INTRODUCERE

După milenii de utilizare şi peste un secol de studii avansate, astăzi suntem în măsură
să afirmăm că toate AINS acţionează prin inhibarea sintezei de prostaglandine.
Prostaglandinele au fost descoperite prin cercetări independente de studiul
mecanismului de acţiune al AINS, dar cuplarea celor două direcţii de cercetare a permis atât
evoluţia cunoaşterii rolului şi funcţiilor prostaglandinelor, cât şi evoluţia şi diversificarea
medicamentelor din grupa AINS.
Reacţiile adverse trebuie avute în vedere mai ales când se fac tratamente prelungite.
Intoleranţa gastrică este de multe ori o problemă, îndeosebi în condiţiile folosirii cronice sau
când se utilizează AINS cu activitate marcantă.
Toate AINS pot determina posibile reacţii adverse în toate organele vitale ale
organismului generând semne şi simptome în conformitate cu organul afectat: greaţă,diaree,
edem, roşeaţă tegumentară, prurit, sângerări gastrointestinale, angioedem,bronhospasm,
modificari ale tabloului sanguin, modificări ale probelor hepatice, etc.
În general reacţiile adverse sunt în strânsă legătură cu doza administrată şi durata
administrării, şi se pot remite după încetarea tratamentului. Reacţiile gastrointestinale
şi cele cutanate sunt cele mai cunoscute în practica medicală, urmate de cele hepatice
şi renale, iar reacţiile cardiovasculare legate de consumul AINS sunt din ce în ce mai
discutate, dar nu trebuiesc trecute cu vederea nici complicaţiile la nivelul aparatului
respirator, la nivelul SNC, sau complicaţii musculare şi osoase.
Problema influenţei exercitată de medicaţia administrată asupra unei boli devine
mult mai complexă dacă se iau in considerare efectele acesteia pe termen lung.Un
exemplu bun poate fi Fenacetina, care este implicată în unele decese de cauză renală.
De asemenea, corticosteroizii sunt incriminati drept cauze de mortalitate pentru
riscul de infecţie, hipertensiune arterială şi boli cardiovasculare.
Această lucrare aduce în prim-plan un subiect interesant, care merită o atenţie sporită
şi anume reacţiile adverse, care după cum vom vedea sunt destul de agresive asupra oricărui
organism, chiar şi letale.

1
 CAPITOLUL I
Generalităţi : Antiinflamatoare Nesteroidiene

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o clasă de medicamente care cuprinde

numeroase substanţe active cu structură chimică variată, dar care au efecte comune: analgezic,
antipiretic, antiinflamator.

I.1 Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural şi după
selectivitatea pe COX.
a. După structură AINS pot fi clasificate în următoarele grupe, cu principalii
reprezentanţi:
· derivaţi de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic,diflunisalul, benorilatul etc.;
· derivaţi de acizi arilacetici, aici intrând diclofenacul,aceclofenacul, alclofenacul;
· derivaţi de acizi heteroarilacetici (indol acetici),indometacinul, etodolacul, ketorolacul,
sulindacul;
· derivaţi de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alături de care se
găsesc ketoprofenul,dexketoprofenul, naproxenul;
· derivaţi de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;
· derivaţi de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alături de alţi reprezentanţi,
cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
· derivaţi de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanţii: acidul mefenamic, acidul
meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;
· coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib
(retras), lumiracoxib (retras);
· alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.
b. După selectivitate AINS pot fi:
· neselective (blochează COX-1 şi COX-2): majoritatea AINS tradiţionale;
· selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetonă, etodolac;
· specifice COX-2: coxibe(17).

2
I.2 Farmacocinetică AINS
Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici
farmacocinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS, acestea posedă unele
proprietăţi generale comune. Aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-
5), cu excepţia nabumetonei care este un pro-medicament ce se transformă într-un
metabolit acid. Tot pro-medicament este şi sulindacul.
Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbţia lor
nefiind influenţată de alimente. Aceasta este un avantaj, ţinând cont că administrarea
lor este indicată în timpul sau după masă datorită efectului iritant gastric.
AINS sunt legate în procent ridicat de proteinele plasmatice şi au un volum de
distribuţie scăzut. Ele pot trece BHE funcţie de solubilitatea în lipide. Cele mai multe
AINS sunt metabolizate în proporţie ridicată prin reacţii de faza I şi II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare directă (faza II-a). AINS sunt metabolizate în ficat
prin enzime ale citocromuluzi P450, CYP3A şi CYP2C.
Timpul de înjumătăţire este variabil în funcţie de compus şi el poate influenţa
comportamentul farmacodinamic şi toleranţa acestor compuşi (tabelul 1).
AINS T1/2(h)
Apirină 0,25
Diclofenac 1,9(1,1)
Ibuprofen 2-2,5
Ketoprofen 1,8
Indometacin 4,5
Ketorolac 5 (4-10)
Naproxen 14
Piroxicam 57
Tabelul nr.1:Timpul de înjumătăţire (T1/2) al unor AINS(7,18)

Cea mai importantă cale de eliminare este cea renală, însă aproape toate AINS suferă
variate grade de excreţie biliar şi reabsorbţie (circuitul enterohepatic)(7,8,18).

I.3. Mecanismul de acţiune al AINS

Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor
nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea

3
ciclooxigenazei (COX).
Inhibarea enzimei se face prin competiţie între antiinflamatorul nesteroidian (AINS) şi
acidul arahidonic. Partea aromatică, hidrofobă a acestor compuşi în majoritate arilacizi este
similară steric şi electronic cu sistemul polienic din structura acidului arahidonic.
La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joacă un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385.
Aspirina este cea care acetilează ireversibil serina 530.
AINS inhibă neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu
acidul arahidonic, impiedicând formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) şi
tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator.
Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepţia aspirinei care o
inhibă ireversibil.
Se cunosc două COX, şi anume:
· COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcţii fiziologice, implicaţi în
menţinerea integrităţii mucoasei gastro-intestinale, menţinerea unui flux sangvin renal
corespunzător şi în reglarea activităţii plachetare;
· COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator sau prin
stimuli mitogeni. Sub acţiunea acestei enzime se produc mediatori implicaţi în inflamaţie,
durere şi febră. Recent s-a descoperit că această enzimă are şi o componentă constitutivă, ea
fiind implicată prin mediatorii formaţi în activităţi complexe de la nivel cerebral, genital,
renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determină apariţia efectelor antiinflamator, analgezic şi antipiretic,
iar inhibarea COX-1 este sursă de reacţii adverse caracteristice acestei grupe de
medicamente(5,18,19,20).
Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare
(enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) şi condiţii experimentale
(timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul şi ketorolacul inhibă cele două
ciclooxigenaze în egală măsură, pe când indometacinul, aspirina şi piroxicamul inhibă
preferenţial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam şi nimesulidă prezintă o afinitate uşor
crecută pentru COX-2 decât pentru COX-1, deşi toate AINS inhibă COX-2 într-o oarecare
măsură, fiindcă asta explică efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhibă rar COX-1 şi de aici riscul mai redus de reacţii adverse
digestive faţă de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egală măsură cu AINS moderne.
Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a acestor compuşi,

4
dar azi compuşii COX-2 selectivi sunt analizaţi şi din perspectiva riscului cardio-vascular,
unii dintre ei fiind retraşi de pe piaţă tocmai din această cauză.
Piroxicamul, indometacinul şi sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-
1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv
pe COX-2 în timp ce alţi agenţi, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhibă COX-1
şi COX-2 în egală măsură.
O inhibare preferenţială pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida şi
nabumetona. Selectivitatea faţă de una sau alta dintre cele două izoforme COX pentru AINS
este prezentată în tabelul 2.
AINS Raportul de selectivitate COX-1/COX-2
Lumiracoxib 120
Etoricoxib 106
Rofecoxib 35
Parecoxib 30
Valdecoxib 30
Celecoxib 7,6
Nimesulidă 7,3
Diclofenac 3
Etodolac 2,4
Meloxicam 2
Indometacin 0,4
Naproxen 0,3
Piroxicam 0,2
Ibuprofen 0,2
Tabelul nr.2 : Raportul de selectivitate COX-1/COX-2 pentru diferite AINS

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.

Astfel, aspirina la dozele la care este folosită ca antiagregantă plachetară (sub 300 mg/zi),
influenţează doar secreţia plachetară de prostaglandine, neafectând procesul inflamator. Acest
luru se întâmplă doar la doze mai mari de 3 grame pe zi.
O atenţie deosebită a fost acordată căii lipoxigenazei din metabolismul acidului
arahidonic. Unele AINS sunt implicate în alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite
mecanisme. Astfel, diclofenacul creşte sechestrarea acidului arahidonic în ”bălţi de lipide”

5
membranare, proces marcat în monocite, ce poate fi însoţit de reducerea producţiei de
leucotriene şi 5-LO.
Un rol important în exercitarea mecanismului de acţiune al AINS îl are aciditatea
acestora şi pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat în spaţiul
intracelular unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având capacitatea de a
interfera cu funcţiile celulare.
AINS inhibă migrarea leucocitelor şi macrofagelor în focarul inflamator unde acestea
pot produce distrugerea prin fagocitoză a materialului străin, dar pot antrena şi leziuni locale
care nu sunt favorabile vindecării. AINS încetinesc migrarea monocitelor şi neutrofilelor
datorită efectelor pe care le exercită asupra membranelor acestora.
În plus, procesele de migrare sunt ATP dependente şi se ştie că AINS decuplează fosforilarea
oxidativă şi deci influenţează negativ migrarea acestor celule.
AINS stabilizează membrana lizozomală şi blochează receptorii chemotactici de la
suprafaţa membranei, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale distructive. Neutrofilul
ajuns la locul inflamaţiei fagocitează agentul străin sau lezează ţesuturile prin eliberarea de
proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) şi nu în ultimul rând specii reactive ale
oxigenului, cum ar fi: O2.-, H2O2, HO., lipoperoxizi.
Durata de acţiune pentru aceşti compuşi ai oxigenului este scurtă, ei fiind preluaţi de
enzime intracelulare - SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dacă sunt în exces, oxigenul
poate fi folosit de COX pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar câteva AINS reuşesc
să inhibe eliberarea enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre
acestea fiind citată benzidamina.
Clinic s-a confirmat faptul că sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele
derivate din lichidul sinovial la pacienţii cu artrită reumatoidă produc mai puţin O2-şi
au o tendinţă mai redusă de agregare decât în mod normal.
Într-adevăr, AINS pe lângă că inhibă activitatea neutrofilelor ca răspuns la diferiţi
chemoatractanţi, inhibă şi agregarea interneutrofile indusă de chemoatractanţi şi mediată de
moleculele de adeziune de pe suprafaţa celulară. Paracetamolul însă, nu afectează agregarea
neutrofilelor. Ibuprofenul inhibă agregarea neutrofilelor şi producerea enzimelor lizozomale,
dar nu şi producerea speciilor reactive de oxigen.
În ce priveşte efectul asupra metabolismului celular, AINS decuplează fosforilarea
oxidativă în mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP şi consumul de oxigen. Studii recente au
arătat că aspirina şi nu paracetamolul alterează preluarea precursorului arahidonat şi inserţia

6
sa în membranele culturilor de monocite şi macrofage. Salicilaţii şi nu paracetamolul inhibă
transportul anionilor printr-o varietate de membrane celulare.
AINS întrerup o serie de procese dependente de membrane, incluzând transducţia
semnalului la nivelul plasmalemei. Cercetări recente au arătat că AINS afectează cuplarea
stimul-răspuns la nivelul neutrofilelor. La concentraţii antiinflamatoare, AINS par să
decupleze receptorii de moleculele lor receptoare din plasmalemă.
O consecinţă care apare frecvent în afecţiunile inflamatorii articulare este lezarea
ireparabilă a cartilajului articular, însoţită adesea de demineralizare şi resorbţie osoasă.
Cartilajul articular conţine condrocite care produc şi protejează matriţa cartilajului formată
mai ales din proteoglicani şi fibre de tip colagen II.
Este posibil ca o terapie prelungită cu AINS să inhibe această sinteză de proteoglicani
şi metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiţia prostaglandinsintetazei,
promovând pierderea matriţei cartilajului şi agravând leziunile degenerative. Astfel se
comportă indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, având o comportare neutră, iar
diclofenacul, un efect condroprotector.
Acestea nu sunt singurele posibilităţi prin care o substanţa antiinflamatoare poate
diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaţiei şi fiecare mediator
şi structura biologică implicată în procesul inflamator poate fi un punct de atac pentru terapia
antiinflamatoare.
Astfel, AINS pot inhiba limfocitele T supresoare, pot scădea proliferarea
fibroblaştilor, pot afecta sinteza mucopolizaharidelor prin inhibarea glucozo-6-fosfat
sintetazei, pot interfera cu producerea acidului glucuronic şi sulfatarea polizaharidelor. AINS
pot inhiba răspunsul la bradikinină şi lipopolizaharide(LPS), pot inhiba sistemele de transport
membranar, inhibă eliberarea de kinine, histamină,serotonină.

I.4 Utilizarea în terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar că predomină unele sau altele dintre ele:
· antiinflamator;
· analgezic;
·antipiretic;
· antitrombotic, antiagregant plachetar;
· uricozuric;
· efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;
· relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate în prevenirea

7
naşterilor premature;
· relaxarea musculaturii intestinale, putând fi folosite pentru tratamentul diareei
nespecifice produse prin iradiere;
· închiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite în ductus arteriosus.
Este important de menţionat că nu există diferenţe semnificative de eficacitate între
AINS, diferă calea de administrare, durata efectului, reacţiile adverse şi costul

I.4.1 Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic vor contribui atât la
modificările vasculare, cât şi la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocând
ciclooxigenaza în mod selectiv sau neselectiv, vor împiedica formarea mediatorilor
proinflamatori, generând un efect antiinflamator.
Acest efect este şi rezultatul altor mecanisme de acţiune aşa cum am precizat anterior.
Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene şi se adresează în
principal modificărilor de tip exudativ din procesul inflamator.
Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicaţia utilă în tratamentul tuturor
afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare). Beneficiul
AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt constă într-o reducere a severităţii
durerii musculo-scheletice, rigidităţii şi edemului.
AINS constituie medicamente de prima linie în:
· tratamentele de scurtă durată (în perioada de acutizare) în artroze, tendinite, tenosinovite,
lumbago, dureri şi inflamaţii post-traumatice;
· tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice, în special poliartrită
reumatoidă, spondilită anchilozantă, artroze dureroase;
· tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.
Osteoartrita nu implică un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru
reducerea durerii şi ameliorarea calităţii vieţii acestor pacienţi. AINS ameliorează viteza de
deplasare, ceea ce poate creşte deteriorarea structurală osoasă, datorită unei
reduceri a strategiei adaptative care protejează articulaţiile de încărcare excesivă.
AINS s-au dovedit utile, de asemenea, în dureri post-operatorii, dureri neoplazice
(metastaze osoase), stări inflamatorii post-operatorii, din diferite afecţiuni ORL, ginecologice,
respiratorii etc.
Sunt de preferat pentru tratamentul iniţial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele

8
mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se
folosesc de rutina în cazuri de poliartrită reumatoidă sau artroze, ci se preferă celorlalte AINS
numai:
- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaţie, hemoragie gastrointestinală,
la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;
- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienţi cu vârsta de
peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu
medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive etc.
Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi şi specifici de COX-2 sunt diminuate în
cazul în care aceştia sunt asociaţi cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu
antiacide gastrice nu este justificată.
Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt următoarele:
- alegerea AINS în funcţie de indicaţii;
- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;
- ritmul de administrare şi doza;
- de evitat calea injectabilă;
- protecţia gastrică preventivă, atât alimentară, cât şi medicamentoasă este utilă sau chiar
necesară în cazul utilizării de AINS clasice.

I.4.2.Efectul analgezic al AINS

Conform OMS, tratamentul durerii implică mai multe etape. În prima etapă, când
durerea este de intensitate slabă se preferă AINS şi paracetamolul. În etapa a doua, pentru
durere de la uşoară la moderată se preferă opioidele slabe de tip codeină sau combinaţii de
analgezice (opioid şi paracetamol) la care se adaugă AINS.
Pentru durerea severă, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezintă medicaţia
de primă intenţie. Terapia adjuvantă poate completa aceste scheme de tratament la oricare
nivel.AINS combină efecte centrale şi periferice. Efectul lor analgezic este consecinţa
inhibării COX şi scăderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la creşterea pragului
de activare a nociceptorilor. Scăderea producţiei de prostaglandine scade sensibilitatea
nociceptorilor la mediatori ai inflamaţiei ca bradikinina sau serotonina. Se pare că AINS au şi
un mecanism spinal, COX-2 fiind pusă în evidenţă şi la acest nivel.
Primii compuşi din această grupă au fost inhibitorii neselectivi ai COX, fiind urmaţi
de inhibitorii selectivi de COX-2. Aceştia din urmă au şi ei efect analgezic, cu eficacitatea
asemănătoare AINS clasice, dar cu un risc de reacţii adverse gastrice şi hemoragice mai redus.

9
 Caracterul acid al AINS permite acumularea în focarul inflamator, unde datorită
mediatorilor formaţi şi eliberaţi pH-ul este acid. Acumularea lor în ţesutul inflamat explică şi
durata lor lungă de acţiune, timpul necesar eliminării fiind mai lung.
Efectul analgezic al AINS este inferior analgezicelor opioide. Aceşti compuşi cresc
pragul de percepere a durerii, dar nu influenţează reacţia la durere. Eficacitatea AINS se
manifestă atât în cazul durerii datorate lezării tisulare, cât şi în cazul celei datorate lezării
nervoase, durerea neuropatică.
Efectul lor analgezic este utilizat în principal în dureri somatice şi de natură
inflamatorie şi mai puţin în dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite în tratamentul artritelor,
bursitelor, mialgiilor, durerilor de dinţi, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii
post-operatorii (în asociere cu opioide, scăzând necesarul acestora cu o treime). Ele reprezintă
analgezicele folosite în fazele de început ale cancerului.
Avantajul lor faţă de opioide este că nu produc toleranţă, dependenţă şi nu au risc de
abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit în funcţie de timpul lor de înjumătăţire şi trebuie
să se ţină cont că efectul se instalează mai lent ca la opioide (4-5 ore)

I.4.3.Efectul antipiretic al AINS

Efectul antipiretic al acestor compuşi apare la aceeaşi doză cu efectul analgezic. El se
explică prin mecanismul fiziopatologic al febrei în care este implicată PGE2. Virusurile şi
endotoxinele bacteriene induc COX-2 în nucleii preoptici hipotalamici răspunzători de
termoreglare.
PGE2 este un agent pirogen care resetează termostatul hipotalamic la valori
superioare de temperatură. AINS, inhibând COX, reduc formarea PGE2 şi acest lucru,
împreună cu vasodilataţia periferică şi transpiraţia induse prin reflexe vegetative duc la
scăderea temperaturii corpului şi efect antipiretic.
Aceasta explică utilizarea AINS pentru reducerea febrei în afecţiuni virale acute sau
bacteriene.
De menţionat că utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afecţiuni virale,
cum este gripa sau varicela, poate declanşa sindromul Reye, o reacţie adversă gravă.
De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul
sau alte AINS, mai puţin aspirina

I.4.4.Efectul antiagregant plachetar al AINS

Efectul antiagregant plachetar, deşi o caracteristică a mai multor AINS, este important

10
clinic doar în cazul aspirinei.
La nivelul trombocitelor este prezentă COX-1 care sintetizează TXA2 vasoconstrictor
şi proagregant plachetar, iar la nivelul endoteliului vascular este prezentă COX-2, ce formează
PGI2 antiagregantă plachetară şi vasodilatatoare. Aspirina inhibă COX-1 de 166 de ori mai
mult decât COX-2. Inhibiţia realizată de aspirină asupra COX, faţă de alte AINS este
ireversibilă. Astfel, inhibându-se ireversibil COX-1 şi sinteza de TXA2 în trombocite,
formarea TXA2 va mai fi posibilă doar o dată cu formarea unor noi trombocite, deoarece
trombocitele sunt celule anucleate care nu mai pot sintetiza noi molecule de COX-1 pe
perioada vieţii lor.
Producţia de prostacicline în celulele endoteliale este de asemenea scăzută, dar când
nivelul COX redevine normal, sinteza de PGI2 este restabilită. Celulele endoteliale au
capacitatea de a forma şi după blocare, noi molecule de COX. Scăderea nivelului de TXA2 la
nivelul trombocitelor şi menţinerea unui anumit nivel de PGI2 la nivel endotelial explică
efectul antiagregant plachetar al aspirinei.
În plus, aspirina acetilează COX-1 în plachetele din circulaţia presistemică înainte de
a ajunge în circulaţia generală. Astfel că, la trecerea prin ficat, peste 50% din aspirină este
dezacetilată. La oameni, aspirina blochează activitatea COX în plachetele sangvine în mai
puţin de o oră după administrare. Ea determină inhibarea funcţiilor plachetare timp de câteva
zile după o singură administrare. Pentru acest efect au fost sugerate doze cuprinse sub 300
mg/zi, deşi în cele mai multe cazuri se recomandă 75 mg de aspirină pe zi.
Studii recente arată că ar exista la nivelul plachetelor ARNm care codifică COX-1 şi
care ar permite reluarea activităţii de formare a TXA2 de trombocite. De asemenea, există şi
alte mecanisme de activarea plachetară independente de COX-1 care nu pot fi blocate de
aspirina folosită ca antiagregant plachetar.
Ca prevenţie primară, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% şi
de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenţia secundară, scade riscul de IM recurent şi
alte evenimente vasculare trombotice cu 25%(25,26).
Doza optimă care trebuie folosită pentru profilaxie cardio-vasculară a generat multe
studii. Astfel se pare că aspirina este antiagregantă plachetară de la 50 la 1.500 mg/zi (aspirina
30 mg/zi are şi ea efect antiagregant plachetar), doar că sub 300 mg/zi produce mai puţine
reacţii adverse gastro-intestinale. Aspirina sub 100 mg/zi are cea mai scăzută rată de sângerări
majore sau care pun viaţă în pericol. Pentru tratamente de durată, eficacitate crescută şi
toxicitate redusă se obţin la doze între 50 şi 100 mg/zi, doza fiind diferită în funcţie de tipul de
afecţiune tratată (tabelul 3).

11
 Afecţiune Cea mai mică doză zilnică eficace
Persoane cu risc cardiovascular crescut 75mg
Hipertensiune 75mg
Angină stabilă 75mg
Angină instabilă 75mg
Infarct miocardic acut 160mg
Stenoză severă de arteră carotidă 75mg
Atac ischemic tranzitor şi AVC ischemic 50mg
AVC ischemic acut 160mg
Tabel nr 3: Dozele minime de aspirină eficace în diferite afecţiuni

Un aspect interesant discutat tot mai mult în ultimul timp este rezistenţa la aspirină.
Se consideră rezistenţi la aspirină pacienţii care în ciuda tratamentului cu aspirină au
evenimente recurente şi cei care nu prezintă suprimarea activităţii plachetare în teste de
laborator. Rezistenţa la aspirină poate afecta 25-40% din pacienţii trataţi şi este asociată cu
risc crescut de mortalitate şi evenimente cardiace.
Rezistenţa la aspirină este greu de detectat, deoarece există multe teste in vitro pentru
evaluarea funcţiei plachetare, dar cu reproductibilitate redusă. De aceea, ghidurile nu prevăd
monitorizarea terapiei antigregante cu aspirină.
Cauzele care ar putea sta la baza apariţie rezistenţei la aspirină sunt multiple:
· complianţa redusă;
· severitatea afecţiunilor cardio-vasculare, ea fiind mai frecventă la cei cu IM, accident
vascular cerebral;
· factorii genetici; s-a constatat un polimorfism la nivelul COX, glicoproteinelor plachetare şi
factorului XIII care influenţează eficacitatea aspirinei;
· inflamaţia şi alte surse de tromboxan neplachetar - rezistenţa la aspirină poate fi corelată cu
nivelul de mediatori ai inflamaţiei; inflamaţia induce COX-2 care este mai puţin inhibată de
aspirină, decât COX-1 din plachete; unele afecţiuni ca diabetul, dislipidemiile sunt
caracterizate de un status proinflamator crescut şi rezistenţă la aspirină;
· sexul; la femei efectul aspirinei se pare că este mai redus decât la bărbaţi;
· doza - factor ce poate fi important dacă pacientul nu foloseşte o doză adecvată de aspirină;
· interacţiuni medicamentoase - medicamentele care pot interfera cu aspirina şi po modifica
efectul antiagregant sunt AINS şi, în principal, ibuprofenul;

12
· durata tratamentului - se pare că tratamentul de lungă durată cu aspirină poate duce la
instalarea tahifilaxiei şi de aici reducerea eficacităţii sale.
Tratamentul rezistenţei la aspirină rămâne o problemă la fel de complicată. Dacă
ţinem cont de factorii care o pot determina, o primă măsură ar fi ameliorarea complianţei.
Dacă rezistenţa are ca şi cauză interacţiunile medicamentoase, acele medicamente
asociate aspirinei trebuie retrase. Creşterea dozei în caz de răspuns neadecvat la aspirină nu
este o soluţie, deoarece aceasta ar duce la scăderea nivelului de PGI2 vasodilatator şi
antiagregant, dar ar creşte şi incidenţa reacţiilor adverse.
O altă soluţie ar fi asocierea altui antiagregant plachetar, cum ar fi clopidogrelul sau
dipiridamolul, dar să nu uităm că şi clopidogrelul prezintă variabilitate interindividuală de
răspuns la diferiţi pacienţi. Asocierea este bine să se facă doar dacă există dovada unui
beneficiu, cum ar fi post-sindrom coronarian acut, IM,AVC.

I.4.5 AINS şi guta

AINS, pentru proprietăţile lor antiinflamatoare, analgezice şi uricozurice pot fi folosite
în tratamentul gutei. Până nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de gută
medicamentul de primă alegere era colchicina.
Astăzi, majoritatea autorilor, datorită reacţiilor adverse grave, chiar letale ale
colchicinei, consideră că tratamentul de prima linie constă în administrarea de doze mari de
antiinflamatoare nesteroidiene, cât mai rapid de la apariţia primelor simptome ale atacului.
Totuşi unii autori consideră că alegerea AINS sau colchicinei depinde de caracteristicile
pacientului (funcţia renală, interacţiuni medicamentoase, comorbiditate) şi asta pentru că nu
există studii controlate care să compare AINS cu colchicina în managementul atacului de
gută.
Aceiaşi autori susţin faptul că pacienţii cu probleme cardiace (hipertensiune arterială,
antecedente de infarct, insuficienţă cardiacă etc.), cei care iau diuretice şi cei care prezintă
diateză hemoragică trebuie trataţi cu colchicină.
AINS sunt utilizate în tratamentul atacului de gută pentru efectele antiinflamator şi
analgezic. Efectul lor este imediat, dar de scurtă durată. Au acţiune simptomatică, diminuând
sau înlăturând simptome şi semnele inflamaţiei în bolile articulare cronice, dar nemodificând
evoluţia procesului patologic.
AINS reprezintă terapie de prima linie mai ales la pacienţi fără antecedente de ulcer,
cu episoade de atac de gută. Cel mai important factor pentru succesul terapiei nu este
medicamentul AINS ales, ci cât de repede se instituie terapia. Ar fi ideal dacă pacienţii

13
diagnosticaţi cu gută ar avea ei un AINS pentru administrare imediată după apariţia primului
semn al atacului. AINS trebuie administrate în doze mari în primele 24-48 de ore, interval în
care durerea este de obicei atenuată. Dozele mai mici pot fi administrate în continuare până
când dispar toate simptomele atacului, lucru ce are loc de obicei după o săptămână de
tratament.
Principalele AINS folosite în tratamentul atacului de gută sunt: indometacinul,
ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul piroxicamul, diclofenacul. Cu toate că nu există studii
care să arate superioritatea indometacinului faţă de celelalte AINS, el este considerat
antiinflamatorul nesteroidian de elecţie şi, concomitent, este medicamentul cel mai des
prescris pacienţilor în timpul atacurilor de gută. Iniţial indometacinul trebuie administrat oral
în doza maximă admisă, iar o dată cu atenuarea simptomelor doza trebuie redusă.
În ultimii ani, în afară de AINS clasice, pentru combaterea simptomelor atacului de
gută s-a încercat administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau
specifice de COX-2. Cu toate că unii autori au indicat eficacitatea foarte bună a celecoxibului,
majoritatea specialiştilor susţin faptul că singurul compus din această categorie cu eficacitate
certă în managementul atacului acut de gută este etoricoxibul. Acesta din urmă este un agent
foarte eficace, dar scump care poate fi folosit la pacienţi care prezintă intoleranţă la AINS
clasice. Inhibitorii COX-2 selectivi sau specifici sunt percepuţi ca având un risc scăzut de
reacţii adverse gastrointestinale comparativ cu celelalte AINS. Totuşi inhibitorii COX-2
prezintă un risc ridicat de a produce evenimente trombotice cum ar fi infarct miocardic şi din
această cauză este evitată prescrierea lor la pacienţi care suferă de boli cardiace sau/şi
cerebrovasculare.
În concluzie, este indicat să se ia în considerație raportul între riscul gastro-intestinal
şi cel cardio-vascular înainte de prescriere unui AINS selectiv sau neselectiv. Totodată,
etoricoxibul a fost asociat cu efecte severe asupra tensiunii arteriale mai mult decât alţi
inhibitori COX-2 sau comparativ cu AINS neselective. Deci etoricoxibul nu trebuie
administrat la persoane cu hipertensiune arterială necontrolată, iar pentru cei care urmează
tratament cu etoricoxib tensiunea arterială trebuie monitorizată atent.
Totuşi în ceea ce priveşte frecvenţa apariţiei diferitelor reacţii adverse studiile au
arătat că aceasta este cu mult mai redusă în cazul etoricoxibului (16,5-22,7%) faţă de cea a
indometacinului (37,2-46,7%), în condiţia administrării pentru un interval de 8 zile.
Etoricoxib se administrează oral în doză de 120 mg/zi într-o singură priză.Nu în ultimul rînd,
trebuie precizat că se recomandă evitarea utilizării aspirinei atât pentru că aceasta poate

14
schimba brusc nivelurile acidului uric agravând astfel simptomele, cât şi pentru că aspirina
concurează acidul uric pentru eliminare pe cale urinară.

I.4.6 Antiinflamatoarele nesteroidiene şi cancerul

Cancerul colorectal este în SUA, după cancerul pulmonar, a doua cauză de mortalitate.
Se ştie că 50% din persoanele peste 70 de ani au adenom colorectal şi la aproape 10% din
aceştia adenomul va deveni malign.
La pacienţii tineri cu polipi adenomatoşi familiali (FAP), în condiţia în care mulţi
dintre aceşti polipi colorectali devin spontan maligni, un studiu restrâns cu sulindac (un AINS
neselectiv) arată o scădere semnificativă a numărului şi mărimii acestor polipi în cursul
tratamentului. Toate acestea indică că activitatea COX este implicată într-un anumit mod în
patologia cancerului colorectal, iar dintre cele două izoforme COX-2 şi nu COX-1 creşte în
procesul de malignizare a polipilor. Toate aceste rezultate privind cancerele colorectale arată
noi modalităţi de terapie cu ajutorul inhibitorilor COX-2.
La pacienţii cu risc crescut, cărora li se administrează aspirină sau inhibitori COX-2
selectivi scade riscul de adenom colorectal recurent. Studii observaţionale au arătat că la
administrarea de aspirină sau alt AINS scade riscul de cancer colorectal. Mecanismul implicat
vizează blocarea COX-2 care joacă un rol important în cancer. Dozele de aspirină folosite în
acest sens sunt cuprinse între 81- 325 mg/zi.
Efectul aspirinei se pare însă că este mai redus decât al inhibitorilor COX-2, care scad
incidenţa cancerului colorectal fără a cauza tulburări gastro-intestinale,aşa cum se întâmplă în
cazul aspirinei. Dezvoltarea tratamentului cu inhibitori COX-2dă noi speranţe prevenirii şi
poate tratării cancerului colorectal.
În cazul tumorilor gastrice şi de sân, nivelul COX-2 este mai mare decât în ţesuturile
vecine normale. Deci tumorile gastrice şi mamare pot fi de asemenea sensibile la tratamentul
cu inhibitori selectivi de COX-2

I.4.7 Antiinflamatoarele nesteroidiene şi boala Alzheimer

Corelaţia dintre COX, PG şi boala Alzheimer a fost, ca şi în cazul cancerului
colorectal, evidenţiată prin studii epidemiologice. Câteva studii efectuate între 1988-1995 au
arătat că există şansa reducerii semnificative, cu aproape jumătate, a riscului de boala
Alzheimer la pacienţii care folosesc tratamente cu AINS.

15
 Un articol publicat în aprilie 1997 a confirmat ipotezele conform cărora există o relaţie
de inversă proporţionalitate între incidenţa bolii Alzheimer şi administrarea de AINS
(ibuprofenul fiind cel mai utilizat compus, probabil fiindcă se poate utiliza fără prescripţie
medicală). În acest studiu paracetamolul nu a avut nici un beneficiu.
În toate aceste studii, mecanismul propus este în principal antiinflamator şi reflectă
recunoaşterea implicării procesului inflamator în această boală. Se poate detecta o creştere
totală a COX-2 în perioada incipientă a bolii. În stadiu mai avansat al bolii, pierderea de
neuroni şi a COX-2 depăşeşte creşterea de COX-2 din microglia activată.
Un avantaj major în tratamentul incipient al pacienţii cu risc de Alzheimer l-ar putea
prezenta noii inhibitori COX-2 selectivi. ADAPT, unul din cele mai mari studii, început în
2001 a studiat efectul naproxenului şi celecoxibului în prevenţia primară a bolii Alzheimer.
Deoarece tratamentul cu AINS clasice poate să cauzeze tulburări gastrice şi afectarea
plachetelor sangvine, tratamentul cu AINS COX-2 selective ar putea constitui o alternativă cu
minim de efecte adverse digestive. Studiul a fost însă oprit din cauza evenimentelor cardio-
vasculare apărute în cazul inhibitorilor COX-2 selectivi.

16
 Capitolul II
Reacţii adverse ale antiinflamatoarelor nesteroidiene

Riscul reacţiilor adverse este mai crescut la compuşii COX neselectivi, decât la cei
COX-2 selectivi. Mai mult, compuşi ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care
acţionează neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacţii adverse decât
cei care acţionează neselectiv şi în egală măsură pe cele două COX, cum este diclofenacul.
Incidenţa reacţiilor adverse este redusă la utilizarea lor pe termen scurt şi creşte o dată
cu creşterea duratei tratamentului şi dozei.
AINS sunt asociate cu o mare incidenţă a reacţiilor adverse care în general nu sunt
foarte grave. Reacţiile adverse ale AINS sunt de două tipuri, şi anume reacţii dependente de
inhibarea COX şi reacţii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectării
diferitelor aparate şi sisteme din organism.

II.1.Reacţii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaţie gastrică cu tulburări
dispeptice, care în tratament prelungit pot evolua la gastrite, sângerări ale mucoasei,eroziuni
superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecinţa unui mecanism iritant
direct şi scăderii formării prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reacţiile
adverse gastro-intestinale se întâlnesc la toate AINS şi sunt doză dependente. Ele sunt mai
reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective.
În Statele Unite ale Americii, afecţiunile gastro-intestinale induse de AINS sunt
responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane şi de 16.500 de decese anual. În Marea
Britanie, datorită utilizării AINS, au loc anual 12.000 de internări şi peste 2.200 decese.
Studii referitoare la prevalenţa ulcerelor la pacienţii cu afecţiuni articulare cronice
indică că ea este de 13% şi 11% în ceea ce priveşte ulcerul gastric,respectiv duodenal. Există
numeroase dificultăţi pentru a se preciza care dintre AINS au risc mai crescut sau mai scăzut
de reacţii adverse gastro-intestinale pentru că multe dintre aceste substanţe se folosesc în doze
diferite, în afecţiuni diferite şi la categorii de populaţie diferite.
Totuşi mai multe studii privind riscul de reacţii gastro-intestinale severe clasifică
diferite AINS, după cum urmează:
a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;
b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac,indometacin;

17
c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi şi specifici de COX-2 (meloxicam,
nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).
Riscul dezvoltării ulcerului peptic, precum şi a altor complicaţii gastro-duodenale
depinde şi de durata tratamentului. Anumite studii indică că cel mai mare risc apare în prima
lună de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariţie a complicaţiilor gastro-
intestinale a fost aproape dublu la pacienţi care au folosit AINS pentru o perioadă de până la
30 de zile, faţă de persoane care au folosit AINS pentru o perioadă de 31-90 zile(18).
Factori de risc pentru reacţiile adverse gastro-intestinale ale AINS
1. Istoricul de ulcer al pacientului. Prezenţa unui ulcer creşte riscul unei reacţii adverse gastro-
intestinale la AINS, iar sângerarea unui ulcer existent conferă cel mai mare risc.
2. Vârsta înaintată. Riscul de toxicitate gastro-intestinală prin AINS creşte de 2-3,5 ori la
pesoanele peste 60-65 de ani.
3. Sexul. Riscul de a dezvolta un ulcer este mai scăzut la bărbaţi decât la femei, dar riscul de
toxicitate gastrointestinală la AINS este mai scăzut cu o treime la femei decât la bărbaţi. În
plus, la femei există o mai mare utilizare a gastro-protectoarelor.
4. Infecţia cu Helicobacter pylori. Riscul de ulcer necomplicat creşte de 4 ori la pacienţii
Helicobacter pozitivi faţă de cei Helicobacter negativi şi de 17 ori la cei cu infecţie
Helicobacter şi tratament cu AINS faţă de cei fără infecţie cu Helicobacter şi consum de
AINS.
5. Alcoolul. Creşte riscul de ulcer la cei trataţi cu AINS, fără a se cunoaşte direct relaţia dintre
risc şi cantitatea de alcool consumată.
6. Administrarea concomitentă a altor medicamente. Dintre medicamentele cunoscute că pot
creşte toxicitatea gastrointestinală a AINS la asociere sunt de amintit: antiagregantele
plachetare, inclusiv aspirina în doze mici, antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, anticoagulantele orale antivitamine K, glucocorticoizii. Este interesant de detaliat
cazul aspirinei utilizată ca antiagregant plachetar în asociere cu alte AINS, ea însăşi fiind un
AINS, dar la doze mai mari.Riscul de toxicitate gastro-intestinală creşte la asocierea AINS cu
doze mici (sub 300 mg/zi) de aspirină. Mecanismul este unul sistemic şi nu local, deoarece
reacţiile adverse nu au fost mai reduse în cazul folosirii formelor enterice sau tamponate.
7. Stresul
8. Doze mari şi tratamente de lungă durată. Pacienţii care au fost trataţi cu doze maxime
admise de AINS au avut un risc de aproape trei ori mai mare de a dezvolta ulcer gastro-
duodenal decât pacienţii care au fost trataţi cu doze minime terapeutice.

18
 Mecanismul reacţiilor adverse gastro-intestinale ale AINS
AINS pot afecta mucoasa gastrică, intervenind în procesele metabolice de la acest
nivel, distrugerea ei fiind favorizată şi de refluxul biliar în stomac. Mecanismele patogenetice
pentru aceste tipuri de reacţii adverse sunt variate, două din ele prezentând importanţă
deosebită, şi anume afectarea parietală directă de origine fizico-chimică a mucoaselor şi
afectarea sistemică prin inhibarea formării prostaglandinelor endogene PGE2 şi PGI2 cu rol
antisecretor, citoprotector, de stimulare a secreţiei de mucus şi bicarbonat, precum şi de
susţinere a fluxului sangvin în mucoasă. Inhibarea COX poate orienta metabolismul acidului
arahidonic pe calea lipoxigenazei, ceea ce ar putea susţine toxicitatea gastro-intestinală a
AINS.
Se afirmă că există o bună corelaţie între gastro-toxicitatea AINS şi selectivitatea pe
COX-2. Compuşii COX-2 selectivi, cum ar fi meloxicamul, nimesulida, au dovedit o toleranţă
gastrică superioară faţă de AINS care inhibă COX-1.

Prevenirea reacţiilor adverse ale AINS

Poate că principala măsură care ar scădea riscul de afectare gastro-intestinală a AINS
ar fi limitarea prescrierii şi utilizării nejustificate a acestora, ţinând cont că multe se pot
elibera fără reţetă.
Atunci când se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim şi doza cea
mai mică eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinală contribuie selectivitatea COX-2, dar şi
timpul de înjumătăţire, cele cu timp de înjumătăţire mai lung (oxicamii, fenilbutazona), având
toxicitate mai mare. Din aceleaşi considerente, sunt de evitat formele cu eliberare lentă.
Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală a AINS este necesară
gastroprotecţie cu condiţia ca pacientul să manifeste aderenţă la respectivul tratament. Cele
mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine şi inhibitorii pompei de
protoni (IPP).
Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot fi
utilizaţi preventiv în afecţiunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce
complicaţiile gastro-intestinale superioare cu 40% faţă de placebo. Din păcate misoprostolul
nu este foarte bine tolerat din cauza reacţiilor adverse de tip diaree etc.
Pentru vindecarea ulcerelor induse de AINS şi reducerea riscului de recurenţă a aces
sunt eficace toţi IPP, mai puţin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dată pe zi,
dimineaţa. Aciditatea gastrică poate fi redusă prin administrarea de antiacide, unele din ele
având dezavantajul că se absorb şi pot produce alcaloză sistemică. S-a constatat însă că

19
utilizarea profilactică a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală,
dar poate masca simptomele unor complicaţii gastro-intestinale serioase.
O alternativă ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestivă a
AINS. Cu toate acestea sunt studii care arată că tratamentul cu AINS urmat de cel cu
cimetidină poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii arătând că ulcerele
apar chiar dacă se face terapie cu antihistaminice H2.
Pentru prevenirea acestor reacţii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra în
timpul sau imediat după masă. Orarul de administrare este important fiindcă se pare că există
un ciclu de variaţie a susceptibilităţii digestive. Acesta trebuie confruntat cu variaţiile
farmacocinetice ale substanţei.
Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificări chimice sau galenice
ale substanţelor AINS sau prin evitarea administrării pe cale orală şi administrare
intravenoasă, intrarectală (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o serie de
substanţe, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se găsesc sub formă de promedicamente,
unele AINS au structură neacidă, precum nabumetona, iar altele sunt condiţionate în forme
farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate.
Nici una din situaţii nu elimină total riscul de reacţii adverse digestive.
A. Dispepsia
Este cel mai întâlnit efect advers al AINS, apărând până la 20% din pacienţi şi constituind
principalul factor în determinarea preferinţelor pacienţiilor pentru un anumit antiinflamator. În
administrare prelungită, tulburările dispeptice apar în 60% din cazuri. Deşi mecanismul
dispepsiei nu este bine cunoscut, este probabil ca iritaţiile gastro-intestinale ale AINS să
genereze dispepsia. În general sunt simptome minore, tranzitorii ce pot fi reduse dacă se
administrează concomitent alimente.
B. Microsângerări gastrice
Proprietăţile antiagregante plachetare ale AINS pot determina creşterea sângerărilor oricărei
leziuni gastrice induse de AINS. Ele se situează între 0,3 ml/zi şi 3-7 ml/zi la subiecţii care
consumă doze mari de AINS, în special aspirină. Pentru noile AINS cantitatea de sânge nu
depăşeşte 2 ml/zi. Aceste sângerări duc rareori la anemie şi chiar dacă apare, manifestările
clinice sunt reduse.
C. Ulcerul peptic
Studiile epidemiologice au demonstat o slabă legătură între administrarea de aspirină şi
ulcerul gastric, dar nu a fost făcută nici o asociere cu ulcerul duodenal. Complicaţiile
ulceroase gastro-intestinale pot fi silenţioase, neînsoţite de simptomatologia caracteristică,

20
eroziunile fiind observate endoscopic la 30-45% din subiecţii asimptomatici. Prevalenţa
ulcerului endoscopic demonstrat este de 10-20% la utilizarea obişnuită de AINS.
Ulcerul indus de AINS se deosebeşte de ulcerele clasice prin câteva caracteristici şi
anume: este de obicei localizat în stomac, în multe cazuri neînsoţit de durere, apare
mai ales la vârste de peste 60 de ani şi are un risc crescut de perforare şi sângerare(31).
D. Efecte adverse gastro-intestinale majore
Dintre reacţiile adverse majore la nivel gastro-intestinal ce pot apărea se menţionează
sângerările majore şi riscul de perforare al ulcerului peptic. Incidenţa lor este redusă,
manifestându-se mai ales la consumul unei cantităţi mari de AINS şi la persoanele în vârstă.
E. Efecte adverse în tractul gastro-intestinal inferior
Unele AINS în special cele din grupa fenamaţilor pot determina o creştere a permeabilităţii
mucoasei intestinale în porţiunea proximală şi distală prin inducerea de iritaţii la nivelul
acesteia şi de aici diareea. S-a presupus că acest efect poate prelungi boala reumatică prin
facilitatea absorbţiei antigenilor din intestin. Există, de asemenea, un risc mai scăzut de
hemoragii sau perforaţii la nivelul colonului sau intestinului pentru cei care consumă AINS.
În concluzie, toxicitatea gastro-intestinală a AINS poate varia de la leziuni ale
mucoasei asimptomatice, dar detectabile endoscopic, până la dureri, arsuri, dispepsie
sau chiar sângerări gastrice şi ulcer. De aceea, prezenţa ulcerului activ gastrointestinal
sau a unei diateze hemoragice contraindică utilizarea AINS.

II.2 Reacţii adverse Renale

La nivelul aparatului renal, AINS pot produce retenţie hidrosalină cu formare de

edeme, iar la persoanele susceptibile insuficienţă renală acută, datorită inhibării sintezei de
prostaglandine care cresc fluxul sangvin renal. Abuzul de analgezice duce la ceea ce este
cunoscut sub numele de nefropatie analgezică, adică nefrită interstiţială şi necroză papilară.
Factori de risc pentru reacţiile adverse renale pot fi:
· restricţia sării;
· tratamentul cu diuretice saluretice puternice;
· vârsta peste 60 de ani;
· afecţiunile cardiace;
· ciroza cu ascită;
· glomerulonefrita;

21
· afecţiunile aterosclerotice cardio-vasculare;
· lupusul eritematos;
· hipovolemia.
Reacţiile adverse renale ale AINS au două mecanisme posibile:
 sunt consecinţa efectelor hemodinamice ce rezultă din inhibarea prostaglandinelor în
rinichi. Prostaglandinele au un rol minor pentru funcţia renală la persoanele sănătoase.
La cele cu insuficienţă renală sau alte cauze care cresc nivelul angiotensinei, rinichii
sunt dependenţi de efectul de echilibrare pe care îl au PG. Inhibarea formării lor prin
AINS scade filtrarea glomerulară şi determină ischemie renală reversibilă;
 sunt consecinţa unor modificări la nivel renal de tip nefrită interstiţială, sindrom
nefrotic, pentru care mecanismul nu este pe deplin cunoscut.Efectul acesta este de
obicei autolimitant prin oprirea terapiei.

Incidenţa reacţiilor adverse renale este redusă. Afectarea funcţiei renale de AINS este doză
dependentă şi în general reversibilă, întreruperea tratamentului cu AINS permiţând
recuperarea. Utilizarea misoprostolului în asociere ar putea pentru unii să prevină ischemia
renală sub AINS. AINS care inhibă selectiv COX-2 pot afecta funcţia renală, deoarece COX-2
este la nivel renal o enzimă constitutivă.
A. Afecţiuni renale acute cu modificări ale fluxului sangvin renal şi ratei filtrării
glomerulare
În timpul tratamentului cu AINS poate să scadă rata filtrării glomerulare (GFR) şi în aceeaşi
măsură fluxul sangvin renal. Efectele renale sunt mai evidente la doze acute, decât la doze
cronice.
B. Retenţia de sodiu şi apă
Date recente indică faptul că AINS inhibă iniţierea diurezei, scad volumul urinei şi clereance-
ul apei libere, pentru că aceste funcţii sunt dependente de sinteza prostaglandinelor. Această
retenţie de sodiu şi apă poate limita efectul diureticnatriuretic al unor diuretice, cum ar fi
spironolactona şi diureticele de ansă, şi de aici atenţia care trebuie arătată acestor asocieri.
C. Necrozele papilare
Sunt leziuni primare caracteristice nefropatiei analgezice şi apar în special la administrarea
unor combinaţii de analgezice. S-a sugerat că în nefropatia analgezică produsă de aceşti
compuşi un rol important îl joacă şi cafeina asociată. Există discuţii cu privire la apariţia
necrozei papilare şi la pacienţi care iau AINS pentru tratamentul afecţiunilor reumatice.
Aspirina poate produce mai frecvent acest fenomen, pe când fenilbutazona, indometacinul,

22
acidul mefenamic, tolmetinul, naproxenul, ketoprofenul, ibuprofenul produc un număr mai
redus de necroze papilare. Aceste fenomene evoluează rar spre blocaj renal, semnele care
avertizează fiind hematuria şi azotemia crescută, care necesită oprirea imediată a
tratamentului şi evitarea administrării ulterioare a AINS.
D. Nefrita intersiţială
Nefrita interstiţială este o leziune renală acută cu proteinurie reversibilă şi infiltrarea
limfocitelor T. Aceste fenomene au fost observate mai ales la indometacin, tolmetin,naproxen,
piroxicam, fenilbutazonă

II.3.Reacţii adverse hepatice ale AINS

Reacţiile adverse hepatice continuă să fie una din principalele cauze de retragere a
unor medicamente de pe piaţă. În acest sens bromfenacul a fost retras de pe piaţă în 1998
datorită insuficienţei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost retrasă în
Spania şi Finlanda tot datorită hepatotoxicităţii, deşi sunt încă ţări care o mai comercializează,
printre care şi România. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a fost şi el retras de pe piaţă
datorită unor serioase afectări hepatice.
Deşi rară, hepatotoxicitatea AINS este o problemă reală prin numărul mare de
pacienţi care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate despre toxicitatea hepatică a
AINS sunt heterogene. Date publicate până în 2001 arată că AINS sunt medicamentele care
produc în mod obişnuit hepatotoxicitate idiosincrazică. Un studiu din 2004 a arătat că
spitalizările datorate unor afectări hepatice serioase la persoane ce folosesc AINS sunt între
3,1 şi 23,4 la 100.000 de pacienți.
Trebuie subliniat că acest risc de afectare hepatică creşte la pacienţii care iau
concomitent alte medicamente hepatotoxice. Cel mai mare risc de toxicitate hepatică a fost
descris pentru diclofenac şi sulindac.
Tipul de afectare hepatică poate fi diferit funcţie de compus. Astfel, diclofenacul,
sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul, ketorolacul şi
aceclofenacul prezintă o afectare acută de tip hepatocelular, pe când sulindacul, ibuprofenul,
naproxenul, celecoxibul prezintă o afectare acută de tip colestatic. Diclofenacul şi
indometacinul pot produce hepatită autoimună.
Reacţiile adverse hepatice sunt rar observate şi în majoritatea cazurilor reversibile.
Cel mai comun efect hepatotoxic al AINS este o creştere tranzitorie şi asimptomatică a
trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul cedează în

23
timp, chiar dacă se continuă administrarea. În funcţie de nivelul transaminazelor, tratamentul
cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dacă testele hepatice depăşesc de trei ori valorile
normale.
Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirină în afecţiunile virale la copii
mici este o boală rară, adesea fatală, caracterizată prin degenerescenţa grăsoasă la nivel
hepatic şi renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se preferă ca antipiretic
paracetamolul sau ibuprofenul, şi nu aspirina.
Sunt disponibile astăzi pe piaţă aproximativ 40 de AINS, cel mai utilizat fiind
diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic. Aproximativ 15% dintre pacienţii
care iau regulat diclofenac prezintă niveluri ridicate ale enzimelor hepatice şi la 5% dintre ei a
fost raportată o creştere de trei ori a valorilor transaminazelor.
Marea majoritate a celor care se prezintă cu afectare hepatică la diclofenac o manifestă
în primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri după un an de
tratament.
Ca şi tip de reacţie hepatotoxică la diclofenac, ea poate fi hepatocelulară, colestatică,
dar şi hepatită autoimună. Această toxicitate este generată de metaboliţii reactivi formaţi şi de
răspunsul gazdei la aceste agresiuni iniţiale.
Deşi toxicitatea hepatică este o reacţie idiosincrazică, adică independentă de doză, se
pare că cele mai multe cazuri sunt asociate cu o doză zilnică de 150 mg sau mai mare, decât
cu o doză mai redusă.

II.4. Reacţii adverse sangvine

A. Timp de sângerare
AINS pot produce o prelungire a timpului de sângerare. Această prelungire devine importantă
la persoanele care iau anticoagulante orale sau au tulburări de coagulare. Datorită acestor
efecte, AINS trebuie oprite cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale.
B. Hipoprotrombinemie
Aspirina şi salicilaţii prelungesc timpul de protrombină pentru anumite valori ale concentraţiei
plasmatice. Acest lucru nu este produs de alte AINS, exceptând cazurile rare de
hepatotoxicitate.
C. Sângerări clinice
Deşi sunt puţine dovezi despre eventualele complicaţii hemoragice post-operatorii pentru
pacienţii ce primesc aspirină, chirurgii propun evitarea aspirinei şi altor AINS înainte de

24
operaţie. Tratamentul poate fi schimbat cu paracetamol sau alt AINS, cum ar fi ibuprofenul,
ketoprofenul, ce pot fi oprite înainte de operaţie, având efect reversibil şi de scurtă durată.
D. Hematologie
Trombocitopenia, agranulocitoza şi anemia aplastică sunt efecte adverse rare pentru AINS.
Fenilbutazona şi metabolitul ei oxifenilbutazona au o incidenţă crescută a reacţiilor adverse
hematologice. Fenilbutazona produce agranulocitoză la pacienţii tineri chiar din primele luni
de terapie. După o terapie prelungită este posibil să apară anemia aplastică mai ales la femeile
peste 60 de ani, ceea ce impune monitorizarea hematologică mai ales la vârstnici.

II.5. Riscul cardio-vascular al AINS

Studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), publicat în 2001, a

ridicat problema riscului cardio-vascular (CV) în cazul rofecoxibul, unul din cei mai selectivi
inhibitori COX-2. Acesta a crescut riscul de infarct miocardic (IM) faţă de naproxen, lucru
confirmat şi de studiul APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), care pentru
acelaşi rofecoxib comparat de această dată cu placebo a arătat o creştere a riscului de infarct
miocardic. Rofecoxibul a fost retras de pe piaţă în 2004.
Pentru celecoxib, studiul CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) a
demonstrat un risc cardio-vascular asemănător al acestui compus cu diclofenacul şi
ibuprofenul (riscul de AVC a fost mai mare la ibuprofen decât la celecoxib). Studiul APC
(Adenoma Prevention with Celecoxib) a confirmat un risc cardio-vascular pentru celecoxib
raportat la placebo, risc ce creşte o dată cu doza.
Pentru celelalte coxibe, studiile care s-au realizat sunt mai puţin concludente. Între
timp, lumiracoxibul şi valdecoxibul au fost şi ele retrase de pe piaţă.
Sunt şi studii cu rezulate contrare, atât pentru coxibe, cât şi pentru AINS clasice.
Astfel sunt studii care nu au arătat diferenţe în ce priveşte riscul cardio-vascular între
rofecoxib, AINS neselective şi placebo. În alte studii privind riscul de IM, inhibitorii COX-2
selectivi nu au crescut acest risc, dar nici naproxenul nu l-a redus (nu sunt diferenţe naproxen-
placebo, dar riscul este mai redus pentru naproxen faţă de ibuprofen).
Fiziologic, pentru homeostazia vasculară sunt importante cele două eicosanoide:
TXA2 produs de trombocite cu proprietăţi vasoconstrictoare, agregante plachetare şi de
proliferare a musculatutii netede vasculare şi PGI2 produsă de endoteliu cu proprietăţi
vasodilatatoare şi antiagregante plachetare. Blocarea formării PGI2 prin coxibe favorizează
starea protrombotică prin TXA2. Mai nou s-a dovedit că COX-2 ar avea un efect cardio-

25
protector, manifestat prin PGI2 şi PGE2. Scăderea PGI2 secundară deficitului de COX-2
creşte riscul de aterogeneză focală la nivelul bifurcaţiilor vasculare.
Diferenţele care există între studii în ceea ce priveşte riscul cardio-vascular al AINS
au mai multe explicaţii posibile printre care şi nivelul bazal de risc cardio-vascular diferit
între studii. Nu se cunoaşte impactul selectivităţii COX-2 asupra acestui risc, deoarece unii
inhibitorii COX-2 de tip celecoxib au un risc mai redus, ba chiar s-a demonstrat că
celecoxibul ameliorează funcţia endotelială şi reduce inflamaţia şi stresul oxidativ la pacienţii
cu afecţiuni ischemice coronariene severe stabilizate.
Naproxenul, considerat cu risc scăzut CV este un inhibitor COX-1 mai puternic ca
diclofenacul sau ibuprofenul şi un inhibitor COX-2 mai slab ca diclofenacul.Riscul cardio-
vascular în cazul AINS nu se referă doar la infarct miocardic şi AVC, ci şi la posibilitatea lor
de a creşte tensiunea arterială şi de a induce insuficienţă cardiacă.
AINS pot produce creşterea presiunii arteriale şi să interfere cu managementul
hipertensiunii arteriale. Chiar o uşoară creştere a tensiunii arteriale poate creşte semnificativ
riscul cardio-vascular în populaţia generală. Riscul de mortalitate cardiovasculară se dublează
cu fiecare 20/10 mmHg. AINS neselective cresc tensiunea importantă la cei care au HTA şi la
cei care fac tratament cu beta-blocante, diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei.
Mecanismul prin care aceşti compuşi produc HTA este legat de nivelul
prostaglandinelor (PG). PGE este un mediator al echilibrului hidro-electrolitic. La persoane
sănătoase, care nu sunt tratate cu antihipertensive, la administrarea de AINS rinichiul lor
răspunde printr-o producţie crescută de prostaglandine, pentru a înlocui PG reduse de AINS şi
deci tensiunea arterială nu suferă modificări importante.
Problemele apar însă la persoanele cu afecţiuni renale, afecţiuni cardiace anterioare şi
la cele care iau medicamente din grupul beta-blocantelor, diureticelor sau inhibitorilor
sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În acest caz, natriureza normală este afectată cu un
procent important chiar din a doua zi de administrarea a AINS, ceea ce duce la formare de
edeme, destabilizarea presiunii arteriale şi simptomatologie de insuficienţă cardiacă
congestivă.
Pentru a reduce acest risc de creşterea a tensiunii arteriale sub AINS, medicul trebuie
să întrebe pacientul atunci când constată o creştere a tensiunii arteriale care anterior era bine
controlată, dacă nu cumva ia AINS, chiar şi fără prescripţie. Tratamentul acestor creşteri
tensionale poate să se facă printro reajustare a dozelor de antihipertensive pe care bolnavul le

26
foloseşte, cu riscul corespunzător al reacţiilor adverse. Atunci când tensiunea arterială creşte
datorită AINS se preferă ca antihipertensive blocantele de calciu şi s-a sugerat ca benefică
utilizarea AINS donoare de NO, care cresc mai puţin tensiunea arterială decât AINS singur.
FDA (Food and Drug Administration) a introdus o avertizare pe cutiile cu AINS (cu
excepţia aspirinei) despre potenţialul cardio-toxic al acestor compuşi în 2005. Agenţia
Europeană a Medicamentului (EMA) a introdus contraindicarea coxibelor, nu şi a AINS
tradiţionale la pacienţii cu risc cardio-vascular crescut

II.6.AINS în sarcină
Conform FDA, AINS tradiţionale sunt încadrate în clasa B de risc, iar inhibitorii
COX-2 selectivi în clasa C de risc. Ambele grupe au risc de hemoragie fetală şi închiderea
prematură a canalului arterial. De aceea, se impune oprirea cu 6-8 săptămâni înainte de
naştere a acestor medicamente, preferabil din săptămâna 32.

II.7.Reacţii anaflicatice şi cutanate la AINS

A. Răspunsul anafilactic la aspirină şi AINS
Pacienţii cu intoleranţă la aspirină suferă adesea rinite şi astm. La câteva minute sau ore de la
ingestia aspirinei, apare astmul acut, angioedemul sau urticaria ce poate merge până la şoc sau
moarte. Acestea pot fi însoţite de rinoree, eritem sau inflamaţie conjunctivală. Apariţia lor
este legată de inhibarea sintezei de prostaglandine, dar unele din simptome sunt date şi de
creşterea sintezei de leucotriene.
La pacienţii astmatici, intoleranţa la aspirină apare în 5-25 din cazuri printr-o agravare
a astmului şi nu printr-un răspuns anafilactic complet. Pacienţii cu reacţii anafilactice
la aspirină reacţionează similar la toate AINS inhibitoare ale sintezei de prostaglandine, mai
puţin paracetamolul.
B. Reacţii cutanate ale AINS
Reacţii cutanate se pare că ocupă locul doi ca reacţii adverse. Cele mai cunoscute reacţii sunt
pruritul şi eritemele simple, rash-urile maculare care se rezolvă prin retragerea
medicamentului. Urticaria acută şi cronică poate fi indusă de aspirină la 5- 10% din cazuri,
urticarie ce poate fi o parte a răspunsului anafilactic la aspirină şi alte AINS. O parte din
pacienţii cu urticarie cronică la aspirină reacţionează aşa şi la alte AINS.
Rash-ul cutanat, limfoadenopatia şi febra au fost descrise la un număr de AINS, uneori
asociate cu meningita aseptică, infiltraţii pulmonare şi eozinofilie. Fototoxicitatea poate apare
la unele AINS, dar este un efect advers rar.

27
Reacţiile idiosincrazice severe ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, apar
foarte rar la toate AINS.

II.8. Reacţii adverse SNC ale Antiinflamatoarelor nesteroidiene

Durerile de cap, depresiile, depersonalizările, tinitusul reprezintă aproximativ 10% din

reacţiile adverse pe SNC, prezente chiar şi în cazul noilor AINS. Disfuncţia cognitivă
măsurabilă a fost descrisă la noile AINS în special la bătrâni.
Durerile de cap, depresiile, fatigabilitatea, ameţelile şi vertijul care apar la indometacin
s-ar putea să fie date de acţiunea directă a medicamentului asupra vaselor sangvine craniene şi
pot fi reduse printr-o scădere a fluctuaţiilor concentraţiilor plasmatice folosind forme cu
cedare lentă sau controlată.
Tinitusul şi surditatea sunt fenomene reversibile a căror intensitate este dependentă de
concentraţia plasmatică şi apar mai ales la salicilaţi.
Meningita aseptică a fost observată la pacienţii cu lupus eritematos sistemic, în special
la ibuprofen, dar şi la alte AINS, cum ar fi sulindacul, şi se pare că este o reacţie de
hipersensibilitate.
Efectele oftalmice sunt rare, semnalându-se mai ales ambliopia la ibuprofen şi cazuri
rare de depozite corneene şi anomalii retiniene la indometacin.

28
 CAPITOLUL III
Medicamente Antiinflamatorii Nesteroidiene

III.1. Acid acetilsalicilic

Forma farmaceutică: Comprimate conţinând acid acetilsalicilic 500mg, comprimate
tamponate conţinând acid acetilsalicilic 500mg şi glucoioolactat de calciu 150mg;
comprimate conţinând acid acetisalicilic 75-100mg ca antiagregant plachetar.
Acţiune terapeutică: analgezic, antipiretic, antiinflamator şi antireumatic, antiagregant
plachetar, inhibitor al contracţiilor uterine, efectele apar datorită împiedicării formării
prostaglandinelor.
Indicaţii: reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă şi alte boli reumatismale:
nevralgii, mialgii, dureri dentare, cefalee, stări febrile(în boli infecţioase, gripă, răceală etc.)
profilaxia trombozelor arteriale la nivelul coronarelor şi vaselor cerebrale, combaterea
tulburărilor provocate de agregarea plachetelor în trombocitemie; dismonoree, profilaxia
arsurilor solare.
Mod de administrare: Adulţi: pentru acţiunea anlagezică şi antipiretică un comprimat de 0,5g
o dată, repetând eventual la 6-8 ore ca antiinflamator, în bolile reumaticecronice 3-5g/zi, în
cele acute 4-7g/zi(în 4-6 prize); ca antiagregant plachetar pentru profilaxia trombozelor
arteriale, un comprimat la zi.
Copii: până la 2 ani 0,1-0,2 g/zi; 2-9 ani 0,2-1g/zi; pentru 9 ani 1-1,5g/zi(în 2-3 prize); în
bolile reumatice 60-100mg/kg corp la zi(în 4-6 prize). Comprimatele se desfac în apă şi se iau
imediat după mese; la copii comprimatele se desfac în puţin lapte.
Reacţii adverse: epigastrologii, greaţă, vomă, microhemoragii digestive, uneori anemie,
rareori hematemeza sau melenă; alte hemoragii(prin insuficienţa plachetară) ocazional
creşterea transaminazelor; reacţii alergice diverse: erupţii cutanate, bronhospasm, cefalee,
sudoraţie, greaţă, vomă, stare confuzională(la doze mari); poate prelungi travaliul, întârzia
naşterea şi favoriza hemoragia post partum. Acidul acetilsalicilic tamponat este mai bine
suportat digestiv.
Contraindicaţii: alergie la salacilaţi, intoleranţa la salicilaţi sau antiinflamatoriile
nesteroidiene, ulcer gastro-duodenal în evoluţie, boli hemoragice şi risc de hemoragii;
prudenţă în boala ulceroasă neevolutivă, astm bronşic la renali şi în timpul sarcinii(se evită
primul trimestru şi ultima lună). Prudenţă sau se evită dupa caz asocierea cu anticoagulante,

29
cumarinice(risc crescut de hemoragii), glucocorticoizi, metotrexat, sulfamide antidiabetice,
probenecid şi sulfinpirazona, spironolactona(scade efectul diuretic).

Fig. Nr.1 : Exemplu cutie de Acid acetilsalicil

III.2. Fenilbutazonă
Substanţă activa: fenilbutazona
Forma farmaceutică: supozitoare conţinând fenilbutazonă 250mg, unguent conţinând
fenilbutazonă 4g, camfor 3g, clorofor 2g, mentol 1g, excipienţi până la 100g.
Acţiune terapeutică: AINS, antireumatic cu acţiune intensă, slab analgezic, antipiretic şi
antispastic, creşte eliminarea urinară de acid uric.
Indicaţii: reumatism poliarticulat acut, poliartrită reumatoidă, artroză, discopatii, periartrite,
miozite, accesul de gută, tromboflebite superficiale. Unguentul se foloseste pe tegumente
indemne, de 2-3 ori pe zi, frecţionând zona interesată(mai ales în afecţiunile aparatului
locomotor). Înaintea primei aplicări se testează sensibilitatea bolnavului pe o zonă cutanată
restrânsă.
Mod de administrare: Adulti: se recomandă administrarea supozitoarelor de 2 ori pe
zi(dimineaţa şi seara) câte un supozitor. În timpul tratamentului se recomandă regim desodat
şi evitarea băuturilor alcoolice.
Reacţii adverse: fenilbutazona poate produce retenţia apei şi edeme consecutive reţinerii
ionului de sodiu în organism. La nivelul rinichiului poate determina uneori nefrite. Pot apărea
fenomene de intoleranţă cutanată(erupţii urticariene) sau sanguina(leucopenii),

30
agranulocitoză, scăderea numărului de trombocite, scăderea hemoglobinei. Fenilbutazona
poate reactiva ulcere gastroduodenale.
Contraindicaţii: maladia ulceroasă, insuficienţă circulatorie sau cardiacă, afecţiuni renale,
hepatopatii(hepatită acută cronică, ciroză), hemofilie, maladii însoţite de leucopenii şi
trombocitopenie, spasmofilie, sensibilitate faţă de fenilbutazonă.
Unguentul este contraindicat a se folosi în leziuni cutanate închise, supuraţii. Se recomandă
prudenţă la bolnavii cu nefrită cronică, afecţiuni hepatice şi cardiopatii decompensate.

Fig.nr.2: Exemplu unguent cu Fenilbutazonă

III.3. Paracetamol
Forma farmaceutică: comprimat 500mg
Indicaţii: Durere uşoară şi medie. Febră.
Mod de administrare: Oral: adulţi şi copii peste 12 ani: 500mg la fiecare 6-8 ore(se va
respecta un interval minim de 4 ore între prize). Pe termen lung doza maximă/zi se reduce la
2,5g.

Fig.nr3: Exemplu cutie de Paracetamol

Copii: Între 6 şi 12 ani: 250-500mg la 6-8 ore, copii între 3 şi 6 ani: 125-250 mp la 6-8 ore.
Reacţii adverse: Erupţii cutanate însoţite de urticarie. S-au semnalat cazuri de agranulocitoză,

31
anemie, dermatită şi trombicitopenie. Utilizarea cronică a unor doze mari de paracetamol
poate duce la o reacţie hepatotoxică sau la o insuficienţă renală gravă. Orice tip de reacţie
alergică impune oprirea administrării paracetamolului.
Contraindicaţii: Hipersibilitate la paracetamol sau la acidul acetisalicilic, risc la bolnavii cu
insuficienţă hepatică, hepatită virală, insuficienţă renală acută, alcoolism.

III.4. Indometacin
Substanţă activă: indometacin.
Forma farmaceutică: capsule conţinând indometacină 25mg si 50mg, supozitoare
indometacină 50 mg.
Acţiune terapeutică: antireumatic, antiinflamator nesteroidian foarte activ, analgezic şi
antipiretic.
Indicaţii: Poliartrită reumatică, artrită acută(inclusiv crize de gută); spondiloza anchilozantă,
disfuncţii inflamatorii reumatice ale coloanei vertebrale.
Mod de administrare: Oral, iniţial o capsulă(25mg/2-3 ori/zi, după mese), la nevoie se creşte
treptat până la cel mult 8 capsule pe zi. Dacă apar reacţii adverse minore, dozele se reduc, iar
pacientul trebuie monitorizat. Reacţiile adverse majore impun întreruperea tratamentului.
Reacţii adverse: Relativ frecvent cefalee, ameţeli, anoretie, greaţă, vomă, dureri abdominale,
diaree, ulceraţii ale mucoasei gastro-intestinale; rareori tulburări de vedere, hepatită toxică şi
icter, tulburări de auz-tinitus, rareori surditate, somnolenţă, confuzie mintală, stare depresivă,
chiar tulburări psihotice, convulsii, nefrită periferică, edeme, hipertensiune, hematurie,
alopecie, eritem nodos.
Contraindicaţii: Leziuni ulcerative gastro –intestinale, alergie sau intoleranţă la indometacină,
alte antiinflamatorii nesteroidiene, salicilaţi. Se va evita în timpul sarcinii, alăptării şi la copii
sub 14 ani; se evită sau prudenţă la bătrâni; prudenţă în insuficienţa renală şi hepatică,
insuficienţa cardiacă, HTA, la bolnavii cu tulburări de coagulare, la psihotici, epileptici,
parkinsonieni, în prezenţa infecţiilor

32
 Fig. Nr.4 :Cutie supozitoare Indometacin

III.5. Rupan
Substanţă activă: ibuprofen.
Forma farmaceutică: comprimate filamte 200mg şi 400mg.
Acţiune terapeutica: Antiiflamator, analgezic şi antipiretic cu eficacitate asemănătoare
acidului acetilsalicilic.
Indicaţii: Tratament simptomatic
ale afecţiunilor dureroase şi al
febrei; tratamentul poliartritei
reumatoide, artritei gutoase şi
artritei psoriazice.
Mod de administrare: Adulţi: 400-
1800mg la zi divizat în 3-4 prize,
maxim 2400mg/zi. Copii: se
recomandă utilizarea
concentraţiilor şi formelor
farmaceutice adecvate.
Fig.nr 5 : Cutie comprimate Rupan

Reacţii adverse: Pirozis, anorexie, greaţă, vomă, dispepsie, disconfort abdominal, diaree, ulcer
activ, hemoragii gastro-intestinale, cefalee, confuzie, tinitus, somnolenţă, tulburări psihotice,

33
urticarie, prorit, prelungirea timpului de sângerare, anemie hemolitică şi aplastică, icter,
retenţie hidrosalină.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ibuprofen şi alte AINS, ulcer peptic activ, hemoragii
gastrointestinale, colită ulceroasă, tulburări hepatice sau renale.

III.6. Ketonal Forte

Substanţă activă: Ketoprofen.
Forma famaceutică: Comprimate filmate conţinând fiecare 100mg ketoprofen. Forma de
prezentare: cutie cu 20 comprimate filmate.
Acţiune terapeutică: AINS, analgezic, antipiretic.
Indicaţii: Tratamentul simptomatic ale afecţiunilor reumatice inflamatorii degenerative şi
metabolice; durere postoperatorie, dismonoree, durere osoasă din metastazele tumorale,
durere posttraumatică, artrită reumatoidă, spondiloartrită seronegativă, gută, pseudoguta,
artroze, reumatism extrarticular. Tratamentul local simptomatic al durerilor musculare sau
osteoarticulare de natură traumatică sau reumatice.
Mod de administrare: Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani. Doza uzuală recomandată este de
100-200mg ketoprofen/zi.
Reacţii adverse: Reacţii alergice. Pot apărea tulburări digestive cum ar fi greţuri, vomă,
diaree; tulburări ale aparatului excretor; disurie; tulburări ale SNC, astenie, somnolenţă, crize
astmatice.
Contraindicaţii: Hipersensibilitatea la ketoprofen, la alte AINS sau la oricare dintre
componentele produsului. Contraindicat la copii cu vârsta sub 15 ani.

Fig. Nr.6 : Cutie Ketonal Forte

III.7. Fastum gel

Substanţă activă: Ketoprofen.
Forma farmaceutică: gel ketoprofen 2,5% forma de prezentare tub 50g.

34
Acţiune terapeutică: Antiinflamator nesteroidian analgezic.
Indicaţii:Tratamentul afecţiunilor reumatice inflamatorii, durere post operatorie, durere
postraumatică, artrită reumatoidă, reumatism extraarticular.
Mod de administrare: Gelul se aplică pe piele se 1-2 ori pe zi masând uşor.
Reacţii adverse: Reacţii alergice.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ketoprofen sau la oricare dintre componentele
produsului.

Fig.nr7 : Fatum Gel

III.8.Ketalog
Substanţă activă: ketoprofen.
Forma farmaceutică: Capsule eliberate prelungit 200mg.
Acţiune terapeutică: Antiinflamator nesteroidian analgezic.
Indicaţii: Tratamentul afecţiunilor reumatice inflamatorii, durere postoperatorie, durere osoasă
din metastazele tumorale, durere posttraumatică, artrită reumatoidă, spondiloartrită
seronegativă, artroze, reumatism extrarticular.
Mod de administrare: Oral: doza uzuală este de 50-100mg de 3 ori/zi. Doza uzuală pentru
preparate cu eliberare prelungită este de 150mg de 2 ori/zi. Intramuscular 100mg de 1-2 ori/zi,
maxim 300mg. Perfuzie intravenos maxim 300mg/zi. Gelul se aplică pe piele de 1-2 ori/zi,
masând uşor. Sprayul se pulverizează de 3-4 ori /zi se masează uşor.
Reacţii adverse: Reacţii alergice, crize asmatiforme.
Contraindicaţii: Hipersesibilitate la ketoprofen, la alte AINS sau la oricare dintre
componentele produsului; ulcer peptic activ la copii. Extern – în plăci infectate, eczeme,
arsuri.

III.9.Voltaren
Substanţă activă: diclofenac.
Forma farmaceutică: gel, supozitoare, drajeuri, fiole.
Acţiune terapeutică: Antiinflamator nesteroidian, cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi
antipiretice intense acţionând ca inhibitor al ciclooxigenazei; este un antireumatic eficace.

35
Indicaţii: Poliartrita reumatoidă, spondiloartrita anchilopatică, artroze, afecţiuni reumatice
extraarticulare, crize de gută stări inflamatorii dureroase postoperator, postraumatice, după
extracţii dentare etc.
Mod de administrare: Doza iniţială este de 100-150mg, 1 fiolă pe zi la adulţi, în cazuri mai
severe se administrează 2 injecţii separate de un interval de câteva ore, fiecare în câte o fesă.
Nu se recomandă administrarea voltarenului fiole la copii.
Supozitoare: 100-150mg, în terapie de lungă durată, 75-100mg fracţionată în 2-3 prize(la
adulţi). Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 150mg.
Copii: Doza zilnică este de 0,5-2mg/kg de corp fracţionată în 2-3 prize în funcţie de
severitatea cazului.
Gelul aplicat local pe piele de 3-4 ori pe zi local şi se masează uşor.
Reacţii adverse: Uneori greaţă, diaree, epigastralgii, sângerări digestive minore, ocazional
erupţii cutanate, edeme periferice, cefalee, ameţeli. Rareori afectarea ficatului cu creşterea
transaminazelor, afectarea rinichiului; foarte rar reacţii anafilactoide care sunt comune pentru
toate AINS, tulburări ale hematopoezei, supozitoarele provoacă uneori iritaţie locală-prurit,
senzaţie de arsură, tenesme.
Contraindicaţii: Ulcer gastro-duodenal activ, sângerări gastrointestinale, leucopenie,
trombocitopenie, porfirie, intoleranţă la antiinflamatorii inhibitoare ale ciclooxigenazei;
prudenţă în caz de antecedente ulceroase, la astmatici există riscul apariţiilor reacţiilor
anafilactice; la cardiaci şi hipertensivi, la renali, în insuficienţă hepatică; prudenţă în timpul
sarcinii, nu se administrează în ultimul trimestru şi la termen; prudenţă la copii şi la bătrâni.
Asocierea cu glucorticoizii sau alte AINS creşte riscul sângerărilor digestive şi al ulcerului;
diclofenacul măreşte concentraţia plasmatică al litiului şi digoxinei favorizează reţinerea
potasiului sub influenţa spirono-lactonei, micşorează efectul furosemidului şi al medicaţiei
antihipertensive.

Fig.9 : Exemple forme farmaceutice Voltaren

36
 III.10.Refen Retard
Substanţă activă: Diclofenac sodic.
Forma farmaceutică: Comprimate filmate eliberate prelungit 1100mg(RETARD); soluţie
injectabilă 25mg/ml-Fiolă 3 ml.
Acţiune terapeutică: Are două proprietăţi: este un puternic antireumatic şi antiinflamtor
datorită diclofenacului care este substanţă activă a preparatului. Substanţa activă este eliberată
gradat datorită proprietăţilor farmacocinetice ale Refenului retard, ceea ce permite un efect
terapeutic prelungit, fără perioade cu nivele sub sau supra terapeutice.
Indicaţii: Reumatisme inflamatorii şi degenerative, artroze spondiloartroză, spondilită
anchilopoetică, poliartrită reumatoidă, reumatisme articulare, inflamaţii dureroase
postoperatorii sau posttraumatice, afecţiuni inflamatorii dureroase ginecologice şi tratamentul
dismonoreei primare.
Mod de administrare: În afara uno prescripţii medicale speciale, Refen retard este administrat
în doză zilnică de 100-150mg diclofenac sodic/zi; trebuie administrate în timpul mesei sau
imediat dupa masă. Injectabil – profund intramuscular.
Reacţii adverse: Pot apărea reacţii gastro-intestinale, greaţă, vărsături, dureri abdominale
anorexice, creşteri sporadice ale transaminazelor, rar hepatită cu sau fără icter, necroză
papilară, insuficienţă renală acută, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, cefalee,
ameţeli, somnolenţă, tulburări de memorie, erupţii cutanate, urticarie, ocazinal poate să apară
astm bronşic, şoc anafilactic.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la alte AINS sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Fig.nr 10. Refen Retard

III.11.Piroxicam
Substanţă activă: piroxicam.
Forma farmaceutică: Comprimate conţinând piroxicam 20mg , supozitoare conţinând
piroxicam 20mg şi 40mg.

37
Acţiune terapeutică: AINS, analgezic, antipiteric; este un antireumatic eficace cu efect
durabil(este suficientă o singură doză pe zi);
Indicaţii: Poliartrită reumatoidă, osteoartrită, afecţiuni musculo-scheletice acute, crize de gută.
Mod de administrare: Oral sau rectal, în bolile reumatice obişnuit 1 comprimat sau un
supozitor a 20mg zilnic; în afecţiunile musculo-scheletice acute 40mg/zi primele 2 zile apoi
20mg/zi 1-2 săptămâni; în criză de gută 40mg/zi 5-7 zile. Unguentul se aplică local, pe piele,
cu masaj uşor de 1-2 ori/zi.
Reacţii adverse:Uneori iritaţie a mucoasei digestive-stomatită, anorexie, greaţă, neplăcere
epigastrică, dureri abdominale, rareori ulceraţii şi sângerări gastro-intestinale, constipaţie,
ameţeli, cefalee, astenie, somnolenţă sau insomnie, nervozitate, depresie, confuzie, tulburări
vizuale, prurit şi erupţii cutanate etc., supozitoarele pot provoca iritaţie locală.
Contraindicaţii: Ulcer gastro-duodenal activ sau recurent în antecedente, alergie şi piroxicam,
intoleranţă la piroxicam, acid acetilsalicilic şi intoleranţă la alte AINS; insuficienţă hepatică
sau renală severă; prudenţă în perioada sarcinii, nu se administrează în ultimul trimestru şi în
perioada alăptării. Supozitoarele nu trebuie folosite în cazul leziunilor inflamatorii sau
sângerărilor acorectale. Piroxicamul nu se asociază cu acid acetilsalicilic; prudenţă când se
administrează în timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice(creşte riscul de
hemoragii) şi cu litiul(măreşte litemia, risc toxic sporit).

Fig. Nr 11 : Piroxicam

III.12. Tenoxicam
Substanţă activă: tenoxicam
Forma farmaceutică: capsule conţinînd tenoxicam 20mg, comprimate conţinând tenoxicam
20mg, comprimate filmate conţinând tenoxicam 20mg, injectabil, fiole.
Acţiune terapeutică: AINS, analgezic. Substanţa are un timp de înjumătăţire prelungit, care
creează posibilitatea administrării produsului în doză zilnică unică.
Indicaţii: Reumatismul acut şi cronic, articular şi extra-articular.
Mod de administrare: Adulţi: 20mg/zi. În criza de gută se pot administra 40mg o dată pe zi timp
de 2 zile consecutiv şi apoi 20mg/zi timp de 5 zile. Tratamentul poate fi instaurat prin

38
administrarea intravenoasă sau intramusculară o dată pe zi timp de 1-2 zile şi continuat apoi pe
cale orală.
Reacţii adverse: Reacţii alergice, tulburări gastro-intestinale, manifestări la nivelul
SNC(cefalee), creşterea tranzitorie a transaminazelor.
Contraindicaţii: Ulcer peptic, afectiuni hepatice active, insuficienţă hepatică şi renală,
hipersensibilitate la produs, sarcina şi alăptarea.

Fig. Nr.12 : Tenoxicam

III.13.NOVOPONE
Substanţă activă: acid niflumic.
Forma farmaceutică: capsule conţinând acid niflumic 250.
Acţiune terapeutică: Antiinflamator, antireumatic din grupa acizilor fenominici. Produs de o
nună absorbţie digestivă, este slab analgezic şi antipiretic, are o acţiune antiinflamatoare de 1,6
ori mai intensă ca a fenilbutazonei şi de 16 ori decât acidul acetilsalicilic.
Indicaţii: Adulţi şi copii cu vârste peste 12 ani: ca tratament de durată în: reumatism inflamator
cronic, artroze ca tratament pe termen scurt în dureri acute; dureri datorate inflamaţiei gâtului,
urechilor sau gurii.
Mod de administrare: Oral, la adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani 250-750mg/zi.
Reacţii adverse: Reacţii alergice cutanate, urticarie, prurit, rar dermatită buloasă pe mucoase sau
piele, crize de astm, şoc alergic; sângerare gastro-intestinală. Ulceraţie duodenală şi perforaţie,
dureri abdominale, vomă, greaţă.
Contraindicaţii: După luna a şasea de sarcină, alergie cunoscută la acid niflumic sau la alte
medicamente înrudite, ulcer gastric sau duodenal activ, afecţiune hepatică severă, afecţiune
renală severă; copii cu vârsta sub 12 ani. Nu trebuie asociat cu: anticoagulante orale, alte AINS,
heparină, litiu, metotrexat în doze mari, ticlopidină.

39
 III.14.AULIN
Substanţă activă: nimesulid.
Forma farmaceutică: comprimate conţinând nimesulid 100mg; granule pentru suspensie orală
conţinând nimesulid 100mg.
Acţiune terapeutică: Acţiune antiinflamatorie, analgezică şi antipiretică.
Indicaţii: tratamentul inflamaţiilor articulare, bolilor reumatice, în procesele inflamatorii ale ţesuturilor
moi, în dureri şi inflamaţii postoperatorii şi posttraumatice. Pentru scăderea febrei si pentru atenuarea
durerilor cauzate de inflamaţia acută a căilor respiratorii superioare, cavităţii bucale, tracului
urogenital şi durerilor menstruale.
Mod de administrare: Pentru copii mai mari de 12 ani şi adulţi 1 comprimat de 2 ori pe zi,
maxim 400mg la zi.
Reacţii adverse: Arsuri epigastrice trecătoare. În cazuri izolate pot să apară reacţii alergice
cutanate, cefalee, greaţă sau vărsături.
Contraindicaţii: Sensibilitate cunoscută la nimesulid. Ulcer gastric sau duodenal. Funcţie
hepatică alterată. Alăptare.

Fig.nr 13 : Forme farmaceutice Aulin

III.15.Cele mai recente Antiinflamatoare nesteroidiene

III.15.1.COXIBII
Nu mai este nici un dubiu că inhibarea selectivă COX 2 determină un efect antiinflamator,
antipiretic şi analgezic. Selectivitatea faţă de COX 2 ar trebui să excludă riscul de reacţii
adverse digestive.
Totuşi, reacţiile adverse produse coxibi sunt întotdeauna mult mai puţin frecvente şi
mai puţin grave decât reacţiile adverse digestive produse de medicamentele care inhibă şi
COX 1. Efectul antipiretic al coxibilor este un argument că aceste medicamente pătrund ăn
creier şi astfel păstrează efectele nervos-centrale ale tuturor AINS. Există şi alte reacţii
adverse asociate AINS care nu pot fi excluse în cazul coxibilor. Acestea sunt la nuvel renal, la
nivel hepatic şi la nivel cutano-mucos.

40
 Faptul că nu este inhibată COX 1 face ca aceste medicamente să nu aibă efect
antiagregant plachetar. Mai mult însă relativ recent un studiu clinic de lungă durată a
demonstrat că un coxib creşte frecvenţa bolilor cardio-vasculare. Astfel în anul 2002 nu mai
era permisă autorizarea nici unui altui coxib fără ca producătorul să prezinte studii privind
influenţarea agregabilităţii plachetare.
Chiar dacă la început s-a pus problema ca numai unii coxibi ar prezenta astfel de
riscuri, situaţia pare astăzi bine definită: toate autorităţile responsabile au impus ca pentru toşi
coxibii să se precizeze riscurile cardio-vasculare datorate creşterii agregabilităţii plachetare.
Aceste riscuri sunt importante însă numai pentru tratamentul de lungă durată ci în
special la persoanele cu patologie cardio-vasculară preexistentă.

III.15.2.CELEBREX
Substanţă activă: celecoxib.
Forma farmaceutică: capsule conţinând 100 şi 200mg celecoxib.
Acţiune terapeutică: Antiinflamator, antipiretic şi analgezic.
Indicaţii: Tratamentul simptomatic al bolii artrozice şi poliartritei reumatoide,
Mod de administrare: Intern: boala artrozică: 200mg de 1-2 ori/zi. Poliartrita reumatoidă: 200-
400mg/zi în 2 prize. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată tratamentul trebuie iniţiat
cu jumătate din doza recomandată.
Reacţii adverse:
Generale: edem periferic/retenţie hidrosalină.
Gastrointestinale: dureri abdominale, diaree, dispepsie, flatulenţă melenă.
Hepatice: disfuncţie hepatică, hepatită, icter, creşterea TGO şi TGP.
Sistem nervos: ameţeli, insomnie, hipertonie, parastezie, ataxie.
Organe de simţ: tulburări de vedere, alterarea gustului.
Psihiatrice: anxietate, depresie, confuzie .
Respiratorii: faringită, rinită, sinuzită, tuse, dispnee, bronhospasm.
Cutanate: rash, urticarie, alopecie, fotosensibilitate, eritem multiform.
Sanguine: anemie, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie.
Cardiovasculare: HTA, palpitaţii, insuficienţă cardiacă.
Tulburări renale şi urinare: disfuncţie renală, IRA.
Reacţii alergice: şoc anafilactic, angioedem, vasculită, miozită.
Altele: crampe ale membrelor inferioare, tinitus, oboseală, infecţie urinară.

41
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la celecoxib sau la oricare din componentele produsului;
hipersensibilitate la sulfonamide; pacienţii cu astm bronşic; rinită acută polipoză nazală, edem
angioneurotic, urticarie sau alte reacţii alergice, după administrarea de acid acetilsalicilic sau
AINS, ulcer gastroduodenal; insuficienţă hepatică severă; insuficienţă renală;sarcină;
alăptarea;femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unei metode contraceptive eficace.

III.15.3.ARCOXIA
Substanţă activă: etoricoxibum
Forma farmaceutică: comprimate conţinând fiecare 60 mg; 90mg; 120mg etoricoxib.
Acţiune terapeutică: antiinflamatorie, analgezică.
Indicaţii: tratamentul simptomatic al bolii artrozice, al poliartritei reumatoide şi al durerii
semnelor inflamaţiei asociate cu artrita gutoasă acută.
Mod de administrare: administrare orală cu sau fără alimente. Boala artrozică: 60mg o dată pe
zi. Poliartrita reumatoidă: 90mg o dată pe zi. Artrita gutoasă acută: 120 mg o dată pe zi în
perioada cu simptomatologie acută. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu trebuie
adminsitrată o doză mai mare de 60mg o dată pe zi.
Reacţii adverse: Puţin frecvente: gastroenteriat, infecţii respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar, creşterea sau scăderea apetitului, creşterea în greutate, anxietate,
insomnie,somnolenţă, depresie, vedere neclară, insuficienţă cardiacă congestivă, înroşirea
feţei, HTA, tuse, reflux acid.
Frecvente: astenie, ameţeli, cefalee, dureri abdominale, flatulenţă, diaree, dispepsie, greaţă.
Contraindicaţii: Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la etoricoxib sau la oricare dintre
excipienţi. Ulcer sau hemoragie gastrointestinală activă. Disfuncţie hepatică gravă.
Pacienţi care au prezentat semne de astm bronşic, rinită acută, polipi nazali, urticarie în urma
administrării de acid acetilsalicilic sau a altor AINS. Gravide şi femei care alăptează. Copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Boala intestinală inflamatorie, insuficienţă cardiacă
congestivă decompensată.

Fig.nr.14.: Arcoxia comprimate

42
 III.15.4.BEXTRA
Substanţă activă: valdecoxibum.
Forma farmaceutică: comprimate filmate conţinând fiecare 10mg; 20mg; 40mg valdecoxib.
Acţiune terapeutică: antiiflamatorie şi analgezică.
Indicaţii: ameliorarea simptomatică în tratamentul osteoartritei sau poliartritei reumatoide.
Tratamentul dismonoreei primare.
Mod de administrare: oral cu sau fără alimente. Osteoartrita şi poliartrita reumatoidă: 10mg o
dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 20mg o dată pe zi. Tratamentul dismonoreei
primare: 40mg o dată pe zi, la nevoie. În prima zi de tratament se poate lua încă o doză de
40mg la nevoie. După aceea, doza maximă recomandată este de 40mg o dată pe zi. La
pacienţii vârstnici trecuţi de 65 de ani, în special cu greutate corporală sub 50 kg se
administrează 10mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, în
osteoartrită şi poliartrită reumatoidă, se administrează 10mg o dată pe zi, iar în dismonoree,
20mg pe zi. Nu este recomandată administrarea la pacienţii sub 18 ani.
Reacţii adverse: Apar frecvent: uscăciunea gurii, HTA, edeme periferice, dureri abdominale,
diaree, dispepsie, greaţă, insomnie, somnolenţă, tuse, anemie, faringită, sinuzită, erupţii
cutanate, infecţii ale căilor urinare.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţi. Hipersensibilitate la
sulfonamide. Antecedente de bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, edem angioneurotic.
Urticarie sau reacţii de tip alergic după administrarea de acid acetilsalicilic, compuşi AINS
sau alţi inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2. Ultimul trimestru de sarcină şi perioada de
alăptare. Ulcer peptic actic sau hemoragie gastrointestinală. Insuficienţa cardiacă congestivă
severă. Insuficienţa hepatică severă.

Fig.nr.15 : Bextra comprimate

43
 Capitolul IV
Concluzii

Cei mai mulţi dintre noi iau analgezice uşoare pentru cefalee ocazională, dureri
musculare sau articulare, leziuni minore traumatice, durere lombară, nevralgie dentară sau, in
cazul femeilor, pentru dismenoree. Aceste acuze dureroase sunt de scurtă durată, sunt
ameliorate sau complet controlate de analgezicele care se pot cumpăra fără prescripţie
medicală şi de cele mai multe ori reprezintă un semnal de boală sau disfuncţie temporară.
Este foarte important să inducem pacienţilor noştri care solicită analgezice fără
prescripţie cateva idei simple legate de utilizarea raţională a acestora:
 este obligatorie citirea cu atenţie a prospectului pentru orice tip de medicament,
inclusiv pentru analgezice cu respectarea recomandărilor privind indicaţii şi
contraindicaţii, reacţii adverse, doza pentru odată, intervalul dintre doze, momentul
administrării etc.;
 este periculoasă autoadministrarea simultană a mai multor analgezice din aceeaşi clasă
(risc suplimentar de reacţii adverse);
 în caz de ineficacitate sau eficacitate parţială, este recomandată solicitarea unei opinii
medicale şi nu escaladarea dozei de analgezic sau scurtarea intervalului de timp dintre
administrări;
 persistenţa sau recurenţa acuzelor dureroase impune control medical sau sfatul
farmacistului. Nu se recomandă prelungirea din proprie iniţiativă a automedicaţiei analgezice;
 pacientul care ia analgezice pentru cefalee mai mult de trei zile/săptămană riscă să
aibă cefalee cronică zilnică, in puseuri cu durata medie de aproximativ 4 ore, care se
datorează abuzului de analgezice. Rezolvarea acestei complicaţii impune consultul
medical;
 bolnavii cu astm, istoric de alergii medicamentoase, maladie ulceroasă, cardiopatie
ischemică, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală au nevoie de
consilierea medicului sau farmacistului pentru alegerea analgezicului;
 nu se recomandă administrarea preparatelor conţinand acid acetilsalicilic la copiii cu
 varsta sub 16 ani deoarece există riscul unei complicaţii potenţial fatale, sindromul
Reye.;
 nu se recomandă consumul de alcool pe durata oricărui tratament medicamentos,
inclusiv a celui cu analgezice de orice fel;

44
  pacienţii vor fi incurajaţi să ţină o evidenţă scrisă a medicaţiei analgezice consumate
pentru ca la consultaţii ulterioare medicul sau farmacistul să poată face un bilanţ şi decide
in cunoştinţă de cauză cea mai bună soluţie terapeutică pentru fiecare bolnav in parte;
 farmacistul va recomanda pacientului o consultaţie la medic dacă:
 acuzele dureroase persistă mai mult de 3 zile;
 este afectată calitatea somnului nocturn;
 pacientul acuză dificultăţi de concentrare, iritabilitate, oboseală;
 durerea limitează activitatea fizică uzuală, atat la locul de muncă, cat şi acasă;
 pacientul are acuze de tip cefalee cronică zilnică.
 apariţia reacţiilor adverse descrise in prospectul de produs impune oprirea
administrării şi recurgerea la un consult medical;
 utilizarea AINS pe termen lung sau in doze zilnice mari expune pacientul unui risc
crescut de complicaţii: indigestie, sangerare digestivă, hipertensiune arterială, risc
crescut de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Este afectată coagularea
sangelui, fapt ce poate afecta gesturi chirurgicale minore - extracţii dentare, suturi de
plăgi de părţi moi, toaleta ulcerelor varicoase etc.

45
 BIBLIOGRAFIE

1.Farmacoterapie - Dumitru Dobrescu, 1981

2.Farmacoterapie practica - Dumitru Dobrescu, 1989
3.Bazele farmacologice - Valentin Stroenescu, 1989 Memomed, 2004
4.Farmacopeea Romana - ed.a X-a
5.Agenda Medicala 2011.
6.R. Paun, “Terapeutica medicala”, vol.C, ed.Medicala, Bucuresti, 1982;

46