alcoolului asupra SNC, care
poate duce la comă si chiar moarte.
Asocierile antagonice au la bază interacţiuni în care medicamentele
asociate acţionează în sens opus,ducând la diminuarea, anularea sau
inversarea efectelor.
Antagonismul poate fi rezultatul unor mecanisme diferite:
 Antagonism de tip competitiv. Antagonistii competitivi se fixează si se
desprind repede, continuu, de pe aceeasi receptori, fară să îi acţioneze;
antagonistul nu are activitate intrinsecă si antagonizează specific
substanţele agoniste corespunzătoare. Probabilitatea fixării de
receptori a celor 2 farmaconi este în funcţie de cantitatea lor
(biodisponibilitate) si de afinitate.
De exemplu, pentru acelasi tip de receptori – muscarinici –

36
 acetilcolina este agonistă (prezintă afinitate si eficacitate;
atropina este antagonistul, fără a avea activitatea intrinsecă – de
a declansa reacţiile enzimatice care să ducă la activizarea receptorului.
Exemple de antagonism competitiv: antagonizarea efectelor
muscarinice ale parasimpaticomimeticelorprin atropină, a efectelor
stimulante beta-adrenergice ale izoprenalinei prin propranolol, a
efectelor histaminei prin antihistaminice, a efectelor morfinei prin
naloxonă. Propranololul, de exemplu, împiedică efectul
tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rămâne însă capabilă să
mărească frecvenţa inimii.
Antagonismul competitiv, de tip antidot, se poate referi la efecte utile
terapeutic, contraindicând asocierea celor 2 tipuri de medicamente,
dar si la efecte nedorite sau fenomene toxice, ceea ce indică asocierea
agonistilor si antagonistilor. De exemplu, atropina, în doze mari, este
indicată în tratamentul intoxicaţiilor cu pilocarpină sau nalorfina, în
intoxicaţia cu opioide.
 Antagonism de tip necompetitiv. Antagonistii necompetitivi blochează
receptorii, astfel încât agonistii, chiar în concentraţii foarte mari, nu
pot deplasa antagonistul (fenomenul este reversibil). De ex.,
fenoxibenzamina (un blocant alfa – adrenergic; vasodilatator)
antagonizează necompetitiv (dar reversibil) efectele stimulatoare ale
noradrenalinei, neurotransmiţător simpatic, asupra musculaturii netede
vasculare. Agonistii parţiali, administraţi în doze mari, antagonizează
efectul agonistilor deplini, ocupând receptorii în locul acestora, pentru
o activitate intrinsecă comparativ mai mică. De ex., antagonismul
dintre nalorfină (agonist parţial) si morfină (agonist deplin), folosit în
intoxicaţia acută cu morfină si cu alte substanţe opioide. Moleculele
de medicament se pot fixa si pe alte porŃiuni ale receptorilor decât
suprafaţa activă. Această fixare poate determina modificări de tip
alosteric ale suprafeţei active, cu consecinţe asupra legării altor
substanţe de aceasta si asupra acţionării receptorului. Efecte de acest
fel pot explica interrelaţii agonistantagonist care nu se conformează
legii acţiunii maselor, ca si unele fenomene de potenţare.
III. Asocieri indiferente. Medicamentele asociate nu se influenţează.
DE REłINUT
Avantajele asocierilor medicamentoase:
- sumarea sau potenţarea efectelor terapeutice (nu si a celor toxice), prin
administrarea de doze mici din medicamentele asociate cu eficienţă mare,
având si un avantaj economic;

37
- evitarea apariţiei de tulpini microbiene chimio -, sulfamido -, antibio -,
respectiv helmintorezistente;
- antagonizarea efectelor adverse sau pentru antagonizarea tuturor efectelor,
situaţie utilă în caz de intoxicaţie prin supradozare.
Dezavantajele asocierilor medicamentoase:
- creste numărul de reacţii adverse proporţional cu numărul de medicamente
asociate si cu durata tratamentului;
- suprasolicitarea proceselor de transport, metabolizare - biotransformare sau
eliminare în cazul asocierii a două substanţe cu acelasi caracter
farmacocinetic.

STARI FIZIOLOGICE PARTICULARE

Sexul. În general, femeile sunt mai sensibile la acţiunea medicamentelor,
caz.Această diferenţă se poate explica datorită diferenţelor hormonale.
Calea de administrare. Aceasta poate influenţa calitatea acţiunii
medicamentului în ceea ce priveste potenţa, perioada de latenţă si durata
acţiunii. Perioada de latenţă creste în ordinea IV < IM < SC < PO.
Durata de acţiune este direct proporţională cu latenţa. Potenţa - pentru
aceeasi substanţă administrată în doze egale, pe căi diferite, efectul creste în
ordinea: PO < SC < IM < IV.
Unele substanţe medicamentoase pot avea acţiune farmacodinamică
deosebită de la administrarea pe căi diferite. De ex., sulfatul de magneziu pe
cale PO (orală) este purgativ osmotic, iar injectat IV este deprimant SNC.
Xilina administrată local este anestezic, iar IV antiaritmic.
Vârsta. Copii si batranii necesită în general administrarea unor doze
diminuate de medicament - datorită disfuncţiilor organice (funcţiile hepatice
si renale sunt deficitare).
Timpul administrării. Este recomandabil să fie respectat timpul optim de
administrare pentru fiecare medicament.
De ex., medicamentele administrate oral, la pacientii cu tubul digestiv
plin, au acţiune iritantă mai mică (antiinflamatoare, digitalice, preparate cu
fier, cu potasiu etc).

STARI FIZIOPATOLOGICE
 Insuficienta renala este o scadere progresiva a capacitatii functionale
renale, cu retinerea in organism a substantelor toxice rezultate din
metabolism si cu evolutie catre uremie terminala. Insuficienta renala
cronica reprezinta etapa finala a bolilor renale bilaterale, in special a

38
 glomerulonefritelor cronice, a glomerulonefrozelor si a pielonefritelor
cronice, a hipertensiunii arteriale maligne, a obstructiilor cailor
urinare. Se stie ca in mod normal rinichiul are o rezerva functionala
care-i permite sa se adapteze unor solicitari crescute. in insuficienta
renala, distrugerea nefronilor nu mai permite aceasta adaptare.
 Insuficienta hepatica apare cind ficatul isi pierde capacitatea de a-si
exercita functiile. Este o conditie medicala amenintatoare de viata care
necesita terapie de urgenta. Induficienta hepatica se poate dezvolta de-
a lungul a mai multor ani, insuficienta hepatica cronica sau rapid in
citeva zile sau saptamini, insuficianta hepatica acuta. Insuficienta
hepatica acuta este determinata de alte conditii clinice patologice cum
ar fi: abuzul de acetaminofen, hepatita acuta virala mai ales la copii,
reactii adverse la anumite medicamente. Multe manifestari sunt
datorate malfunctiei hepatice. Astfel ficatul nu mai poate procesa
adecvat bilirubina, un produs de metabolizare a eritrocitelor
imbatrinite, iar aceasta nu mai este excretata. Rezultatul este icterul.
Ficatul nu mai poate sintetiza cantitatea suficienta de produsi de
coagulare determinind singerarea prelungita a plagilor si o tendinta
exagerata la echimoze. Hipertensiunea portala apare adesea. Aceasta
determina acumularea de lichid in cavitatea abdominalaascita,
encefalopatie hepatica sau ambele. Insuficienta acuta hepatica este
cauzata cel mai adesea de consumul abuziv de paracetamol.
Metabolizarea hepatica a acetaminofenului rezulta cu un metabolit
foarte toxic pentru ficat. Acesta in cantitati mari reduce rezervele
hepatice de glutation, sunstanta anti-oxidanta care apara tesutul
hepatic de oxidarea radicalilor liberi de oxigen formati in timpul
exercitarii functii de metabolizare. Pentru consumatorii de alcool sunt
necesare doze mici de acetaminophen
 IC este o conditie patologica a inimii ce apare atunci când inima îsi
pierde capacitatea de a pompa o cantitate de sânge adecvata nevoilor
organismului. IC se dezvolta progresiv, necesitând uneori ani, timp în
care inima îsi micsoreza treptat functia de pompa, lucrând astfel mai
putin eficient. În aceste conditii, pacientul poate sa nu sesizeze vreo
modificare clinica pâna la aparitia unor manifestari accentuate. Aceste
manifestari sunt proportionale cu gradul de pierdere a capacitatii de
pompa. Functia de pompa se pierde treptat odata cu înaintarea în
vârsta. Totusi exista câteva conditii care accelereaza pierderea
contractilitatii inimii: infarctul miocardic, cardiopatia ischemica,
hipertensiunea arteriala.

39
 Interactiunea alcool-medicamente este cunoscuta de multa vreme.
Sensibilitatea mai mare a etilicilor la unele medicamente este atribuita
efectului sinergic al alcoolului si drogurilor cu actiune pe sistemul
nervos central. Descoperirea rolului comun pe care sistemul
microzomal il detine in metabolizarea alcoolului si a medicamentelor
arunca o lumina noua asupra acestei probleme.Alcoolul stimuleaza
aparatul microzomal, excretia urinara a acidului glutamic fiind un
indiciu al acesteia. Alcoolul inhiba in vitro metabolizarea unor
medicamente. Administrarea concomitenta de alcool si de
medicamente intarzie in unele cazuri metabolizarea medicamentelor.
Invers, utilizarea unor medicamente impiedica metabolizarea
alcoolului. Explicatia acestor interrelatii rezida pentru unele sisteme
(anilin-hidroxilaza) in utilizarea lor competitiva. In alte cazuri este
incriminata interferenta dintre metabolizarea alcoolului si a
medicamentelor la nivelul microsomilor sau inhibarea ADH.
 Consecinţele unei complianţe deficitare sunt:- ineficienţa
farmacoterapiei; - recăderea brutală cu reapariţia simptomatologiei, la
întreruperea prematură;- efecte rebound, la întreruperea bruscă a unui
tratament lung cu medicamente blocante; - rezistenţa microbiană.
Dispariţia simptomelor bolii antrenează curent oprirea tratamentului,
cu consecinţe negative cum ar fi recăderile sau rezistenţa microbiană.
Apariţia unor efecte neplăcute pentru pacient determină uneori oprirea
tratamentului fără consultarea medicului pentru înlocuire. Schemele
terapeutice complicate sunt greu de respectat uneori si pot antrena
variaţii ale posologiei în plus sau în minus. Formele farmaceutice
inadecvate pentru pacientul respectiv atrag lipsa complianţei. Non-
complianţa este suspectată dar este greu de dovedit. Indicatorii non-
complianţei pot fi:- ineficienţa tratamentului fără o altă cauză
probabilă; - dozajul sanguin al medicamentului. Supravegherea
particulară este instituită pentru următoarele situaţii speciale:-
medicamente cu marjă terapeutică îngustă;- pacienţi “cu riscuri”.
Supravegherea particulară necesită supravegherea eficacităţii pe baza
unor parametri riguros cuantificabili:- clinici (ex. tensiunea arterială);-
biochimici (ex. glicemie, uricemie, timp de protrombină);-
farmacocinetici (ex. concentraţia plasmatică a medicamentului).

40
 CAPITOLUL III

1. Clasificarea tablourilor clinice şi simptomatologice

Realmente, orice medicament poate determina reacţii nedorite, dar

unele dintre ele au un potenţial mai crescut faţå de altele. Patogenia acestor
tipuri de reacţii poate fi legatå atât de mecanisme imunologice, cât şi
neimunologice. Majoritatea efectelor adverse sunt mediate de cåtre sistemul
imun, determinând alergiile medicamentoase
Manifestårile clinice sunt dependente de tipul de medicament utilizat,
de doza administratå şi de particularitåţile pacientului. Aceste reacţii pot
apårea imediat sau la câteva zile dupå administrare. Alte manifeståri cutanate
ale reacţiilor alergice includ urticaria, rash-ul maculo-papular, eritem,

Saliva
Este produsul de secreţie a trei perechi de glande mari, situate în
grosimea pereţilor cavităţii bucale (glande parotide, submaxilare,
sublinguale) şi a numeroase glande mici, diseminate în mucoasa care
tapetează cavitatea bucală. Prin canalele de excreţie saliva se varsă în
cavitatea bucală.
Hiposialiile sunt manifestari care se traduc prin scaderea secretiei
salivare. In absenta salivei se produce xerostomia sau sindromul de gura
uscata. Medicamentele pot provoca hiposialii tranzitorii sau persistente.
Hiposialiile pot sa fie produse de foarte multe medicamente, cum ar fi: unele
antibiotice (penicilina, kanamicina, cloramfenicol, polimixinE), sulfamide,
medicamente spasmolitice (alcaloizii naturali din Solanaceae, medicamente
de sinteza- propantelina, oxifenoniu, oxifencieliminA), amfetamine,
neuroleptice fenotiazinice care au proprietati anticolinergice antimuscarinice
(clorpromazina, levomepromazina, tioridazinA) sau butirofenonice
(halopcridoL), tranchilizante (benactizina,benzodiazepinE), unele
antidepresive triciclice (imipramina, amitriptilina, maprotilinA), IMAO,

41
barbiturice, psihodisleptice (LSD, mescalinA), antiparkinsoniene M-
colinolitice (benztropina, orfenadrinA), levodopa, anticonvulsivante
(carbamazepinA), antihistaminicele cu proprietati M-colinolitice (derivati de
fenotiazinA), antihipertensive (clonidinA), corticosteroizi, antimalarice de
sinteza, salicilati, fenacetina, diuretice. Dupa administrarea neurolepticelor
s-a descris un sindrom bucal in care, pe langa xerostomie, se mai constata
gingivita congestiva, eritem al cavitatii bucale si modificari ale limbii
(neagra piloasa sau neteda, rosie, depapilata si atrofiatA). Hiposialia
determina dificultate in masticatie, in deglutitie, tulburari de fonatie,
tulburari digestive etc. Hiposialia persistenta conduce la scaderea pH-utui
bucal pana Ia 5 si la aparitia cariilor, la aparitia fenomenelor de
dismicrobism care favorizeaza suprainfectiile cu Candida.

Constipatia
Este un simptom, nu o boala. Constipatia este o tulburare care apare la
un numar mare de pacienti, in special la femei si varstnici.
Cei mai expusi la constipatie sunt in special femeile si pacientii cu
varsta peste 65 de ani.
Cea mai comuna definitie pentru constipatie este aparitia scaunului la
mai mult de 2 zile prin incetinirea tranzitului intestinal, precum si greutate in
eliminarea scaunului
Exista o serie de medicamente ce pot produce ca efecte secundare
constipatia datorita diminuarii peristaltismului; printre acestea se numara:
antiacide, cum ar fi cele pe baza de hidroxid de aluminiu si carbonat de
calciu, antispastice, antidepresive triciclice, suplimente cu fier,
anticonvulsivante, antialgice (de la cele simple - AINS, pana la cele opiacee
- codeina, morfina, loperamida), diuretice, antiparkinsoniene, blocante ale
canalelor de calciu (utilizate in tratamentul HTA)

Sindromul depresiv
Poate fi considerat ca o prabusire a trairilor afective bazale cu
pierderea sentimentelor de autostima, pesimism, intunecarea orizonturilor si
disperare. Aceste fenomene pot fi traite uneori de pacient sub forma unei
“tristeti vitale” sau “anestezie psihica dureroasa”. Lentoarea psihomotorie se
exprima prin hipokinezie, hipomimie pana la amimie, bradilalie si in general
inertie psihomotorie.
Incetinirea activitatii ideative se manifesta prin monoideism, idei
obsedante, dificultati decizionale pana la incapacitatea efectuarii unor actiuni
autentice, totul pe un fundal dominat de o dispozitie trista cu sentimentul

42
autodevalorizarii propriei personalitati pe care si-o traieste la dimensiuni
restranse fara posibilitati de proiectare in viitor, deformand fapte sau
evenimente trecute si transformandu-le in idei delirante de autoacuzare,
culpabilitate, nevrednicie, inutilitate, incurabilitate, etc. si care pot merge
uneori pana la negatie, imortalitate si enormitate (sindromul Cotard).
Aceste idei micromanice delirante, dublate de o dispozitie trist-
dureroasa pot favoriza si genera idei de autodistrugere. Timpul intim este
perceput ca fiind incremenit si desincronizat de cel real, marcand ansamblul
trairilor depresive.
In cazurile grave depresivii se desprind din ce in ce mai mult de lume,
deranjandu-i incercarile celorlalti de comunicare, incercari care le adancesc
sentimentul neputintei si autodevalorizarii, in timp ce gandurile lor se
concentreaza tot mai mult asupra sferei lor interioare.
Adeseori, simptomatologia de mai sus a sindromului depresiv poate fi
mascata de tulburari neurovegetative, somatice si functionale (cefalee,
ameteli, nevralgii, tensiune subiectiva intracraniana, jena de presiune,
constrictie sau apasare cardiaca sau respiratorie, tulburari digestive cu
inapetenta si scadere ponderala, etc.), dispozitia trista putand fi dedusa doar
din gestica si mimica.
Alteori, sindromul depresiv este mascat de anxietate, exprimata de
pacient prin: disconfort si tensiune interna si relationala, abulie, vid interior,
anestezie psihica dureroasa, preocupari excesive fata de propria sanatate pe
care o simte inrautatindu-se, neliniste psihomotorie, lamentatii stereotipice
cu continut cenestopatohipocondriac, etc.
Aceste manifestari sunt intalnite in special la depresivii de varsta a
treia, in timp ce la pacientii copii sau adolescenti intalnim o simptomatologie
dominata de o dispozitie disforica (posac, posomorat, imbufnat, artagos si
iritabil) care poate da impresia celor din jur ca ar fi vorba de toane, crize de
pubertate sau adolescenta, sau slabirea functiilor frenatoare de autocontrol si
autostapanire.
Foarte frecvent, instalarea sindromului depresiv este prevestita de
oboseala si insomnie, simptome dupa care, la cateva zile sau saptamani se
adauga sentimente de incapacitate, depreciere, nehotarare, diminuarea
interesului socio-profesional, meditatii anxioase asupra viitorului si starii de
sanatate proprii si a celor apropiati si chiar preocupari autolitice.
Instalarea sindromului depresiv poate fi declansata de factori psihogeni
(evenimente de viata stresante), fiziogeni (maladii, interventii chirurgicale),
toxici (alcoolism), terapeutici (rezerpinice, cortizonice) si endogenetice.
Cunoasterea acestor aspecte are o mare importanta in clasificarea si
diagnosticarea nosologica a sindroamelor depresive, in functie de care se

43
poate institui si un tratament bine individualizat. In functie de aspectele
fenomenologice se pot contura urmatoarele sindroame depresive mai
importante :
- sindromul depresiv simplu – cu simptomatologie moderata, oboseala,
pesimism, diminuarea randamentului profesional, insomnie, nehotarare,
sentiment de inferioritate.
- sindromul depresiv inhibat – cu inhibitie psihomotorie maxima,
bolanvul pare incremenit, mut imobil, mimica, pozitia garbovita si privirea
exprimand o intensa dezolare. Alimentatia se realizeaza cu mari dificultati.
Simptome caracteristice sindromului depresiv (recapitulativ)
- simptome psihice : tristete profunda pana la durere morala sau
anestezie dureroasa, neliniste, disconfort intern, pesimism, inhibitie psihica,
bradipsihism, bradilalie cu asociatie ideativa lentoroasa, idei delirante
micromanice, anxietate intensa si dureroasa.
- simptome psiho-motorii – inhibitie motorie, hipokinezie, hipomimie
crispata ce ilustreaza indispozitia afectiva anxioasa, garbovire, sau din
contra: neliniste, agitatie psihomotorie, hipobulie, atitudine de revolta
impotriva destinului, diminuarea marcata a randamentului in munca.
- simptome psihosomatice – diminuarea elanului vital cu senzatia de gol
si anergie? psiho-fizica, ameteli, tulburari de ritm cardiac, uscaciunea
mucoaselor, constipatie, tulburari de somn, senzatie de frig, greata,
inapetenta cu scadere ponderala, diminuarea apetitului sexual, cefalee,
artralgii vertebrale, tremuraturi, transpiratii, oboseala diurna, etc.
- activitatea intelectuala este incetinita, depresivul percepand-o ca o
inhibitie a actiunii si dezinteres pentru prezent si viitor, sentimentul de
tristete avand semnificatia unei aparari vitale, urmare a unei experiente
trecute manifestata prin retragere si imobilitate.
Pentru a diagnostica o depresie, examinarea trebuie sa fie atent efectuata, cu
o explorare verbala pertinenta, de asemenea diagnosticarea sindromologica,
cu aprecierea calitativa si cantitativa a simptomelor globale si izolate.

Convulsiile tonico-clonice
Convulsiile sunt contractii involuntare bruste, tonice, clonice tonico-
clonice ale unuia sau mai multor grupe de muschi care apar in accese si sunt
însotite sau nu de pierderea cunostintei.
De retinut : Convulsia este un simptom al unui proces patologic de baza si
nu o boala.
Intoxicaţiile prin produse medicamentoase sau menajere, fie ele orale,
parenterale sau transcutanate, sunt foarte frecvente, atât la sugar, cât şi la
copilul mic. Tabloul clinic nu este specific; debutul este brusc, la copii

44
anterior normali, cu convulsii generalizate sau mioclonii. Unele intoxicaţii
sunt acompaniate de tulburări de conştienţă, lăsând sechele severe. Dintre
toxicele cele mai frecvent întâlnite enumerăm: insecticidele, teofilina,
amfetamine, antihistaminice, alcool, izoniazida, atropina, cafeina,
antidepresive triciclice, Penicilina în doze mari sau la copii cu insuficienţă
renală, fenotiazine, cocaina, acid lisergic, sevraj de benzodiazepine şi
barbiturice.

Bronhospasm
Reprezintă o contractura a musculaturii netede din peretii bronhiilor si
bronhiolelor cu diminuarea consecutiva a diametrului interior al acestora
(contractie spasmodica a muschilor netezi ai peretelui bronhiilor).
Bronhospasmul antreneaza o ingustare temporara a bronhiilor si deci o
reducere a debitului de aer care le traverseaza provocand fie o suieratura la
expiratie, fie o tuse.
Este importantă recunoaşterea bronhospasmului indus de
medicamente, deoarece prezenţa sa este adesea asociată cu o morbiditate
crescută. In plus, au fost semnalate decese după ingestia de aspirină (sau alte
antiinflamatorii nesteroidiene) sau antagonisti beta adrenergici. Sindromul
respirator tipic declanşat de aspirină afectează în principal adulţii, deşi
situaţia poate fi întâlnită şi la copii. Această problemă începe prin rinită
vasomotorie cronică, urmată de o rinosinuzită hiperplazică, cu polipi nazali.
Ulterior, apare treptat astmul, în urma expunerii la cantităţi foarte mici de
aspirină, indivizii afectaţi dezvoltă cu regularitate congestii oculare şi nazale
şi episoade acute, adesea severe, de obstrucţie a căilor respiratorii.
Prevalenta sensibilităţii la aspirină la subiecţii astmatici variază de la un
studiu la altul, dar multe autorităţi cred că 10% este un procent rezonabil.
Există un mare grad de reactivitate încrucişată între aspirină şi alte
antiinflamatoare nonsteroidiene. Indometacinul, fenoprofenul, naproxenul,
zomepiracul sodic, ibuprofenul, acidul mefenamic si fenilbutazona sunt
importante în mod special din acest punct de vedere. Pe de altă parte,
acetaminofenul, salicilatul sodic, salicilatul colinic, salicilamida şi
propoxifenul sunt bine tolerate.
Mecanismul prin care aspirina şi ceilalţi agenţi de acest tip produc
bronhospasm nu a fost încă elucidat, dar poate fi legat de generarea
preferenţială de leucotrine indusă de aspirină. Hipersensibilitatea imediată
nu pare a fi implicată. Existenţa inhibitorilor eficace ai sintezei
leucotrienelor sau ai activităţii receptorilor ar trebui să ajute efectiv la
tratamentul acestei probleme.

45
Antagoniştii beta-adrenergici produc în mod frecvent obstrucţia căilor
aeriene la astmatici, ca şi la alţi subiecţi cu hiperreactivitate a căilor aeriene
şi trebuie evitaţi la această categorie de subiecţi. Chiar şi agenţii beta,
selectivi au această proprietate, în special la doze mari. De fapt, şi folosirea
locală a blocantilor beta l la nivelul ochiului, pentru tratamentul
glaucomului, a fost asociată cu agravarea astmului.
Agenţii de sulfitare, precum metabisulfitul de potasiu, bisulfitul de sodiu şi
de potasiu, sulfitul de sodiu şi dioxidul de sulf, folosiţi pe scară largă în
industria alimentară şi farmaceutică ca agenţi antiseptici şi conservanţi, pot
produce de asemenea obstrucţie acută a căilor respiratorii la indivizii
sensibili.
Opiu, morfina-folosirea lor ca antitusive e limitata de reactiile
adverse (risc mare de dependente severa,paralizeaza miscarea
cililori,deprima respiratia,favorizeaza bronhospasmul).
Bromhexinum poate produce ca efecte secundare greturi, varsaturi,
iritatie gastrica; poate agrava evolutia unui ulcer gastric, iar in urma
administrarii sub forma de aerosoli poate produce bronhospasm.

Aritmia
Este o tulburare în activitatea inimii, care produce simptome precum
palpitaţiile sau bătăile cardiace rare. Aritmiile netratate pot cauza slăbirea
sau întinderea miocardului, favorizând apariţia insuficienţei cardiace.
Principalele simptome ale aritmiilor sunt palpitaţiile, bătăile cardiace
accelerate, bătăile cardiace rare, durerea toracică, dispneea (greutate în
respiraţie), ameţelile şi sincopele (opririle bruşt ale inimii).

FARMACOEPIDEMIOLOGIA

2.1. Generalităţi

Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv

pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat în studiu,
astfel apărând o nouă ramură a farmacologiei, cu denumirea de
farmacoepidemiologie, aceasta fiind o ştiinţă de graniţă între farmacie şi
epidemiologie.
Farmacoepidemiologia, ca ramură cu caracter aplicativ a
farmacologiei, este bazată pe farmacotoxicologie şi studiază contraindicaţiile
şi precauţiile în practica farmacoterapică, respectiv farmacografică.

46
 Farmacoepidemiologia are următoarele categorii de obiective, şi
anume:
a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:
- studiul declanşării, manifestării şi sistării bolilor produse de medicamente;
- instituirea unor măsuri corespunzătoare atât din punct de vedere profilactic,
cât şi curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos.
b.Obiective particulare
Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:
- studiul tipurilor de reacţii adverse raportate la diferite condiţii, în contextul
în care au apărut, ca de exemplu: categorie de vârstă, zonă geografică, grupa
farmacologică etc.;
- studiul modului în care creşte procentul reacţiilor adverse şi al
intoxicaţiilor în corelaţie cu consumul de medicamente;
- studiul, respectiv instituirea unor măsuri prin care să fie defavorizat
procesul epidemiologic medicamentos;
- respectarea contraindicaţiilor şi precauţiilor, respectiv instituirea celor mai
drastice măsuri de ordin farmacoterapic şi farmacografic;
- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic
medicamentos.
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii
privind prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]

În urma studiilor derulate în acest scop, s-a ajuns la următoarele

concluzii:
- între 3 – 7 % din numărul total de bolnavi spitalizaţi au ajuns în această
stare critică datorită unui proces epidemiologic medicamentos;
- între 5 – 35 % dintre bolnavii internaţi în spital acuză diferite tipuri de
reacţii adverse;
- procentul de reacţii adverse creşte proporţional, cu numărul de
medicamente administrate concomitent;
- există diferenţe mari între medicamente privind efectele farmaco-
toxicologice;
- din numărul total de reacţii adverse înregistrate, există medicamente
utilizate doar în procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar
procentul reacţiilor adverse produse de acestea se ridică la 30 % din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacţii adverse, locul de leader este
ocupat de ampicilină, după care un loc important îl ocupă contraceptivele
orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a înregistrat un număr de 16
% reacţii adverse;

47
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la
100 %;
- s-a constatat că un procent de numai 1 % din medicamente au fost
implicate în aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reacţiilor adverse produse de
medicamente sunt următoarele: hemoragii şi ulceraţii digestive
(corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizări (anticoagulante),
anemie aplastică (cloramfenicol), şoc anafilactic (peniciline), infecţii
(imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazidă) etc.

2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic

2.3.1. Definiţie

Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea

tulburărilor produse în organism, cu implicaţii economico-sociale, rezultate
în urma manifestării reacţiilor farmacotoxicologice ale unei substanţe
medicamentoase.

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

Procesul epidemiologic are următoarele etape:

Debut
Această etapă are loc de obicei la introducerea medicamentului în terapie;
Evoluţie, care poate fi ascendentă sau descendentă şi este dependentă de
cantitatea de substanţă medicamentoasă ingerată, cât şi de anumiţi factori
care pot fi determinanţi sau favorizanţi;
Stingerea focarului epidemiologic
Această fază are loc în momentul scoaterii medicamentului respectiv din
terapie.
În continuare vom prezenta câteva substanţe care au declanşat procesul
epidemiologic în anumite zone geografice, cât şi modul în care s-a
soluţionat procesul respectiv, ca de exemplu:
c1 – Talidomida, tranchilizant care a produs malformaţii în anumite zone din
Europa de vest, procesul epidemiologic constând în inhibarea proceselor de
creştere ale braţului şi antebraţului, afectarea producându-se în timpul vieţii
uterine, rezultând copii cu braţ şi antebraţ foarte scurt. Stingerea focarului a
avut loc prin scoaterea medicamentului din terapie.

48
c2 – Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, dă reacţii
adverse digestive (sindrom ulceros etc.). După descoperirea efectului
antiagregant plachetar la administrarea în doze mici, dar prin folosirea
continuă procesul epidemiologic medicamentos înregistrează o creştere.
c3 – Aminofenazona, analgezic – antipiretic de tip pirazolonă are diferite
reacţii adverse, ca de exemplu:
- modificări de tip alergic;
- leucopenie;
- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.
În urma acestor observaţii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilenţă
al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie în multe ţări, iar în alte ţări
se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală. Ca urmare a acestor
măsuri, procesul epidemiologic indus de aminofenazonă înregistrează o
pantă descendentă.

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos

Manifestarea acestui proces poate avea loc în diferite moduri, şi anume:

- sporadic, procesul se manifestă rar;
- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legată de o anumită
zonă, de o anumită populaţie, se manifestă permanent, dar frecvenţa de
apariţie este mică;
- epidemic, procesul epidemiologic se manifestă limitat ca timp sau regiune
geografică, dar frecvenţa de apariţie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de epidemie care afectează un teritoriu geografic sau
populaţional mare, uneori extinzându-se la nivelul globului pământesc.

2.3.4. Factori care declanşează procesul epidemiologic medicamentos

Factorii incriminaţi în declanşarea procesului epidemiologic medi-camentos

sunt împărţiţi în două grupe, şi anume:
Factori determinanţi
Dintre factorii determinanţi amintim:
- izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimică a substanţei
medicamentoase care declanşează reacţia adversă;
- şi particularităţile biologice ale populaţiei sensibile, unde se pot aminti;
reactivitatea individuală, structura genotipului, diferite stări patologice etc.
Factori care favorizează apariţia procesului epidemiologic medicamen-tos
Dintre aceşti factori amintim:

49
- consumul exagerat de medicamente, manifestat atât prin dozele
administrate, cât şi prin frecvenţa administrării;
- diferite asocieri medicamentoase urmate de interacţiuni;
- alimentaţie;
- zona climaterică;
- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaţiei sanitare etc.)
etc.

2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice

Formele activităţii farmacoepidemiologice pot fi de două tipuri:

- activităţi de prevenire a procesului (profilaxia);
- şi activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

2.4.1. Activitatea profilactică

Acest tip de activitate constă în:

- cunoaşterea amănunţită a reacţiilor adverse, contraindicaţiilor şi
precauţiilor care sunt necesare a fi ştiute încă înainte de introducerea în
terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare şi circulaţie a
medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic;
- o educaţie sanitară adecvată etc.
Referitor la momentul apariţiei reacţiilor adverse ale unor medicamente,
există următoarele două tipuri, şi anume:
- reacţii adverse cunoscute înainte de autorizare pe piaţa mondială;
- reacţii adverse depistate după introducerea în terapie.
2.4.1.1. Reacţii adverse depistate înainte de autorizare
Reacţiile adverse de acest tip pot fi împărţite în două grupe:
- reacţii adverse previzibile – dependente de doză, durata administrării etc.;
- şi reacţii adverse imprevizibile, independente de doză, şi anume: reacţiile
de tip alergic şi idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacţii adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastică, rezultată în urma tratamentului cu cloramfenicol; -
anemia hemolitică – rezultată în urma administrării de antimalarice la
bolnavi având deficientă enzima glucoză 6 fosfatdehidrogenaza G-6
PD.
Măsurile profilactice care se impun în cazul reacţiilor adverse cunoscute
sunt:
- prescrierea de doze minime eficace;

50
- monitorizarea concentraţiei plasmatice la medicamentele metabo-lizate de
sisteme enzimatice care prezintă polimorfism, ca de exemplu în cazurile:
izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-olului etc.;
- anamneza amănunţită a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale
sensibilizări anterioare.
2.4.1.2. Profilaxia reacţiilor adverse necunoscute
Cunoaşterea întregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-lui înainte
de utilizarea în terapie nu este posibilă, deoarece:
- sunt reacţii adverse care nu se pot evidenţia în cadrul cercetării pe animale
de laborator, ca de exemplu: ameţeală, greţuri, insomnie, depresie etc.;
- există reacţii adverse cu incidenţă nouă;
- există deosebire privind efectele terapeutice la om faţă de animale (ex.
cazul talidomidei ) etc.
Din punct de vedere statistic, s-a observat că:
- aproximativ 50 % dintre reacţiile adverse observate sunt evidenţiate numai
în urma administrării la om;
- există reacţii adverse cu incidenţă rară şi care sunt evidenţiate la 1/10 000
→ 1/50 000 din indivizii trataţi cu o anumită substanţă medicamentoasă,
care sunt depistate în urma activităţii de farmacovigilenţă;
Deoarece situaţia se prezintă astfel, este necesar să fie luate urmă-toarele
măsuri:
- monitorizarea atentă a medicamentelor nou introduse în terapie;
- utilizarea cu multă prudenţă a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor şi
copiilor până la vârsta de 15 ani.
2.4.2. Activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:

- depistarea cât mai rapid posibil a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor
medicamentoase;
- diagnosticarea corectă a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor produse de
diferite medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizată
în cadrul sistemului de farmacovigilenţă, care presupune înregistrarea şi
raportarea tuturor reacţiilor adverse sau a intoxicaţiilor iatrogene observate.
Reacţiile adverse rezultate în urma administrării medicamentelor pot fi de
mai multe feluri din punct de vedere al gravităţii, şi anume:
- uşoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte
măsuri terapeutice;

51
- moderate, care impun modificarea tratamentului şi pot prelungi timpul
până la vindecare;
- severe, care necesită întreruperea tratamentului, pe lângă alte măsuri
terapeutice care se impun;
- letale, care determină moartea bolnavului.
În funcţie de categoriile de reacţii adverse se impune un tratament cât mai
adecvat, şi anume:
- în cazul reacţiilor adverse independente de doză trebuie neapărat sistat
tratamentul şi totodată evitarea unei expuneri în viitor;
- în cazul reacţiilor adverse dependente de doză, se reduce cantitatea
administrată până la limitele minime posibile, astfel încât să se obţină un
efect farmacoterapic.

2.5. Sistemul de farmacovigilenţă

Acest sistem este organizat la nivel mondial şi naţional în următorul mod:

- există un sediu central în cadrul O.M.S. (Organizaţia Mondială a Sănătăţii
care funcţionează din 1968;
- există reţele naţionale de Farmacovigilenţă în cadrul diferitelor ţări, care
trimit informaţii O.M.S. privind reacţiile adverse depistate în urma
administrării unor medicamente.
Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaţiile
primite de la reţelele naţionale şi a întocmi anumite rapoarte, care sunt
trimise reţelelor naţionale, care la rândul lor iau hotărâri privitor la anumite
probleme de ordin farmacoepidemiologic.
În România sistemul de farmacovigilenţă este organizat în baza unui ordin al
Ministerului Sănătăţii şi cuprinde următoarele entităţi:
- Comisia Medicamentului, care funcţionează în cadrul Ministerului
Sănătăţii;
- Centre în teritoriu la nivelul Universităţilor de Medicină şi Farmacie;
- Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul clinicilor universitare şi spitalelor
judeţene.
Factorii umani implicaţi în activitatea de farmacovigilenţă sunt: medici,
farmacişti, cât şi personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de farmacovigilenţă constă în depistarea, examinarea,
înregistrarea reacţiilor adverse produse de medicamente.
Obiectivele activităţii de farmacovigilenţă sunt:
- observarea cât mai rapidă şi completă a reacţiilor adverse produse de
medicamente;

52
- cunoaşterea măsurilor profilactice şi modalităţilor curative specifice pentru
fiecare tip de reacţie adversă etc.
Metodele de investigare în farmacovigilenţă (FV) sunt:
- farmacovigilenţă prin metoda spontană, care constă în raportări individuale
realizate de medici, farmacişti sau alte persoane;
- farmacovigilenţă prin metoda intensivă, care constă în studii bine
organizate de către echipe de specialişti asupra unui număr mare de
persoane, ca de exemplu: toţi bolnavii internaţi într-un spital, într-o anumită
perioadă de timp.
Farmacovigilenţa la scara unei populaţii, care constă în înregistrarea
reacţiilor adverse observate în urma unui consum cunoscut de medicamente,
în cadrul populaţiei respective.

53