Sunteți pe pagina 1din 26

Rolul AINS în principalele

patologii reumatologice
Conf. Univ. Dr.
Daniela Opriș-Belinski

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” București -1-


CUPRINS
1. Generalități .................................................................................................................................................... 3
2. Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS)................................................................................................... 3
2.1 Scurt istoric............................................................................................................................................................. 3
2.2 Proprietăți generale.............................................................................................................................................. 4
3. Mecanismul de acțiune................................................................................................................................. 5
3.1 Inhibiția ciclooxigenazei....................................................................................................................................... 5
4. Clasificare și reprezentanți........................................................................................................................... 7
4.1 Clasificare structurală........................................................................................................................................... 7
4.2 Clasificarea AINS în funcție de gradul de inhibiție al izoformelor ciclooxigenazei.................................... 7
4.3 Clasificare în funcție de timpul de înjumătățire................................................................................................ 8
5. Tipuri de formulări farmaceutice și doze utilizate pentru principalele AINS folosite în România.......... 9
6. Antiinflamatoarele nonsteroidiene – efecte terapeutice......................................................................... 12
6.1. Efectul antialgic.................................................................................................................................................. 12
6.2. Efectul antipiretic............................................................................................................................................... 12
6.3. Efectul antiinflamator........................................................................................................................................ 12
6.4. Efectul antiplachetar – acidul acetilsalicilic.................................................................................................... 12
6.5. Alte efecte terapeutice..................................................................................................................................... 13
7. Utilizarea AINS în reumatologie.................................................................................................................. 13
7.1 Durerea în reumatologie.................................................................................................................................... 13
7.1.1 Generalități............................................................................................................................................. 13
7.1.2 Caracterizarea durerii din punctul de vedere al duratei acesteia.................................................. 14
7.1.3 Caracterizarea durerii din punctul de vedere al intensității acesteia............................................. 14
7.1.4 Epidemiologia durerii în reumatologie.............................................................................................. 15
7.1.5 Impactul durerii în reumatologie......................................................................................................... 16
7.1.6 Principii generale de tratament........................................................................................................... 16
7.2. Rolul AINS în tratamentul bolii artrozice......................................................................................................... 16
7.3. Rolul AINS în tratamentul poliartritei reumatoide......................................................................................... 18
7.4. Rolul AINS în tratamentul spondilitei anchilozante....................................................................................... 19
7.5. Rolul AINS în tratamentul gutei........................................................................................................................ 20
8. Antiinflamatoarele nonsteroidiene – principalele efecte adverse.......................................................... 21
8.1. Efectul advers digestiv...................................................................................................................................... 21
8.2. Efectele adverse cardiovasculare.................................................................................................................... 22
8.3. Nefrotoxicitatea AINS........................................................................................................................................ 23
8.4. Alte efecte adverse ale AINS............................................................................................................................ 23
9. Antiinflamatoarele nonsteroidiene – contraindicații de utilizare............................................................. 23
Bibliografie ...................................................................................................................................................... 24
1. GENERALITĂȚI

Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS), datorită efectului antialgic și antiinflamator, reprezintă,


probabil, clasa de medicamente cel mai frecvent folosită în reumatologie. Aceleași efecte, la
care se adaugă cel antipiretic, le fac utile în multiple alte specialități medicale și chirurgicale.
Efectul lor terapeutic, indiferent de doza utilizată, nu este însă curativ, ci doar simptomatic. De
altfel, utilitatea lor este menționată în toate ghidurile de tratament al durerii acute și cronice, fie
singure sau în asociere cu alte medicații. Acest fapt poate explica de ce, de exemplu, evaluarea
prescripțiilor și a vânzărilor din farmaciile din Statele Unite ale Americii le situează pe primul loc(1).
Datele menționate atrag atenția și asupra unui lucru cu implicații legate de siguranța administrării,
în contextul în care aproape jumătate dintre utilizatorii constanți de antiinflamatoare au vârsta de
peste 60 de ani, aspect care poate constitui o problemă dat fiind faptul că reacțiile adverse sunt
mai frecvente și mai severe la populația vârstnică(1,2).
Din punctul de vedere al terminologiei, folosită prima dată în anii ’60 (3), se remarcă diferențierea
față de antiinflamatoarele steroidiene (derivații cortizonici) cu care au în comun atât efectul
antiinflamator, cât și o parte dintre efectele adverse (afectarea digestivă, retenția hidrosalină,
hipertensiunea arterială).

2. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE
(AINS)
2.1 Scurt istoric
Scoarța de salcie albă (Salix alba), cea mai întâlnită specie de salcie, a fost utilizată de mii de
ani atât în medicina tradițională sumeriană, în cea europeană, cât și în medicina chineză, pentru
tratamentul durerilor. Lucrările lui Hippocrates (460-377 î.H.), precum și cele ale lui Celsius din
anul 30 î.H. menționează folosirea acesteia pentru tratarea durerilor articulare. Rolul antipiretic a
fost menționat mult mai târziu, într-o lucrare publicată în Anglia, spre sfârșitul secolului al XVIII-
lea(4). Efectele mai sus menționate se datorează unui glicozid vegetal, numit salicină, izolat de
abia în 1829 și de la a cărui structură s-a pornit ulterior, când a fost sintetizat acidul salicilic(5).
Extrasele de scoarță de salcie se folosesc și la momentul actual în medicina naturistă, incluse în
componența unor produse cu efect antiinflamator.
Acidul acetilsalicilic a fost obținut prima dată în 1853 de către CF Gerhardt, pentru ca ulterior
să fie sintetizat pe scară largă de Hoffman(6). Patentul aspirinei a fost înregistrat prima dată în
Anglia, în 1898, și apoi în Statele Unite, în 1899.
Pentru apariția următoarelor antiinflamatoare a fost nevoie să mai treacă aproximativ cincizeci
de ani. Astfel, fenilbutazona a fost sintetizată în 1949, iar indometacinul, în 1960. Anii ’90 aduc
sinteza unei noi clase, apărută din nevoia de diminuare a efectelor adverse digestive – este vorba
despre coxibi (blocanții de ciclooxigenază-2).
Deși sintetizați încă de la începutul secolului trecut, abia în 1971 Sir JR Vane a elucidat modul de
acțiune al AINS prin inhibiția ciclooxigenazei (COX). Pentru această descoperire i-a fost acordat în
1982 premiul Nobel pentru medicină(7).
După anul 2000 încep să apară semnale legate de riscul cardiovascular al coxibilor(8). Urmează
apoi retragerea de pe piață a primului coxib aprobat, rofecoxib (Vioxx), la peste cinci ani de la
punerea lui pe piață, dar și inițierea unor studii mari de evaluare a siguranței cardiovasculare și
gastrointestinale. A urmat o decadă destul de agitată pentru această clasă de medicamente, iar
la momentul actual, atât Food and Drug Administration (FDA) din SUA, cât și European Medicines
Agency (EMA) au emis atenționări legate de riscul cardiovascular al tuturor antiinflamatoarelor.

-3-
2.2 Proprietăți generale
La momentul actual sunt înregistrate peste douăzeci de antiinflamatoare nonsteroidiene
grupate în șase clase principale determinate în funcție de structura chimică a fiecărui produs
în parte. Consecutiv administrării (cel mai frecvent, administrare orală), sunt absorbite rapid
și în totalitate la nivel digestiv, au un prim pasaj hepatic neglijabil, circulă legate de albumină
și își exercită acțiunea terapeutică prin inhibiția locală a sintezei prostaglandinelor (PG) – vezi
mecanismul de acțiune (Capitolul 2.3).
Timpul de înjumătățire este variabil, dar se poate face o diferențiere a acestora în antiinflamatoare
cu timp scurt de înjumătățire (sub 6 ore) și cu timp lung (peste 6 ore).
Din punct de vedere chimic, sunt acizi organici (cea mai pare parte fiind acizi carboxilici),
care se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină (vezi tabelul 1). Această legare
implică o multitudine de interacțiuni medicamentoase și, de asemenea, în cazul pacienților cu
hipoalbuminemie (de exemplu, la pacienții cu afectării hepatice severe), se poate însoți de niveluri
serice mai mari ale medicamentului. În ceea ce privește gruparea acid, ea este esențială pentru
inhibiția ciclooxigenazei dar servește și ca situs de metabolizare și conjugare(9). Astfel, calea
majoră pentru clearance este glucuronidarea și inactivarea hepatică, urmate în mare parte de
eliminare renală (în funcție de clasă, un procent mai mic se poate elimina și fecal) – vezi tabelul 1(9).
O mică parte (în general sub 5%) din substanța activă se poate elimina și nemodificată prin urină
sau prin materiile fecale. O consecință a modalității de eliminare este faptul că administrarea
AINS la pacienții cu afectare renală se însoțește de acumularea metaboliților acestora.
Majoritatea au constante de ionizare scăzute, variind între 3 și 5, fapt care favorizează acumularea
lor la nivelul zonelor cu inflamație, în condițiile în care, de exemplu, pH-ul local într-o articulație
inflamată este mai mic decât într-una indemnă. Acumularea tisulară este posibilă deoarece
antiinflamatoarele sunt substanțe liposolubile, care pot traversa membrana celulară.

Tabelul 1. Legarea de proteinele plasmatice și eliminarea principalelor AINS


AINS Legare proteine plasmatice % Eliminare renală % Eliminare digestivă %

Indometacin 90 60 33
Ibuprofen 90-99 45-79 -
Ketoprofen 99 80 -
Naproxen 99 95 3
Diclofenac 99 65 35
Piroxicam 98,5 66 33
Meloxicam 99,4 50 50
Celecoxib 97 27 57
Etoricoxib 92 80 20

-4-
3. MECANISMUL DE ACȚIUNE

Deși utilizate de peste o sută de ani, mecanismul de acțiune al AINS a fost elucidat în
1971 de Sir John Vane(7). Acesta a demonstrat faptul că, indiferent de clasa din care fac parte
antiinflamatoarele, sunt caracterizate de același mecanism principal de acțiune. Este vorba
despre inhibiția unei enzime, ciclooxigenaza (COX), responsabilă de sinteza prostaglandinelor
pornind de la acid arahidonic (vezi figura 1). Rezultatul este blocarea sintezei prostaglandinelor,
prostaciclinei și a tromboxanului A2, blocare care este responsabilă atât de efectele benefice, cât
și de o parte dintre efectele adverse (vezi figura 2). Este de menționat faptul că o parte din efectul
antiinflamator al glucocorticoizilor (antiinflamatoarele steroidiene) se datorează aceleiași inhibiții
a ciclooxigenazei.
3.1 Inhibiția ciclooxigenazei
La douăzeci de ani după descrierea mecanismului
de acțiune s-au descoperit cele două izoforme
principale ale ciclooxigenazei, denumite COX-
1 și COX-2. Ele sunt destul de asemănătoare din
punct de vedere structural și al dimensiunilor, dar
au situsuri de acțiune diferite. Gradul în care un
anume antiinflamator blochează una dintre cele
două izoforme influențează atât efectul terapeutic
al acestuia, cât și anumite tipuri de toxicitate, în
special digestivă, renală și cardiacă (vezi figura 2).
Acest lucru apare în contextul în care expresia lor
este variabilă la nivelul diverselor țesuturi.
Figura 1. Mecanismul schematic de acțiune al
Ciclooxigenaza-1 (COX-1), constitutivă, este
antiinflamatoarelor „clasice” sau „tradiționale”
exprimată în mod variabil la nivelul tuturor țesuturilor
și poate produce un anume tip particular de PG, în funcție de țesutul unde este localizată. Este
responsabilă, în principal, prin producția prostaglandinelor (PG) de o multitudine de efecte
fiziologice:
• PGE2 – protecția mucoasei gastrice prin reglarea producției de mucus și bicarbonat,
scăderea producției de acid clorhidric
• PGI2, prostaciclina, din celula endotelială vasculară este un puternic vasodilatator și
antiagregant plachetar
• PGE2 și PGI2 se găsesc și la nivel renal, unde influențează fluxul plasmatic renal, dar și
transportul unor ioni esențiali, cum ar fi cei de sodiu și cei de potasiu
• TxA2 (tromboxanul A2) de la nivelul plachetelor sangvine, trombocitele, are efect de
inducere a agregării plachetare, dar este și un puternic constrictor vascular.
Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este inductibilă, în sensul în care această enzimă este nedetectabilă
în mod normal în majoritatea țesuturilor indemne, dar se exprimă tisular sub influența unor
stimuli proinflamatori, în principal citokine. Nu poate fi identificată la nivelul tuturor celulelor,
ci doar în cele implicate de obicei în inflamație (celule sinoviale, condrocite, celule endoteliale,
macrofage etc.)(9,10). Prin acțiunea COX-2 asupra acidului arahidonic se obțin la nivelul țesuturilor
implicate prostaglandinele PGI1 și PGE2, mediatori locali ai inflamației responsabili de apariția
durerii, vasodilatației și creșterii temperaturii locale. Se explică astfel efectul benefic (antialgic,
antiinflamator și antipiretic) al AINS, prin blocarea ciclooxigenazei-2.
Există date(11-13) care sugerează faptul că, pe lângă inflamație, ciclooxigenaza-2 inductibilă
poate fi determinată și la pacienții cu neoplazii (cancerul colorectal) sau la cei cu boala Alzheimer.
Deși prin definiție COX-2 este inductibilă, în condiții de inflamație ea poate fi identificată

-5-
constitutiv la nivelul creierului, având un rol important în procesele inflamatorii cerebrale, ale
rinichiului (în special macula densa), ale celulelor pancreatice și posibil la nivelul sistemului feminin
de reproducere.

Figura 2. Efectele blocadei sintezei de prostaglandine în funcție de localizarea lor

Alte mecanisme de acțiune


Tot inhibiția prostaglandinelor ar putea fi responsabilă de modularea apoptozei (moartea
celulară programată) în condițiile în care PG inhibă apoptoza in vivo(14,15). Aceasta este una dintre
posibilele explicații ale rolului preventiv al unor AINS în scăderea riscului de cancer colorectal
(aspect care necesită confirmări ulterioare prin studii clinice).
Deși principalul mod prin care AINS își exercită efectul este blocarea ciclooxigenazei, câteva
studii(16,17) au putut identifica și alte efecte ale acestora, cum ar fi inhibiția in vitro a factorului nuclear
de transcripție NF-kappaB dependent, care are drept rezultat inhibiția sintetazei inductibile a
oxidului nitric.
Au mai fost luate în discuție: inhibiția agregării neutrofilelor, inhibiția enzimelor degradative
sau supresia degradării proteoglicanilor la nivelul cartilajului articular(18).
Până la momentul actual nu este încă demonstrat cu certitudine niciunul dintre aceste posibile
mecanisme, iar ipotezele descrise mai sus par a avea totuși o importanță limitată în comparație cu
modul clasic de acțiune demonstrat și descris de Vane, și anume inhibiția ciclooxigenazei.

-6-
4. CLASIFICARE ȘI REPREZENTANȚI
Antiinflamatoarele nonsteroidiene pot fi clasificate în funcție de structura chimică, în funcție
de gradul de inhibiție al celor două izoforme ale ciclooxigenazei sau în funcție de timpul de
înjumătățire plasmatică.

4.1 Clasificare structurală


Din punctul de vedere al structurii chimice, primii sintetizați au fost derivații din acid carboxilic
(acidul acetilsalicilic), urmați de un reprezentant derivat din acidul enolic (fenilbutazona).
Principalele clase de antiinflamatoare nonsteroidiene sunt*:
• Derivați ai acidului salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat
• Derivați ai acidului acetic:
»» derivați de acid fenilacetic: diclofenac, aceclofenac
»» derivați de acid carboxilic: indometacin, sulindac, ketorolac
• Derivați ai acidului propionic: ibuprofen, ketoprofen, naproxen
• Derivați ai acidului fenamic: acid niflumic, acid flufenamic
• Derivați de pirazolonă: fenilbutazonă**, oxifenilbutazonă
• Oxicami: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
• Derivați nonacizi:
• Coxibii: etoricoxib, celecoxib, rofecoxib (retras de pe piață)
• Sulfonanilide: nimesulid
• Nabumetona
* produsele subliniate sunt disponibile în România
** fenilbutazona este disponibilă pentru uz uman doar sub forma preparatelor topice; este încă disponibilă pentru
uz sistemic în medicina veterinară

4.2 Clasificarea AINS în funcție de gradul de inhibiție al


izoformelor ciclooxigenazei
Extensia inhibiției ciclooxigenazei variază de la un antiinflamator la altul, fără însă ca acest grad de
blocare să coreleze cu eficacitatea. Majoritatea antiinflamatoarelor nonsteroidiene, așa-numitele
AINS „clasice”, sunt caracterizate de inhibiția nonspecifică/nonselectivă a ciclooxigenazei. Există
însă și substanțe caracterizate de inhibiția specifică sau selectivă a unei anume izoforme (vezi
tabelul 2).
Acidul acetilsalicilic în doze mici, antiplachetare (75-375 mg/zi), este singurul blocant specific
al COX-1.
Ținând cont de faptul că unul dintre principalele efecte adverse ale AINS – și anume afectarea
digestivă – se datorează blocării efectelor benefice ale COX-1 la nivelul mucoasei, pare cât se
poate de logică încercarea de a se produce un AINS care să blocheze numai ciclooxigenaza
inductibilă, fără a o afecta pe cea constitutivă. Aceasta a fost premisa care a dus în anii ’90 la
nașterea medicamentelor antiinflamatoare din clasa coxibilor, considerate COX-2 înalt specifice
sau selective (vezi tabelul 2). Deși există o asemănare structurală de aproximativ 60% între cele
două izoenzime, diferențele dintre ele au permis sinteza unor produse diferite de antiinflamatoarele
clasice. Este vorba despre o diferență în structura terțiară a izoenzimelor COX identificată prin
cristalografie – și anume la nivelul canalului de legare al COX-2 există un buzunar hidrofob care
este absent la COX-1 (vezi figura 3)(19). Astfel, produsele COX-2 înalt specifice au fost sintetizate
cu lanțuri laterale care să se potrivească în acest buzunar lateral al ciclooxigenazei inductibile,
exercitându-și rolul de blocare la acest nivel și care totodată să fie prea mari pentru a interacționa
cu COX-1(19,20). Se obține astfel o selectivitate de câteva sute de ori mai mare pentru inhibiția
ciclooxigenazei-2 față de cea a ciclooxigenazei-1.
-7-
Figura 3. Diferența schematică în structura terțiară a izoenzimelor ciclooxigenazei, COX-1 versus COX-2
(adaptat după Grosser T, et al. JClin Invest 2006)

Tabelul 2. Clasificarea AINS în funcție de gradul de inhibiție al izoformelor COX


Inhibiția ciclooxigenazei Inhibiția ciclooxigenazei Medicament
-terminologia europeană- -terminologia nord-americană- denumire comună
internațională
COX-1 selectivă* COX-1 specifică* Acid acetilsalicilic 75-375 mg
COX neselectivă * COX nespecifică* Ibuprofen
Indometacin
Naproxen
COX-2 selectivă* COX-2 preferențială* Diclofenac
Meloxicam
Nimesulide
Nabumetona
Etodolac
COX-2 înalt selective* COX-2 specifice* Etoricoxib
(coxibii) Celecoxib
Rofecoxib (retrasă aprobarea)
Valdecoxib (retrasă aprobarea)
Lumiracoxib (retrasă aprobarea)
* există o diferențiere a terminologiei între nomenclatura europeană și cea nord-americană, pot fi însă folosite
ambele denumiri, fără a fi considerate ca greșeli

4.3 Clasificare în funcție de timpul de înjumătățire


Antiinflamatoarele pot fi clasificate și în funcție de timpul de înjumătățire plasmatică,
considerând intervalul de 6 ore ca limita între cele cu durată scurtă sau lungă de acțiune – câteva
exemple pot fi identificate în tabelul 3. Medicamentele cu timp de înjumătățire > 12 ore se pot
administra o dată sau de două ori/zi.

Tabelul 3. Timpul de înjumătățire al AINS


Timp de înjumătățire < 6 ore Timp de înjumătățire > 6 ore
Ibuprofen Naproxen
Diclofenac Meloxicam
Ketoprofen Piroxicam
Indometacin Celecoxib
Etoricoxib

-8-
Pentru acidul acetilsalicilic, timpul de înjumătățire este dependent de doză, acesta fiind scurt,
de 2-4 ore, la doze mici și se poate prelungi până la 15 ore în cazul folosirii unor doze mari de acid
acetilsalicilic.
Pe de altă parte, deoarece antiinflamatoarele nonsteroidiene au tendința de a se acumula
la nivelul țesuturilor inflamate caracterizate de pH acid, concentrația în zonele respective, de
exemplu lichidul sinovial, poate rămâne mai stabilă decât la nivel plasmatic.
Intervalul de administrare poate fi crescut prin folosirea diverselor tehnologii care permit
eliberarea prelungită (slow-release).

5. TIPURI DE FORMULĂRI FARMACEUTICE ȘI


DOZE UTILIZATE PENTRU PRINCIPALELE AINS
FOLOSITE ÎN ROMÂNIA

Antiinflamatoarele nonsteroidiene pot fi găsite la momentul actual în diverse formulări


farmaceutice și doze (vezi tabelul 4), deși majoritatea se pot administra numai oral. Acestora li se
adaugă, pentru anumite produse (diclofenac, ketoprofen, indometacin), preparatele injectabile,
supozitoarele sau topicele.
Datele existente(21,22) nu pledează pentru o eficacitate analgezică sau antiinflamatorie mai mare
în condițiile administrării injectabile sau sub formă de supozitoare. Modalitatea de prescripție
poate fi influențată de o anumită preferință a pacienților pentru un produs sau altul. Administrarea
injectabilă este utilă în special la pacienții cu dificultăți de înghițire, inconștienți, postoperator etc.
Este important de menționat faptul că, în ceea ce privește efectele adverse, nu este nicio
diferență semnificativă(21-23) între administrarea orală, parenterală sau intrarectală, în condițiile în
care toxicitatea digestivă, de exemplu, se manifestă postabsorbție, după inhibiția ciclooxigenazei,
și nu este neapărat o consecință directă a pasajului medicamentului la nivelul mucoasei gastrice.
Antiinflamatoarele nonsteroidiene topice reprezintă o opțiune de tratament la pacienții cu
suferințe musculoscheletale care au contraindicație de administrare orală. Administrarea locală
se asociază cu niveluri serice <15% față de administrarea orală (procent variabil în funcție de
suprafața zonei expuse la medicament), fiind astfel limitate efectele adverse sistemice. Pot fi
utilizați pe o perioadă mai lungă, cu efecte adverse minime. Pentru eficacitate, necesită însă
consecvență în administrare (două-trei aplicații pe zi) și aderență crescută.
În ceea ce privește formularea orală, câteva preparate pot fi găsite în combinație cu substanțe
gastroprotectoare, de exemplu diclofenac-misoprostol sau naproxen cu pantoprazol sau
esomeprazol, în ideea de limitare a efectelor adverse digestive.

Tabelul 4. Tipul de formulare și dozele utilizate pentru principalele antiinflamatoare nonsteroidiene folosite în
România
AINS Tip Doza uzuală Doza Variația efectului în funcție de doză
maximă (mg/zi)
(mg/zi) Precizări
Acid oral 80-3000 mg 3000 Antiplachetar: 80-375
acetilsalicilic Analgezic: 2000-3000
Antiinflamator: > 3000
Uricozuric > 4000
Timp de înjumătățire dependent de
doză

-9-
Naproxen oral 250-500 mg la 1500 Antialgic: 250-500
12h 1650 Antiinflamator: > 500
275-550 mg la (naproxen N. sodic efect mai rapid
12h sodic)
(naproxen
sodic)
Ibuprofen oral 200-400 mg la 3200 (acut) Efect analgezic: 200-400
4-6h 2400 (cronic) Efect antiinflamator > 1200
Efect analgezic bun
Ketoprofen oral 50 mg la 6h 200 mg (acut) Efect analgezic de la 25 mg
im, iv 75 mg la 8h 150 mg Efect analgezic bun
spray 100 mg la 12h (cronic)
150 mg/24h
EP
Indometacin oral 25-50 mg la 150
sup. 8-12h sau
topic 75 mg/12-24h
EP
Diclofenac oral 50 mg la 8h 150
im 75 mg la 12h
sup. 150 mg/24h
topic EP
Aceclofenac oral 100 mg la 12h 200
sup.
topic
Meloxicam oral 7,5-15 mg la 15
im 24h
sup.
Piroxicam oral 10-20 mg la 20
topic 24h
Nimesulide oral 100-200 200 Administrare limitată la maxim 15 zile
Avertizări legate de toxicitatea
hepatică
Etoricoxib oral 30-120 120 Antialgic: 30 mg
Antiinflamator: 60-120 mg
Celecoxib oral 100-200 mg la 400
12h
Legendă: sup. = supozitoare, EP = eliberare prelungită, im = intramuscular, iv = intravenos, mg = miligrame, h =
ore
Deși de-a lungul timpului au fost sintetizate o multitudine de AINS, în practica clinică uzuală
actuală se folosesc constant doar unele dintre ele, cu mici variații de la o țară la alta.
Acidul acetilsalicilic este actualmente frecvent utilizat la doze mici pentru prevenție
cardiovasculară, efect antiplachetar și e destul de puțin utilizată cu prescripție medicală pentru
celelalte efecte cunoscute (efectul antiinflamator, de exemplu). Acest fapt datorează toxicității
digestive destul de mari, în special la dozele crescute, la care se instalează efectul antialgic și
antiinflamator.
Ibuprofenul este folosit pe scară largă, în special la doze mici, ca antialgic. Rezultatul folosirii
lui în acest scop este în general foarte bun și rapid instalat. Pentru efectul antiinflamator sunt
necesare doze crescute asociate și cu un risc digestiv și cardiovascular mai mare. Ca urmare
a posibilității de apariție a meningitei aseptice limfocitare, se recomandă evitarea utilizării la

- 10 -
pacienții cu lupus eritematos sistemic.
Diclofenacul (acidul dicloroanilinofenil acetic) are un istoric destul de lung, fiind sintetizat
în anii ’60 și folosit și acum pe scară largă. Se găsește sub toate tipurile de formulare (orală, orală
cu eliberare prelungită, injectabilă, supozitoare sau formulări pentru administrare topică cu
diverse concentrații), precum și o multitudine de dozaje variind între 50 și 150 miligrame. Este
utilizat pe scară largă în reumatologie, dar și în ginecologie (dismenoree), urologie, migrene etc.
Are atenționări de prescripție atât pe teritoriul SUA (US Boxed Warning), cât și pe cel european
(EMA) legate de prescripția la pacienții cu risc cardiovascular sau cerebrovascular. De asemenea,
dat fiind un risc mai mare de hepatotoxicitate, se recomandă monitorizarea transaminazelor în
contextul unei administrări prelungite.
Ketoprofenul este un derivat al acidului propionic cu timp de înjumătățire scurt, de 2-4 ore.
Este un foarte bun analgezic, doza recomandată în durerea acută fiind de 200 mg/zi. Nu se
recomandă însă administrarea prelungită la această doză; dacă este necesară utilizarea cronică,
doza maximă recomandată este de 150 mg/zi. Se găsește atât sub formă de preparate orale cu
eliberare imediată sau prelungită, cât și injectabil sau topic. Preparatul care conține ketoprofen
cu eliberare prelungită are în compoziție două tipuri de pelete: albe, care au eliberare rapidă
(60% din doză) și galbene, care au eliberare lentă, dar efect de durată (40% din doză). Formularea
farmaceutică sub formă de capsule cu eliberare prelungită permite distribuirea ketoprofenului
din plasmă în lichidul sinovial, la nivelul articulațiilor inflamate, unde atinge 30% din concentrația
plasmatică.
Naproxenul, fie sub formă de sare bazică, fie sub formă de naproxen sodic (mai ușor absorbabil
la nivel digestiv), are efect antialgic la doze mici, dar și un foarte bun efect antiinflamator, la doze
de 500-1000 mg/zi. Mai multe metaanalize(24) care au comparat riscul cardiovascular al diverselor
antiinflamatoare l-au identificat ca având un risc mai scăzut.
Etoricoxibul face parte din clasa coxibilor, datorită inhibiției preferențiale a ciclooxigenazei-2.
Se găsește numai sub formă de preparate orale cu o variabilitate mare a concentrațiilor disponibile:
comprimate de la 30, 60, 90 și 120 mg. Timpul de înjumătățire crescut îi permite administrarea în
priză unică zilnică, efectul antialgic instalându-se încă din prima jumătate de oră. Datorită studiilor
clinice randomizate care au fost efectuate asupra acestui medicament, fiecare doză în parte este
aprobată pentru o anumită indicație terapeutică: 30 mg pentru artroză, 60 mg pentru artroză
și poliartrită reumatoidă, 90 mg pentru spondilită anchilozantă, poliartrită reumatoidă, dureri
dentare și 120 mg pentru atac acut de gută. Pentru informații complete referitoare la doze și
mod de administrare trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Necesită precauții
din cauza unui grad destul de mare de retenție hidrosalină (putând avea drept consecință
apariția de edeme, agravarea insuficienței cardiace, hipertensiune) și a unei tendințe de creștere
a valorilor tensionale la pacienții deja hipertensivi și necontrolați corespunzător prin tratament
antihipertensiv adecvat. Ca și pentru alte AINS, este nevoie de precauție suplimentară la pacienții
cu risc cardiovascular și cerebrovascular crescut. Fiind un coxib, se caracterizează de o scădere a
efectelor adverse la nivel digestiv. Este aprobat de European Medicines Agency (EMA) în Europa,
dar nu și de Food and Drug Administration (FDA) din SUA.
Celecoxibul este cel de-al doilea coxib aprobat și existent atât pe piața europeană, cât și
pe cea nord-americană la momentul actual. La fel ca și etoricoxibul, nu este disponibil decât
sub formă de preparate orale, de 100 sau 200 de miligrame. Are un timp de înjumătățire lung,
dar pentru un efect optim se recomandă administrarea de 1 comprimat la 12 ore. Este aprobat
pentru tratamentul artrozei, precum și pentru cel al patologiei inflamatorii reumatismale, dar
poate fi folosit și în alte indicații atunci când este nevoie, conform informațiilor din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului. În mod uzual se folosește doza de 200 mg/zi, doza de 400 mg/zi fiind
rezervată patologiei reumatice inflamatorii (poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă). Mai
multe metaanalize(25,26) care au evaluat siguranța digestivă a antiinflamatoarelor nonsteroidiene
l-au indicat ca având un grad de siguranță gastrointestinală crescută. Deși studiile nu au
identificat o creștere marcată a evenimentelor cardiovasculare în comparație cu alte AINS, nu

- 11 -
este indicat la pacienții cu risc crescut cardiovascular și cerebrovascular. Merită totuși menționat
faptul că un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a fost recent publicat în New England
Journal of Medicine(26), a urmărit siguranța cardiovasculară a celecoxibului. Rezultatele au dovedit
noninferioritatea acestuia din punctul de vedere al siguranței cardiovasculare, în comparație cu
ibuprofenul și naproxenul.

6. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
EFECTE TERAPEUTICE

6.1. Efectul antialgic


Terapia antiinflamatoare nonsteroidiană, atât cea selectivă, cât și cea nonselectivă, are efect
antialgic, existând însă o variabilitate destul de mare între capacitatea diverselor produse de a
induce analgezia.
În mod obișnuit, toate antiinflamatoarele nonsteroidiene își exercită efectul antialgic la doze
mai mici decât cele necesare pentru obținerea efectului antiinflamator (vezi tabelul 4). Este vorba
despre așa-numita disociație între efectul antialgic și cel antiinflamator, efectul pozitiv asupra
durerii fiind primul care se instalează.
Analgezia este secundară acțiunii asupra prostaglandinelor eliberate din țesutul inflamat,
dar și de la nivelul sistemului nervos central. La nivel periferic, prostaglandinele acționează prin
creșterea sensibilității nociceptorilor la variați mediatori, precum bradikinina sau histamina. La
nivel central, prostaglandinele sunt implicate și în componenta neurogenă a durerii. Astfel, COX-
2 se găsește constitutiv la nivelul cordonului medular posterior, iar expresia sa este, de asemenea,
crescută în timpul inflamației(27).
Datorită efectului analgezic, AINS se regăsesc atât în ghidurile de tratament al diverselor
patologii reumatologice, dar și în toate ghidurile de tratament al durerii acute și cronice de diverse
etiologii. Trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului (ultima variantă aprobată)
pentru indicațiile terapeutice ale fiecărui AINS în parte.

6.2. Efectul antipiretic


La fel ca și efectul antialgic, efectul antipiretic se instalează destul de rapid și la doze mici.
Totuși, deși utilizate la scară largă, antiinflamatoarele nu sunt considerate medicamente de primă
intenție în controlul febrei.

6.3. Efectul antiinflamator


Efectul antiinflamator este util atât în reumatologie – cu efecte dovedite în suferințele
degenerative (artroza, patologia periarticulară etc.), precum și în cele inflamatorii (poliartrita
reumatoidă, spondilita anchilozantă) –, cât și în alte suferințe asociate cu inflamație (patologie
infecțioasă, ginecologică, ORL etc.). Se instalează mai târziu decât apare răspunsul pozitiv asupra
durerii, dar are tendința de a persista mai mult.
Este util însă de menționat faptul că, la fel ca și efectul antialgic, cel antiinflamator se asociază
cu un grad de reactivitate individuală (variație a răspunsului la aceeași doză a unui anumit AINS de
la un pacient la altul), astfel încât, dacă răspunsul întârzie să apară în 10-14 zile, este recomandată
schimbarea produsului. Nu este foarte clar ce influențează această reactivitate particulară a fiecărui
pacient, pot fi luate însă în discuție diferențe genetice sau diferențe în gradul de metabolizare(28).

6.4. Efectul antiplachetar – acidul acetilsalicilic


Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic la doze mici (75-375 mg/zi) se datorează acetilării
ireversibile a ciclooxigenazei-1 constitutivă la nivel trombocitar. Această inhibiție are drept
- 12 -
rezultat blocarea producției de tromboxan A2 pe toată durata de viață a trombocitelor. Acesta
este motivul pentru care acidul acetilsalicilic la doze mici este indicat pentru prevenția secundară
la pacienții cu risc cardiovascular. Numeroase studii clinice randomizate și metaanalize au
demonstrat acest efect. De exemplu, o metaanaliză publicată în 2016(29), care a strâns datele a
peste 118 mii de pacienți tratați fie cu acid acetilsalicilic la doze antiplachetare, fie cu placebo, a
ajuns la următoarele concluzii legate de utilizarea acidului acetilsalicilic în doze mici:
- o reducere semnificativă cu 22% a apariției de infarct miocardic nonfatal
- o reducere semnificativă cu 6% a tuturor cauzelor de mortalitate
- fără influență semnificativă asupra accidentelor vasculare nonfatale.
Deși în general nu se recomandă asocierea a două antiinflamatoare nonsteroidiene, asocierea
aspirinei la doză antiplachetară cu un alt AINS este permisă și chiar recomandată la pacienții cu
un anumit risc cardiovascular. Trebuie avută însă în vedere o posibilă sumare a toxicității digestive.

6.5. Alte efecte terapeutice


Principalele efecte terapeutice pentru care se folosesc AINS sunt cele enunțate anterior, însă
au fost luate în discuție și alte efecte – de tipul scăderii riscului de apariție a cancerului colorectal,
prevenția apariției maladiei Alzheimer etc.(11-15) Deși există anumite dovezi, încă nu sunt aprobate
în mod specific pentru aceste indicații.

7. UTILIZAREA AINS ÎN REUMATOLOGIE

7.1 Durerea în reumatologie


7.1.1 Generalități
Durerea reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, fiind responsabilă de un consum
crescut de resurse economice, dar și de costuri indirecte semnificative. Din punctul de vedere al
individului afectat, ea contribuie semnificativ la scăderea calității vieții. Componenta subiectivă
a fost perfect surprinsă de definiția durerii elaborată în 1994 de Asociația Internațională pentru
studiul Durerii. Conform acesteia, durerea este „o experiență senzorială și emoțională neplăcută,
apărută ca o consecință a unei leziuni tisulare prezente sau potențiale”(30,31).
Deoarece este vorba despre o percepție, ea se raportează la fiecare individ în parte.
Caracteristici generale:
◊ Componenta subiectivă este primordială, descrierea și aprecierea intensității fiind date de
pacient.
◊ Este percepută variat ca apăsare, torsiune, înțepătură, arsură etc.
◊ Intensitatea durerii este percepută diferit de fiecare persoană în parte, chiar atunci
când este consecința unor leziuni asemănătoare. Pe de altă parte, pentru același individ,
modalitatea de percepție este influențată la momentul respectiv de starea emoțională, dar
și de gradul de atenție acordat acesteia. Astfel, durerea se intensifică dacă pacientului i
se atrage atenția asupra ei și se ameliorează dacă i se distrage atenția sau se încearcă
echilibrarea lui emoțională.
◊ Este influențată de factori cognitivi și comportamentali, de experiențele personale
anterioare și chiar de factori socioeconomici(32).
Ca etiologie, durerea cu origine musculoscheletală este una dintre principalele cauze de
durere la nivel global. Într-un studiu efectuat prin chestionare telefonice(33) asupra unui lot de
peste 45000 de respondenți europeni cu vârsta peste 18 ani, 18% dintre cei chestionați raportau
prezența durerii cronice. Etiologia musculoscheletală a fost identificată la 67% dintre ei, fie că era
- 13 -
vorba despre afectare articulară de diverse etiologii (artroză, poliartrită, spondiloză), fie afectare
musculară sau osoasă (tasări vertebrale). Interesant este și faptul că același studiu a evaluat și
medicamentele utilizate de pacienți. Pe primul loc, cu o variabilitate destul de mare de la o țară la
alta, găsim ca opțiune terapeutică antiinflamatoarele nonsteroidiene.
Durerea, așa cum atrăgeam atenția și mai devreme, este principala acuză care aduce pacientul
la medicul reumatolog. Multă vreme s-a considerat că durerea din reumatologie apare strict prin
acțiune asupra nociceptorilor, fie ca urmare a inflamației, fie ca urmare a modificărilor structurale
secundare distrucțiilor tisulare(34-36). În prezent însă, a fost dovedită și o importantă componentă
neurogenă. Se pare că între mecanismul nociceptiv și activarea neurogenă există o strânsă
interrelație(36).
Tocmai datorită implicării mecanismelor neurogene, cronicizarea durerii la nivelul unei articulații
afectate de o patologie inflamatorie (poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita
psoriazică) sau degenerativă cronică (artroza) poate să aibă loc și după îndepărtarea procesului
inflamator local (dispariția sinovitei sau a unei cantități crescute de lichid sinovial). Aceste aspecte
fac tratamentul durerii mai dificil și explică de ce uneori administrarea unei scheme corecte de
medicamente nu e însoțită de rezoluție completă a simptomelor(36).
Datorită frecvenței de apariție a durerii în patologia reumatologică, clasificarea ei corectă
reprezintă un prim pas hotărâtor în stabilirea diagnosticului pozitiv. De aceea, pentru a trata
eficient, orice durere trebuie caracterizată din punctul de vedere al mecanismului patogenic
implicat, al duratei, al recurenței și al intensității acesteia.
7.1.2 Caracterizarea durerii din punctul de vedere al duratei acesteia
În mod convențional, durerea este clasificată în funcție de durata persistenței, în durere acută,
subacută și cronică. Durerea acută persistă mai puțin de 6 săptămâni, între 6 săptămâni și 3 luni
vorbim despre durere subacută, iar atunci când aceasta ține peste 3 luni este vorba despre o
suferință cronică(32). Există autori(33,34) care iau în discuție cronicizarea doar când simptomatologia
persistă mai mult de 6 luni.
Durerea acută este adesea consecința unei leziuni tisulare și a activării nociceptorilor (37); se
instalează brusc, pe parcursul a câteva minute sau ore. Ea avertizează pacientul asupra existenței
unor perturbări dăunătoare organismului. Se semnalează astfel apariția unui traumatism sau a
unui proces patologic. Când ne referim la patologia articulară, durerea se însoțește cel mai adesea
de diverse grade de limitare a mobilității și, eventual, în anumite etiologii, de modificări locale
datorate inflamației. Putem întâlni tumefacție (tumor – creșterea în dimensiuni a articulației), roșeață
(rubor), căldură locală (calor), dar și impotență funcțională (functio laesa). Nu este obligatoriu ca
durerea articulară acută să asocieze toate semnele menționate. Exemplul tipic de artrită acută
este reprezentat de patologia indusă de depunerea intraarticulară de microcristale în general
(urat monosodic, pirofosfat de calciu etc.). Durerea apărută în acest context este considerată una
dintre cele mai intense raportate în reumatologie.
Durerea cronică este de obicei cu intensitate mai mică, cu debut și evoluție insidioase.
Mecanismul de apariție este de obicei diferit de cel care duce la apariția durerii acute. Astfel,
pe lângă implicarea nociceptorilor pe care o întâlnim în etiopatogenia oricărui tip de durere,
există, așa cum menționam și anterior, mecanisme neurogene care contribuie la cronicizare(37).
Acest tip de patologie persistentă are un impact negativ asupra psihicului, asupra duratei și
calității somnului, a performanțelor la locul de muncă și a integrării individului în familie, dar și
în societate. Toate acestea, la rândul lor, pot întreține și chiar amplifica percepția individuală a
durerii(38,39). Simptomatologia algică cu evoluție cronică se întâlnește în majoritatea suferințelor
musculoscheletale, fie că este vorba despre patologia degenerativă, în principal de etiologie
artrozică sau periarticulară, ori de patologie inflamatorie (poliartrită reumatoidă sau spondilartrite
axiale ori periferice).
7.1.3 Caracterizarea durerii din punctul de vedere al intensității acesteia
Intensitatea durerii este cel mai dificil criteriu de clasificare, întrucât aceasta este subiectivă,

- 14 -
destul de greu de cuantificat și variază foarte mult de la un individ la altul. Ultimele decenii au
adus, ca noutate în evaluarea durerii, elaborarea unor scoruri validate care să permită cuantificarea
și urmărirea în dinamică a evoluției durerii. Acestea sunt utile atât pentru stabilirea schemei de
tratament (permit inițierea în trepte a unui anume tip de medicament antialgic în funcție de
intensitatea durerii descrise de către individul evaluat), cât și pentru aprecierea eficacității acestuia.
Cea mai facilă și totodată cu utilizarea cea mai largă este „Scala vizuală analogă” (VAS –
prescurtarea denumirii acesteia în limba engleză, Visual Analogue Scale). Ea reprezintă de fapt
o linie orizontală de 10 centimetri, cu subgradații în milimetri, în care 0 reprezintă absența totală
a durerii și 10 cea mai puternică durere resimțită vreodată sau cea mai îngrozitoare durere care
poate fi imaginată de către pacient. Acesta este rugat să-și evalueze singur intensitatea durerii
resimțite în ultimele 24 de ore și să marcheze acest lucru printr-o linie verticală pe scala respectivă
– vezi figura 4(40). Durerea raportată de pacient este interpretată ca ușoară, dacă scorul este mai
mic decât 4, moderată, dacă este mai mare sau egală cu 4 și mai mică de 7, iar durerea severă este
considerată când scorul ne indică o valoare mai mare sau egală cu 7. Este un scor ușor de efectuat
și care ține cont în totalitate de percepția pacientului, rezultatul obținut fiind însă influențat de
statusul emoțional provocat de durere, dar și de tipul psihologic al pacientului. Acesta este
motivul pentru care înregistrarea de rutină a intensității durerii în fișa medicală individuală ar fi
extrem de utilă, pentru a putea urmări evoluția pacientului cu patologie dureroasă cronică de la o
evaluare la alta. Cel mai adesea însă, deși această modalitate este foarte simplă, nu aduce costuri
suplimentare și nu este consumatoare de foarte mult timp, durerea nu este înregistrată din punct
de vedere cantitativ în cadrul activității medicale de rutină. Trebuie menționat faptul că aceste
teste pot fi completate cu scale similare, în care medicul curant evaluează periodic, în paralel
cu evaluarea VAS de către pacient, severitatea bolii acestuia. Această scală poartă denumirea
de „evaluare globală a medicului” și este foarte utilă în monitorizarea pacienților care suferă de
durere cronică.

Figura 4. Scala analogică vizuală a durerii

7.1.4 Epidemiologia durerii în reumatologie


Datele actuale au arătat o creștere constantă a prevalenței durerii reumatice în populația
generală, ca urmare a procesului natural de îmbătrânire a acesteia(41). De exemplu, în Statele
Unite ale Americii, poliartrita reumatoidă afectează 1,3 milioane de adulți, spondilartritele până
la 2 milioane, boala artrozică este întâlnită la aproape 27 de milioane de locuitori, în timp ce
în jur de 5 milioane au gută, date raportate la o populație de peste 320 de milioane(42). Un alt
studiu, efectuat asupra unei populații europene, în Italia, a evidențiat raportarea prezenței durerii
musculoscheletale cronice la aproape o treime din populație. Femeile par a fi mai frecvent
afectate, iar prevalența crește odată cu vârsta(43).
7.1.5 Impactul durerii în reumatologie
- 15 -
În condițiile unei prevalențe atât de ridicate, este de așteptat ca și impactul durerii reumatice
să fie unul pe măsură, atât din perspectiva pacientului, cât și din perspectiva societății, în
general. Este bine cunoscut faptul că bolile reumatologice sunt o cauză importantă de pierdere a
capacității funcționale, cu impact psihosocial asupra pacienților, dar și asupra rudelor și prietenilor
acestora(44).
Un alt element important este reprezentat de variabilitatea intensității pentru același individ,
nu doar percepția diferită a intensității durerii pentru pacienți diferiți. Astfel, un studiu efectuat
în 2007 a evidențiat faptul că un pacient cu boală artrozică poate să experimenteze o variație a
intensității durerii articulare cu până la 20% de la o săptămână la alta sau chiar în cadrul aceleiași
săptămâni(37). Această variație a intensității durerii are mai departe impact asupra calității vieții,
asupra calității somnului sau asupra dispoziției.
7.1.6 Principii generale de tratament
Complexitatea tabloului clinic la un pacient cu durere cauzată de o afecțiune reumatologică,
face ca tratamentul durerii să nu se refere doar la administrarea unor analgezice. El trebuie
adaptat mecanismelor patogenice implicate, încercând totodată și ameliorarea sau controlul
simptomelor asociate. Finalitatea tratamentului nu se adresează doar ameliorării durerii articulare,
ci și îmbunătățirii funcției locale și creșterii calității vieții.
Pe de altă parte, în acest moment nu mai vorbim despre pacient ca despre un participant pasiv
la decizia legată de terapie sau de efectuarea unor investigații, ci, din contră, la rolul său activ,
implicat permanent în procesul medical.
Când ne referim la tratamentul durerii cronice sau al durerii acute recurente, complianța la
recomandările medicului este de asemenea foarte importantă. Harrold și Andrade au arătat în
2009 că aderența pacienților cu patologie cronică, de tipul poliartritei reumatoide sau al spondilitei
anchilozante, la tratament este destul de redusă(46). Prin urmare, este extrem de important ca
pacientul să înțeleagă fiecare prescripție și recomandările medicale asociate, să fie motivat
prin implicarea activă în evaluarea eficienței tratamentului și, nu în ultimul rând, să contribuie la
deciziile terapeutice luate.
Un alt element de care depinde succesul tratamentului este reprezentat de stabilirea unor ținte
terapeutice clare încă de la început. Pacientul trebuie să știe și să înțeleagă faptul că tratamentul
administrat nu se adresează exclusiv durerii, ci și îmbunătățirii funcției și creșterii calității vieții.

7.2. Rolul AINS în tratamentul bolii artrozice


Boala artrozică sau artroza reprezintă cea mai frecventă patologie articulară care afectează
un procent semnificativ al populației generale. Este o suferință degenerativă cronică datorată
leziunilor progresive ale cartilajului.
Deși manifestarea clinică principală este reprezentată de durere articulară, poate trece un
interval de timp variabil până când aceasta să apară. Durerea cu caracter mecanic, accentuată de
mobilizarea articulației și ameliorată de repaus, eventual însoțită de redoare matinală (înțepeneala
de dimineață) de durată scurtă (maxim 30 de minute), este primul și cel mai caracteristic simptom.
Se poate însoți de tumefacție și de limitarea mobilității articulare (functio laesa), dar fără eritem
local. Virtual, pot fi afectate toate articulațiile, în special cele diartrodiale, cu mobilitate crescută.
Cele mai frecvente localizări sunt la nivelul genunchiului, al articulațiilor mici ale mâinilor,
al șoldurilor și al coloanei vertebrale (spondiloză, cu diverse localizări, mai frecvent lombar și
cervical). Poate fi implicată o singură arie articulară sau mai multe, fie periferic, fie axial (coloană
vertebrală) ori combinații (boala artrozică vertebro-periferică).
Datele epidemiologice variază atât în funcție de aria articulară afectată, cât și de vârsta (incidența
și prevalența cresc odată cu vârsta) și sexul populației studiate (artroza mâinii este mai frecventă la
femei, în timp ce artroza șoldului este mai frecventă la bărbați) sau de definiția folosită. Astfel, într-
un studiu efectuat în SUA(47), incidența standardizată pentru sex și vârstă a fost de 240/100000 de
persoane-ani pentru artroza de genunchi, de 100/100000 de persoane-ani pentru artroza mâinii

- 16 -
și de 88/100000 de persoane-ani pentru artroza de șold. Rezultate asemănătoare au fost obținute
și într-un studiu european efectuat în Danemarca(48). Toate aceste date atrag însă atenția cât de
frecvent este întâlnită această patologie la nivelul populației generale.
Tratamentul bolii artrozice are drept scop ameliorarea până la dispariție a durerii articulare,
creșterea mobilității și, în măsura în care acest lucru este posibil, prevenirea distrucției și a pierderii
funcției articulare. Principiile de tratament presupun o asociere între modificările stilului de viață,
măsurile nonfarmacologice și tratamentul farmacologic.
Un aspect important, aditiv medicației, este legat de regimul igieno-dietetic, în special
educația pacientului și îndepărtarea factorilor favorizanți. Obezitatea este unul dintre predictorii
cei mai importanți pentru artroza de genunchi – simpla scădere în greutate poate influența în
mod pozitiv durerea din gonartroză. Exercițiile fizice nu trebuie limitate, inclusiv pentru a păstra
indemnă musculatura periarticulară, cu rol protectiv pentru articulație. Trebuie evitat însă stresul
mecanic repetitiv al unei anumite articulații. De asemenea, încălțămintea adecvată (talpa moale și
absorbantă, evitarea tocurilor) este utilă în limitarea durerii în artroza de genunchi, șold, coloană
și metatarsofalangiană a degetului I (mont).
Măsurile nonfarmacologice de tipul fizioterapiei și kinetoterapiei pot fi foarte utile pentru
ameliorarea durerii și creșterea mobilității articulare.
Tratamentul medicamentos poate fi administrat topic, oral sau intraarticular.
Medicamentele cu administrare locală sunt reprezentate în principal de Capsaicina topică
(un alcaloid lipofilic derivat din ardeiul iute, care, administrat local de trei-patru ori pe zi, zilnic,
timp de câteva săptămâni, poate reduce moderat durerea în artroza de mână și genunchi) și mai
ales de antiinflamatoarele nonsteroidiene topice. Pot reprezenta o opțiune bună de tratament
la pacienții care au contraindicație de administrare orală. Acest lucru se datorează faptului că
administrarea locală se asociază cu niveluri serice <15% față de administrarea orală, fiind astfel
limitate efectele adverse sistemice. Pot fi utilizați pentru o perioadă mai lungă, cu efecte adverse
minime, însă pentru eficacitate necesită consecvență în administrare (în general, trei aplicații pe
zi) și aderență crescută. Atât ghidurile europene de tratament(49), cât și cele nord-americane(50)
menționează utilitatea acestora în artroza de mână și genunchi, în special la pacienții de peste
75 de ani. Această indicație este susținută de multiple studii efectuate în special cu diclofenac
topic(51-53). Ghidul NICE din Marea Britanie(49) sugerează chiar folosirea lor ca primă treaptă de
tratament în locul utilizării paracetamolului.
Medicamentele cu administrare sistemică includ paracetamolul, toate clasele de antiinflamatoare
nonsteroidiene, opioidele și eventual agenții modificatori de structură.
Paracetamolul (acetaminofenul), datorită efectului antialgic, dar și costului destul de scăzut,
este folosit pe scară largă la doze de 2-3 grame/zi, administrate în 3-4 prize. Este folosit ca primă
linie de tratament în durerea artrozică de intensitate mică sau moderată. Eficacitatea sa este însă
mai mică decât cea a antiinflamatoarelor nonsteroidiene. Nu trebuie neglijată nici toxicitatea
hepatică, renală, cardiovasculară și digestivă.
Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) clasice sau blocanții de ciclooxigenază-2 (coxibii) sunt
folosiți pe scară largă în toate formele de artroză, atât la pacienții nonresponsivi la paracetamol,
dar și ca primă intenție de tratament. Eficacitatea lor în diminuarea durerii articulare și ameliorarea
mobilității este probată în multiple studii clinice randomizate, cele mai multe cu comparator placebo
sau acetaminofenul(54,55). Efectul se datorează atât acțiunii antialgice, cât și celei antiinflamatoare.
Beneficiul este mai mare decât în cazul folosirii paracetamolului, deoarece artroza, chiar dacă este
o suferință degenerativă, poate avea și o componentă inflamatorie. Majoritatea antiinflamatoarelor
existente pe piață sunt aprobate pentru tratamentul artrozei, acest aspect fiind confirmat atât de
practica clinică, cât și de studiile clinice. Cele mai multe studii clinice au avut comparator placebo,
există însă și AINS care au avut studii cu comparator activ. Un exemplu este cel al etoricoxibului,
comparat în principal cu diclofenacul. Studiile inițiale, cu o durată de 6, respectiv 14 săptămâni(58),
au evidențiat superioritatea dozei de 60 de miligrame față de placebo și eficiență comparabilă

- 17 -
cu diclofenac 50 mg, administrat de trei ori pe zi. Alte două extensii consecutive(59,60) au urmărit
eficacitatea și tolerabilitatea până la 52 de săptămâni, confirmând menținerea acesteia pe toată
durata de urmărire, însă cu o incidență mai mică a efectelor adverse gastrointestinale. S-a mai
remarcat și instalarea mai rapidă a eficacității la nivel articular, încă din primele patru ore după
administrarea etoricoxib, în comparație cu cea a diclofenacului(60). Este interesant de menționat
faptul că în studiile de extensie s-au folosit dozele de etoricoxib de la 30, 60 și 90 de miligrame,
toate aceste doze dovedindu-și eficacitatea în artroză(61).
Ca urmare a toxicității crescute responsabile de un număr de reacții adverse, recomandarea
EMA din 2012(62) sugerează folosirea antiinflamatoarelor nonsteroidiene la doza cea mai mică
eficientă în intervalul de timp cel mai scurt care oferă rezultate. Nu este însă precizat un interval
minim sau maxim de administrare. Această recomandare a apărut ca o consecință a identificării,
pe lângă efectele adverse deja cunoscute (risc gastrointestinal, toxicitate renală, hepatotoxicitate
etc.), a riscului cardiovascular. Pe de altă parte, trebuie avut în vedere că populația care suferă cel
mai frecvent de artroză este populația vârstnică, la care găsim cel mai mare risc pentru toxicitate
gastrică, cardiovasculară și renală. La același grup populațional găsim și un consum mai mare de
anticoagulante orale sau antidiabetice, al căror efect este potențat de antiinflamatoare. Medicația
concomitentă trebuie deci întotdeauna evaluată atunci când tratăm pacienții cu artroză. Ghidul
Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru tratamentul artrozei contraindică folosirea
AINS-urilor la pacienții de peste 75 de ani(50).
Antialgicele pure (tramadolul și opioidele) pot fi folosite atât la pacienții nonresponsivi la
antiinflamatoare, cât și la cei cu contraindicație la acestea din urmă. Administrarea este limitată
de efectele adverse, care în special la vârstnici pot fi destul de neplăcute (constipație, amețeli,
somnolență). Concluzia unei metaanalize(63) care a analizat 18 studii randomizate, care au evaluat
eficacitatea diverselor opioide versus placebo în boala artrozică, a fost că acestea scad intensitatea
durerii, dar, spre deosebire de antiinflamatoarele nonsteroidiene, au un beneficiu minim asupra
menținerii funcționalității articulare. Se atrage de asemenea atenția că efectele adverse reprezintă
principala cauză de abandon a tratamentului.
Agenții modificatori de structură în artroză (Structure Modifying Osteoarthritis agents) sunt
produse care în general conțin glucozamină, condroitinsulfat, diacerină, inclusiv în diverse
combinații. Piascledinul, extract saponificat de avocado și soia, are și el dovezi pentru scăderea
durerii în artroza de genunchi și șold. Beneficiul acestor suplimente nutritive ar putea consta, așa
cum o sugerează unele studii, și în scăderea necesarului de antialgice și antiinflamatoare.
Tratamentul intraarticular folosește în principal corticosteroizi intraarticular sau un
glicozaminoglican cu moleculă mare, hialuronat/acid hialuronic.

7.3. Rolul AINS în tratamentul poliartritei reumatoide


Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală inflamatorie cronică de etiologie neprecizată și patogenie
autoimună. Este caracterizată printr-o artropatie simetrică cu evoluție deformantă și distructivă
asociată cu manifestări sistemice multiple. Este considerată cea mai frecventă suferință articulară
inflamatorie, cu o incidență care variază între 0,2 și 0,5 la 1000 de locuitori și o prevalență de
1-2% (prevalența estimată pentru sud-estul Europei pare a fi mai mică decât cea pentru nordul
continentului)(64). Debutul poate fi întâlnit la orice vârstă, dar este mai frecvent în decadele 4-5 de
viață. Raportul femei/bărbați este de 2,5-3 la 1.
Datorită faptului că, fără tratament adecvat, PR se complică rapid cu distrucții articulare
importante, cu un grad de handicap semnificativ, dar și cu scăderea supraviețuirii globale, la
momentul actual se recomandă instituirea acestuia cât mai precoce. Este vorba în principal despre
medicație cu rol imunosupresor, medicamente denumite „modificatoare de boală” (metotrexat,
leflunomidă, sulfasalazină sau tratament biologic), cu rol în stoparea inflamației articulare, dar și
în limitarea progresiei leziunilor distructive articulare.
Ceea ce este foarte important de avut în vedere este faptul că, în cazul poliartritei reumatoide,
medicația antiinflamatoare nonsteroidiană indiferent de clasă are numai efect simptomatic și nu

- 18 -
influențează în niciun fel semnificativ evoluția leziunilor articulare. Putem spune deci că AINS au
numai rol adjuvant, fără a fi considerate o medicație de bază în tratamentul acestei suferințe
inflamatorii. Din contră, folosirea lor fără un consult prealabil și o stabilire a etiologiei durerii
articulare se poate asocia cu o întârziere a diagnosticului pozitiv prin mascarea simptomatologiei
în cazul în care aceasta se datorează poliartritei reumatoide.
Rolul AINS în poliartrita reumatoidă este de a ajuta la controlul simptomelor articulare dureroase
până la instalarea acțiunii datorate modificatoarelor de boală. Se poate folosi orice antiinflamator,
însă numai cei doi coxibi (etoricoxib în doză de 90 de miligrame și celecoxib în doză de 400 de
miligrame) au studii la pacienții cu PR. Într-un studiu randomizat(65) care a inclus 816 pacienți cu
PR, urmăriți pe o durată de 12 săptămâni, etoricoxib 90 mg/zi s-a dovedit semnificativ statistic
mai eficient decât naproxen, administrat în doză de 1500 mg/zi, în trei prize, sau decât placebo.

7.4. Rolul AINS în tratamentul spondilitei anchilozante


Spondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatoare cronică, care afectează predominant
coloana vertebrală, dar și articulațiile periferice. Caracteristicile majore ale bolii sunt durerea
lombară joasă cu caracter inflamator și afectarea precoce a articulațiilor sacroiliace. Boala
evoluează spre anchiloza coloanei vertebrale, proces reflectat în denumirea grecească a bolii
– spondilos = vertebră și anchilos = aplecat, termen ce sugerează fuziunea corpilor vertebrali.
Factorii genetici joacă un rol important în apariția bolii, tiparul antigenului HLA B27 fiind întâlnit
la 90-95% dintre pacienți, în timp ce incidența HLA B27 în populația generală este de aproximativ
8%(66).
O caracteristică importantă a durerii axiale din spondilita anchilozantă este răspunsul foarte
bun la antiinflamatoarele nonsteroidiene (75% dintre pacienți răspund în primele 48 de ore),
în contrast cu suferințele degenerative lombare (spondiloza), care nu răspund la fel de bine
(aproximativ 15% răspund în același interval). Răspunsul bun la AINS reprezintă unul dintre criteriile
ASAS (Assessement of SpondyloArthritis) pentru spondilartritele axiale, grup de boli al căror
cap de serie este spondilita anchilozantă(67). Antiinflamatoarele nonsteroidiene sunt considerate
astfel „standardul de aur” în tratamentul SA. Pentru efectul optim trebuie folosite dozele maxime
recomandate (de exemplu, indometacin 150 mg/zi, diclofenac 150 mg/zi, aceclofenac 200 mg/
zi, naproxen 1000 mg/zi, piroxicam 20 mg/zi, etoricoxib 90 mg/zi, celecoxib 400 mg/zi). În mod
normal, efectul maxim se instalează după aproximativ 2 săptămâni de administrare continuă. Se
recomandă ca la produsele cu administrare unică doza să fie administrata seara, cât mai târziu
înainte de culcare.
Recomandarea cu numărul 5 ASAS/EULAR(68) pentru managementul SA atrage atenția asupra
faptului că AINS, inclusiv coxibii, sunt recomandate ca primă linie de tratament la pacienții cu SA
cu durere și redoare. De asemenea, tratamentul continuu cu antiinflamatoare este recomandat ca
prim pas pentru boala simptomatică, persistent activă. Este de remarcat faptul că, spre deosebire
de poliartrita reumatoidă, în care antiinflamatoarele au un rol minor, în spondilita anchilozantă
reprezintă prima linie de tratament consecutiv diagnosticului. Totuși riscurile cardiovascular,
gastrointestinal și renal trebuie luate în calcul când se prescrie un AINS.
Se pot folosi atât antiinflamatoare clasice, cât și coxibi. Există studii clinice randomizate care au
arătat faptul că utilizarea continuă a AINS la doze maxime pe o durată lungă (minim doi ani) are
efect benefic asupra progresiei radiografice(69). Totuși nu trebuie ignorat faptul că efectele adverse
ale acestora limitează uneori folosirea lor pe termen lung. Eficacitatea și siguranța coxibilor, atât
etoricoxib 90 mg/zi(70), cât și celecoxib 400 mg/zi(69), au fost probate în studii clinice randomizate
în SA, fapt ce a dus la înregistrarea acestei indicații pentru ambele produse.
Terapia biologică, utilizată când pacienții nu mai au beneficiu de la tratamentul antiinflamator, a
schimbat prognosticul pacienților cu spondilită anchilozantă. Indicația lor este în formele severe,
care nu răspund la dozele maxime a două AINS diferite, administrate consecutiv, minim câte trei
luni fiecare.

- 19 -
7.5. Rolul AINS în tratamentul gutei
Patologie inflamatorie, guta este asociată cu un impact major asupra calității vieții, atât din
cauza intensității durerii, cât și din cauza consecințelor funcționale pe care aceasta le antrenează.
Hiperuricemia caracteristică suferinței are drept urmare depunerea de cristale de urat monosodic
la nivel tisular. Consecința o reprezintă apariția atacului acut de gută, formarea de tofi care sunt
formați din agregate de cristale de acid uric depuse articular, periarticular sau la nivelul părților
moi cartilaginoase și, în cazurile cele mai nefericite, apariția nefropatiei sau a nefrolitiazei cu acid
uric(71).
În Statele Unite se estimează că aproximativ 5-6 milioane de locuitori suferă de gută(71). Vârsta
de apariție este de obicei 40-50 de ani pentru bărbați și după 60 de ani (postmenopauză) pentru
femei, prevalența crescând cu vârsta: mai puțin de 3% dintre bărbații cu vârsta sub 50 de ani au
boala, dar, peste 80 de ani, procentul ajunge la 9-12% pentru bărbați și 6% pentru femei (National
Health and Nutrition Examination and Survey, NHANES III). Se poate deci concluziona că guta
reprezintă cea mai frecventă patologie articulară inflamatorie la bărbatul trecut de 40 de ani.
Totodată, date recente au arătat că prevalența gutei a crescut în ultimele două decenii odată cu
creșterea speranței de viață, cu apariția modificărilor din dietă, cu utilizarea frecventă și prelungită
a anumitor terapii (diuretice tiazidice, acidul acetilsalicilic în doză mică) sau ca urmare a creșterii
frecvenței de apariție a sindroamelor metabolice și a obezității(71).
Antiinflamatoarele nonsteroidiene reprezintă prima opțiune pentru tratamentul artritei acute
gutoase la cei fără contraindicații la această terapie. Ele sunt utilizate atât pentru efectul analgezic,
dar și pentru controlul răspunsului inflamator generat de cristalele de monourat sodic. Pentru că
durerea este în general cea care face ca pacientul să caute asistență medicală, se preferă un agent
antiinflamator cu acțiune rapidă, ținând totodată cont de comorbiditățile pacientului. Eficacitatea
este maximă dacă tratamentul este început în primele 48 ore de la debutul episodului acut, iar
în acest caz rezoluția atacului tinde să fie mai scurtă. Durata tratamentului este între 5 și 7 zile, cu
mențiunea că renunțarea la AINS se face după cel puțin două zile libere de simptomatologie(73). În
majoritatea cazurilor, tratamentul AINS duce la rezoluția completă sau aproape completă a durerii,
dar și a procesului inflamator, într-un interval variabil de la câteva zile la maximum o săptămână.
Dintre AINS, cel mai frecvent sunt utilizate indometacin (150 mg/zi, cu scăderea progresivă a
dozei după câteva zile, în funcție de răspunsul clinic), naproxen (1000 mg/zi inițial) și etoricoxib
(120 mg/zi).
Deși este o patologie frecventă, descrisă în literatură de foarte mult timp, foarte puține trialuri au
evaluat tratamentul artritei acute gutoase. Sunt doar câteva studii clinice de calitate, randomizate,
care au investigat administrarea de variate AINS în atacul acut.
În 2002 au fost publicate rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb, care a comparat
administrarea de etoricoxib 120 mg/zi cu administrarea de indometacin 150 mg/zi, timp de 8 zile,
pentru tratamentul atacului acut de gută. Eficacitatea a fost similară și, deși rata efectelor adverse
totale a fost asemănătoare între cele două grupe de pacienți, rata efectelor adverse legate de
medicament a fost mai mică pentru subgrupul tratat cu etoricoxib (22,7% versus 46,7%, p 0,003)
(74)
, rezultate confirmate și de un alt studiu finalizat în 2004(75).
Un alt COX-2 selectiv investigat a fost celecoxib. Comparatorul a fost din nou indometacinul
150 mg/zi, iar durata tratamentului a fost de 8 zile. Studiul randomizat, dublu-orb, a investigat
eficacitatea dozelor mici/mari de celecoxib versus indometacin. Eficacitatea celecoxib –
indometacin a fost similară doar pentru doza mare de celecoxib (800 mg în priză unică, urmată de
400 mg de 2 ori pe zi) și, din nou, rata efectelor adverse a fost mai mică pentru antiinflamatoarele
selective(76).
Deși este utilizată de secole pentru tratamentul artritei acute gutoase, puține sunt studiile care
au investigat colchicina în această patologie. Până în prezent, niciun studiu nu a avut ca scop
compararea eficacității și siguranței colchicinei versus AINS în gută. Ca principii generale, efectul
său este maxim, cu condiția să fie administrat în primele 12-24 h de la debutul simptomatologiei.

- 20 -
8. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
PRINCIPALELE EFECTE ADVERSE

8.1. Efectul advers digestiv


Unul dintre cele mai citate și mai cunoscute efecte adverse legate de AINS este legat de o
posibilă toxicitate digestivă. Aceasta poate varia de la o simplă gastrită până la ulcer și perforație.
Manifestările clinice includ durerile epigastrice, greața, vărsăturile și, în cazuri extreme, sângerări
digestive superioare sau inferioare. Este important de avut în vedere faptul că leziunile mucoasei
pot apărea și în contextul absenței manifestărilor clinice. Ulcerele gastroduodenale neasociate
cu nicio simptomatologie clinică au putut fi identificate în studii endoscopice în procente care
pot urca până la un alarmant 30-50% dintre pacienții tratați. Pot apărea ulcere unice sau multiple.
De obicei însă, riscul de apariție este corelat cu doza de medicament administrat și cu durata
administrării (crește progresiv cu numărul de zile de administrare), dar nu este exclus să apară și
imediat după inițierea tratamentului.
Toxicitatea digestivă, care reprezintă cam 50-60% din toxicitatea totală a AINS, se datorează
efectului de inhibiție a ciclooxigenazei-1 și, în consecință, blocării sintezei de prostaglandine de-a
lungul întregului tub digestiv. PGE2 și PGI2 au rolul fiziologic de a stimula sinteza de mucus,
secreția de bicarbonat (elemente protectoare), dar și de a scădea secreția acidă gastrică.
Toxicitatea poate fi diminuată prin administrarea asociată cu blocanți de pompă de protoni sau
misoprostol, cu mențiunea că efectul protector al acestora este regăsit numai la nivelul mucoasei
gastrice și duodenale și nu se prelungește și la nivelul intestinului. Folosirea medicamentelor din
clasa blocanților de H2 nu pare a avea efect protector, dar poate să mascheze simptomatologia
dureroasă, blocând capacitatea pacientului de a sesiza un posibil efect advers. O altă metodă
foarte eficientă de diminuare a leziunilor digestive este de a utiliza medicamentele AINS care
blochează numai ciclooxigenaza-2, coxibii, al căror efect protector se întinde pe toată lungimea
tubului digestiv.
Toleranța digestivă foarte bună a acestora a fost probată atât în studiile clinice care au dus
la aprobarea tuturor dozelor de celecoxib sau de etoricoxib(58-64), inclusiv studiile endoscopice.
Astfel, rezultatele a două studii mari la pacienții cu artroză sau poliartrită reumatoidă, cu durată
de 12 săptămâni și evaluări periodice prin endoscopie, au evidențiat faptul că etoricoxib 120 mg/
zi în administrare zilnică a fost asociat cu o incidență semnificativ statistic mai mică a ulcerelor
gastroduodenale față de utilizarea naproxen 1000 mg/zi(77). Rezultate asemănătoare au fost
obținute și în studiul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) la o
comparație cu diclofenac(78).
Nu în ultimul rând, când se dorește utilizarea unui AINS este important să fie evaluată prezența
sau absența factorilor de risc pentru evenimente gastrointestinale. Aceștia sunt reprezentați de:
vârsta peste 65 de ani, antecedentele de ulcer, tratamentul concomitent cu acid acetilsalicilic de
uz cardiac, corticosteroizi sau anticoagulante orale (vezi tabelul 7). Infecția cu Helicobacter pylori
este considerată un factor de risc independent și aditiv.
De asemenea, folosirea concomitentă a două antiinflamatoare nonsteroidiene crește
riscul toxicității digestive fără a crește și eficacitatea, motiv pentru care această asociere este
contraindicată.
Utilizarea medicamentelor cu administrare parenterală sau intrarectală nu diminuează
toxicitatea digestivă, pentru că aceasta apare consecutiv absorbției și inhibiției ciclooxigenazei,
indiferent de calea de administrare.

- 21 -
Tabelul 7. Stratificarea pacienților în funcție de riscul de evenimente adverse gastrointestinale
Risc scăzut Nu asociază niciun factor de risc
Risc moderat (cumulează Vârsta > 65 de ani
1-2 factori de risc) Antecedentele de ulcer necomplicat
Administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic de uz cardiac,
corticosteroizi sau anticoagulante
Utilizarea unei doze crescute de AINS
Risc crescut Antecedente (recente) de ulcer complicat
Cumularea a mai mult de doi factori de risc

8.2. Efectele adverse cardiovasculare


Riscul de apariție a reacțiilor adverse cardiovasculare a fost observat destul de tardiv, în
comparație cu datele existente legate de toxicitatea digestivă. Acesta a fost observat inițial
la antiinflamatoarele din clasa coxibilor, mai precis la unul dintre primii sintetizați, rofecoxibul,
care a fost și retras ulterior de pe piață tocmai din această cauză. Efectul se datorează probabil
perturbării echilibrului dintre PGI2 și tromboxanul A2. Este motivul pentru care, la acel moment,
atât FDA, cât și EMA recomandau folosirea cu prudență a coxibilor la pacienții cu factori de risc
cardiovascular. Ulterior atenționarea s-a lărgit pentru toate antiinflamatoarele nonsteroidiene, ca
efect de clasă(79), cu mici variații de la un compus la altul. Riscul cardiovascular este diminuat prin
coadministrarea de acid acetilsalicilic în doză antiplachetară (la această doză apare acetilarea
ireversibilă a ciclooxigenazei-1 trombocitare), dar cu posibilitatea creșterii toxicității digestive.
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), care a comparat
etoricoxib cu diclofenac, prin evaluarea efectului asupra a peste 34000 de pacienți cu poliartrită
reumatoidă sau artroză pe o durată mai mare de 18 luni, a evidențiat noninferioritatea etoricoxib
față de diclofenac în ceea ce privește evenimentele trombotice cardiovasculare(78). Același studiu
atrage totuși atenția asupra unui risc mai mare de creștere a valorilor tensionale la pacienții
hipertensivi necontrolați corespunzător cu medicație antihipertensivă și tratați cu etoricoxib.
Nu în ultimul rând, riscul cardiovascular este legat și de retenția hidrosalină asociată cu
administrarea AINS și posibila agravare a unei hipertensiuni arteriale sau a unei insuficiențe
cardiace preexistente. PGE2 și I2 au un puternic efect natriuretic, blocarea lor cu AINS duce la
retenție de sodiu, cu consecințe importante în special asupra pacienților diabetici, vârstnici sau
cu funcție renală alterată. Pe de altă parte, scăderea producerii prostaglandinelor la nivel vascular
promovează vasoconstricția (vezi figura 5). Se pare că efectul asupra tensiunii se exercită în special
asupra componentei sistolice cu o creștere medie de 5 mm coloană Hg.

Figura 5. Relația între administrarea de AINS și apariția hipertensiunii arteriale (HTA)


și agravarea insuficienței cardiace (IC)

- 22 -
8.3. Nefrotoxicitatea AINS
Funcția renală nu este afectată în mod normal la persoanele normovolemice care sunt tratate
cu AINS, persoanele la risc sunt vârstnicii și cei la care, din diferite motive, se asociază hipovolemia.
Acest lucru se datorează faptului că una dintre funcțiile ciclooxigenazei-1 constitutive la nivel
renal este aceea de a păstra un flux plasmatic renal în limite normale. Posibilitatea de apariție
a insuficienței renale acute la indivizii la risc este mai mare în prima lună de administrare și este
dependentă de doză.
Folosirea cronică de AINS poate fi responsabilă și de apariția nefropatiei interstițiale.

8.4. Alte efecte adverse ale AINS


Hepatotoxicitatea este și ea un efect advers de clasă, cu variații atât de la un medicament la altul,
dar și cu variații individuale de la un pacient la altul. Toxicitatea hepatică crește odată cu creșterea
dozei, dar și cu folosirea concomitentă a altor medicamente care și ele au același potențial de
toxicitate hepatică (paracetamol, antibiotice, metotrexat etc).
Alte efecte adverse posibile: precipitarea unei crize de bronhospasm, reacții alergice, erupții
cutanate, vertij etc.

9. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
CONTRAINDICAȚII DE UTILIZARE

Următoarele situații sunt considerate contraindicații pentru administrarea AINS:


• boală cronică de rinichi cu clearance la creatinină sub 30 ml/min
• funcție hepatică alterată
• ulcer gastric/duodenal activ sau istoric de hemoragie digestivă sau la pacienți internați în
servicii de terapie intensivă din cauza riscului crescut de complicații
• patologie cardiovasculară decompensată: insuficiență cardiacă sau hipertensiunea arterială
dificil de controlat, boală coronariană aterosclerotică sau accidente vasculare cerebrale
• terapie anticoagulantă orală
• vârsta înaintată peste 75 ani
Pentru informații complete referitoare la contraindicațiile și, respectiv, atenționările și precauțiile
de administrare ale unui anumit AINS trebuie consultată cea mai recentă versiune aprobată a
Rezumatului Caracteristicilor Produsului.

- 23 -
BIBLIOGRAFIE

1. Pirmohamed, M., S. James, S. Meakin, C. Green and A.K. Scott et al., 2004. Adverse drug reactions as cause of
admission to hospital: Prospective analysis of 18 820 patients. BMJ, 329:15-19. PMID: 15231615
2. Gislason, G.H., J.N. Rasmussen, S.Z. Abildstrom, T.K. Schramm and M.L. Hansen et al., 2009. Increased mortality and
cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Int.
Med., 169: 141149. PMID: 19171810
3. Buer JK „Origins and impact of the term ‚NSAID’”. Inflammopharmacology. 22(5): 263–7. doi:10.1007/s10787-014-0211-
2, oct 2014
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug
5. Vlachojannis J et al., Willow species and aspirin: different mechanism of actions Phitoter Res. 2011;25(7):1102-4
6. https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin
7. Botting RM. Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical
pharmacology, Pharmacol Rep. 2010 May-Jun;62(3):518-25
8. Graham DJ et al., Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and
Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-81
9. Jack DeRuiter, Non-steroidal antiinflammatory drugs, Principles of Drug Action 2, Fall 2002
10. Reinauer C, Censarek P, Kaber G, et al. Expression and translation of the COX-1b gene in human cells--no evidence of
generation of COX-1b protein. Biol Chem 2013; 394:753.
11. ADAPT Research Group, Lyketsos CG, Breitner JC, et al. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results
from a randomized controlled trial. Neurology 2007; 68:1800.
12. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med
2006; 355:885.
13. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J
Med 2006; 355:873.
14. Lu X, Xie W, Reed D, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs cause apoptosis and induce cyclooxygenases in
chicken embryo fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7961.
15. Pasricha PJ, Bedi A, O’Connor K, et al. The effects of sulindac on colorectal proliferation and apoptosis in familial
adenomatous polyposis. Gastroenterology 1995; 109:994.
16. Amin AR, Vyas P, Attur M, et al. The mode of action of aspirin-like drugs: effect on inducible nitric oxide synthase. Proc
Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7926.
17. Hawkey CJ. Future treatments for arthritis: new NSAIDs, NO NSAIDs, or no NSAIDs? Gastroenterology 1995; 109:614.
18. De Boer TN et al., The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis: ex vivo evaluation of
human cartilage tissue after in vivo treatment, Osteoarthritis and Cartilage, 2009
19. Grosser T, Fries S, Fitz Gerald GA. Biologicalbasis for the cardiovascular consequences of COX-2inhibition: therapeutic
challenges and opportunities. JClin Invest 2006;116: 4–1
20. Grosser T, The pharmacology of selective inhibition of COX-2, Thromb Haemost 2006; 96: 393–40
21. Tramèr M, Williams J, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-
inflammatory drugs given by different routes for acute and chronic pain. Acta Anaesth Scand 1998
22. Kumara R, Zacharias M. Comparison of oral and intravenous routes of giving tenoxicam. N Z Dent J 1998 ; 94: 50-3.
23. Wakeling HG, Barry PC, Butler PJ. Postoperative analgesia in dental day case surgery. A comparison between Feldene
„Melt” (piroxicam) and diclofenac suppositories. Anaesthesia1996; 51: 784-6.
24. Trelle S, Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis, BMJ 2011
25. Moore et al., Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-
analysis of 51 000 patients enrolled in 52 randomised trials, Arthrits & Research& Ther 2013
26. Nissen SE, Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis, New England Journal of Medicine,
2016
27. Crofford LJ, „Use of NSAIDs in treating patients with arthritis”, Arthritis Reserch and Therapy, 2013; 15: 1-10,
28. Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by pharmacogenetics of safety and efficacy of non-steroidal
anti- inflammatory drugs: a review. Curr Drug Metab 2014; 15:326.
29. Graham, DJ, Campen, DH, Cheetham,C. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of
COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-81
30. Montecucco C, Cavagna L, Caporali R, „Pain and rheumatology: an overview of the problem”, European Journal of
Pain Supplements, 2009; 3, 105-109
31. Katz WA, Rottenberg R, „The nature of pain: pathophisiology”, J Clin Rheumatol, 2005; 11, (S2): 11-15,

- 24 -
32. Cooper RG, Booker K, Spanswick C, „What is pain management, and what is its relevance to the rheumatologist”,
Rheumatology, 2003, 42; 1133-1137
33. Breivik et al., Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life and treatment, European Journal of Pain
2006.
34. Fitzcharles M-A, Shir Y, „Management of chronic pain in the rheumatic diseases with the insights for the clinician”,
Therapeutic Advences in Musculoskeletal Disease, 2011; 3(4): 179-190
35. Mc Dougall JJ, „Arthritis and pain. Neurogenic origin of joint pain”, Arthritis Res Ter, 2006; 8:220,
36. Kidd BL, Urban LA, „Mechanisms of inflamatory pain”, Br J Anaesth, 2001; 87: 3-11,
37. Sokka T, „Assessment of pain in rheumatic diseases”, Clin Exp Rheum, 2005; 23(39): S77-S84,
38. Fitzcharles M, Shir Y, „New concepts in rheumatic pain”, Rheum Dis Clin North Am, 2008; 34: 267-283
39. Flor H et al. Impact of chronic pain on the spouse: Marital, emotional and physical consequences. J Psychosom Res.
2007;31:63–71
40. Hawker G et al., Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS
Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale
(CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain
(ICOAP), Arth Care Res 2011
41. Harkness EF, MacFarlane GJ, Silman AJ, McBeth J, „Musculoskeletal pain more common now than 40 years ago?: two
population based cross sectional studies”, Rheumatology, 2005; 44: 890-895,
42. Helmick CG, Felson DT, et al. National arthritis data workgroup, „Estimates of the prevalence of arthritis and other
rheumatic conditions in the United States. Part I”, Arthritis Rheum, 2008; 58: 15-25,
43. Salaffi F, Stancati A, Grassi W, „Pain: prevalence investigation group ( MAPPING study), Clin Exp Rheumatol, 2005b,
23: 829-839
44. Woolf AD, Pfelger B, „Burden of major musculoskeletal conditions”, Bull World Health Organ, 2003; 81: 646-656
45. Fitzcharles M, Shir Y, „New concepts in rheumatic pain”, Rheum Dis Clin North Am, 2008; 34: 267-283
46. Harrold LR, Andrade SE, „Medication adherence of patients with selected rheumatic conditions: a systematic review of
the literature”, Sem Arthritis Rheum, 2009; 38: 396-402,
47. Oliveria SA, Felson DT, Reed JI, Cirillo PA, Walker AM Incidence of symptomatic hand, hip, and knee osteoarthritis
among patients in a health maintenance organization., Arthritis Rheum. 1995 Aug; 38(8):1134-41
48. Bijlsma JWJ. Strategies for the prevention and management of osteoarthritis of the hip and knee. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2007;Vol. 21(No. 1):59e76.
49. National Collaborating Centre for Chronic Conditions Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and
Management in Adults London: Royal College of Physicians; 2008Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/
pdf/CG059FullGuideline.pdf
50. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use
of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2012;64(4):465–474
51. Barthel HR, Haselwood D, Longley S, 3rd, Gold MS, Altman RD. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel
in knee osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2009;39(3):203–212
52. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, et al. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee.
J Rheumatol. 2005;32(12):2384–2392
53. Baraf HS, Gloth FM, Barthel HR, Gold MS, Altman RD. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium gel for knee
osteoarthritis in elderly and younger patients: pooled data from three randomized, double-blind, parallel-group,
placebo-controlled, multicentre trials. Drugs Aging. 2011;28(1):27–40.
54. Jordan KM et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee
osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic
Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003621145–1155.
55. Bjordal JM et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee
pain: meta-analysis of randomized placebo controlled trials. BMJ 20043291317
56. Dingle JT. The effects of NSAID on the matrix of human articular cartilages. ZRheumatol. 1999 Jun;58(3):125-9.
57. Serni U, et al. Is there preliminary in-vivo evidence for an influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on
progression in osteoarthritis? Part II-evidence from animal models. Osteoarthritis and Cartilage. 1999;7:351-352.
58. Gottesdiener K, Schnitzer T, Fisher C, Bockow B, Markenson J, Ko A, DeTora L, Curtis S, Geissler L, Gertz BJ: Results of
a randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2002, 41: 1052-
1061. 10.1093/rheumatology/41.9.1052.
59. B BHS, C F, M G, J B, K OB, B S, S B, S RA, P CS: Tolerability and effectiveness of etoricoxib compared to diclofenac
sodium in patients with osteoarthritis: a randomized controlled study (EDGE trial). Arthritis Rheum. 2005, 50: 346-347.
60. Frizziero L, Graninger W, Langevitz P, et al. Etoricoxib is effective in osteoarthritis patients with different levels of

- 25 -
baseline severity of the disease [poster]. Annual European Congress of Rheumatology; 9– 12 June 2004; Berlin,
Germany. 2004. FRI0429
61. Curtis SP et al., Etoricoxib in the treatment of osteoarthritis over 52-weeks: a double-blind, active-comparator
controlled trial, BMC Musculoskeletal Disorders2005
62. European Medicines Agency finalizes review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs, http://www.
ema.europa.eu/ema/index.
63. Avouac J., Gossec L., Dougados M. „Efficacy and safety of opioids for osteoarthritis: a meta-analysis of randomized
controlled trials” (2007) Osteoarthritis and Cartilage, 15(8), pp. 957-965.
64. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley’s Textbook of Rheumatology.
vol. 1, 2008. p. 321-33
65. Matsumoto AK, Melian A, et al., Etoricoxib Rheumatoid Arthritis Study Group. A randomized, controlled, clinical trial of
etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002 Aug; 29(8):1623-30.
66. Van der Linden SM.-Ankylozing Spondylitis in Kelley, Harris, Ruddy, Sledge „Textbook of Rheumatology” 6 Ed W.B.
Saunders Company – 2001 p.1039
67. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R et al., The development of Assessment of SpondyloArthritis international
Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection, Ann Rheum Dis
2009;68:777-783 doi:10.1136/ard.2009.108233
68. Braun J, Berg R, Baraliakos X et al., 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of
ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 doi:10.1136/ard.2011.151027
69. Wanders A Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Reduce Radiographic
Progression Patients With Ankylosing Spondylitis.- Arthritis & Rheumatism 2005;6;52:1756-1765
70. van der Heijde D, Baraf HS, Ramos-Remus C, Calin A et al., Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing
spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study, Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1205-15
71. Janson RW, „Gout”, in Rheumatology Secrets, ediția a 3-a, Elsevier, 2015,
72. Riedel AA, Nelson M, Wallace K, „Prevalence of comorbid conditions and prescription medication use among
patients with gout and hyperuricemia in a managed care settings”, J Clin Rheumatol, 2004; 10(6): 308-314,
73. Becker MA, Schumacher HR, Romain PL, „Treatment of acute gout”, UpToDate, mai 2016
74. Schumacher HR Jr, Boice JA, et al., „Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of
acoute gouty arthritis”, BMJ, 2002; 324(7352): 1488,
75. Rubin BR, Burton R, et al., „Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120mg once daily compared with
indomethacin 150mg three times daily in acute gout: a randomised controlled trial”, Arthritis Rheum, 2004; 50(2): 598,
76. Scumacher HR, Berger MF, et al., „Efficacy and tolerabillity of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a
randomized controlled trial”, J Rheumatol, 2012; 39(9): 1859-1866
77. Hunt RH, Harper S, et al. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective
inhibitor etoricoxib,Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jan; 17(2):201-10.
78. Cannon CP et al., Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a
randomised comparison, The Lancet 2006
79. Graham, DJ, Campen, DH, Cheetham,C. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of
COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-8

- 26 -