Sunteți pe pagina 1din 201

1

ANALGEZICE
ANTIPIRETICE
ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE
CURS 1-2
2

GENERALITATI
Toate substantele din clasa AINS, au in masura diferita proprietati
analgezice, antipiretice si antiinflamatoare, fiind utilizate pentru
una/mai multe actiuni; denumirea lor deriva din indicatia
terapeutica majora. Nu se poate face o delimitare neta a actiunii lor,
avand efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoare;
Unele dintre ele (paracetamol, aminofenazona, etc.) au efecte
analgezice si antipiretice, dar sunt mai putin active ca
antiinflamatoare;
Altele (indometacin, diclofenac, piroxicam, etc.) sunt utilizate
pentru actiunea antiinflamatoare, fiind cunoscute ca
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); aceasta denumire a fost
introdusa in 1950 pentru a le diferentia de antiinflamatoarele
steroidiene, reprezentate de glucocorticoizi.
3

ANALGEZICE - ANTIPIRETICE
Actiunea ca agenti analgezici antipiretici se datoreaza influentarii
metabolismului prostaglandinelor, dar spre deosebire de opioide,
efectul analgezic este mai putin intens, nu produc euforie si nu dau
dependenta;
In general analgezicele antipireticele se utilizeaza sub forma de
asocieri: analgezice antipiretice din clase structurale diferite, sau
asocieri cu alte grupe farmadinamice: codeina, cafeina,
fenobarbital, etc.
Indicatii: nevralgii, cefalee, dismenoree, fracturi, luxatii, dureri
postoperatorii, in infectii virale acute cu febra, infectii microbiene,
colici renale, biliare, intestinale.
4

FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLARII
Homeostazia termica - rezultanta echilibrului dintre procesele de:
termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex care implica:
receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause pentru rece)
cai nervoase aferente
centrii termoreglatori
cai nervoase eferente
mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)
Centrii termoreglatori controleaza:
termogeneza si termoliza
Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.
5

FEBRA /PIREXIA
Reprezinta:
Cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu
pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza);
Reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent
nociv;
Pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cand este prea mare.
Tipuri de febra in functie de cauza:
Infectioasa
De resorbtie
De deshidratare
Toxica (proteine, pirogeni, substante
chimice)
6

Mecanismul aparitiei febrei


Febra:
Apare datorita modificarii patologice a mecanismului termoreglator;
Poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii);
Este un mecanism chimic, febra fiind datorata unor substante
pirogene (exo sau endogene).
Pirogenii bacterieni (cu structura polizaharidica) sau alti pirogeni
exogeni patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din
leucocite si din celulele sistemului mononuclear fagocitar) un pirogen
endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul
hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine
(PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand
cresterea temperaturii;
Simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza
de disconfort, iar la copii poate conduce la aparitia convulsiilor.
7

Pirogeni endogeni - Citokine TNF


TNF = factor de necroza tumorala = protein de
semnalizare celular (citokina) implicata n
inflamaia sistemic, una dintre citokinele care
declanseaza reacia organismului n faz acut.
TNF este produs n principal de macrofagele
activate, ca si de multe alte tipuri de celule, cum tumor necrosis factor

sunt limfocite, neutrofile, mastocite, eozinofile i in neuroni. Rolul


principal al TNF este n reglarea celulelor imune. TNF, fiind un
pirogen endogen, este capabil de a induce febra, moartea celulelor
apoptotice, caexie, inflamatia si de a inhiba tumorigeneza i replicarea
viral i rspund la starea de sepsis prin IL1 & IL6 ca celule
productoare. Dereglarea producerii de TNF este implicat ntr-o
varietate de boli umane, inclusiv boala Alzheimer, cancer, depresie
majora, psoriazis i boala inflamatorie intestinal (BII).
8

Pirogeni endogeni Citokine - IL


Grupul Interleukinelor IL-1 = un grup de 11 citokine cu un rol central n
reglarea rspunsurilor imune i inflamatorii la diferite
infecii.IL-1induce o reea complex de citokine
proinflamatorii care intervine asupra leucocitelor i
celulelor endoteliale, regleaz i iniiaz rspunsurile
inflamatorii. Structura cristalina a IL-1a
IL-1 i IL-1 sunt cele mai studiate, fiind primele descoperite i pentru c
au un efect puternic proinflamatoriu - activeaz semnalizarea prin
intermediul unui adaptor MyD88.
IL-1 este produs intens in macrofage tisulare, monocite, fibroblaste i celule
dendritice, dar si de limfocite B i celule epiteliale. Ele formeaz o parte
important a rspunsului inflamator al organismului mpotriva infec iilor.
Afecteaz activitatea hipotalamusului, centrul de termoreglare, ceea ce duce
la o cretere a temperaturii corpului (cu aparitia febrei). Acesta este motivul
pentru IL-1 se numesc pirogeni endogeni. Pe langa febra, IL-1 determin
hiperalgezia (sensibilitate crescut la durere), vasodilata ie i hipotensiune.
9

*
10

FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI
Inflamaia - proces complex, reacie a organismului fa de agresiunile
fizice, chimice, infectioase sau fa de reaciile interne (alergie,
autoimunitate), o reactie de aparare nespecifica, locala, a tesuturilor vii,
vascularizate, ca raspuns la leziunea sau necroza tisulara. n principiu,
inflamaia este o reacie de aprare, tinzand s nlture agentul etiologic i
s favorizeze vindecarea. n anumite condiii ns, aceast reacie
inflamatorie poate deveni duntoare i determin o stare de boal.
Inflamatia poate fi:
Inflamaia acut: reprezinta rspunsul organismului la agresiune ini ial
si este controlata de urmatorii mediatori: histamina, serotonina,
bradikinina, prostaglandine si leucotriene; raspunsul imun este declan at
de antigeni i poate fi util organismului.
Inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul
acut. Una dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita
reumatoid n care inflamaia cronic are drept rezultat durerea i
distrugerea osului i cartilajului articular.
11
Mecanismul aparitiei
inflamatiei
In aparitia inflamatiei un rol esential ii revine acidului arahidonic,
acid gras polinesaturat prezent n fosfolipidele din membranele
celulelor corpului, abundent in creier, muchi i ficat.
Are rol important in semnalizarea celular fiind un mesager lipidic
implicat n reglarea enzimelor de semnalizare.
Se formeaz n organismul animal prin reactii de desatura ie i
elongaie, din acidul linoleic de origine alimentar. Acidul arahidonic
face parte din familia acizilor grai poli-etilenici esen iali.
Este principalul precursor metabolic al eicosanoidelor, fiind
metabolizat de ciclooxigenaz (COX) n prostaglandine, prostacicline
i tromboxan A2, iar de 5-lipoxigenaza n leucotriene. Medicamentele
antiinflamatoare steroidiene inhib formarea acidului arahidonic i
implicit a tuturor derivailor si, n timp ce antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) i aspirina, blocheaz doar activarea
ciclooxigenazei, neafectnd producerea de leucotriene.
12
*
Datorit determinismului genetic, bine orchestrat, mecanismul
inflamaiei este nespecific i evolueaz la fel, indiferent de natura
agentului etiologic, fiind dependent de mediatorii inflamatori
implicai. Astfel se diferentiaza actiunea antiinflamatoare a
hormonilor corticoizi, fata de AINS:

Fosfolipaze Eliberare acid


Semnal de arahnidonic
la celula citoplasmatice
(AA) celular
PLA2
COX1 COX2
H.C. AINS

Prostaglandine:
-reglatori homeostatici pt. Metabolizare AA
durere, febra, inflamatie

Diferentiere:
- H. Corticosteroizi pot bloca productia de PG prin inhibarea fosfolipazelor PLA2
-AINS inhiba productia de PG prin inhibarea enzimelor COX1 si COX2
13
*
Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci:
1. Calea ciclooxigenazei - produce prostaglandine (PG),
responsabile de efectele asupra vaselor sanguine, a terminaiilor
nervoase.
Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
- COX-1(aciune homeostatic)
- COX-2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare c
faciliteaz raspunsul inflamator)
- COX-3 la nivelul creierului descoperita recent.
2. Calea lipooxigenazei care duce la leucotrine (LT), cu un
puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor,
producnd bronhoconstricie.
14

*
La locul leziunii tisulare pot fi eliberate urmtoarele
substane:
- amine: histamina, serotonina
- polipeptide: kinin-bradikinina, kalidina
- radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid apare
prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce n final
la formarea peroxidului de hidrogen sau radicali hidroxil;
aceti compui interacioneaz cu acidul arahidonic dnd
natere la substane care perpetueaz procesul inflamator.
15
16

CICLOOXIGENAZE
Ciclooxigenaza = enzima membranara cu urmatoarele izomorfe:
Izomorfa COX-1, constitutiva prezenta in majoritatea tesuturilor, intervine in
sinteza PG cu rol fiziologic multiplu: protectia mucoasei gastrice, functia
plachetelor, renala, homeostazia vasculara;
Inhibarea COX-1 explica o serie de RA: lezarea mucoasei gastro-intestinale,
modificarea agregarii plachetare insotite de episoade hemoragice, afectarea toxica
a rinichilor.
Izomorfa COX-2, constitutiva si inductibila - in unele tesuturi: plamani, rinichi;
poate fi indusa in ovare, uter, cartilaje, oase, etc. in prezenta unor stimuli externi
proinflamatori (citokine, microorganisme, etc.) fiind implicata in sinteza PG care
mediaza durerea, febra si inflamatia.
Inhibarea COX-2 explica fenomenul inflamator, analgezic si antipiretic.
Inhibarea prostaglandinelor determina efecte utile terapeutic sau RA, in functie
de situatia clinica:
- efectul antiagregant plachetar (aspirina, indometacin, etc.);
- inhibarea contractiilor uterine (aspirina, ibuprofen, indometacin, naproxen, etc.);
- favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascuti (indometacin).
17

Indicatii, Reactii adverse; contraindicatii


INDICATII TERAPEUTICE: in diferite afectiuni inflamatorii, in
principal in bolile reumatice; in reumatism cronic (poliartrita
reumatoida, spondilita anchilozanta), in tratamentul de scurta durata
sau in perioada de acutizare in: artroze, tendinite, lumbago, dureri si
inflamatii posttraumatice;
Alte indicatii: otite, angine, colici renale, tromboflebite, hemoroizi,
dismenoree, afectiuni stomatologice, etc.
RA: reactii digestive (disconfort gastric, greturi, voma, ulcer
gastroduodenal, hemoragie digestiva), alergice (rinite, urticarie,,
eruptii), nervoase (cefalee, ameteli, tulburari auditive), hematologice
(anemie, agranulocitoza), retentie hidrosalina, etc.
CI: ulcer gastrointestinal, alergii, insuficienta cardiaca, HTA, in
primele si ultimele luni de sarcina.
18

CLASIFICARE
DUPA STRUCTURA CHIMICA
I. Derivati de acid salicilic:
- Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de metil,
salicilat de fenil
- Acid acetilsalicilic
- Acetilsalicilat de calciu
- Acetilsalicilat de lizina
- Salicilamida
- Diflunisal
- Sulfasalazina
- Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
19

*
II. Derivati de pirazolona
Fenazona
Aminofenazona
Propifenazona
Metamizol
Melaminsulfona
III. Derivati de anilide (p-aminofenol)
Fenacetina
Paracetamol (acetaminofen)
Propacetamol
IV. Derivati ai chinolinei:
Glafenina
20
*

V. Derivati aia acidului antranilic


(Fenamati, acizi fenamici):
- Acid mefenamic
-Acid flufenamic
- Acid meclofenamic
VI. Derivati ai acidului nicotinic:
- Acid niflumic
- Morniflumat
VII. Acizi aril si heteroaril-acetici:
- Diclofenac
- Tolmetin
21

*
VIII. Acizi aril si heteroaril-propionici:
- Ibuprofen
- Flurbiprofen
- Ketoprofen
- Dexketoprofen
- Naproxen
IX. Derivati indol si inden- acetici si analogi:
- Indometacin
- Sulindac
- Etodolac
X. Alti acizi carboxilici:
- Ketorolac
22
*
XI. Derivati de pirazolidin-3,5-dione:
- Fenilbutazona
- Clofezona
- Oxifenbutazona
XII. Oxicami:
-Piroxicam
- Tenoxicam
- Lornoxicam
- Meloxicam
XIII. Coxibi:
- Refecoxib
- Celecoxib
- Valdecoxib
- Etoricoxib
23
*
XIV. Structuri non-acide:
- Nabumeton
XV. Structuri bazice:
- Benzidamin
XVI. Derivati de antracen:
- Diacerein
XVII. Alte AINS:
- Nimesulid
24

I. DERIVATI DE ACID
SALICILIC
- Saruri ale acidului salicilic: salicilat de sodiu, salicilat de
metil, salicilat de fenil
- Acid acetilsalicilic
- Acetilsalicilat de lizina
- Salicilamida
- Diflunisal
- Sulfasalazina
- Benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
25

ACIDUL SALICILIC
Acidul orto-hidroxi-benzoic:
Are o actiune analgezica, antipiretica si
antiiflamatoare intensa, dar nu este utilizat intern deoarece are o
actiune iritanta deosebit de intensa asupra mucoasei gastrointestinale.
Este utilizat numai extern ca antiseptic, antifungic, cheratolitic.
Pentru uz sistemic se utilizeaza sarurile sale si derivatii functionali ai
acidului salicilic.
Sinteza:
26

SAR
- pozitia orto a gruparilor functionale este esentiala pentru actiunea
terapeutica;
Derivatii salicilici sunt activi farmacologici si sunt impartiti in doua clase
mari:
1. Esteri la grupa functionala carboxil:
Salicilat de metil, salicilat de fenil;
2. Esteri la gruparea functionala fenolica, esteri ai unor acizi organici cu
acidul salicilic, in care gruparea carboxil a acidului salicilic este mentinuta si
substitutia se face la gruparea hidroxil (aspirina este esterul acidului acetic).
- Derivatul 5-hidroxi-substituit al acidului salicilic, acidul gentisic, are
actiune analgezica, antiiflamatoare si antipiretica; el rezulta in urma
metabolizarii aspirinei si a altor salicilati, fiind un metabolit activ;
- Substitutia pe nucleul benzenic introducerea in pozitia 5 a unui radical
fenil (pe care exista grupari atragatoare de electroni) creste activitatea =
derivatul difluorofenil (Diflunisan) unul dintre cele mai eficiente
antialgice si antiinflamatoare de lunga durata.
27
Salicylic
acid

Cortex
Salicis albae
Aspirin
(1899)
29

Salicina glicozid - alcoolic


Salicina - compus natural din scoarta mai multor
specii de arbori, (initial in America de
Nord), care apartin familiilor salciei, plopului si
plopului tremurator.
Salicina face parte din clasa glucozidelor,
utilizat ca analgezic si antipiretic, ca precursor
pentru sinteza acidului salicilic si acidului
acetilsalicilic.
In cantitati mici, se gaseste in unele alimente (fructe de padure, masline, ciuperci,
nuci, migdale, seminte, stafide, rosii, ridichi, ardei verde, broccoli, cartofi dulci,
spanac, si in unele condimente - curcuma, curry, chimen, cimbru, oregano, rozmarin
si mustar).
Salicina actioneaza intr-un mod foarte similar aspirinei, dar nu are efecte secundare
nedorite care sunt uneori asociate utilizarii aspirinei, printre care tulburari gastrice
si o legatura (care nu e pe deplin inteleasa), dar bine documentata, cu sindromul
Reye, o boala periculoasa si potential letala, care apare de obicei la copii.
30

I.1. SALICILATI
1). SALICILAT DE SODIU; 2-hidroxibenzoat de sodiu:
Actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare,
uricozurica; are actiune asemanatoare aspirinei
dar analgezia este mai slaba, fiind in prezent practic inlocuit de
aspirina.
Este utilizat rareori in reumatismul poliarticular acut in doze de 6-10
g/zi si in guta, asociat de obicei cu bicarbonat de sodiu pentru a nu
produce acidoza.
Este incompatibil cu fenazona (amestec eutectic, siropos) cu saruri de
fier (compusi complexati colorati), cu substante cu reactie acida se
descompune;
FR X in mentioneaza ca analgezic, antipiretic, antiinflamator,
uricozuric.
31

*
2). SALICILAT DE METIL; 2-hidroxibenzoat de metil:

Lichid incolor/slab galbui, cu miros caracteristic


aromatic, gust dulceag si arzator, miscibil cu
alcool etilic, uleiuri si eter, foarte greu solubil in apa;
Se obtine prin extractie din frunzele plantei Gautheria procumens sau
din scoarta arborelui Betula lenta;
Se utilizeaza exclusiv extern pentru proprietatile sale antiinflamatoare si
analgezice, in unguente, solutii alcoolice, linimente, in afectiuni:
reumatism poliarticular acuta sau cronic, mailgii, nevralgii, avand
actiune revulsiva; se absoarbe prin piele de aceea la aplicarea pe
suprafete extinse poate provoca aparitia de efecte toxice de excitatie
nervoasa deoarece hidrolizeaza in organism cu formarea de alcool
metilic.
FR X mentioneaza salicilatul de metil ca revulsiv si antiinflamator local.
32

* SALICILATUL DE FENIL, SALOL; o-hidroxi-benzoat


3).

Antipiretic, antiinflamator, antiseptic intestinal;


In prezent este utilizat mai mult in medicina veterinara, extern ca
dezinfectant si intern ca antiseptic intestinal;
In organism se scindeaza in acid salicilic si fenol; aceasta scindare nu
are loc in mediul acid stomacal ci in mediul alcalin al intestinului,
trecand nealterat prin stomac, aspect care-l face util la acoperirea
pilulelor cu un strat de salol salolare, facandu-le active la nivelul
intestinal;
Are capacitatea de a retine radiatiile U.V., de aceea intra in
compozitia unor lotiuni sau crme pentru prevenirea arsurilor solare;
Este incompatibil cu sarurile de Fe3+, cloralhidrat, camfor, fenazona,
etc. cu care formeaza amestecuri eutectice sau complecsi colorati.
33

*
Salicilatii au rol antiagregant plachetar, diminuand productia a
doua enzime, prostaglandine si tromboxani, ceea ce determina
reducerea inflamatiei si agregarea plachetara, actionand ca un
agent natural de curatare a stratului lipidic de pe suprafata
trombocitelor, reducand riscul de formare a cheagurilor de sange,
riscului de infarct miocardic si accident vascular cerebral. In plus,
salicilatii reduc leziunile tisulare suplimentare care apar in urma
bolii coronariene sau ca urmare a unor atacuri de cord, deoarece
proprietatile de subtiere a sangelui permit un flux sangvin
imbunatatit prin arterele infundate, reducand in acelasi timp,
riscul de cancer intrucat angiogeneza celulelor canceroase este
asociata cu inflamatia cronica.
34

I.2. ACIDUL ACETILSALICILIC (DCI)


ASA, ASPIRINA, ASALINE, ASAPRIN, ASPENTER,
EUROPIRIN, ROMPIRIN, SANTAPRIN, TAMPRIN, UPSARIN,
MIO AAS;
acidul 2-acetoxi-benzoic:
Utilizat de peste 100 de ani (1853), continua sa fie
unul dintre cele mai utilizate medicamente pe plan
mondial, pentru actiunea sa analgezica,
antipiretica, antiinflamatoare;
FR X analgezic, antipiretic, antiinflamator,
antiagregant plachetar.
1923:
35
36

*
Exista sub doua forme polimorfe, forma cristalizata din alcool etilic
realizand concentratii plasmatice duble fata de forma cristalizata din
hexan.
Polimorfismul sau abilitatea unei substane de a forma mai mult de o
structur cristalin, este factor important n dezvoltarea substan elor
farmaceutice.
Multe medicamente primesc aprobarea de reglementare pentru o singura
forma de cristalizare sau pentru o forma polimorf. Pentru o lung
perioad de timp, a fost cunoscut doar o structur cristalina a aspirinei.
O a doua forma cristalina a fost banuita de prin anul 1960.
Al doilea polimorf a fost descoperit pentru prima data de Vishweshwar
i colaboratorii n 2005: un nou tip de cristal obtinut prin cocristalizare
dup tentativa de a obtine o combinatie de aspirin cu levetiracetam in
acetonitril fierbinte. Forma II este stabil numai la 100 grade K (-173
grade Celsius) i revine la forma I la temperatura ambiant.
37

Sinteza
1. Acidul salicilic in reactie cu anhidrida acetica:

2. Sinteza Kolbe:

125C, 100 atm


38

Mecanism de actiune
Inhiba biosinteza PG prin blocarea prin acetilare a COX, impiedicand astfel formarea
endo-peroxizilor ciclici si in consecinta, a prostaglandinelor E 2, F2, D2, a prostacicinei
(PGI2) si a tromboxanilor.
Inhibarea COX este responsabila de efectul antiinflamator, iar impiedicarea formarii
PGE2 si PGF2, cu rol esential in faza initiala a inflamatiei acute, este caracterizata
prin modificarea permeabilitatii capilare.
Efectul antipiretic este datorat inhibarii biosintezei PGE, care actioneaza asupra
centrului hipotalamic al reglarii termice;
Efectul antiagregant palchetar apare ca urmare a inhibarii COX. In starea
fiziologica normala exista un echilibru intre formarea, la nivelul trombocitelor, a
TXA2 (agregant plachetar si vasoconstrictor puternic) si formarea, la nivelul
endoteliului vascular, a prostaciclinei PGI2 (antiagregant plachetar si vasodilatator
puternic).
COX plachetara este mult mai sensibila la actiunea inhibitoare produsa de aspirina
decat cea din peretele vascular, de aceea la doze mici aspirina inhiba selectiv COX
plachetara, deci biosinteza TXA2 fara a impiedica producerea de PGI2 antiagregante.
39

Reduce coagularea Reduce inflamatia


40
41

Farmacocinetica
Se absoarbe relativ bine din tubul digestiv si este hidrolizata rapid
in plasma si in ficat la acid salicilic, care se metabolizeaza in ficat
prin conjugare cu glicina, rezultand si acidul saliciuric; alaturi de
acestia se formeaza derivati glucuronici (acilglucuronida,
fenolglucuronida) si cantitati mici de acid gentisic, metabolitul
activ; acidul gentisic se conjuga cu glicina formand acidul
gentisuric sau cu acidul glucuronic rezultand glucuronida acidului
gentisic:
Aspirin - Metabolism
Basic
Basic&&Clinical
ClinicalPharmacology
Pharmacology10
10thEd.
th
Ed.(2007)
(2007)
43

Indicatii terapeutice
Analgezic-antipiretic in doze de 0,5g de 4 ori/zi: stari febrile,
afectiuni virale acute ale cailor respiratorii, mialgii, nevralgii, entorse,
cefalee, dureri postoperatorii;
Antiinflamator in doze de 1,5-2 g/zi, luni, ani;: reumatism
poliarticular acut, poliartrita reumatoida;
Antiagregant plachetar in doze subanalgezice de 0,5 la 2-3 zile:
profilaxia trombozelor arteriale;
Uricozuric in doze de 2 g/zi;
Hipoglicemiant si hipocolesterolemiant.
44

RA; CI
RA: La nivelul tubului digestiv: efect ulcerigen, microhemoragii
gastrice;
La nivel hematologic: hipocoagulare cu favorizarea
microhemoragiilor;
La nivelul aparatului respirator: bronhoconstrictie, cu agravarea
astmului bronsic;
Reactii alergice: eruptii cutanate.
CI: ulcer gastro-duodenal, gastrite, astm bronsic, alergie la salicilati,
insuficienta hepatica.
45

Forme farmaceutice
Este conditionata singura sau tamponata sub forma de comprimate,
comprimate efecrvescente; pentru cresterea tolerantei gastrice s-au
preparat si comprimate enterosolubile si preparate cu eliberare
prelungita.
Este asociata cu alte substante medicamentoase cu actiune analgezica,
antipiretica, antiinflamatoare, sedative, vitamine, etc.:
- Antinevralgic P, Ephimigrin: 250 mg acid acetilsalicilic, 150 mg
paracetamol, 50 mg caleina;
- Copirin: 400 mg acid acetilsalicilic, 32 mg caleina;
Sedergine: cpr. eff. 330 mg acid acetilsalicilic, 200 mg acid ascorbic;
- Antigripal: cpr. 200 mg acid acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 20
mg caleina, anh., 10 mg codeina fosfat;
- Fasconal: cpr. 200 mg acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 25 mg
caleina, 10 mg codeina, 25 mg fenobarbital.
46

SARURI ALE ACIDULUI ACETILSALICILIC


1. ACETILSALICILAT DE CALCIU
CALMOPIRIN, ASPIRINA CALCICA, SOLPIRIN
Se obtine prin neutralizarea acidului acetilsalicilic cu carbonat de
calciu; in solutii este mai stabil decat acidul acetilsalicilic;
Are aceleasi utilizari ca aspirina, cu avantajul aportului crescut de
calciu si a tolerantei mai bune fiind indicat in special in pediatrie.
47

*
2. ACETILSALICILAT DE DL- LIZINA (DCI)
ASPEGIC, DEROL, FLECTADOL;
O-acetilsalicilat de DL-lizina:

Este solubil in apa si poate


fi administrat nu numai
peroral, dar si parenteral (i.m. si i.v.).
Dupa efectele clinice nu se deosebeste de acidul acetilsalicilic, insa
actioneaza mai prompt si poate fi utilizat in tratarea unor stari
alergice mai severe. Dupa absorbtie se descompune in acid
acetilsalicilic si lizina, primul fiind hidrolizat la acid salicilic.
Efectul antipiretic, antireumatic si antiagregant este mai pronuntat,
actiunea antiagreganta atinge varful la 2 minute dupa injectarea i.v.
48
49

I.3. SALICILAMIDA (DCI)


ORAMID; 2-hidroxi-benzamida:
FR X: analgezic, antipiretic, antiinflamator;
Are actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare mai slaba
decat aspirina, dar in comparatie cu aceasta este mai stabila,
hidrolizeaza in mai mica masura la acid salicilic, iar eliminarea din
organism se face in cea mai mare masura nemodificata;
Este mai bine tolerata de organism decat alti salicilati, iar reactiile
adverse sunt mai reduse;
Se utilizeaza asociata cu alte analgezice, antipiretice si antiinflamatoare
in diverse preparate farmaceutice;
Doze: analgezic, antipiretic: 250-500 mg de 2-3 ori/zi; in reumatism
dozele incep cu 500 mg de 3-4 ori/zi, pana la 1 g de 6-10 ori/zi.
50

I.4. DIFLUNISAL (DCI)


DOLOBID, DOLOBIS; acid 5-(2,4-difluorofenil)-salicilic:

In organism nu hidrolizeaza la acid salicilic,


restul 2,4-difluorofenil din molecula are un
caracter puternic hidrofob ceea ce ii confera o mare afinitate pentru
legarea de proteinele plasmatice (99%);
Cei doi atomi de fluor confera stabilitatea chimica si metabolica mare;
Comparativ cu aspirina are actiune antiiflamatoare si analgezica mai
intensa, dar actiunea antipiretica este relativ redusa;
Are si actiune antiagreganta plachetara si uricozurica;
Durata de actiune este mai mare si este mai putin toxic
51

*
Indicatii terapeutice:
In dureri de intensitate medie, osteoartrita, artrita reumatoida;
Oral in doze de 500 mg de 2 ori/zi;
Reactiile adverse sunt asemanatoare aspirinei, dar mult mai
reduse.
52

I.5. SULFASALAZINA (DCI)


SALAZOPIRINA, SALAZOSULAPIRIDINA, AZULFIDIN;
acid 5-[2-piridil-sulfamoil)-fenilazo]-salicilic:

Asociaza in molecula sa sulfapiridina (sulfamida bacteriostatica) si


mesalazina (acidul 5-aminosalicilic, 5-ASA), fiind din acest punct
de vedere un prodrog deoarece se scindeaza la nivelul colonului sub
actiunea azoreductazelor microbiene, prin desfacerea legaturii azo,
in cele doua componente; ambele componente sunt active
farmacologic:
53

Metabolizare in vivo
Acidul 5-aminosalicilic (5-ASA) este responsabil de efectul
antiinflamator local; actioneaza prin inhibarea COX si lipooxigenazei;
Sulfapiridina, dupa studii recente, este fractiunea responsabila de
activitatea specifica in poliartrita reumatoida:
54

Indicatii terapeutice
In afectiuni inflamatorii intestinale, iar in prezent este din ce in
ce mai mult indicata in poliartrita reumatoida si in spondilita
anchilozanta;
Administrare orala de la 500 mg/ zi, doza crescand saptamanal
cu 500 mg, pana la 2-3 g/zi.
RA: destul de frecvent greata, cefalee, eruptii cutanate,
neutropenie, tulburari hepatice si renale.
55
56

PRODROGURI ALE 5-ASA


57

Modulari forme farmaceutice


58

1) MESALAZINA
SALOFALK, ASACOL, PENTASA;Mesalamine;
Acidul 5-amino-2-hidroxibenzoic

Metabolitul activ al sulfasalazinei are de asemenea actiune


antiinflamatoare, fiind utilizata in boli inflamatorii intestinale, colita
ulcerativ, formele usoare pana la moderate in boala Crohn.
Mesalazina este un medicament aminosalicilat cu actiune specifica,
locala la nivel intestinal, avnd astfel putine efecte secundare
sistemice.
Ca un derivat de acid salicilic, mesalazina este considerata un
antioxidant care capteaz radicalii liberi.
59
60
61

2) OSALAZINA (DCI)
AZODISAL, DIPENTUM; acidul 3,3-azobis-(6-hidroxi-
benzoic);

Din pdv structural este formata


din 2 molecula de 5-ASA legate
printr-o punte azo, legatura care este scindata la nivelul colonului
de catre bacteriile enterice, eliberandu-se 5-ASA (mesalazina)
responsabil de efectul antiinflamator;
Se utilizeaza ca sare disodica si este indicata in tratamentul
afectiunilor inflamatorii intestinale si mai recent este indicata in
tratamentul poiartritei reumatoide
si a spondilitei anchilozante.
62

3) BALSALAZIDA
COLAZAL, (E)-5-{[4-(2-carboxi-etil-carbamoil)-fenil]-diazenil}-
2-hidroxibenzoic acid; sare disodica:
Al 3-lea promedicament al Mesalazinei (5-ASA)

Avantajul acestui compus in colita ulcerativa :


este metabolizata in 5-ASA in intestinul gros (colon), trecand
neschimbata prin intestinul subtire, pana la locatia afectiunii
ulcerative;
Actioneaza prin reducerea inflamaiei intestinale, diaree, hemoragie
rectal i dureri de stomac.
63
64

*
65

I.6. BENORILAT (DCI)


BENORAL, BENORTAN, SALIPRAN; 2-acetoxibenzoat de 4-
acetamido-fenil;
Esterul acidului acetilsalicilic la
gruparea carboxilica, cu gr. fenolica
din structura paracetamolului;
Este un prodrog, prin hidroliza pune in libertate acidul acetilsalicilic si
paracetamol (acetaminofen), primul fiind in continuare hidrolizat la acid
salicilic;
Are actiune analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, cu durata de
actiune mai mare decat a aspirinei si a paracetamolului;
Prezinta avantajul ca fenomenele de iritatie gastrica sunt mult mai
reduse;
Indicatiile sunt similare aspirinei si paracetamolului, in doze de 2-4 g/zi
suspensie.
CI: ulcer gastroduodenal, insuficienta renala si hepatica.
66

II. DERIVATI DE
PIRAZOLONA
FENAZONA
AMINOFENAZONA
PROPIFENAZONA
METAMIZOL
MELAMINSULFONA
67

II.1 FENAZONA (DCI)


ANTIPIRINA;1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-ona:
FR X: analgezic, antipiretic;
Este compus cristalin care are 3 forme tautomere:

Forma metilenica Forma fenolica Forma iminica


Fenazona deriva de la forma iminica.
68

Sinteza
Se obtine prin reactia dintre fenil-hidrazida cu acetat de etil-acetil,
1-fenil-3-metil-
pirazolin-5-ona fiind
primul derivat pirazolonic
sintetizat de Knorr, in 1883:
69

*
Intern: Actiune analgezica si antipiretica de intensitate medie si
antiinflamatorie slaba;
Extern are actiune hemostatica si anestezica locala;
In doze mari coloreaza urina in brun-roscat datorita metabolitului acid
rubazonic, simuland hematuria;
Administrare oral, in doze de 0,5-1 g de 3 ori/zi in stari febrile, gripa,
cefalee, nevralgii, dureri reumatice;
Intra in compozitia a numeroase preparate antinevralgice, potiuni
calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale;
Solutiile 20-25% se utilizeaza extern, in epistaxis, hemoragii
gingivale, iar solutia 5% intra in compozitia unor preparate otice;
RA: Ca si alti compusi cu structura pirazolonica prezinta un risc de
agranulocitoza, de aceea nu se administreaza la persoanele alergice la
derivati pirazolonici sau care prezinta in antecedente agranulocitoza;
Avand caracter bazic poate da saruri, cum este salicilatul de fenazona.
70
71

II.2. AMINOFENAZONA (DCI)


PIRAMIDON, AMINOPIRINA, AMIDOPIRINA; dimetil-
amino-fenazona; 1-fenil-2,3-dimetil-4-dimetil-amino-3-pirazolin-
5-ona:

Solutia apoasa are reactie slab alcalina; solubilitatea


in apa este marita prin prezenta benzoatului de sodiu;
Are actiune analgezica, antipiretica mai intense decat
aspirina si fenzona; actiune antiinflamatoare si antispastica moderate;
Se absoarbe rapid si complet din tractul gastrointestinal fiind
metabolizata in majoritate prin demetilare cu obtinerea 4-
aminofenazonei, urmata de acetilarea aminei libere.
72

*
Indicatii terapeutice: in toate tipurile de durere, in tratamentul
simptomatic al febrei;
Administrare: oral 300-600 mg o data fara a se depasi 2 g/zi;

Este prescrisa din ce in ce mai rar datorita unor reactii adverse


severe: leucopenie, agranulocitoza;
Cercetari mai recente au relevat un potential cancerigen deoarece in
stomac, in prezenta alimentelor si a acidului clorhidric, este
biotransformat in nitrozamine cancerigene;
Este intalnit asociata cu fenobarbital sau fenilbutazona in:
- Aminofenazona L supozitoare 100 mg aminofenazona si 10 mg
fenobarbital;
Rheopirin fiole 750 mg aminofenazona si 250 mg fenilbutazona.
73

II.3. PROPIFENAZONA (DCI)


CIBALGINA, ISOPROCHIN, EUFIBRON, SARIDON; 4-izo-
propil-fenazona; 1-fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3pirazolin-5-ona:
Comparativ cu aminofenazona are o grupare izopropil in pozitia 4, in
locul gruparii dimetilamino ceea ce evita formarea de nitrozamine
cancerigene prin metabolizare;
Are efecte asemanatoare
aminofenazonei,
fara a prezenta
riscul cancerigen;
aminofenazona propifenazona

Indicatii: toate tipurile de durere, in tratamentul simptomatic al febrei;


doze orale de 150-300 mg de 3 ori/zi si rectal, in doze similare.
CI: in alergie la derivati de pirazol si in prezenta porfiriei.
74
75

II.3. METAMIZOL SODIC (DCI)


ALGOCALMIN, NOVALGIN, ANALGIN, DIPYRONE;
noramidopirin-metansulfonat de sodiu; 1-fenil-2,3-dimetil-5-
pirazolon-4-metilamino-metansulfonat de sodiu:

FR X- analgezic, antipiretic;
In solutie apoasa este stabil la pH= 7,3-9, la valori mai mari de pH se
descompune cu obtinerea unui compus inactiv;
Are actiune analgezica si antipiretica intensa iar actiunea
antiinflamatoare este mult mai redusa decat a aminofenazonei;
Are si actiune antispastica musculotropa.
76

*
A fost introdus pentru prima dat n utilizarea clinica in Germania in
1922 sub denumirea comerciala de "Novalgin" i pentru muli ani a
fost disponibil over-the-counter n majoritatea rilor, pana la
evidentierea fenomene toxice aparente fiind actual utilizat sub
restricionare de eliberare, datorit potenialului sau de a da reac ii
toxice:
- toxicitate hematologic de discrazii sanguine;
- poate declana bronhospasmul sau anafilaxie, in special in
preexistenta astmului.
Nu produce in mod relevant un efect clinic de toxicitate renal,
cardiovasculare si gastro-intestinal, n comparaie cu medicamente
anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS)
77

*
Indicatii: analgezic in toate tipurile de dureri, inclusiv postoperatorii,
colici renale si biliare;
Administrare: oral doze de , g de 2-3 ori/zi; i.m. 1 g de 1-2 ori/zi;
intrarectal 1 g de 2-3 ori/zi;
Are un profil farmacotoxic asemanator aminofenazonei, insa nu este
responsabil de aparitia cancerului gastric;
Trebuie utilizat cu prudenta deoarece poate produce tulburari
hematologice;
Este intalnit si sub forma de asocieri:
- Quarelin cpr. 400 mg metamizol, 60 mg caleina, 40 mg drotaverina;
- Piafen cpr. 0,5 g metamizol, 0,005 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida; fiole 2,5 g metamizol, 0,01 g pitofenona, 0,1 mg
fenpipramida.
78

*
Efecte adverse
Este cunoscut ca poate provoca efecte secundare minime la
majoritatea persoanelor;
Efecte secundare grave: agranulocitoz, anemie aplastic, reac ii de
hipersensibilitate (anafilaxie i bronhospasm), necroliz epidermic
toxic i poate provoca atacuri acute de porfirie, datorita
componenetei structurale asemanatoare sulfonamidelor.
Contraindicaii
Hipersensibilitate anterioara (agranulocitoz sau anafilaxie) la
Metamizol, n porfiria acuta, hematopoiez alterat (de exemplu ca
urmare a tratamentului cu chimioterapice), al treilea trimestru de
sarcin (potenial de efecte adverse la nou-nascuti), lacta ie, copii cu
o greutate corporal sub 16 kg, antecedente de astm indus de
aspirin i alte reacii de hipersensibilitate la analgezice.
79
80

III. DERIVATI DE ANILIDE


(P-AMINOFENOL)
FENACETINA
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)
PROPACETAMOL
81

III.1. FENACETINA (DCI)


4-etoxi-acetanilida; N-acetil-p-fenedina:
FR X- analgezic, antipiretic;
A fost sintetiza in 1887 si interzisa de
FDA inca din 1983 datorita efectelor adverse toxice, incluzand
anumite tipuri de neoplasm si leziuni renale;
In organism se metabolizeaza in:
- acetaminofen (paracetamol) acesta fiind utilizat in locul fenacetinei
in numeroase OTC;
- p-fenetidina cu actiune methemoglobinizanta
82

Metabolizare efecte toxice: methemoglobina


83

III.2. ACETAMINOFEN (DCI)


PARACETAMOL, ADOL, ALDOLOR, EFERALGAN,
FEBRICET, PANADOL, PARAMOL, TYLENOL; 4-hidroxi-
acetanilida, p-acetil-aminofenol:
FR X: analgezic, antipiretic;
Aciunea antiinflamatoare este practic inexistent, dar
acest dar totusi poate fi folosit n durerile cauzate de
inflamaii;
FR X mentioneaza la conditii de puritate ca nu trebuie sa contina p-
aminofenol, care poate fi obtinut secundar din sinteza sa:
Acetilarea p-amino-fenolului
cu anhidrida acetica:
84

Mecanism de actiune
Proprietile sale terapeutice se explic prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor, ceea ce determina efectul analgezic (prin blocarea
formrii de prostaglandine E2 n SNC i periferic) i pe cel antipiretic
(la nivelul centrului termoreglrii din hipotalamus).
Sinteza prostaglandinelor este rezultatul ac iunii ciclooxigenazei, care
este inhibat indirect de paracetamol.
Studii recente au evidentiat ca actiune analgezica si antipiretica este
datorata inhibarii COX-3; existenta unei a 3-a izomorfe de
ciclooxigenaza, cu rol in algezie si febra, dar care nu are rol in
inflamatie a fost evidentiata in anul 2000;
Asupra celorlalte doua izomorfe COX-1 si COX-2 paracetamolul are
efecte slabe, ceea ce explica actiunea antiiflamatoare redusa.
85

Farmacocinetica
Mecanismul celular al toxicit ii
n caz de supradozare cile de inactivare prin sulfo- i glucurono-conjugare se
satureaz i astfel se recurge la calea n mod normal minoritar, a citocromului
P450 (oxidare).
Metabolitul intermediar, foarte toxic datorit gradului mare de reactivitate, (N-
acetilimidoquinona), este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni
destul de repede insuficient n intoxica iile masive, i astfel N-
acetilimidoquinona liber difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s
reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i
endomembranele, rezultnd practic eliberarea componenetelor "microsomale".
Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar i al altor compu i
care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu
necroz hepatic generalizat i implicit insuficien hepatic. Majoritatea
datelor experimentale indic faptul c deple ia de glutation la care apare citoliza
este de circa 70%. Semnele unei intoxica ii apar la doze foarte variate, ncepnd
cu 5-8 g. n cazul indivizilor tara i sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult
mai mici.
86

N-acetil-aminoquinona metabolit toxic

*
87

Depletitia hepatica de glutation


88

*
Indicatii terapeutice: analgezic, antipiretic, oral in doze de 0,5 g de 3-4
ori/zi, cel mult 4 g/zi;
Reactii adverse: methemoglobinizare, eruptii cutanate, toxicitate
hepatica;
Este asociat frecvent cu analgezice neopioide, codeina, cafeina,
teobromina, fenobarbital, etc., cu utilizare in diferite stari gripale si algii
de diferite etiologii:
- Codamin P cpr. 400 mg paracetamol, 23 mg cafeina, 20 mg fosfat de
codeina;
- Paracetamol sinus cpr. 500 mg paracetamol, 3 mg clorfeniramin
maleat, 30 mg pseudoefedrina clorhidrat;
- Coldrex cpr. 500 mg paracetamol, 25 mg calfeina, 5 mg fenilefrina,
20 mg terpin hidrat, 38 mg acid ascorbic;
- Saridon cpr. 250 mg paracetamol, 150 mg propifenazona, 25 g
cafeina.
89
90

III.3. PROPACETAMOL (DCI)


PRO-DAFALGAN; dietil-amino-acetat de 4-acetamido-fenil;
esterul N,N-dietil glicinei cu 4-hidroxi-acetanilida:

Propacetamol este un promedicament al


paracetamolului care este format prin esterificarea
paracetamolului cu dimetilglicin acid carboxilic.
Are avantajul de a fi mai hidrosolubil fiind utilizat
n ngrijirea post-operatorie n cazurile n care pacientul
nu poate lua paracetamol oral sau rectal i alte medicamente anti-
inflamatorii non-steroidiene sunt contraindicate.
Debutul analgeziei la propacetamol este mai rapid dect la
paracetamolul administrat oral.
91

*
Este un prodrog care in organism este metabolizat prin hidroliza la
paracetamol:

2 g de propacetamol sunt echivalente la 1g de paracetamol.


Se administreaza i.m. sau i.v. in chirurgie postoperator si in tratamentul
simptomatic al febrei, in doze de 2-8 g/zi (echivalent la 1-4 g
paracetamol)
IV. DERIVATI AI 92

GLAFENINA
CHINOLINEI
ANAGRIL, GLICAFAN, PRIVADOL; antranilat de n-(7-cloro-4-
chinolil)-2,3-dihidroxi-propil:
In molecula sa sunt 2 structuri active farmacologic:
acidul antranilic esterificat si 4-amino-7-cloro-
chinolina;
Este un compus analgezic pur, fara efecte
antiinflamatorii si antipiretice, cu intensitatea actiunii intre analgezice
opioide si salicilati si prezinta avantajul unei bune tolerante gastrice;
Indicatii: toate tipurile de durere acute si cronice, adm. oral 600-800
mg/zi, pana la 1,2 g/zi; se administreaza si rectal 500 mg.
RA: voma, dureri epigastrice, cefalee, ameteli, trombopenie, febra, soc
(dupa ingerare poate apare imediat, cu edem glotic si eritem generalizat).
93

V. DERIVATI AI ACIDULUI
ANTRANILIC (FENAMATI, ACIZI
- ACIZI:
FENAMICI):
MEFENAMIC
MECLOFENAMIC
FLUFENAMIC
94

Generalitati
Pornind de la structura acidului salicilic, fenamatii/derivati ai acidului
antranilic/acizi fenamici sunt obtinuti pe baza teoriei izosterilor, acidul
antanilic fiind izomer cu acidul salicilic:

acid antranilic acid fenamic


R

Fenamati: substituientii R pot fi in g-ral


grupari cu greutate moleculara mica, cei mai favorabili fiind
trifluorometil, metil si clor (-CF3 , -CH3, -Cl)
95

V.1. ACID MEFENAMIC (DCI)


VIDAN, PONSTYL, PONSTEL, PONSTAN; acid N-(2,3-xilil)-
antralinic; acid 2-[2,3-dimetil-fenil)-amino]-benzoic:
Are actiune antiiflamatoare, analgezica si
antipiretica actionand prin inhibarea ambelor
enzime izomorfe ale ciclooxigenazei si
fosfolipaza A2;
Indicatii: afectiuni reumatice, in analgezia durerilor usoare pana la
moderate (cefalee, postoperator, dismenoree, dureri dentare) si
antipiretic;
Administrare: oral 500 mg de 3 ori/zi, nu mai mult de o saptamana;
RA: eruptii cutanate, modificari ale tabloului sanguin, diaree;
CI: astm, ulcer.
96
97

V.2. ACID MECLOFENAMIC (DCI)


MECLOMEN; acid N-2-[(2,6-diclor-3-metil-fenil)-amino]-
benzoic:

De obicei este conditionata ca sare de sodiu;


Actiune antiiflamatoare, analgezica si antipiretica fiind indicat in
artrita reumatoida si osteoartrita in doze de 50-100 mg de 2-4 ori/zi;
Actioneaza prin inhibarea ambelor enzime izomorfe COX1 si COX2
si fosfolipaza A2;
Efectele adverse sunt similare altor AINS: poate provoca diaree
severa si dureri abdominale.
98
99

V.3. ACID FLUFENAMIC (DCI)


MARALEN, ARLEF; acid N-(3-trifluoro-fenil)-antranilic; acid
2-[(3-trifluor-metil)-fenil]-benzoic:

Prezenta gruparii trifluorometil potenteaza


actiunea antiinflamatoare, fiind unul dintre cei mai activi compusi
din clasa fenamatilor;
Are actiune antiinflamatoare, analgezica si antipiretica;
Indicatii: afectiuni reumatismale diverse, doza uzuala fiind de 600
mg/zi in 3 prize, in timpul mesei; se administreaza si local sub forma
de unguente si geluri, avand actiune benefica in tromboflebite
superficiale;
CI: ulcer, insuficienta hepatica si renala, stari alergice.
100

Acid meclofenamic-flufenamic-mefenamic
101

VI. DERIVATI AI ACIDULUI NICOTINIC:

- ACID NIFLUMIC
- MORNIFLUMAT

Compusi obtinuti prin inlocuirea nucleului benzenic din structura


acidului antranilic cu un nucleu piridinic conducand la obtinerea
derivatilor de acid nicotinic (Niacin, vit. B3), deosebit de activi:
102

VI.1. ACID NIFLUMIC (DCI)


NIFLURIL, ACTOL, DONALGIN, NOVOPONE; acid 2-
(trifluoro-metil-anilino)-nicotinic:
Are structura asemanatoare acidului Flufenamic:

acid flufenamic:

Actiune antiinflamatoare, analgezica, antipiretica;


Indicatii: Artropatii inflamatorii (poliartrit reumatoid), artropatii
degenerative ale coloanei vertebrale i artropatii periferice (tratament
de scurt perioad), gut, dureri traumatice, tromboflebite, afeciuni
inflamatorii din sfera ORL i ginecologie.
Administrare: oral 250 mg de 3 ori/zi, intrarectal si cutanat;
RA sunt moderate, totusi poate provoca iritatie digestiva, iar
tratamentul indelungat poate afecta functia hepatica, renala si tabloul
sanguin.
103

*
Contraindicaii:
Ulcer gastric; alte tulburri organice ale sistemului gastrointestinal sau
hemoragii. Pacienii care au manifestat criz astmatic dup folosirea
aspirinelor sau altor medicamente antiinflamatorii.
n graviditate i alptare. La copii sub 14 ani. Pacien ii cu tulburri
hematologice sau insuficien hepatic, sau renal sever. n combina ie cu
alte AINS.
Efecte secundare:
-durere epigastric, grea, diaree, cefalee, scderea hematocritului, semne
de afectare renal.
-agranulocitoz. Acidul niflumic, ca i toate celelalte medicamente
antiinflamatorii, poate provoca perturba ii ale func iei hepatice ct i
perturbaii ale sistemului cardiovascular.
Mod de administrare: Cazuri grave: cte 2 capsule n timpul mesei de
prnz i 2 capsule seara n timpul mesei.
n boli cronice: cte 1 capsul n timpul mesei de prnz i 1 capsul seara n
timpul mesei.
104
105

VI.2. MORNIFLUMAT (DCI)


Nicotinat de 2-(3-trifluor-metil-anilino)-2-morfolino-etil:
Este un prodrog fiind obtinut prin esterificarea
acidului nifumic cu 2-morfolino-etanol:
106
*
In organism se scindeaza si pune in libertate acidul niflumic;
Prin aceasta modulare structurala se diminueaza efectele adverse;
Analgezic, antiinflamator utilizat in poliartrita reumatoida, artroze,
tratamentul simptomatic al durerii in inflamatiile din sfera ORL si
stomatologie;
Administrare: oral 250 mg de 3 ori/zi; intrarectal 700 mg de 2 ori/zi.
107

VII. ACIZI ARIL SI


HETEROARIL-ACETICI:
- DICLOFENAC
- TOLMETIN
108

VII.1. DICLOFENAC (DCI)


REFEN, REUMAVEK, VOLTAREN, VURDON,
DIKLOFEN, EPIFENAC, REWODINA;
acid 2-(2,6-dicloro-anilino)-fenil-acetic:
Se utilizeaza cel mai frecvent sub forma
sarii de sodiu FR X;
Antiinflamator, analgezic, antipiretic;
Mecanismul principal de actiune este de inhibare a sintezei
prostaglandinelor prin inhibarea COX; Inhibarea COX scade
nivelul prostaglandinelor n epiteliul stomacal, actiunea iritanta din
cauza actiunii acidului clorhidric stomacal fiind efectul secundar
principal al diclofenacului; are o mai mic actiune asupra izoenzimei
COX2, avand astfel o inciden ceva mai mic de aparitie a
tulburrilor gastro-intestinale dect la indometacin i aspirin.
109

*
Diclofenac poate fi considerat un membru unic al AINS: exista dovezi
care indic faptul c inhib cile lipoxigenazei, astfel reduce formarea
leucotrienelor; inhiba fosfolipaza A2 ca parte a mecanismului su de
aciune. Aceste aciuni suplimentare pot explica eficienta sa mare fiind
considerat unul dintre cele mai puternice si mai bine suportate AINS:
110

*
Indicatii:
Poliartrita reumatoida, artroze, spondiloze, crize de guta, stari
inflamatorii dureroase postoperatorii/ traumatice, inflamatii
dureroase genitale, inflamatii oculare, dureri dupa extractii dentare;
Administrare: oral, initial doze de 150 mg de 3 ori/zi; doza de
intretinere este de 50-100 mg/zi in 3 prize;
Sunt preferate preparatele retard care realizeaza concentratii
plasmatice constante la administrarea zilnica.
Intrarectal supozitoare 100 mg seara;
Injectabil: i.m. 75 mg, de 1-2 ori/zi.
Doza maxima pe zi este de 150 mg, indiferent de calea de
administrare.
111

*
Asociat cu deanol (2-dimetil-amino-etanol) in produsul TRATUL
(capsule, supozitoare, solutie injectabila) are efecte benefice asupra
farmacocineticii si biodisponibilitatii sale.
Topic: unguent, crema, gel: atropatii, entorse, contuzii, edeme
posttraumatice, flebite superficiale, etc.
Solutie oftalmica 0,1%

Asociere: DMAE si diclofenac- TRATUL


112

Avertizari - precautii
La utilizarea diclofenacului in echilibrul beneficiu-risc, beneficiile sunt
considerate in general mai importante ca riscurile, totusi in anul 2013
EMA a emis un avertisment in legatura cu utilizarea acestui AINS,
avertisment emis in contextul unui amplu studiu international (pe un
numar de 353.000 de pacienti care participasera la 639 de studii clinice):
utilizarea pe termen lung si in doze mari a unor medicamente precum
diclofenac si ibuprofen creste cu 30% riscul de afectiuni vasculare,
cum ar fi atacul de cord, si poate duce chiar la deces;
Diclofenacul creste riscul de infarct cu 40%;
Agentia a adaugat ca persoanele care prezinta anumiti factori de risc
precum HTA, colesterol mare, diabet sau care fumeaza "ar trebui sa
consume diclofenac numai in cazul exceptionale si cu multa grija".
Potrivit Men's Health, dupa un atac de cord este bine sa nu se
administreze unele AINS (cum sunt diclofenac, ibuprofen) deoarece
acestea pot provoca un alt atac de cord, prin urmare pot fi letale chiar in
doze mici si administrate pe perioade scurte de timp.
113
114
115

VII.2. TOLMETIN (DCI)


TOLECTIN; acid 1-metil-5-(p-metil-benzoil)-2-pirolo-acetic:
Se utilizeaza sub forma de sare
de sodiu;
Actiune antiinflamatoare,
analgezica si antipiretica, cu eficienta
asemanatoare aspirinei, actionand
ca inhibitor neselectiv al COX;
Are un efect terapeutic rapid, de scurta durata;
Indicatii: afectiuni reumatice (artrita reumatoida, spondilita
anchilozanta, osteoartrita); doze: 600-1200 mg/zi in mai multe prize,
maxim 2 g/zi;
Nu este activ in guta.
RA: asemanatoare altor AINS, cele mai frecvente fiind cele gastro-
intestinale.
116
117

VIII. ACIZI ARIL SI


HETEROARIL-PROPIONICI

- IBUPROFEN
- FLURBIPROFEN
- KETOPROFEN
- DEXKETOPROFEN
- NAPROXEN
118

*
Primul derivat din aceasta clasa a fost IBUPROFEN/1964-sinteza,
1970 introdus in terapeutica;
Mecanismul de actiune:
Inhibarea COX, dar si a altor sisteme enzimatice: lipooxigenaza sau
fosfolipaza A2
Configuratia sterica este esentiala pentru actiunea farmacologica:
- un atom de carbon asimetric in catena 2-aril/2-heteroaril-propionic;
- testele in vitro au demonstrat ca enantiomerii (S) sunt mai activi decat
cei (R);
-testele in vivo nu releva o diferenta semnificativa, deoarece in timpul
procesului de metabolizare are loc o bioconversie a enantiomerului (R)
in (S), din care cauza in terapie se utilizeaza de obicei amestecul
racemic; totusi procesul de bioconversie este diferit in functie de individ
iar raspunsurile terapeutice sunt variabile. De aceea s-a recurs la sinteza
directa a enantiomerilor (S), bioactivi; astefel s-au obtinut prin sinteze
selective: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen.
119

VIII.1. IBUPROFEN (DCI)


ADVIL, BRUFEN, NUROFEN, PADUDEN, UPFEN; acid (R,S)-
2-(4-izobutil-fenil)-propionic:

FR X: antiinflamator, analgezic;
Actioneaza prin inhibarea sintezei prostaglandinelor (prin inhibarea
COX), care sunt molecule de lipide, derivate din acizi grasi omega-
6, acid arahidonic, implicati n medierea inflamaiei, durerii si febrei.
Descoperirea sa a fost rezultatul cercetrii in anii 1950 i 1960
pentru a gsi o alternativ mai sigur pentru aspirin; mai trziu, n
1983 i 1984, a devenit primul AINS (altul dect aspirina) disponibil
ca OTC.
Este pe lista medicamentelor eseniale/OMS, cuprinzand cele mai
importante medicamente necesare ntr-un sistem de sntate de baz.
120

*
Prezenta atomului de carbon asimetric (catena laterala izopropil-
carboxil) stereoizomeri:
121

Mecanism de actiune
122

n Europa si in alte zone (Australia, Noua Zeelanda, etc.) este


utilizata si sarea lizin ibuprofen (sarea de lizin de ibuprofen, uneori
numit "lizinat ibuprofen", chiar dac lizina este n form cationic)
are aceleasi indicatii ca si ibuprofen; avantajul acestui compus este
ca sarea lizin crete solubilitatea n ap, ceea ce permite
administrarea i.v., i are o indicatie deosebita si anume pentru
nchiderea unui canal arterial persistent la copiii prematuri cu
greutatea ntre 500 i 1.500 de grame, care nu au mai mult de 32
sptmni de gestaie si cnd managementul medical obinuit
(restricia de lichide, administrare de diuretice, suport respirator, etc.)
este ineficient.
123

*
RA: manifestari digestive mai reduse ca intensitate; este contraindicat
in ulcer, alergii specifice la salicilati si la alte AINS;
Ca si in cazul altor AINS, utilizarea cronic a ibuprofenului a fost
corelata cu un risc de hipertensiune arteriala i infarct n special la
doze mari.
Administrare: oral, initial 1,2-1,8 g/zi in 3 prize, dupa masa, maxim
2,4 g/zi, cu doza de intretinere de 0,6-1,2 g/zi;
Intrarectal 1-2 supoz./zi (500 mg) sau local, gel 5%
124

Cercetari recente
- Ibuprofenul este uneori utilizat pentru tratamentul acneei, datorit
proprietilor sale antiinflamatorii marcante;
- Ca i n cazul altor AINS, ibuprofenul poate fi util n tratamentul
hipotensiunii ortostatice severe;
- n unele studii, s-au obtinut rezultate superioare comparativ cu
placebo, n prevenirea bolii Alzheimer, cnd este administrat n doze
mici pe o perioad lung de timp;
- In martie 2011, cercetatorii de la Harvard Neurologic Medical School
- ibuprofenul are efect neuroprotector mpotriva riscului de aparitie si
de dezvoltare a bolii Parkinson, asociind administrarea ibuprofenului
cu un risc mai mic de aparitie a boalii Parkinson, i ar putea ntrzia sau
chiar mpiedica aparitia acesteia. Aspirina, ca si alte AINS, incluzand si
paracetamol nu au avut nici un efect asupra riscului de aparitie a bolii
Parkinson.
125
126
127

VIII.2. FLURBIPROFEN (DCI)


STREPFEN, OCUFEN, ANSAID, CEBUTID; acid (R,S)-2-(2-
fluoro-4-bifenil)-propionic:

Are actiune antiinflamatoare, analgezica,


antipiretica si antiagreganta plachetara fiind unul dintre cei mai
activi compusi din aceasta clasa, de cca. 10 ori mai activ decat
ibuprofen;
Indicatii: in afectiuni reumatice in doze initiale de 300 mg/zi,
apoi 150-200 mg/zi in 3 prize;
In afectiuni din sfera ORL, in oftalmologie si stomatologie.

128
129

VIII.3. KETOPROFEN (DCI)


KETONAL, FLEXEN, ORUDIS, PROFENID; acid (RS)-2-(3-
benzoil-fenil)-propionic:
Are o actiune antiinflamatoare intensa,
comparabila cu a indomatacinului,
actiune antipiretica si analgezica, dar si antigutoasa;
Actioneaza prin inhibarea ambelor izomorfe ale ciclooxigenazei, dar si
a lipooxigenazei;
Indicatii: Tratamentul simptomatic al reumatismului inflamator n
puseu acut, n special poliartrita reumatoid, spondilita anchilozant.
Tratamentul simptomatic al puseelor acute n artroze (coxartroze,
gonartroze), dureri acute posttraumatice;
Administrare: doze de 150-200 mg.zi, in 2-4 prize, intrarectal 100
mg/seara, i.m. 100-200 mg; extern gel 2,5%.
130

*
RA: Apar rareori i sunt de obicei de tip digestiv: dureri gastrice, grea ,
vrsturi, constipaie sau diaree. Cefalee, vertij, somnolen. Reac ii
cutanate alergice - mai rar - respiratorii (astm).
CI: Alergie cunoscut la Ketoprofen sau alte inflamatoare nonsteroidiene.
Ulcer gastroduodenal n evoluie. Insuficien hepatic sever.
Insuficien renal sever.Sarcin
Contraindicaie absolut: n ultimul trimestru al sarcinii, datorit
riscului de toxicitate cardiopulmonar i renal pentru ft (comun
tuturor preparatelor inhibitoare de prostaglandine).
Interaciuni medicamentoase:
Asocieri nerecomandate: alte AINS; anticoagulante orale, heparin,
ticlopidin; dispozitive contraceptive intrauterine (sterilet); preparate de
litiu; metotrexat.
Asocieri ce impun pruden: antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai
enzimei de conversie); diuretice (hidratare corect la debutul terapiei cu
Ketoprofen).
131
132
133

VIII.4. DEXKETOPROFEN (DCI)


TADOR, KERAL, DOLMEN; acid (S)-2-(3-benzoil-fenil)-
propionic;
Este enantiomerul (S) al ketoprofenului, sub forma de sare
dexketoprofen trometamol:

ketoprofen

Se utilizeaza in tratamentul simptomatic de scurta durata al durerilor


de intensitate medie/usoara (reumatice, musculare), in stomatologie
si in dismenoree in doze de 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore.
Nu se administreaza copiilor.
134
135

VIII.5. NAPROXEN (DCI)


NAPROSYN, NAPREN, SANAPROX; acid S (+)-2-(6-metoxi-2-
naftil)-propionic:

Enantiomerul dextrogir (S,+) se obtine prin sinteza stereospecifica;


La administrare orala se absoarbe rapid si complet;
Spre deosebire de alti derivati arilpropionici are timpul de injumatatire
lung, ceea ce permite administrarea a 2 doze/zi;
Metabolizarea are loc prin demetilare, rezultand derivatul 6-demetilat,
putin activ care se elimina prin urina glucuronoconjugat:
136

Metabolizare
137

*
Actiune terapeutica: antiinflamatoare, analgezica, antipiretica,
asemanatoare cu ibuprofen;
Indicatii: afectiuni reumatice, in crize de guta si in diferite stari
inflamatorii in ORL si stomatologie;
RA: gastralgii, greata, hemoraii digestive apar mai ales la
administrarea indelungata;
CI: ulcer, sensibilizare la AINS;
Administrare: oral 250-750 mg de 2 ori/zi; intrarectal 500
mg/seara.
138
139

IX. DERIVATI INDOL, INDEN-


ACETICI SI ANALOGI:

- INDOMETACIN
- SULINDAC
- ETODOLAC
140

IX. 1. INDOMETACIN (DCI)


INDOCID, INDOCIN, ELMETACIN; acid 1-(4-cloro-benzoil)-5-
metoxi-2-metil-3-indolil-acetic:

Este un derivat de
indol, introdus in
terapeutica in 1963, care prin potenta sa remarcabila se situeaza, alaturi
de fenilbutazona, pe primele locuri intre medicamentele AINS;
FR X: antiinflamator, analgezic;
Actiune terapeutica: antiinflamator foarte activ, analgezic moderat,
antipiretic, antiagregant plachetar;
Actioneaza prin inhibarea neselectiva a COX si Lipooxigenaze, dar si
prin alte mecanisme biochimice.
141

Metabolizare
142

Indicatii terapeutice; RA; CI; Doze


Antiinflamator si analgezic in poliartrita reumatoida, diferite forme de
reumatism articular si extraarticular, artrita gutoasa;
Alte indicatii: intinderi musculare, tendinite, entorse, tromboflebite,
stari febrile, dismenoree, etc.
In doze mici si pe perioade limitate de timp este bine suportat; la doze
mari si in tratamente prelungite poate da reactii adverse, uneori
grave: tulburari digestive, cefalee, eruptii cutanate, ameteli;
CI: ulcer, alergie, in afectiuni renale, hepatice si la gravide;
Administrare: oral in doze de 50-200 mg/zi, in 3 prize, dupa mese;
Intrarectal 100 mg de 1-2 ori/zi; doza maxima la administrarea oral si
rectala este de 150-200 mg/zi;
Extern: unguent/gel, solutie oftalmica 0,1%
143

IX.2. SULINDAC (DCI)


ARTROCIN, SINDAC, CLINORIL; acid (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[4-
(metil-sulfinil)-benziliden]-3-indenil-acetic:
Este izomerul izosteric indenic
al indometacinului, cu urmatoarele
Modificari structurale:
- atomul de azot din pozitia 1 este
inlocuit cu carbon dublu legat;
- in pozitiile 1 si 5 restul p-cloro-benzoil
este inlocuit cu rest 4-(metil-sulfinil)-benzilidenic;
- gr. metoxi cu un atom de fluor:
Prezenta dublei legaturi: stereospecificitate
cu implicatii in fixarea pe receptori;
izomerul D este de 10 ori mai activ decat
izomerul L.
144

Metabolizare
Sulindac, ca atare este putin activ; in organism este biotransformat de
catre flora intestinala si la nivel hepatic:
- prin reducere - derivatul sulfurat responsabil de actiunea
terapeutica;
- prin oxidare derivatul sulfonat inactiv;
Astfel Sulindac este un prodrog pentru principalul sau metabolit
activ, acesta fiind de 500 ori mai activ ca inhibitor al COX, decat
produsul parinte:

Reducere
Oxidare
145
146

*
Timpul de injumatatire al sulindacului este de cca. 7 ore, iar al
metabolitului activ de 18 ore; epurarea se face lent ceea ce face
posibila administrare de 2 ori/zi;
Eliminarea are loc pe cale urinara, metabolitul sulfona fiind
majoritar si numai o mica parte sub forma de sulindac;
Actiune: antiinflamator, analgezic, antipiretic, fiind indicat in
poliartrita reumatoida, artroze, spondilita anchilozanta, alte afectiuni
reumatismale;
Doze: 200-400 mg/zi in 2 prize; nu se adminsitreaza la copii;
RA: sunt de mica intensitate si apar mult mai rar decat la
indometacin
147
148

IX.3. ETODOLAC (DCI)


EDOLAR, LODINE, ACID ETODOLIC; acid 1,8-dietil-1,3,4,9-
tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-acetic:

Introdus in terapeutica in 1991;


Derivat triciclic, cu nucleul indolic condensat
cu tetrahidropiranic; atomul de carbon C1 din nucleul
tetrahidropiranic este asimetric si prezinta enantiomeri: enantiomerul
(S) este de cca. 5 ori mai activ decat (E);
Spre deosebire de alte AINS, etodolac nu sufera bioconversie
metabolica;
Actiune antiinflamatoare, analgezica, antipiretica fiind indicat in
poliartrita reumatoida, osteoartrita, dureri postoperatorii, lombalgii,
etc., administrat oral, 200-800 mg/zi.
149

Mecanism de actiune; RA; CI


Inhiba biosinteza prostaglandinelor, prin blocarea actiunii sistemului
enzimatic al ciclooxigenazelor:
- asupra COX1;
- selectiv/preferential asupra COX2 asemanator cu coxibii si explicand
astfel incidenta mai redusa a reactiilor adverse, in special cele
gastointestinale.
RA: este mai bine suportat decat alte AINS, dar totusi poate provoca
aparitia de ulceratii gastriontestinale, cefalee, eruptii cutanate;
CI: antecedente de astm, urticarie sau alte reac ii alergice la aspirina sau
alte AINS; in ulcer gastro-duodenal sau insuficien renal sever.
Pruden in asociere cu anticoagulante, antidepresive (fluoxetina,
sertralina)- poate crete riscul de accident vascular cerebral, atac de cord si
alte afectiuni cardiovasculare;
n general, etodolac este evitat n timpul sarcinii i alptrii; ca si alte
AINS poate provoca efecte adverse cardiovasculare la fat, in timpul
sarcinii.
150
151

X. ALTI ACIZI CARBOXILICI


KETOROLAC (DCI)
KETOROL, KETODROL, TORADOL; acid (R,S)-5-benzoil-2,3-dihidro-
1H-pirazolin-1-carboxilic; sare trometamine:
Derivat al acidului dihidro-
pirolizin-carboxilic, continand
o grupare benzoil prezenta si
in structura altor AINS:
ketoprofen, indometacin:

Ketoprofen
Se utilizeaza amestecul racemic,enantiomerul
activ fiind forma (S)
152

*
Analgezic, antipiretic, antiinflamator;
Analgezic: in dureri postoperatorii, ca alternativa a analgezicelor
opioide, dar si ca analgezic in afectiunile inflamatorii;
Antiinflamator la nivel ocular, fiind utilizat in conjunctivite si in
tratamentul postoperator ocular;
Administrare:
Oral 5-30 mg/zi;
Injectabil: i.m. 30-60 mg si i.v. 15-30 mg; formele injectabile sunt
sub forma sarii cu trometamina;
Nu se recomanda utilizarea sa in dureri minore sau in dureri cronice;
RA: ulceratii gastrointestinale si reactii alergice;
CI: ulcer, alergie la AINS, in afectiuni hepatice si renale.
153
154

XI. DERIVATI DE
PIRAZOLIDIN-3,5-DIONE:
- FENILBUTAZONA
- CLOFEZONA
- OXIFENBUTAZONA
155

XI.1. FENILBUTAZONA (DCI)


BUTAZIN, BUTAZOLIDIN; 4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidin-diona:
Este primul AINS consacrat, sintetizat in
1949, introdus in terapie in 1952, cap de
serie al grupei de AINS- pirazolidin 3,5-dione
foarte eficiente, compusi cu structura de
enoli-acizi;
FR X: antiinflamator, analgezic;
In prezent in SUA si UK este utilizat pentru actiunea sistemica numai in
uz veterinar datorita reactiilor adverse severe, cele mai grave fiind
suprimarea productiei de celule albe din snge i anemia aplastica, ca si
afectarea grava renala (necroza papilara renala);
Are actiune antiinflamatoare remarcabila, actiune analgezica, antipiretica
si uricozurica.
Se utilizeaza mai mult extern sub forma de unguent sau intrarectal.
156

XI.2. CLOFEZONA (DCI)


PERCLUSONE, CLOFEDIN; sarea fenilbutazonei cu 2-(4-cloro-
fenoxi)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida:

Este sarea fenilbutazonei cu


Clofexamida (DCI), compus cu actiune anestezica locala;
Are actiune antiinflamatoare si analgezica mai intense decat
Fenilbutazona si toleranta gastrica mai buna;
Administrare: oral si rectal.
157

XI.3. OXIFENBUTAZONA (DCI)


TANDERIL; 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-4n-butil-pirazolidin-3,5-
ona:

Este metabolitul activ al fenilbutazonei, cu actiune antiinflamatoare,


analgezica, antipiretica similara acesteia;
Ca si fenilbutazona utilizarea sa este limitata datorita efectelor
adverse frecvente.
158

XII. OXICAMI:
- PIROXICAM
-TENOXICAM
- LORNOXICAM
- MELOXICAM
159

*
Sunt agenti AINS introdusi in terapeutica in anul 1980, cu o serie
de avantaje fata de agentii precedenti:
- eficienta clinica superioara la doze mai scazute (20-40 mg/zi);
- absorbtie rapida, cu realizarea unei concentratii plasmatice mari
in timp scurt;
- timp de injumatatire plasmatic prelungit ceea ce permite
administrarea unei singure doze/zi;
- toleranta superioara, mai ales la nivel gastrointestinal;
Au actiune antiinflamatoare marcanta, o buna actiune analgezica,
antipiretica si antiagreganta plachetara.
160

Structura g-rala
Oxicamii din prima generatie au la baza structura benzotiazinica,
putand fi considerati derivati de 4-hidroxi-1,2-benzotiazin-3-
carboxamida, substituiti la azotul carboxamidic (substituientii R1 si
R2):

Oxicamii din generatia a 2 a au nucleul benzenic inlocuit cu diferiti


heterocicli, in g-ral cu Sulf (tiofen pentru Tenoxicam) sau un nucleu
heptaatomic (nucleul tiepinic in cazul Enolicam):
161

Structura g-rala
Tiazolil
Piridil

Tiepin

Tienil

Enolicam
162

XII.1. PIROXICAM (DCI)


FLAMEXIN, FELDENE, DOROMIX, HOTEMIN, ROXICAM,
BRUXICAM; 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-
benzotiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:
FR X: antiinflamator, analgezic, antipiretic.
Inhibitor neselectiv al COX, cu actiune
antiinflamatoare intensa, comparabila
cu a indometacinului; are si actiune
analgezica, antipiretica si antiagreganta
plachetara.
Poate forma saruri atat in mediu acid
cat si in mediu bazic:
163

*
In organism este metabolizat hepatic, prin hidroxilarea nucleului
piridinic, metabolitul hidroxilat fiind inactiv;
Este relativ bine suportat de organism, dar dupa utilizare indelungata
poate provoca tulburari gastriontestinale;
Indicatii: poliartrita reumatoida, osteoartroza, artrita acuta gutoasa,
spondilita anchilozanta, tromboflebite, anexite, dureri de diferite
etiologii;
CI: ulcer, alergie la salicilati sau AINS;
Administrare: oral -10-30 mg/zi intr-o priza, injectabil, intrarectal,
local gel, crema, unguent; solutie oftalmica 0,5%
164
165
166

XII.2. TENOXICAM (DCI)


TILCOTIL, SUPRACAM, OXITEN; 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-
2H-tieno[2,3,e][1,2]tiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:

Piroxicam

Difera din pdv structural de piroxicam prin


inlocuirea nucleului benzenic cu un nucleu tiofenic, avand ca structura
de baza sistemul heterociclic tieno-tiazinic;
Are actiune, indicatii, reactii adverse si contraindicatii similare
piroxicamului;
Administrare: oral, i.m., i.v., 10-20 mg/zi, intrarectal, intr-o singura priza.
167
168

XII.3. LORNOXICAM (DCI)


XEFO, ZAFON; 6-cloro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-
tieno[2,3,e] [1,2]tiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid:

Derivat de Tenoxicam, de care difera


prin introducerea unui atom de clor in
pozitia 6 a nucleului tieno-tiazinic;
Are actiune antiinflamatoare asemanatoare tenoxicamului;
Se administreaza oral, injectabil - 16 mg/zi, intr-o priza.
169
170

XII.4. MELOXICAM (DCI)


MOVALIS; 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-
benzotiazin-3-carboxamido-1,1,-dioxid:
Oxicam cu structura benzotiazinica
Introdus in terapeutica in 1996;
Prezinta o inalta selectivitate pentru
COX2, raportul selectivitatii COX-2/COX-1 fiind de cca. 10;
Nu interfereaza cu agregarea trombocitelor si timpul de injumatatire
plasmatic este mai mic decat al celorlati oxicami (15-20 ore).
Actiune antiinflamatoare, antipiretica, antiagreganta plachetara fiind
indicat in osteoartrita, artrita reumatoida, spondilita anchilopoietica;
RA: tulburari gastrointestinale rare si de mai mica intensitate (diaree,
greata, dispesii, perforatii gastrointestinale);
Administrare: oral initial 7,5 mg o data/zi, apoi doza creste la 15
mg/zi; injectabil, intrarectal.
171
172

XIII. COXIBI:

- REFECOXIB
- CELECOXIB
- VALDECOXIB
- ETORICOXIB
- LUMIRACOXIB
173

Generalitati
Clasa de AINS introdusa in terapeutica dupa 1998, sunt inhibitori
selectivi ai COX-2, denumiti COXIBI, dupa aceasta selectivitate;
Prostaglandinele care implica enzima COX-1 sunt responsabile de
ntreinerea i protecia tractului gastro-intestinal, n timp ce sinteza
prostaglandinelor care implic enzima COX-2 sunt responsabile
pentru inflamatie si durere.
Nivelele relative ale selectivitatii COX-1 si COX-2 sunt importante si
pentru alte organe /tesuturi, dovedindu-se implicarea inhibitorilor
selectivi COX-2 in functia cardiovasculara; astfel in 2004
ROFECOXIB a fost retras de pe piata modiala ca urmare a
efectelor adverse cardiace;
In prezent se iau masuri de prevenire prin reevaluarea continua a
eficacitatii medicamentelor din aceasta clasa, fiind molecule noi aflate
inca in curs de investigare.
174

*
Au actiune analgezica, antipiretica si antiiflamatoare similara AINS
traditionale neselective;
Recent s-a evidentiat pentru acesti compusi, efecte antitumorale;
Un sunt indicati in terapia de rutina in poliartrita reumatoida sau
artroze, fiind preferati fata de alte AINS atunci cand sunt indicatii
clare:
- in antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforatii, hemoragie
gastrointestinala;
- in risc crescut de efecte gastrointestinale: persoane peste 65 ani,
asocieri de medicamente cu risc crescut de efecte adverse digestive.
Majoritatea coxibilor apartin clasei diaril-heterociclici fiind
derivati triciclici
175

Mecanism de actiune
176

*
177

XIII.1. REFECOXIB (DCI)


VIOXX;
Derivat de furanona difenilsubstituita, introdusa in terapeutica in
1999 in tratamentul bolii atrozice, poliartrita reumatoida,
analgezic in dureri de intensitate moderata-severa, a fost retras de
pe piata mondiala in septembrie 2004 datorita riscului crescut de
aparitie a efectelor cardiovasculare severe, incluzand infarctul
miocardic si accident vascular cerebral.
178
179

XIII.2. CELECOXIB (DCI)


CELEBREX; 4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluoro-metil)-pirazol-1-il]-
benzensulfonamida:

Derivat de pirazol difenilsubstituit introdus


in terapeutica in 1998;
Are actiune antiinflamatoare, analgezica,
antipiretica fiind indicat in poliartrita
reumatoida, osteoartrita, in dureri de intensitate moderata-severa;
Particularitate: alimentele bogate in grasimi intarzie absorbtia
compusului, in special la femeile peste 65 de ani se obtin
concentratii plasmatice duble, iar in insuficienta hepatica se obtin
concentratii mai mari cu 50%.
180

*
RA: HTA, edeme ale membrelor inferioare, disconfort gastric
(dispepsii, arsuri gastrice, diaree, greata, etc.);
Administrare: 200-400 mg/zi in 1-2 prize; la varstnici doza este de
200 mg/zi iar in insuficienta hepatica doza se reduce la jumatate.
181

XIII.3. VALDECOXIB (DCI)


BEXTRA; 4-(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-benzen-sulfonamida:

Derivat de izoxazol-difenil substituit, cu actiune


antiinflamatoare, analgezica si antipiretica;
Prezinta un raport de selectivitate
2

COX-1/COX-2 de aprox. 30;


In anul 2005 a fost retras de pe piata
prezentand aceleasi afecte adverse ca si Rofecoxib: induce infarctul
miocardic si accident cerebral vascular dar si alte efecte secundare
ca angina pectoral i sindromul Stevens Johnson.
Inainte de retragerea sa de pe piata era indicat in osteoartrita si artrita
reumatoida, in doze de 10 mg o data/zi; in dismenoree 20 mg de 2 ori/zi;
Pe piata este disponibil prodrogul sau: PARECOXIB
182

PARECOXIB
DYNASTAT, VALDURE;
Prodrug al valdecoxibului, fiind ca i acesta un inhibitor selectiv al
COX-2, cu administrare numai pe cale injectabil.
n studiile efectuate la concentraii de 20-40 mg, a demonstrat efecte
analgezice mai puternice versus placebo sau morfina 4 mg i similar
cu 300 mg ketorolac administrat intravenos.
Contraindicaii: bronhospasm in antecedente, polipoz nazal,
insuficien hepatic sever, insuficien cardiac congestiv, ulcer
gastro-duodenal, sarcin.
Efecte adverse: edeme periferice, tulburri ale tensiunii arteriale,
dispepsie, flatulen, agitaie, insomnie, faringit, prurit.
183

Prodrug metabolizare in vivo:


184
185

XIII.4. ETORICOXIB (DCI)


ARCOXIA, LAGIX, TAUXIB; 5-cloro-6-metil-3-[4-
(metilsulfonil)fenil]-2,3-bipiridina:
Compus triciclic, in structura sa fiind 2
nuclee piridinice;
Inhibitor inalt selectiv al COX-2, raportul
selectivitatii COX-2/COX-1 este de
aprox. 106;
Inhibitorii COX-2 selectivi au mai puin activitate pe COX-1,
comparativ AINS tradiionale. Aceast activitate redus este cauza
efectelor secundare gastrointestinale reduse, aa cum sa demonstrat n
mai multe studii clinice mari, realizate cu diferiti coxibi.
Este aprobat in aprox. 80 de tari la nivel mondial, FDA nu l-a aprobat
inca, solicitand date suplimentare inainte de a-l aproba.
186

*
Indicatii: pentru tratamentul poliartritei reumatoide, artritei
psoriazice, osteoartrita, spondilita anchilozanta, dureri de spate
cronice, durere acut i in gut. Indicaiile aprobate difer n func ie
de ar.
Administrarea este in doza unica/zi:
- 60 mg in osteoartrita si dureri musculo-scheletice;
- 90 mg in artrita reumatoida;
- 120 mg in artrita acuta gutoasa.
Eficienta sa este similara altor AINS clasice dar cu RA
gastriontestinale reduse.
187
188

XIII.5. LUMIRACOXIB (DCI)


PREXIGE; acidul {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}
acetic:

Lumiracoxib are mai multe caracteristici distinctive:


Structura sa este diferit de cea a altor inhibitori de COX-2, coxib:
Lumiracoxib este un analog al diclofenacului (un atom clor substituit
cu fluor, acidul fenilacetic are un alt grup metil n poziia meta);
Se leag la un alt site de pe enzima COX-2 decat alti inhibitori COX-
2; este singurul coxib sub forma de acid si are cea mai mare
selectivitate pt. COX-2 comparativ cu oricare alt AINS.
189

*
A fost pus pe pia prima dat in 2003 n Marea Britanie, fiind
apoi autorizat n mai multe ri ale UE, fiind indicat n
ameliorarea simptomelor in osteortrit n doze de 100-200mg/zi
i n tratamentul pe termen scurt al durerii acute.
Efectele secundare de natur gastrointestinal si cardiovascular
au fost investigate prin studiul TARGET (Therapeutic Arthritis
Research and Gastrointestinal Event Trial). Studiul a fost realizat
pe 18 325 pacieni, pacieni tratai cu lumiracoxib (400mg/zi),
naproxen (2x500mg/zi) i ibuprofen (3x800 mg/zi). Rezultatele
publicate n revista Lancet nu au evideniat nici o diferenta ntre
lumiracoxib i celelalte 2 antiinflamatoare n ceea ce privete
riscul de inducere a infarctului miocardic.
190
191

XIV. STRUCTURI NON-


ACIDE:
Majoritatea AINS au in molecula grupari acide, fie sub forma
unei grupe carboxil, fie o grupare enol-acida;
Cercetari recente au demonstrat eficacicatea terapeutica a unor
compusi care nu contin in molecula lor o grupare acida, compusi
care au in general o structura aromatica, cu substituienti diversi,
care prin metabolizare (hidroliza/oxidare enzimatica) se pot
transforam in substante continand grupari acide.
192

XIV.1. NABUMETON (DCI)


COXTONE, RELAFEN, RELIFEX ; 4-(6-metoxi-2-naftil)-2-
butanona:
Este un prodrog deoarece in
organism este metabolizat intr-un
metabolit activ (6-MNA): acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic, inhibitor
potent asupra COX;
Are actiune antiinflamatoare, analgezica si antipiretica fiind indicat
in poliartrita reumatoida, artroze, in doza unica: 1 g/zi, doza maxima
fiind de 2 g/zi;
RA apar mai rar fiind de obicei de natura gastrointestinala.
Nabumeton are o structura foarte asemanatoare cu Naproxen, AINS
din clasa derivatilor de acid propionic:
193

acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic
194
195

XV. STRUCTURI BAZICE:


BENZIDAMIN

TANTUM, AFLOBEN; clorhidrat


de 1-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-oxi)-1H-indazol:
Derivat de indazol (benzpirazol), AINS, introdus in terapeutica in
1966, redescoperit in urma cercetarilor reluate in 1985;
Are un mecanism de actiune diferit de al celorlalte AINS: nu
inhiba COX nici LOX ci inhiba formarea de radicali liberi ai
oxigenului, reduce factorul de agregare plachetara si inhiba
fosfodiesteraza.
196

*
Este utilizat in afectiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal,
cailor uro-genitale, cailor respiratorii, in ORL, in dureri
posttraumatice;
Avantaj: este lipsit de ulcerogenitate fiind chiar un protector al
mucoasei gastrice;
Administrat oral sau local solutii, spray, unguente are pe langa
actiunea antiinflamatoare si actiune anestezica locala si
antiseptica.
197
198

XVI. DERIVATI DE ANTRACEN:


DIACEREIN
ARTRODAR, DIADAR, ARTROLYT; acid 4,5-bis(acetoxi)-9,10-
dioxo-2-antracen carboxilic:
Derivat de antracen cu actiune
antiinflamatoare indicat in tratamentul
specific al osteoartritei;
Nu actioneaza prin inhibarea COX ci
prin inhibarea productiei de citokine (IL 1, IL 6, TNF -Factorul de
necroz tumoral, este o citotoxina monocita, derivat implicat n
regresia tumorii, oc septic i caexie);
Inhiba secretia si a altor enzime implicate in deteriorarea cartilajului:
mieloperoxidaza, -glucuronidaza, elastaza, etc.
199
*
Indicatia principala este in osteoartrita, in doze de 50-100 mg/zi;
Datorita mecanismului de actiune prin care nu inhiba prostaglandinele,
nu are toxicitate gastrointestinala;
Ca reactii adverse pot fi: diaree, dureri abdominale, etc.
200

XVII. ALTE AINS:


NIMESULID
AULIN, LEMESIL, NIMESIL; 4-nitro-2-fenoxi-metansulfon-
anilida:
Este un derivat de sulfon-anilida care actioneaza
prin inhibarea selectiva a COX-2, raportul
selectivitatii COX-2/COX-1, este de aprox.10;
Are actiune antiinflamatoare, analgezica,
antipiretica cu indicatii in inflamatii ale articulatiilor si tesuturilor
moi, dureri postoperatorii si posttraumatice, dismenoree, febra si
dureri in inflamatii;
Dupa administrare orala se absoarbe foarte rapid, metabolizarea este
la nivel hepatic; metabolitul principal 4-hidroxi-nimesulid este activ
farmacologic.
201