Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
patologii reumatologice
Conf. Univ. Dr.
Daniela Opriș-Belinski
2. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE
(AINS)
2.1 Scurt istoric
Scoarța de salcie albă (Salix alba), cea mai întâlnită specie de salcie, a fost utilizată de mii de
ani atât în medicina tradițională sumeriană, în cea europeană, cât și în medicina chineză, pentru
tratamentul durerilor. Lucrările lui Hippocrates (460-377 î.H.), precum și cele ale lui Celsius din
anul 30 î.H. menționează folosirea acesteia pentru tratarea durerilor articulare. Rolul antipiretic a
fost menționat mult mai târziu, într-o lucrare publicată în Anglia, spre sfârșitul secolului al XVIII-
lea(4). Efectele mai sus menționate se datorează unui glicozid vegetal, numit salicină, izolat de
abia în 1829 și de la a cărui structură s-a pornit ulterior, când a fost sintetizat acidul salicilic(5).
Extrasele de scoarță de salcie se folosesc și la momentul actual în medicina naturistă, incluse în
componența unor produse cu efect antiinflamator.
Acidul acetilsalicilic a fost obținut prima dată în 1853 de către CF Gerhardt, pentru ca ulterior
să fie sintetizat pe scară largă de Hoffman(6). Patentul aspirinei a fost înregistrat prima dată în
Anglia, în 1898, și apoi în Statele Unite, în 1899.
Pentru apariția următoarelor antiinflamatoare a fost nevoie să mai treacă aproximativ cincizeci
de ani. Astfel, fenilbutazona a fost sintetizată în 1949, iar indometacinul, în 1960. Anii ’90 aduc
sinteza unei noi clase, apărută din nevoia de diminuare a efectelor adverse digestive – este vorba
despre coxibi (blocanții de ciclooxigenază-2).
Deși sintetizați încă de la începutul secolului trecut, abia în 1971 Sir JR Vane a elucidat modul de
acțiune al AINS prin inhibiția ciclooxigenazei (COX). Pentru această descoperire i-a fost acordat în
1982 premiul Nobel pentru medicină(7).
După anul 2000 încep să apară semnale legate de riscul cardiovascular al coxibilor(8). Urmează
apoi retragerea de pe piață a primului coxib aprobat, rofecoxib (Vioxx), la peste cinci ani de la
punerea lui pe piață, dar și inițierea unor studii mari de evaluare a siguranței cardiovasculare și
gastrointestinale. A urmat o decadă destul de agitată pentru această clasă de medicamente, iar
la momentul actual, atât Food and Drug Administration (FDA) din SUA, cât și European Medicines
Agency (EMA) au emis atenționări legate de riscul cardiovascular al tuturor antiinflamatoarelor.
-3-
2.2 Proprietăți generale
La momentul actual sunt înregistrate peste douăzeci de antiinflamatoare nonsteroidiene
grupate în șase clase principale determinate în funcție de structura chimică a fiecărui produs
în parte. Consecutiv administrării (cel mai frecvent, administrare orală), sunt absorbite rapid
și în totalitate la nivel digestiv, au un prim pasaj hepatic neglijabil, circulă legate de albumină
și își exercită acțiunea terapeutică prin inhibiția locală a sintezei prostaglandinelor (PG) – vezi
mecanismul de acțiune (Capitolul 2.3).
Timpul de înjumătățire este variabil, dar se poate face o diferențiere a acestora în antiinflamatoare
cu timp scurt de înjumătățire (sub 6 ore) și cu timp lung (peste 6 ore).
Din punct de vedere chimic, sunt acizi organici (cea mai pare parte fiind acizi carboxilici),
care se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină (vezi tabelul 1). Această legare
implică o multitudine de interacțiuni medicamentoase și, de asemenea, în cazul pacienților cu
hipoalbuminemie (de exemplu, la pacienții cu afectării hepatice severe), se poate însoți de niveluri
serice mai mari ale medicamentului. În ceea ce privește gruparea acid, ea este esențială pentru
inhibiția ciclooxigenazei dar servește și ca situs de metabolizare și conjugare(9). Astfel, calea
majoră pentru clearance este glucuronidarea și inactivarea hepatică, urmate în mare parte de
eliminare renală (în funcție de clasă, un procent mai mic se poate elimina și fecal) – vezi tabelul 1(9).
O mică parte (în general sub 5%) din substanța activă se poate elimina și nemodificată prin urină
sau prin materiile fecale. O consecință a modalității de eliminare este faptul că administrarea
AINS la pacienții cu afectare renală se însoțește de acumularea metaboliților acestora.
Majoritatea au constante de ionizare scăzute, variind între 3 și 5, fapt care favorizează acumularea
lor la nivelul zonelor cu inflamație, în condițiile în care, de exemplu, pH-ul local într-o articulație
inflamată este mai mic decât într-una indemnă. Acumularea tisulară este posibilă deoarece
antiinflamatoarele sunt substanțe liposolubile, care pot traversa membrana celulară.
Indometacin 90 60 33
Ibuprofen 90-99 45-79 -
Ketoprofen 99 80 -
Naproxen 99 95 3
Diclofenac 99 65 35
Piroxicam 98,5 66 33
Meloxicam 99,4 50 50
Celecoxib 97 27 57
Etoricoxib 92 80 20
-4-
3. MECANISMUL DE ACȚIUNE
Deși utilizate de peste o sută de ani, mecanismul de acțiune al AINS a fost elucidat în
1971 de Sir John Vane(7). Acesta a demonstrat faptul că, indiferent de clasa din care fac parte
antiinflamatoarele, sunt caracterizate de același mecanism principal de acțiune. Este vorba
despre inhibiția unei enzime, ciclooxigenaza (COX), responsabilă de sinteza prostaglandinelor
pornind de la acid arahidonic (vezi figura 1). Rezultatul este blocarea sintezei prostaglandinelor,
prostaciclinei și a tromboxanului A2, blocare care este responsabilă atât de efectele benefice, cât
și de o parte dintre efectele adverse (vezi figura 2). Este de menționat faptul că o parte din efectul
antiinflamator al glucocorticoizilor (antiinflamatoarele steroidiene) se datorează aceleiași inhibiții
a ciclooxigenazei.
3.1 Inhibiția ciclooxigenazei
La douăzeci de ani după descrierea mecanismului
de acțiune s-au descoperit cele două izoforme
principale ale ciclooxigenazei, denumite COX-
1 și COX-2. Ele sunt destul de asemănătoare din
punct de vedere structural și al dimensiunilor, dar
au situsuri de acțiune diferite. Gradul în care un
anume antiinflamator blochează una dintre cele
două izoforme influențează atât efectul terapeutic
al acestuia, cât și anumite tipuri de toxicitate, în
special digestivă, renală și cardiacă (vezi figura 2).
Acest lucru apare în contextul în care expresia lor
este variabilă la nivelul diverselor țesuturi.
Figura 1. Mecanismul schematic de acțiune al
Ciclooxigenaza-1 (COX-1), constitutivă, este
antiinflamatoarelor „clasice” sau „tradiționale”
exprimată în mod variabil la nivelul tuturor țesuturilor
și poate produce un anume tip particular de PG, în funcție de țesutul unde este localizată. Este
responsabilă, în principal, prin producția prostaglandinelor (PG) de o multitudine de efecte
fiziologice:
• PGE2 – protecția mucoasei gastrice prin reglarea producției de mucus și bicarbonat,
scăderea producției de acid clorhidric
• PGI2, prostaciclina, din celula endotelială vasculară este un puternic vasodilatator și
antiagregant plachetar
• PGE2 și PGI2 se găsesc și la nivel renal, unde influențează fluxul plasmatic renal, dar și
transportul unor ioni esențiali, cum ar fi cei de sodiu și cei de potasiu
• TxA2 (tromboxanul A2) de la nivelul plachetelor sangvine, trombocitele, are efect de
inducere a agregării plachetare, dar este și un puternic constrictor vascular.
Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este inductibilă, în sensul în care această enzimă este nedetectabilă
în mod normal în majoritatea țesuturilor indemne, dar se exprimă tisular sub influența unor
stimuli proinflamatori, în principal citokine. Nu poate fi identificată la nivelul tuturor celulelor,
ci doar în cele implicate de obicei în inflamație (celule sinoviale, condrocite, celule endoteliale,
macrofage etc.)(9,10). Prin acțiunea COX-2 asupra acidului arahidonic se obțin la nivelul țesuturilor
implicate prostaglandinele PGI1 și PGE2, mediatori locali ai inflamației responsabili de apariția
durerii, vasodilatației și creșterii temperaturii locale. Se explică astfel efectul benefic (antialgic,
antiinflamator și antipiretic) al AINS, prin blocarea ciclooxigenazei-2.
Există date(11-13) care sugerează faptul că, pe lângă inflamație, ciclooxigenaza-2 inductibilă
poate fi determinată și la pacienții cu neoplazii (cancerul colorectal) sau la cei cu boala Alzheimer.
Deși prin definiție COX-2 este inductibilă, în condiții de inflamație ea poate fi identificată
-5-
constitutiv la nivelul creierului, având un rol important în procesele inflamatorii cerebrale, ale
rinichiului (în special macula densa), ale celulelor pancreatice și posibil la nivelul sistemului feminin
de reproducere.
-6-
4. CLASIFICARE ȘI REPREZENTANȚI
Antiinflamatoarele nonsteroidiene pot fi clasificate în funcție de structura chimică, în funcție
de gradul de inhibiție al celor două izoforme ale ciclooxigenazei sau în funcție de timpul de
înjumătățire plasmatică.
-8-
Pentru acidul acetilsalicilic, timpul de înjumătățire este dependent de doză, acesta fiind scurt,
de 2-4 ore, la doze mici și se poate prelungi până la 15 ore în cazul folosirii unor doze mari de acid
acetilsalicilic.
Pe de altă parte, deoarece antiinflamatoarele nonsteroidiene au tendința de a se acumula
la nivelul țesuturilor inflamate caracterizate de pH acid, concentrația în zonele respective, de
exemplu lichidul sinovial, poate rămâne mai stabilă decât la nivel plasmatic.
Intervalul de administrare poate fi crescut prin folosirea diverselor tehnologii care permit
eliberarea prelungită (slow-release).
Tabelul 4. Tipul de formulare și dozele utilizate pentru principalele antiinflamatoare nonsteroidiene folosite în
România
AINS Tip Doza uzuală Doza Variația efectului în funcție de doză
maximă (mg/zi)
(mg/zi) Precizări
Acid oral 80-3000 mg 3000 Antiplachetar: 80-375
acetilsalicilic Analgezic: 2000-3000
Antiinflamator: > 3000
Uricozuric > 4000
Timp de înjumătățire dependent de
doză
-9-
Naproxen oral 250-500 mg la 1500 Antialgic: 250-500
12h 1650 Antiinflamator: > 500
275-550 mg la (naproxen N. sodic efect mai rapid
12h sodic)
(naproxen
sodic)
Ibuprofen oral 200-400 mg la 3200 (acut) Efect analgezic: 200-400
4-6h 2400 (cronic) Efect antiinflamator > 1200
Efect analgezic bun
Ketoprofen oral 50 mg la 6h 200 mg (acut) Efect analgezic de la 25 mg
im, iv 75 mg la 8h 150 mg Efect analgezic bun
spray 100 mg la 12h (cronic)
150 mg/24h
EP
Indometacin oral 25-50 mg la 150
sup. 8-12h sau
topic 75 mg/12-24h
EP
Diclofenac oral 50 mg la 8h 150
im 75 mg la 12h
sup. 150 mg/24h
topic EP
Aceclofenac oral 100 mg la 12h 200
sup.
topic
Meloxicam oral 7,5-15 mg la 15
im 24h
sup.
Piroxicam oral 10-20 mg la 20
topic 24h
Nimesulide oral 100-200 200 Administrare limitată la maxim 15 zile
Avertizări legate de toxicitatea
hepatică
Etoricoxib oral 30-120 120 Antialgic: 30 mg
Antiinflamator: 60-120 mg
Celecoxib oral 100-200 mg la 400
12h
Legendă: sup. = supozitoare, EP = eliberare prelungită, im = intramuscular, iv = intravenos, mg = miligrame, h =
ore
Deși de-a lungul timpului au fost sintetizate o multitudine de AINS, în practica clinică uzuală
actuală se folosesc constant doar unele dintre ele, cu mici variații de la o țară la alta.
Acidul acetilsalicilic este actualmente frecvent utilizat la doze mici pentru prevenție
cardiovasculară, efect antiplachetar și e destul de puțin utilizată cu prescripție medicală pentru
celelalte efecte cunoscute (efectul antiinflamator, de exemplu). Acest fapt datorează toxicității
digestive destul de mari, în special la dozele crescute, la care se instalează efectul antialgic și
antiinflamator.
Ibuprofenul este folosit pe scară largă, în special la doze mici, ca antialgic. Rezultatul folosirii
lui în acest scop este în general foarte bun și rapid instalat. Pentru efectul antiinflamator sunt
necesare doze crescute asociate și cu un risc digestiv și cardiovascular mai mare. Ca urmare
a posibilității de apariție a meningitei aseptice limfocitare, se recomandă evitarea utilizării la
- 10 -
pacienții cu lupus eritematos sistemic.
Diclofenacul (acidul dicloroanilinofenil acetic) are un istoric destul de lung, fiind sintetizat
în anii ’60 și folosit și acum pe scară largă. Se găsește sub toate tipurile de formulare (orală, orală
cu eliberare prelungită, injectabilă, supozitoare sau formulări pentru administrare topică cu
diverse concentrații), precum și o multitudine de dozaje variind între 50 și 150 miligrame. Este
utilizat pe scară largă în reumatologie, dar și în ginecologie (dismenoree), urologie, migrene etc.
Are atenționări de prescripție atât pe teritoriul SUA (US Boxed Warning), cât și pe cel european
(EMA) legate de prescripția la pacienții cu risc cardiovascular sau cerebrovascular. De asemenea,
dat fiind un risc mai mare de hepatotoxicitate, se recomandă monitorizarea transaminazelor în
contextul unei administrări prelungite.
Ketoprofenul este un derivat al acidului propionic cu timp de înjumătățire scurt, de 2-4 ore.
Este un foarte bun analgezic, doza recomandată în durerea acută fiind de 200 mg/zi. Nu se
recomandă însă administrarea prelungită la această doză; dacă este necesară utilizarea cronică,
doza maximă recomandată este de 150 mg/zi. Se găsește atât sub formă de preparate orale cu
eliberare imediată sau prelungită, cât și injectabil sau topic. Preparatul care conține ketoprofen
cu eliberare prelungită are în compoziție două tipuri de pelete: albe, care au eliberare rapidă
(60% din doză) și galbene, care au eliberare lentă, dar efect de durată (40% din doză). Formularea
farmaceutică sub formă de capsule cu eliberare prelungită permite distribuirea ketoprofenului
din plasmă în lichidul sinovial, la nivelul articulațiilor inflamate, unde atinge 30% din concentrația
plasmatică.
Naproxenul, fie sub formă de sare bazică, fie sub formă de naproxen sodic (mai ușor absorbabil
la nivel digestiv), are efect antialgic la doze mici, dar și un foarte bun efect antiinflamator, la doze
de 500-1000 mg/zi. Mai multe metaanalize(24) care au comparat riscul cardiovascular al diverselor
antiinflamatoare l-au identificat ca având un risc mai scăzut.
Etoricoxibul face parte din clasa coxibilor, datorită inhibiției preferențiale a ciclooxigenazei-2.
Se găsește numai sub formă de preparate orale cu o variabilitate mare a concentrațiilor disponibile:
comprimate de la 30, 60, 90 și 120 mg. Timpul de înjumătățire crescut îi permite administrarea în
priză unică zilnică, efectul antialgic instalându-se încă din prima jumătate de oră. Datorită studiilor
clinice randomizate care au fost efectuate asupra acestui medicament, fiecare doză în parte este
aprobată pentru o anumită indicație terapeutică: 30 mg pentru artroză, 60 mg pentru artroză
și poliartrită reumatoidă, 90 mg pentru spondilită anchilozantă, poliartrită reumatoidă, dureri
dentare și 120 mg pentru atac acut de gută. Pentru informații complete referitoare la doze și
mod de administrare trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Necesită precauții
din cauza unui grad destul de mare de retenție hidrosalină (putând avea drept consecință
apariția de edeme, agravarea insuficienței cardiace, hipertensiune) și a unei tendințe de creștere
a valorilor tensionale la pacienții deja hipertensivi și necontrolați corespunzător prin tratament
antihipertensiv adecvat. Ca și pentru alte AINS, este nevoie de precauție suplimentară la pacienții
cu risc cardiovascular și cerebrovascular crescut. Fiind un coxib, se caracterizează de o scădere a
efectelor adverse la nivel digestiv. Este aprobat de European Medicines Agency (EMA) în Europa,
dar nu și de Food and Drug Administration (FDA) din SUA.
Celecoxibul este cel de-al doilea coxib aprobat și existent atât pe piața europeană, cât și
pe cea nord-americană la momentul actual. La fel ca și etoricoxibul, nu este disponibil decât
sub formă de preparate orale, de 100 sau 200 de miligrame. Are un timp de înjumătățire lung,
dar pentru un efect optim se recomandă administrarea de 1 comprimat la 12 ore. Este aprobat
pentru tratamentul artrozei, precum și pentru cel al patologiei inflamatorii reumatismale, dar
poate fi folosit și în alte indicații atunci când este nevoie, conform informațiilor din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului. În mod uzual se folosește doza de 200 mg/zi, doza de 400 mg/zi fiind
rezervată patologiei reumatice inflamatorii (poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă). Mai
multe metaanalize(25,26) care au evaluat siguranța digestivă a antiinflamatoarelor nonsteroidiene
l-au indicat ca având un grad de siguranță gastrointestinală crescută. Deși studiile nu au
identificat o creștere marcată a evenimentelor cardiovasculare în comparație cu alte AINS, nu
- 11 -
este indicat la pacienții cu risc crescut cardiovascular și cerebrovascular. Merită totuși menționat
faptul că un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a fost recent publicat în New England
Journal of Medicine(26), a urmărit siguranța cardiovasculară a celecoxibului. Rezultatele au dovedit
noninferioritatea acestuia din punctul de vedere al siguranței cardiovasculare, în comparație cu
ibuprofenul și naproxenul.
6. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
EFECTE TERAPEUTICE
- 14 -
destul de greu de cuantificat și variază foarte mult de la un individ la altul. Ultimele decenii au
adus, ca noutate în evaluarea durerii, elaborarea unor scoruri validate care să permită cuantificarea
și urmărirea în dinamică a evoluției durerii. Acestea sunt utile atât pentru stabilirea schemei de
tratament (permit inițierea în trepte a unui anume tip de medicament antialgic în funcție de
intensitatea durerii descrise de către individul evaluat), cât și pentru aprecierea eficacității acestuia.
Cea mai facilă și totodată cu utilizarea cea mai largă este „Scala vizuală analogă” (VAS –
prescurtarea denumirii acesteia în limba engleză, Visual Analogue Scale). Ea reprezintă de fapt
o linie orizontală de 10 centimetri, cu subgradații în milimetri, în care 0 reprezintă absența totală
a durerii și 10 cea mai puternică durere resimțită vreodată sau cea mai îngrozitoare durere care
poate fi imaginată de către pacient. Acesta este rugat să-și evalueze singur intensitatea durerii
resimțite în ultimele 24 de ore și să marcheze acest lucru printr-o linie verticală pe scala respectivă
– vezi figura 4(40). Durerea raportată de pacient este interpretată ca ușoară, dacă scorul este mai
mic decât 4, moderată, dacă este mai mare sau egală cu 4 și mai mică de 7, iar durerea severă este
considerată când scorul ne indică o valoare mai mare sau egală cu 7. Este un scor ușor de efectuat
și care ține cont în totalitate de percepția pacientului, rezultatul obținut fiind însă influențat de
statusul emoțional provocat de durere, dar și de tipul psihologic al pacientului. Acesta este
motivul pentru care înregistrarea de rutină a intensității durerii în fișa medicală individuală ar fi
extrem de utilă, pentru a putea urmări evoluția pacientului cu patologie dureroasă cronică de la o
evaluare la alta. Cel mai adesea însă, deși această modalitate este foarte simplă, nu aduce costuri
suplimentare și nu este consumatoare de foarte mult timp, durerea nu este înregistrată din punct
de vedere cantitativ în cadrul activității medicale de rutină. Trebuie menționat faptul că aceste
teste pot fi completate cu scale similare, în care medicul curant evaluează periodic, în paralel
cu evaluarea VAS de către pacient, severitatea bolii acestuia. Această scală poartă denumirea
de „evaluare globală a medicului” și este foarte utilă în monitorizarea pacienților care suferă de
durere cronică.
- 16 -
și de 88/100000 de persoane-ani pentru artroza de șold. Rezultate asemănătoare au fost obținute
și într-un studiu european efectuat în Danemarca(48). Toate aceste date atrag însă atenția cât de
frecvent este întâlnită această patologie la nivelul populației generale.
Tratamentul bolii artrozice are drept scop ameliorarea până la dispariție a durerii articulare,
creșterea mobilității și, în măsura în care acest lucru este posibil, prevenirea distrucției și a pierderii
funcției articulare. Principiile de tratament presupun o asociere între modificările stilului de viață,
măsurile nonfarmacologice și tratamentul farmacologic.
Un aspect important, aditiv medicației, este legat de regimul igieno-dietetic, în special
educația pacientului și îndepărtarea factorilor favorizanți. Obezitatea este unul dintre predictorii
cei mai importanți pentru artroza de genunchi – simpla scădere în greutate poate influența în
mod pozitiv durerea din gonartroză. Exercițiile fizice nu trebuie limitate, inclusiv pentru a păstra
indemnă musculatura periarticulară, cu rol protectiv pentru articulație. Trebuie evitat însă stresul
mecanic repetitiv al unei anumite articulații. De asemenea, încălțămintea adecvată (talpa moale și
absorbantă, evitarea tocurilor) este utilă în limitarea durerii în artroza de genunchi, șold, coloană
și metatarsofalangiană a degetului I (mont).
Măsurile nonfarmacologice de tipul fizioterapiei și kinetoterapiei pot fi foarte utile pentru
ameliorarea durerii și creșterea mobilității articulare.
Tratamentul medicamentos poate fi administrat topic, oral sau intraarticular.
Medicamentele cu administrare locală sunt reprezentate în principal de Capsaicina topică
(un alcaloid lipofilic derivat din ardeiul iute, care, administrat local de trei-patru ori pe zi, zilnic,
timp de câteva săptămâni, poate reduce moderat durerea în artroza de mână și genunchi) și mai
ales de antiinflamatoarele nonsteroidiene topice. Pot reprezenta o opțiune bună de tratament
la pacienții care au contraindicație de administrare orală. Acest lucru se datorează faptului că
administrarea locală se asociază cu niveluri serice <15% față de administrarea orală, fiind astfel
limitate efectele adverse sistemice. Pot fi utilizați pentru o perioadă mai lungă, cu efecte adverse
minime, însă pentru eficacitate necesită consecvență în administrare (în general, trei aplicații pe
zi) și aderență crescută. Atât ghidurile europene de tratament(49), cât și cele nord-americane(50)
menționează utilitatea acestora în artroza de mână și genunchi, în special la pacienții de peste
75 de ani. Această indicație este susținută de multiple studii efectuate în special cu diclofenac
topic(51-53). Ghidul NICE din Marea Britanie(49) sugerează chiar folosirea lor ca primă treaptă de
tratament în locul utilizării paracetamolului.
Medicamentele cu administrare sistemică includ paracetamolul, toate clasele de antiinflamatoare
nonsteroidiene, opioidele și eventual agenții modificatori de structură.
Paracetamolul (acetaminofenul), datorită efectului antialgic, dar și costului destul de scăzut,
este folosit pe scară largă la doze de 2-3 grame/zi, administrate în 3-4 prize. Este folosit ca primă
linie de tratament în durerea artrozică de intensitate mică sau moderată. Eficacitatea sa este însă
mai mică decât cea a antiinflamatoarelor nonsteroidiene. Nu trebuie neglijată nici toxicitatea
hepatică, renală, cardiovasculară și digestivă.
Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) clasice sau blocanții de ciclooxigenază-2 (coxibii) sunt
folosiți pe scară largă în toate formele de artroză, atât la pacienții nonresponsivi la paracetamol,
dar și ca primă intenție de tratament. Eficacitatea lor în diminuarea durerii articulare și ameliorarea
mobilității este probată în multiple studii clinice randomizate, cele mai multe cu comparator placebo
sau acetaminofenul(54,55). Efectul se datorează atât acțiunii antialgice, cât și celei antiinflamatoare.
Beneficiul este mai mare decât în cazul folosirii paracetamolului, deoarece artroza, chiar dacă este
o suferință degenerativă, poate avea și o componentă inflamatorie. Majoritatea antiinflamatoarelor
existente pe piață sunt aprobate pentru tratamentul artrozei, acest aspect fiind confirmat atât de
practica clinică, cât și de studiile clinice. Cele mai multe studii clinice au avut comparator placebo,
există însă și AINS care au avut studii cu comparator activ. Un exemplu este cel al etoricoxibului,
comparat în principal cu diclofenacul. Studiile inițiale, cu o durată de 6, respectiv 14 săptămâni(58),
au evidențiat superioritatea dozei de 60 de miligrame față de placebo și eficiență comparabilă
- 17 -
cu diclofenac 50 mg, administrat de trei ori pe zi. Alte două extensii consecutive(59,60) au urmărit
eficacitatea și tolerabilitatea până la 52 de săptămâni, confirmând menținerea acesteia pe toată
durata de urmărire, însă cu o incidență mai mică a efectelor adverse gastrointestinale. S-a mai
remarcat și instalarea mai rapidă a eficacității la nivel articular, încă din primele patru ore după
administrarea etoricoxib, în comparație cu cea a diclofenacului(60). Este interesant de menționat
faptul că în studiile de extensie s-au folosit dozele de etoricoxib de la 30, 60 și 90 de miligrame,
toate aceste doze dovedindu-și eficacitatea în artroză(61).
Ca urmare a toxicității crescute responsabile de un număr de reacții adverse, recomandarea
EMA din 2012(62) sugerează folosirea antiinflamatoarelor nonsteroidiene la doza cea mai mică
eficientă în intervalul de timp cel mai scurt care oferă rezultate. Nu este însă precizat un interval
minim sau maxim de administrare. Această recomandare a apărut ca o consecință a identificării,
pe lângă efectele adverse deja cunoscute (risc gastrointestinal, toxicitate renală, hepatotoxicitate
etc.), a riscului cardiovascular. Pe de altă parte, trebuie avut în vedere că populația care suferă cel
mai frecvent de artroză este populația vârstnică, la care găsim cel mai mare risc pentru toxicitate
gastrică, cardiovasculară și renală. La același grup populațional găsim și un consum mai mare de
anticoagulante orale sau antidiabetice, al căror efect este potențat de antiinflamatoare. Medicația
concomitentă trebuie deci întotdeauna evaluată atunci când tratăm pacienții cu artroză. Ghidul
Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru tratamentul artrozei contraindică folosirea
AINS-urilor la pacienții de peste 75 de ani(50).
Antialgicele pure (tramadolul și opioidele) pot fi folosite atât la pacienții nonresponsivi la
antiinflamatoare, cât și la cei cu contraindicație la acestea din urmă. Administrarea este limitată
de efectele adverse, care în special la vârstnici pot fi destul de neplăcute (constipație, amețeli,
somnolență). Concluzia unei metaanalize(63) care a analizat 18 studii randomizate, care au evaluat
eficacitatea diverselor opioide versus placebo în boala artrozică, a fost că acestea scad intensitatea
durerii, dar, spre deosebire de antiinflamatoarele nonsteroidiene, au un beneficiu minim asupra
menținerii funcționalității articulare. Se atrage de asemenea atenția că efectele adverse reprezintă
principala cauză de abandon a tratamentului.
Agenții modificatori de structură în artroză (Structure Modifying Osteoarthritis agents) sunt
produse care în general conțin glucozamină, condroitinsulfat, diacerină, inclusiv în diverse
combinații. Piascledinul, extract saponificat de avocado și soia, are și el dovezi pentru scăderea
durerii în artroza de genunchi și șold. Beneficiul acestor suplimente nutritive ar putea consta, așa
cum o sugerează unele studii, și în scăderea necesarului de antialgice și antiinflamatoare.
Tratamentul intraarticular folosește în principal corticosteroizi intraarticular sau un
glicozaminoglican cu moleculă mare, hialuronat/acid hialuronic.
- 18 -
influențează în niciun fel semnificativ evoluția leziunilor articulare. Putem spune deci că AINS au
numai rol adjuvant, fără a fi considerate o medicație de bază în tratamentul acestei suferințe
inflamatorii. Din contră, folosirea lor fără un consult prealabil și o stabilire a etiologiei durerii
articulare se poate asocia cu o întârziere a diagnosticului pozitiv prin mascarea simptomatologiei
în cazul în care aceasta se datorează poliartritei reumatoide.
Rolul AINS în poliartrita reumatoidă este de a ajuta la controlul simptomelor articulare dureroase
până la instalarea acțiunii datorate modificatoarelor de boală. Se poate folosi orice antiinflamator,
însă numai cei doi coxibi (etoricoxib în doză de 90 de miligrame și celecoxib în doză de 400 de
miligrame) au studii la pacienții cu PR. Într-un studiu randomizat(65) care a inclus 816 pacienți cu
PR, urmăriți pe o durată de 12 săptămâni, etoricoxib 90 mg/zi s-a dovedit semnificativ statistic
mai eficient decât naproxen, administrat în doză de 1500 mg/zi, în trei prize, sau decât placebo.
- 19 -
7.5. Rolul AINS în tratamentul gutei
Patologie inflamatorie, guta este asociată cu un impact major asupra calității vieții, atât din
cauza intensității durerii, cât și din cauza consecințelor funcționale pe care aceasta le antrenează.
Hiperuricemia caracteristică suferinței are drept urmare depunerea de cristale de urat monosodic
la nivel tisular. Consecința o reprezintă apariția atacului acut de gută, formarea de tofi care sunt
formați din agregate de cristale de acid uric depuse articular, periarticular sau la nivelul părților
moi cartilaginoase și, în cazurile cele mai nefericite, apariția nefropatiei sau a nefrolitiazei cu acid
uric(71).
În Statele Unite se estimează că aproximativ 5-6 milioane de locuitori suferă de gută(71). Vârsta
de apariție este de obicei 40-50 de ani pentru bărbați și după 60 de ani (postmenopauză) pentru
femei, prevalența crescând cu vârsta: mai puțin de 3% dintre bărbații cu vârsta sub 50 de ani au
boala, dar, peste 80 de ani, procentul ajunge la 9-12% pentru bărbați și 6% pentru femei (National
Health and Nutrition Examination and Survey, NHANES III). Se poate deci concluziona că guta
reprezintă cea mai frecventă patologie articulară inflamatorie la bărbatul trecut de 40 de ani.
Totodată, date recente au arătat că prevalența gutei a crescut în ultimele două decenii odată cu
creșterea speranței de viață, cu apariția modificărilor din dietă, cu utilizarea frecventă și prelungită
a anumitor terapii (diuretice tiazidice, acidul acetilsalicilic în doză mică) sau ca urmare a creșterii
frecvenței de apariție a sindroamelor metabolice și a obezității(71).
Antiinflamatoarele nonsteroidiene reprezintă prima opțiune pentru tratamentul artritei acute
gutoase la cei fără contraindicații la această terapie. Ele sunt utilizate atât pentru efectul analgezic,
dar și pentru controlul răspunsului inflamator generat de cristalele de monourat sodic. Pentru că
durerea este în general cea care face ca pacientul să caute asistență medicală, se preferă un agent
antiinflamator cu acțiune rapidă, ținând totodată cont de comorbiditățile pacientului. Eficacitatea
este maximă dacă tratamentul este început în primele 48 ore de la debutul episodului acut, iar
în acest caz rezoluția atacului tinde să fie mai scurtă. Durata tratamentului este între 5 și 7 zile, cu
mențiunea că renunțarea la AINS se face după cel puțin două zile libere de simptomatologie(73). În
majoritatea cazurilor, tratamentul AINS duce la rezoluția completă sau aproape completă a durerii,
dar și a procesului inflamator, într-un interval variabil de la câteva zile la maximum o săptămână.
Dintre AINS, cel mai frecvent sunt utilizate indometacin (150 mg/zi, cu scăderea progresivă a
dozei după câteva zile, în funcție de răspunsul clinic), naproxen (1000 mg/zi inițial) și etoricoxib
(120 mg/zi).
Deși este o patologie frecventă, descrisă în literatură de foarte mult timp, foarte puține trialuri au
evaluat tratamentul artritei acute gutoase. Sunt doar câteva studii clinice de calitate, randomizate,
care au investigat administrarea de variate AINS în atacul acut.
În 2002 au fost publicate rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb, care a comparat
administrarea de etoricoxib 120 mg/zi cu administrarea de indometacin 150 mg/zi, timp de 8 zile,
pentru tratamentul atacului acut de gută. Eficacitatea a fost similară și, deși rata efectelor adverse
totale a fost asemănătoare între cele două grupe de pacienți, rata efectelor adverse legate de
medicament a fost mai mică pentru subgrupul tratat cu etoricoxib (22,7% versus 46,7%, p 0,003)
(74)
, rezultate confirmate și de un alt studiu finalizat în 2004(75).
Un alt COX-2 selectiv investigat a fost celecoxib. Comparatorul a fost din nou indometacinul
150 mg/zi, iar durata tratamentului a fost de 8 zile. Studiul randomizat, dublu-orb, a investigat
eficacitatea dozelor mici/mari de celecoxib versus indometacin. Eficacitatea celecoxib –
indometacin a fost similară doar pentru doza mare de celecoxib (800 mg în priză unică, urmată de
400 mg de 2 ori pe zi) și, din nou, rata efectelor adverse a fost mai mică pentru antiinflamatoarele
selective(76).
Deși este utilizată de secole pentru tratamentul artritei acute gutoase, puține sunt studiile care
au investigat colchicina în această patologie. Până în prezent, niciun studiu nu a avut ca scop
compararea eficacității și siguranței colchicinei versus AINS în gută. Ca principii generale, efectul
său este maxim, cu condiția să fie administrat în primele 12-24 h de la debutul simptomatologiei.
- 20 -
8. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
PRINCIPALELE EFECTE ADVERSE
- 21 -
Tabelul 7. Stratificarea pacienților în funcție de riscul de evenimente adverse gastrointestinale
Risc scăzut Nu asociază niciun factor de risc
Risc moderat (cumulează Vârsta > 65 de ani
1-2 factori de risc) Antecedentele de ulcer necomplicat
Administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic de uz cardiac,
corticosteroizi sau anticoagulante
Utilizarea unei doze crescute de AINS
Risc crescut Antecedente (recente) de ulcer complicat
Cumularea a mai mult de doi factori de risc
- 22 -
8.3. Nefrotoxicitatea AINS
Funcția renală nu este afectată în mod normal la persoanele normovolemice care sunt tratate
cu AINS, persoanele la risc sunt vârstnicii și cei la care, din diferite motive, se asociază hipovolemia.
Acest lucru se datorează faptului că una dintre funcțiile ciclooxigenazei-1 constitutive la nivel
renal este aceea de a păstra un flux plasmatic renal în limite normale. Posibilitatea de apariție
a insuficienței renale acute la indivizii la risc este mai mare în prima lună de administrare și este
dependentă de doză.
Folosirea cronică de AINS poate fi responsabilă și de apariția nefropatiei interstițiale.
9. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE –
CONTRAINDICAȚII DE UTILIZARE
- 23 -
BIBLIOGRAFIE
1. Pirmohamed, M., S. James, S. Meakin, C. Green and A.K. Scott et al., 2004. Adverse drug reactions as cause of
admission to hospital: Prospective analysis of 18 820 patients. BMJ, 329:15-19. PMID: 15231615
2. Gislason, G.H., J.N. Rasmussen, S.Z. Abildstrom, T.K. Schramm and M.L. Hansen et al., 2009. Increased mortality and
cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Int.
Med., 169: 141149. PMID: 19171810
3. Buer JK „Origins and impact of the term ‚NSAID’”. Inflammopharmacology. 22(5): 263–7. doi:10.1007/s10787-014-0211-
2, oct 2014
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug
5. Vlachojannis J et al., Willow species and aspirin: different mechanism of actions Phitoter Res. 2011;25(7):1102-4
6. https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin
7. Botting RM. Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical
pharmacology, Pharmacol Rep. 2010 May-Jun;62(3):518-25
8. Graham DJ et al., Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and
Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-81
9. Jack DeRuiter, Non-steroidal antiinflammatory drugs, Principles of Drug Action 2, Fall 2002
10. Reinauer C, Censarek P, Kaber G, et al. Expression and translation of the COX-1b gene in human cells--no evidence of
generation of COX-1b protein. Biol Chem 2013; 394:753.
11. ADAPT Research Group, Lyketsos CG, Breitner JC, et al. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results
from a randomized controlled trial. Neurology 2007; 68:1800.
12. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med
2006; 355:885.
13. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J
Med 2006; 355:873.
14. Lu X, Xie W, Reed D, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs cause apoptosis and induce cyclooxygenases in
chicken embryo fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7961.
15. Pasricha PJ, Bedi A, O’Connor K, et al. The effects of sulindac on colorectal proliferation and apoptosis in familial
adenomatous polyposis. Gastroenterology 1995; 109:994.
16. Amin AR, Vyas P, Attur M, et al. The mode of action of aspirin-like drugs: effect on inducible nitric oxide synthase. Proc
Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7926.
17. Hawkey CJ. Future treatments for arthritis: new NSAIDs, NO NSAIDs, or no NSAIDs? Gastroenterology 1995; 109:614.
18. De Boer TN et al., The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis: ex vivo evaluation of
human cartilage tissue after in vivo treatment, Osteoarthritis and Cartilage, 2009
19. Grosser T, Fries S, Fitz Gerald GA. Biologicalbasis for the cardiovascular consequences of COX-2inhibition: therapeutic
challenges and opportunities. JClin Invest 2006;116: 4–1
20. Grosser T, The pharmacology of selective inhibition of COX-2, Thromb Haemost 2006; 96: 393–40
21. Tramèr M, Williams J, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-
inflammatory drugs given by different routes for acute and chronic pain. Acta Anaesth Scand 1998
22. Kumara R, Zacharias M. Comparison of oral and intravenous routes of giving tenoxicam. N Z Dent J 1998 ; 94: 50-3.
23. Wakeling HG, Barry PC, Butler PJ. Postoperative analgesia in dental day case surgery. A comparison between Feldene
„Melt” (piroxicam) and diclofenac suppositories. Anaesthesia1996; 51: 784-6.
24. Trelle S, Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis, BMJ 2011
25. Moore et al., Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-
analysis of 51 000 patients enrolled in 52 randomised trials, Arthrits & Research& Ther 2013
26. Nissen SE, Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis, New England Journal of Medicine,
2016
27. Crofford LJ, „Use of NSAIDs in treating patients with arthritis”, Arthritis Reserch and Therapy, 2013; 15: 1-10,
28. Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by pharmacogenetics of safety and efficacy of non-steroidal
anti- inflammatory drugs: a review. Curr Drug Metab 2014; 15:326.
29. Graham, DJ, Campen, DH, Cheetham,C. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of
COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-81
30. Montecucco C, Cavagna L, Caporali R, „Pain and rheumatology: an overview of the problem”, European Journal of
Pain Supplements, 2009; 3, 105-109
31. Katz WA, Rottenberg R, „The nature of pain: pathophisiology”, J Clin Rheumatol, 2005; 11, (S2): 11-15,
- 24 -
32. Cooper RG, Booker K, Spanswick C, „What is pain management, and what is its relevance to the rheumatologist”,
Rheumatology, 2003, 42; 1133-1137
33. Breivik et al., Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life and treatment, European Journal of Pain
2006.
34. Fitzcharles M-A, Shir Y, „Management of chronic pain in the rheumatic diseases with the insights for the clinician”,
Therapeutic Advences in Musculoskeletal Disease, 2011; 3(4): 179-190
35. Mc Dougall JJ, „Arthritis and pain. Neurogenic origin of joint pain”, Arthritis Res Ter, 2006; 8:220,
36. Kidd BL, Urban LA, „Mechanisms of inflamatory pain”, Br J Anaesth, 2001; 87: 3-11,
37. Sokka T, „Assessment of pain in rheumatic diseases”, Clin Exp Rheum, 2005; 23(39): S77-S84,
38. Fitzcharles M, Shir Y, „New concepts in rheumatic pain”, Rheum Dis Clin North Am, 2008; 34: 267-283
39. Flor H et al. Impact of chronic pain on the spouse: Marital, emotional and physical consequences. J Psychosom Res.
2007;31:63–71
40. Hawker G et al., Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS
Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale
(CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain
(ICOAP), Arth Care Res 2011
41. Harkness EF, MacFarlane GJ, Silman AJ, McBeth J, „Musculoskeletal pain more common now than 40 years ago?: two
population based cross sectional studies”, Rheumatology, 2005; 44: 890-895,
42. Helmick CG, Felson DT, et al. National arthritis data workgroup, „Estimates of the prevalence of arthritis and other
rheumatic conditions in the United States. Part I”, Arthritis Rheum, 2008; 58: 15-25,
43. Salaffi F, Stancati A, Grassi W, „Pain: prevalence investigation group ( MAPPING study), Clin Exp Rheumatol, 2005b,
23: 829-839
44. Woolf AD, Pfelger B, „Burden of major musculoskeletal conditions”, Bull World Health Organ, 2003; 81: 646-656
45. Fitzcharles M, Shir Y, „New concepts in rheumatic pain”, Rheum Dis Clin North Am, 2008; 34: 267-283
46. Harrold LR, Andrade SE, „Medication adherence of patients with selected rheumatic conditions: a systematic review of
the literature”, Sem Arthritis Rheum, 2009; 38: 396-402,
47. Oliveria SA, Felson DT, Reed JI, Cirillo PA, Walker AM Incidence of symptomatic hand, hip, and knee osteoarthritis
among patients in a health maintenance organization., Arthritis Rheum. 1995 Aug; 38(8):1134-41
48. Bijlsma JWJ. Strategies for the prevention and management of osteoarthritis of the hip and knee. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2007;Vol. 21(No. 1):59e76.
49. National Collaborating Centre for Chronic Conditions Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and
Management in Adults London: Royal College of Physicians; 2008Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/
pdf/CG059FullGuideline.pdf
50. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use
of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2012;64(4):465–474
51. Barthel HR, Haselwood D, Longley S, 3rd, Gold MS, Altman RD. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel
in knee osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2009;39(3):203–212
52. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, et al. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee.
J Rheumatol. 2005;32(12):2384–2392
53. Baraf HS, Gloth FM, Barthel HR, Gold MS, Altman RD. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium gel for knee
osteoarthritis in elderly and younger patients: pooled data from three randomized, double-blind, parallel-group,
placebo-controlled, multicentre trials. Drugs Aging. 2011;28(1):27–40.
54. Jordan KM et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee
osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic
Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003621145–1155.
55. Bjordal JM et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee
pain: meta-analysis of randomized placebo controlled trials. BMJ 20043291317
56. Dingle JT. The effects of NSAID on the matrix of human articular cartilages. ZRheumatol. 1999 Jun;58(3):125-9.
57. Serni U, et al. Is there preliminary in-vivo evidence for an influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on
progression in osteoarthritis? Part II-evidence from animal models. Osteoarthritis and Cartilage. 1999;7:351-352.
58. Gottesdiener K, Schnitzer T, Fisher C, Bockow B, Markenson J, Ko A, DeTora L, Curtis S, Geissler L, Gertz BJ: Results of
a randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2002, 41: 1052-
1061. 10.1093/rheumatology/41.9.1052.
59. B BHS, C F, M G, J B, K OB, B S, S B, S RA, P CS: Tolerability and effectiveness of etoricoxib compared to diclofenac
sodium in patients with osteoarthritis: a randomized controlled study (EDGE trial). Arthritis Rheum. 2005, 50: 346-347.
60. Frizziero L, Graninger W, Langevitz P, et al. Etoricoxib is effective in osteoarthritis patients with different levels of
- 25 -
baseline severity of the disease [poster]. Annual European Congress of Rheumatology; 9– 12 June 2004; Berlin,
Germany. 2004. FRI0429
61. Curtis SP et al., Etoricoxib in the treatment of osteoarthritis over 52-weeks: a double-blind, active-comparator
controlled trial, BMC Musculoskeletal Disorders2005
62. European Medicines Agency finalizes review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs, http://www.
ema.europa.eu/ema/index.
63. Avouac J., Gossec L., Dougados M. „Efficacy and safety of opioids for osteoarthritis: a meta-analysis of randomized
controlled trials” (2007) Osteoarthritis and Cartilage, 15(8), pp. 957-965.
64. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley’s Textbook of Rheumatology.
vol. 1, 2008. p. 321-33
65. Matsumoto AK, Melian A, et al., Etoricoxib Rheumatoid Arthritis Study Group. A randomized, controlled, clinical trial of
etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002 Aug; 29(8):1623-30.
66. Van der Linden SM.-Ankylozing Spondylitis in Kelley, Harris, Ruddy, Sledge „Textbook of Rheumatology” 6 Ed W.B.
Saunders Company – 2001 p.1039
67. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R et al., The development of Assessment of SpondyloArthritis international
Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection, Ann Rheum Dis
2009;68:777-783 doi:10.1136/ard.2009.108233
68. Braun J, Berg R, Baraliakos X et al., 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of
ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 doi:10.1136/ard.2011.151027
69. Wanders A Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Reduce Radiographic
Progression Patients With Ankylosing Spondylitis.- Arthritis & Rheumatism 2005;6;52:1756-1765
70. van der Heijde D, Baraf HS, Ramos-Remus C, Calin A et al., Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing
spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study, Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1205-15
71. Janson RW, „Gout”, in Rheumatology Secrets, ediția a 3-a, Elsevier, 2015,
72. Riedel AA, Nelson M, Wallace K, „Prevalence of comorbid conditions and prescription medication use among
patients with gout and hyperuricemia in a managed care settings”, J Clin Rheumatol, 2004; 10(6): 308-314,
73. Becker MA, Schumacher HR, Romain PL, „Treatment of acute gout”, UpToDate, mai 2016
74. Schumacher HR Jr, Boice JA, et al., „Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of
acoute gouty arthritis”, BMJ, 2002; 324(7352): 1488,
75. Rubin BR, Burton R, et al., „Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120mg once daily compared with
indomethacin 150mg three times daily in acute gout: a randomised controlled trial”, Arthritis Rheum, 2004; 50(2): 598,
76. Scumacher HR, Berger MF, et al., „Efficacy and tolerabillity of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a
randomized controlled trial”, J Rheumatol, 2012; 39(9): 1859-1866
77. Hunt RH, Harper S, et al. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective
inhibitor etoricoxib,Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jan; 17(2):201-10.
78. Cannon CP et al., Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a
randomised comparison, The Lancet 2006
79. Graham, DJ, Campen, DH, Cheetham,C. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of
COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs, Lancet 2005;365:475-8
- 26 -