PROTECIA GASTRIC N

TIMPUL ADMINISTRRII ANTIINFLAMATOARLOR

NESTEROIDIENE
Profesor Universitar Doctor tefan Sorin Aram
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Or!ani"ator#
Parteneri#
$%&$
1
CUPRI NS
I' Mecanism() *e ac+i(ne ,i c)asificarea AINS
II' -etoro)ac()
III' AINS .)ocante s/ecifice a)e CO01$ 2Co3i.ii4
I5' Mecanism() efecte)or a*verse *i!estive a)e AINS
5' Le"i(ni)e in*(se *e AINS )a nive)() t(.()(i *i!estiv s(/erior
5I' Gastrite)e
VII. U)cer() !astric 6i *(o*ena)
5III' Profi)a3ia )e"i(ni)or !astro*(o*ena)e in*(se *e AINS
I0' Profi)a3ia )a /acien7ii 8n sit(a7ii *eose.ite
0' Conc)("ii
2
1. Mecanismul de aciune i clasificarea AINS
nflamaia este, alturi de durere, febr i imunitatea nnscut, una dintre reaciile nespecifice de
aprare a organismului. nflama[ia poate avea un caracter local sau general, n funcie de severitatea i
de ntinderea leziunilor produse de factorii patogeni. Cnd factorii patogeni au o intensitate mic sau
moderat, reacia inflamatorie este un proces localizat. Dac aceti factori au o intensitate mare i produc
leziuni tisulare importante, se activeaz mecanismele de aprare din ntregul organism i apare sindromul
de rspuns inflamator sistemic (SRS), numit i reacie sistemic postagresiv (RSPA).
nflama[ia este un proces complex, reprezentat de fenomene de reac[ie ale organismului fa[ de
agresiunile fizice, chimice i biologice (infec[ioase, autoimune, alergice, de natur neoplazic) exogene
sau endogene. Reacia inflamatorie se declaneaz cnd agenii patogeni au o intensitate suficient de
mare pentru a produce leziuni tisulare.
Din punct de vedere evolutiv, inflamaiile pot fi: acute, subacute sau cronice. Ele se diferen[iaz prin
procesele predominante:
- n inflama[ia acut predomin fenomenele exsudative, iar microscopic elementele figurate migrate n
focar sunt mai ales PMN neutrofile;
- n inflama[ia subacut exudatul coexist cu fenomene precoce de reparaie tisular, iar infiltratul
inflamator este mixt;
- n inflama[ia cronic predomin procesele de reparaie i fibroz, iar din punct de vedere al infiltratului
inflamator predomin limfo-plasmocitele.
Procesele inflamatorii difer i dup caracterul focarului inflamator. La acest nivel pot s predomine
fenomenele vasculo-exsudative sau cele proliferative:
- Dac predomin fenomenele vasculo-exsudative, respectiv vasodilata[ia local i creterea
permeabilit[ii peretelui capilar, inflamaia se caracterizeaz printr-un exsudat inflamator bogat, cu edem
inflamator important;
- Dac predomin fenomenele proliferative, respectiv migrarea, nmul[irea i activarea n exces a
fibroblatilor, inflamaia d natere unor procese importante de fibroz, cu sintez excesiv de colagen,
cum se ntmpl de exemplu n inflamaiile articulare cronice care evolueaz spre ankiloz i limitarea
mobilit[ii articulare.
La locul leziunilor tisulare sunt eliberate din celulele activate (mastocite, bazofile, celule fagocitare,
trombocite, etc) substan[e cu rol de mediatori ai inflama[iei:
- Amine biogene: histamina, serotonina;
- Kininele plasmatice: bradikinina, kalidina;
- Radicalii liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului molecular, ceea ce
duce n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical hidroxil;
- Lipide biologic active;
- Citokine: interleukinele, factorii de necroz tumoral, interferonii, factorii de stimulare a coloniilor
celulare etc.
n focarul inflamator procesele patologice sunt complexe. Din celulele distruse local prin ac[iunea direct
a factorului patogen i din cele recrutate prin chemotactism (macrofage, PMN) se deverseaz enzime
care produc la rndul lor lezarea unor fibre i celule din vecintate. Alterarea metabolismelor locale,
hipoxia, acidoza, sunt de asemenea factori care tind s ntre[in i s extind leziunile. Pentru limitarea
extinderii fenomenelor inflamatorii organismul are la dispozi[ie o serie de elemente cum sunt proteinele de
faz acut (alfa-2 macroglobulina, proteina C reactiv etc.) i activarea coagulrii, care are ca efect
delimitarea focarului inflamator printr-o re[ea de fibrin. De multe ori ns mecanismele de limitare i
vindecare rapid a inflama[iei sunt mai pu[in eficiente, astfel c trebuie intervenit cu medica[ie
3
antiinflamatoare. n cazurile severe se administreaz preparate de corticosteroizi, dar cel mai frecvent
pacien[ii i medicii fac apel la antiinflamatoarele nesteroidiene (ANS).

Durerea se definete ca o senzaie neplcut determinat de stimuli diveri, cnd intensitatea
acestor stimuli este mai mare dect normalul. Durerea face parte dintre reaciile nespecifice de aprare.
Ea reprezint un semnal de alarm care semnaleaz cortexului existena unor procese patologice, a unor
spine iritative.
Senzaia de durere reprezint, prin frecvena i implica[iile ei afective, una din problemele
fundamentale ale medicinei. Durerea este unul dintre cele mai importante simptome ntlnite n patologie.
ndiferent de cauza apariiei, durerea produce pacienilor o suferin important i poate declana reflexe
nociceptive sau reacii neurovegetative duntoare, de aceea combaterea i suprimarea durerii
reprezint unul dintre obiectivele terapeutice de prim urgen pentru medicul curant.
Concepia modern privind terapia sindromului dureros prevede o abordare complex,
multimodal, prin interven[ia la nivelul diferitelor verigi ale patogenezei acestuia. Prima etap a terapiei
este, n msura posibilului, ndeprtarea influenei factorului cauzator, urmat de inhibarea reaciei locale
algice a organismului. Pentru atingerea celul de-al doilea obiectiv se utilizeaz diferite preparate implicate
n blocarea mediatorilor durerii i a inflamaiei, respectiv ANS i opioide.
ANS sunt recomandate n tratamentul durerii uoare i moderate. Efectul lor terapeutic este mai
slab dect al opioidelor, dar avantajul lor major este c nu induc dependen[.
n patogeneza durerii i inflamaiei, printre mediatorii de faz acut un loc foarte important l
ocup prostaglandinele (PG), care se sintetizeaz n focarul inflamator, la nivelul leziunilor tisulare, sub
ac[iunea ciclooxigenazei de tip 2 (COX-2). PG se numr printre cei mai importan[i mediatori ai
inflamaiei, avnd o serie de efecte men[ionate n tabelul . Pe lng efectul proflogistic, PG stimuleaz
procesul de declanare i transmitere a stimulilor dureroi, provocnd creterea sensibilitii
nociceptorilor periferici i neuronilor senzitivi din coarnele posterioare ale mduvei spinrii. Acest
mecanism este general valabil n patogeneza sindromului dureros, nu depinde de cauza care a provocat
leziunile locale i reprezint ra[iunea folosirii ANS n terapia analgezic complex.
Medicamentele antiinflamatorii, analgezice i antipiretice, grupate de obicei sub termenul generic
de ANS, cuprind un grup heterogen de compui, cu structur chimic diferit, dar cu efecte
farmacologice i reacii adverse asemntoare. Ele posed o serie de propriet[i farmacocinetice
comune:
- sunt acizi organici slabi;
- sunt bine absorbite din tubul digestiv, iar alimentelele influen[eaz pu[in biodisponibilitatea;
- majoritatea sunt metabolizate n propor[ie ridicat la nivel hepatic;
- se elimin n principal pe cale renal, ns majoritatea intr i n circuitul enterohepatic;
- majoritatea sunt iritante gastrice, procentul de iritare gastric fiind propor[ional cu cantitatea consumat.
Prototipul acestui tip de substane este aspirina, de unde i denumirea de substane aspirin-like
ce se mai atribuie acestora. Toate medicamentele din aceast grup asociaz, n proporie diferit,
aciuni analgezice, antiinflamatorii, antipiretice i antiagregante, fiind folosite ca medicamente
simptomatice n diferite sindroame algice, stri febrile, fie pentru aciunea antiinflamatorie n diverse boli
cu component inflamatorie important (infec[ii acute, boli reumatice, afeciuni inflamatorii ale teritoriului
stomatognat etc.). n mod particular, acidul acetil-salicilic este folosit n doze mici n scop de profilaxie a
accidentelor trombotice, datorit efectului antiagregant plachetar.
Analgezia, aciunea antipiretic i cea antiinflamatoare sunt atribuite unei aciuni metabolice
comune de diminuare a sintezei de PG ca urmare a inhibrii ciclooxigenazei (COX), enzima ce
catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici - substane
precursoare a prostaglandinelor, tromboxanilor i prostaciclinei. nhibarea ciclooxigenazei se face prin
competiia dintre ANS i acidul arahidonic pentru enzim.
4
Lezarea [esuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale; acidul arahidonic este eliberat din
fosfolipidele membranare ale celulelor lezate prin aciunea fosfolipazei A2. Aceast enzim este activat
de numeroi stimuli hormonali, nervoi, chimici, mecanici. Dintre acetia, o importan deosebit o are
creterea calciului din citosolul celulelor lezate n focarul inflamator. Acolo staza local produce hipoxie
care inhib pompele ionice membranare, inclusiv pompa de calciu. Acidul arahidonic este transformat pe
dou ci n substan[e denumite generic lipide biologic active. Acest grup de substan[e cuprinde
metaboliii oxidai ai unor acizi grai polinesaturai cu 20 de atomi de carbon.
- Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG) i tromboxani (TX), care sunt responsabile mai ales
de efecte asupra vaselor sanguine i plachetelor.
- Calea lipooxigenazei duce la leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor i
eozinofilelor, producnd de asemenea bronhoconstric[ie.
Secvena simplificat de generare a lipidelor biologic active este prezentat n figura 1.
Lipidele biologic active i exercit efectele biologice prin legarea de receptorii cupla[i cu proteinele G,
situa[i la nivelul membranelor celulelor [int. Acestea se leag de domeniul extracelular al receptorului,
fcnd ca domeniul intracelular s activeze proteinele G (guanine nucleotide-binding proteins), care se
cupleaz fie cu GTP (guanozin-trifosfat) - cu efect activator, fie cu GDP (guanozin-difosfat) - cu efect
inhibitor al cascadelor enzimatice intracelulare.
Figura 1. Generarea lipidelor biologic active
(modificat dup Boron WF, Boulpaep EL, 200
2
!
PAF
PL A2
fosfolipide PG 2
membranare PCS
COX PG H2 zomeraza PG D2, PG E2
acid TXS
arahidonic LOX LT TX A2

Legend:
Enzime Substan[e active
o PL A2 = fosfolipaza A2
o COX = ciclooxigenaze
o LOX = lipooxigenaza
o PCS = prostaciclin-sintetaza
o TXS = tromboxan-sinetaza
o PAF = platelet activation factor
o PG = prostaglandine
o TX = tromboxan
o LT = leucotriene
Prezentm n tabelul efectele biologice mai importante ale unor tipuri de prostaglandine, tromboxani i
leucotriene. Toate lipidele biologic active care au efect bronhoconstrictor sunt implicate n patogenia
astmului bronic alergic.
"abelul #. $rincipalele efecte ale lipidelor biologic active
(dup Boron WF, Boulpaep EL, 200% &ram ', 1
2,(
!
- PG E2 stimuleaz contrac[iile uterine, are efect proagregant plachetar, induce febr, vasodilata[ie,
crete permeabilitatea capilar;
- PG D2 este produs mai ales n mastocite; produce vasodilataie, crete permeabilitatea capilar,
este bronhoconstrictoare;
- PG 2 sau prostaciclina este sintetizat mai ales la nivelul endoteliilor vasculare; are efecte
vasodilatator, antiagregant plachetar i bronhodilatator;
- PG F2 produce bronhoconstricie i vasoconstricie;
- TX A2 este produs n trombocite; el stimuleaz agregarea plachetar i eliberarea mediatorilor
plachetari, are efect bronhoconstrictor i vasoconstrictor. n focarul inflamator TX A2 are efect mai
5
intens asupra trombocitelor dect PG 2, de aceea predomin agregarea trombocitar;
- LT B4 are efect chemotactic intens, mai ales pentru neutrofile; este implicat n sindromul de detres
respiratorie a adultului, n bolile inflamatorii intestinale i unele boli autoimune;
- Substana lent reactiv a anafilaxiei (SRSA) este un amestec de trei leucotriene (C4, D4, E4).
Efectele SRSA au durat mai lung. Ele sunt: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare,
bronhoconstricie, efect inotrop negativ; SRSA este implicat n patogenia astmului bronic.
Cercetrile ultimilor ani au precizat c ciclooxigenaza (prostaglandin endoperoxid sintetaza),
enzima central n biosinteza PG i TX, exist n trei forme izomorfe (izoenzime):
COX-1 este considerat o enzim constitutiv, fiind prezent n esuturile sntoase; ea este
implicat n formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice;
COX-2 este o enzim inductibil, fiind prezent numai n esuturile inflamate, mai ales n macrofage;
sinteza ei este indus de citokinele eliberate de celulele recrutate i activate local. Recent, s-a
demonstrat c COX-2 este implicat n carcinogenez;
COX-3este o variant a COX-1, de care o deosebete o muta[ie, de aceea mai este numit COX-1b
ori COX-1 variant (COX-1v).
ANS ac[ioneaz prin inhibarea COX. ANS clasice inhib ambele tipuri de COX, n mod neselectiv.
nhibarea COX-2 justific efectele farmacodinamice, n timp ce inhibarea COX-1 induce majoritatea
reaciilor adverse. n ultimii ani s-au sintetizat ANS care inhib selectiv COX-2, substan[e cu reacii
adverse digestive mai atenuate comparativ cu ANS neselective.
n func[ie de modul de inhibare a COX, analgeticele antipiretice i antiinflamatorii se pot clasifica conform
tabelului .
ntr-un studiu publicat n 1999 de Warner T et al., autorii au evaluat gradul de selectivitate al inhibrii COX
de o mare varietate de ANS. Selectivitatea substan[elor a fost calculat prin raportul dintre C50 i C80
(concentra[ia unei substan[e necesar pentru a induce o inhibare de 50% respectiv de 80% a sintezei
unui compus in vitro) i exprimat ca log C80 COX2/COX1. ANS au fost clasificate n 4 grupuri (tabelul
):
- ANS care inhib intens, dar slab selectiv COX-1 i COX-2;
- ANS cu selectivitate pentru COX-2 ntre 5-50;
- ANS cu selectivitate pentru COX-2 peste 50, care inhib intens COX-2, dar inhib slab COX-1;
- Compui care inhib slab COX1 i COX2.
"abelul ##. )la*ificarea &#+' ,n cla*ice -i )./02 *elective (dup Frolic1 2), 13
4
!
AINS c)asice (genera[ia )
*alicila5i 0 acidul acetilsalicilic
deriva5i de p0aminofenol 0 fenacetina i paracetamolul
deriva5i de pira6olon 7i pira6olidindion - aminofenazona i fenilbutazona
aci6i indolacetici 7i analogi - indometacina i sulindacul
derivat al acidului piroli6incarbo8ilic - ketorolacul
aci6i arilalifatici0arilpropionici 0 ibuprofenul, flurbiprofenul i naproxenul; arilacetici-diclofenacul
fenama5i sau aci6i antranilici - acidul mefenamic
o8icami - piroxicamul
AINS in9i.itoare se)ective sa( s/ecifice *e CO01$ (genera[ia a -a)
Blocante *elective9 meloxicam, nimesulid
Blocante *pecifice (co8ibi!9 rofecoxib (retras de pe pia[), celecoxib, parecoxib, etoricoxib,
valdecoxib, lumiracoxib
6
"abelul ###. )la*ificarea &#+' ,n func:ie de gradul de *electivitate (dup Warner "; et al, 1
<
!
C)as

Pro/riet7i E3em/)e
1
ANS inhibitori ai COX-1 i
COX-2, dar cu selectivitate
redus
Aspirin, diclofenac, sulindac, fenoprofen, flurbiprofen,
indometacin, ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic, naproxen,
piroxicam, diflunisal, acid niflumic, ketorolac
2
ANS inhibitori ai COX-2 cu
selectivitate de ordin 5-50
Celecoxib, etodolac, meloxicam, nimesulid
3
ANS inhibitori ai COX-2 cu
selectivitate >50
Rofecoxib
4
ANS inhibitori slabi ai
ambelor izoforme
Acid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu, nabumetona,
sulfasalazina
Cnd prescriem ANS trebuie avute n vedere reaciile adverse, att n curele scurte, dar mai ales n cazul
tratamentului prelungit (mai mult de 4 sptmni). Cele mai importante efecte adverse ale ANS sunt:
efecte adverse digestive, mergnd de la sindrom dispeptic i epigastralgii pn la sngerri oculte cu
sindrom anemic, hemoragie digestiv superioar i ulcer perforat;
afectare renal: necroz tubular, insuficien[ renal cu hiperpotasemie, necroz papilar, nefrit
intersti[ial, sindrom nefritic;
reac[ii alergice de tip anafilactic sunt: erupii cutanate, mai ales urticarie, edem angioneurotic, crize de
astm (uneori de mare gravitate). Aceste reacii pot avea caracter ncruciat pentru toate
antiinflamatoarele nesteroidiene;
leucopenie sau agranulocitoz alergic provocat ndeosebi de derivaii pirazolidinici;
decompensarea insuficien[ei cardiace;
tulburri la nivelul sistemului nervos: cefalee (mai frecvent), vertij, astenie, rareori somnolen[,
insomnie, anxietate, tulburri de memorie, dezorientare, stare de confuzie i alte tulburri psihice,
convulsii, neuropatie periferic manifestat prin parestezii;
efecte adverse cardiovasculare - infarct, accidente tromboembolice, moarte subit cardiac (n
special pentru coxibi).
Ultimii ani au adus observaii interesante i utile att n ceea ce privete potena analgezic a
multor preparate, unele utilizate de zeci de ani, dar i de profilul de siguran n administrarea lor.
Problematica reac[iilor adverse este una de mare importan[ pentru ANS, deoarece acestea sunt
medicamentele care amelioreaz calitatea vieii, dar nu sunt decisive pentru supravie[uire sau pentru
vindecarea bolii de care sufer pacientul. Cu att mai mult sunt relevante problemele legate de profilul de
siguran n folosirea acestora. Subiectele abordate sunt legate n special de efectele adverse digestive i
cardiovasculare.
]innd cont de o serie de date relativ noi, am considerat util o repoziionare a unui antiinflamator
frecvent utilizat i foarte eficient, preparatul KETOROLAC, att n forma de administrare per os, ct i
parenteral.
2. Ketorolacul
Ketorolacul (Ketorol, Ketrodol, Toradol, Oratex) este un derivat al acidului pirolizincarboxilic
nrudit cu indometacinul. Are proprieti analgezice, antiinflamatorii i antipiretice. n Romnia este
comercializat sub denumirea de Ketorol, cu administrare oral - comprimate filmate care con[in 10 mg de
ketorolac trometamin, sau injectabil - fiole cu solu[ie injectabil i.m. 30 mg/ml.
7
Ketorolacul este indicat n tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-operatorii,
de intensitate moderat-sever. Se poate administra la adul[i i la adolescen[ii cu vrsta de peste 16 ani.
Doza uzual recomandat este de 10 mg ketorolac trometamin la 4-6 ore, n func[ie de
necesit[i. Nu se recomand depirea dozei totale de 40 mg pe zi. n cazul n care tratamentul oral
constituie o continuare a tratamentului injectabil, se recomand urmtoarele doze i mod de administrare:
- la pacien[ii ntre 16 i 64 de ani, cu greutate corporal de peste 50 kg i cu func[ie renal normal: ini[ial
se administreaz 20 mg ketorolac trometamin, urmat de administrarea a cte 10 mg ketorolac
trometamin de maxim 4 ori pe zi, la intervale de 4-6 ore;
- la pacien[i cu greutate corporal mai mic de 50 kg, vrstnici sau pacien[i cu insuficien[ renal: 10 mg
de maximum 4 ori pe zi, la intervale de 4-6 ore.
Durata total a tratamentului nu trebuie s depeasc 5 zile, dup acest interval crescnd riscul de
hemoragii digestive.
Contraindica[ii:
Hipersensibilitate la ketorolac trometamin sau la oricare dintre excipien[i, reac[ii alergice la
alte ANS (angioedem, bronhospasm etc.);
Ulcer gastro-duodenal activ, sngerri ale mucoasei gastrointestinale sau la pacien[i care n
antecedente au avut ulcer gastro-duodenal;
Hemoragii cerebrovasculare suspicionate/diagnosticate;
Diateze hemoragice, inclusiv tulburri de coagulare;
nsuficien[ renal moderat sau sever (creatinin seric 160 micromol/l;
nsuficien[ hepatocelular sever (ciroz hepatic)
Antecedente de astm bronic;
Copii cu vrste sub 16 ani;
Pacien[i sub tratament cu antiagregante plachetare sau anticoagulante, inclusiv doze mici de
heparin;
nsuficien[ cardiac sever;
Sarcina i alptarea.
Reac[ii adverse:
Digestive: grea[, vrsturi, sindrom dispeptic, constipa[ie sau diaree, epigastralgii, stomatit; mai
rar ulcera[ii gastro-intestinale, sngerari digestive, ulcer perforat, tulburri de apetit;
Cardiovasculare: edeme, hipertensiune arterial, palpita[ii;
Alergice rare, manifestate prin: bronhospasm, edem laringian, edem al limbii, oc anafilactic;
Dermatologice: erup[ii cutanate, prurit, eritem multiform, dermatit exfoliativ, sindrom Stevens-
Johnson, necroliz toxic epidermic - sindrom Lyell (rareori);
Tulburri ale sistemului nervos: mai frecvente - cefalee, ame[eli; rare - vertij, tremor, somnolen[,
convulsii, halucina[ii, stri euforice; foarte rar insomnii, depresie, parestezii, uscciunea gurii,
agita[ie;
Respiratorii: rare - dispnee, edem pulmonar;
Renale: rare - insuficien[ renal acut, poliurie;
Hematologice: purpur; rar - hemoragii la nivelul inciziilor operatorii, trombocitopenie, epistaxis.
nterac[iuni medicamentoase: este contraindicat asocierea ketorolac trometaminei cu alte ANS,
oxpentifilin, probenecid i sruri de litiu. De asemenea, este contraindicat asocierea ketorolac
trometaminei cu antiagregante plachetare, anticoagulante orale i heparin.
8
Efect() ana)!e"ic a) :etoro)ac()(i com/arativ c( a)te AINS
n prezent, n SUA ketorolacul este cel mai utilizat analgezic non-opioid n medicina de urgen.
Un factor important care ofer un avantaj decisiv acestui preparat este varietatea formelor
medicamentoase disponibile i a metodelor de administrare parenteral aprobate de autorit[ile sanitare.
Este unul din cele dou ANS aprobate de Federal Drug Administration (FDA) pentru pia[a SUA, fiind de
aceea frecvent utilizat la pacien[ii care nu pot primi medica[ie oral (ex. cei din post-operator). Mai
amintim n mod deosebit condi[ionarea ketorolacului sub form de picturi oftalmice solu[ie 0,5%,
disponibile n SUA i Canada, fapt care permite ca acesta s fie folosit ca analgezic dup interven[ii
oflamologice (n special opera[ia de cataract), sau n tratamentul reac[iilor alergice sezoniere.
Mai multe studii care au investigat comparativ eficiena unor ANS (ketorolac, diclofenac,
ketoprofen) au eviden[iat un efect analgezic asemntor al acestor preparate. Totui, exist date care
scot n eviden[ unele avantaje n favoarea ketorolacului. Astfel, un studiu dublu orb publicat de Olmedo
M. et al (2001), n care se evalua eficien[a analgeziei la un lot de 150 de pacieni cu dureri dentare post-
operatorii, a demonstrat c ketorolacul administrat oral n doze de 10 i 20 mg a fost semnificativ mai
eficient dect ketoprofenul n doz de 50 mg. n studiul publicat de Toscani F. et al, efectuat pe un lot de
199 de pacien[i oncologici, s-a demonstrat c administrarea oral a cte 10 mg ketorolac la 6 ore a fost la
fel de eficient ca i administrarea diclofenacului 50 mg la 8 ore, ns necesitatea de analgezie
suplimentar n grupul care a primit ketorolac a aprut la intervale de timp mai mari dect la bolnavii
crora li s-a administrat diclofenac. Conform datelor publicate de Morrow B et al, la un lot de 71 de
pacien[i la care s-a efectuat artroscopie, administrarea intramuscular a 30 mg de ketorolac a asigurat o
analgezie mai eficient dect 75 mg diclofenac. Astfel, n grupul bolnavilor crora li s-a administrat
ketorolac, necesitatea de a utiliza narcotice n perioada postoperatorie a aprut numai la un singur
pacient, n timp ce pe fondul administrrii diclofenacului, aceasta s-a impus la ase pacieni.
Muli medici utilizeaz ca analgezic n medicina de urgen metamizolul sodic - fr ndoial
acest preparat este eficient, ns nu este lipsit de pericole, n principal din cauza riscului de reac[ii
adverse hematologice grave (agranulocitoz). De aceea, printre cercetrile asupra eficienei comparative
a ketorolacului, un mare interes l reprezint studiile n care acesta este comparat cu metamizolul. Datele
existente dovedesc c n situaii clinice diverse i indiferent de calea de administrare, ketorolacul
demonstreaz o aciune analgezic echivalent sau chiar superioar fa[ de metamizol. Astfel, n studiul
dublu orb efectuat de Martin Carrasco et al. (1993), autorii au artat c la pacien[ii cu colic renal acut
o doz de 30 mg ketorolac trometamin a avut aceeai eficiena analgezic cu o doz de 2,5 g metamizol
sodic asociat cu un spamolitic. Un studiu dublu orb al lui Marin-Bertolin S. et al., efectuat pe un lot de 100
de pacien[i, a artat c n cazul administrrii intramusculare de ketorolac (30 mg la 8 ore) n primele 48
de ore dup interven[ii de chirurgie plastic, aciunea acestuia a fost echivalent cu aciunea
metamizolului (2 g la 8 ore). Procentul pacien[ilor care au apreciat eficiena analgeziei ca ,foarte bun a
fost mai mare (52% fa[ de 48%) n cazul folosirii ketorolacului.
Uti)i"area :etoro)ac()(i /e termen )(n!
Recomandrile oficiale privind prescrierea ketorolacului prevd numai administrarea acestuia pe
o perioad scurt (pn la 2 zile n cazul administrrii parenterale i pn la 5 zile n cazul administrrii
orale). Cu toate acestea, exist cteva studii care au evaluat administrarea pe termen lung a acestui
preparat.
n anul 1990 grupul condus de Rubin P. a efectuat un studiu dublu orb asupra eficienei
ketrolacului, pe durata a 12 luni. Lotul de studiu a inclus 805 pacieni cu sindrom dureros cronic de
diferite origini (osteoartrit, fibromialgie i fibromiopatii, alte boli ale esuturilor moi, cefalee). n grupul
principal au intrat 535 de pacieni (din care 74% au prezentat osteoartrit), crora li s-a administrat
ketorolac pe cale oral, cte 10 mg de 4 ori pe zi n funcie de intensitatea durerii. Doza zilnic medie a
fost de 30 mg. Grupul de control (n = 270) a fost reprezentat de bolnavi cu osteoartrit. Acetia au primit
acid acetilsalicilic, administrat per os n doz de 650 mg de pn la 4 ori pe zi, cu o doz zilnic medie de
1850 mg. Tratamentul cu ketorolac s-a dovedit mai eficient: 48% dintre bolnavi au apreciat efectul
analgezic al acestuia ca ,bun sau ,foarte bun, comparativ cu 29% care au dat aceeai apreciere pentru
9
acidul acetilsalicilic. Retragerea nainte de termen din studiu a fost semnificativ mai mare la pacien[ii care
au primit aspirin, din cauza efectului analgezic insuficient. Retragerea din studiu motivat de efecte
adverse a fost similar n cele dou grupuri de studiu. Evaluarea celor dou substan[e din punct de
vedere al eficacit[ii i al profilului de siguran[, att de pacien[i, ct i de investigatori, a fost favorabil
pentru ketorolac. Efectele adverse serioase au aprut la un numr relativ mic de pacieni dintre cei la care
s-a administrat ketorolac.
Exist cteva studii care au abordat administrarea pe termen lung a ketorolacului bolnavilor
oncologici, uneori n doze zilnice foarte mari. De obicei, preparatul a fost administrat parenteral - sub
forma injeciilor intramusculare sau intravenoase, cteodat sub forma unor perfuzii intravenoase lente.
Doza zilnic a oscilat de la 60 pn la 240 mg, iar durata folosirii ketrolacului a atins 9 luni. Durata
administrrii i dozele utilizate arat n mod evident c medicamentul a fost folosit ca ultim resurs
terapeutic. Cu toate acestea, aciunea analgezic a preparatului a fost apreciat ca suficient de bun, n
primul rnd din cauza realizrii unui efect analgezic intens, comparabil cu opioidele. Este interesant de
remarcat c efectele adverse gastrointestinale i cele renale au aprut foarte rar la aceti pacieni; cu
toate acestea, pentru profilaxia reac[iilor adverse pacien[ii au primit PG de sintez - misoprostol.
Efecte)e a*verse !astrointestina)e a)e :etoro)ac()(i
O problem important este frecvena real a reac[iilor adverse gastrointestinale ce apar pe
fondul administrrii ketorolacului. Exist prerea c acesta este unul din cele mai periculoase preparate
n ceea ce privete producerea leziunilor gastroduodenale induse de ANS.
nainte de comercializarea produsului, firma productoare a prezentat rezultatele cercetrilor
fcute n vederea nregistrrii la autorit[ile de reglementare a medicamentelor. Grupul studiat a cuprins
circa 5.000 de pacieni. Urmrirea acestora a demonstrat c frecvena efectelor secundare la nivelul
tractului digestiv, rinichilor i ficatului, a reaciilor anafilactice, precum i a complicaiilor hematologice pe
fondul administrrii de ketorolac nu a fost mai mare dect la administrarea altor preparate din aceeai
clas.
O analiz mai cuprinztoare dedicat reac[iilor adverse gastrointestinale ale ketorolacului este
studiul lui Strom B.L. et al. ntre 1991 i 1993, la 35 de spitale din Philadelphia (SUA) au fost evaluate
efectele secundare aprute n cursul administrrii a 10.272 cure cu ketorolac, la pacien[i afla[i n perioada
postoperatorie. Lotul de control a fost reprezentat de 10.247 cure cu opioide efectuate la pacien[i similari
din punct de vedere al patologiei i a distribu[iei pe sexe i pe grupe de vrst. Analiza multivariat a
artat c riscul de apari[ie a hemoragiilor digestive a fost relativ redus, iar riscul apari[iei unei hemoragii
n zona plgii operatorii nu a fost superior celui ntlnit n cazul administrrii opiodelor. S-a constatat c
riscul hemoragiilor digestive a crescut o dat cu vrsta, n special la pacienii n vrst de peste 75 de ani
i a fost dependent de doz. O cur scurt cu ketorolac (mai pu[in de 5 zile) a prezentat riscuri
semnificativ statistic mai mici fa[ de curele de peste 5 zile, cu riscul relativ de 1,17 n prima variant fa[
de 2,2 n a doua. Nu s-a constatat nici o legtur ntre durata administrrii preparatului i riscul de
hemoragie la nivelul plgii chirurgicale.
Rezultatele studiului efectuat de echipa condus de Strom B.L. au demonstrat convingtor lipsa
reac[iilor adverse majore la administrarea de scurt durata a ketorolacului. ns acest studiu, ale crui
rezultate au fost publicate n JAMA n 1996, a aprut ulterior publicrii ctorva articole care au semnalat
riscuri crescute de apari[ie a complicaiilor gastrointestinale i a sngerrilor post-operatorii, legate de
acest preparat. Ca urmare a lucrrilor lui Gales B.J. et al. i Fleming B.M. et al., n Europa a nceput o
campanie de limitare a folosirii ketorolacului. Probabil c n perioada anilor 1991-1995 nu a existat o
evaluare sistematic a produsului, n afara acestor observaii izolate. Consecin[a a fost c instituiile de
control al medicamentului dintr-o serie de ri din Europa hotrser ntre timp s interzic
comercializarea ketorolacului.
Rea.i)itarea :etoro)ac()(i
Un studiu extrem de important cu privire la tolerabilitatea ketorolacului n cur scurt este studiul
de mare amploare al lui Forrest J.B. et al., publicat n anul 2002. n cadrul acestui studiu multicentric
european, la care au participat 49 de spitale din Belgia, Elveia, Finlanda, rlanda, talia, Marea Britanie,
Portugalia i Spania au fost evaluate efectele adverse ale ketorolacului, administrat ca analgezic dup
10
operaii chirurgicale de amploare. Grupul de studiu a cuprins 11.245 de pacien[i, din care 5.634 au fost
pacieni crora li s-a administrat ketorolac parenteral pn la 90 mg/zi timp de 1-2 zile i apoi oral pn la
40 mg/zi, n cur cu durata ntre 1-7 zile. Ketorolacul a fost comparat cu ANS utilizate cel mai frecvent n
Europa pentru analgezia n sec[iile de medicin de urgen[: diclofenac (parenteral pn la 150 mg/zi timp
de 1-2 zile i apoi oral pn la 150 mg/zi n cur de 1-7 zile) i ketoprofen (parenteral pn la 200 mg/zi
timp de 1-2 zile, apoi oral pn la 200 mg/zi n cur de 1-7 zile). 5.611 pacien[i au primit medica[ia cu
care s-a fcut compara[ia. n grupul de studiu s-au nregistrat 19 decese, dar autorii au specificat c la
nici unul dintre aceste 19 cazuri nu s-a putut stabili o rela[ie de cauzalitate direct ntre efectele adverse
ale unuia dintre ANS administrate i deces. Astfel, cauzele morii au fost: stop cardiac la 10 bolnavi,
sepsis - la 3, tromboembolism pulmonar - la 2 cazuri, iar la cte un caz - hemoragie intraoperatorie,
insuficien renal acut pe fondul unei peritonite, carcinom metastatic i insuficien[ respiratorie.
Cea mai important reac[ie advers legat de ANS a fost hemoragia post-operatorie de la nivelul
plgii - care a aprut la 117 pacien[i (1,04 %); reacii alergice severe s-au observat la 12 pacien[i (0,12
%), n timp ce insuficiena renal acut - la 10 cazuri (0,09 %). Complicaia cea mai pu[in frecvent a fost
hemoragia digestiv, care a survenit la numai 4 cazuri (0,04 %), ns aceasta nu s-a observat la nici un
caz din lotul tratat cu ketorolac.
Concluziile autorilor au fost:
- Riscul de efecte adverse digestive grave la ANS, inclusiv ketorolac au fost foarte mici n cazul
tratamentului perioperator de scurt durat;
- Riscul de sngerri post-operatorii de la nivelul plgii prin efectul antiagregant al ANS este redus; el nu
a fost statistic semnificativ mai mare pentru ketorolac fa[ de celelalte ANS i a fost amplificat de
administrarea de anticoagulante pentru profilaxia tromboembolismului pulmonar;
- 10 pacien[i din lot (0,1%) au prezentat insuficien[ renal acut - 3 din grupul ketorolac i 7 din grupul
care a primit alte ANS;
- 12 pacien[i au prezentat reac[ii alergice severe; nu s-a nregistrat nici un deces; inciden[a i severitatea
acestor reac[ii nu a fost diferit la ketorolac fa[ de celelalte ANS.
Concluzia final a studiului a fost c riscul global de reac[ii adverse severe a fost foarte sczut, fiind
similar la ketorolac n compara[ie cu ketoprofen i diclofenac, iar ketorolacul s-a dovedit sigur n
administrarea n scop analgezic la pacien[i, cu condi[ia respectrii dozelor i duratelor de tratament
recomandate de productor.
11
Figura 2. #nciden:a comparativ a reac:iilor adver*e *evere la =etorolac (+r. ca6uri > ?.<(4! comparativ
cu alte &#+' (+r. ca6uri > ?.<11! (dup Forre*t 2B et al, 2002
1
!
0 10 20 30 40 50 60 70
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie digestiv
nsuficien[ renal acut
Reac[ie alergic Ketorolac
alt ANS
Ketorolac 9 61 0 3 5
alt ANS 10 56 4 7 7
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie digestiv
nsuficien[ renal
acut
Reac[ie alergic
Figura (. #nciden:a comparativ a reac:iilor adver*e *evere la =etorolac (+r. ca6uri > (.0?@! comparativ
cu =etoprofenul (+r. ca6uri > (.04(! (dup Forre*t 2B et al, 2002
1
!
0 5 10 15 20 25
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie digestiv
nsuficien[ renal acut
Reac[ie alergic
Ketorolac
Ketoprofen
Ketorolac 0 22 0 1 2
Ketoprofen 5 19 3 3 4
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie
digestiv
nsuficien[ renal
acut
Reac[ie alergic
12
Figura 4. #nciden:a comparativ a reac:iilor adver*e *evere la =etorolac (+r. ca6uri > 2.?3<! comparativ
cu diclofenacul (+r. ca6uri > 2.?<@! (dup Forre*t 2B et al, 2002
1
!
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie digestiv
nsuficien[ renal acut
Reac[ie alergic
Ketorolac
Diclofenac
Ketorolac 9 39 0 2 3
Diclofenac 5 37 1 4 3
Deces
Hemoragie
postoperatorie
Hemoragie digestiv
nsuficien[ renal
acut
Reac[ie alergic
Reac[iile adverse cardiovasculare ale coxibilor comunicate n ultimii ani au atras aten[ia
comunitii medicale asupra efectelor adverse ale ntregii clase de ANS la nivelul sistemului
cardiovascular. Mai multe studii au analizat efectele adverse cardiovasculare ale ketorolacului. Exist un
studiu de mare amploare al lui Kimmel S.E. et al, publicat n anul 2002, n care autorii au urmrit
frecvena apari[iei infarctului miocardic la pacieni care au primit n perioada post-operatorie ketorolac
(10.219 cure), comparativ cu pacieni crora li s-au administrat opioide (10.145 cure). Au existat 18 cazuri
(0,2 %) de infarct miocardic acut la pacien[ii trata[i cu ketorolac, n timp ce la cei crora li s-au administrat
opioide s-au nregistrat 45 de cazuri de infarct (0,4%). Pe baza acestor date autorii au concluzionat c
preparatul ketorolac nu numai c nu provoac o cretere a inciden[ei accidentelor cardiace, ci are i un
efect protector n ceea ce privete patogenia acestora.
Un alt studiu care a abordat profilul de siguran[ cardiovascular al ketorolacului este cel al lui
Avellaneda C. et al, n care s-a evaluat efectul administrrii intravenoase a 30 mg ketorolac, 2.000 mg
metamizol de sodiu i 100 mg propacetamol asupra parametrilor hemodinamici la un lot de 72 de pacien[i
dup interven[ii chirurgicale pe cord (interven[ii pe arterele coronare sau pe valve). Rezultatele studiului
au artat c obinerea efectului analgezic nu a fost nso[it de modificri importante ale hemodinamicii
pentru nici unul dintre analgeticele studiate.
Un alt domeniu medical n care ketorolacul se folosete cu rezultate bune este chirurgia cardiac
pediatric. Astfel, n studiul Gupta A. et al, publicat n 2005, sunt prezentate i analizate datele privind
folosirea ketorolacului la copii dup operaii pe cord pentru cardiopatii congenitale. Autorii au evaluat
riscul de apari[ie a hemoragiilor la nivelul plgii operatorii care au necesitat explorare chirurgical. Lotul
care a primit ketrolac a fost de 94 de copii cu vrsta medie de 8,5 ani. Lotul de control a cuprins tot 94 de
copii crora li s-au administrat alte analgezice post-operator. Sngerarea post-operatorie a aprut la 4
pacien[i (4,2%) care nu au primit ketorolac i la nici unul dintre pacien[ii care au primit ketorolac. Autorii
au concluzionat c utilizarea ketorolacului dup chirurgia malforma[iilor cardiace congenitale la copii nu
crete semnificativ riscul sngerrilor post-operatorii.
13
Conc)("ii
Ketorolacul este un medicament foarte eficient pentru asigurarea analgeziei n situaii de urgen[.
Ketorolacul i-a dovedit eficien[a ca un analgezic puternic n perioada postoperatorie sau post-traumatic,
fiind utilizat n monoterapie pentru suprimarea sindromului dureros. n cazul durerilor severe, ketorolacul
se poate asocia fr riscuri cu analgezicele opioide. Avantajul oferit de asocierea ketorolacului cu
opioidele este c astfel se poate scdea doza de opioide necesare, implicit riscul de dependen[ i alte
efecte adverse ale acestora. n dozele recomandate i folosit pe perioade scurte, conform indica[iilor
productorului, ketorolacul prezint un pericol redus de reac[ii adverse severe, ceea ce l face s fie un
preparat de prim inten[ie pentru suprimarea sindromului dureros acut n practica medical, atunci cnd
avem nevoie de un analgezic cu efect rapid i intens: dureri post-operatorii, dureri dentare, cefalee sau
migren, dureri lombare, dureri articulare, colici renale i biliare. Posibilitatea administrrii injectabile
constituie un avantaj major fa[ de alte ANS.
3. AINS locante s!ecifice ale C"#$2 %Co&iii'
Ce)eco3i.()
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al COX2, eficace de obicei la doze de 200 mg/zi. La nevoie
doza poate ajunge la 400 mg/zi. Este bine absorbit pe cale digestiv. Legarea de proteinele plasmatice
este de circa 97%. Activitatea este datorat medicamentului i nu metaboli[ilor si. Este metabolizat la
nivel hepatic de enzime ale citocromului P450, n special CYP2C9, prin hidroxilare, oxidare i o mic
parte prin glucurono-conjugare. Celecoxibul inhib CYP2D6 i astfel poate crete concentra[iile serice ale
unor antideprimante, antifungice, antipsihotice, analgezice, antiaritmice i -blocante.
ndica[ii: Tratamentul simptomatic al bolii artrozice, osteoartritelor, poliartritei reumatoide i
spondilitei ankilozante. Este utilizat ca analgezic n dureri de intensitate moderat i sever i n
tratamentul simptomatic al dismenoreei primare.
Mod de administrare: 200 mg/zi administrate o dat pe zi sau n 2 prize; la nevoie doza poate fi
crescut la 400 mg/zi, n 2 prize. Poate fi administrat cu sau fr alimente.
Se recomand utilizarea dozei minime eficace i pe o durat ct mai scurt, deoarece riscul
cardio-vascular al celecoxibului poate s creasc propor[ional cu doza i cu durata tratamentului.
Efecte adverse:
Gastrointestinale: severe - ulcer perforat, hemoragii digestive posibil fatale; uoare - dureri
abdominale, diaree, flatulen[, pirozis;
Cardio-vasculare: infarct miocardic, hipertensiune arterial;
Renale: creterea concentra[iei sangvine acreatininei i ureei, hiperpotasemie;
Hepatice: citoliz hepatic, insuficien[ hepatic, mergnd pn la hepatit acut fulminant;
Dermatologice: rare - dermatit exfoliativ, sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic;
Hemoragii la pacien[ii sub tratament anticoagulant.
Contraindica[ii: hipersensibilatate la celecoxib sau la excipien[i, antecedente de alergie la sulfonamide,
insuficien[ cardiac congestiv, reac[ii alergice la ANS, ulcer gastroduodenal activ sau hemoragie
digestiv, insuficien[a cardiac, insuficien[ hepatic sever, insuficien[ renal, boli inflamatorii
intestinale, boal coronarian ischemic, arteriopatii periferice, boal cerebro-vascular. Nu se
recomand administrarea la copii, gravide i femei care alpteaz.
Ro fe3o3i.()
Rofecoxibul este un medicament din clasa coxibilor, fcnd parte dintre ANS specifice COX-2,
lansat pe pia[ n 1999 i retras din farmacii n anul 2004. n momentul retragerii sale de pe pia[, era
singurul coxib cu efecte gastrointestinale atenuate comparativ cu ANS neselective. Acest lucru s-a
constatat n cursul studiului VGOR (Vioxx G Outcomes Research), care a examinat rofecoxibul
14
comparativ cu naproxenul. Rezultatele studiului au fost publicate de grupul condus de Bombardier C, n
2000.
Mod de ac[iune: Rofecoxibul este un ANS care inhib specific izoforma COX-2. Nu se cunoate
exact mecanismul efectelor adverse cardio-vasculare ale substan[ei. O ipotez neconfirmat a fost c
inhibarea COX-2 blocheaz sinteza de prostaglandine (inclusiv prostaciclina), nu i de tromboxani. S-ar
crea astfel un dezechilibru al func[iilor plachetare, cu risc crescut de accidente trombotice (infarct de
miocard i accident vascular cerebral). Alte studii au presupus c efectele cardiotoxice ar fi datorate
metaboli[ilor anhidridei maleice, forma[i n urma ionizrii moleculei de rofecoxib n organism.
Efecte adverse: Studiul VGOR (2000) a indicat o cretere de circa 4 ori a inciden[ei infarctului
de miocard la pacien[ii trata[i cu rofecoxib, comparativ cu pacien[ii trata[i cu naproxen (0,4% comparativ
cu 0,1%), mai ales ncepnd cu a 12-a lun de tratament. Creterea riscului se pare c ncepea nc din
a 2-a lun de tratament.
Rezultatele studiului VGOR au fost comunicate ctre FDA din SUA, care n aprilie 2002 a
somat firma productoare s introduc n prospect aten[ionri cu privire la riscul crescut de efecte
adverse cardiovasculare (infarct de miocard i accident vascular cerebral). Dup publicarea rezultatelor
studiului VGOR n New England Journal of Medicine, editorii revistei au atras aten[ia c anumite date
raportate ctre FDA nu au fost incluse n articolul din NEJM. Ulterior s-a demonstrat c datele referitoare
la efectele adverse cardiovasculare fuseser la dispozi[ia autorilor articolului cu cteva luni nainte de
publicarea studiului; ca urmare editorii revistei au scris un editorial n care au acuzat autorii de tinuire de
date importante. Editorii au afirmat printre altele: ,Cu peste 4 luni nainte de publicarea articolului, cel
pu[in doi autori aveau cunotin[ de date extrem de importante referitoare la efectele adverse
cardiovasculare, care nu au fost incluse n articolul VGOR. Aceste date se refereau la 3 cazuri de atac
de cord, nemen[ionate n articol, cazuri care creteau riscul relativ al Vioxx de la 4,25 la 5. Toate cele trei
cazuri de infarct au aprut la grupul de pacien[i cu risc sczut de atac cardiac - grupul ,fr indica[ie de
aspirin.
Un studiu clinic din seria studiilor de faz care preced aprobarea unui nou produs, denumit
Studiul 090, a artat o cretere de circa 3 ori a efectelor adverse cardiovasculare comparativ cu
placebo, o cretere de 7 ori comparativ cu nabumetona (un alt ANS) i o cretere de 8 ori a efectelor
adverse ischemice combinate (infarct miocardic i accident vascular cerebral) comparativ cu ambele
loturi.
n 2001, firma productoare a Vioxx a ini[iat APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On
Vioxx), un studiu cu durata de 3 ani menit s evalueze eficacitatea rofecoxibului n profilaxia apari[iei
polipilor colorectali. Studiul a fost ntrerupt nainte de termen, n momentul n care datele preliminare au
artat creterea riscului relativ de accidente trombotice (infarct i accident vascular cerebral) dup 18 luni
de tratament. Analiza datelor a sugerat c tratamentul pe termen lung cu rofecoxib dubla riscul relativ de
accident ischemic cerebral i cardiac comparativ cu placebo.
Ca urmare a acestor studii, firma productoare a decis n septembrie 2004 retragerea produsului
Vioxx de pe pia[. O investiga[ie a exper[ilor FDA a estimat c n cei 5 ani n care rofecoxibul a fost
comercializat, el a cauzat un numr de 88.000-139.000 de cazuri de reac[ii adverse cardiace grave. O
metaanaliz publicat n Lancet (2004) de grupul condus de Juni P. a concluzionat c rofecoxibul ar fi
trebuit retras de pe pia[ cu c[iva ani mai devreme. n replic, firma productoare a contrazis aceast
metaanaliz, sus[innd c aceasta a omis o serie de studii care demonstrau absen[a unui risc crescut de
reac[ii adverse cerebro-vasculare ale rofecoxibului.
n Europa, Comisia European a cerut EMEA (European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products), ca msur de prevedere o reevaluare a tuturor produselor din gama coxibilor, n
special urmrirea efectelor trombotice (infarct de miocard) i a celor cardio-renale de tip HTA i edem
cardiac.
15
5a)*eco3i.()
Valdecoxibul este un medicament din clasa coxibilor, recomandat de productori pentru tratamnetul
osteoartritei, artritei reumatoide i a durerilor menstruale. Doza recomandat este de 10-20 mg/zi.
Este contraindicat bolnavilor cu antecedente alergice la ANS.
Produsul comercial se numete Bextra a fost lansat n 2001 n SUA i n 2003 n Europa. El a fost retras
din circula[ie n anul 2005 la cererea FDA i EMEA, datorit riscului crescut de a induce infarct miocardic
i accident vascular cerebral. Alte reacii adverse semnalate au fost angina pectoral i sindromul
Stevens Johnson.
L(miraco3i.()
Lumiracoxibul este un alt reprezentant al clasei coxibilor, cu structura chimic asemntoare cu
diclofenacul. Dintre toate ANS are cea mai nalt selectivitate pentru COX-2. Pe pia[ este comercializat
sub denumirea de Prexige. A fost lansat n 2003, n Marea Britanie, fiind apoi autorizat n mai multe [ri
ale UE.
n doza de 400 mg/zi, este indicat n ameliorarea simptomelor de osteortrit i n tratamentul pe
termen scurt al durerii acute. n durerea de origine dentar a prezentat un timp mai scurt de instalare a
efectului comparativ cu alte ANS COX-2 selective. Efectele secundare de natur gastrointestinal si
cardiovascular au fost investigate prin studiul TARGET. Studiul a fost realizat pe 18,325 pacien[i, trata[i
cu lumiracoxib (400 mg/zi), naproxen (2 x 500 mg/zi) i ibuprofen (3 x 800 mg/zi). Rezultatele publicate
n revista Lancet nu au eviden[iat nici o deosebire ntre lumiracoxib i celelalte dou antiinflamatoare n
ceea ce privete riscul de inducere a infarctului de miocard.
n 2007, medicamentul a fost scos de pe pia[, ini[ial n Australia, apoi n Canada i UE, din
cauza unor efecte adverse hepatice severe, mergnd pn la insuficien[ hepatic mortal.
Lumiracoxibul nu a ob[inut acordul FDA pentru a fi comercializat n SUA. n prezent, acesta se mai
gsete pe pia[ n trei [ri din America latin.
Pareco3i.()
Parecoxibul (nume comercial Dynastat) este un prodrog al valdecoxibului, fiind ca i acesta un inhibitor
din clasa ANS COX-2 selective. Avantajul fa[ de alte preparate similare const n calea de administrare
injectabil. Este indicat n tratamentul de scurt durat al durerilor postoperatorii la adul[i. Dozele
recomandate sunt de 40 mg injectabil im sau iv, urmat de 20-40 mg la 6-12 ore, pn la doza total de 80
mg/zi.
Parecoxibul este aprobat n majoritatea [rilor europene, nu i n SUA.
Medicamentul are avantajul c nu influen[eaz func[ionarea plachetelor sangvine, astfel c nu
prezint riscul de hemoragie la nivelul plgii operatorii. De asemenea, se poate administra pacien[ilor
afla[i sub tratament anticoagulant. Dezavantajul este reprezentat de costul ridicat.
Studiile au artat o eficacitate comparabil cu a ketorolacului n analgezia post-operatorie dup
interven[ii dentare, ortopedice i ginecologice. ntr-un studiu publicat n 2008, autorii au comparat
eficacitatea i reac[iile adverse ale parecoxibului (40 mg x 2) comparativ cu ketorolacul (30 mg x 2), n
administrare intravenoas la pacien[ii afla[i n postoperator dup chirurgia sinusurilor i nasului. La lotul
de 50 de pacien[i inclui n studiu, eficien[a parecoxibului a fost similar cu a ketorolacului. Nu s-au
nregistrat reac[ii adverse semnificative la nici un pacient.
Contraindica[ii: bronhospasm in antecedente, polipoz nazal, hipersensibilitate, insuficien[
hepatic sever, insuficien[ cardiac congestiv, ulcer gastroduodenal, sarcin.
16
Efecte adverse: edeme periferice, varia[ii ale tensiunii arteriale, sindrom dispeptic, agita[ie, insomnie,
faringit, prurit.
(. Mecanismul efectelor ad)erse di*esti)e ale AINS
ANS sunt clasa de medicamente cea mai utilizat pe plan mondial. Ele intervin n finalul
cascadei inflamatorii, inhibnd producia de mediatori ai inflamaiei. Pe lng efectul antiinflamator, ANS
reduc durerea, scad febra, reduc adezivitatea plachetar, ceea ce motiveaz utilizarea lor pe scar larg
ntr-o varietate de boli, pe termen scurt sau mai lung.
ANS i datoreaz efectele antiinflamatorii, antipiretice i analgezice unui mecanism comun -
inhibarea reversibil a COX, enzimele responsabile de sinteza unor mediatori (prostaglandine,
prostacicline, tromboxani) din acidul arahidonic. Spre deosebire de celelalte ANS, acidul acetilsalicilic
inhib ireversibil COX. La doze mici (75-325 mg/zi) aspirina are efect antiagregant, prin inhibarea sintezei
tromboxanului A2 la nivelul plachetelor. Efectul antiagregant obinut persist pe toat durata de via a
trombocitelor afectate, circa 7 zile (valori extreme ntre 5-9 zile).
Cum am artat mai sus, COX exist n dou forme izomorfe principale:
COX-1 este o enzim constitutiv, fiind prezent n majoritatea esuturilor normale, n special la
nivelul tubului digestiv i a plachetelor sangvine. Ea este implicat n formarea PG cu rol n
protecia mucoasei gastrice, meninerea homeostaziei renale i vasculare i a tromboxanilor cu
rol n agregarea plachetar. nhibarea COX-1 duce la lezarea mucoasei gastrointestinale,
afectarea toxic a rinichiului, hemoragii.
COX-2 este o enzim inductibil sub aciunea citokinelor (mai ales L1, TNF), factorilor de
cretere, oncogenelor, endotoxinelor. Ea este prezent n cantiti mari n macrofagele activate,
fibroblati i n alte celule din focarul inflamator.
Schematic, efectele favorabile ale ANS se datoreaz inhibrii COX-2, pe cnd efectele adverse
(inclusiv cele gastrointestinale) se datoreaz inhibrii COX-1. Teoretic, ar trebui ca un ANS s aib un
profil de siguran[ cu att mai bun cu ct el este mai selectiv, adic inhib mai puternic COX-2 i inhib
mai slab COX-1. Din acest motiv, industria farmaceutic a sintetizat i lansat cu rapiditate la nceputul
anilor 2000 o serie de ANS COX-2 selective. Realitatea s-a dovedit mai complex. Expresia i efectele
biologice ale COX-1 i COX-2 sunt n realitate mai pu[in clar separate n ,bune pentru COX-1 i ,rele
pentru COX-2. Unele cercetri au demonstrat c atunci cnd mucoasa gastric este lezat prin expunere
la substan[e iritante, prin ischemie sau secundar inhibrii COX-1, apare compensator o cretere rapid a
expresiei COX-2, cu efecte benefice de protec[ie gastric i de favorizare a vindecrii.
Mai multe studii au artat c nici ANS COX-2 selective nu sunt lipsite de efecte adverse
digestive. Mai mult, toxicitatea lor cardiovascular i renal s-a dovedit comparabil sau superioar ANS
clasice. Mai multe COX-2 selective au trebuit retrase de pe pia[ n urma reac[iilor adverse grave.
Este bine cunoscut c medicamentele din clasa ANS au multiple reacii adverse la nivelul tubului
digestiv, cele mai frecvente fiind gastritele de diverse tipuri, ulcerul gastro-duodenal (UGD), hemoragiile
digestive (mai ales hemoragii digestive superioare - HDS). Se estimeaz c utilizarea cronic a ANS
crete de pn la 10 ori rata de apariie a complicaiilor i deceselor datorate bolii ulceroase n timp ce
riscul de HDS crete de circa 4 ori fa de populaia general.
Riscul ANS de inducere a complicaiilor gastrointestinale este cumulativ i liniar. Se poate estima
riscul de apariie a reaciilor adverse pentru un anumit ANS. El reprezint produsul dintre toxicitatea
medicamentului, frecvena utilizrii acestuia i riscul individual al pacientului. Efectele adverse
gastroduodenale reprezint 50-60% din totalul efectelor adverse ale ANS. Studiile din Europa arat c n
total n fiecare zi sunt spitalizai circa 1.000 de pacieni cu HDS. Pe de alt parte, 40% din totalul HDS au
ca etiologie consumul de ANS, iar 10% din ansamblul pacienilor cu HDS decedeaz.
17
Datele din SUA arat c efectele adverse digestive ale ANS cauzeaz peste 100.000 de
spitalizri pe an, cu un numr al deceselor ntre 7.000-10.000, mai ales din rndul pacienilor la risc.
Riscul efectelor adverse digestive este crescut i la consumatorii cronici de aspirin n doze mici.
Efectele adverse digestive ale ANS intereseaz mai ales stomacul i duodenul, dar acestea se
pot ntlni la nivelul tuturor segmentelor tubului digestiv. Mecanismul de producere a leziunilor este similar
indiferent de localizare. Cercetrile au artat c exist trei tipuri de mecanisme patogenice ale acestor
efecte adverse:
- dependent de COX;
- independent de COX - mecanism topic;
- multifactorial.
Mecanism() /ato!enic *e/en*ent *e CO0
Mecanismul major prin care se produc reaciile adverse digestive ale ANS const n scderea
concentraiei de PG de la nivelul mucoasei tubului digestiv, n principal PGE2 i PG2, prin inhibarea
COX-1. Aceste PG sunt responsabile de o serie de efecte locale:
- Cresc fluxul sangvin submucos, participnd la troficitatea mucoasei;
- Stimuleaz secreia de mucus i bicarbonat de la nivelul epiteliului gastro-intestinal;
- Previn distrugerea barierei mucosale (epiteliale) gastrice i accelereaz proliferarea celular - procesele
de turn-over celular;
- Stimuleaz procesele de transport ionic celular;
- Stimuleaz producerea de AMPc, cu rol de protec[ie a mucoasei digestive;
- niiaz formarea stratului fosfolipidic activ i menin componentele sulfhidril la nivelul mucusului gastric;
- Stabilizeaz lizozomii celulelor epiteliale ale mucoasei digestive.
Mecanism() /ato!enic to/ic
Majoritatea ANS sunt acizi slabi. La pH-ul gastric acid aceste substan[e nu sunt ionizate i astfel
sunt nepolare, liposolubile, difuznd prin membrana celulelor epiteliale din mucoasa gastric n
citoplasm, unde pH-ul este n jur de 7. Aici ANS se ionizeaz i devin hidrosolubile. Astfel se produce o
acumulare intracelular a ANS, cu apariia de efecte toxice locale. Acest mecanism este incriminat n
apariia eroziunilor gastrice i a hemoragiilor acute.
Mecanism() /ato!enic m()tifactoria)
ANS stimuleaz secreia gastric acid i de pepsinogen, independent de PG endogene, printr-
un mecanism postreceptor.
+. ,e-iunile induse de AINS la ni)elul tuului di*esti) su!erior
ANS pot produce de la simptome gastrointestinale nespecifice (durere abdominal, dispepsie,
grea, vrsturi), pn la esofagit, stricturi esofagiene, gastrite, eroziuni gastrice, hemoragii, ulcere
peptice gastrice sau duodenale, ulcere perforate, ocluzii intestinale. Reac[iile adverse digestive severe
(perfora[ie, hemoragie) pot cauza decesul pacientului.
Caracteristic pentru leziunile digestive induse de ANS este c o mare parte dintre leziunile
endoscopice (peste 80% dup unele studii) sunt asimptomatice.
Esofa!()
La nivelul esofagului ANS produc mai frecvent ulcere i stricturi esofagiene, dar pot s produc
i esofagite postANS.
Factorii de risc cei mai importani pentru leziunile esofagiene sunt: ingestia medicamentului n
clinostatism, imediat naintea mersului la culcare, cu pu[in lichid; ingestia de ANS n perioadele post-
operatorii; scderea salivaiei; scderea clearance-ului esofagian; utilizarea de preparate retard de ANS.
Pentru profilaxia ulceraiilor esofagiene se recomand ingestia ANS n timpul meselor sau cu
100-200 ml lichid i meninerea unei poziii ortostatice, cel putin or dup ingestia medicamentului.
18
Tratamentul acestor leziuni const n: scderea secreiei gastrice acide (inhibitori ai receptorilor
H2, inhibitori ai pompei de protoni - PP) i neutralizarea secreiei gastrice acide (antiacide, sucralfat).
Figura ?. Alcer po*t0&#+' ,n e*ofagul di*tal
Figura <. E*ofagit po*t0&#+' de gradul B (dup cla*ificarea Lo* &ngele*!

Stomac() ,i *(o*en()
Stomacul i duodenul sunt sediile de predilecie pentru cele mai frecvente i grave leziuni induse
de ANS. Dintre toate ANS, cele cu circuit enterohepatic i timp de njumtire lung (ex: sulindac,
piroxicam) prezint cea mai ridicat toxicitate gastroduodenal datorit reexpunerii mucoasei gastrice i
duodenale la metaboliii lor activi din refluxul biliar.
Comparativ cu restul populaiei, pacienii care consum ANS prezint ulcere gastrice de 10 ori
mai frecvent, complicaii grave ale acestora de 3 ori mai frecvent, spitalizare a pacienilor de 6 ori mai
frecvent i deces legat de ulcer de 5 ori mai frecvent. De asemenea, se estimeaz c n rndul
consumatorilor cronici de ANS 25% fac ulcer peptic, iar 2-4% vor suferi o complicaie a acestuia -
hemoragie sau perforaie.
Cele mai frecvente tipuri de leziuni gastro-duodenale eviden[iate endoscopic sunt:
- Gastrita eritematoas;
19
- Gastrita eroziv;
- Gastrita hemoragic difuz;
- Ulcerul gastric nconjurat de mucoas normal.
Adesea se vizualizeaz leziuni multiple: ulcer, hemoragii submucoase, eroziuni. Leziunile sunt localizate
de obicei n partea distal a antrului.
.. /astritele
Gastritele sunt afeciuni difuze sau delimitate (focale) ale mucoasei stomacului caracterizate prin
alterri de tip inflamator acut sau cronic, produse de o mare varietate de agen[i etiologici. Din punct de
vedere al simptomatologiei, ele pot fi asimptomatice sau s se manifeste prin simptome nespecifice -
epigastralgii, sindrom dispeptic.
Conceptul de gastrit a suferit n timp transformri importante. De fapt medicii interniti,
endoscopitii, anatomopatologii i pacien[ii au fiecare propria viziune asupra gastitelor - un complex de
simptome, o modificare a aspectului endoscopic sau o alterare histologic de tip inflamator. niial a
prevalat punctul de vedere anatomopatologic, bazat pe examinri necroptice. n perioada n care a
dominat examenul radiologic cu substan de contrast, iar explorarea endoscopic cu tub semirigid avea
o importan practic cu totul secundar, s-a supraevaluat semiologia radiologic, respectiv descrierea
detaliat a modificrilor de relief.
Prelevrile oarbe prin aspiraie i suciune au permis i n acea perioad definirea substratului
histologic in vivo al gastritelor, dar au introdus erori importante de diagnostic din cauza impreciziei
recoltrilor - leziunile sunt distribuite de multe ori neuniform n stomac.
Frecvena mare a neconcordanelor anatomice i histologice, morfo-funcionale i clinice,
asocierea constant a tulburrilor funcionale motorii i secretorii, au fcut ca n practica medical
gastritele s fie mai curnd un diagnostic de excludere, atribuit suferinelor gastrice fr substrat lezional
evident. Acest grup a mai fost denumit ntr-o perioad ,dispepsii radiologic negative.
Endoscopia digestiv modern asigur posibilitatea biopsiilor dirijate multiple, permi[nd
explorarea gastric complet, repetabil la nevoie.
Din punct de vedere practic descoperirea leziunilor inflamatorii, atrofice sau displazice impune
urmrirea i tratamentul corespunztor chiar n absena manifestrilor clinice.
Clasificarea anatomoclinic i evolutiv difereniaz gastritele acute (GA), gastritele cronice (GC)
i gastritele specifice localizri gastrice a unor boli sistemice sau forme histologice speciale de gastrit
(infiltrat eozinofil, granulom).
Efectuarea biopsiilor n dinamic permite uneori urmrirea trecerii de la o form acut la una
cronic, dar cel mai adesea gastritele cronice se prezint ca procese primitive.
Din punct de vedere histologic, diferen[ierea dintre GA i GC este clar - GA prezint leziuni
inflamatorii acute i infiltrat celular n care predomin PMN neutrofile, n timp ce GC prezint leziuni
inflamatorii cronice, cu infiltrat celular limfo-plasmocitar, nso[ite frecvent de diverse grade de atrofie.
Factorii etiologici pentru GA i GC sunt n mare msur comuni. Ei intervin cel mai adesea n
asociere. Cei mai importani factori etiologici sunt:
nfecioi:
- bacterieni: infec[ia cu Helicobacter pylori, toxiinfecii alimentare, sepsis, infecii orodentare, infec[ii
respiratorii, diverticuli esofagieni n care se dezvolt flora n exces;
- virali: n contextul unor viroze respiratorii, hepatite virale, herpes simplex, zoster, etc;
- levuri, cel mai frecvent candida la imunodeprimai sau la pacien[i sub antibioterapie n doze mari i pe
perioade lungi;
- aceti agen[i patogeni pot ac[iona endoluminal, pe cale hematogen sau pe cale limfatic.
Chimici:
- exogeni: medicamente (pe primul plan ANS), substane toxice (produc gastrite toxice erozive), alcool
(produce gastrita alcoolic acut sau cronic), condimente, fumat;
- endogeni: uremie - n insuficien[a renal acur sau cronic - gastritele uremice, corpii cetonici - n
cetoacidoza diabetic, srurile biliare - n cazul refluxului duodenogastric (gastrita de reflux alcalin,
prezent la aproape to[i pacien[ii cu rezec[ie gastric i la unii pacien[i cu pilor hipoton).
Fizici:
20
- radia[ii ionizante, temperatura prea mare sau sczut a produselor ingerate.
Mecanici:
- corpi strini traumatizani, alimente incomplet masticate, tricho/fitobezoari;
- staza gastric produs de stenoza piloric (gastrita de staz);
- malpoziii gastrice: hernie diafragmatic, volvulus, stomac n cascad.
Alergici:
- hipersensibilitatea la anumite medicamente sau alimente.
Nutri[ionali:
- deficit proteic, vitaminic, de fier.
Circulatori:
- staza venoas, ischemia mucoasei gastrice n cadrul unei hipovolemii.
Autoimuni:
- anticorpi anticelul parietal, anticorpi antifactor intrinsec - anemia Biermer.
Neuropsihici:
- stres, depresii, suprasolicitri.
Endocrini:
- diabet zaharat, hiper sau hipotiroidism, tiroidit autoimun, insuficien hipofizar.
De regul, GA survin n urma unor agresiuni ocazionale, de durat scurt, uneori recureniale.
GC pot evolua n continuarea GA sau, mai adesea, se dezvolt autonom pe fondul unor agresiuni
repetate sau prelungite.
n prezent, diagnosticul de gastrit trebuie susinut exclusiv pe baza aspectului endoscopic i
probei bioptice, celelalte informaii reprezentnd doar indicii sau criterii de probabilitate. Diagnosticul
corect i complet al unei gastrite presupune precizarea urmtorilor parametri:
- etiologia;
- topografia;
- aspectul endoscopic;
- aspectul histologic - gradul de activitate, gradul de atrofie, alte modificri;
- prezen[a infec[iei cu Helicobacter pylori;
Nu exist o clasificare universal recunoscut a gastritelor. Sistemul Sydney, denumit dup locul
celui de-al noulea Congres Mondial de Gastroenterologie, a fost lansat n 1990 i actualizat n 1995.
Acesta cuprinde etiologia, o sec[iune endoscopic i una histologic, dar complexitatea lui l face dificil de
utilizat n practica curent.
Trebuie re[inut c cele mai frecvente cauze ale gastritelor sunt infec[ia cu Helicobacter pylori i
consumul de ANS.
Aspectul endoscopic al gastritelor poate mbrca o varietate de forme:
- Gastrit eritematoas sau eritematos-exudativ - multiple zone mici de eritem despr[ite de mucoas de
aspect normal, cu sau fr exudat fibrinos pe suprafa[ (figurile 5 i 6);
- Gastrit eritemato-eroziv sau maculo-eroziv - asociaz zone de eritem i eroziuni (ulcera[ii
superficiale, care histologic nu depesc musculara mucoasei) (figurile 7 i 8);
- Gastrit papulo-eroziv, numit i varioliform datorit aspectului de papule care ies din planul
mucoasei cu 2-4 mm i au apexul erodat (figura 9);
- Gastrit atrofic - cu mucoasa cu pliuri terse i cu vasculariza[ia din submucoas foarte vizibil (figura
10);
- Gastrit hipertrofic - cu pliuri nalte, cu aspect polipoid;
- Gastrit hemoragic - cu diverse aspecte, n func[ie de momentul n care se efectueaz endoscopia
(figura 11).
21
Figura 3. Ga*trit antral eritematoa* po*t0&#+'
Figura @. Ga*trit antral eritemata* po*t0&#+'
Figura . Ga*trit antral eritemato0ero6iv po*t0&#+'
22
Figura 10. Ga*trit antral eritemato0ero6iv po*t0&#+'
Figura 11. Ga*trit antral papulo0ero6iv po*t0&#+'
23
Figura 12. Ga*trit atrofic
Figura 1(. Ga*trit 1emoragic po*t0&#+' ,n perioada po*t01emoragic recent
Aspectele endoscopice de gastrit eritemato-exudativ, eritemato-eroziv i hemoragic se
ntlnesc mai ales n contextul GA, celelalte aspecte fiind caracteristice pentru GC.
Gastrite)e ac(te
GA reprezin o entitate anatomoclinic polietiologic, avnd ca substrat fenomene inflamatorii
acute la nivelul mucoasei gastrice, care survine n urma aciunii locale de scurt durat a unor factori
patogeni endo sau exogeni.
Etiologia GA este variat i complex. Se contureaz cteva tipuri principale de GA:
- GA medicamentoas este produs de o serie de droguri - ANS, glucocorticoizii;
24
- Rolul stresului apare primordial n cazul leziunilor acute ulcerohemoragice ntlnite n post-operator, n
serviciile de terapie intensiv unde sunt ingrijii politraumatizai i ari, n cazul bolnavilor cu insuficiene
acute de organ, n seciile de neurochirurgie;
- La bolnavii cu stri septice poate s apar GA flegmonoas, caracterizat prin prin formarea de micro-
abcese n mucoasa digestiv.
- ngestia de alcool produce leziuni acute ale mucoasei gastroduodenale - congestie vascular cu infiltrat
de eozinofile, peteii, leziuni hemoragice superficiale.
Unii autori consider GA ca fiind sinonime cu gastritele hemoragice sau, ntr-un sens mai larg, cu leziunile
acute hemoragice. Termenul de gastrit hemoragic sau de leziune acut hemoragic grupeaz mai
multe entiti:
- Gastrita hemoragic difuz - apare fie pe o mucoas gastric indemn sau pe fundalul unei GC. Ea se
definete ca o sngerare n pnz a mucoasei, fr eroziuni vizibile la examenul endoscopic;
0 E8ulceratio *imple8 - este reprezentat de o pierdere de substan cu diametrul de 5-10 mm, unic, ce
nu ajunge la musculara mucoasei (figura 12);
- Gastrita sau gastroduodenita acut eroziv, numit i gastro-bulbit, prezint eroziuni superficiale
multiple (figura 13);
- Ulcerele acute sau de stres care trec n profunzime de musculara mucoasei. n evoluie ulcerul de stres
trece prin 4 stadii: purpura mucoasei, eroziune superficial, ulcer acut nehemoragic i ulcer acut
hemoragic. n acest cadru sunt incluse i unele forme speciale de ulcer acut, cum sunt ulcerul Cushing
(leziuni care apar n urma unor interven[ii chirurgicale laborioase sau dup traumatisme ale SNC) i
ulcerul Curling (care apare la persoanele cu arsuri ntinse).
Figura 14. E8ulceratio *imple8 po*t0&#+'
Figura 1?. ;uodenit acut ero6iv po*t0&#+'
25
Un aspect endoscopic macroscopic normal nu scutete de prelevarea biopsiilor, care pot
evidenia leziuni acute n curs de vindecare.
Forma clinicoanatomic de manifestare rezult din ecuaia ansamblului etiologic al bolilor:
factori fa)ori-ani
R0AC1I2I1A10A 344444444444444445 6AC1"RU,
7",NA2U,UI PA1"/0N
Microscopic GA se caracterizeaz prin apariia unui infiltrat inflamator de tip acut, cu
polimorfonucleare. Acesta respect lamina propria a mucoasei. Epiteliul superficial din vecintatea
leziunilor prezint modificri degenerative, de tip inflamator sau necrotic. Mai rar pot apare leziuni ale
glandelor gastrice.
n cazul gastritei flegmonoase n mucoas apar microflegmoane, constituite din detritus celular i
infiltrat abundent polimorfonuclear.
Deoarece factorii etiologici acioneaz rapid i brutal, progresia de la un aspect la altul se poate
face n timp scurt; pe de alt parte, dat fiind capacitatea mare de regenerare a epiteliului digestiv i fiind
vorba de o inflamaie acut, la fel de rapid se produce i vindecarea dup ce a disprut cauza.
Mecanismele de producere a GA sunt extrem de complexe. Ele [in de:
- alterarea barierei mucoasei gastrice;
- alterarea metabolismului prostaglandinelor;
- refluxul duodeno-gastric;
- modificrile microcircula[iei gastrice.
Conceptul de ,barier a mucoasei a fost formulat de Davenport n 1939 i i pstreaz
actualitatea. Bariera mucoasei este format din stratul gros de mucus i de epiteliul mucoasei
gastroduodenale. Ea se opune retrodifuziei ionilor H
+
dinspre lumenul digestiv n mucoas i difuziunii
ionilor de Na
+
i K
+
din mucoas spre lumen. Substratul morfologic al acestei bariere este reprezentat de
membranele celulare ale epiteliului de suprafa, formate din dublul strat lipoproteic i de jonc[iunile
intercelulare strnse. Buna func[ionare a barierei depinde de:
- debitul sanguvin corespunztor;
- stratul de mucus;
- secre[ia de bicarbona[i;
- turn-overul celulelor epiteliale;
- diferen[a de poten[ial.
PG influen[eaz direct calitatea barierei mucoasei, prin mai multe efecte:
- inhib secre[ia de HCl, prin inhibarea adenilciclazei din celula parietal. Aceast enzim transform ATP
n AMPc. Acesta stimuleaz proteinkinazele care activeaz ATPaza H
+
/K
+
(pompa de protoni) care
elimin printr-un sistem de tubuli ionii H
+
la polul luminal al celulei;
- stimuleaz secre[ia de bicarbonat n profunzimea stratului de mucus;
- men[in iriga[ia mucoasei, producnd vasodilata[ie local;
- stimuleaz secre[ia de mucus.
Circulaia submucoas asigur epiteliului supraiacent aportul vital de oxigen, glucoz i alte
substane cu rol plastic i nutritiv. Oxigenarea corespunztoare evit metabolismul anaerob, acidoza
local i favorizeaz sintezele adecvate de PG i ATP. Astfel oxigenul asigur troficitatea epiteliului i
rezistena lui la agresiuni.
ANS ac[ioneaz att prin mecanism local - alterarea direct a barierei mucoasei, ct i prin
mecanism sistemic - alterarea metabolismului PG.
Mecanismul local de ac[iune al ANS (n special al aspirinei) se datoreaz faptului c ANS sunt
acizi slabi. n mediul gastric acid (pH = 2) aceste substan[e devin neionizate, liposolubile. ANS ptrund
prin mucoasa gastric. n mucoas pH-ul este neutru i ANS redevin acizi ioniza[i. Ei lezeaz celulele din
vecinatate. Mastocitele din submucoas i din lamina propria se degranuleaz i elibereaz mediatori ai
inflama[iei (n special histamin) care stimuleaz secre[ia de HCl, cresc permeabilitatea mucoasei i
favorizeaz retrodifuzia H
+
. S-a constatat c retrodifuzia ionilor de H
+
este principalul factor care induce
eroziunile i ulcerul de la nivelul mucoasei gastroduodenale.
26
Exist preparate de aspirin care ncearc s diminueze aceste efecte adverse locale, dar
rezultatele nu au confirmat. Aspirina tamponat neutralizeaz numia n mic msur aciditatea gastric.
Aspirina entero-solubil provoac mai pu[in irita[ie local gastroduodenal, dar are i o biodisponibilitate
sczut.
Refluxul duodenal sau duodenogastric (figura 14) se definete ca trecerea coninutului duodenal
n cavitatea gastric. Aceasta se face antiperistaltic, n condiiile unui sfincter piloric hipoton, n cazul
existenei unor unde antiperistaltice (ex. la efortul violent de vom) sau cnd pilorul a fost indeprtat prin
diverse tehnici chirurgicale (gastrectomie). n a doua situa[ie refluxul produce o GC. Refluxul expune
mucoasa gastric la aciunea nociv a bilei i sucului pancreatic. n efectele patogene se atribuie un rol
important srurilor biliare, lizolecitinei, lipazelor i proteazelor din sucul pancreatic. Aceste substane
lezeaz structura barierei mucoase i exercit efecte citotoxice asupra epiteliului.
Figura 1<. Beflu8 duodeno0ga*tric
Tulburrile microcirculaiei gastroduodenale sunt incriminate mai ales n patogenia eroziunilor
acute post-operatorii, de stres, n cazul arsurilor importante i dup politraumatisme. Toate aceste situaii
se nsoesc n grade diferite de hipovolemie i de stimularea excesiv a axului hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian.
Gastrite)e cronice
GC se caracterizeaz prin prezen[a unui infiltrat limfoplasmocitar difuz n epiteliu i lamina
propria. n istoria natural a GC evolu[ia se face spre gastrita atrofic, ntr-un interval de timp ndelungat,
de ani sau zeci de ani. Ulterior pot s apar procese de metaplazie intestinal i displazie, care poate
evolua spre cancer gastric. Pe parcurs, pe fondul unei GC poate s apar un ulcer gastric.
Clasificarea GC este dificil datorit numrului mare de criterii posibile. Faptul c un mare numr
dintre pacien[i sunt asimptomatici sau au manifestri clinice nespecifice complic i mai mult situa[ia.
Deseori exist discrepan[e ntre acuzele pacien[ilor i aspectul endoscopic - pacien[i cu acuze
zgomotoase pot avea aspect endoscopic normal, iar pacien[i asimptomatici pot prezenta leziuni evidente
ale mucoasei.
GC pot fi clasificate n principal n func[ie de etiologie, localizare i aspectul histologic.
Principalii factori etiologici ai GC sunt:
27
- Helicobacter pylori (HP) - infec[ia cu HP reprezint principalul factor etiologic pentru GC; frecvent
gastrita este asimptomatic; nu are un aspect endoscopic caracteristic; se caracterizeaz histologic prin
prezen[a unui infiltrat inflamator de tip cronic bogat n epiteliu i lamina propria, cu semne de activitate
(prezen[a de PMN) i de foliculi limfoizi cu centri germinativi; germenul se vizualizeaz pe biopsii cu
ajutorul colora[iilor specifice (Giemsa, Warthin-Starry), fiind prezent n stratul de mucus adiacent
epiteliului i printre celulele de suprafa[. Pe msur ce GC evolueaz spre atrofie a mucoasei, HP este
mai rar eviden[iat.
- ANS - tratamentul cronic cu ANS (inclusiv cu aspirin n doze mici) determin o GC reactiv, numit i
gastropatie la ANS; aspectul endoscopic este de gastrit eritematoas sau eritemato-exudativ, uneori
eroziv; histologic este prezent hiperplazia foveolar cu infiltrat inflamator minim, uneori eroziuni
epiteliale microscopice.
- Refluxul bilio-gastric - apare fie la pacien[ii rezeca[i gastric (figura 15), fie la cei cu disfunc[ii pilorice;
aspectul endoscopic este de gastrit eritemato-exudativ; histologic predomin hiperplazia foveolar, cu
un infiltrat inflamator redus.
- Factorii iritan[i locali - alcool, condimente, fumat, ureea eliminat prin mucoasa gastric la pacientul
uremic.
- Factorii imunologici - n afar de boala Biermer s-au regsit mecanisme autoimune i n cazuri de GC
atrofic la vrstnici, la diabetici, n boala Addison sau la pacien[ii cu anemie feripriv; n toate aceste
situa[ii au fost identifica[i anticorpi anticelul parietal i antifactor intrinsec.
- Factorii caren[iali - lipsa de fier.
- Factorii infec[ioi al[ii dect HP - pot ntre[ine o GC, cum se ntmpl n cazul infec[iilor dentare, sinusale
sau rino-faringiene de focar.
Figura 13. Beflu8 bilio0ga*tric -i ga*trit eritemato0e8*udativ la pacient cu re6ec:ie ga*tric
Gastritele cronice atrofice se clasific n func[ie de mecanism i de situarea topografic. n
ordinea prevalen[ei acestea sunt:
- GC determinat de factorii de mediu (mai ales infec[ia cu HP), numit i GC de tip B - circa 95% din
cazuri;
- GC autoimun, numit i GC de tip A - circa 5% din cazuri.
GC determinat de factorii de mediu intereseaz ini[ial antrul i apoi corpul gastric; leziunile
caracteristice sunt inflama[ia cronic, atrofia mucoasei i metaplazia intestinal. Leziunile sunt dispuse
multifocal, de aceea mai este numit gastrit atrofic multifocal. De obicei, leziunile debuteaz n zona
antrului, deoarece acolo se localizeaz preferen[ial HP, iar pe de alt parte antrul este mai agresat de
con[inutul gastric care stagneaz mai mult acolo din cauza pozi[iei declive anatomice. n timp, leziunile
avanseaz proximal, deoarece limita histologic dintre antru i corp urc fiziologic cu vrsta. Acest tip se
asociaz mai frecvent cu ulcerul gastric.
28
GC autoimun intereseaz corpul gastric i fornixul. Ea se caracterizeaz prin scderea secre[iei
acide i de factor intrinsec, inducnd anemie macrocitar i hipergastrinemie.
Din punct de vedere al aspectului histologic, ambele tipuri de GC asociaz n diverse grade
fenomene inflamatorii de tip cronic i diverse grade de atrofie. Tipurile histologice de GC sunt:
superficial, intersti[ial, atrofic i atrofie gastric. Pe fondul proceselor atrofice apar n timp diverse
tipuri de metaplazie. Metaplazia intestinal incomplet este asociat cu un risc crescut de adenocarcinom
gastric de tip intestinal.
8. Ulcerul *astric 9i duodenal
Ulcerul gastric (UG) i ulcerul duodenal (UD) fac parte din categoria de boli cu o frecven relativ
mare n populaie i cu rspndire global. Ele sunt caracterizate printr-o etiopatogenie complex i o
evolu[ie spontan cronic, cu alternan[a unor episoade de activitate cu perioade de remisiune. Deseori,
perioadele de activitate au tendin[a spontan spre vindecare, dar uneori ele evolueaz spre complica[ii
care pot amenin[a via[a.
n perioadele de activitate se produce autodigestia mucoasei gastrice sau duodenale de secreia
clorhidropeptic. Autodigestia are ca expresie morfologic ulcerul, leziune bine delimitat, profund, care
din punct de vedere histologic trece de musculara mucoasei i afecteaz submucoasa sau celelalte
straturi mai profunde ale stomacului sau duodenului, ajugnd uneori s perforeze peretele tubului
digestiv.
UG i UD au n comun un mare numr de manifestri clinice, mecanisme fiziopatologice i
principii de tratament, ns prezint i unele diferene. Din aceast cauz exist dou tendine
De a le considera o boal unic - boala ulceroas, ulcerul peptic, ulcerul gastric i duodenal (UGD);
De a le considera boli diferite.
Avnd n vedere etiopatogenia asemntoare precum i faptul c ANS i HP sunt incriminate ca
factori patogeni extrem de importan[i n ambele localizri ale bolii, vom trata aceste dou entiti ca pe o
boal unitar - UGD.
Frecvena UGD are variaii importante att n cadrul diverselor populaii, ct i din punct de
vedere al localizrii gastrice sau duodenale.
n rile industrializate dezvoltate boala ulceroas afecteaz un procent de 6-15% din populaia
adult, iar raportul UD/UG este de aproximativ 5/1. UD se regsete cu o frecven de 3-4 ori mai mare la
sexul masculin, n timp ce UG apare de dou ori mai frecvent la femei. n Japonia incidena UGD este
asemntoare Europei de Vest, dar raportul UD/UG este de numai 2/1. n [rile tropicale UGD afecteaz
doar 1-2% dintre aduli, adic de 10 ori mai puin dect n Europa nordic, SUA i Canada. Prevalen[a
diferit a UGD n funcie de situaia geografic nu are o explicaie satisfctoare.
UGD care apar pe fondul consumului de ANS au o serie de particularit[i fa[ de cele de alte
etiologii. Ulcerele gastrice sunt de circa 4 ori mai frecvente dect ulcerele duodenale. ncidena ulcerelor
gastrice i duodenale dup tratamentul cu ANS este dificil de estimat, deoarece multe dintre cazuri sunt
asimptomatice. Pacien[ii care fac tratament cu ANS pentru poliartrit reumatoid i osteoartrite au o
inciden[ a ulcerului de circa 15-20%. Din totalul UGD complicate cu HDS, cele post-ANS sunt de dou
ori mai frecvent asimptomatice anterior apariiei hemoragiei dect ulcerele de alt etiologie. Explicaia
acestui fenomen nu este clar, dar se consider c ANS, prin efectul lor analgezic, diminueaz
simptomele digestive
Etio)o!ie ,i /ato!enie
UGD este rezultatul dezechilibrului dintre factorii de aprare a mucoasei gastroduodenale i
factorii agresivi. Mecanismele implicate n aprarea mucoasei digestive i factorii de agresiune sunt
prezentai n figura 18. Ele constituie aa-numita ecuaie ulceroas.
29
Figura 1@. Factorii agre*ivi 7i defen*ivi ,n AG; (dup &ram ', 13
4<
!

'tratul de mucu* 7i bicarbona5i
Datorit structurii chimice, mucusul are rol protector, nepermi[nd retrodifuzia ionilor de H
+
.
Retrodifuzia protonilor n mucoas este un mecanism foarte important care contribuie la producerea
leziunilor de gastrit i ulcer.
La indivizii sntoi, bariera de mucus, care este principalul element de aprare a mucoasei
gastroduodenale, asigur reglarea ieirii ionilor H
+
i HCO
-
3 din glandele gastrice, Calitile mucusului i
ale epiteliului gastric permit stomacului s conin acid clorhidric, fr a fi lezat, i s menin un gradient
de concentraie a ionilor de hidrogen de 1/10
6
ntre plasm i lumenul gastric. n acest fel bariera
mucoasei i stratul de mucus nu permit pierderea ionilor H
+
din sucul gastric, permind o digestie
normal. Bariera mucoas se opune i efectului nociv local al unor substane chimice, cum sunt ANS.
Compozi[ia mucusului este alterat n procesul de ulcerogenez: scad concentraiile
glicoproteinelor, fosfolipidelor i mucopolizaharidelor, componente sintetizate la nivelul celulelor
mucosecretorii din epiteliul gastric.
Un rol important n meninerea echilibrului dintre glicoproteine i mucopolizaharide l au PG
intracelulare. S-a dovedit c blocarea metabolizrii PG duce la creterea potenialului de aprare a
mucoasei. PG au un rol foarte important n asigurarea sintezei mucusului, din punct de vedere cantitativ
i calitativ.
onii bicarbonat se gsesc n concentraii crescnde n grosimea stratului de mucus dinspre lumenul
gastric spre suprafaa epiteliului, fcnd ca pH-ul s creasc de la 1,5-2 la suprafa, pn la pH = 7 n
profunzime, lng epiteliul gastric.
Alterarea barierei de mucus permite retrodifuziunea H
+
, fenomen cu grave consecine
fiziopatologice, printre care:
- Stimularea motricitii stomacului prin aciunea H
+
asupra plexurilor nervoase intramurale: plexul
submucos - Meissner i cel muscular - Auerbach. Contrac[iile puternice ale tunicii musculare a stomacului
produc senzaii dureroase;
- Stimularea secreiei de pepsinogen;
- Eliberarea de histamin din mastocitele mucoasei, care stimuleaz receptorii H2 ai celulelor parietale,
producnd hiperaciditate;
- Creterea permeabilitii capilare i vasodilataie local, aprute datorit acidozei din [esut i a
histaminei eliberate n exces. Din capilare extravazeaz n intersti[iu lichid bogat n proteine (exudat),
care produce edemul mucoasei i activarea mediatorilor inflamaiei, care amplific microleziunile locale.
- Sngerri, de la mici hemoragii superficiale pn la pierderi importante de snge, prin lezarea vaselor
sanguine, capilare i arteriole.
Epiteliul ga*troduodenal
Al doilea element de aprare a mucoasei este reprezentat de calitatea epiteliului gastroduodenal.
Celulele au un turn-over rapid, ele nlocuindu-se la fiecare 3-5 zile.
30
Alterarea structural a epiteliului este cauzat n principal de scderea sintezei locale de PG.
Acestea influeneaz sinteza glicoproteinelor i mucopolizaharidelor care face parte din structura
membranelor celulare. Deficitul de PG duce la scderea sintezei acestor substane i la slbirea
jonciunilor intracelulare strnse de la nivelul epiteliului gastric i duodenal. Aceste jonciuni sunt mai
fragile i vulnerabile n zonele nesecretante de acid clorhidric i pepsin - mica curbur, bulbul duodenal.
S-a observat c celulele mucoase din structura epiteliului bolnavilor cu UGD prezint defecte
structurale ale lizozomilor, care elibereaz anormal de uor n celul coninutul enzimatic, n special
hidrolazele. Fenomenul are un efect dublu:
- Se produce autoliza celulelor respective din zonele cu acest defect;
- O parte din hidrolaze sunt exocitate n lumen, producnd citodigestia la distan a altor celule epitaliale
gastrice i duodenale, situate n general n zonele nesecretante de HCl i pepsin.
Hidrolazele acioneaz optim la un pH de 4,5 - valoare care se nregistreaz n profunzimea
stratului de mucus, n apropierea suprafeei epiteliale. Hidrolazele acioneaz local i la distan asupra
glicoproteinelor i mucopolizaharidelor din mucus, scznd capacitatea de protec[ie a barierei mucoase.
Ele altereaz i membranele celulelor gastrice, mai ales n zonele joncionale. Retrodifuzia ionilor de
hidrogen favorizeaz degradarea mai rapid a lizozomilor din celulele fragilizate ale epiteliului
gastroduodenal.
Eliberarea hidrolazelor lizozomale poate fi genetic indus sau determinat de unele agresiuni
repetate asupra mucoasei gastroduodenale: chimice (ANS), alcool etc.
S-a demonstrat c prostaglandinele, n special PGE2, au o aciune protectoare asupra stabilitii
lizozomilor din celulele epiteliului gastroduodenal i inhib ntr-o msur semnificativ exocitoza
hidrolazelor. PG exogene i cele sintetice cresc stabilitatea lizozomilor, dar mai puin dect PG
endogene. Exist preparate terapeutice care conin PG exogene cu rol gastroprotector. Misoprostolul
(Cytotec) este un analog sintetic de PG E.
Rela[ia dintre cantitatea de PG produse local i stabilitatea lizozomilor reprezint deseori o
component de baz a ecuaiei ulceroase. De exemplu, ulcerele care apar consecutiv administrrii
parenterale sau rectale de ANS, deci cazuri n care nu exist toxicitate direct a medicamentelor asupra
mucoasei, au ca mecanism incriminat tocmai inhibarea ciclooxigenazei, care duce la scderea PG locale
cu rol mucoprotector.
Flu8ul *angvin din mucoa*
Un rol important n ulcerogenez l posed iriga[ia pere[ilor stomacului i duodenului. Ea asigur
epiteliului supraiacent aportul vital de oxigen, glucoz i alte substane cu rol plastic i nutritiv. Prin
oxigenarea corespunztoare se evit funcionarea n condi[ii de glicoliz anaerob i sinteza local de
acid lactic, generatoare de acidoz. n acelai timp, fluxul sangvin evacueaz continuu cataboliii toxici
rezultai din metabolismul celular, care la rndul lor sunt predominent acizi.
rigaia mucoasei provine din arteriolele din submucoas. Vasomotricitatea este modulat
permanent, n funcie de nevoi, n principal de acetilocolin, catecolamine, gastrin i monoxidul de azot.
Concentraia adecvat de oxigen la nivelul peretelui gastric asigur i nivelul normal al sintezelor
de PG, prin intermediul peroxidazelor, al NAD i sinteza corespunztoare a ATP. n acest mod oxigenul
asigur troficitatea epiteliului i rezistena lui la agresiuni.
n situaiile n care se produce retrodifuzie de H
+
n mucoasa gastric sau duodenal (lezarea
barierei mucoase prin agresiuni chimice, ac[iune local a ANS) apare o vasodilataie local reflex, care
dilueaz ionii H
+
i elimin excesul de protoni pe cale circulatorie. Dac vasodilataia nu se poate produce
din diverse cauze, sau exist o vasoconstricie sistemic (de exemplu n ocul hipovolemic, n care
centralizarea circula[iei se nso[ete de vasoconstric[ie splanhnic intens) apare acidoza tisular, cu
leziuni mucoase i submucoase. n zonele cu concentra[ie mare de ioni H
+
pot apare leziuni ulceroase.
Tot tulburrile locale ale microcirculaiei par s motiveze apariia UGD la bolnavii cirotici: staza
portal duce la apariia gastropatiei hipertensive, numit i gastrit n mozaic - i probabil tot staza este
cauza scderii aprrii locale a mucoasei.
'ecre5ia clor1idropeptic
HCl i pepsina rmn n continuare principalii factori agresivi asupra mucoasei gastroduodenale.
Vechiul dicton al lui Schwartz - No acid, no ulcer este acceptat i n prezent. Frecvent factorii de
31
agresiune asupra mucoasei gastroduodenale conlucreaz n sensul dereglrii mecanismelor secretorii
clorhidropeptice, care de obicei se asociaz cu tulburri motorii gastroduodenale (scderea evacurii
gastrice, hipotonia pilorului). Secreia ionilor de hidrogen de ctre celulele parietale din zona fornixului
gastric este reglat prin mai multe mecanisme neuromourale, cu rol stimulator sau frenator. Toate
sistemele reglatoare intervin prin intermediul receptorilor celulelor parietale, situai la nivelul membranei
din zona bazal i lateral, n contact cu sngele, lichidul interstiial i terminaiile nervoase
parasimpatice:
- Receptorii pentru histamin de tip H2 sunt cuplai cu o adenilatciclaz intracelular. Mesagerul secund
este AMPc. Au rolul de stimulare a secreiei de HCl. Pot fi inhibai de antagonitii H2 de tip cimetidin,
ranitidin, famotidin, nizatidin;
- Receptorii muscarinici de tip M2, stimulai de acetilcolina eliberat din terminaiile vagale. Ei stimuleaz
secre[ia de HCl. Mesagerul lor secund este ionul de calciu. Aceti receptori pot fi blocai de
antimuscarinice M2-specifice, cum este atropina;
- Receptorii gastrinici: sunt stimula[i de gastrina produs de celulele G din antrul gastric; stimuleaz
secre[ia de ioni H
+
;
- Receptorii pentru somatostatin sunt inhibitori necompetitivi ai sistemului adenilatciclazei cuplat cu
receptorii pentru histamin; inhib secre[ia de ioni H
+
;
- Receptorii pentru PG E2, ca i receptorii pentru somastatin, sunt inhibitori necompetitivi ai sistemului
adenilatciclazei cuplat cu receptorii histaminici; inhib secre[ia de ioni H
+
.
Transportul ionilor de hidrogen spre lumenul gastric este unul din mecanismele secretorii cele
mai consumatoare de energie din organism. Energia provine din degradarea ATP produs prin
metabolismul oxidativ mitocondrial.
Secreia de H
+
de celulele parietale depinde de activitatea ATPazei H
+
/K
+
dependente, numit i
pompa de protoni. n repaus, celula parietal conine aceast enzim n sistemul tubulovezicular. n
momentul stimulrii, tubuloveziculele fuzioneaz cu canaliculele secretorii intracelulare situate la polul
apical al celulei. onii de potasiu necesari pentru schimbul cu ionii de hidrogen nu se gsesc fiziologic n
concentraie mare n sucul gastric. Ei ies din celula parietal n lumen n momentele care urmeaz
stimulrii celulare i ieirii ionilor de H
+
. eirea K
+
este cuplat cu ieirea Cl
-
.
Excitaia vagal, mai ales la bolnavii cu UD, se manifest printr-un debit acid bazal (DAB) crescut
n majoritatea cazurilor. La acetia raportul DAB/DAS (debitul acid stimulat) este de 0.3-0.4 n comparaie
cu valorile normale de 0.1-0.2. Secreia stimulat cu histamin sau pentagastrin nu este proporional
crescut fa de secreia bazal, stimulat n principal de tonusul vagal. Creterea tonusului vagal bazal
intereseaz n primul rnd ramurile gastrice ale vagului, deoarece la pacien[i nu se observ i alte
manifestri evidente de hiperstimulare vagal bradicardie, hipotensiune, bronhospasm, etc. Probabil c
aceast canalizare gastric a hiperexcitaiei vagale este determinat genetic.
Celulele int ale stimulilor vagali sunt att cele parietale ct i cele principale. Peste 50% dintre
bolnavii de UD prezint o populaie crescut de celule parietale (oxintice), n medie de 1.5-2 ori fa de
populaia martor, care ar justifica creterea DAB. Numrul crescut al celulelor parietale este probabil
genetic indus i relativ propor[ional cu populaia de celule principale.
n sprijinul ipotezelor de condiionare genetic a creterii populaiei de celule parietale i
principale vine i faptul c rudele de gradul ale pacien[ilor cu ulcer prezint aceleai modificri, fr ns
s prezinte manifestri de ulcer. Unele studii au demonstrat c incidena UGD la rudele de gradul ale
bolnavilor este de 2-3 ori mai mare dect n populaia general.
Dup alte cercetri, numrul crescut de celule parietale i principale ar depinde mai puin de
condiionarea genetic i mai mult de stimularea vagal (vagal drive) exagerat.
O alt serie de studii a abordat modificrile legate de metabolismul gastrinei la pacien[ii cu UGD,
aa-numitul gastrin drive. Si acest mecanism patogenic are un rol important n creterea secreiei
clorhidropeptice.
S-a demonstrat n 1980 c bolnavii cu UD au o sensibilitate crescut a celulelor parietale la
gastrina endogen i la stimularea exogen cu pentagastrin. Hipersecreia de gastrin observat la
ulceroi dup un prnz standard coninnd peptone este mult mai crescut dect la martori. Creterea
gastrinemiei la valori patologice dup instilarea gastric sau dup consumul de peptone peste determina
hiperplazia celulelor parietale i principale prin efectul trofic al gastrinei.
Gastrinemia mult crescut produs de contactul mucoasei gastrice cu peptone exprim dereglarea feed-
back-ului antro-fundic, care moduleaz secreia acid.
32
S-a emis i ipoteza unei sensibiliti crescute a celulelor parietale la cantiti normale de gastrin i
acetilcolin. Acest fenomen ar explica hipersecreia acid la bolnavii cu populaie normal de celule
parietale.
Rolul secre[iei crescute de gastrin n ulcerogenez este ilustrat cel mai bine n sindromul Zollinger-
Ellison. La acetia exist o hipersecreie acid permanent, cu DAB i DAS mult crescute, care duc la
apariia unor ulcere muliple, frecvent cu localizri atipice: esofagian, distal de bulbul duodenal, n jejun.
La aceti bolnavi masa celulelor parietale este semnificativ crescut.
La ulceroi mecanismele de vagal drive i gastrin drive se asociaz n propor[ie variabil i duc n final
la creterea secreiei clorhidropeptice. Secreia nu mai respect intervalele dintre mese, nici repausul
secretor nocturn, devenind cvasipermanent, n special la pacien[ii cu UD. Prezena bacteriei HP este
implicat n stimularea ambelor mecanisme de stimulare a secre[iei clorhidropeptice.
Cedicamentele ulcerigene
ANS sunt medicamentele cel mai frecvent incriminate n etiologia UGD, cunoscute pentru efectul
lor ulcerigen. Cum am mai amintit, efectul lor asupra mucoasei este local i sistemic.
- Local s-a observat c un comprimat de acid acetilsalicilic nghiit ntreg poate avea o aciune citotoxic
direct asupra mucoasei gastrice, dac se fixeaz ntre faldurile mucoasei. De asemenea, pentru c toate
ANS sunt acizi slabi, ei se depolarizeaz n mediul acid din lumenul gastric; devin liposolubili, ptrunznd
uor n mucoasa gastric i acolo se repolarizeaz, leznd celulele din jur;
- Pe cale sistemic efectul proulcerigen al ANS se datoreaz inhibrii sintezei de PG, efect produs prin
inhibarea COX-1. Scderea sintezei locale de prostaglandine, n special PG E2, duce la secreie sczut
de mucus i bicarbonai i la scderea fluxului sangvin n mucoasa gastric.
Delicobacter pElori
mplicarea acestei bacterii gram negative n etiopatologia UGD este unanim recunoscut. HP
este implicat n etiopatogenia GC, UGD, adenocarcinomului gastric i limfoamelor gastrice asociate
MALT. mportana lui este confirmat prin faptul c n 1994 nternational Agency for Research on Cancer
din SUA, iar ulterior OMS i WHO, au plasat HP n categoria carcinogenilor de ordinul . HP este singura
bacterie cunoscut implicat direct n procesele de ulcerogenez i carcinogenez.
Puterea patogen a HP rezult din capacitile sale:
- Producia bacterian de toxine i enzime agresive - citotoxina vacuolizant, amoniacul, lipopolizaharidul,
mucinaza, lipaza i fosfolipaza, hemolizina, alcooldehidrogenaza;
- Stimularea local a unui proces inflamator cronic;
- Stimulare a secreiei gastrice acide.
Producia bacterian de toxine, enzime i alte substan[e cu efect agresiv asupra mucoasei
gastroduodenale are mai multe componente:
- Citotoxina vacuolizant VacA - interfereaz cu transportul cationilor ntre compartimentele
citoplasmatice ale celulelor;
- BabA2 - adezin specific pentru antigenul de grup sanguin A, permite adeziunea HP de celulele
epiteliului gastric;
- Ureaza - enzim produs de HP, care hidrolizeaz ureea din sucul gastric i astfel elibereaz
amoniacul, care va tampona aciditatea gastric, permind bacteriilor s ptrund n profunzimea stratului
de mucus, pn la nivelul celulelor mucoasei gastrice, acolo unde pH-ul este favorabil dezvoltrii
bacteriilor. n plus, amoniacul este o substan cu efect citotoxic propriu, ce are posibilitatea de a antrena,
la fel ca i citotoxina, o vacuolizare a celulelor din epiteliul gastroduodenal. Experimental amoniacul
accelereaz apoptoza i ntrzie refacerea enterocitelor din mucoasa duodenal a cobailor.
- Lipopolizaharidul (LPZ) are rol n modificarea structurii mucusului prin cel puin dou mecanisme
diferite: rol inhibitor asupra procesului de glicozilare i de sulfatare a proteinelor mucusului, antrennd o
schimbare semnificativ a structurii mucinei. n plus LPZ anumitor sue de HP stimuleaz secreia de
pepsin.
- Stimularea secreiei clorhidropeptice hipergastrinemie prin creterea produciei de gastrin din celulele
G antrale, precum i o scdere a secreiei de somatostatin la nivelul celulelor D.
33
- Mucinaza - s-a constatat in vitro c HP secret o proteaz (numit mucinaz) care degradeaz mucusul
gastric porcin.
- Lipaza i fosfolipaza - sunt dou enzime eliberate de HP; in vitro ele contribuie la degradarea mucusului
gastric de obolan. Lipidele i fosfolipidele din mucus au roluri importante n meninerea vscozitii lui, n
buna func[ionare a stratului hidrofob care protejeaz mucoasa gastric i n mpiedicarea retrodifuziei
ionilor H
+
.
- nducia mediatorilor inflamaiei - infecia cronic cu HP este nsoit n mod constant de un proces
inflamator cronic la nivelul mucoasei gastrice. Se produc local cantit[i crescute de citokine, cu diverse
efecte proinflamatorii i lezionale: L 1 (activeaz LT i PMN); L 2 (activeaz LTH1 i LTC); L 6
(stimuleaz diferenierea LB i sinteza proteinelor de faz acut la nivelul hepatocitelor); L 8 (efect
chemotactic i de activare a PMN); TNF a (efect de activare a MF, PMN, celulelor epiteliale i
endoteliale); FN gama (activarea MF i limfocitelor).
Fumatul 7i con*umul de alcool
Numeroase studii epidemiologice au artat o corelare semnificativ ntre fumat i ulcer. S-au
conturat mai multe concluzii:
- Printre ulceroi exist mai muli fumtori dect n populaia general;
- S-a constatat o corelare direct ntre numrul de igri/zi i inciden[a UGD;
- Mortalitatea prin complicaii ale UGD este mai mare la populaia fumtoare;
- Rata de vindecare a UD este mai sczut n populaia fumtoare dect la nefumtori.
S-au propus dou mecanisme care ar explica rolul fumatului: scderea tonusului sfincterului piloric i
scderea secreiei de bicarbonai din sucul pancreatic:
- S-a demonstrat c fumatul scade tonusul piloric la unii bolnavi cu UG. Acest fenomen favorizeaz
refluxul biliopancreatic intragastric, cu lezarea ulterioar a mucoasei;
- Nicotina scade capacitatea neutralizant a sucului pancreatic, crete aciditatea n bulbul duodenal i se
poate produce UD.
Consumul cronic de alcool acioneaz probabil prin stimularea secreiei acide gastrice i prin efectul
iritant local.
Beflu8ul biliopancreatic
Cele mai multe UG sunt localizate n treimea inferioar a micii curburi. n general, UG se
caracterizeaz printr-o secreie acid normal sau sczut. Unul din mecanismele care ncearc s
explice scderea DAB i DAS este gastrita de asociere de tip B, cu localizare predominant antral i n
corpul gastric. Gastrita are manifestri de atrofie gastric i frecvent se asocieaz zone de metaplazie
intestinal, care constituie leziuni cu risc de malignizare. Acest tip de gastrit se datoreaz par[ial i
refluxului duodenogastric al secreiilor biliopancreatice.
Bila acioneaz prin srurile biliare ca un detergent asupra mucusului gastric hidrofob, iar coninutul
crescut de lizolecitin din sucul pancreatic are un efect citotoxic asupra epiteliului gastric.
"ipul de per*onalitate
Mecanismele prin care tipul de personalitate anxios i stresul psihic duc la producerea UGD sunt
incomplet n[elese. Datele aflate la dispoziie permit cteva constatri:
- Unele stri emoionale, ca ostilitatea, vinovia i frustarea se nsoesc de hipersecreie acid;
- DAB a prezentat valori crescute la subiecii aflai naintea unui examen dificil sau a unui interviu
important;
- Se citeaz cazuri de ulcer aprut la persoane supuse unor stresuri psihice importante, care au
inregistrat ameliorarea simptomatologiei i vindecarea leziunilor dup ncetarea situaiei conflictuale.
Se admite c stresul psihic acioneaz prin stimularea axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian i
prin eliberarea de catecolamine care produc vasoconstricie splanhnic, inclusiv la nivelul mucoasei
gastroduodenale.
34
Ta.)o() c)inic
Dei UG i UD au mecanisme de producere parial deosebite, simptomatologia lor clinic este n
mare parte asemntoare, de aceea aspectele diasgnosticului clinic al UGD pot fi abordate unitar.
Diferitele studii arat o variabilitate relativ mare a corelaiei dintre simptomele clinice i
diagnosticul de certitudine (endoscopic) al UGD. Astfel, studiul lui Blum din 1978 arat o concordan
sczut ntre simptome (n primul rnd durerea) i prezen[a leziunilor ulceroase: 52% pentru UD i numai
26% pentru UG. n aceeai perioad, al[i autori au studiat un grup mai mare de pacieni cu tulburri
funcionale de tip ulcer-like i au observat concordane mai bune, de 86% pentru UD i 66% pentru UG.
Autorii romni (Gheorghescu, 1984) noteaz absena simptomatologiei sau prezena unor semne clinice
terse sau nespecifice ntr-un numr mare de cazuri, n medie 60% pentru UG i 40% pentru UD.
Elementul principal al tabloului clinic este durerea, cu anumite caractere:
- ntensitate relativ mare, cu caracter de foame dureroas, mai ales n UD sau de gol dureros n
epigastru. Durerea este de tip visceral, resim[it difuz la nivelul peretelui abdominal anterior;
- n UD durerea este resim[it mai ales n epigastrul inferior, uneori iradiind spre dreapta. n UG
localizarea este n epigastrul mediu, cu iradiere nspre hipocondrul stng. n UD complicat cu penetraie
spre pancreas durerea poate iradia posterior, interscapulovertebral sau n zona vertebrelor toracice T8
T10;
- O dat cu accesabilitatea crescut la examenul de referin - endoscopia, alte caractere ale durerii care
serveau la diagnosticul diferenial al UG i UD i-au pierdut importana. Un exemplu este momentul
apariiei durerii, clasic mai precoce n UG ( la o or dup mas ) fa de UD ( la 2-3 ore postprandial);
- Durerea cedeaz mai frecvent dup ingestia de alimente n UD i mai rar n UG. Ciclul descris clasic
(durere - alimentaie - cedarea durerii - reapariia durerii) se regsete mai rar n prezent, de asemenea
modificrile ponderale ale pacien[ilor n func[ie de localizarea ulcerului; ca o regul general, bolnavul cu
UD mnnc mai des, are apetit crescut i este frecvent supraponderal. Bolnavul cu UG are apetit
diminuat i tendina la scdere ponderal, mai ales n perioadele dureroase;
- Durerea are caracter nocturn la majoritatea bolnavilor cu UD (cam 70%) i la circa 1/3 din bolnavii cu
UG. Calmarea durerii prin alimenta[ia nocturn se regsete mai frecvent la UD. Foamea dureroas
matinal este, de asemenea, caracteristic pentru UD, mai rar n UG.
Perioadele dureroase, descrise clasic, precum i ritmicitatea lor sezonier se ntnlesc n prezent
mai rar. n UD necomplicat, perioadele sunt de circa dou sptmni, iar n UG de 8-10 zile. Se
estimeaz c la circa 40% din bolnavii cu UD crizele dureroase apar primvara i toamna.
Recurenele ulceroase anuale sunt mult mai frecvente n cazul UD dect la UG.
ntensitatea durerii nu se coreleaz cu dimensiunile leziunii. La bolnavii vrstnici, de peste 60 de ani,
frcvent leziunile ulceroase evolueaz indolor, datorit scderii sensibilit[ii la durere.
Examenul obiectiv al pacientului cu UGD necomplicat este cel mai adesea srac. La examenul
obiectiv al bolnavului cu UD se constat frecvent manevra Lenoir pozitiv: apsarea cu degetele
examinatorului, perpendicular pe muchiul drept abdominal din dreapta, n 1/3 intern a liniei care unete
coasta X cu ombilicul declaneaz la bolnavul n ortostatism o durere intens localizat. Explica[ia este
c zona palpat corespunde proieciei bulbului duodenal, localizarea cea mai frecvent a UD. Manevra
Lenoir difereniaz corect durerea ulceroas de durerea produs de inflamarea colecistului, evideniat
prin manevra Murphy.
n UG necomplicat apsarea liniei albe n epigastrul mediu declaneaz o durere mai puin
intens, pe o arie mai ntins i iradiat de obicei spre stnga.
Durerea ulceroas poate avea aspecte particulare, n funcie de localizare, vrst, i mai ales de
complicaii:
- UG prepiloric sau UD penetrant n pancreas determin dureri de intensitate mare, iradiate posterior spre
vertebrele T10 T12, care rspund greu la tratamentul cu antiacide i antispastice. Ele pot mima o
afeciune renal sau musculovertebral regional. Dac sunt interesate i cile biliare, durerea ulceroas
poate fi mascat de caracterele durerii biliare;
- Ulcerul vechi, calos determin dureri prelungite, bine localizate, care cedeaz cu dificultate la tratament;
- La copii i adolesceni manifestrile pot fi mai zgomotoase;
- UG situat sus, n zona fornixului, juxtaesofagian, poate produce disfagie, dureri retrosternale ritmate de
mese, sughi. Durerile pot mima durerea anginoas;
35
- Ulcerul juxtapiloric se caracterizeaz prin dureri intense, asociate cu vrsturi, din cauza edemului local
i spasticit[ii pilorului, care induc simptomatologie de stenoz piloric;
- Ulcerul situat distal de bulbul duodenal produce dureri intense situate periombilical n dreapta, care
rspund greu la tratament;
- Ulcerele endocrine din sindromul Zollinger-Ellison sunt multiple, recidiveaz rapid, au localizri atipice i
evolueaz cu diaree cronic i pierderi hidro-electrolitice.
Alte simptome caracteristice bolii ulceroase sunt pirozisul i regurgitaiile acide:
- Pirozisul sau binecunoscuta senzaie de arsur este situat retrosternal i poate s apar n
ortostatism, dar de obicei n decubitus dorsal. El apare cel mai adesea la -1 or postprandial, simultan
cu episoadele dureroase.
- Regurgitaiile acide reprezint ntoarcerea coninutului gastric acid n cavitatea bucal. Ele apar de
obicei imediat dup mese.
Ambele simptome sunt produse de refluxul coninutului acid gastric n esofag, care produce sau
nu esofagit de reflux. Aceste fenomene se produc mai frecvent n cazul UD, care se nsoete de
incompetena cardiei. n cazul asocierii incompetenei sfincterului piloric, se produce un reflux
duodenogastric, cu regurgitaii biliare.
ntensitatea pirozisului i a regurgitaiilor acide nu se coreleaz cu nivelul aciditii gastrice.
Vrsturile acide i alimentare reprezint un simptom caracteristic mai ales pentru UD. Ele apar
post-prandial, cel mai frecvent spontan, mult mai rar fiind provocate de bolnav. Vrsturile calmeaz de
obicei durerea, probabil datorit eliminrii con[inutului acid al stomacului. Vrsturile sunt mixte,
alimentare i acide. Prezena alimentelor ingerate cu peste ase ore n urm ridic problema unui
obstacol piloric, funcional (edem periulceros) sau organic (stenoz piloric prin cicatrice retractil a unui
ulcer juxtapiloric).
Uneori, vrsturile nu au legtur cu alimentaia, sunt spontane i cnstau din lichid transparent, acid.
Uneori vrsturile au caracter biliar.
E3/)orri /arac)inice
n cazurile necomplicate se evalueaz constantele biologice uzuale: hemoleucogram, glicemie,
probe de hemostaz, etc. O atenie deosebit se acord hemoleucogramei care trebuie urmrit n
dinamic pentru a surprinde o sngerare cronic. De asemenea, n cazul unui sindrom anemic indicii
eritrocitari difereniaz o anemie hipocrom microcitar (cel mai frecvent semnificnd o anemie feripriv,
urmare a sngerrilor oculte ndelungate) de o anemie normocrom normocitar, de obicei nso[it de
trombocitoz, produs printr-o sngerare acut. De mare ajutor sunt valorile sideremiei i feritinei, ambele
sczute n cazul anemiei feriprive.
n cazuri selec[ionate care pun probleme deosebite - suspiciune de sindrom Zollinger- Ellison, UD
rezistent la tratament, depistarea unei gastrite atrofice care reprezint risc de malignizare - se studiaz
secreia gastric acid, n condiii bazale (DAB) i sub diverse stimulri (DAS).
;iagno*ticul endo*copic
Diagnosticul de certitudine al UGD se face prin explorrile morfologice: endoscopia sau
fibroscopia gastroduodenal i examenul radiologic cu substan de contrast.
n ultimii ani, accesibilitatea crescut i dezvoltarea deosebit a tehnicilor i aparaturii de endoscopie au
fcut ca examenul endoscopic s devin explorarea de prim intenie n patologia digestiv superioar i
inferioar. Explorarea endoscopic prezint avantaje majore: vizualizarea direct a leziunilor pn la
nivelul duodenului 2 i posibilitatea prelevrii de biopsii din leziunile suspecte.
Aspectul nornal al stomacului este:
- Cardia apare pe verticala esofagului, ca o rozet dat de convergena coloanelor esofagiene. La nivelul
ei se afl linia Z, dat de limita ntre epiteliul malpighian esofagian de culoare albicioas i cel cilindric
gastric, de culoare roz;
- Fornixul are un desen vascular proeminent;
- Corpul gastric are pliuri paralele pe marea curbur;
36
- Antrul are o mucoas fr pliuri, cu micri peristaltice puternice;
- Pilorul are un contur foarte regulat, cu orificiul bine conturat. El prezint contracii ritmice care l deschid
i l nchid complet (figurile 19 i 20).
Figura 1. )orp ga*tric de a*pect normal
Figura 20. &ntru ga*tric -i pilor de a*pect normal
n UG endoscopia este obligatorie pentru precizarea caracterului benign i pentru urmrirea
vindecrii. Trebuie recoltate 10-12 biopsii din craterul ulceros i din marginile leziunii.
Ulcerul benign are urmtoarele caractere (figura 21):
- Ulcer rotund-ovalar;
- Margini regulate i suple;
- Fund albicios, cu depozit de fibrin;
- nconjurat de pliuri convergente.
Ulcerul malign (cancerul ulcerat) se caracterizeaz prin (figura 22):
- Form neregulat;
- Margini granuloase, burjonate;
- Fund cu detritus hemoragic;
- Pliuri nconjurtoare dezorganizate.
37
n majoritatea cazurilor, aspectul macroscopic al UG nu este sugestiv pentru excluderea naturii maligne a
ulcerului. Chiar dac biopsiile sunt negative la un prim examen, repetarea lor periodic este obligatorie.
Figura 21. Alcer ga*tric benign pe fa:a po*terioar a antrului, la con*umator de &#+'
Figura 22. &denocarcinom ulcerat pe fa:a anterioar a corpului ga*tric
n UD biopsiile nu sunt obligatorii, datorit faptului c tumorile de duoden sunt ntlnite foarte rar.
Endoscopia se efectueaz pentru confirmarea diagnosticului de UD i pentru determinarea aspectului
leziunii ulceroase, care condiioneaz ritmul vindecrii:
- UD rotund: leziunea este de obicei recent, iar evoluia este favorabil sub tratament antisecretor n 4-6
sptmni. (figura 23).
- UD neregulat: de form triunghiular sau stelat; leziunea este veche, cronic. Aceast form rspunde
mai lent la tratament medical (figura 24).
- UD salami: format din mai multe leziuni confluente, situate pe o zon inflamatorie. El se vindec greu,
n 2-3 luni.
- UD liniar: Acest tip este dificil de diagnosticat radiologic. Endoscopia este mijlocul diagnostic de elec[ie.
Aceast form se cicatrizeaz mai greu, dup cteva luni de tratament.
38
Figura 2(. Alcer duodenal rotund pe fa:a anterioar a bulbului duodenal, la con*umator de &#+'
Figura 24. Alcer duodenal neregulat pe tavanul bulbului duodenal, la con*umator de &#+'
E8amenul radiologic
Examenul radiologic cu substan de contrast (lapte baritat) a constituit mult timp metoda
diagnostic de elecie pentru UG i UD.
Pentru UG semnul radiologic de certitudine este nia ulceroas. Ea apare ca o pat suspendat
de form rotund-ovalar. Pentru surprinderea aspectului de ni se folosesc mai multe tehnici, dintre care
cea mai sensibil este tehnica cu dublu contrast. Aspectul niei variaz n funcie de localizarea leziunii:
- UG situat pe curburi apare ca o opacitate semicircular convex spre exterior;
- UG situat pe feele stomacului apare ca o pat rotund sau ovalar nconjurat de o zon mai clar -
haloul inflamator, spre care converg pliurile mucoasei din vecintate;
- UG situat n 1/3 inferioar a micii curburi produce lrgirea unghiului gastric.
- Ulcerul prepiloric produce deformarea pilorului.
Pe lng evidenierea niei (semnul direct), la examenul radiologic se pot observa o serie de
semne indirecte ale UG:
- Gastrita de nsoire care accentueaz sau terge relieful mucoasei;
- Hipersecreia de suc gastric;
39
- Hipertonia i hiperkinezia gastric;
- Spasmul cardiei indus de un UG sus situat sau spasmul piloric indus de un UG situat n apropierea
sfincterului piloric.
n majoritatea cazurilor, examenul radiologic descoper UG i sugereaz caracterul benign sau
malign al leziunii, dar nu poate s certifice benignitatea leziunilor. Un aspect radiologic chiar tipic benign
nu ofer o garanie suficient. De aceea, se impune completarea cu examenul endoscopic nsoit de
prelevarea unui numr ct mai mare de biopsii, mai ales din marginile leziunii.
UD este localizat mai frecvent la nivelul bulbului, pe una din fee, mai ales pe faa anterioar.
Nia apare ca o pat rotund i se vede mai bine la examenul sub compresiune. De obicei dimensiunile
niei sunt mai mici dect la UG. Procesul inflamator din faza acut i scleroza care nsoete cicatrizarea
produc modificri de form, dimensiuni i contur ale bulbului.
Malignizarea unui UD este cu totul excepional. Din acest motiv, diagnosticul radiologic nu impune
examenul endoscopic i prelevarea de biopsii.
Princi/ii *e tratament
n ultimele decade, dup recunoaterea rolului HP n patologia gastroduodenal i apariia unor
inhibitori foarte puternici ai secreiei acide, strategia terapeutic a UGD a nregistrat schimbri radicale.
Cele mai importante clase de medicamente antiulceroase i locul lor de aciune sunt prezentate n figura
23 i n tabelul V.
Clasele de antiulceroase cele mai utilizate n prezent sunt PP i antagonitii receptorilor H2
histaminici.
n cazul UGD HP pozitiv tratamentul de eradicare a infec[iei cuprinde un inhibitor al pompei de protoni
(PP) n doz dubl asociat cu dou antibiotice, cel mai frecvent amoxicilin i claritromicin, timp de 7-14
zile.
Figura 2?. Locul de ac5iune al medicamentelor antiulceroa*e (dup &ram ', 13
4<
!
40
"abelul #F. $rincipalele medicamente antiulceroa*e (modificat dup &ram ', 13
4<
!
Mecanism()
*e ac+i(ne
Gr(/() *e
s(.stan+e
DCI Den(mirea comercia)
Stimularea aprrii
mucoasei
Sruri de bismut Subcitrat de
bismut
coloidal
DE NOL
Esteri de zaharoz +
hidroxid Al
Sucralfat SUCRALFAT, VENTER,
GASTROFAT
PG de sintez Misoprostol CYTOTEC
Scderea
aciditii
luminale
prin:
Neutralizar
ea H
+
din
sucul
gastric
Antiacide Sruri de Al, Mg,
Ca
ALMAGEL, GELOX
GASTROBENT, MAALOX
DCARBOCALM, GELUSL
nhibarea
secreiei
acide
Antimuscarinice Pirezepin GASTROZEPN
Antihistaminice H2
Cimetidin CMETDNA, HSTODL,
TAGAMET, CMEHEXAL
Ranitidin RANTDN, RANPLEX,
ZANTAC
Nizatidin NZATDN, AXD, GASTRAX,
NZAX
Famotidin FAMOTDNA, QUAMATEL,
ULCERAN
nhibitori ai pompei
de protoni
Omeprazol OMEZ, OMERAN,
OMEPRAZOL, LOSEC,
MOPRAL, PRLOSEC
Esomeprazol NEXUM, ESOMEPRAZOL
Lansoprazol LANZAP, LANZUL, LEVANT
Pantoprazol PANTOPRAZOL, SELTRAZ,
CONTROLOC
Rabeprazol RABEPRAZOLE, RAN-
RABEPRAZOLE, PARET,
ACPHEX
:. Profila&ia le-iunilor *astroduodenale induse de AINS
Pe plan mondial, ANS sunt cele mai utilizat clas de medicamente. Este firesc ca n aceste
condi[ii i numrul de pacien[i cu reac[ii adverse digestive induse de ANS s fie important. Din volumul
foarte mare de date n acest sens se desprind cteva concluzii:
- Dup HP, ANS sunt cel mai important factor etiologic al UGD;
- Se estimeaz c ANS produc 35% din UGD la nivel mondial;
- Pe plan mondial se nregistreaz circa 100.000 decese/an prin complicaii ale UGD;
- ANS produc mai frecvent leziuni gastrice dect duodenale (invers fa de HP);
- ANS produc mai multe complicaii ale UGD dect HP - hemoragie, perforaie, stenoz. Studiile au
artat c riscul global de reac[ii adverse grave digestive la pacien[ii care iau ANS este de trei ori mai
mare dect la subiec[ii din loturile de control, iar la pacien[ii de peste 60 de ani riscul crete de 5 ori;
- n SUA exist peste 20 de milioane de pacieni care iau ANS pe termen lung. Dintre acetia mai mult de
jumtate au la un moment dat reac[ii adverse digestive, mergnd de la un banal sindrom dispeptic pn
la complicaii severe. Riscul de spitalizare pentru efecte adverse digestive severe este estimat la 1-2% pe
an, ceea ce reprezint ntre 200.000-400.000 spitalizri pe an. Costul foarte mare al ngrijirilor medicale
se cumuleaz n aceste cazuri cu absenteismul la locul de munc, costul ngrijirilor postoperatorii, etc.
41
Efectele adverse digestive ale ANS se caracterizeaz printr-o slab corelare clinico-
endoscopic:
- Gastropatia ANS este asimptomatic n 50% din cazuri;
- 80% dintre pacienii cu RA digestive severe sunt asimptomatici;
- dintre pacienii cu epigastralgii i sindrom dispeptic nu au leziuni endoscopice;
- 60% dintre UGD se pot complica cu HDS sau perforaie n absena durerii;
- Pacienii n vrst au mai frecvent tendina la UGD asimptomatic, dar cu complicaii;
- Prognosticul HDS i perforaiilor induse de ANS este mai grav dect n popula[ia non-consumatoare de
ANS.
Pacien[ii cu risc crescut de hemoragii digestive superioare post-ANS sunt prezenta[i n tabelul V.
Cel mai frecvent, la examenul endoscopic se vizualizeaz urmtoarele tipuri de leziuni:
- Gastrit eritematoas;
- Gastrit eroziv;
- Gastrit hemoragic difuz;
- UG nconjurat de mucoas normal.
Frecvent se vizualizeaz leziuni multiple: ulcer, hemoragii submucoase, eroziuni. Leziunile sunt
localizate cel mai des n partea distal a antrului.
Tratamentul ulcerului indus de ANS const n:
- ntreruperea administrrii ANS;
- Administrarea de PP sau antagoniti de receptori H2 n doz standard;
- Eradicarea infeciei cu HP dac aceasta este prezent.
Tratamentul gastropatiei induse de ANS const n oprirea administrrii de ANS, urmat de administrarea
de PP sau antagoniti de receptori H2 n doz standard.
"abelul F. Factorii de ri*c pentru D;' indu* de &#+' (modificat dup DaG=eE H2, 2004
?<
!
Vrsta peste 60 de ani
Antecedente de UGD necomplicat sau complicat (HDS, perforaie, stenoz piloric)
ANS + alcool/tutun (efect lezional direct alcool)
ANS + corticosteroizi x 7 riscul de HDS
ANS + anticoagulante x 12 riscul de HDS
ANS + aspirin
Tulburri de coagulare preexistente
Dozele mari de ANS
Durata tratamentului
Asocierea ANS
Stare general alterat: denutriie, boli severe asociate - boli cardiovasculare, insuficien
hepatic sau renal
nfecia cu Helicobacter pylori
Medicii care prescriu ANS trebuie s identifice pacienii la risc pentru reacii adverse digestive i
s aplice strategia optim pentru a le preveni pe acestea, n special UGD i complicaiile lui. n afar de
riscurile digestive, medicul trebuie s aib n vedere i riscurile cardiovasculare ale ANS, mai ales ale
celor COX-2 selective.
Pentru protecia mucoasei gastroduodenale se pot lua msuri nespecifice i msuri specifice.
Msurile nespecifice sunt:
- Evitarea asocierii ANS cu alte medicamente care cresc riscul de HDS: anticoagulantele,
antiagregantele plachetare, glucocorticoizii i inhibitorii specifici ai recaptrii serotoninei.
- Se recomand utilizarea unui singur ANS, la doza minim eficient.
Msurile specifice de protece a mucoasei digestive sunt:
42
- Administrarea pe durata tratamentului cu ANS de: PP, blocante de receptori H2 n doz mare sau PG
exogene (misoprostol).
- nlocuirea ANS neselective cu preparate COX2 selective.
IPP
S-au efectuat numeroase studii multicentrice pe loturi mari de pacien[i, care au confirmat superioritatea
asocierii PP pe durata tratamentului cu ANS neselective, fa de asocierea cu H2 blocante, misoprostol
i sucralfat.
Dozele de PP recomandate sunt:
Omeprazol 2040 mg/zi;
Pantoprazol 40 mg/zi;
Esomeprazol 20-40 mg/zi;
Lansoprazol 30 mg/zi.
Conform rezultatelor unui studiu publicat n 2001 de Chan F.K. et al., administrarea concomitent
de omeprazol a fost eficient pentru prevenirea resngerrii la un lot de pacieni HP negativi sub
tratament cu ANS neselective care prezentaser anterior ulcere hemoragice induse de ANS.
ntr-un trial clinic publicat n 2006 de Scheiman J.M. et al, esomeprazolul a fost de circa 4 ori mai
eficient dect placebo n prevenirea ulcerelor induse de ANS.
Un studiu clinic mai recent, publicat de Regula J. et al n 2006, a comparat eficacitatea protec[iei
oferite de pantoprazol (20 sau 40 mg/zi) comparativ cu omeprazol (20 mg/zi) pe un lot de 595 de pacieni
cu artrit reumatoid, sub tratament zilnic cu ANS neselective. Dup 6 luni de tratament, probabilitatea
pacienilor de a nu prezenta UGD a fost de 91% pentru pantoprazol 20 mg/zi, 93% pentru omeprazol 20
mg/zi i 95% pentru pantoprazol 40 mg/zi.
Datorit raportului bun cost-eficien (exist preparate generice relativ ieftine cu eficacitate foarte
bun) i a reaciilor adverse de obicei minore, asocierea PP cu ANS neselective este varianta preferat
pentru profilaxia i tratamentul leziunilor gastroduodenale induse de ANS.
Anta!oni,tii rece/tori)or ;$
Studiile au artat c asocierea H2 blocantelor n doz standard la tratamentul cu ANS previne
mai ales apariia UD, mai pu[in apari[ia UG. n studiul lui Taha A.S. et al., efectuat pe un lot de 285 de
pacien[i sub tratament cronic cu ANS neselective, blocantele H2 n doz dubl (famotidina 40 mg x 2/zi)
au fost eficace mai ales n prevenirea UD.
43
Figura 24. #nciden:a cumulativ a AG -i A; la 24 de *ptmIni (dup "a1a &' et al, 1<
<4
!
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
20%
Placebo
Famotidin 40 mg/zi
Famotidin 80 mg/zi
Placebo 20% 13%
Famotidin 40 mg/zi 13% 4%
Famotidin 80 mg/zi 8% 2%
UG UD
O metaanaliz publicat de Leandro G et al. n 2001 a artat c administrarea concomitent de
PP sau misoprostol pentru prevenirea reac[iilor adverse severe gastroduodenale n cursul tratamentelor
scurte cu ANS (sub 30 de zile) a fost mai eficient dect administrarea H2 blocantelor. Blocantele H2
sunt superioare fa de placebo, dar inferioare fa[ de PP n prevenirea ulcerelor induse de ANS.
n cazul pacien[ilor cu risc crescut de complicaii digestive, se consider c eficacitatea profilaxiei
oferit de H2 blocante nu este suficient, preferndu-se PP.
PG e3o!ene
Este disponibil preparatul Misoprostol, un analog sintetic de PG E1, substan[ cu rol de protec[ie
a mucoasei gastroduodenale. Misoprostolul este eficace, reducnd semnificativ riscul de UGD i de
complicaii ale ulcerului la pacienii sub ANS. El poate reduce riscul de apariie a ulcerelor cu pn la
74%, iar pe cel al complicaiilor UGD (hemoragie, perforaie, stenoz) cu pn la 40% comparativ cu
placebo.
Elementul principal care limiteaz utilizarea profilactic a PG exogene este acela c
misoprostolul este eficace n doza de 600-800 mcg/zi (200 mcg n 2 sau 3 prize), doz care produce
numeroase reacii adverse. Aproximativ 30% dintre pacieni prezint crampe i diaree, iar 10% dintre
bolnavi sunt nevoi[i s ntrerup tratamentul cu misoprostol. Asocierea dintre misoprostol i diclofenac n
acelai preparat farmaceutic (Arthrotec) a redus incidena diareei, dar dozele mai mici de misoprostol nu
sunt mai eficace dect PP n doz standard. De asemenea, PG exogene nu trateaz sindromul dispeptic
al pacienilor sub ANS.
n concluzie, se recomand asocierea misoprostolului la ANS ca o variant de linia a doua.
AINS CO01$ se)ective
Dup descoperirea celor dou izoforme principale ale COX i a rolurilor lor diferite n organism, s-
a declanat o adevrat curs pentru producerea i comercializarea de ANS COX-2 selective.
Cercetrile care au dus la sinteza acestor substan[e au pornit tocmai de la nevoia medicilor i pacien[ilor
pentru o clas de ANS mai puin agresiv asupra tubului digestiv. ntr-adevr, mai multe studii au
demonstrat, ncepnd cu 1999, c noua clas a coxibilor ofer un profil mai bun de siguran digestiv
dect ANS clasice.
44

Din pcate, optimismul primilor ani a fost temperat de o serie de constatri:
- ntroducerea ANS COX-2 selective a stimulat consumul de ANS i a dus, n unele ri dezvoltate,
paradoxal, la creterea numrului de complicaii acute digestive;
- Coxibii prezint un risc semnificativ de efecte adverse cardiovasculare - infarct, accidente
tromboembolice, accidente vasculare cerebrale, moarte subit cardiac. De altfel doi reprezentani ai
clasei (rofecoxib i valdecoxib) au fost retrai de pe pia din acest motiv;
- Dei inhibitorii COX-2 prezint o scdere semnificativ a incidenei UGD comparativ cu ANS clasice,
acest beneficiu dispare dac pacientul primete concomitent aspirin n doz mic;
- Analizele cost-eficien a asocierii ANS clasice cu PP fa de coxibi au artat c plusul de protecie
digestiv a coxibilor nu justific diferena de pre a acestora fa de ANS clasice la pacienii cu risc mediu
de complicaii digestive;
- Studiile prospective la pacienii cu risc nalt de reacii adverse digestive nu au artat o scdere a riscului
pentru coxibi fa de asociaia ANS clasic - PP.
Legat de pericolul de reac[ii adverse ale ANS COX-2 selective, EMEA a elaborat n 2005 o serie
de aten[ionri care trebuie s figureze pe prospectele tuturor COX-2:
- Se recomand prescrierea dozelor minime eficace, pe o perioad ct mai scurt, pentru a se evita
reaciile adverse cardiovasculare;
- Se contraindic administrarea coxibilor la pacien[ii cu cardiopatie ischemic, boal cerebrovascular i
arteriopatii periferice;
- Se recomand prescrierea cu precau[ie a coxibilor la pacien[ii cu factori de risc pentru boli cardiace -
hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, diabet, fumat;
- Se atrage aten[ia asupra reac[iilor de hipersensibilitate, care dei apar destul de rar, pot fi grave i
uneori mortale. n majoritatea cazurilor, aceste reac[ii apar n prima lun de utilizare a medicamentului, iar
pacien[ii cu antecedente de alergii medicamentoase prezint un risc crescut.
Trebuie reinut c i ANS COX-2 selective pot produce complica[ii grave la pacienii cu risc
crescut de efecte adverse digestive, de exemplu cu HDS n antecedente. n aceste cazuri se recomand
pruden[ i asocierea lor cu un PP.
A)te ms(ri /rofi)actice
Alte msuri, cum ar fi administrarea ANS sub form de capsule enterosolubile, sub form
tamponat sau n asociere cu sucralfatul nu au dus la scderea riscului de UGD.
Profi)a3ia sec(n*ar
Medicul se ntlnete frecvent cu situa[ia n care pacienii trebuie s reia sau s continue
tratamentul cu ANS n ciuda apariiei unor leziuni gastroduodenale. Mai multe studii randomizate care au
abordat aceast problem au recomandat ca pacienii cu UGD sau cu gastrit eroziv la care ANS
trebuie continuate, s primeasc concomitent PP pe toat durata tratamentului cu ANS, inclusiv n cazul
aspirinei n doz mic.
Dup vindecarea leziunilor gastroduodenale, omeprazolul s-a dovedit superior ranitidinei i
misoprostolului n meninerea remisiunii. De asemenea, asocierea omeprazol-misoprostol nu s-a dovedit
mai eficace dect omeprazolul administrat singur.
45
;. Profila&ia la !acien<ii =n situa<ii deoseite
Profi)a3ia ;DS )a /acien+ii s(. *(.) tera/ie antia!re!ant
Unele categorii speciale de pacieni (cu angin instabil, anumite forme de infarct miocardic,
stent coronarian metalic) necesit dubl terapie antiagregant, asociind aspirin n doze mici i
clopidogrel. La aceti pacieni se indic administrarea concomitent a unui PP.
n 2009 s-au publicat cteva studii care au artat c la pacienii care au primit clopidogrel i PP a
crescut uor riscul evenimentelor cardiovasculare severe - infarct miocardic, moarte de cauz cardiac i
necesitatea interven[iilor de revascularizare coronarian. Astfel, Rassen JA et al. au constatat, pe un total
de 18565 de pacien[i sub tratament cu clopidogrel, c la pacien[ii care au primit simultan PP s-au
nregistrat 2,6% spitalizri pentru infarct miocardic, fa[ de 2,1% cazuri similare la pacien[ii care nu au
primit PP. S-a presupus c eficacitatea clopidogrelului ar scdea deoarece el este transformat n
metabolitul activ la nivelul citocromului P450, ca i PP, iar tratamentul concomitent cu PP i-ar scdea
activarea.
Aceste observaii sunt contrazise ns de o serie de studii randomizate, care nu au confirmat
efectul negativ al PP asupra clopidogrelului. Astfel, grupul condus de Bhatt DL a inclus n studiu un total
de 3.761 pacien[i care au primit clopidogrel i aspirin, cu sau fr omeprazol. S-au ob[inut rezultatele
prezentate n figura 25. Un total de 51 de pacien[i au prezentat reac[ii adverse digestive semnificative, cu
o inciden[ de 1,1% din lot la pacien[ii care au primit omeprazol i 2,9% cazuri la cei care au primit
placebo. Un total de 109 pacien[i au prezentat reac[ii adverse cardiovasculare semnificative. nciden[a
acestora a fost de 4,9% n grupul cu omeprazol fa[ de 5,7% n grupul placebo. Autorii au concluzionat c
omeprazolul a protejat de reac[iile adverse digestive i nu s-a eviden[iat nici o interac[iune
cardiovascular ntre clopidogrel i omeprazol.
Figura 2?. #nciden:a reac:iilor adver*e dige*tive -i cardiova*culare la pacien:ii *ub dublu tratament
antiagregant a*ociat *au nu cu omepra6ol (dup B1att ;L et al, 2010
3(
!
0,00%
1,00%
2,00%
3,00%
4,00%
5,00%
6,00%
Omeprazol
Placebo
Omeprazol 1,10% 4,90%
Placebo 2,90% 5,70%
RA digestive RA cardiovasculare
Din pruden[, experii internaionali recomand totui evitarea administrrii omeprazolului la
pacienii sub tratament cu clopidogrel i nlocuirea acestuia cu pantoprazolul, care, datorit cilor de
metabolizare, are cel mai sczut poten[ial de interac[iuni medicamentoase dintre to[i PP.
46
Dac totui se impune asociarea clopidogrel-omeprazol, o precauie suplimentar ar fi administrarea lor
la distan, de exemplu omeprazolul dimineaa i clopidogrelul dup-amiaza, la un interval de 12-15 ore,
deoarece ambele substane au un timp de njumtire scurt,.
Tratament() c( AINS )a /acien+ii c( risc car*iovasc()ar cresc(t
Un aspect important al tratamentului cu ANS este legat de efectele lor adverse cardiovasculare.
Utilizarea ANS, n special COX-2 selective, a fost asociat cu un risc crescut de evenimente
cardiovasculare severe. Din acest punct de vedere cel mai sigur profil l are naproxenul, care se pare c
posed i proprieti cardioprotectoare.
Prezentm n tabelul V recomandrile unui grup de lucru care a cuprins 19 experi referitoare la
tratamentul cu ANS la pacienii cu risc cardiovascular crescut. n aceast categorie au intrat pacienii cu:
- Boal coronarian diagnosticat;
- Orice boal cardiovascular sau metabolic (diabet, hiperlipidemie, obezitate) care necesit profilaxie
cu AAS n doz mic;
- Un risc cardiovascular la 10 ani peste 20%.
Panelul de experi a recomandat ca pacienii cu risc cardiovascular care au indicaie de ANS s
primeasc naproxen, pe cnd la cei cu risc att cardiovascular, ct i gastrointestinal ANS ar trebui
evitate. Dac ANS trebuie totui administrate, trebuie asociat i un PP.
"abelul F#. Becomandrile Fir*t #nternational Wor=ing $artE on Ga*trointe*tinal and )ardiova*cular
Effect* of +on*teroidal &nti0inflammatorE ;rug* and &ntiplatelet &gent* pentru tratamentul cu &#+', ,n
func5ie de ri*cul ga*trointe*tinal 7i cardiova*cular (dup )1an F.H. et al, 200@
?
!
Risc sc"(t *e com/)ica+ii
!astrointestina)e
Risc cresc(t *e com/)ica+ii
!astrointestina)e
Risc sc"(t *e com/)ica+ii
car*iovasc()are
ANS neselectiv ANS neselectiv + PP
sau
ANS COX-2-selectiv + PP
Risc cresc(t *e com/)ica+ii
car*iovasc()are<as/irin 8n
*o" mic
Naproxen + PP Evitarea ANS
sau
Naproxen + PP
Infec+ia c( ;e)ico.acter /=)ori ,i risc() *e ;DS s(. AINS
Se tie c infecia cu HP i tratamentul cu ANS sunt cei mai importani factori de risc pentru UGD
i HDS ulceroase. O metaanaliz publicat de Huang J.Q. et al n 2002 a artat c riscul de sngerare al
unui UGD la pacienii HP pozitivi care primesc ANS este egal cu suma riscului pentru fiecare dintre cei
doi factori de risc.
O metaanaliz publicat n 2005 de Vergara M. et al a artat c eradicarea HP nainte de
ini[ierea tratamentului cronic cu ANS este eficace n profilaxia primar a UGD, dar nu reduce riscul
recidivei unui ulcer sau a unei HDS ulceroase la pacienii sub ANS.
Se recomand aplicarea strategiei test-and-treat pentru HP la pacienii sub dubl terapie antiagregant i
nainte de ini[ierea tratamentului pe termen lung cu ANS..
1>. Conclu-ii
Asocierea PP este alternativa optim pentru profilaxia leziunilor gastroduodenale induse de ANS.
Misoprostolul n doza eficace de 800 mcg/zi este eficient pentru profilaxia UGD, dar reaciile adverse
l fac greu tolerat, de aceea este recomandat ca tratament de linia a doua.
Blocanii receptorilor H2 nu sunt recomandai la pacienii cu risc crescut de reacii adverse digestive.
ANS COX-2 selective prezint un risc mai mic de efecte adverse digestive comparativ cu ANS
clasice. Acest avantaj dispare dac pacientul primete i aspirin n doz mic.
Pentru limitarea riscului de reacii adverse cardiovasculare la coxibi se recomand utilizarea dozei
minime necesare.
47
Strategia test-and-treat pentru infecia cu HP trebuie aplicat la pacienii care ncep un tratament
cronic cu ANS sau care primesc dubl terapie antiagregant.
La pacienii sub dubl terapie antiagregant se recomand evitarea omeprazolului sau administrarea
lui la distan de 12-15 ore de clopidogrel.
La pacienii cu risc mare pentru reacii adverse digestive (ex. HDS n antecedente) se recomand
asocierea coxibi-PP.
48
7I7,I"/RA6I0 :
Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology, 2nd Ed, Saunders 2009, SBN 978-1-4160-3115-4
Aram S. Fiziopatologie. Ed. Cerma, Bucureti, 1999; SBN 973-9266-35-5.
Frlich JC ' A classification of NSADs according to the relative inhibition of cyclooxygenase
isoenzymes. Trends Pharmacol Sci. 1997 Jan;18(1):30-4.
Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro
JM, Penning TD, Seibert K, sakson PC, Stallings WC (1996). Structural basis for selective inhibition
of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents. +ature 384 (6610): 644-8.
Warner TD, Giuliano F, Vojnovic , Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. Nonsteroid drug selectivities for
cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity:
A full in vitro analysis $roc. +atl. &cad. 'ci. A'&,1999; Vol. 96, pp. 7563-7568.
Dr. Reddy's Laboratories Romnia SRL. Ketorol 10 mg comprimante - Rezumatul caracteristicilor
produsului. Revizuit n septembrie 2011.
Dr. Reddy's Laboratories Romnia SRL. Ketorol 30 mg/ml soluie injectabil - Rezumatul
caracteristicilor produsului. Revizuit n septembrie 2011.
Olmedo MV, Galvez R, Vallecillo M. Double-blind parallel comparison of doses of ketorolac,
ketoprofen and placebo administered orally to patients with postoperative dental pain. Pain
2000;90:135-41.
Toscani F, Piva L, Corli O, et al. Ketorolac versus diclofenac sodium in cancer pain. (clinical trial)
Arzneimittelforschung 1994;44(4):550-4.
Morrow BC, Bunting H, Milligan KR A comparison of diclofenac and ketorolac for postoperative
analgesia following day-case arthroscopy of the knee joint. Anaesthesia. 1993 Jul;48(7):585-7.
Martn Carrasco C , Rodrguez Vzquez M, Palacios Garci R. [A double-blind study of the analgesic
efficacy in kidney colic of the combination of dipyrone and spasmolytic with ketorolac trometamol]
Arch Esp Urol. 1993 Nov;46(9):763-8.
Marn-Bertoln S , De Andrs J, Gonzlez-Martnez R, Valia Vera JC, Amorrortu-Velayos J. A
controlled, randomized, double-blind study of ketorolac for postoperative analgesia after plastic
surgery Ann Plast Surg. 1997 May;38(5):478-84.
Rubin P , Yee JP, Ruoff G. Comparison of long-term safety of ketorolac tromethamine and aspirin in
the treatment of chronic pain. Pharmacotherapy. 1990;10(6 ( Pt 2)):106S-110S
Long-term ketorolac use: an evidence based summary of safety and efficacy. Drug News Update
2003;5: www.wsib.on.ca.
Strom BL , Berlin JA, Kinman JL, Spitz PW, Hennessy S, Feldman H, Kimmel S, Carson JL.
Parenteral ketorolac and risk of gastrointestinal and operative site bleeding. A postmarketing
surveillance study. JAMA. 1996 Feb 7;275(5):376-82.
49
Gales BJ , Gales MA. Death associated with inappropriate ketorolac dosing. Ann Pharmacother. 1995
Dec;29(12):1299.
Fleming BM , Coombs DW. Bleeding diathesis after perioperative ketorolac. Anesth Analg. 1991
Aug;73(2):235.
Forrest J. B., F. Camu, . A. Greer, H. Kehlet, M. Abdalla, F. Bonnet, S. Ebrahim, G. Escolar, J. Jage,
S. Pocock, G. Velo, M. J. S. Langman, G. Bianchi Porro, M. M. Samama and E. Heitlinger Ketorolac,
diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. British Journal of
Anaesthesia, 2002, Vol. 88, No. 2 227-233.
Copaciu E. Rolul ketorolacului n managementul durerii. Medic.ro (Supliment) 2010; V, 67, 12-16.
http://www.humans.be/pages/biocheicosanoides.htm Kimmel SE, Jesse A. Berlin, Judith L.
Kinman, Sean Hennessy, Harold Feldman, Jeffrey L. Carson, Brian L. Strom. Parenteral ketorolac
and risk of myocardial infarction. Pharmacoepidemiology and Drug SafetyVolume 11, ssue 2,
pages 113-119, March 2002.
Avellaneda C, A. Gmez, F. Martos, M. Rubio, J. Sarmiento, F. S. de la Cuesta. The effect of a single
intravenous dose of metamizol 2 g, ketorolac 30 mg and propacetamol 1 g on haemodynamic
parameters and postoperative pain after heart surgery. European Journal of AnaesthesiologyVolume
17, ssue 2, pages 85-90, February 2000.
Gupta A, Daggett C, Ludwick J, Wells W, Lewis A. Ketorolac after congenital heart surgery: does it
increase the risk of significant bleeding complications? Pediatric Anesthesia (2005) Volume 15,
ssue 2, pages 139-142.
Y-F Chen, P Jobanputra, P Barton, S Bryan, A Fry-Smith, G Harris and RS Taylor. Cyclooxygenase-2
selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
valdecoxib andlumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and
economic evaluation. Health Technology Assessment 2008;Vol 12: No. 11
Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking
cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based
nested case-control analysis. BC2 2005;331:1310.
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/14534/SPC/Celebrex 100mg & 200mg Capsules.
Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz M B et al for
the VGOR Study Group (2000). Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and
Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. +eG England 2ournal of Cedicine >?> (21): 1520-
1528.
Curfman, G.; Morrissey, S.; Drazen, J. (2005). Expression of concern: Bombardier et al.,
"Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid
arthritis, ,N Engl J Med 2000;343:1520-8. "1e +eG England 2ournal of Cedicine 353 (26): 2813
2814.
Wolfe, M. M. (2004). Rofecoxib, Merck, and the FDA. "1e +eG England 2ournal of Cedicine 351
(27): 28752878; author 2878 28752878.
50
Bresalier R, Sandler R, Quan H, Bolognese J, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R et al (2005).
Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. "1e
+eG England 2ournal of Cedicine 352 (11): 10921102.
European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. Press release. London, 27 June
2005. Doc. Ref. EMEA/207766/2005.
Jni P , Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events
and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004 Dec 4-10;364(9450):2021-9.
Farkouh ME , Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Schnitzer TJ, Burmester
GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B,
Gimona A, Matchaba P, Hawkey CJ, Chesebro JH; TARGET Study Group. Comparison of
lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal
Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet. 2004 Aug 21-
27;364(9435):675-84.
Kellstein D , Ott D, Jayawardene S, Fricke J. Analgesic efficacy of a single dose of lumiracoxib
compared with rofecoxib, celecoxib and placebo in the treatment of post-operative dental pain. nt J
Clin Pract. 2004 Mar;58(3):244-50.
European Medicines Agency recommends withdrawal of the marketing authorisations for lumiracoxib-
containing medicines. Press release. London, 13 December 2007. Doc. Ref.
EMEA/CHMP/579301/2007.
Barden J, Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA. Oral valdecoxib and injected parecoxib for acute
postoperative pain: a quantitative systematic review BMC Anesthesiology 2003, 3:1.
(http://www.biomedcentral.com/1471-2253/3/1).
Leykin Y , Casati A, Rapotec A, Dal Sasso M, Barzan L, Fanelli G, Pellis T. A prospective,
randomized, double-blind comparison between parecoxib and ketorolac for early postoperative
analgesia following nasal surgery. Minerva Anestesiol. 2008 Sep;74(9):475-9.
PARECOXB - Evaluated information for the NHS. Monograph Number: 4/02/04,
http://www.ukmi.nhs.uk/Med_info/stage4.html.
Cryer B. Nonsteroidal antiinflammatory drug injury. n: Sleisenger and Fordtrans: Gastrointestinal
and liver disease, 8th ed., Saunders, Phyladelphia, 2006;1: 408-430.
Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, et al. American College of
Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. ACCF/ACG/AHA 2008
expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAD
use; a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert
Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 15021517.
Wallace JL. Prostaglandins, NSADs, and Gastric Mucosal Protection: Why Doesn't the Stomach
Digest tself? Physiol Rev October 2008 vol. 88 no. 4, 1547-1565.
ovnescu L. Gastritele. n: Chira C. Gastroenterologie clinic i endoscopic, Ed. Artprint Bucureti,
1998, p. 147-171.
51
Lee EL, Feldman M. Gastritis and Gastropathies, n: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (Editors).
Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease, 9th Ed, Saunders Elsevier 2010, pag.
845-860, SBN: 978-1-4160-6189-2.
Gheorghe C, Oproiu Al. Gastritele i gastropatiile, n: Gherasim L. (sub red.) Medicina ntern vol
Bolile digestive, hepatice i pancreatice,Ed. Medical, Bucureti 1999, pag. 115-137.
Oproiu Al. Ulcerul gastric i duodenal, n : Medicina ntern vol Bolile digestive, hepatice i
pancreatice, sub redacia Prof. Dr. L. Gherasim, Ed. Medical, Bucureti 1999, pag. 137-216.
Aram S. Elemente de fiziopatologie i tratamentul actual n infecia cu Helicobacter pylori.
Terapeutic i toxicologie clinic 1997, 1(1) : 33-36.
Vakil N. Peptic Ulcer Disease, n : Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (Editors). Sleisenger and
Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease, 9th Ed, Saunders Elsevier 2010, pag. 861-868, SBN:
978-1-4160-6189-2.
Sobhani . Physiologie gastrique et Helicobacter pylori, n : F Mgraud, H Lamouillate (coord).
Helicobacter pylori Vol 1 Epidmiologie, pathognie, diagnostic. Editions scientifiques et mdicales
Elsevier, Paris 1996, 175-192.
Siurala M. Gastritis, its fate and sequele. Ann. Clin. Res 1981, 13: 111-113.
Andreica V, Andreica M. nfecia cu Helicobacter pylori n bolile stomacului i duodenului. Ed.
Hipocrate 1994, Sibiu.
Luca VA, West AB, Haque S, Katz DL, Ciarolla D, Goldenberg S, Fette G. Long-term symptom
patterns, endoscopic findings, and gastric histology in Helicobacter pylori-infected and -uninfected
patients. Journal of Clinical Gastroenterology 1998, 26 (2) : 106-112.
Tytgat GNJ. Treatment of Helicobacter pylori infection: management of patients with ulcer disease by
general practitioners and gastroenterologists. Gut 1998, 43 (Suppl. 1) : S24-S26.
Lanza FL and the Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American
College of Gastroenterology. A Guideline for the Treatment and Prevention of NSAD-nduced Ulcers.
Am J Gastroenterol 1998, 93. 11: 2037-2046.
Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, and the Practice Parameters Committee of the American College of
Gastroenterology. Guidelines for Prevention of NSAD-Related Ulcer Complications, Am J
Gastroenterol 2009; 104:728-738.
Lee S. Simon. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. n: Primer on the Rheumatic Diseases. Atlanta,
Arthritis Foundation, edition 12, 2001: 583-591.

Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receive prophylaxis? Alim pharm ther
2004; 20 Suppl 2:59-64.
Aram S. Profilaxia efectelor adverse gastroduodenale ale ANS. Medic.ro (Supliment) 2010; V, 67,
18-24.
Barnard L, Lavoie D, Lajeunesse N. ncrease in nonfatal digestive perforations and haemorrhages
following introduction of selective NSADs : A public health concern. Drug safety 2006; 29, 7.
52
Chan FK, Abraham NS. Scheiman JM, Laine L. First nternational Working Party on Gastrointestinal
and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Antiplatelet Agents.
Management of patients on NSADS; a clinical practice recommendation from the First nternational
Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of NSADS and Anti-platelet Agents.
Am. J. Gastroenterol. 2008, 103, 29082918.
Chan FK, Chung SC, Suen BY et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients
with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001 ;
344 : 967 73.
Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, Vakil N, Chan FK, Tulassay Z, Rainoldi JL, Szczepanski L,
Ung KA, Kleczkowski D, Ahlbom H, Naesdal J, Hawkey C et al. Prevention of ulcers by esomeprazole
in at-risk patients using non-selective NSADs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006; 101 :
701-10.
Regula J, Butruk E, Dekkers CP et al. Prevention of NSAD-associated gastrointestinal lesions: a
comparison study pantoprazole vs. omeprazole . Am J Gastroenterol 2006 ; 101: 1747-55.
Goldstein, JL, Johanson, JF, Hawkey, CJ, et al. Clinical trial: healing of NSAD-associated
gastric ulcers in patients continuing NSAD therapy - a randomized study comparing
ranitidine with esomeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:1101.
Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, Swannell AJ, Penelope MB, Trye N, Cottrell J, Mann SG, Simon
TJ, Sturrock RD, Russell R. Famotidine for the Prevention of Gastric and Duodenal Ulcers Caused
by Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med 1996; 334:1435-1439.
Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of Acute
NSAD-Related Gastroduodenal Damage: A Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials.
Digestive Diseases and Sciences (2001),Volume 46, Number 9, 1924-1936.
Raskin JB, White RH, Jackson JE et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann ntern
Med 1995; 123 : 344 50.
Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepaski L Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, Yeomans ND.
Omeprazole compared with Misoprostol for Ulcers Associated with NSAD. N Engl J Med 1998;
338:727-734.
Shaughnessy AF, Gordon AE. Life without COX 2 inhibitors. BMJ 2006; 332 : 1287.
Chan FK, Wong VW, Suen BY et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump
inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind,
randomized trial. Lancet 2007; 369:1621-6.
Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclooxygenase-2
inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs; population based nested case-
control analysis. BMJ 2005, 330, 13661372.
Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, Schneeweiss S. Cardiovascular outcomes and mortality in
patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or
acute coronary syndrome. Circulation 2009, 120, 23222329.
53
Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, Rumsfeld JS. Risk of adverse
outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute
coronary syndrome. JAMA 2009, 301, 937944.
Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, Shook TL, Lapuerta P, Goldsmith
MA, Laine L, Scirica BM, Murphy SA, Cannon CP. Clopidogrel with or without Omeprazole in
Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2010; 363:1909-1917.
Katz PO. Pharmacologic basis of pantoprazole dosing. Current Ther Research 2000, Volume 61,
ssue 8, Pages 507-522.
Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal
antiinflammatory drugs in peptic-ulcer disease, a meta-analysis. Lancet 2002, 359, 1422.
Vergara M, Cataln M, Gisbert JP, Calvet X. Meta-analysis, role of Helicobacter pylori eradication in
the prevention of peptic ulcer in NSAD users. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, Volume 21, ssue
12, pages 14111418.
54