FARMACOLOGIA CLINIC A .

PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

5/4/12

 Inflamaia este un proces patologic complex,

prezent n diferite afeciuni i n patogenia cruia intervin diverse substane endogene. grupe de preparate cu mecanisme i durat de aciune diferite, care ntr-un fel sau altul influenaz procesul inflamator sau manifestrile acestuia.

Medicaia antiinflamatorie include mai multe

5/4/12

Clasificarea

preparatelo r antiinflamat
5/4/12

3 Acizii

indolacetici i analogii Indometacina sulindacul etodolacul

5/4/12

Derivaii paraaminofenolului: fenacetina paracetamolul Selective: nimesulida meloxicamul celecoxibul

5/4/12

 Farmacodinamia: printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului antiinflamator o importan deosebit i revine mecanismului de inhibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenia preparatelor se face la o etap pecoce a activitii sistemului prostaglandin sintetazic. Este inhibat enzima ciclooxigenaza, care catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor.
Sunt cunoscute dou izoforme (izoenzime) a ciclooxigenazei

ciclooxigenaza-1 (COX-1) i ciclooxigenaza-2 (COX-2). Ciclooxigenaza-1 este prezent n diverse esuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu: citoprotecia mucoasei gastrointestinale, homeostazia vascular, funcia renal, tonusul uterin, funcia plachetelor etc. Ciclooxigenaza-2 nu se gsete practic n esuturile normale. Apariia enzimei este indus de stimuli de felul citochinelor. Consecutiv, n esutul supus agresiunii factorilor care declaneaz inflamaia se formeaz n cantiti mari prostaglandinele, n special prostaglandina 5/4/12

 Inhibarea COX-2 se manifest prin aciunea antiinflamatorie,

aciunea analgetic i antipiretic. Inhibarea COX-1 are ca consecine unele efecte adverse cum ar fi aciunea ulcerigen, afectarea rinichilor. n ultimii ani s-a mai constatat c

antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund n stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibnd, prentmpinnd activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei. Antiinflamatoriile nesteroidiene mresc cancentraia n T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor i la sinteza interleikinei-2. nc un mecanism posibil al aciunii antiinflamatorii a compuilor nesteroidieni inhibarea activitii neutrofilelelor cauzat de aciunea asupra proteinei-G.
Principalele efecte farmacodinamice ale

antiinflamatoriilor nesteroidiene:
efectul antiinflamator; efectul analgezic; efectul antipiretic;
5/4/12

 Efectul antiinflamator: Aciunea antiinflamatorie se Inhibarea sintezei prostaglandinelor;

datoreaz celor dou mecanisme descrise anterior:

Blocarea a ctivrii neutrofilelor datorit interaciunii cu

proteina G (la concentraii mari a preparatelor).

Prostaglandinele, ndeosebi prostaglandina E2, se formeaz

n cantiti crescute n esuturile supuse agresiunii. Ele contribuie la generarea inflamaiei provocnd vasodilataie, creterea permeabilitii capilarelor, apariia edemului, eritemului i a durerii. Inhibnd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene mpiedic fenomenele congestiv exudative ale inflamaiei. Diminuarea activrii neutrofilelor de ctre stimulii inflamatori determin reducerea formrii de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamaiei. n comparaie cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectul compuilor nesteroidieni este

5/4/12

 Efectul analgezic. Prostaglandinele, ndeosebi

PGE2 i prostaciclinele (PGI2) intervin activ n procesul de generare a durerii. Aceste substane tisulare active stimuleaz terminaiunile senzitive i favorizeaz efectul algogen al bradikininei, serotoninei, histaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datoreaz unui exces local de prostaglandine n SNC. Durerea cauzat de inflamaie sau intervenia chirurgical are ca baz formarea crescut de prostaglandine, n special PGE2 n esutul afectat.

Efectul analgezic se datoreaz inhibrii

sintezei prostaglandinelor n focarul de 5/4/12 inflamaie cu diminuarea aciunii algogene a

Efectul antipiretic. Aciunea antipiretic se

manifest prin scderea temperaturii crescute din sindromul febril pn la valori normale. Patogenia febrei implic formarea crescut de prostaglandine, mai ales PGE2 la nivelul hipotalamusului sub influena inductoare a substanelor pirogene i a citokinelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene, inhibnd ciclooxigenaza diminuiaz respectiv i sinteza local a prostaglandinelor n hipotalamus, fapt ce permite normalizarea temperaturii crescute. n patogenia febrei este important i aciunea interleikinei-1 asupra hipotalamusului. Interleikina-1 se produce n macrofage, se elimin n inflamaie i este 5/4/12

 Aciunea antiagregant se datoreaz mpiedicrii

sintezei de tromboxan A2, compus de tip prostaglandinic care declaneaz faza a II-a a agregrii. Intensitatea aciunii antiagregante difer de la un preparat la altul. Acidul acetilsalicilic ireversibil inhib ciclooxigenaza n plachete. Din aceste considerente, utilizarea preparatului ntr-o singur priz diminuiaz agregarea plachetelor pe 48 ore, timp mult superior eliminrii preparatului din organism. Restabilirea capacitii de agregare are loc odat cu formarea plachetelor noi. Alte preparate antiinflamatorii nesteroidiene inhib reversibil enzima, de aceea n msura diminurii concentraiei plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plachetelor circulante cu sngele se restabilete. urmtoarele mecanisme:

Aciunea desensibilizant moderat are la baz

5/4/12

Aciunea desensibilizant este mai pronunat

la indometacin, diclofenac, acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. Efectul analgezic i antipiretic se dezvolt repede peste 30 minute 2 ore dup administrarea unei doze de preparat, efectul antiinflamator peste 3-4 zile dup nceputul admiistrrii, totodat efectul desensibilizant se manifest doar n tratament cronic, peste 3 luni i mai mult de administrarea regulat. antiinflamatoriilor nesteroidiene: raze ultraviolete se datorete mpiedicrii sintezei locale n piele a PGE2 cu blocarea

Alte efecte farmacodinamice ale

Efectul protector fa de arsurile solare i prin

5/4/12

Farmacocinetica antiinflamatoriilor

nesteroidiene: toate prepartele au o absorbie i o biodisponibilitate nalt dup administrarea oral. Asupra gradului de bsorbie poate influena interaciunea preparatelor cu antiacidele i substanele alimentare.

Timpul de njumtire (T1/2) plasmatic la

majoritatea preparatelor este scurt (2-4 ore) cu unele excepii: derivaii de pirazolon (oxifenbutazona 27-64 ore, fenilbutazona 50-100 ore, azapropazona 10-15 ore), oxicamii (piroxicamul 31-57 ore, tenoxicamul 60-75 ore), sulindacul 7-16 ore, 5/4/12 indometacina 5-10 ore, acidul flufenamic 9

 Unele preparate parial se elimin sub form

neschimbat cu urina (indometacina 10-30%, azapropazona 65%, tolmetina 17%, fenoprofenul 30%, flurbiprofenul 15%, acidul mefenamic 21%). Dereglarea funciei de excreie a rinichilor poate influena considerabil concentraia acestor preparate n plasm, crescnd i riscul reaciilor adverse. Efectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene n afeciunile articulare este dependent i de viteza de acumulare, de concentraia preparatului n lichidul sinovial. Aceast concentraie crete treptat pe parcursul administrrii i se menine un timp mai ndelungat ca n plasma dup suspendarea administrrii.

5/4/12

 Indicaiile cu elecia preparatelor antiinflamatorii nesteroidiene:

Artrit reumatoid. Reumatism, inclusiv i nearticular. Osteoartrit. Asteoartroz deformant. Colagenoze. Spondilit anchilozant. Lumbago. Afeciuni inflamatorii a nervilor periferici. Afeciuni periarticulare acute (bursite, tendinite, sinovite etc.). Afeciuni inflamatorii a esutului conjunctiv, a muchiilor. Sindromul algic de intensitate moderat (cefalee, dureri dentare,

artralgii, mialgii, neuralgii, dismenoree). 5/4/12 Sindromul algic i inflamator n infecii, dup intervenii chirurgicale

Contraindicaii:
Ulcerul gastric sau duodenal n evoluie. Hipersensibilitate i alergie specific la preparatele antiinflamatorii

nesteroidiene.
Hemopatii i diateze hemoragice. Insuficiena renal grav. Timpul sarcinii i la copii (fenilbutazona, indometacina i la

vrstnici).
Pruden la administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n

anticedente ulceroase, hemoragii digestive antecedentate, boli renale preexistente cardiopatii decompensate, la astmatici, n insuficien hepatic, renal, tulburri psihice, parkinsonism.

Reaciile adverse.

Aciunea ulcerigen. Antiinflamatoriile nesteroidiene posed aciune iritant asupra mucoasei gastrice, provocnd frecvent gastrite difuze, uneori erozive. n tratamentul ndelungat pot 5/4/12 aprea ulcere gastrice.

 Aciunea nefrotoxic. Administrarea ndelungat a

antiinflamatoriilor nesteroidiene n doze mari poate provoca leziuni renale. Iniial apare o infiltraie eozinofilic n esutul interstiial al rinichilor care poate progresa (dac nu este suspendat administrarea) n nefrit interstiial nsoit frecvent de un sindrom nefritic cu proteinurie. n continuare se poate produce ischemie i necroz papilar. Mecanismul apariiei acestor leziuni este acela formarea unui deficit de prostaglandine n parenchimul renal i lipsa efectului vasodilatator al acestora. Este posibil i un mecanism imuno-alergic.
Aciunea hepatotoxic. Aciunea toxic asupra ficatului se

ntlnete mai rar i poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. Hepatitele imuno-alergice apar ca regul la nceputul adminitrrii compuilor nesteroidieni (n special din irul pirazolidinelor). Gravitatea simptomelor nu este dependent de doza administrat. Hepatita toxic poate aprea la tratament ndelungat i ca regul este nsoit de icter.
Manifestrile cutanate ale complicaiilor farmacoterapiei cu

antiinflamatoriile nesteroidiene au o inciden de 10-15% din toate 5/4/12iile adverse a preparatelor i pot aprea la 1-3 sptmni dup reac

 Sunt posibile i leziuni mai grave a

pielii toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului (mai frecvent la administrarea pirazolidinelor, oxicamilor). Ibuprofenul poate cauza apariia alopeiei.
Dereglrile din partea SNC apar la

1-6 % din pacienii care administreaz antiinflamatorii nesteroidiene. Se pot manifesta prin cefalee, ameeli, dereglri de somn, halucinaii. 5/4/12 Indometacina se poate depozita n

Elecia preparatelor se face innd cont de

diagnostic, potena antiinflamatorie, analgezic, antifebril i toxicitatea preparatelor.

n cadrul utilizrii antiinflamatoriilor

nesteroidiene e necesar de a ine cont de posibilele interaciuni ale preparatelor cu alte medicamente administrate concomitent (n special anticoagulantele, diureticele, antihipertensivele, alte antiinflamatorii).

5/4/12

Multumesc pentru atentie !

5/4/12