Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ANALGEZICE
ANTIPIRETICE
ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE
CURS 1-2
2
GENERALITATI
Toate substantele din clasa AINS, au in masura diferita proprietati
analgezice, antipiretice si antiinflamatoare, fiind utilizate pentru
una/mai multe actiuni; denumirea lor deriva din indicatia
terapeutica majora. Nu se poate face o delimitare neta a actiunii lor,
avand efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoare;
Unele dintre ele (paracetamol, aminofenazona, etc.) au efecte
analgezice si antipiretice, dar sunt mai putin active ca
antiinflamatoare;
Altele (indometacin, diclofenac, piroxicam, etc.) sunt utilizate
pentru actiunea antiinflamatoare, fiind cunoscute ca
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); aceasta denumire a fost
introdusa in 1950 pentru a le diferentia de antiinflamatoarele
steroidiene, reprezentate de glucocorticoizi.
3
ANALGEZICE - ANTIPIRETICE
Actiunea ca agenti analgezici antipiretici se datoreaza influentarii
metabolismului prostaglandinelor, dar spre deosebire de opioide,
efectul analgezic este mai putin intens, nu produc euforie si nu dau
dependenta;
In general analgezicele antipireticele se utilizeaza sub forma de
asocieri: analgezice antipiretice din clase structurale diferite, sau
asocieri cu alte grupe farmadinamice: codeina, cafeina,
fenobarbital, etc.
Indicatii: nevralgii, cefalee, dismenoree, fracturi, luxatii, dureri
postoperatorii, in infectii virale acute cu febra, infectii microbiene,
colici renale, biliare, intestinale.
4
FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLARII
Homeostazia termica - rezultanta echilibrului dintre procesele de:
termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex care implica:
receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause pentru rece)
cai nervoase aferente
centrii termoreglatori
cai nervoase eferente
mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)
Centrii termoreglatori controleaza:
termogeneza si termoliza
Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.
5
FEBRA /PIREXIA
Reprezinta:
Cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu
pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza);
Reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent
nociv;
Pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cand este prea mare.
Tipuri de febra in functie de cauza:
Infectioasa
De resorbtie
De deshidratare
Toxica (proteine, pirogeni, substante
chimice)
6
*
10
FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI
Inflamaia - proces complex, reacie a organismului fa de agresiunile
fizice, chimice, infectioase sau fa de reaciile interne (alergie,
autoimunitate), o reactie de aparare nespecifica, locala, a tesuturilor vii,
vascularizate, ca raspuns la leziunea sau necroza tisulara. n principiu,
inflamaia este o reacie de aprare, tinzand s nlture agentul etiologic i
s favorizeze vindecarea. n anumite condiii ns, aceast reacie
inflamatorie poate deveni duntoare i determin o stare de boal.
Inflamatia poate fi:
Inflamaia acut: reprezinta rspunsul organismului la agresiune ini ial
si este controlata de urmatorii mediatori: histamina, serotonina,
bradikinina, prostaglandine si leucotriene; raspunsul imun este declan at
de antigeni i poate fi util organismului.
Inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul
acut. Una dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita
reumatoid n care inflamaia cronic are drept rezultat durerea i
distrugerea osului i cartilajului articular.
11
Mecanismul aparitiei
inflamatiei
In aparitia inflamatiei un rol esential ii revine acidului arahidonic,
acid gras polinesaturat prezent n fosfolipidele din membranele
celulelor corpului, abundent in creier, muchi i ficat.
Are rol important in semnalizarea celular fiind un mesager lipidic
implicat n reglarea enzimelor de semnalizare.
Se formeaz n organismul animal prin reactii de desatura ie i
elongaie, din acidul linoleic de origine alimentar. Acidul arahidonic
face parte din familia acizilor grai poli-etilenici esen iali.
Este principalul precursor metabolic al eicosanoidelor, fiind
metabolizat de ciclooxigenaz (COX) n prostaglandine, prostacicline
i tromboxan A2, iar de 5-lipoxigenaza n leucotriene. Medicamentele
antiinflamatoare steroidiene inhib formarea acidului arahidonic i
implicit a tuturor derivailor si, n timp ce antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) i aspirina, blocheaz doar activarea
ciclooxigenazei, neafectnd producerea de leucotriene.
12
*
Datorit determinismului genetic, bine orchestrat, mecanismul
inflamaiei este nespecific i evolueaz la fel, indiferent de natura
agentului etiologic, fiind dependent de mediatorii inflamatori
implicai. Astfel se diferentiaza actiunea antiinflamatoare a
hormonilor corticoizi, fata de AINS:
Prostaglandine:
-reglatori homeostatici pt. Metabolizare AA
durere, febra, inflamatie
Diferentiere:
- H. Corticosteroizi pot bloca productia de PG prin inhibarea fosfolipazelor PLA2
-AINS inhiba productia de PG prin inhibarea enzimelor COX1 si COX2
13
*
Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci:
1. Calea ciclooxigenazei - produce prostaglandine (PG),
responsabile de efectele asupra vaselor sanguine, a terminaiilor
nervoase.
Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
- COX-1(aciune homeostatic)
- COX-2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare c
faciliteaz raspunsul inflamator)
- COX-3 la nivelul creierului descoperita recent.
2. Calea lipooxigenazei care duce la leucotrine (LT), cu un
puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor,
producnd bronhoconstricie.
14
*
La locul leziunii tisulare pot fi eliberate urmtoarele
substane:
- amine: histamina, serotonina
- polipeptide: kinin-bradikinina, kalidina
- radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid apare
prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce n final
la formarea peroxidului de hidrogen sau radicali hidroxil;
aceti compui interacioneaz cu acidul arahidonic dnd
natere la substane care perpetueaz procesul inflamator.
15
16
CICLOOXIGENAZE
Ciclooxigenaza = enzima membranara cu urmatoarele izomorfe:
Izomorfa COX-1, constitutiva prezenta in majoritatea tesuturilor, intervine in
sinteza PG cu rol fiziologic multiplu: protectia mucoasei gastrice, functia
plachetelor, renala, homeostazia vasculara;
Inhibarea COX-1 explica o serie de RA: lezarea mucoasei gastro-intestinale,
modificarea agregarii plachetare insotite de episoade hemoragice, afectarea toxica
a rinichilor.
Izomorfa COX-2, constitutiva si inductibila - in unele tesuturi: plamani, rinichi;
poate fi indusa in ovare, uter, cartilaje, oase, etc. in prezenta unor stimuli externi
proinflamatori (citokine, microorganisme, etc.) fiind implicata in sinteza PG care
mediaza durerea, febra si inflamatia.
Inhibarea COX-2 explica fenomenul inflamator, analgezic si antipiretic.
Inhibarea prostaglandinelor determina efecte utile terapeutic sau RA, in functie
de situatia clinica:
- efectul antiagregant plachetar (aspirina, indometacin, etc.);
- inhibarea contractiilor uterine (aspirina, ibuprofen, indometacin, naproxen, etc.);
- favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascuti (indometacin).
17
CLASIFICARE
DUPA STRUCTURA CHIMICA
I. Derivati de acid salicilic:
- Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de metil,
salicilat de fenil
- Acid acetilsalicilic
- Acetilsalicilat de calciu
- Acetilsalicilat de lizina
- Salicilamida
- Diflunisal
- Sulfasalazina
- Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
19
*
II. Derivati de pirazolona
Fenazona
Aminofenazona
Propifenazona
Metamizol
Melaminsulfona
III. Derivati de anilide (p-aminofenol)
Fenacetina
Paracetamol (acetaminofen)
Propacetamol
IV. Derivati ai chinolinei:
Glafenina
20
*
*
VIII. Acizi aril si heteroaril-propionici:
- Ibuprofen
- Flurbiprofen
- Ketoprofen
- Dexketoprofen
- Naproxen
IX. Derivati indol si inden- acetici si analogi:
- Indometacin
- Sulindac
- Etodolac
X. Alti acizi carboxilici:
- Ketorolac
22
*
XI. Derivati de pirazolidin-3,5-dione:
- Fenilbutazona
- Clofezona
- Oxifenbutazona
XII. Oxicami:
-Piroxicam
- Tenoxicam
- Lornoxicam
- Meloxicam
XIII. Coxibi:
- Refecoxib
- Celecoxib
- Valdecoxib
- Etoricoxib
23
*
XIV. Structuri non-acide:
- Nabumeton
XV. Structuri bazice:
- Benzidamin
XVI. Derivati de antracen:
- Diacerein
XVII. Alte AINS:
- Nimesulid
24
I. DERIVATI DE ACID
SALICILIC
- Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de
metil, salicilat de fenil
- Acid acetilsalicilic
- Acetilsalicilat de lizina
- Salicilamida
- Diflunisal
- Sulfasalazina
- Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
25
ACIDUL SALICILIC
Acidul orto-hidroxi-benzoic:
Are o actiune analgezica, antipiretica si
antiiflamatoare intensa, dar nu este utilizat intern deoarece are o
actiune iritanta deosebit de intensa asupra mucoasei gastrointestinale.
Este utilizat numai extern ca antiseptic, antifungic, cheratolitic.
Pentru uz sistemic se utilizeaza sarurile sale si derivatii functionali ai
acidului salicilic.
Sinteza:
26
SAR
- pozitia orto a gruparilor functionale este esentiala pentru actiunea
terapeutica;
Derivatii salicilici sunt activi farmacologici si sunt impartiti in doua clase
mari:
1. Esteri la grupa functionala carboxil:
Salicilat de metil, salicilat de fenil;
2. Esteri la gruparea functionala fenolica, esteri ai unor acizi organici cu
acidul salicilic, in care gruparea carboxil a acidului salicilic este mentinuta si
substitutia se face la gruparea hidroxil (aspirina este esterul acidului acetic).
- Derivatul 5-hidroxi-substituit al acidului salicilic, acidul gentisic, are
actiune analgezica, antiiflamatoare si antipiretica; el rezulta in urma
metabolizarii aspirinei si a altor salicilati, fiind un metabolit activ;
- Substitutia pe nucleul benzenic introducerea in pozitia 5 a unui radical
fenil (pe care exista grupari atragatoare de electroni) creste activitatea =
derivatul difluorofenil (Diflunisan) unul dintre cele mai eficiente
antialgice si antiinflamatoare de lunga durata.
27
Salicylic
acid
Cortex
Salicis albae
Aspirin
(1899)
29
I.1. SALICILATI
1). SALICILAT DE SODIU; 2-hidroxibenzoat de sodiu:
Actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare,
uricozurica; are actiune asemanatoare aspirinei
dar analgezia este mai slaba, fiind in prezent practic inlocuit de
aspirina.
Este utilizat rareori in reumatismul poliarticular acut in doze de 6-10
g/zi si in guta, asociat de obicei cu bicarbonat de sodiu pentru a nu
produce acidoza.
Este incompatibil cu fenazona (amestec eutectic, siropos) cu saruri de
fier (compusi complexati colorati), cu substante cu reactie acida se
descompune;
FR X in mentioneaza ca analgezic, antipiretic, antiinflamator,
uricozuric.
31
*
2). SALICILAT DE METIL; 2-hidroxibenzoat de metil:
*
Salicilatii au rol antiagregant plachetar, diminuand productia a
doua enzime, prostaglandine si tromboxani, ceea ce determina
reducerea inflamatiei si agregarea plachetara, actionand ca un
agent natural de curatare a stratului lipidic de pe suprafata
trombocitelor, reducand riscul de formare a cheagurilor de sange,
riscului de infarct miocardic si accident vascular cerebral. In plus,
salicilatii reduc leziunile tisulare suplimentare care apar in urma
bolii coronariene sau ca urmare a unor atacuri de cord, deoarece
proprietatile de subtiere a sangelui permit un flux sangvin
imbunatatit prin arterele infundate, reducand in acelasi timp,
riscul de cancer intrucat angiogeneza celulelor canceroase este
asociata cu inflamatia cronica.
34
*
Exista sub doua forme polimorfe, forma cristalizata din alcool etilic
realizand concentratii plasmatice duble fata de forma cristalizata din
hexan.
Polimorfismul sau abilitatea unei substane de a forma mai mult de o
structur cristalin, este factor important n dezvoltarea substan elor
farmaceutice.
Multe medicamente primesc aprobarea de reglementare pentru o singura
forma de cristalizare sau pentru o forma polimorf. Pentru o lung
perioad de timp, a fost cunoscut doar o structur cristalina a aspirinei.
O a doua forma cristalina a fost banuita de prin anul 1960.
Al doilea polimorf a fost descoperit pentru prima data de Vishweshwar
i colaboratorii n 2005: un nou tip de cristal obtinut prin cocristalizare
dup tentativa de a obtine o combinatie de aspirin cu levetiracetam in
acetonitril fierbinte. Forma II este stabil numai la 100 grade K (-173
grade Celsius) i revine la forma I la temperatura ambiant.
37
Sinteza
1. Acidul salicilic in reactie cu anhidrida acetica:
2. Sinteza Kolbe:
Mecanism de actiune
Inhiba biosinteza PG prin blocarea prin acetilare a COX, impiedicand astfel formarea
endo-peroxizilor ciclici si in consecinta, a prostaglandinelor E 2, F2, D2, a prostacicinei
(PGI2) si a tromboxanilor.
Inhibarea COX este responsabila de efectul antiinflamator, iar impiedicarea formarii
PGE2 si PGF2, cu rol esential in faza initiala a inflamatiei acute, este caracterizata
prin modificarea permeabilitatii capilare.
Efectul antipiretic este datorat inhibarii biosintezei PGE, care actioneaza asupra
centrului hipotalamic al reglarii termice;
Efectul antiagregant palchetar apare ca urmare a inhibarii COX. In starea
fiziologica normala exista un echilibru intre formarea, la nivelul trombocitelor, a
TXA2 (agregant plachetar si vasoconstrictor puternic) si formarea, la nivelul
endoteliului vascular, a prostaciclinei PGI2 (antiagregant plachetar si vasodilatator
puternic).
COX plachetara este mult mai sensibila la actiunea inhibitoare produsa de aspirina
decat cea din peretele vascular, de aceea la doze mici aspirina inhiba selectiv COX
plachetara, deci biosinteza TXA2 fara a impiedica producerea de PGI2 antiagregante.
39
Farmacocinetica
Se absoarbe relativ bine din tubul digestiv si este hidrolizata rapid
in plasma si in ficat la acid salicilic, care se metabolizeaza in ficat
prin conjugare cu glicina, rezultand si acidul saliciuric; alaturi de
acestia se formeaza derivati glucuronici (acilglucuronida,
fenolglucuronida) si cantitati mici de acid gentisic, metabolitul
activ; acidul gentisic se conjuga cu glicina formand acidul
gentisuric sau cu acidul glucuronic rezultand glucuronida acidului
gentisic:
Aspirin - Metabolism
Basic
Basic&&Clinical
ClinicalPharmacology
Pharmacology10
10thEd.
th
Ed.(2007)
(2007)
43
Indicatii terapeutice
Analgezic-antipiretic in doze de 0,5g de 4 ori/zi: stari febrile,
afectiuni virale acute ale cailor respiratorii, mialgii, nevralgii, entorse,
cefalee, dureri postoperatorii;
Antiinflamator in doze de 1,5-2 g/zi, luni, ani;: reumatism
poliarticular acut, poliartrita reumatoida;
Antiagregant plachetar in doze subanalgezice de 0,5 la 2-3 zile:
profilaxia trombozelor arteriale;
Uricozuric in doze de 2 g/zi;
Hipoglicemiant si hipocolesterolemiant.
44
RA; CI
RA: La nivelul tubului digestiv: efect ulcerigen, microhemoragii
gastrice;
La nivel hematologic: hipocoagulare cu favorizarea
microhemoragiilor;
La nivelul aparatului respirator: bronhoconstrictie, cu agravarea
astmului bronsic;
Reactii alergice: eruptii cutanate.
CI: ulcer gastro-duodenal, gastrite, astm bronsic, alergie la salicilati,
insuficienta hepatica.
45
Forme farmaceutice
Este conditionata singura sau tamponata sub forma de comprimate,
comprimate efecrvescente; pentru cresterea tolerantei gastrice s-au
preparat si comprimate enterosolubile si preparate cu eliberare
prelungita.
Este asociata cu alte substante medicamentoase cu actiune analgezica,
antipiretica, antiinflamatoare, sedative, vitamine, etc.:
- Antinevralgic P, Ephimigrin: 250 mg acid acetilsalicilic, 150 mg
paracetamol, 50 mg caleina;
- Copirin: 400 mg acid acetilsalicilic, 32 mg caleina;
Sedergine: cpr. eff. 330 mg acid acetilsalicilic, 200 mg acid ascorbic;
- Antigripal: cpr. 200 mg acid acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 20
mg caleina, anh., 10 mg codeina fosfat;
- Fasconal: cpr. 200 mg acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 25 mg
caleina, 10 mg codeina, 25 mg fenobarbital.
46
*
2. ACETILSALICILAT DE DL- LIZINA (DCI)
ASPEGIC, DEROL, FLECTADOL;
O-acetilsalicilat de DL-lizina:
*
Indicatii terapeutice:
In dureri de intensitate medie, osteoartrita, artrita reumatoida;
Oral in doze de 500 mg de 2 ori/zi;
Reactiile adverse sunt asemanatoare aspirinei, dar mult mai
reduse.
52
Metabolizare in vivo
Acidul 5-aminosalicilic (5-ASA) este responsabil de efectul
antiinflamator local; actioneaza prin inhibarea COX si lipooxigenazei;
Sulfapiridina, dupa studii recente, este fractiunea responsabila de
activitatea specifica in poliartrita reumatoida:
54
Indicatii terapeutice
In afectiuni inflamatorii intestinale, iar in prezent este din ce in
ce mai mult indicata in poliartrita reumatoida si in spondilita
anchilozanta;
Administrare orala de la 500 mg/ zi, doza crescand saptamanal
cu 500 mg, pana la 2-3 g/zi.
RA: destul de frecvent greata, cefalee, eruptii cutanate,
neutropenie, tulburari hepatice si renale.
55
56
1) MESALAZINA
SALOFALK, ASACOL, PENTASA;Mesalamine;
Acidul 5-amino-2-hidroxibenzoic
2) OSALAZINA (DCI)
AZODISAL, DIPENTUM; acidul 3,3-azobis-(6-hidroxi-
benzoic);
3) BALSALAZIDA
COLAZAL, (E)-5-{[4-(2-carboxi-etil-carbamoil)-fenil]-diazenil}-
2-hidroxibenzoic acid; sare disodica:
Al 3-lea promedicament al Mesalazinei (5-ASA)
*
65
II. DERIVATI DE
PIRAZOLONA
FENAZONA
AMINOFENAZONA
PROPIFENAZONA
METAMIZOL
MELAMINSULFONA
67
Sinteza
Se obtine prin reactia dintre fenil-hidrazida cu acetat de etil-acetil,
1-fenil-3-metil-
pirazolin-5-ona fiind
primul derivat pirazolonic
sintetizat de Knorr, in 1883:
69
*
Intern: Actiune analgezica si antipiretica de intensitate medie si
antiinflamatorie slaba;
Extern are actiune hemostatica si anestezica locala;
In doze mari coloreaza urina in brun-roscat datorita metabolitului acid
rubazonic, simuland hematuria;
Administrare oral, in doze de 0,5-1 g de 3 ori/zi in stari febrile, gripa,
cefalee, nevralgii, dureri reumatice;
Intra in compozitia a numeroase preparate antinevralgice, potiuni
calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale;
Solutiile 20-25% se utilizeaza extern, in epistaxis, hemoragii
gingivale, iar solutia 5% intra in compozitia unor preparate otice;
RA: Ca si alti compusi cu structura pirazolonica prezinta un risc de
agranulocitoza, de aceea nu se administreaza la persoanele alergice la
derivati pirazolonici sau care prezinta in antecedente agranulocitoza;
Avand caracter bazic poate da saruri, cum este salicilatul de fenazona.
70
71
*
Indicatii terapeutice: in toate tipurile de durere, in tratamentul
simptomatic al febrei;
Administrare: oral 300-600 mg o data fara a se depasi 2 g/zi;
FR X- analgezic, antipiretic;
In solutie apoasa este stabil la pH= 7,3-9, la valori mai mari de pH se
descompune cu obtinerea unui compus inactiv;
Are actiune analgezica si antipiretica intensa iar actiunea
antiinflamatoare este mult mai redusa decat a aminofenazonei;
Are si actiune antispastica musculotropa.
76
*
A fost introdus pentru prima dat n utilizarea clinica in Germania in
1922 sub denumirea comerciala de "Novalgin" i pentru muli ani a
fost disponibil over-the-counter n majoritatea rilor, pana la
evidentierea fenomene toxice aparente fiind actual utilizat sub
restricionare de eliberare, datorit potenialului sau de a da reac ii
toxice:
- toxicitate hematologic de discrazii sanguine;
- poate declana bronhospasmul sau anafilaxie, in special in
preexistenta astmului.
Nu produce in mod relevant un efect clinic de toxicitate renal,
cardiovasculare si gastro-intestinal, n comparaie cu medicamente
anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS)
77
*
Indicatii: analgezic in toate tipurile de dureri, inclusiv postoperatorii,
colici renale si biliare;
Administrare: oral doze de , g de 2-3 ori/zi; i.m. 1 g de 1-2 ori/zi;
intrarectal 1 g de 2-3 ori/zi;
Are un profil farmacotoxic asemanator aminofenazonei, insa nu este
responsabil de aparitia cancerului gastric;
Trebuie utilizat cu prudenta deoarece poate produce tulburari
hematologice;
Este intalnit si sub forma de asocieri:
- Quarelin cpr. 400 mg metamizol, 60 mg caleina, 40 mg drotaverina;
- Piafen cpr. 0,5 g metamizol, 0,005 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida; fiole 2,5 g metamizol, 0,01 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida.
78
*
Efecte adverse
Este cunoscut ca poate provoca efecte secundare minime la
majoritatea persoanelor;
Efecte secundare grave: agranulocitoz, anemie aplastic, reac ii de
hipersensibilitate (anafilaxie i bronhospasm), necroliz epidermic
toxic i poate provoca atacuri acute de porfirie, datorita
componenetei structurale asemanatoare sulfonamidelor.
Contraindicaii
Hipersensibilitate anterioara (agranulocitoz sau anafilaxie) la
Metamizol, n porfiria acuta, hematopoiez alterat (de exemplu ca
urmare a tratamentului cu chimioterapice), al treilea trimestru de
sarcin (potenial de efecte adverse la nou-nascuti), lacta ie, copii cu
o greutate corporal sub 16 kg, antecedente de astm indus de
aspirin i alte reacii de hipersensibilitate la analgezice.
79
80
Mecanism de actiune
Proprietile sale terapeutice se explic prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor, ceea ce determina efectul analgezic (prin blocarea
formrii de prostaglandine E2 n SNC i periferic) i pe cel antipiretic
(la nivelul centrului termoreglrii din hipotalamus).
Sinteza prostaglandinelor este rezultatul ac iunii ciclooxigenazei, care
este inhibat indirect de paracetamol.
Studii recente au evidentiat ca actiune analgezica si antipiretica este
datorata inhibarii COX-3; existenta unei a 3-a izomorfe de
ciclooxigenaza, cu rol in algezie si febra, dar care nu are rol in
inflamatie a fost evidentiata in anul 2000;
Asupra celorlalte doua izomorfe COX-1 si COX-2 paracetamolul are
efecte slabe, ceea ce explica actiunea antiiflamatoare redusa.
85
Farmacocinetica
Mecanismul celular al toxicit ii
n caz de supradozare cile de inactivare prin sulfo- i glucurono-conjugare se
satureaz i astfel se recurge la calea n mod normal minoritar, a citocromului
P450 (oxidare).
Metabolitul intermediar, foarte toxic datorit gradului mare de reactivitate, (N-
acetilimidoquinona), este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni
destul de repede insuficient n intoxica iile masive, i astfel N-
acetilimidoquinona liber difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s
reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i
endomembranele, rezultnd practic eliberarea componenetelor "microsomale".
Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar i al altor compu i
care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu
necroz hepatic generalizat i implicit insuficien hepatic. Majoritatea
datelor experimentale indic faptul c deple ia de glutation la care apare citoliza
este de circa 70%. Semnele unei intoxica ii apar la doze foarte variate, ncepnd
cu 5-8 g. n cazul indivizilor tara i sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult
mai mici.
86
*
87
*
Indicatii terapeutice: analgezic, antipiretic, oral in doze de 0,5 g de 3-4
ori/zi, cel mult 4 g/zi;
Reactii adverse: methemoglobinizare, eruptii cutanate, toxicitate
hepatica;
Este asociat frecvent cu analgezice neopioide, codeina, cafeina,
teobromina, fenobarbital, etc., cu utilizare in diferite stari gripale si algii
de diferite etiologii:
- Codamin P cpr. 400 mg paracetamol, 23 mg cafeina, 20 mg fosfat de
codeina;
- Paracetamol sinus cpr. 500 mg paracetamol, 3 mg clorfeniramin
maleat, 30 mg pseudoefedrina clorhidrat;
- Coldrex cpr. 500 mg paracetamol, 25 mg calfeina, 5 mg fenilefrina,
20 mg terpin hidrat, 38 mg acid ascorbic;
- Saridon cpr. 250 mg paracetamol, 150 mg propifenazona, 25 g
cafeina.
89
90
*
Este un prodrog care in organism este metabolizat prin hidroliza la
paracetamol:
GLAFENINA
CHINOLINEI
ANAGRIL, GLICAFAN, PRIVADOL; antranilat de n-(7-cloro-4-
chinolil)-2,3-dihidroxi-propil:
In molecula sa sunt 2 structuri active farmacologic:
acidul antranilic esterificat si 4-amino-7-cloro-
chinolina;
Este un compus analgezic pur, fara efecte
antiinflamatorii si antipiretice, cu intensitatea actiunii intre analgezice
opioide si salicilati si prezinta avantajul unei bune tolerante gastrice;
Indicatii: toate tipurile de durere acute si cronice, adm. oral 600-800
mg/zi, pana la 1,2 g/zi; se administreaza si rectal 500 mg.
RA: voma, dureri epigastrice, cefalee, ameteli, trombopenie, febra, soc
(dupa ingerare poate apare imediat, cu edem glotic si eritem generalizat).
93
V. DERIVATI AI ACIDULUI
ANTRANILIC (FENAMATI, ACIZI
- ACIZI:
FENAMICI):
MEFENAMIC
MECLOFENAMIC
FLUFENAMIC
94
Generalitati
Pornind de la structura acidului salicilic, fenamatii/derivati ai acidului
antranilic/acizi fenamici sunt obtinuti pe baza teoriei izosterilor, acidul
antanilic fiind izomer cu acidul salicilic:
Acid meclofenamic-flufenamic-mefenamic
101
- ACID NIFLUMIC
- MORNIFLUMAT
acid flufenamic:
*
Contraindicaii:
Ulcer gastric; alte tulburri organice ale sistemului gastrointestinal sau
hemoragii. Pacienii care au manifestat criz astmatic dup folosirea
aspirinelor sau altor medicamente antiinflamatorii.
n graviditate i alptare. La copii sub 14 ani. Pacien ii cu tulburri
hematologice sau insuficien hepatic, sau renal sever. n combina ie cu
alte AINS.
Efecte secundare:
-durere epigastric, grea, diaree, cefalee, scderea hematocritului, semne
de afectare renal.
-agranulocitoz. Acidul niflumic, ca i toate celelalte medicamente
antiinflamatorii, poate provoca perturba ii ale func iei hepatice ct i
perturbaii ale sistemului cardiovascular.
Mod de administrare: Cazuri grave: cte 2 capsule n timpul mesei de
prnz i 2 capsule seara n timpul mesei.
n boli cronice: cte 1 capsul n timpul mesei de prnz i 1 capsul seara n
timpul mesei.
104
105
*
Diclofenac poate fi considerat un membru unic al AINS: exista dovezi
care indic faptul c inhib cile lipoxigenazei, astfel reduce formarea
leucotrienelor; inhiba fosfolipaza A2 ca parte a mecanismului su de
aciune. Aceste aciuni suplimentare pot explica eficienta sa mare fiind
considerat unul dintre cele mai puternice si mai bine suportate AINS:
110
*
Indicatii:
Poliartrita reumatoida, artroze, spondiloze, crize de guta, stari
inflamatorii dureroase postoperatorii/ traumatice, inflamatii
dureroase genitale, inflamatii oculare, dureri dupa extractii dentare;
Administrare: oral, initial doze de 150 mg de 3 ori/zi; doza de
intretinere este de 50-100 mg/zi in 3 prize;
Sunt preferate preparatele retard care realizeaza concentratii
plasmatice constante la administrarea zilnica.
Intrarectal supozitoare 100 mg seara;
Injectabil: i.m. 75 mg, de 1-2 ori/zi.
Doza maxima pe zi este de 150 mg, indiferent de calea de
administrare.
111
*
Asociat cu deanol (2-dimetil-amino-etanol) in produsul TRATUL
(capsule, supozitoare, solutie injectabila) are efecte benefice asupra
farmacocineticii si biodisponibilitatii sale.
Topic: unguent, crema, gel: atropatii, entorse, contuzii, edeme
posttraumatice, flebite superficiale, etc.
Solutie oftalmica 0,1%
Avertizari - precautii
La utilizarea diclofenacului in echilibrul beneficiu-risc, beneficiile sunt
considerate in general mai importante ca riscurile, totusi in anul 2013
EMA a emis un avertisment in legatura cu utilizarea acestui AINS,
avertisment emis in contextul unui amplu studiu international (pe un
numar de 353.000 de pacienti care participasera la 639 de studii clinice):
utilizarea pe termen lung si in doze mari a unor medicamente precum
diclofenac si ibuprofen creste cu 30% riscul de afectiuni vasculare,
cum ar fi atacul de cord, si poate duce chiar la deces;
Diclofenacul creste riscul de infarct cu 40%;
Agentia a adaugat ca persoanele care prezinta anumiti factori de risc
precum HTA, colesterol mare, diabet sau care fumeaza "ar trebui sa
consume diclofenac numai in cazul exceptionale si cu multa grija".
Potrivit Men's Health, dupa un atac de cord este bine sa nu se
administreze unele AINS (cum sunt diclofenac, ibuprofen) deoarece
acestea pot provoca un alt atac de cord, prin urmare pot fi letale chiar in
doze mici si administrate pe perioade scurte de timp.
113
114
115
- IBUPROFEN
- FLURBIPROFEN
- KETOPROFEN
- DEXKETOPROFEN
- NAPROXEN
118
*
Primul derivat din aceasta clasa a fost IBUPROFEN/1964-sinteza,
1970 introdus in terapeutica;
Mecanismul de actiune:
Inhibarea COX, dar si a altor sisteme enzimatice: lipooxigenaza sau
fosfolipaza A2
Configuratia sterica este esentiala pentru actiunea farmacologica:
- un atom de carbon asimetric in catena 2-aril/2-heteroaril-propionic;
- testele in vitro au demonstrat ca enantiomerii (S) sunt mai activi decat
cei (R);
-testele in vivo nu releva o diferenta semnificativa, deoarece in timpul
procesului de metabolizare are loc o bioconversie a enantiomerului (R)
in (S), din care cauza in terapie se utilizeaza de obicei amestecul
racemic; totusi procesul de bioconversie este diferit in functie de individ
iar raspunsurile terapeutice sunt variabile. De aceea s-a recurs la sinteza
directa a enantiomerilor (S), bioactivi; astefel s-au obtinut prin sinteze
selective: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen.
119
FR X: antiinflamator, analgezic;
Actioneaza prin inhibarea sintezei prostaglandinelor (prin inhibarea
COX), care sunt molecule de lipide, derivate din acizi grasi omega-
6, acid arahidonic, implicati n medierea inflamaiei, durerii si febrei.
Descoperirea sa a fost rezultatul cercetrii in anii 1950 i 1960
pentru a gsi o alternativ mai sigur pentru aspirin; mai trziu, n
1983 i 1984, a devenit primul AINS (altul dect aspirina) disponibil
ca OTC.
Este pe lista medicamentelor eseniale/OMS, cuprinzand cele mai
importante medicamente necesare ntr-un sistem de sntate de baz.
120
*
Prezenta atomului de carbon asimetric (catena laterala izopropil-
carboxil) stereoizomeri:
121
Mecanism de actiune
122
*
RA: manifestari digestive mai reduse ca intensitate; este contraindicat
in ulcer, alergii specifice la salicilati si la alte AINS;
Ca si in cazul altor AINS, utilizarea cronic a ibuprofenului a fost
corelata cu un risc de hipertensiune arteriala i infarct n special la
doze mari.
Administrare: oral, initial 1,2-1,8 g/zi in 3 prize, dupa masa, maxim
2,4 g/zi, cu doza de intretinere de 0,6-1,2 g/zi;
Intrarectal 1-2 supoz./zi (500 mg) sau local, gel 5%
124
Cercetari recente
- Ibuprofenul este uneori utilizat pentru tratamentul acneei, datorit
proprietilor sale antiinflamatorii marcante;
- Ca i n cazul altor AINS, ibuprofenul poate fi util n tratamentul
hipotensiunii ortostatice severe;
- n unele studii, s-au obtinut rezultate superioare comparativ cu
placebo, n prevenirea bolii Alzheimer, cnd este administrat n doze
mici pe o perioad lung de timp;
- In martie 2011, cercetatorii de la Harvard Neurologic Medical School
- ibuprofenul are efect neuroprotector mpotriva riscului de aparitie si
de dezvoltare a bolii Parkinson, asociind administrarea ibuprofenului
cu un risc mai mic de aparitie a boalii Parkinson, i ar putea ntrzia sau
chiar mpiedica aparitia acesteia. Aspirina, ca si alte AINS, incluzand si
paracetamol nu au avut nici un efect asupra riscului de aparitie a bolii
Parkinson.
125
126
127
128
129
*
RA: Apar rareori i sunt de obicei de tip digestiv: dureri gastrice, grea ,
vrsturi, constipaie sau diaree. Cefalee, vertij, somnolen. Reac ii
cutanate alergice - mai rar - respiratorii (astm).
CI: Alergie cunoscut la Ketoprofen sau alte inflamatoare nonsteroidiene.
Ulcer gastroduodenal n evoluie. Insuficien hepatic sever.
Insuficien renal sever.Sarcin
Contraindicaie absolut: n ultimul trimestru al sarcinii, datorit
riscului de toxicitate cardiopulmonar i renal pentru ft (comun
tuturor preparatelor inhibitoare de prostaglandine).
Interaciuni medicamentoase:
Asocieri nerecomandate: alte AINS; anticoagulante orale, heparin,
ticlopidin; dispozitive contraceptive intrauterine (sterilet); preparate de
litiu; metotrexat.
Asocieri ce impun pruden: antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai
enzimei de conversie); diuretice (hidratare corect la debutul terapiei cu
Ketoprofen).
131
132
133
ketoprofen
Metabolizare
137
*
Actiune terapeutica: antiinflamatoare, analgezica, antipiretica,
asemanatoare cu ibuprofen;
Indicatii: afectiuni reumatice, in crize de guta si in diferite stari
inflamatorii in ORL si stomatologie;
RA: gastralgii, greata, hemoraii digestive apar mai ales la
administrarea indelungata;
CI: ulcer, sensibilizare la AINS;
Administrare: oral 250-750 mg de 2 ori/zi; intrarectal 500
mg/seara.
138
139
- INDOMETACIN
- SULINDAC
- ETODOLAC
140
Este un derivat de
indol, introdus in
terapeutica in 1963, care prin potenta sa remarcabila se situeaza, alaturi
de fenilbutazona, pe primele locuri intre medicamentele AINS;
FR X: antiinflamator, analgezic;
Actiune terapeutica: antiinflamator foarte activ, analgezic moderat,
antipiretic, antiagregant plachetar;
Actioneaza prin inhibarea neselectiva a COX si Lipooxigenaze, dar si
prin alte mecanisme biochimice.
141
Metabolizare
142
Metabolizare
Sulindac, ca atare este putin activ; in organism este biotransformat de
catre flora intestinala si la nivel hepatic:
- prin reducere - derivatul sulfurat responsabil de actiunea
terapeutica;
- prin oxidare derivatul sulfonat inactiv;
Astfel Sulindac este un prodrog pentru principalul sau metabolit
activ, acesta fiind de 500 ori mai activ ca inhibitor al COX, decat
produsul parinte:
Reducere
Oxidare
145
146
*
Timpul de injumatatire al sulindacului este de cca. 7 ore, iar al
metabolitului activ de 18 ore; epurarea se face lent ceea ce face
posibila administrare de 2 ori/zi;
Eliminarea are loc pe cale urinara, metabolitul sulfona fiind
majoritar si numai o mica parte sub forma de sulindac;
Actiune: antiinflamator, analgezic, antipiretic, fiind indicat in
poliartrita reumatoida, artroze, spondilita anchilozanta, alte afectiuni
reumatismale;
Doze: 200-400 mg/zi in 2 prize; nu se adminsitreaza la copii;
RA: sunt de mica intensitate si apar mult mai rar decat la
indometacin
147
148
Ketoprofen
Se utilizeaza amestecul racemic,enantiomerul
activ fiind forma (S)
152
*
Analgezic, antipiretic, antiinflamator;
Analgezic: in dureri postoperatorii, ca alternativa a analgezicelor
opioide, dar si ca analgezic in afectiunile inflamatorii;
Antiinflamator la nivel ocular, fiind utilizat in conjunctivite si in
tratamentul postoperator ocular;
Administrare:
Oral 5-30 mg/zi;
Injectabil: i.m. 30-60 mg si i.v. 15-30 mg; formele injectabile sunt
sub forma sarii cu trometamina;
Nu se recomanda utilizarea sa in dureri minore sau in dureri cronice;
RA: ulceratii gastrointestinale si reactii alergice;
CI: ulcer, alergie la AINS, in afectiuni hepatice si renale.
153
154
XI. DERIVATI DE
PIRAZOLIDIN-3,5-DIONE:
- FENILBUTAZONA
- CLOFEZONA
- OXIFENBUTAZONA
155
XII. OXICAMI:
- PIROXICAM
-TENOXICAM
- LORNOXICAM
- MELOXICAM
159
*
Sunt agenti AINS introdusi in terapeutica in anul 1980, cu o serie
de avantaje fata de agentii precedenti:
- eficienta clinica superioara la doze mai scazute (20-40 mg/zi);
- absorbtie rapida, cu realizarea unei concentratii plasmatice mari
in timp scurt;
- timp de injumatatire plasmatic prelungit ceea ce permite
administrarea unei singure doze/zi;
- toleranta superioara, mai ales la nivel gastrointestinal;
Au actiune antiinflamatoare marcanta, o buna actiune analgezica,
antipiretica si antiagreganta plachetara.
160
Structura g-rala
Oxicamii din prima generatie au la baza structura benzotiazinica,
putand fi considerati derivati de 4-hidroxi-1,2-benzotiazin-3-
carboxamida, substituiti la azotul carboxamidic (substituientii R1 si
R2):
Structura g-rala
Tiazolil
Piridil
Tiepin
Tienil
Enolicam
162
*
In organism este metabolizat hepatic, prin hidroxilarea nucleului
piridinic, metabolitul hidroxilat fiind inactiv;
Este relativ bine suportat de organism, dar dupa utilizare indelungata
poate provoca tulburari gastriontestinale;
Indicatii: poliartrita reumatoida, osteoartroza, artrita acuta gutoasa,
spondilita anchilozanta, tromboflebite, anexite, dureri de diferite
etiologii;
CI: ulcer, alergie la salicilati sau AINS;
Administrare: oral -10-30 mg/zi intr-o priza, injectabil, intrarectal,
local gel, crema, unguent; solutie oftalmica 0,5%
164
165
166
Piroxicam
XIII. COXIBI:
- REFECOXIB
- CELECOXIB
- VALDECOXIB
- ETORICOXIB
- LUMIRACOXIB
173
Generalitati
Clasa de AINS introdusa in terapeutica dupa 1998, sunt inhibitori
selectivi ai COX-2, denumiti COXIBI, dupa aceasta selectivitate;
Prostaglandinele care implica enzima COX-1 sunt responsabile de
ntreinerea i protecia tractului gastro-intestinal, n timp ce sinteza
prostaglandinelor care implic enzima COX-2 sunt responsabile
pentru inflamatie si durere.
Nivelele relative ale selectivitatii COX-1 si COX-2 sunt importante si
pentru alte organe /tesuturi, dovedindu-se implicarea inhibitorilor
selectivi COX-2 in functia cardiovasculara; astfel in 2004
ROFECOXIB a fost retras de pe piata modiala ca urmare a
efectelor adverse cardiace;
In prezent se iau masuri de prevenire prin reevaluarea continua a
eficacitatii medicamentelor din aceasta clasa, fiind molecule noi aflate
inca in curs de investigare.
174
*
Au actiune analgezica, antipiretica si antiiflamatoare similara AINS
traditionale neselective;
Recent s-a evidentiat pentru acesti compusi, efecte antitumorale;
Un sunt indicati in terapia de rutina in poliartrita reumatoida sau
artroze, fiind preferati fata de alte AINS atunci cand sunt indicatii
clare:
- in antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforatii, hemoragie
gastrointestinala;
- in risc crescut de efecte gastrointestinale: persoane peste 65 ani,
asocieri de medicamente cu risc crescut de efecte adverse digestive.
Majoritatea coxibilor apartin clasei diaril-heterociclici fiind
derivati triciclici
175
Mecanism de actiune
176
*
177
*
RA: HTA, edeme ale membrelor inferioare, disconfort gastric
(dispepsii, arsuri gastrice, diaree, greata, etc.);
Administrare: 200-400 mg/zi in 1-2 prize; la varstnici doza este de
200 mg/zi iar in insuficienta hepatica doza se reduce la jumatate.
181
PARECOXIB
DYNASTAT, VALDURE;
Prodrug al valdecoxibului, fiind ca i acesta un inhibitor selectiv al
COX-2, cu administrare numai pe cale injectabil.
n studiile efectuate la concentraii de 20-40 mg, a demonstrat efecte
analgezice mai puternice versus placebo sau morfina 4 mg i similar
cu 300 mg ketorolac administrat intravenos.
Contraindicaii: bronhospasm in antecedente, polipoz nazal,
insuficien hepatic sever, insuficien cardiac congestiv, ulcer
gastro-duodenal, sarcin.
Efecte adverse: edeme periferice, tulburri ale tensiunii arteriale,
dispepsie, flatulen, agitaie, insomnie, faringit, prurit.
183
*
Indicatii: pentru tratamentul poliartritei reumatoide, artritei
psoriazice, osteoartrita, spondilita anchilozanta, dureri de spate
cronice, durere acut i in gut. Indicaiile aprobate difer n func ie
de ar.
Administrarea este in doza unica/zi:
- 60 mg in osteoartrita si dureri musculo-scheletice;
- 90 mg in artrita reumatoida;
- 120 mg in artrita acuta gutoasa.
Eficienta sa este similara altor AINS clasice dar cu RA
gastriontestinale reduse.
187
188
*
A fost pus pe pia prima dat in 2003 n Marea Britanie, fiind
apoi autorizat n mai multe ri ale UE, fiind indicat n
ameliorarea simptomelor in osteortrit n doze de 100-200mg/zi
i n tratamentul pe termen scurt al durerii acute.
Efectele secundare de natur gastrointestinal si cardiovascular
au fost investigate prin studiul TARGET (Therapeutic Arthritis
Research and Gastrointestinal Event Trial). Studiul a fost realizat
pe 18 325 pacieni, pacieni tratai cu lumiracoxib (400mg/zi),
naproxen (2x500mg/zi) i ibuprofen (3x800 mg/zi). Rezultatele
publicate n revista Lancet nu au evideniat nici o diferenta ntre
lumiracoxib i celelalte 2 antiinflamatoare n ceea ce privete
riscul de inducere a infarctului miocardic.
190
191
acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic
194
195
*
Este utilizat in afectiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal,
cailor uro-genitale, cailor respiratorii, in ORL, in dureri
posttraumatice;
Avantaj: este lipsit de ulcerogenitate fiind chiar un protector al
mucoasei gastrice;
Administrat oral sau local solutii, spray, unguente are pe langa
actiunea antiinflamatoare si actiune anestezica locala si
antiseptica.
197
198