Sunteți pe pagina 1din 68

ANTIHISTAMINICE H1

A. Caracteristici generale .Antihistaminicele H1 (AH1) au fost primele antihistaminice introduse n terapie (antihistaminice clasice). . Specificitatea blocrii receptorilor H1 este suficient de mare, comparativ cu receptorii H2 si H3; . In schimb blocheaz efectele altor mediatori chimici pe receptorii lor specifici (colinergici, adrenergici, triptaminergici); . Considerate ca grup, AH1 au proprietti farmacodinamice si utilizri terapeutice comparabile, desi exist diferente clare ale potentelor relative ale reprezentantilor lor, precum si diferente legate de latenta si durata de actiune. . Principala distinctie ntre diversele AH1 ia n considerare efectele pe sistemul nervos central. Se disting astfel AH1 cu efecte sedative (generatia veche) si AH1 lipsite practic de efecte pe s.n.c. (generatia nou, antihistaminice ''de zi'').

B. Relatii structur chimic-activitate . Contin un rest de etilamin, prezent si n molecula histaminei, dar si a altor mediatori chimici si antagonisti ai acestora. . Se disting 6 grupe mari de AH1: - alchilamine; - piperazine; C. Farmacocinetic . Ci de administrare: - se prefer administrarea intern; - la nevoie pot fi injectate i.m., sau i.v.; - mai rar, se aplic pe: - etanolamine; - piperidine; - etilendiamine; - fenotiazine

- tegumente; - mucoase: - nazal (azelastin, doxilamin, levocabastin); - ocular (antazolin, levocabastin); - aplicarea local pe tegumente si ocular se evit datorit riscului de iritare si de hipersensibilizare . Absorbtia pe cale digestiv este bun. . Distributie: - AH1 din generatia''veche'' se distribuie larg n organism (si n s.n.c.). AH1 din noua generatie nu penetreaz prin bariera hemato-encefalic, ceea ce explic lipsa efectelor sedative. . Metabolizare: - Cele mai multe AH1 se metabolizeaz n ficat; n insuficienta hepatic sever se metabolizeaz mai lent; - Unii metaboliti sunt activi (ai terfenadinei, loratadinei, astemizolului). - Unele AH1 sunt inductoare enzimatice; administrarea de durat le poate diminua efectul (tolerant); - Inhibitorii enzimatici (eritromicina, ketoconazol) potenteaz efectele AH1.

. Parametri farmacocinetici: - Efectul apare dup aproximativ 30 minute si este maxim dup 1-2 ore. Clorfenamina are actiune rapid, astemizolul mai lent; - Durata efectului este de: . 4-8 ore pentru clorfenamin, mepiramin, tripelenamin; . aproximativ 12 ore: prometazin, oxatomid, clorfenoxamin, clemastin; . 12-14 ore: loratadin, cetirizin, terfenadin;
2

. peste 24 de ore la astemizol. D. Efecte farmacologice . Blocheaz efectele contractile ale histaminei pe musculatura neted din bronsii, intestin si uter; . Inhib vasodilatatia vasodilatatorie tardiv; histaminic rapid, dar nu componenta

. Reduc permeabilitatea venoas crescut prin histamin si in acest fel diminu formarea edemului, papulei si pruritului; . In conditii clinice efectul antihistaminic este evident numai cnd exist o activitate crescut a histaminei; . Astfel in reactiile alergice inhib pruritul, formarea edemului, si mai putin bronhospasmul si vasodilatatia; . Efectul partial, incomplet al AH1 in reactiile alergice(mai ales in cele severe, de tip imediat) se explic prin participarea la aceste reactii a numerosi mediatori ai inflamatiei (leucotriene, PAF, citokine, enzime); . AH1 clasice prezint efecte si pe alte sisteme de mediatori chimici, avnd actiuni: - anticolinergice (M-colinolitice) - antidopaminergice - alfa-adrenolitice - antiserotoninice - de modificare a eliberrii histaminei inhibitie (ketotifena, loratadina,terfenadina, mechitazina); - eliberare; . De asemenea au efecte: - anestezice ale blocanteH1) - antitusive;
3

dar

si

azelastina,

locale

(la

concentratii

mai

mari

ca

si

cele

. Toate aceste efecte '' secundare'' (colaterale) actiunii antihistaminice pot fi utile terapeutic sau se pot manifesta ca reactii adverse; . Administrate la omul normal, AH1 clasice au efecte minime sau moderate pe majoritatea aparatelor si sistemelor functionale cu exceptia sistemului nervos central; - Toate clasele chimice de AH1 din vechea generatie au n msur mai mare sau mai mic efecte deprimante pe sistemul nervos central. - Antihistaminicele H1 din noua generatie ('' de zi'') nu ptrund n sistemul nervos si nu produc sedare; - Efectul sedativ apare att ca urmare a blocrii receptorilor H1 centrali, ct si prin efecte nespecifice ale acestor AH1; - Similar celorlalte efecte secundare ale antihistaminicelor H1, sedarea poate fi terapeutic benefic ,sau poate apare ca efect advers; - Mai rar si mai ales la copii, se observ fenomene de stimulare nervoas. E. Efecte adverse . In functie de obiectivul terapeutic, unele efecte farmacologice ale AH1 pot fi benefice terapeutic sau se prezint ca reactii adverse; . Efectele adverse ale AH1: - au de cele mai multe ori gravitate redus; - diminu n intensitate sau dispar n cursul tratamentului; - impun rar ntreruperea administrrii. I. Efectul teratogen - a fost observat la (ciclizin, clorciclizin, meclizin); sobolani dup unele piperazine

- a fost mentionat si la doxilamin; - la om, nu s-a stabilit o corelatie cert ntre administrarea acestor AH1 si aparitia malformatiilor congenitale dar se consider riscant administrarea lor n sarcin.

II. Cele mai frecvente efecte adverse ale AH1 se observ pe sistemul nervos central. a) Dintre acestea, cea mai comun manifestare este actiunea deprimant; - se manifest n mod obisnuit prin sedare, somnolent, oboseal; - este variabil, n functie de reactivitatea individual; - este accentuat ale sistemului nervos central; de etanol si alte deprimante

- are repercursiuni asupra activittilor fizice si psihice,n care atentia si coordonarea motorie sunt pe prim plan; - apare la toate clasele chimice, dar este mai frecvent si mai exprimat la etanolamine si fenotiazine; - este minim sau absent la AH1 din generatia nou (''de zi'') care nu ptrund n sistemul nervos central; b) Fenomenele de stimulare nervoas - Constau n: - neliniste, iritabilitate, insomnie; - uneori manifestri psihotice; - tremor, incoordonare motorie, atetoz, ataxie; - Apar mai ales n caz de supradozare sau intoxicatie acut, dar uneori si la doze terapeutice; - Au o incident mai crescut la copil; - Se pot manifesta la acelasi subiect, ntr-o anumit succesiune, mpreun cu efectele sedative; - Apar mai frecvent la alchilamine; - Reactiile psihotice pot fi cupate de neuroleptice, (fenot 22422i81w iazine,butirofenone) desi fenomenele de stimulare nervoas, pot fi produse chiar de fenotiazinele cu efecte AH1 ( prometazin);

c) Alte efecte minore, pe sistemul nervos central: - ameteli, cefalee, tinnitus; - tulburri de vedere, diplopie; d) Fenotiazinele (cu actiune antidopaminergic important) produc efecte extrapiramidale de tip parkinsonian; III. Efectele adverse digestive, reprezint ca frecvent al doilea grup; - Constau n : - greturi, vrsturi, disconfort epigastric; - tulburri de tranzit (diaree sau constipatie); - inapetent; stimularea greutate (ciproheptadin, astemizol) apetitului si cresterea n

IV. Fenomenele adverse cardio-vasculare au o frecvent redus; - Se manifest prin: - palpitatii, senzatie de slbiciune; - senzatie de compresiune toracic; - hipotensiune; - aritmii ventriculare grave, la doze mari de terfenadin si astemizol. V. Efecte antimuscarinice: - reducerea secretiilor exocrine si '' uscciunea mucoaselor''; - lacrimal; - nazal; - bronsic (cu iritare, secretiilor cu vscozitate crescut) tuse si dificultatea eliminrii

- bucal si faringian (xerostomie, disfagie);


6

- diminuarea secretiilor gastrice si intestinale; -constipatie; -disurie; - tahicardie; - disurie; - tulburri de vedere; - fenomene psihotice; VI. Reactii alergice: - Se observ mai ales dup aplicare local; - Apar (rar) si dup administrare oral si parenteral: - reactii cutanate (urticarie) (dar si fotosensibilizare); - febr; - leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic; - Unele AH1 pot elibera histamin; VII. Inhibitia testelor cutanate la alergeni - Ca si glucocorticoizii, antihistaminicele H1 se retrag inainte de efectuarea acestor teste; F. Intoxicatia acut cu antihistaminice AH1 . Este favorizat de larga utlizare, ca automedicatie, a acestor medicamente; .Surprinztor, intoxicatia acut cu AH1 este (totusi) relativ rar; .Indicele terapeutic ridicat ofer o sigurant crescut n utilizare si reduce astfel riscul aparitiei intoxicatiilor acute severe; .In cursul intoxicatiei acute domin simptomatologia nervoas; deprimare si/sau stimulare;

.La adult supradozarea si intoxicatia acut provoac deprimarea sistemului nervos central, cu somnolent, letargie sau com, urmate de fenomene de stimulare, convulsii, depresie postictal. .La copil, cel mai adesea fenomenele de excitatie nervoas sunt dominante; .Unele simptome sunt similare celor din supradozarea cu anticolinergice (atropin): - pupile fixe si dilatate; - congestia fetei; - tahicardie; - xerostomie; -hiperexcitabilitate nervoas, convulsii tonico-clonice, halucinatii; -hipertermie (mai ales la copil); .Intoxicatia sever se caracterizeaz prin: - edem cerebral; - com profund; - hipotensiune, colaps; - poate fi urmat de deces .Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute -2 ore, iar moartea se poate produce la 2-18 ore sau uneori la cteva zile de la intoxicatie; .Tratamentul intoxicatiei acute are n vedere: - eliminarea AH1 (spltur gastric); - sustinerea functiilor vitale. De remarcat riscul mai redus al depresiei respiratorii comparativ cu alte clase de medicamente neurotrope; - antagonizarea convulsiilor (nu se utilizeaz barbiturice cu durat lung de actiune). G. Indicatii terapeutice

I. Utilizarea fireasc, cea mai larg este n reactiile alergice si anfilactoide n care histamina are o participare consistent; a) In reactiile anafilactice grave (soc anafilactic, angioedem, bronhospasm) efectul AH1 este slab, fr valoare terapeutic. Este iluzorie si totodat gresit ideea tratrii acestor boli numai prin AH1 deoarece ele nu blocheaz actiunea numerosilor mediatori eliberati n cursul reactiilor alergice. 1) In socul anafilactic, n angioedem, AH1pot fi administrate eventual, numai dup tratamentul cu adrenalin si glucocorticoizi; i.v. ,

.In cazul reactiilor anafilactice si anafilactoide la AH1, se poate ncerca prevenirea acestora prin administrarea anterioar a AH1. Unele preparate contin n acelasi recipient antihistaminicul H1 si medicamentul cu risc alergic (penicilina G cu clemizol sau cu clorfenamin); 2) In astmul bronsic, contributia terapeutic a AH1 rmne controversat. .Cu certitudine, nu sunt medicamente utile n criza de astm bronsic, iar n tratamentul de fond, efectele sunt de cele mai multe ori nesemnificative. .Si n acest caz, AH1 sunt ineficiente fat de mediatorii inflamatiei implicati n patogeneza astmului bronsic; .Uneori AH1 pot avea chiar efecte defavorabile n astmul bronsic: - unele pot produce ele nsele bronhospasm(rar ns); - reduc volumul,cresc secretiilor bronsice; vscozitatea si mpiedic eliminarea

.Eventualul beneficiu terapeutic se poate realiza prin: - posibilul efect bronhodilatator; - profilaxie fat de agentii bronhospastici (alergeni, substante iritante); .Valoarea terapeutic este n schimb mult mai ridicat la AH1 cu efecte de blocare a eliberrii histaminei mastocitare (ketotifen); .In aceste conditii, n astmul bronsic, AH1: - nu se retrag la pacientii ce prezint concomitent rinit, conjunctivit sau dermatoze alergice;

- nu sunt contraindicate, dac nu au produs reactii adverse anterior, la pacientii respectivi. b) In reactiile anafilactoide si n cele alergice de tip imediat, cu component exudativ important,dar limitat ca teritoriu, (rinite si conjunctivite alergice, dermatoze alergice, alergii alimentare) AH1 au o valoare stabilit prin eficacitatea lor n general bun . .Efectul este simptomatic, paliativ prin reducerea moderat a intensittii reactiilor alergice. .Rezultatele sunt mai bune n utilizare preventiv , anterior expunerii la alergeni , sau la nceputul bolii (n polenoze) cnd ncrcarea cu alergeni este mai redus. .Eficacitatea lor poate fi crescut prin asociere cu decongestante ale mucoaselor si cu terapii de desensibilizare. 1) Conjunctivita alergic (sezonier), rspunde favorabil la AH1. Acestea se administreaz oral sau chiar sub form de colir (antazolina si levocabastina). Actioneaz asupra pruritului si lcrimrii. 2) Rinita alergic. Sunt influentate rinoreea, pruritul si strnutul. .Forma sezonier rspunde mai bine la AH1 ca si forma cronic. . Rinita vasomotorie si rinita comun (guturai) sunt mai putin influentate de tratamentul cu aceste medicamente. - prin efectul antimuscarinic, unele AH1 pot reduce temporar rinoreea,dar nu afecteaz reactia vasomotorie. 3) In alergiile alimentare ,AH1 se pot utiliza cu rezultate bune 4) Dermatoze alergice . Urticaria acut rspunde favorabil la AH1. Dintre simptome, pruritul este semnificativ influentat; mai putin eritemul si edemul. .Urticaria cronic este incomparabil mai putin controlat prin antihistaminicele H1, comparativ cu forma acut. Asocierea cu AH2 poate creste eficacitatea. .Dintre formele de urticarie fizic, urticaria colinergic poate fi influentat, iar n urticaria la rece, AH1 se pot utiliza profilactic. .Dermatita atopic

10

Efectul cel mai bun l au AH1 cu actiune sedativ important (trimeprazina) ce se administreaz seara. Sedarea ar fi terapeutic chiar mai important dect actiunea antipruriginoas. .Dermatita de contact . Sunt utile n primul rnd pentru efectul antipruriginos. .In reactiile cutanate dup muscturi de insecte si n cele provocate de unele plante (ieder), AH1 au efecte n general bune. c)Reactiile alergice de tip III (boala serului) beneficiaz de tratamentul cu AH1. Acestea au efect notabil asupra edemelor si urticariei, dar influenteaz mai putin febra si artralgiile. II.Efectele exprimate ale AH1pe s.n.c., extind considerabil arealul terapeutic al acestor medicamente. a) Pentru efectul lor deprimant, sedativ, se utilizeaz: 1) In asociere cu alte medicamente, frecvent ca automedicatie pentru realizarea sedrii sau chiar pentru inducerea somnului (prometazina, difenhidramina, mepiramina). 2)In nevroze , ca si tranchilizante (hidroxizina). 3)In anesteziologie (mai ales fenotiazinele) - pentru efectul lor sedativ: - pre- si postoperator; - uneori n cursul travaliului; - adjuvante pentru analgezie. 4) Efectul sedativ contribuie, partial la diminuarea pruritului. b)Pentru efectul antivomitiv, prezent la etanolamine (anticolinergic) si fenotiazine (antidopaminergic si anticolinergic) se indic n: 1) Kinetoze (difenhidramin, dimenhidrinat); 2) Sindrom Menire; 3) Varsaturi de diverse etiologii (mai ales fenotiazinele).

11

c)Unele etanolamine, prin efectele lor antimuscarinice (clorfenoxamina) au un rol minor n tratamentul bolii Parkinson sau a fenomenelor parkinsoniene aprute dup neuroleptice. III. Antihistaminicele H1 au un evident efect antipruriginos; . Apare dup administrare oral sau chiar local. . Se produce prin: - efect antihistaminic, local; - efect anestezic local; - efect sedativ. .Pentru efectul antipruriginos, AH1 se administreaz sistemic, evitndu-se totusi aplicarea local (cutanat, ocular); .Sunt indicate pentru acest efect n: - bolile alergice mentionate anterior; - dermatoze nealergice; IV. Rar, AH1 se utilizeaz ca antitusive. . Efectul antitussiv se realizeaz prin actiuni: - antihistaminice H1; - anticolinergice(M); - anestezice locale; - sedative. . Desi poate fi remarcabil , actiunea antitusiv are dezavantajul iritarii cilor respiratorii, a ''uscaciunii'' acestora si a blocrii eliminrii secretiilor bronsice prin cresterea consistentei acestora. H.Conducerea tratamentului cu AH1 .Desi relativ omogene prin activitatea lor de blocare a receptorilor H 1, AH1 (clasice )posed un remarcabil grad de diversitate a efectelor farmacologice si un numr mare de preparate ce pot fi alese de medic si acceptate de pacient.

12

. Avnd la ndemn acest disponibil pentru selectie, cei mai multi medici, familiarizati cu avantajele si dezavantejele fiecrui AH1, aleg pentru diferitii lor pacienti, preparatul cel mai potrivit, n functie de situatia clinic, de eficacitate si de efectele adverse. .Pentru efecte rapide se prefer clorfenamina. .Efecte de lung durat se obtin dup astemizol, terfenadin, cetirizin, loratadin. .In afectiunile alergice, cele mai indicate sunt medicamentele cu specificitate maxim pe receptorii H1 si cu efecte minime sau nule pe alti receptori. .La pacientii tratati ambulator, ce execut activitti solicitante se prescriu AH1 fr efecte deprimante pe sistemul nervos (antihistaminice ''de zi'' , din ''noua'' generatie). .Actiunea sedativ prezent la AH1 vechi (''de noapte'') este util n bolile cu prurit intens (feroce), sau pentru inducerea somnului. .In kinetoze se prefer etanolaminele, piperazinele,fenotiazinele. .Pentru efectul antivomitiv se aleg fenotiazine si piperazine. .La copii si vrstnici se utilizeaz AH1 cunoscute pentru eficacitatea si tolerabilitatea lor la aceste vrste. .Tratamentul cu AH1 poate avea o durat de zile, dar uneori de luni sau chiar de ani. - n aceast situatie se poate schimba un AH1 cu altul, din cauza: - ineficientei; - aparitiei unor efecte adverse semnificative; - aparitiei tolerantei.

I.Precautii si contraindicatii .Sunt contraindicate: - n hipersensibilitatea la medicamentul(ele) respectiv(e);

13

- n tratamentul ambulator la pacientii cu activitti ce implic atentie si coordonare motorie important (conductori auto, dispeceri,...)(AH1din ''vechea'' generatie); - anterior efecturii testelor cutanate de hipersensibilitate. Se impune prudent: - n insuficentele, hepatic si renal, grave; - la gravide; - eventual la femei, se recomand tratament cu anticonceptionale, pe perioada tratamentului cu AH1, pentru a evita sarcina; - la copii si vrstnici, dac nu exist o experient terapeutic anterioar cu medicamentul respectiv; - n epilepsie. .Nu sunt active: - n socul anafilactic, angioedem si au actiune inconsistent n astmul bronsic (practic contraindicate ca monoterapie n aceste boli); J.CLASIFICAREA AH1. AH1 sunt cuprinse n 6 clase majore. Principalele lor caracteristici sunt mentionate n tabelul 1. I.Alchilamine . Actiuni antihistaminice H1 specifice. . Efecte anticolinergice moderate. . Sedare moderat, dar relativ frecvent stimularea s.n.c. 1. FENIRAMINA. 2. BROMFENIRAMINA. 3. DEXTROBROMFENIRAMINA. 4. CLORFENAMINA (CLORFENIRAMINA).

14

CLORFENIRAMIN+ cpr 4 mg; CHLORPHENAMINE cpr 4 mg;


R

NAFAZOL solutie oftalmica (asociere cu nafazolina : clorfenamina 0,05 %);


+

PARACETAMOL sinus ( asociere, 3 mg); RINOALERSIN (maleat ;asociere RINOALERSIN forte. Efectul apare la 15-60 de minute si dureaza 4-12 ore. Se administreaz la adult 2- 4 mg de 3-4 ori/zi. La copil; 0,35 mg/kg/zi n 4 prize. 5. DEXTROCLORFENIRAMINA. Unii derivati ciclici pot fi asimilati alchilaminelor. 6. DIMETINDENA(maleat) FENISTIL sol. int. 0,1%
R

2 mg);

gel 0,1%; FENISTIL retard cpr. 2,5 mg.


R

. Dup administrare oral (picturi) absorbtia este rapid. Preparatul retard este format dintr-un nvelis cu eliberare rapid si un miez cu eliberare lent. Dac n mod obisnuit t seric este de 6 ore, dup administrarea preparatului retard , t este de 11 ore. Metabolizare important ; eliminare prin bil si urin ca metaboliti si 5-10 % nemodificat. Eliminare neglijabil prin lapte.
1/2 1/2

. Aplicat pe tegumente, penetreaza rapid. Efectul antihistaminic se instaleaz n cteva minute si este maxim la 2-4 ore. .Indicatiile terapeutice sunt mai ales n domeniul dermatologiei, medicamentul avnd un efect antipruriginos remarcabil. Se administreaz n dermatita atopic, n alte dermatoze pruriginoase alergice si nealergice, n arsuri solare, ntepturi de insecte. In pruritul feroce sau cu leziuni cutanate extinse, tratamentul se face att pe cale intern ct si local. .La adult si copil peste 12 ani se administreaz 3-6 mg/zi n 3 prize. La copil se poate administra din prima lun, sub form de picturi. .Medicamentul prezint o bun tolerabilitate.
15

7. TRIPROLIDINA. 8. FENINDAMINA. 9. AZELASTINA(ALLERGODIL ; cpr. filmate 2 mg; spray nazal)


R

. Derivat de azepinftalazinon. . Pe lng actiunea anti H1: - inhib eliberarea histaminei din mastocite; - inhib biositeza leucotrienelor; - inhib generarea speciilor reactive de oxigen n neutrofile. . Se indic pe cale intranazal n rinitele alergice; . Spre deosebire de alte AH1 are efecte favorabile n tratamentul de fond al astmului bronsic. II. Etanolamine . Se caracterizeaz prin -sedare pronuntat. -efecte antimuscarinice marcate. 1.DIFENHIDRAMINA . Efecte antihistaminice, anticolinergice si sedative marcate. . Are si efecte anestezice locale. . Se indic att n bolile alergice, ct si n kinetoze, sindrom Menire si ca sedativ- hipnotic. 2. DIMENHIDRINAT XALINAT drj. retard 0,2 g
R;

sirop 16,5 mg/5mL; flacon 100 mL. . Este cloroteofilinat de difenhidramin.

16

. Remarcabil efect n kinetoze si sindroame labirintice. . Bine suportat se administreaz la copii: - 3-12 luni - 3x1 lingurite/zi; - 1-12 ani - 3x2 lingurite/zi; - adulti - 0,2 g de 2-3ori/zi. 3. BROMDIFENHIDRAMINA 4. CLORFENOXAMINA CLORFENOXAMINA
+

drj. 0,02 g.

.Ca si celelelalte etanolamine are efecte AH1, anticolinergice, sedative si miorelaxante centrale pronuntate si este de asemenea un anestezic local. . Efect rapid, ce se mentine 3-6 ore. . Tratamentul se individualizeaz - la adulti se indic 20 - 40 mg de 2-3 ori/zi; - la copil ntre 2-12 ani dozele se reduc corespunztor. 5. ETOLOXAMINA AH 3 drj. 0,05 g
R

6. CARBINOXAMINA 7. DOXILAMINA

Derivatii ciclici urmtori sunt similari etanolaminelor. 8. CLEMASTINA( fumarat) CLEMASTIN+ cpr 0,001 g; TAVEGYL cpr. 0,001 g; fiole 2 mg/ 2 mL; sirop 0,067% .
R

17

. Antihistaminic puternic, cu efect relativ prelungit (12 ore) . . Actiuni sedative si anticolinergice moderate. . Efect antivomitiv marcat. .Se administreaz 2x1 mg/zi,iar n urgente medicale 2mg. i.m.sau i.v.,lent

9. SETASTINA LODERIX cpr 0,001 g


R

10. OCTASTINA III. Etilendiamine

. Unele dintre cele mai specifice AH1 . . Efecte sedative relativ reduse, activitate anticolinergic minim. . Dintre efectele adverse se remarc cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greturi, inapetent. 1. FENBENZAMINA. 2. MEPIRAMINA (pirilamina) Este una dintre cele mai specifice AH1, cu efecte anticolinergice nesemnificative. 3. CLOROPIRAMINA (clorhidrat) NILFAN+ drj. 0,025 g. . Etilendiamin clasic, cu efect sedativ moderat. . Se administreaz p.o. 0,025 g de 2-4 ori/zi, iar la nevoie si i.m. sau i.v. (lent) 0,02g. 4. TRIPELENAMINA (tripellenamine) . AH1 selectiv.

18

. Administrat i.v. mpreun cu pentazocina (opiaceu) la toxicomani, produce efecte euforice. Derivatii ciclici urmtori contin gruparea etilendiamin. 5. CLEMIZOL. 6. ANTAZOLINA. .Efectul iritant la aplicare local este mai redus comparativ cu alte AH1. . Se utilizeaz n asociere cu decongestantele n conjunctivitele alergice. SPERSALERG -sol. tetrahidrozolina.
R

oftalmic

0,05

mpeun

cu

IV. Piperazine 1. CICLIZINA. 2. CLORCICLIZINA. . AH1 consacrat, cu efecte sedative reduse, cu durat lung de actiune. 3. HIDROXIZINA. . Efecte sedative pronuntate, efecte anticolinergice marcate. . Utilizat pentru efectul antipruriginos. . Se indic frecvent n nevroze ca si tranchilizant. HIDROXIZIN + drj. 0,025 g. 4. MECLOZINA (MECLIZINA) EMETOSTOP cpr. 25 mg.
R

. Efect anticolinergic moderat, efect antivomitiv marcat. . Actiunea apare dup o or si dureaz pn la 24 de ore. . Util n kinetoze, afectiuni nsotite de prurit.

19

. Dozele n kinetoze (25-100 mg) se administreaz cu o or anterior cltoriei. In labirintite se poate ajunge la 25-100 mg/zi. 5. BUCLIZINA. . Efect de lung durat. 6. OXATOMIDA. TINSET cpr. 0,03 g.
R

. Absorbtie rapid din tractul digestiv. . Legare masiv (91%) de proteinele plasmatice. . Pe lng efectele AH1: - inhib degranularea mastocitar; - blocheaz efectele serotoninei si ale leucotrienelor (nu are ns efecte anticolinergice). . Se indic n afectiuni alergice 2x0,03 g/zi sau 2x0,06 g/zi. . Efecte adverse: extrapiramidale. 7. CETIRIZINA. ALERID cpr. 0,01 g
R

sedare

moderat,

cresterea apetitului,

efecte

ZYRTEC

cpr. 0,01 g

. Apartine generatiei '' noi'' de AH1: - efect sedativ redus - fr actiune anticolinergic si antiserotininic. . Absorbtie digestiv bun; se leag n proportie mare de proteinele plasmatice. . Doza uzual 10 mg/zi.

20

. Prudent la copii si vrstnici. 8. CINARIZINA (CINNARIZINE) si 9. FLUNARIZINA - au multiple alte actiuni farmacodinamice. V. Piperidine . Clasa de antihistaminice H cu cei mai numerosi reprezentanti ai antihistaminicelor '' de zi''.
1

1. EBASTINA KESTINE cpr. 0,01 g


R

. Lipsit de efecte sedative si antimuscarinice; . Se administreaz 10-20 mg/zi n urticarie acut, rinit alergic; . Risc de producere a aritmiilor ventriculare n asociere cu macrolide si azoli antifungici si la pacientii cu interval QT prelungit. 2. CAREBASTINA ( metabolit al ebastinei) 3. CABASTINA 4. LEVOCABASTINA . Se foloseste local sub form de colir si pulverizatii intranazale. HISTIMET flac. presurizat 0,5 mg/1 mL.
R

5. BAMIPINA SOVENTOL , SOVENAL cpr. filmat 0,05 g


R R

SOVENTOL gel 0,02 g/1 g


R

. Antipruriginos si antiinflamator cu actiune sedativ. . Se administreaz p.o. 0,05 de 3-4 ori pe zi.

21

. Dup aplicare local efectul apare la 5-20 minute si dureaz 2-4 ore. . Prudent la aplicare cutanat pe suprafete lezate, extinse. 6. ACRIVASTINA 7. AZATADINA 8. LORATADINA LATOREN
R

cpr. 0,01 g

CLARITINE cpr. 0,01 g


R

sirop 1 mg/1 mL. . AH1 '' de zi''. . Durat lung de actiune. 9. TERFENADINA HISTADIN , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL.
R

TERFENA , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL.


R

TERIDIN , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL.


R

TERIDIN , forte, cpr. retard 0,12 g.


R

. Piperidin din generatia a 2-a (''de zi '') - fr efecte sedative si anticolinergice; - legare masiv de proteinele plasmatice (97%); - durat lung de actiune (12-24 ore); - actiune de tip ireversibil pe receptori H1. . Se administreaz 2x0,06g/zi. . Efecte adverse: aritmii cardiace ventriculare (vezi astemizol si elastin). 10. ASTEMIZOL
22

HISMANAL cpr. 0,01 g.


R

sol. uz intern 1mg/1 mL (100 mL) HISTALONG junior, cpr. 0,005 g.


R

. AH1 ''de zi'' (nu ptrunde prin bariera hemato-encefalic). . Actiune de tip ireversibil pe receptori H1. . Efect lent, dar de lung durat (> 24 ore). -t
1/2 ;

20 ore; metaboliti 160-480 ore.

. Nu are la dozele obisnuite efecte anticolinergice. . La doze mari, efecte antiserotoninice (crestere n greutate). . Dozele obisnuite : 10 mg/zi la adult. La copii > 2 ani, 2 mg/10 kg/zi. . Principalele efecte adverse: - stimulare apetit, cu crestere n greutate. - aritmii ventriculare grave. 11. CIPROHEPTADINA CIPROHEPTADINA cpr. 0,004 g.
+

PERIACTIN PERITOL AH1:


R

cpr. 0,004 g. cpr. 0,004 g; sirop 2 mg/ 5 mL.

. Medicament cu multiple actiuni farmacodinamice pe lng efectele - antimuscarine; - antiserotoninic; - blocant pe canale de calciu; - sedativ central.

23

. Dup administrare oral, absorbtie bun. Metabolizare complet; metabolitii eliminati pe cale renal si digestiv. Efectul dureaz 4-6 ore. .. Utilizri terapeutice: . principala indicatie terapeutic este n bolile alergice: - rinite si conjunctivite (prin actiunea anticolinergic util si n rinita comun). - dermatoze pruriginoase: - urticaria acut si angioedemul se trateaz cu mijloace mai energice; - urticaria la alergici ar rspunde foarte bine la administrarea ciproheptadinei; - urticaria pigmentosa bulosa; - diferite forme de anorexie; - sindromul serotoninic; - sindromul carcinoid; - investigational n unele Cushing sindrom galactoree - amenoree). .. Posologie: - La adult p.o., 4 - 20 mg/zi (maximum 32 mg/zi); - Copii: 2-6 ani 3x2 mg/zi (maximum 8 mg/zi); 7 - 14 ani 3x4 mg/zi (maximum 16 mg/zi). . Efecte adverse: - similare celor ale AH1 cu proprietti sedative si M colinolitice; .Contraindicatii - copii sub 2 ani. 12. PIMETIXENA boli endocrine (sindrom

24

OLD ZADITEN .
R

13. KETOTIFENA ( v. inhibitori ai degranulrii mastocitare). VI. FENOTIAZINE . Fenotiazinele ca si grup terapeutic se ncadreaz printre medicamentele neuroleptice. . Au actiuni farmacodinamice multiple: - antihistaminice (AH1); - anticolinergice (M si N); - antiserotoninice; - alfa-adrenolitice; - anestezice locale. . Unele dintre ele au marcate efecte AH1. 1. PROMETAZINA ROMERGAN drj. 0,025 g ( 0,030 g maleat);
+

sirop 0,124 % (125 mL); fiole 0,05 g/2 mL. PHENERGAN


R

sirop o,1%.

. Prezint actiunile mentionate ale fenotiazinelor. . Dintre antihistaminicele mentionate, prezint cea mai intens activitate M colinolitic. Are un marcat efect sedativ. . Absorbtie bun digestiv, dar disponibilitate redus (25%). . Efectul se instaleaz relativ lent si dureaz ntre 4 si 12 ore. . Distributia este larg n toate compartimentele organismului, inclusiv n s.n.c..

25

. Indicatii terapeutice: - Este hipnotice (''de noapte''); un AH1 cu intense efecte sedative,chiar

- Se utilizeaz n afectiuni alergice nsotite de prurit (pentru efectul sedativ, administrare seara). In aceste conditii, ca si n ntepturi de insecte si arsuri superficiale se poate folosi sub form de crem 2%, aplicat local. -Pentru efectele deprimante nervoase se indic: - ca si sedativ si hipnotic (uneori); - n kinetoze si ca antivomitiv si n vrsturi de diverse etiologii; - n anesteziologie (premedicatie). .Posologie: - ca medicament AH1, se ia seara la culcare 0,025 g. Uneori sunt necesare 1-2 doze si n cursul zilei , la mese. .Efecte adverse: - sedare excesiv, somnolent; - tulburri extrapiramidale; - excitatie nervoas (mai ales la copil); - hipertensiune sau hipotensiune arterial; - icter; - leucopenie, exceptional agranulocitoz; - eruptii cutanate, fotosensibilizare. 2. ALIMEMAZINA THERALENE cpr. 0,005 g. . Multiple efecte: - sedativ;
26

- antiserotoninic; - anticolinergic, antiemetic, spasmolitic; - antidopaminergic; - antitusiv. . Efectul ncepe la 15 - 20 de minute si dureaz 6 - 8 ore. . Se administreaz p.o. 5 -40 mg/zi n mai multe prize. La copil 0,5 1,0 mg/kg/zi, divizat. . Efecte adverse: - atropinice; - alergice (cutanate, agranulocitoz); - reactii extrapiramidale. 3. DIETAZINA. 4. HISTANTIN .
R

5. MECHITAZINA (MEQUITAZINE). 6. TRIMEPRAZINA .Efecte sedative pronuntate. antipruriginos copil. . Preferint n administrare unic; seara pentru efectul (si sedativ) n dermatita atopic, la

Antihistaminicele blocheaz efectele histaminei pe receptori. Primele medicamente antihistaminice utilizate antagonizau numai unele efecte ale histaminei; ulterior s-a vzut c aceste tipuri de efecte sunt determinate prin actiune pe receptori numiti H1. Medicamentele antihistaminice H1 sunt reprezentate printr-un mare numr de compusi. Specificitatea pe receptorii H este nalt comparativ cu receptorii H2 si H3. In schimb cele mai multe medicamente antiH1 actioneaz si pe receptorii altor mediatori chimici (M-colinergici, triptaminergici, alfa-adrenergici) si au si alte proprietti farmacodinamice.
27

In acest fel, atribuirea propriettii de antihistaminic tuturor propriettilor farmacologice ale acestor medicamente este fortat. Efectele lor reprezint multiplele actiuni la nivel celular. Antihistaminicele H1 posed suficiente proprietti comune si acest fapt explic discriminarea observat experimental intre aceste medicamente si serul fiziologic. FARMACOCINETICA Absorbtie-Majoritatea se absorb bine dup administrarea per os. Distributie _ Cele mai multe si mai ales cele mai vechi sunt distribuite larg ( si n snc). Pentru cele recente un deziderat important il constituie limitarea ptrunderii in snc. Nu exist suficiente informatii asupra distributiei in piele si mucoase. Biotransformare - Majoritatea acestor medicamente se metabolizeaz in ficat si se elimin prin urin. Unii metaboliti isi pstreaz activitatea (terfenadina si astemizolul),iar alti metaboliti au chiar activitate mai mare dect a substantei initiale. Unele antihistaminice H1 sunt inductoare enzimatice. La copii epurarea poate fi mai rapid. In insuficienta hepatic, dimpotriv epurarea este mai lent. Ci de administrare - Preferabil p.o. Se pot administra i.m. si i.v. Unele sunt active si topic (cutanat si pe mucoase). Se evit aceast modalitate de aplicare din cauza sensibilizrii si fotosensibilizrii si a efectelor iritante, mai ales pe mucoase (antazolina ca si colir este mai putin iritant). EFECTE FARMACOLOGICE Blocheaz efectele histaminei pe musculatura neted: -bronsic -intestinal -partial pe muschiul neted vascular(inhib vasoconstrictia si vasodilatatia rapid). Reduc permeabilitatea capilar si totodat formarea edemului, papulei si producerea pruritului.

28

Asupra reactiilor alergice efectele antihistaminicelor H1 sunt variabile in functie de tipul acestor reactii ,de specie si depind in ultim instant de importanta participrii histaminei in aceste procese. La om inhib pruritul si formarea edemului si mai putin hipotensiunea si bronhospasmul. Pe sistemul nervos central: Toate antihistaminicele H1 ce ptrund la acest nivel produc sedare ; efect determinat de interactiunea cu receptorii H1 . Aparitia efectelor deprimante pe snc este variabil dela un subiect la altul si depinde si de clasa chimic (etanolaminele au un efect sedativ mai pronuntat). Lipsa efectelor sedative se explic prin caracterele farmacocinetice (impenetrarea in snc). Unele antihistaminice pot avea uneori, pe lng efectele sedative si efecte excitante pe sistemul nervos central. Stimularea poat aparea chiar la doze obisnuite si constituie , de asemenea, o caracteristic a intoxicatiilor acute. Convulsiile sunt frecvente, mai ales la copii. Mai putin relevante sunt efectele antiH1 pe cord si pe vase. Antihistaminicele H1 nu influenteaz efectele histaminei pe secretia gastric. Alte efecte ale antihistaminicelor nu au legtur cu blocarea receptorilor H1. Pot apare la una sau mai multe grupe de antiH1. Astfel, chiar si efectul sedativ se produce si prin influent pe alte structuri dect receptorii H1. De asemenea efectele de tip psihomimetic apar att prin efecte anti H1 ct si anticolinergice . Caracteristic este faptul c antipsihoticele (neuroleptice) exacerbeaz efectele anticolinergice, dar cupeaz efectele de tip anti H1 . Anti H1 au si actiuni antimuscarinice. Mepiramina are cele mai reduse efecte de acest fel. Terfenadina si astemizolul sunt practic lipsite de efecte antimuscarinice. Prin efectele antidopaminergice prezente la fenotiazine explic(alturi de efectul antimuscarinic), actiunea antivomitiv. se

Efectele antiserotoninice determin uneori stimularea apetitului si cresterea in greutate. Efectele alfa adrenolitice stau la originea hipotensiunii arteriale. Antihistaminicele H1 mai pot avea efecte anestezice locale, la doze mai mari de obicei dect cele obisnuite. Unele au si efecte antitusive si ,asa cum s-a mentionat ,si efecte antivomitive.
29

EFECTE ADVERSE In functie de obiectivul terapeutic unele efecte ale antihistaminicelor pot fi considerate att terapeutice ct si adverse ( vezi sedarea snc). Efectele adverse sunt rar grave si de obicei se atenueaz sau chiar dispar dup utilizare prelungit , dar uneori sunt att de neplcute nct impun intreruperea tratamentului. Efectul advers cel mai frecvent ntlnit const in deprimarea sistemului nervos central cu aparitia somnolentei, oboselii si chiar a strilor confuzive. Acest efect este potentat de etanol si alte deprimante ale snc. Uneori sedarea este dorit. Acest efect deprimant are repercursiuni importante asupra activittii fizice si psihice, si chiar asupra sigurantei exercitrii unor activitti ce necesit reflexe promte (conductori auto, lucrtori la nltime etc). ALTE EFECTE. Pe snc - ameteli, tinnitus, incoordonare motorie, tulburri de vedere, euforie, tulburri psihotice, insomnii, tremor. Fenomenele de excitatie pe snc apar mai frecvent la copil si pot fi atenuate prin neuroleptice. In cazul intoxicatiilor, pe lng feno- menele de excitatie se mai observ convulsii, tahicardie sinusal, pupile fixe midriatice, flushing, xerostomie, retentie de urin, simptome intlnite si in intoxicatia cu atropin. Moartea poate sur- veni prin colaps si stop cardiac, dup 2-18 ore de la producerea intoxicatiei. Tratamentul const in splturi gastrice, sustinerea functiilor vitale. Din fericire respiratia este mai putin afectat. In ordinea importantei ca incident de aparitie sunt efectele adverse digestive, mai frecvente dup etilendiamine. Acestea constau in inapetent, greturi, vrsturi, dureri epigastrice, tulburri de tranzit. De remarcat efectul orexigen, cu cresterea greuttii corporale observat dup ciproheptadina si astemizol. Efectele antimuscarinice constau in xerostomie, iritare si tuse prin reducerea secretiilor respiratorii, disurie cu retentie de urin, tulburri de vedere. Mai pot aparea la antihistaminicele mai vechi, efecte pe cord (palpitatii, hipotensiune, senzatia de compresiune toracic, slbiciune). Astemizolul si terfenadina, mai ales dup doze mari, produc aritmii ventriculare. Antihistaminicele pot determina ele nsele reactii alergice. Dup administrarea oral si parenteral se observ eruptii cutanate, febr, leucopenie pn la agranulocitoz, anemie hemolitic. Reactiile alergice apar mai frecvent dup aplicarea local cnd se mai observ fotosensibilizare si iritare .
30

Efectul teratogen este suspicionat pentru unele antihistaminice H 1 (doxilamin) , fr a fi dovedit indubitabil. Inhibitia reactiilor de testare a alergenului este obisnuit si explicabil dup administrarea antihistaminicelor H1. MEDICAMENTE CU ACTIUNE PE SISTEMUL

HISTAMINERGIC 1. Histamina (ca mediator chimic).

2. Inhibitori ai biosintezei histaminei. 3. Inhibitori ai eliberrii histaminei. 4. Agonisti ai histaminei 4.1. Neselectivi 4.2. Selectivi 4.2.1. Selectivi pe receptorii H1 4.2.2. Selectivi pe receptorii H2 4.2.3. Selectivi pe receptorii H3 5. Antagonisti ai histaminei 5.1. Antagonisti H1 (antihistaminice clasice) 5.2. Antagonisti H2 5.3. Antagonisti H3

HISTAMINA
A. PROPRIETTI FIZICO-CHIMICE
31

- Amin biogen, hidrofil - Derivat de imidazol, baz puternic - La pH-ul organismului se gseste ca si cation univalent B. RSPANDIRE NATURAL - Sintetizat n 1907, apoi decelat n bacterii, plante, animale - Aproape fiecare tesut poate sintetiza histamina C. BIOSINTEZ - Are loc din aminoacidul. precursor histidina, captat din snge n tesuturi - Reactia este catalizat de: - histidindecarboxilaz, enzim specific,inductibil, careare ca si cofactor piridoxal-fosfatul - L-aromatic aminoacid decarboxilaza, cu numeroase substrate(L- DOPA, 5- OH triptamina) - Alfa F- metilhistidina (FMM) este un inhibitor specific, selectiv si ireversibil al histidindecarboxilazei - Tritoqualine ( HypostaminR) inhib de asemenea histidindecarboxilaza si se utilizeaz n tratamentul unor boli alergice. D. STOCARE - organele cele mai bogate n histamin sunt: - intestinul subtire - tegumentele - plmnul - n tesuturi se gseste n: sanghine: - bazofile, dar si monocite, granulocite si trombocite;
32

celule

- mastocite (echivalentul tisular al bazofilelor); - celule enterocromafin-similare (like); - neuroni; - celule proliferante In fapt exist 3 tipuri de depozite de histamin: a) granular, n mastocite si bazofile. In granule histamina se gseste asociat ntr-un complex cu heparina si o protein acid. Turnover-ul histaminei granulare este lent, refacerea depozitelor necesit sptmni. b) neuronal (histamina are rol de mediator chimic) - n SNC neuronii histaminergici se gsesc ntr-un numr limitat de nuclei (.magnocelulari din hipotalamusul posterior) - periferic, fibre histaminergice, au fost depistate n retin, tract digestiv. - depozitul neuronal are un turnover intermediar. c) extraneuronal, nonmastocitar. In celulele proliferante, histamina se gseste liber n citoplasm. Turnover-ul este foarte rapid.

E. ELIBERAREA HISTAMINEI a) Din fibre nervoase: prin stimulare b) Din mastocite: 1) prin exocitoz. Procesul de eliberare se face prin degranulare, cu consum de energie. Angajeaz mecanisme ce duc la cresterea concentratiei intracelulare a calciului. 2) eliberare rapid, fr consum de energie, fr degranulare. - Din mastocite histamina este eliberat npreun cu numerosi alti mediatori ai inflamatiei (icosanoizi, bradikinin, enzime, citokine)

33

- Eliberarea depozitului mastocitar se observ ntr-un numr crescut de situatii clinice: reactii anafilactice. Sensibilizarea anterioar genereaz IgE ce se fixeaz pe receptori membranari mastocitari. Cuplarea antigenului cu moleculele IgE activeaz acesti receptori, cu stimularea secvential a fosfolipazei C si cresterea concentratiei intracelulare a calciului. Este stimulat degranularea si exocitoza continutului granular. - n mod similar, produc degranulare anafilatoxinele C3a si C5a generate prin activarea complementului, crescnd permeabilitatea membranei pentru calciu. -degranularea poate fi produs si prin mecanisme neimunologice , n cursul unor reactii anafilactoide declansate de numeroase toxine si medicamente: - substante de contrast; -numeroase baze organice, mai ales la administrarea i.v. (tubocurarina, opiacee -morfin, codein- , substituenti de mas plasmatic, vancomicin). Polimixina B si compusul 48/80,produc degranulare prin mobilizarea Ca 2+ din depozitele intracelulare. -veninuri animale (ex.: mastoparan din viespe) prin stimularea direct a proteinelor G si apoi a fosfolipazei C. - histamina poate fi eliberat si nespecific, fr consum de energie, prin unele substante chimice si factori fizici (temperatur, radiatii) -eliberarea de histamin este influentat si de alti receptori membranari ai mastocitelor dect cei pentru imunoglobuline. - cresterea concentratiei intracelulare a cAMP reduce eliberarea histaminei, iar cresterea cGMP o augmenteaz - stimularea receptorilor H3 ar inhiba de asemenea eliberarea histaminei si chiar biosinteza ei. - exist un grup de medicamente cu actiune specific de inhibitie a eliberrii histaminei (cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen) histaminei. F. METABOLIZARE de asemenea glucocorticoizii inhib eliberarea

34

Inactivarea histaminei are loc prin : - transacetilare - N-metiltransferaz - Imidazol - N-metiltransferaz - Diaminooxidaz (inhibat de IMAO) La om principalele ci de metabolizare (80%) sunt ultimele dou cu producerea de acid metilimidazolacetic si acid imidazolacetic (ca ribozid). G. ROLUL HISTAMINEI IN ORGANISM reglare) - homeostazia cardiovascular - ciclul somn - veghe - comportamentul pentru ingestia de lichide - controlul hipofizei - stimularea aferentelor senzoriale - reglarea tonusului si a permeabilittii vasculare. - stimularea secretiei gastrice. - proliferarea celular - modularea rspunsului imun (imunodepresie) H. ROLUL HISTAMINEI IN PATOLOGIE - reactii anafilactice; - reactii imune cu activarea complementului; - reactii anafilactoide; - participarea n procesele inflamatorii (flogogen); - prin efectul algogen n: durere,cefalee,prurit
35

mediator

chimic

s.n.c.(cu

rol

de

- posibil n unele afectiuni psihice. Concentratiile histaminei cresc n organism n : - mastocitoza sistemic; - urticaria pigmentosa (mastocitoza localizat) - tumori carcinoide gastrice - leucemia mieloid (cu bazofile) - procese proliferative I. RECEPTORII PENTRU HISTAMIN Receptorii pentru histamin sunt cuplati cu proteinele G. a) Receptorii H1 actioneaz prin activarea fosfolipazei C, cu cresterea calciului intracelular. Activarea lor produce pe diversele structuri functionale efecte variate: digestiv, - contractie pe musculatura neted din bronsii, tract vasele mari (vene, uneori artere), uter. - celule endoteliale permeabilittii vasculare. de azot,prostaciclin(vasodilatatie), Willebrand eliberarea de monoxid PAF, factor von contractie, cu cresterea

- cord (pe nodul A-V) - efect dromotrop negativ - neuroni - activare (de cele mai multe ori) - deprimare - stimularea aferentelor nervoase - stimularea glicogenolizei cerebrale
36

mediatori

structuri

neuro-endocrine cu eliberarea chimici si hormoni

de

- catecolamine - enkefaline - ACTH - vasopresina b) Receptorii H2 sunt cuplati pozitiv cu adenililciclaza prin proteinele G. Sunt localizati pe: - celule parietale gastrice si stimulati declanseaz secretia de intrinsec. - vase (relaxare) efecte nerelevante ) - miocard (stimulare) - efect inotrop pozitiv - efect cronotrop pozitiv - s.n.c. (deprimare) proliferativ) c) Receptorii H3, presinaptic; produc: inhibitia eliberrii si biosintezei histaminei din fibrele nervoase si mastocite; .ca heteroreceptori determin: localizati .localizati ca preponderent autoreceptori limfocite T helper(ajuttoare)(blocarea efectului bronsii si uter de sobolan (relaxare, acid clorhidric si factor - musculatura neted

37

- inhibitia eliberrii altor mediatori chimici (5HT, catecolamine, acetilcolina, tahikinine) J. EFECTE FARMACOLOGICE La om histamina are ca efecte mai importante vasodilatatia, cresterea permeabilittii vasculare, stimularea cordului, contractia musculaturii netede extravasculare si stimularea secretiei gastrice. a) Efecte cardiovasculare 1) - La unele specii (iepure) produce vasoconstrictie si hipertensiune arterial prin efect direct pe receptorii H1 din musculatura neted vascular. - La om se observ: partea scderea - vasodilatatie cu nrosirea superioar a corpului; hipotensiune sistolic rezistentei periferice. si tegumentelor diastolic n prin

- Vasodilatatia se realizeaz prin efecte de tip H1 si H2. -efectul H1: azot histamin, dat receptorilor H1. -este indirect prin eliberare de monoxid de (NO) din celulele endoteliale; - se produce la concentratii mici de fiind afinitatea ridicat a - este rapid si de scurt durat. -efectul H2:
-este direct ,relaxant pe musculatura neted

2) Histamina creste permeabilitatea vascular postcapilare(nu capilarelor) efectul se produce la influenteaz nivelul venulelor permeabilitatea

38

este inflamatiei.

- prin cresterea fluxului de fluid si celule sanghine favorizat producerea

3) Triplul rspuns al lui Lewis (1927) - apare dup injectarea intradermic a histaminei sau a unor eliberatori de histamin - const din trei elemente distincte: - inrosirea locului de injectare - are o raz de ctiva milimetri; - apare n cteva secunde si devine maxim n aproximativ un minut; - se coloreaz ulterior nspre albastru; - rezult ca urmare a vasodilatatiei (pe vasele mici) papula -se formeaz pe locul rosetii initiale dup 1-2 minute de la injectare; este produs prin

cresterea permeabilittii vasculare - congestia

- apare lent; - are contur neregulat; 1 cm, n injectare; neurogene, prin


39

- se extinde pe o raz de aproximativ jurul punctului de este rezultatul vasodilatatiei reflex de axon .

4) Efecte cardiace La doze conventionale chiar administrate i.v.,histamina are efecte moderate, de stimulare cu cresterea frecventei cardiace si a debitului cardiac. b)Efecte pe aparatul respirator - unele specii (cobai) sunt deosebit de sensibile la actiunea bronhoconstrictoare a histaminei. - omul se caracterizeaz printr-o sensibilitate intermediar, astmaticii fiind mult mai susceptibili la efectul bronhoconstrictor al histaminei. - la producerea bronhospasmului particip n primul rnd receptorii H1 din musculatura neted bronsic si n msur mai redus stimularea aferentelor vagale. c)Efecte pe alte organe cu musculatura neted - ileonul izolat de cobai este n mod particular sensibil la efectul contractil al histaminei si este utilizat chiar ca si metod de dozare biologic pentru histamin. - la om poate stimula musculatura intestinal. Are efecte reduse ns pe vezicula biliar, vezica urinar, uter. d)Efecte pe secretiile exocrine H2): gastric acid stimuleaz celulele parietale gastrice(efect -creste secretia

- la om creste si secretia de factor intrinsec si pepsin - pe alte secretii exocrine histamina are efecte inconsistente e)Efecte pe sistemul nervos - prin stimularea aferentelor nervoase poate produce prurit si durere. - nu ptrunde n s.n.c.,dar administrat la animal n ventriculii cerebrali determin: - modificri comportamentale (reactie de trezire); - scderea temperaturii corporale;
40

- cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale; - uneori vrsturi; - toate aceste efecte sunt de tip H1 de - prin stimularea receptorilor H2 s-ar produce efecte deprimare pe s.n.c. f)Efecte pe sistemul imun - histamina particip alturi de alti mediatori ai inflamatiei n procesele inflamatorii; - efectul permeabilittii proinflamator se realizeaz si prin cresterea

vasculare si prin stimularea aferentelor nervoase si sunt de tip H1; - prin efecte H2 poate bloca eliberarea continutului granulelor mastocitare, efect modest si clinic nerelevant; - histamina, prin efecte H2 , blocheaz stimularea prin antigene si mitogene a unor limfocite ajuttoare (helper). Rezult un efect imunodeprimant. g)Efecte asupra proliferrii celulare histamina favorizeaz grbeste vindecarea plgilor. K. EFECTE ADVERSE - la om apar deobicei dup doze mari sau n cursul reactiilor anafilatice cu manifestarea extrem realizeaz socul histaminic hipotensiune progresiv pn la colaps; proliferarea celular si

- n mod obisnuit la doze moderate si mari se observ: - nrosirea fetei(flushing), ameteli, cefalee pulsatil; - hipotensiune, tahicardie; - dispnee, bronhospasm;

41

- gust metalic, vrsturi,dureri abdominale, diaree - efectele adverse vasculare si respiratorii pot fi tratate cu adrenalin. L. UTILIZARILE HISTAMINEI Histamina are indicatii terapeutice limitate. Se utilizeaz pentru testarea capacittii secretorii acide gastrice. Toate celelalte indicatii n scop diagnostic sau terapeutic sunt minore. a) Utilizri n scop diagnostic 1. Testarea capacittii secretorii gastrice Se s.c., administreaz histamin (de obicei fosfat) precedat de un antihistaminic H1.

Exist dou modalitti de testare: - diagnosticul aclorhidriei histaminorefractare; - testul maximal cu histamin (0,04 mg/kg s.c.) 2. feocromociton; 3. sindrom Meniere; 4. disautonomie familial ; 5. testarea integrittii functionale (sdr. Raynaud) si organice (lepr) a nervilor periferici (prin tripla reactie Lewis) b)Indicatii terapeutice 1. sindrom Meniere; cu 2. desensibilizare n boli alergice (uneori n asociere gammaglobuline); 3. cefalee (desi ea nssi produce cefalee) 4. nevralgii faciale; 5. pierderea tranzitorie a auzului;

42

6. ar

neoplasme

(precedat de antihistaminice ameliora evolutia terminal;

H2;

7. scleroz multipl . 8. alopecie 9. ischemie periferic M. CONTRAINDICATII - boli alergice; - boal ulceroas; - afectiuni cardiovasculare (hipotensiune arterial, insuficient cardiac, feocromocitom); - astm bronsic; - prudent la vrstnici; N. PREPARATE SI DOZE 1. Clorhidrat(diclorhidrat) de histamin(f.1 / -1mL; f.0,1 / 0 0 00 00

1mL) 2. Fosfat (difosfat) de histamin In administreaz histamin difosfat. testul maximal de stimulare subcutan gastric se 0,04 mg/kg

1 mg histamin = 1,668 mg diclorhidrat de histamin = 2,76 mg (anhidru) Histamina se administreaz: - intradermic; - s.c.; - i.v. (perfuzie lent); - inhalatii;
43

difosfat

de

histamin

-(iontoforetic - cutanat) AGONISTI AI HISTAMINEI Agonisti neselectivi

BETAZOL(Betazole clorhidrat;Ametazole) ( HISTALOG, TESTAZID) - derivat de pirazol cu actiuni asemntoare histaminei - utilizat uneori ca alternativ pentru testarea capacittii secretorii gastrice - se administreaz s.c. sau i.v. - efecte adverse similare histaminei.

INHIBITORI AI ELIBERRII HISTAMINEI Eliberarea histaminei din mastocite poate fi redus sau blocat prin: - glucocorticoizi; - agonisti H2 si H3; - unii antagonisti H1 (ketotifen, azelastin); - agonisti ai receptorilor cuplati pozitiv cu adenililciclaza (prin cresterea concentratiei intracelulare a cAMP); - inhibitori ai degranularii mastocitare (cromoglicat disodic si medicamente nrudite); INHIBITORI AI DEGRANULRII MASTOCITARE . Sunt cunoscuti si sub denumire de: - inhibitori ai eliberrii mediatorilor mastocitari;

44

- stabilizatori ai membranei celulare mastocitare; - stabilizatori ai mastocitelor; . Cele mai multe medicamente din aceast clas se utilizeaz n tratamentul astmului bronsic si al altor boli alergice (rinite, keratoconjunctivite, alergii alimentare). . Aceste medicamente nu au efecte antiinflamatorii intrinseci. Efectul lor antiinflamator este indirect prin inhibitia eliberrii factorilor flogogeni sintetizati si eliberati n cursul reactiilor alergice (anafilactice) si anafilactoide. . Desi initial, eficacitatea lor clinic a fost atribuit inhibitiei degranulrii mastocitare, ulterior s-a constatat c aceast actiune nu este (strict) legat de efectul terapeutic. - astfel, toate aceste medicamente au si alte actiuni farmacologice ce pot explica efectele terapeutice favorabile; - pe de alt parte, numeroase medicamente cu actiune stabilizatoare pe mastocite sunt lipsite de eficacitate n bolile alergice; .Inhibitorii degranulrii mastocitare au efect eminamente preventiv. - n administrare acut blocheaz reactiile imediate prin expunere la antigeni; - cu toate acestea n bolile alergice cronice beneficiul terapeutic apare lent, progresiv, n sptmni de zile; - efectul terapeutic este mult mai evident si se observ mai rapid n conditiile evitrii expunerii la antigeni; - aceste medicamente sunt ineficace n manifestrile paroxistice ale bolilor alergice (criza de astm bronsic); CLASIFICAREA INHIBITORILOR DEGRANULRII MASTOCITARE I.Acizi 4 - oxocromomencarboxilici 1. Cromoglicat disodic ( cromolin) 2. Nedocromil 3. Tacromil
45

4. Evicromil 5. Terbucromil 6. Ambicromil 7. Minocromil II. Acizi 9 oxo- 2 xanten carboxilici 1. Acid xanoxic 2. Tixanox 3. Sudexanox III.Derivati acizi ai 1,10 - fenantroli 1. Bufrolina sodic IV. Benzopiranopiridine 1. Amlexanox (Amoxanox) 2. Traxanox V. Derivati de benzoclicoheptatiofen. 1. Ketotifen

Dintre aceste medicamente sunt cunoscute pentru relativ larga lor utilizare terapeutic: - Cromoglicat disodic - Nedocromil - Ketotifena

1. CROMOGLICAT disodic (CROMOLIN, ALERGOCROM , CROMOHEXAL , GASTROCROM , INDOPREX , INTAL , LOMUDAL , LOMUSOL , NALCROM , OPTICROM , RYNACROM , TALEUM , VEKFANOL , VIVIDRIN )
R R R R R R R R R R R R R

46

.Pulbere alb, higroscopic, solubil 1:20 n ap. Solutiile acide diluate sunt stabile. . Se administreaz pe urmtoarele ci: - inhalatorie oral (pulbere, aerosoli) - intranazal (pulbere, aerosoli, picturi) - intern ( pulbere din capsule) - n sacul conjunctival (colir) - cutanat . Absorbtia n general redus: - prin mucoasa digestiv sub 1% - prin mucoasa respiratorie, 7 - 8% . Se elimin nemetabolizat prin urin si bil (n proportii egale); . Durata de actiune este de 4-6 ore; . Mecanism de actiune; - blocheaz degranularea mastocitar prin interferent cu mecanismele calcice; -mpiedic recrutarea neutrofilelor focarul inflamator; - blocheaz efectul PAF pe eozinofile; - are actiuni complexe pe limfocitele T - augmenteaz expresia receptorului IL - 2; - nu afecteaz productia de interferon si IL-2; - antagonizeaz efectele tahikininelor (substante P) si ale capsaicinei pe fibrele senzitive. In acest fel suprim reflexele neuronale exagerate; - inhib fosfodiesteraza; si eozinofilelor n

47

- nu interfereaz cu testele cutanate de sensibilitate la alergeni;

..Indicatii terapeutice a)Astm bronsic .Este larg utilizat n tratamentul astmului bronsic. De asemenea, n rinita alergic, conjunctivite alergice si chiar in alergiile alimentare. .Studii clinice pe un numr redus de cazuri, sugereaz efecte utile n mastocitoza sistemic si localizat (urticaria pigmentosa), dermatita herpetiform, dermatita atopic, tusea dup inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. . In astmul bronsic este eficace n: . astmul alergic . astmul de efort . astmul la (aer) rece . astmul la substante iritante . uneori bronhospasmul la aspirin . In astmul alergic cronic, efectul se instaleaz lent: - se amelioreaz functia pulmonar; - scade frecventa si gravitatea crizelor; - sunt prevenite crizele de dispnee prin expunere la antigeni; - efectul deplin se observ dup 2-6 sptmni (uneori chiar 8-12 sptmni); - hiperactivitatea bronsic diminu dup 2-3 luni; devine posibil reducerea dozelor de bronhodilatatoare si antiinflamatoare (glucocorticoizi) si uneori retragerea (temporar) a acestora;

48

.In astmul bronsic, este mai eficace la copil (mai ales atopic) comparativ cu adultul. .In astmul bronsic cromolina se administreaz prin inhalatie oral sub urmtoarele forme farmaceutice: - pulbere (prin dispozitivul SPINHALER );
R

- solutie pentru aerosolizare (nebulizare); - solutie n flacoane presurizate, dozate; Ultimele dou forme au o compliant mai bun si sunt nsotite de efecte adverse mai putine. . Posologie n astmul bronsic depinde de forma farmaceutic - pulbere sub form de capsule; 4x20 mg/zi; solutia presurizat,dozat ; 2x800 ug(2 inhalatii) de 4 ori pe zi.

b) Rinita alergic . Cromolina este mai eficace n forma sezonier dect n cea cronic. . Si n aceast afectiune, efectul apare lent, dup cteva (3) sptmni. . In mod evident n rinite anterior expunerii la antigeni (polen). sezoniere este mai eficace

.Sunt influentate mai ales strnutul, rinoreea, pruritul nazal si mai putin congestia nazal. .Se administreaz sub form de: contradictorii. - solutii presurizate dozate 4% (5,2 mg/doz) - picturi nazale. . Avantaje: pulbere (sub form de insuflatii) cu rezultate

49

- sigurant n utilizare, prin lipsa efectelor adverse majore. . Dezavantaje: - ritmul de administrare (de pn la 6x/zi) - costul ridicat. c) Conjunctivita alergic . Tratamentul se face cu solutie 4%, cte 1-2 picturi n sacul conjunctival de 4 ori pe zi. .Rezultatele de scurt durat sunt favorabile; pe termen lung ( 6 luni - 2 ani) controlul simptomatologiei este nesatisfctor. d) Alergii alimentare . Cromolina este eficace ntr-un numr de cazuri n formele cu localizri strict digestive, dar si n cele sistemice (40-50%). .Cromolina se administreaz p.o. sub form de pulbere, extras din capsule si dizolvat n ap cald. Nu se amestec cu sucuri de fructe, lapte sau alimente. .Efectul este dependent de doz; sunt necesare doze mai mari , de 0,4-2,4 g/zi p.o., de obicei restrictive financiar.

c) Mastocitoza . Eficace n 2/3 a cazurilor cu mastocitoz generalizat si la o parte a pacientilor cu mastocitoz localizat (urticaria pigmentosa). . Cromolina se administreaz p.o., n doze relativ mari (160 - 800 mg/zi). ..Efecte adverse ale cromolinei - Cromolina este lipsit de efecte adverse majore. - nu au fost observate la animale efecte asupra fertilittii, efecte teratogene si cancerigene. - foarte rar apar reactii anafilactice sau anafilactoide grave.
50

S-au mai descris eruptii cutanate, infiltrate pulmonare cu eozinofile. - cele mai multe efecte adverse se produc prin iritare si sunt de obicei locale: - pe cale inhalatorie, pulberea si mai rar solutiile aerosolizate pot produce uneori tuse si bronhospasm. - pe cale intranazal - strnut, iritare, rinoree, gust neplcut. - clorofluorococarbonii din solutiile presurizate pot produce aritmii cardiace. ..Contraindicatii . Hipersensibilitate la medicament si substantele adjuvante. . Criza de astm bronsic. .Oprirea tratamentului cu cromolin se face: adrenomimetice. - n cazul aparitiei infiltratului pulmonar cu eozinofile dup administrare. .Se impune prudent: - n cazul utilizrii flacoanelor presurizate cu (clorofluorocarboni), la pacientii cu aritmii cardiace si/sau cardiopatie ischemic . In caz de insuficient (eventual reducerea dozelor).
R

in

caz

de

bronhospasm,

neinfluentat

de

beta

hepatic

si

insuficient

renal

2.NEDOCROMIL ( BRIONIL , IRTAN , TILADE )


R R

. Sarea disodic a acidului piranochinolindicarboxilic. . Efectele farmacologice si mecanismul de actiune similare cromoglicatului de sodiu.Probabil are n plus unele efecte pe celulele implicate n procesul inflamator. . Absorbtia din tractul digestiv si cile respiratorii este foarte redus.
51

..Indicatii terapeutice - In primul rnd n astmul bronsic, dar si n rinitele alergice si conjunctivitele alergice, n administrare topic (inhalatii, colire). . In astmul bronsic: - preventiv n formele usoare si moderate ; - efect similar sau usor superior cromoglicatului , dar de obicei inferior glucocorticoizilor; - Relatia cu beta adrenomimeticele si teofilina: - le poate reduce dozele si creste eficienta; - le poate substitui; - Desi poate reduce dozele de steroizi, foarte rar i substituie. - efectul se dezvolt lent (aproximativ dou sptmni); - dozele initiale sunt de 3,5 mg (2 inhalatii) de 4 ori pe zi; ulterior dozele pot fi reduse la cele minime eficace (eventual de 2x/zi). - este eficace si n astmul de efort si la substante iritante; - nu se recomand la copii sub 12 ani; - este ineficace n crizele de astm bronsic; . In rinita alergic: efecte promittoare; se utilizeaz pe cale intranazal si are

. In conjunctivitele alergice se administreaz local. .. Efecte adverse: - au incident redus; - cel mai frecvent efect advers - gustul neplcut ( 13%) dup administrare prin inhalatie oral si chiar intranazal; efectul poate fi tranzitoriu;
52

abdominal;

mai

sunt mentionate:

greturi,

cefalee,

disconfort

3. KETOTIFENA (ASTAFEN , KETARFEN ,


R R

EUCYCLINE ,
R

FRENASMA ,
R

KETO-GAL , ZOLFEN ).
R R

KETOF ,
R

PROFILAR ,
R

TOTIFEN ,
R

ZADITEN ,
R

Forme farmaceutice: cpr. 1 mg; cpr. retard 2 mg (5 mg); sirop 1 mg/5 ml; sol. oftalmic. .. Farmacocinetic - Absorbtie intestinal 80-100%, dar biodisponibilitate redus (50%), datorit primului pasaj hepatic; - Metabolizare extensiv; - Eliminare renal 60%; 40% pe cale digestiv. - T -> 21-22 ore.
1/2

. .Efecte farmacologice - reduce faza tardiv a obstructiei bronsice. .. Mecanism de actiune din mastocite; - Impiedic formarea leucotrienelor; Blocheaz efectele PAF plcutelor (trombocitelor) (factorul de activare al Inhib eliberarea histaminei si leucotrienelor

-bronhoconstrictor; -inductor al hiperactivitatii bronsice; -asupra mobilizarii eozinofilelor - Efect antihistaminic H; - Efect anitserotoninic neselectiv;

53

- Restabilirea sensibilittii receptorilor beta- adrenergici bronsici; - Inhibitia fosfodiesterazei; - Blocant al canalelor (lente) de calciu; . .Utilizari terapeutice - Astm bronsic - Alte boli alergice - rinite - conjunctivite - alergodermii - alergii alimentare. . In astmul bronsic: - Eficacitate asemntoare cromolinei; - Poate fi utilizat n forme usoare de astm bronsic la copil; - Efectul se instaleaz lent (3-4 sau chiar 6-12 sptmni); - Treptat, poate reduce hiperreactivitatea bronsic; - Amelioreaz calitatea somnului n astmul bronsic; - Nu altereaz clearance-ul muco-ciliar; - Nu influenteaz secretia hormonului de crestere(la copil); - Nu este activ n criza de astm bronsic; - Nu este eficace n astmul de efort si astmul intrinsec; Principalul avantaj al tratamentului cu ketotifen l constituie administrarea oral; 2x1 mg/zi. Preparatele retard (2 mg) se iau seara.
54

.. Efecte adverse - apar mai ales la nceputul tratamentului; - se observ: - sedare, somnolent; - ameteli (rar); - xerostomie; - great, anorexie; - epigastralgii, constipatie; - crestere n greutate. .. Interactiuni - potenteaz efectele sedativelor si hipnoticelor; - asociat antidiabeticelor orale prezint risc crescut de trombocitopenie.

Tabel 1.CARACTERISTICI ALE ANTIHISTAMINICELOR H1


TIP DE MEDICAMENT SEDATIVE PE S.N.C. EXCITANTE PE S.N.C. EFECTE ADVERSE DIGESTIVE EFECTE ANTIVOMITIVE EFECTE ANTICOLINERGICE EFECTE ANTISEROTONINICE TICE ALCHILAMINE moderat relativ frecvent ETANOLAMINE ETILENDIAMINE exprimat moderat minime frecvente importante reduse sau absente reduse minime exprimat reduse exprimate reduse reduse reduse moderate EFECTE ALFA ADRENOLIEFECTE ANTIDOPAMINERGICE

FENOTIAZINE

exprimat

diverse

exprimate

exprimate

prezente

prezente

prezente

PIPERAZINE PIPERIDINE

moderat redus sau moderat

exprimate minime sau absente

reduse reduse sau moderate

prezente la unii derivati

55

ANTIHISTAMINICE H2

A.Generalitti . AH2 sunt medicamente aprute ulterior AH1. . Selectivitatea blocrii receptorilor H2 este remarcabil (n comparatie cu selectivitatea AH1). . Actiunea farmacologic cea mai important const n inhibitia secretiei gastrice acide. . Eficacitatea deosebit si sigurant n utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang n patologia strilor nsotite de hipersecretie gastric. . Indicate la milioane de pacienti cu boal ulceroas, cimetidina si ranitidina, cele mai prescrise AH2, au ocupat ani la rnd topul celor mai (bine) vndute medicamente pe piata mondial a medicamentului.

B. Proprietti fizico-chimice. . Sunt substante bazice. Srurile cele mai cunoscute sunt clorhidratii. C. Relatii, structur chimic - activitate farmacodinamic. . Compusii chimici initiali, contin n molecul ,ca si histamina, imidazol. . Imidazolul poate fi nlocuit de alti heteroclicli, fr alterarea propriettilor blocante H2. .Catena lateral nu impune rigori structurale deosebite pentru mentinerea efectelor AH2. D. Clasificarea AH2 . Principalele clase chimice de AH2: I. Derivati de imidazol: 1. Cimetidina
56

2. Etintidina 3. Oxmetidina II. Derivati de furan: 1. Ranitidina 2. Niperotidina 3. Ramixotidina 4. Donetidina 5. Lupitidina III. Derivati de tiezol: 1. Nizatidina. 2. Famotidina. 3. Tiotidina. 4. Tuvatidina.

IV. Derivati de oxazol: 1. CRC 1970 V. Piperidinometilfenoxipropilamide 1. Roxatidina 2.Aceroxatidina. 3. Loxtidina. 4. Lanitidina. 5. Sufotidina. Dintre aceste AH2, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina sunt larg utilizate n lumea ntreag. Mai nou aprut n arsenalul terapeutic este roxatidina.
57

E.Farmacocinetic. ( date referitoare la cele 4 AH2 mai cunoscute). . Ci de administrare: . Calea de administrare oral este, de departe cea mai utilizat. . La nevoie se pot administra i.m. sau i.v. (exist forme farmaceutice parenterale pentru cele 4 AH2 mentionate mai sus). . Absorbtia: - Este rapid dup administrare intern. - Antiacidele pot reduce absorbtia AH2 (cimetidin). . Legare de proteinele plasmatice redus. . Metabolizare important la nivel hepatic (redus n cazul nizatidinei). - Cimetidina inhib sistemul enzimatic al citocromului P450, celelalte AH2 au efect redus sau nul asupra acestuia. . Eliminare: - preponderent pe cale renal prin ultrafiltrare si secretie tubular. - intr n competitie pentru transportul tubular cu creatinina (i creste valorile serice) si cu unele medicamente bazice (teofilin, procainamid). . Parametri farmacocinetici: Biodisponibilitate redus dup oral datorit primului pasaj hepatic (cu exceptia nizatidinei). F. Efecte farmacologice . Aceste medicamente antagonizeaz in vitro si in vivo actiunile histaminei pe receptorii H :
2

administrare

- stimularea secretiei gastrice acide;

58

- componenta tardiv a rspunsului vasodilatator; - stimularea cardiac (inotropism si cronotropism); - efectul imunodepresor; . AH2 utilizati terapeutic sunt antagonisti completi (puri); . Efectul de blocare pe receptorii H2 este competitiv ( reversibil) la majoritatea AH2. Derivatii de piperidin au in schimb , actiune de tip ireversibil (insurmontabil). . Cel mai important efect clinic al AH2 se produce pe secretia gastric: - scad volumul si aciditatea acesteia; - este afectat primordial secretia acid: - bazal (diurn si nocturn); - declansat de alimente; - stimulat prin histamin, acetilcolin, gastrin, insulin, metilxantine; - Concomitent inhib secretia factorului intrinsec Castle, fr s modifice absorbtia vitaminei B12; - Secretia de pepsin (pepsinogen) este redus ca urmare a scderii volumului secretor. . Ca urmare a scderii acidittii intragastrice ,AH2 pot creste gastrinemia; . AH2 au influent nesemnificativ asupra secretiei pancreatice exocrine, ca si asupra altor secretii exocrine; . AH2 nu afecteaz functia sfincterului esofagian inferior si golirea gastric. . AH2 au efect aditiv cu AH1 n antagonizarea vasodilatatiei histaminice. G. Efecte adverse

59

. Fiind printre cele mai utilizate medicamente (pe milioane de pacienti), AH2 sunt printre cele mai bine monitorizate medicamente n planul farmacovigilentei; . Reactiile adverse: - sunt rare; - de obicei lipsite de gravitate; - necesit foarte rar reducerea dozelor sau ntreruperea tratamentului; - dispar la oprirea administrrii medicamentelor. . Efectele adverse apar ca si o consecint a : - reactiilor de hipersensibilizare; - efectelor de tip blocant pe receptorii H ( cele generate de hiposecretia gastric, efectele cardiovasculare);
2

- efectelor endocrine; - interactiunilor medicamentoase. . Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe: - sistemul nervos central; - tractul digestiv, iar n cazul cimetidinei - efectele endocrine si - interactiunile medicamentoase. I. Reactii alergice . Sunt rare si de gravitate redus. 1. Manifestri generale: - soc anafilactic, angioedem, laringospasm, bronhospasm. 2. Modificri cutanate: - eruptii cutanate, urticarie, prurit;
60

- sindrom Stevens-Johnson. 3. Hematologice: - leucopenie; - trombocitopenie; - pancitopenie. 4. Hepatice (foarte rare): - cresterea enzimelor de citoliz 5. Renale (cazuri izolate): - nefrit interstitial. II. Hipoaciditate sau anaciditate gastric avnd ca si consecinte (posibile): 1. Riscul cancerigen: - asocierea dintre administrarea AH2 si aparitia unor cancere a fost fcut datorit: - unor observatii clinice izolate; - studiilor experimentale de lung durat, pe diverse specii animale; - posibilitatea formrii de nitrati si nitrozamine n conditii de hipoaciditate. - La ora actual pare suficient de argumentat afirmatia c AH2 nu favorizeaz aparitia unor cancere dar se impune continuarea studiilor clinice n acest domeniu. 2. Riscul infectiilor digestive: - mai ridicat la persoanele peste 65 de ani. 3. Hipergastrinemie:

61

tolerantei

posibil

implicat

aparitia

-n reactivarea simptomatologiei la ntreruperea brusc a tratamentului. III. Tulburri digestive: - greturi si vrsturi; - diaree; mai rar constipatie; - xerostomie. IV. Tulburri nervoase: - desi nu trec prin bariera hematoencefalic efectele adverse pe s.n.c. sunt printre cele mai des mentionate -apar mai frecvent: - dup doze mari; - la vrstnici; - n insuficientele renal si hepatic; - la pacientii n stare critic. - constau n: - stri de confuzie; - comportament bizar, halucinatii, manifestri paranoice; - convulsii; - miscri coreiforme; - sindrom de trunchi (tulburri auditive, de vedere, disartrie , parestezii); V. Modificri endocrine - Prezente ntr-un numr de cazuri la cimetidin, mult mai rare la ranitidin, foarte rare sau neobservate la celelalte AH2;
62

cerebral

,reversibil

- Se observ mai frecvent la brbati si constau n: - oligospermie; - ginecomastie; - reducerea libidoului, impotent. - Aceste simptome au fost corelate cu efectele observate pe sistemele hormonale: - blocarea receptorilor pentru androgeni ; si, probabil n msur mai redus: - inhibita metabolizrii estradiolului; - eliberarea de prolactin. VI. Efecte adverse cardiovasculare: - Se observ rar, mai ales dup administrare i.v.; - Constau n : - tahicardie dar si, - bradicardie, bloc A-V; - hipotensiune arterial. VII. Efecte adverse prin interactiuni medicamentoase.

H. Supradozarea si intoxicatia acut: . Toxicitatea redus a fost observat dup administrarea eronat a unor doze zilnice mari (5,2 - 20 g); . Evolutii fatale au fost observate dup doze mari, necunoscute(n caz de intoxicatii cu cimetidin si diazepam) (prin tulburri cardiace). . Tratamentul const n: - spltur gastric sau emez (n primele 4 ore de la ingestie);

63

- msuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale; - diurez fortat nu creste eliminarea si nu este recomandabil. I. Interactiuni medicamentoase - Mai frecvente n cazul cimetidinei. 1. In etapa de absorbtie: - AH2 reduc absorbtia medicamentelor cu pKa mic (34) ce se absorb n mediu acid (ketoconazol); - Biodisponibilitatea ar fi redus de antiacide (chestionabil), M-colinolitice, dar chiar si de prokinetice (metoclopramida). 2. In etapa de biotransformare: - Cimetidina interfereaz cu sistemul oxidazelor mixte dependente de citocromul P 450, inhibnd metabolizarea si crescnd riscul de toxicitate pentru medicamentele metabolizate la acest nivel. - Manifestarea ca efect advers, are relevant clinic mai ales n caz de tratament asociat al cimetidinei cu medicamente cu indice terapeutic mic: - anticoagulante orale; - antiaritmice (lidocain, procainamid); - anticonvulsivante ( fenitoin, carbamazepin); - beta -adrenolitice; - teofilin. - Contrar unor surse bibliografice mai vechi se pare c AH2 nu interfereaz cu biotransformarea etanolului. 3. In etapa de eliminare, toate AH2 reduc transportul tubular (si excretia) medicamentelor bazice (teofilina, procainamid). J. Indicatii terapeutice . Profilul terapeutic si eficienta sunt asemntoare pentru toate AH2.

64

. Potenta este diferit . Din punct de vedere al utilizrii clinice este acceptat urmtoarea echivalent: cimetidin 0,8 g; ranitidin 0,3 g; nizatidin 0,3 g; famotidin 0,04 g. . Efectele adverse sunt mai frecvente la cimetidin si mai rare la AH 2 din generatiile mai noi (ranitidina si famotidina). . In tratament cronic apare fenomenul de tolerant: - apare chiar dup a doua doz; - se dezvolt gradat; - se stabilizeaz la aproximativ o lun de la nceputul administrrii. . Intreruperea brusc a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia ,n boala ulceroas). I. Indicatii terapeutice legate de efectul antisecretor gastric. 1. Boala ulceroas: a) Ulcerul duodenal (U.D.) - In U.D. rata vindecrii este legat de 2 factori: - gradul de control al acidittii intragastrice pe 24 de ore; - durata tratamentului. - Exist mai multe modalitti de administrare: - patru doze pe zi; - dou doze pe zi; - o singur doz, seara la culcare. - Ultima modalitate asigur n U.D., vindecri n aproximativ 80% din cazuri dup 4 sptmni de tratament si de 95% dup 8 sptmni. b) Ulcerul gastric (U.G.):

65

- durata tratamentului este similar ,iar rata vindecrii apropiat sau usor mai redus. 2. Sindrom Zollinger - Ellison: - AH2 se utilizeaz anterior interventiei chirurgicale sau n formele inoperabile; - Sunt necesare doze mari , n 4 prize zilnice. 3. Ulceratii de stress: - administrare preventiv. 4. Ulceratii medicamentoase. 5. Sindromul de aspiratie pulmonar: - preventiv, prin reducerea acidittii gastrice. 6. Esofagita de reflux: - se prefer inhibitorii pompei de protoni. II. Utilizri n asociere cu AH1 7. Urticaria cronic; 8. Mastocitoza; 9. Sindromul carcinoid gastric. III. Utilizri n surpadozri si intoxicatii acute medicamentoase: . In aceste situatii a fost utilizat investigational,cimetidina, . Prin inhibitia metabolismului medicamentelor este util n situatia cnd se formeaz compusi reactivi bazici prin biotransformare, asa cum se ntmpl n: 10. Intoxicatia acut cu paracetamol. 11. Hemoliza si methemoglobinemia dup dapson. K. Contraindicatii (prudent): - alergie specific;
66

- sarcin (prudent); - vrstnici; si insuficient hepatic medicamentoase riscante. L. Principalele medicamente AH2 I. HISTODIL ,
R

insuficient

renal asocieri

CIMETIDINA

ALTRAMET ,CEMIDIN , TAGAMET )


R R R

CIMEHEXAL ,
R

Posologie . In boala ulceroas se administreaz de obicei 0,4 - 0,8 g/zi seara la culcare timp de cel putin 4 sptmni , n U.D. si 6 sptmni n U.G.. . In sindromul Zollinger - Ellison: 0,4 g de 4 ori/zi. . Doza total nu va depsi 2,4 g/zi. . In insuficienta renal dozele se reduc n functie de clearance-ul creatininic. . De asemenea se reduc dozele n encefalopatia portal (cu 40%). II. RANITIDINA (ULCORAN+, ULTIDIN , GERTOCALM , ZANTAC )
R R R

Posologie . In boala ulceroas, n doz unic vesperal 0,3 g/zi. . In sistemul Zollinger - Elleson se indic p.o. 0,15 g de 2 sau 3 ori pe zi ;la nevoie se poate creste pn la 6 g/zi p.o.. Uneori se injecteaz n perfuzie lent i.v. 1 mg/kg/or. . Ca si pentru cimetidin se reduce posologia n insuficienta renal. Ranitidine Bismutrex (complex al ranitidinei cu citratul de bismut), indicat n tratamentul complex (tripla terapie) n infectia cu Helicobacter pylori.

67

III. FAMOTIDINA (FAMOGAST , GASTROSIDIN , QUAMANTEL , ULFAMID )


R R R R

Posologie . Doza uzual n administrare unic zilnic este de 0,04 g. . In sindromul Zolinger - Ellison : initial 0,02 g p.o. la 6 ore. Doza poate creste pn la 0,8 g/zi. Se poate administra si i.v. n bolus ,sau n perfuzie lent. . In insuficienta renal, la valori ale clearance-ului creatininic < 10 mL/1', doza se reduce cu 50% IV. NIZATIDINA AXID
R

cpr. 0,15 g; 0,30 g; f. 0,4 g

. Doza uzual p.o. : 0,3 g seara la culcare. . Dozele se reduc n insuficienta renal. V. ROXATIDINA ROXANE 0,075 si 0,15 g.
R

.Posologie: 0,15 g seara.

68