Sunteți pe pagina 1din 38

Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie

Conf. Dr. Mogoşan Cristina

Disciplina de Farmacologie, Fiziologie şi Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Parteneri:

Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie Conf. Dr. Mogo ş an Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie ş i

Septembrie 2011

Organizator:

Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie Conf. Dr. Mogo ş an Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie ş i
Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie Conf. Dr. Mogo ş an Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie ş i
  • 1. ISTORIC

CUPRINS

  • 2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI

    • 2.1. Introducere

    • 2.2. Definiţie. Semnele inflamaţiei

    • 2.3. Inflamaţia acută

    • 2.4. Inflamaţia cronică

  • 3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) ŞI CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2)

  • ÎN INFLAMAŢIE

    • 3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare generală

    • 3.2. Funcţiile fiziologice şi patologice ale COX-1 şi COX-2

    • 3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

    • 4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

      • 4.1. Clasificarea AINS

      • 4.2. Farmacocinetica AINS

      • 4.3. Mecanismul de acţiune al AINS

      • 4.4. Utilizarea în terapie a AINS

    4.5 Reacţii adverse ale AINS

    • 4.6. Reprezentanţii AINS

    • 5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE

      • 5.1. Paracetamolul

      • 5.2. Propifenazona

      • 5.3. Metamizolul

    mexicană

    sodic,

    noramidopirina,

    dipirona

    sau

    ”aspirina

    BIBLIOGRAFIE

    Antiinflamatoarele nesteroidiene în farmacoterapie

    Conf. dr. Mogoşan Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie şi Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

    • 1. ISTORIC

    Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat în 1897 şi ulterior, în 1899, a fost comercializat sub denumirea de aspirină. Aspirina a fost urmată în 1963 de indometacin şi alţi compuşi, toţi descoperiţi fără a se cunoaşte exact mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), acesta fiind descoperit abia în 1971. Din multitudinea de AINS prezente azi de piaţă, diclofenacul este cel mai prescris, iar aspirina, care pentru o vreme a pierdut supremaţia, este din nou în actualitatea terapeutică prin proprietăţile sale antiagregante plachetare la doze mici. Un alt moment important în evoluţia AINS la reprezentat descoperirea celei de-a doua izoforme a ciclooxigenazei (COX) şi anume COX-2, ceea ce a permis dezvoltarea AINS COX-2 selective. Aceşti compuşi s-au dezvoltat în ideea ameliorării siguranţei gastrice a AINS. Deşi primite cu mare entuziasm, coxibele-inhibitori COX-2 selectivi, s-au dovedit compuşi cu risc cardio-vascular, fapt susţinut de tot mai multe studii în ultimul timp. Dacă iniţial principala problemă legată de AINS era tolerabilitatatea gastrică, astăzi atât pentru AINS tradiţionale, cât şi pentru compuşii COX-2 selectivi este important de stabilit riscul cardio-vascular (1) .

    • 2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI

    2.1. Introducere

    Implicarea procesului inflamator într-o serie de afecţiuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vieţii pacienţilor respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercetătorilor pentru cunoaşterea aprofundată a tuturor modificărilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care însoţesc acest proces. În ultimii ani s-au făcut progrese importante în domeniul imunofarmacologiei, al ingineriei genetice şi biologiei moleculare ce au permis înţelegerea mai profundă a mecanismelor complexe de apărare a organismului împotriva agresiunii factorilor nocivi ai mediului. La baza acestor mecanisme stau multiple sisteme de mediatori a căror activitate se potenţează, se completează sau se antagonizează în definirea principalelor modificări din procesul inflamator. De aceea, orice etapă a procesului inflamator şi orice mediator implicat în acest proces pot constitui punctele de atac ale unei terapii medicamentoase.

    2.2. Definiţie. Semnele inflamaţiei

    Inflamaţia este o reacţie complexă de apărare a organismului declanşată de pătrunderea unor agenţi patogeni străini sau produşi de degradare proprii în ţesuturile sănătoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implică

    modificări progresive vasculare, celulare, neurotrope şi metabolice din momentul agresiunii iniţiale până la vindecarea finală. Semnele cardinale ale inflamaţiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulându-le ca:

    RUBOR (roşeaţă, eritem); TUMOR (edem, tumefiere); CALOR (căldură); DOLOR (durere). La acestea s-a adăugat mai târziu un altul, şi anume FUNCTIO LAESA (pierderea funcţiei) (2,3) . Eritemul şi căldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataţiei, de edemul acumulării exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminaţiilor nervoase, cât şi de acţiunile unor substanţe chimice eliberate în timpul inflamaţiei asupra aceloraşi terminaţii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea funcţionalităţii părţii inflamate (3) . Inflamaţia poate fi clasificată după mai multe criterii. Cea mai importantă delimitare este cea între inflamaţia acută şi cea cronică, la care ne vom referi în continuare.

    2.3. Inflamaţia acută

    Ea implică o serie de procese vasculare, celulare şi umorale.

    Răspunsul vascular

    • A) Modificări ale calibrului vascular şi fluxului sangvin

    Iniţial se produce o vasoconstricţie tranzitorie reflexă a arteriolelor, care în formele moderate dispare în 3-5 secunde, pe când în formele severe poate dura până la câteva minute. Această vasoconstricţie va fi urmată de o vasodilataţie iniţială a arteriolelor cu deschiderea unor noi paturi microvasculare-capilarele, ceea ce va duce la creşterea fluxului sangvin. Dilataţia vasculară se poate explica fie printr-o acţiune directă pe vase a stimulului, fie printr-o reacţie nervoasă reflexă (reflex axonic), fie prin aceea că stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declanşează vasodilataţia. De exemplu, stimulul acţionează fie asupra endoteliului şi celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultând eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE 2 , PGI 2 şi alţi mediatori. Hiperemia explică semnele clasice ca roseaţa şi căldura (3,4,5) .

    • B) Modificări în permeabilitatea vasculară

    În timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilară şi la nivelul venulelor creşte şi duce la acumularea unui fluid bogat în proteine în spaţiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul conţine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroză tumorală (TNF- ), interferoni. Creşterea fluidului extravascular are avantajul că determină diluarea toxinelor, pe când creşterea proteinelor extravasculare poate constitui o barieră pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului în timpul inflamaţiei acute are loc în principal prin sistemul limfatic. Acest fenomen poate fi benefic, transferând antigenii în nodulii

    limfatici unde sunt expuşi limfocitelor şi macrofagelor fagocitare, dar poate fi şi dăunător permiţând accesul agentului agresant spre restul organismului. Creşterea permeabilităţii vasculare şi formarea exudatului explică unul din semnele cardinale ale inflamaţiei - edemul (4,6) .

    Răspunsul celular al inflamaţiei acute

    Acesta cuprinde mai multe etape şi anume:

    • a) marginaţia;

    • b) adeziunea;

    • c) migrarea către un stimul chemotactic;

    • d) fagocitoza şi degradarea intracelulară;

    • e) eliberarea extracelulară a produşilor leucocitelor.

      • A) Marginaţia

    Eritrocitele şi leucocitele din microcirculaţie sunt limitate într-o coloană centrală axială, lăsând o pătură de plasmă relativ fără celule în contact cu peretele vascular. Creşterea permeabilităţii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel că celulele sangvine centrale vin tot mai mult în contact cu endoteliul vascular, acesta părând a fi căptuşit de celule.

    • B) Adeziunea

    După marginaţie, leucocitele vor adera de suprafaţa endotelială ca urmare a unor interacţiuni specifice între “moleculele de adeziune” prezente pe suprafaţa leucocitelor şi endoteliului vascular. Grupul moleculelor de adeziune cuprinde mai multe clase dintre care: selectinele, integrinele, superfamilia imunoglobulinelor, cadherinele etc.

    • C) Migrarea

    Odată aderate, leucocitele se mişcă lent de-a lungul suprafeţei endoteliale, strecurându-se între membrana bazală şi celula endotelială, unde rămân pentru scurt timp, după care părăsesc vasul de sânge printr-un proces numit diapedeză. Ele îşi continuă apoi migrarea spre stimulului inflamator sub acţiunea unor factori chemotactici. Celula prezentă în focarul inflamator este dependentă de tipul de stimul și esteAstfel în cele mai multe tipuri de inflamaţie acută în primele 6-24 h predomină neutrofilele, care în 24-28 h sunt înlocuite de monocite (macrofage). Există şi excepţii: limfocitele sunt primele în infecţiile virale, eozinofilele sunt primele în unele reacţii de hipersensibilitate.

    • D) Chemotaxia

    Este migrarea unidirecţională a celulelor spre un atractant sau locomoţia orientată de- a lungul gradientului de concentraţie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele şi mai puţin limfocitele răspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite, demonstrându-se astfel că stimulii sunt selecţionaţi pentru anumite tipuri celulare. Dintre stimulii implicaţi în chemotaxie se pot menţiona:

    • a) componenţi ai sistemului complement;

    • b) produşi ai metabolismului acidului arahidonic-LTB 4 ;

    • c) bradikinina;

    • d) citokine cu proprietăţi chemotactice-chemokine etc. (6,7,8) .

    • E) Fagocitoza şi degranularea

    Fagocitoza este un proces prin care polimorfele şi macrofagele ingeră resturile tisulare şi particulele străine. Fagocitoza implică mai multe etape distincte care se află în strânsă legătură. În prima etapă are loc ataşarea la suprafaţa leucocitelor a particulei ce urmează a fi fagocitată, legare care se face pe baza recunoaşterii de leucocit a particulei respective. În a doua etapă are loc înghiţirea particulei prin formarea unui fagozom, ulterior înconjurat de lizozomi şi transformat în fago-lizozom, iar a treia etapă constă în omorârea sau degradarea materialului ingerat (7) .

    Recunoaşterea şi ataşarea Majoritatea microorganismelor nu sunt recunoscute înainte de a fi acoperite de factori serici naturali-opsoninele. Opsoninele care sunt anticorpi secretaţi de celulele din organele limfoide (IgG) pot acoperi suprafaţa bacteriei (posedă cel puţin două locuri identice de legare), dar de obicei este implicat şi sistemul complementului care se activează şi se fixează în cantităţi mari în jurul opsoninelor la suprafaţa bacteriei. C 3b este denumit fragmentul opsonic al complementului. Neutrofilele sau macrofagele care urmează să reacţioneze cu microorganismul opsonizat posedă receptori atât pentru IgG, cât şi pentru C 3b . Legarea şi activarea complementului poate determina producerea de factori chemotactici pentru neutrofile. Astfel microorganismul este recunoscut şi preluat, urmând a fi distrus prin fagocitoză de neutrofile sau macrofage.

    Înghiţirea În această etapă are loc înconjurarea completă a particulei de membrana celulară a neutrofilului sau macrofagului, rezultând un fagozom în interiorul celulei. Membrana acestuia va fuziona cu membrana unui lizozom, iar conţinutul acestuia se va descărca în fagozom. Astfel se produce degranularea neutrofilului sau macrofagului.

    Omorârea şi degranularea O dată cu degranularea leucocitară se declanşează modificări metabolice importante cunoscute sub numele de explozie respiratorie, cu creşterea consumului de oxigen şi producerea de specii reactive ale oxigenului: O 2 .- , OH . , H 2 O 2 şi azotului: oxidul nitric- NO.

    Se cunosc două tipuri de mecanisme bactericide în neutrofile şi macrofage: unul oxigen dependent care implică peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ), anionul superoxid (O 2 - ), radicalul hidroxilic (OH . ) şi singlet oxigenul. 1 O 2 şi unul reprezentat de agenţi lizozomali.

    Odată omorâte, cele mai multe microorganisme sunt digerate şi solubilizate de enzimele lizozomale. Atunci când produşii bacterieni sunt persistenţi şi greu de distrus enzimatic, ei antrenează o reacţie imunologică de distrugere tisulară (lepra, tuberculoza).

    Eliberarea de enzime din neutrofile Enzimele ca şi alţi constituienţi lizozomali pot fi eliberate din neutrofile spre exterior fie ca rezultat al morţii celulei la locul inflamaţiei, fie ca un efect local al fagocitozei. Enzimele eliberate, cum ar fi elastaza şi colagenaza, lezează ţesuturile înconjurătoare printre care ţesutul conjunctiv (enzime inhibate de antitripsina plasmatică) (2,4,5,6,7,8,9) .

    2.4. Inflamaţia cronică

    Inflamaţia cronică este răspunsul tisular la un agent agresant care persistă în ţesut pentru o perioadă mai lungă de timp. Ea poate urma inflamaţia acută, fie datorită persistenţei stimulului incitant, fie datorită unor interferenţe în procesul normal de vindecare sau poate avea loc fără o fază acută. Durează mai mult decât inflamaţia acută, procesul inflamator având loc simultan cu cel al reparării (6) .

    Stimulii inflamaţiei cronice Aceştia pot fi:

    • a) iritaţia chimică prelungită, iritaţia fizică prin diferite particule insolubile (siliciu,

    azbest, aşchii de lemn, materiale de sutură, obiecte metalice);

    • b) infecţia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), când

    microorganismul, deşi nu foarte toxic, persistă în fagocite;

    • c) reacţii autoimune (poliartrită reumatoidă, lupus eritematos);

    • d) cauze necunoscute.

    Scopul inflamaţiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoză ajutată de răspunsul imun celular şi repararea necrozei tisulare prin fibroză. Rezultatul inflamaţiei cronice este necroza tisulară considerabilă şi fibroza, frecvent manifestată ca boală cronică.

    Celule şi mediatori în inflamaţia cronică Caracteristicile histologice ale inflamaţiei cronice sunt:

    infiltrarea de celule mononucleare, în principal macrofage, limfocite şi alte celule plasmatice; proliferarea fibroblaştilor şi în multe cazuri a vaselor sangvine mici; ţesut conjunctiv crescut (fibroza); distrugere tisulară. De asemenea în inflamaţia cronică lipseşte răspunsul vascular acut şi exudarea fluidului, iar semnele cardinale ale inflamaţiei acute sunt absente. Monocitele migrează timpuriu în inflamaţia acută constituind tipul predominant în 48 de ore. Când ele ating ţesutul extravascular se transformă în macrofage, care devin activate. Dacă iritantul din inflamaţia acută este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec în limfatice). Dacă agentul agresant persistă, acumularea de macrofage poate persista şi ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un număr mare de produşi biologic activi, ca de exemplu produşi toxici pentru ţesuturi (metaboliţi ai oxigenului, proteaze), produşi ce cauzează influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produşi ce cauzează proliferarea fibroblastului şi depunerea de colagen (IL-1). Alte celule prezente în inflamaţia cronică sunt limfocitele mobilizate în reacţii imunologice celular mediate şi chiar în inflamaţia non-imunologică. În inflamaţia cronică imun mediată, ele se află în strânsă legătură cu macrofagul. Limfocitele sunt activate prin contact cu un antigen, ele producând limfokine care la rândul lor sunt

    stimuli pentru monocit, ca şi activatori ai macrofagului. Monokinele - produşii macrofagelor activate, influenţează funcţiile limfocitelor B şi T. Eozinofilele sunt alt tip de celule prezente în inflamaţia cronică datorată unor reacţii

    imunologice mediate de IgE şi unor infecţii parazitare. Proteina bazică majoră (MBP), o proteină cationică pe care ele o conţin, poate fi toxică pentru paraziţi, dar poate produce şi liza celulelor epiteliale, ducând la leziuni celulare. Neutrofilele, deşi sunt celule caracteristice inflamaţiei acute, pot exista şi în inflamaţia

    cronică (2,4,7,8)

    .

    3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) ŞI CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) ÎN INFLAMAŢIE

    3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare generală

    Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemică, membranară care metabolizează acidul arahidonic (AA) şi îl transformă într-o serie de eicosanoide implicate în procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazică, încorporând două molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmată de ciclizare şi adiţionarea unei grupări 15 hidroxiperoxid când rezultă PGG 2 şi o activitate peroxidazică, reducând hidroperoxidul din 15 când rezultă PGH 2 . PGH 2 este transformat prin mecanisme enzimatice în prostanoizi primari: prostglandine (PG)- PGE 2 , PGF 2 , PGD 2 , prostaciclină-PGI 2 şi tromboxan (TX)-TXA 2 .

    Stimuli Fosfolipide Fosfolipaza A2 Acid arahidonic Lipoxigena LT za COX-1 în principal COX-2 în principal indusă
    Stimuli
    Fosfolipide
    Fosfolipaza
    A2
    Acid arahidonic
    Lipoxigena
    LT
    za
    COX-1 în
    principal
    COX-2 în principal
    indusă
    constitutivă
    PGG 2
    PGI2
    TXA2
    PGH2
    PGF2α
    PGD2
    PGE2

    Figura 1. Cascada acidului arahidonic

    Acidul arahidonic poate fi metabolizat şi pe alte căi enzimatice, cum ar fi cea a 5- lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul

    arahidonic este iniţial transformat într-un intermediar care este acidul hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de leucotriene (LT) : LTA 4 , LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 şi LTF 4 . COX prezintă două izoforme, COX-1 şi COX-2, ambele cu o structură de peste 600 de aminoacizi, care în proporţie de 63% sunt identici. Genele pentru cele două izoforme sunt situate pe cromozomi diferiţi, gena COX-2 umană fiind mai mică (8,3 KB) decât gena COX-1 umană (22 KB). COX-1 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic al celulelor din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splină. Ea este o enzimă constitutivă, fiziologică care determină eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei organismului. Este implicată în citoprotecţia gastrică, în menţinerea unui flux sangvin renal corespunzător şi în funcţia plachetară. COX-2 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic, dar şi în membrana nucleară. Ea este indusă în diferite linii celulare sub acţiunea unor stimuli proinflamatori şi mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care îi formează este responsabilă de inflamaţie, durere şi febră. S-a descoperit însă, că este şi o enzimă constitutivă cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc.

    Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor

    COX-1

    COX-2

    Enzimă constitutivă

       

    Enzimă inductibilă,

    Exprimată

    în

    cele

    mai

    multe

     

    a

    cărei

    exprimare

    ţesuturi

     

    este

    crescută

    în

    Rol:

     

    inflamaţie

    şi

    ca

    Menţinerea

    integrităţii

    răspuns la

    stimuli

    mucoasei

     

    gastro-

    mitogeni

    intestinale;

       

    Enzimă

    Menţinerea

    fluxului

     

    constitutivă în:

     

    renal normal;

    Creier

     

    (cortex

    şi

    Reglarea

    activităţii

    hipocamp);

     

    plachetare.

    Tractul genital la femei cu

     

    rol

    în

    ciclul

    ovulator şi

    implantarea

    ovulului

    ferilizat;

     

    Vasele

     

    deferente

    la

    bărbaţi;

     

    Oase

     

    asociată

    cu

    activitatea osteoblastelor;

    Rinichi

     

    la

    nivelul

    ansei

    Henle şi macula densa cu

    rol

    în

    echilibrul

    hidro-

    electrolitic.

     

    Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la începutul anilor ’90 a fost unul din cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducţia acestei izoforme, COX-2, prin câţiva stimuli asociaţi cu inflamaţia explică implicarea sa în bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela că într-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obţinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice îmbunătăţite.

    În ciuda identităţii structurale, este clar că există diferenţe biochimice între cele două izoforme în ceea ce priveşte substratul şi inhibarea selectivă. De exemplu, COX-2 va accepta o gamă mai mare de acizi graşi ca substrat decât COX-1. În concluzie, ambele enzime folosesc aceleaşi substrat endogen, acidul arahidonic, şi formează acelaşi produs printr-un mecanism catalitic similar. Diferenţele majore dintre ele se repercutează asupra funcţiilor lor fiziopatologice (8,10) .

    3.2. Funcţiile fiziologice şi patologice ale COX-1 şi COX-2

    Biosinteza prostaglandinelor în condiţii fiziologice şi patologice este dependentă de cele două izoforme ale COX: constitutivă şi inductibilă. Activitatea COX-1 este constitutivă, evidenţiată în aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe când activitatea COX-2 este în mod normal absentă în aceste celule şi este indusă, putând creşte sau scădea în funcţie de stimul. Ciclooxigenazele sunt implicate într-o serie de procese fizologice şi patologice de la diferite niveluri care vor fi prezentate în ceea ce urmează.

    Ciclooxigenaza şi stomacul

    La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umană, prostaglandinele citoprotectoare din stomac sunt sintetizate de COX-1, deşi pot fi implicate şi cantităţi mici de COX-2. Se ştie că rolul citoprotector al PG în stomac se datorează proprietăţilor vasodilatatoare, crescând fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determină în stomac şi intestin menţinerea integrităţii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determină neplăceri gastrice, hemoragii şi ulceraţii.

    Ciclooxigenaza şi rinichii

    PG nu influenţează circulaţia sangvină renală normală, dar producerea de PG devine importantă în cazul rinichilor compromişi. Menţinerea funcţiei normale a rinichilor este dependentă de PG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, insuficientă renală. Pacienţii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renală când sinteza PG este scăzută prin administrarea de AINS.

    Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular şi homeostaziei sodiului şi apei în rinichi. Aceste eicosanoide reglează hemodinamica glomerulară, reabsorbţia tubulară a sodiului şi apei şi reglează secreţia de renină. Este bine cunoscută implicarea COX-1 în păstrarea bunei funcţionări a rinichilor, iar de curând s-a demonstrat rolul distinct şi al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2 a fost observată în macula densa după privarea de sare.

    Ciclooxigenaza şi plachetele sangvine

    În plachetele sangvine singura formă detectabilă este COX-1, care formează tromboxan A 2 (TXA 2 ) vasoconstrictor şi proagregant plachetar. Acţiunea antiagregantă plachetară a AINS este determinată de inhibiţia COX-1 ce duce la scăderea producţiei de TXA 2 .

    Ciclooxigenaza în sarcină

    PG sunt importante în inducerea contracţiilor uterine din timpul travaliului. Unele AINS ca indometacinul pot întârzia naşterea prematură prin inhibarea producerii de PG. Expresia COX-1 este mult mai mare decât COX-2 în inima, rinichii, plămânii şi creierul fătului, la fel şi la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic contribuie, de asemenea, la PG necesare menţinerii sănătăţii sarcinii. Atât COX-1, cât şi COX-2 sunt prezente în epiteliul uterin în diferite stadii ale sarcinii şi sunt importante pentru implantarea ovulului şi angiogeneza necesară stabilizării placentei. Prostaglandinele provenite din COX-2 joacă un rol important în naştere, mARN al COX-2 din lichidul amniotic şi placentă cresc mult înainte şi după începutul travaliului. Naşterea prematură poate fi cauzată şi de o infecţie intrauterină, determinând eliberarea unor factori endogeni care cresc producţia de PG prin up-reglare COX-2. Inhibitorii selectivi de COX-2 pot scădea PG sintetizate în membranele fetale şi pot fi utili în întârzierea naşterii premature, fără a avea efectele secundare ale indometacinului (10) .

    Ciclooxigenaza şi febra

    PGE 2 generează semnale neuronale către centrul termoreglator situat în aria preoptică a hipotalamusului anterior, pe care-l activează. Sinteza PGE 2 este stimulată de citokine ca IL-1, care sunt eliberate prin acţiunea unor pirogene exogene. Deşi acţiunea COX-2 în SNC este crescută după stimulare, inducţia are loc în endoteliul vaselor sangvine cerebrale, în microglie, şi nu în neuroni. Astfel, este sigur că PGE 2 implicate în răspunsul febril derivă din COX-2-ul indus în celulele neneuronale, probabil în endoteliul vaselor sangvine ce irigă hipotalamusul.

    Ciclooxigenaza şi durerea

    Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Deşi talamusul sau alţi centrii nervoşi ai SNC asociaţi cu transmiterea durerii nu sunt bogaţi în COX-2 indusă sau constitutivă, se pare că la nivelul măduvei spinării procesele nociceptive sunt influenţate de COX-2. De ceva timp se ştie că în timpul durerilor inflamatorii, PG sunt produse la nivelul terminaţiilor periferice ale neuronilor senzitivi şi ele determină durere. Aceasta este însoţită de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 şi TNF- ) şi mai mult ca probabil de inducţia de COX-2 în celulele inflamatorii, dacă nu în terminaţiile nervoase însăşi.

    Ciclooxigenaza şi inflamaţia

    Mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic sub acţiunea COX şi LO au un rol important în modificările vasculare şi celulare din procesul inflamator. Atunci când celulele dintr-o anumită zonă sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale şi va determina creşterea nivelului de COX-2, care la rândul său va genera eicosanoide proinflamatoare. Dintre mediatorii formaţi sub acţiunea COX-2, PGI 2 , PGE 1 şi PGE 2 , PGD 2 sunt implicate în vasodilataţia de la nivelul microcirculaţiei, PGE 2 şi o serie de LT sunt implicate în creşterea permeabilităţii vasculare, PGE 2 şi PGI 2 în durerea şi febra ce însoţesc procesul inflamator (7) .

    Ciclooxigenaza şi cancerul

    Angiogeneza, dezvoltarea de noi vase de sânge, este un pas esenţial în creşterea tumorilor, deoarece creşterea celulelor maligne este limitată de disponibilitatea de substanţe nutritive. Studiile recente arată că angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2), enzimă implicată în sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugerează că inhibitorii COX-2 pot fi utili în tratamentul cancerului şi pot fi folosiţi chiar şi ca agenţi preventivi. Cercetători sunt de acord că COX-2 este importantă pentru angiogeneza tumorii. S-a pus problema, care COX-2 este importantă: cea din tumoare sau cea a gazdei? Iar la nivelul tumorii, care COX-2 este importantă pentru acest proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale, stromale sau endoteliale din neovascularizaţie? O altă întrebare este dacă COX-1 joacă şi ea vreun rol important? Multe dovezi indică faptul că inhibarea COX protejează contra cancerului de colon. De exemplu, în studiile pe animale, inhibitorii COX au încetinit sau prevenit cancerul de colon în diferite modele, iar în studiile epidemiologice ingerarea cronică de inhibitori COX (AINS) a scăzut riscul de cancer la colon şi polipi. Mai mult o serie de studii au arătat că COX-2, în special, este supraexprimată în cancerul de colon şi alte tipuri de cancer. COX-2 este exprimată nu în celulele epiteliale ale colonului, ci mai degrabă în celulele stromale în stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai târziu se găseşte în celulele inflamatorii din sau lângă tumoare, în celulele endoteliale ale neovascularizaţiei şi în celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de COX-2 este exprimată constitutiv la un nivel scăzut în ţesuturile normale şi nu creşte în timpul transformării canceroase. Se pare că COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al bolii, atât timp cât şoarecii trataţi cu inhibitori COX-2 au fost protejaţi contra dezvoltării polipilor adenomatoşi, polipi care sunt precursorii cancerului (11-14) .

    3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

    A fost pusă în evidenţă o a treia izoformă COX, COX-3 şi două proteine COX-1 derivate mai mici (PCOX-1 a şi b), proteinele COX-1 parţiale. COX-3 se formează din gena COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales în cortexul cerebral şi inimă. Enzima COX-3 este inhibată selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi paracetamolul, fenacetina şi dipirona şi este potenţial inhibată de unele AINS. Astfel, inhibiţia COX-3 ar putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste medicamente reduc durerea şi probabil febra. COX-3 obţinută din gena COX-1 este mai sensibilă la paracetamol decât COX-1 şi COX-2. Concentraţia la echilibru a paracetamolului după doze terapeutice este de aproximativ 100µM, concentraţie la care numai COX-3 este apreciabil inhibată. Astfel inhibarea COX-3 în creier şi măduvă poate fi mecanismul de acţiune al paracetamolului. AINS realizează în SNC o concentraţie suficient de ridicată pentru a inhiba COX-3 (15,16) .

    Gena COX-1
    Gena COX-1
    Gena COX-1 Gena COX-2 COX-1 COX-3 COX-2 COX-2 constitutivă constitutivă constitutivă inductibilă AINS tradiţionale Paracetamol AINS
    Gena COX-2
    Gena COX-2
    Gena COX-1 Gena COX-2 COX-1 COX-3 COX-2 COX-2 constitutivă constitutivă constitutivă inductibilă AINS tradiţionale Paracetamol AINS
    COX-1 COX-3 COX-2 COX-2 constitutivă constitutivă constitutivă inductibilă AINS tradiţionale Paracetamol
    COX-1
    COX-3
    COX-2
    COX-2
    constitutivă
    constitutivă
    constitutivă
    inductibilă
    AINS tradiţionale
    Paracetamol
    AINS COX-2
    AINS COX-2
    Gena COX-1 Gena COX-2 COX-1 COX-3 COX-2 COX-2 constitutivă constitutivă constitutivă inductibilă AINS tradiţionale Paracetamol AINS

    Figura 2. Genele şi izoformele ciclooxigenazei

    4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

    Clasificările care încearcă să ordoneze grupele medicamentoase implicate în terapia procesului inflamator au la bază diferite criterii. Astfel o primă împărţire majoră a lor ar fi în antiinflamatoare nesteroidiene şi antiinflamatoare steroidiene, cărora li se adaugă compuşi fără acţiune directă antiinflamatoare, dar care în mod secundar influenţează procesul inflamator, modificând evoluţia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele, sărurile de aur, derivaţii tiolici, antimalaricele de sinteză, penicilaminele etc.

    4.1. Clasificare AINS

    Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural şi după selectivitatea pe COX.

    a. După structură reprezentanţi:

    AINS pot fi clasificate

    în următoarele grupe, cu

    principalii

    derivaţi de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;

    derivaţi

    de

    acizi

    arilacetici,

    aici

    intrând

    diclofenacul,

    aceclofenacul, alclofenacul;

     

    derivaţi

    de

    acizi

    heteroarilacetici

    (indol

    acetici),

    indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul;

    derivaţi de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal

    ibuprofenul, alături

    de

    care

    se

    găsesc ketoprofenul,

    dexketoprofenul, naproxenul;

    derivaţi de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal

    fenilbutazona; derivaţi de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam,

    alături de alţi reprezentanţi, cum ar fi tenoxicam, meloxicam; derivaţi de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanţii: acidul

    mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic; coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib,

    parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras); alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

    b. După selectivitate AINS pot fi:

     

    neselective (blochează COX-1 şi COX-2): majoritatea AINS tradiţionale;

    selective

    COX-2:

    nimesulid, meloxicam, nabumetonă,

    etodolac; specifice COX-2: coxibe (17) .

    4.2. Farmacocinetică AINS

    Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS, acestea posedă unele proprietăţi generale comune. Aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi (pKa: 3- 5), cu excepţia nabumetonei care este un pro-medicament ce se transformă într-un metabolit acid. Tot pro-medicament este şi sulindacul. Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbţia lor nefiind influenţată de alimente. Aceasta este un avantaj, ţinând cont că administrarea lor este indicată în timpul sau după masă datorită efectului iritant gastric. AINS sunt legate în procent ridicat de proteinele plasmatice şi au un volum de distribuţie scăzut. Ele pot trece BHE funcţie de solubilitatea în lipide. Cele mai multe AINS sunt metabolizate în proporţie ridicată prin reacţii de faza I şi II, iar altele numai prin glucuronoconjugare directă (faza II-a). AINS sunt metabolizate în ficat prin enzime ale citocromuluzi P450, CYP3A şi CYP2C. Timpul de înjumătăţire este variabil în funcţie de compus şi el poate influenţa comportamentul farmacodinamic şi toleranţa acestor compuşi (tabelul II)

    Tabelul II. Timpul de înjumătăţire (T1/2) al unor AINS (7,18)

    AINS

    T1/2 (h)

    Aspirină

    0,25

    Diclofenac

    1,9 (1,1)

    Ibuprofen

    2-2,5

    Ketoprofen

    1,8

    Indometacin

    4,5

    Ketorolac

    5 (4-10)

    Naproxen

    14

    Piroxicam

    57

    Meloxicam

    20

    Celecoxib

    11-16 (15)

    Valdecoxib

    8-11

    Cea mai importantă cale de eliminare este cea renală, însă aproape toate AINS suferă variate grade de excreţie biliară şi reabsorbţie (circuitul enterohepatic) (7,8,18) .

    4.3. Mecanismul de acţiune al AINS

    Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiţie între antiinflamatorul nesteroidian (AINS) şi acidul arahidonic. Partea aromatică, hidrofobă a acestor compuşi în majoritate arilacizi este similară steric şi electronic cu sistemul polienic din structura acidului arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joacă un rol determinant pentru legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385. Aspirina este cea care acetilează ireversibil serina 530. AINS inhibă neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicând formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI 2 ) şi tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepţia aspirinei care o inhibă ireversibil. Se cunosc două COX, şi anume:

    COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcţii fiziologice, implicaţi în menţinerea integrităţii mucoasei gastro-intestinale, menţinerea unui flux sangvin renal corespunzător şi în reglarea activităţii plachetare; COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator sau prin stimuli mitogeni. Sub acţiunea acestei enzime se produc mediatori implicaţi în inflamaţie, durere şi febră. Recent s-a descoperit că această enzimă are şi o componentă constitutivă, ea fiind implicată prin mediatorii formaţi în activităţi complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc. Inhibarea COX-2 determină apariţia efectelor antiinflamator, analgezic şi antipiretic, iar inhibarea COX-1 este sursă de reacţii adverse caracteristice acestei grupe de

    medicamente (5,18,19,20)

    . Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare (enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) şi condiţii experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul şi ketorolacul inhibă cele două ciclooxigenaze în egală măsură, pe când indometacinul, aspirina şi piroxicamul inhibă preferenţial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam şi nimesulidă prezintă o afinitate uşor crecută pentru COX-2 decât pentru COX-1, deşi toate AINS

    inhibă COX-2 într-o oarecare măsură, fiindcă asta explică efectul lor antiinflamator. AINS moderne inhibă rar COX-1 şi de aici riscul mai redus de reacţii adverse digestive faţă de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egală măsură cu AINS moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a acestor compuşi, dar azi compuşii COX-2 selectivi sunt analizaţi şi din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retraşi de pe piaţă tocmai din această

    cauză (19,20,21)

    .

    Piroxicamul, indometacinul şi sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX- 1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv pe COX-2 în timp ce alţi agenţi, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhibă COX-1 şi COX-2 în egală măsură. O inhibare preferenţială pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida şi nabumetona. Selectivitatea faţă de una sau alta dintre cele două izoforme COX pentru AINS este prezentată în tabelul III.

    Tabelul III. Raportul de selectivitate COX-1/COX-2 pentru diferite AINS (22)

    AINS

    Raportul de selectivitate COX-1/COX-

    2

    Lumiracoxib

    120

    Etoricoxib

    106

    Rofecoxib

    35

    Parecoxib

    30

    Valdecoxib

    30

    Celecoxib

    7,6

    Nimesulida

    7,3

    Diclofenac

    3

    Etodolac

    2,4

    Meloxicam

    2

    Indometacin

    0,4

    Naproxen

    0,3

    Piroxicam

    0,2

    Ibuprofen

    0,2

    Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS. Astfel, aspirina la dozele la care este folosită ca antiagregantă plachetară (sub 300 mg/zi), influenţează doar secreţia plachetară de prostaglandine, neafectând procesul inflamator. Acest luru se întâmplă doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenţie deosebită a fost acordată căii lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate în alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul creşte sechestrarea acidului arahidonic în ”bălţi de lipide” membranare, proces marcat în monocite, ce poate fi însoţit de reducerea producţiei de leucotriene şi 5-LO.

    Un rol important în exercitarea mecanismului de acţiune al AINS îl are aciditatea acestora şi pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat în spaţiul intracelular unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având capacitatea de a interfera cu funcţiile celulare. AINS inhibă migrarea leucocitelor şi macrofagelor în focarul inflamator unde acestea pot produce distrugerea prin fagocitoză a materialului străin, dar pot antrena şi leziuni locale care nu sunt favorabile vindecării. AINS încetinesc migrarea monocitelor şi neutrofilelor datorită efectelor pe care le exercită asupra membranelor acestora. În plus, procesele de migrare sunt ATP dependente şi se ştie că AINS decuplează fosforilarea oxidativă şi deci influenţează negativ migrarea acestor celule. AINS stabilizează membrana lizozomală şi blochează receptorii chemotactici de la suprafaţa membranei, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale distructive.

    Neutrofilul ajuns la locul inflamaţiei fagocitează agentul străin sau lezează ţesuturile prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB 4 ) şi nu în ultimul rând specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O 2 .- , H 2 O 2 , HO . , lipoperoxizi. Durata de acţiune pentru aceşti compuşi ai oxigenului este scurtă, ei fiind preluaţi de enzime intracelulare - SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dacă sunt în exces, oxigenul poate fi folosit de COX pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar câteva AINS reuşesc să inhibe eliberarea enzimelor lizozomale sau generarea de O 2 - la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citată benzidamina. Clinic s-a confirmat faptul că sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele derivate din lichidul sinovial la pacienţii cu artrită reumatoidă produc mai puţin O 2 - şi au o tendinţă mai redusă de agregare decât în mod normal. Într-adevăr, AINS pe lângă că inhibă activitatea neutrofilelor ca răspuns la diferiţi chemoatractanţi, inhibă şi agregarea interneutrofile indusă de chemoatractanţi şi mediată de moleculele de adeziune de pe suprafaţa celulară. Paracetamolul însă, nu afectează agregarea neutrofilelor. Ibuprofenul inhibă agregarea neutrofilelor şi producerea enzimelor lizozomale, dar nu şi producerea speciilor reactive de oxigen. În ce priveşte efectul asupra metabolismului celular, AINS decuplează fosforilarea oxidativă în mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP şi consumul de oxigen. Studii recente au arătat că aspirina şi nu paracetamolul alterează preluarea precursorului arahidonat şi inserţia sa în membranele culturilor de monocite şi macrofage. Salicilaţii şi nu paracetamolul inhibă transportul anionilor printr-o varietate de membrane celulare. AINS întrerup o serie de procese dependente de membrane, incluzând transducţia semnalului la nivelul plasmalemei. Cercetări recente au arătat că AINS afectează cuplarea stimul-răspuns la nivelul neutrofilelor. La concentraţii antiinflamatoare, AINS par să decupleze receptorii de moleculele lor receptoare din plasmalemă. O consecinţă care apare frecvent în afecţiunile inflamatorii articulare este lezarea ireparabilă a cartilajului articular, însoţită adesea de demineralizare şi resorbţie osoasă. Cartilajul articular conţine condrocite care produc şi protejează matriţa cartilajului formată mai ales din proteoglicani şi fibre de tip colagen II. Este posibil ca o terapie prelungită cu AINS să inhibe această sinteză de proteoglicani şi metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiţia prostaglandin- sintetazei, promovând pierderea matriţei cartilajului şi agravând leziunile degenerative. Astfel se comportă indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, având o comportare neutră, iar diclofenacul, un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibilităţi prin care o substanţa antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaţiei şi fiecare mediator şi structura biologică implicată în procesul inflamator poate fi un punct de atac pentru terapia antiinflamatoare. Astfel, AINS pot inhiba limfocitele T supresoare, pot scădea proliferarea fibroblaştilor, pot afecta sinteza mucopolizaharidelor prin inhibarea glucozo-6-fosfat sintetazei, pot interfera cu producerea acidului glucuronic şi sulfatarea polizaharidelor. AINS pot inhiba răspunsul la bradikinină şi lipopolizaharide(LPS), pot inhiba sistemele de transport membranar, inhibă eliberarea de kinine, histamină, serotonină (23) .

    4.4. Utilizarea în terapie a AINS

    AINS pot prezenta mai multe efecte, doar că predomină unele sau altele dintre ele:

    antiinflamator;

    analgezic; antipiretic; antitrombotic, antiagregant plachetar; uricozuric; efect protector pentru arsurile solare sau prin UV; relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate în prevenirea naşterilor premature; relaxarea musculaturii intestinale, putând fi folosite pentru tratamentul diareei nespecifice produse prin iradiere; închiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite în ductus arteriosus. Este important de menţionat că nu există diferenţe semnificative de eficacitate între AINS, diferă calea de administrare, durata efectului, reacţiile adverse şi costul (21) .

    Efectul antiinflamator al AINS

    La locul leziunii, mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic vor contribui atât la modificările vasculare, cât şi la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocând ciclooxigenaza în mod selectiv sau neselectiv, vor împiedica formarea mediatorilor proinflamatori, generând un efect antiinflamator. Acest efect este şi rezultatul altor mecanisme de acţiune aşa cum am precizat anterior. Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene şi se adresează în principal modificărilor de tip exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicaţia utilă în tratamentul tuturor afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt constă într-o reducere a severităţii durerii musculo-scheletice, rigidităţii şi edemului. AINS constituie medicamente de prima linie în:

    tratamentele de scurtă durată (în perioada de acutizare) în artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri şi inflamaţii post-traumatice; tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice, în special poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă, artroze dureroase; tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc. Osteoartrita nu implică un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru reducerea durerii şi ameliorarea calităţii vieţii acestor pacienţi. AINS ameliorează viteza de deplasare, ceea ce poate creşte deteriorarea structurală osoasă, datorită unei reduceri a strategiei adaptative care protejează articulaţiile de încărcare excesivă (18) .

    AINS s-au dovedit utile, de asemenea, în dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase), stări inflamatorii post-operatorii, din diferite afecţiuni ORL, ginecologice, respiratorii etc. Sunt de preferat pentru tratamentul iniţial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutina în cazuri de poliartrită reumatoidă sau artroze, ci se preferă celorlalte AINS numai:

    • - la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaţie, hemoragie gastro-

    intestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;

    • - la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienţi cu

    vârsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive etc.

    Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi şi specifici de COX-2 sunt diminuate în cazul în care aceştia sunt asociaţi cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu antiacide gastrice nu este justificată. Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt următoarele:

    • - alegerea AINS în funcţie de indicaţii;

    • - principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;

    • - ritmul de administrare şi doza;

    • - de evitat calea injectabilă;

    • - protecţia gastrică preventivă, atât alimentară, cât şi medicamentoasă este utilă sau chiar necesară în cazul utilizării de AINS clasice.

    Efectul analgezic al AINS

    Conform OMS, tratamentul durerii implică mai multe etape. În prima etapă, când durerea este de intensitate slabă se preferă AINS şi paracetamolul. În etapa a doua, pentru durere de la uşoară la moderată se preferă opioidele slabe de tip codeină sau combinaţii de analgezice (opioid şi paracetamol) la care se adaugă AINS. Pentru durerea severă, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezintă medicaţia de primă intenţie. Terapia adjuvantă poate completa aceste scheme de tratament la oricare nivel (24) . AINS combină efecte centrale şi periferice. Efectul lor analgezic este consecinţa inhibării COX şi scăderii sintezei de prostaglandine PGE 2 , ceea ce duce la creşterea pragului de activare a nociceptorilor. Scăderea producţiei de prostaglandine scade sensibilitatea nociceptorilor la mediatori ai inflamaţiei ca bradikinina sau serotonina. Se pare că AINS au şi un mecanism spinal, COX-2 fiind pusă în evidenţă şi la acest nivel. Primii compuşi din această grupă au fost inhibitorii neselectivi ai COX, fiind urmaţi de inhibitorii selectivi de COX-2. Aceştia din urmă au şi ei efect analgezic, cu eficacitatea asemănătoare AINS clasice, dar cu un risc de reacţii adverse gastrice şi hemoragice mai redus. Caracterul acid al AINS permite acumularea în focarul inflamator, unde datorită mediatorilor formaţi şi eliberaţi pH-ul este acid. Acumularea lor în ţesutul inflamat explică şi durata lor lungă de acţiune, timpul necesar eliminării fiind mai lung. Efectul analgezic al AINS este inferior analgezicelor opioide. Aceşti compuşi cresc pragul de percepere a durerii, dar nu influenţează reacţia la durere. Eficacitatea AINS se manifestă atât în cazul durerii datorate lezării tisulare, cât şi în cazul celei datorate lezării nervoase, durerea neuropatică. Efectul lor analgezic este utilizat în principal în dureri somatice şi de natură inflamatorie şi mai puţin în dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite în tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dinţi, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii post-operatorii (în asociere cu opioide, scăzând necesarul acestora cu o treime). Ele reprezintă analgezicele folosite în fazele de început ale cancerului. Avantajul lor faţă de opioide este că nu produc toleranţă, dependenţă şi nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit în funcţie de timpul lor de înjumătăţire şi trebuie să se ţină cont că efectul se instalează mai lent ca la opioide (4-5 ore) (5,19,20,21) .

    Efectul antipiretic al AINS

    Efectul antipiretic al acestor compuşi apare la aceeaşi doză cu efectul analgezic. El se explică prin mecanismul fiziopatologic al febrei în care este implicată PGE 2 .

    Virusurile şi endotoxinele bacteriene induc COX-2 în nucleii preoptici hipotalamici răspunzători de termoreglare. PGE 2 este un agent pirogen care resetează termostatul hipotalamic la valori superioare de temperatură. AINS, inhibând COX, reduc formarea PGE 2 şi acest lucru, împreună cu vasodilataţia periferică şi transpiraţia induse prin reflexe vegetative duc la scăderea temperaturii corpului şi efect antipiretic. Aceasta explică utilizarea AINS pentru reducerea febrei în afecţiuni virale acute sau bacteriene. De menţionat că utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afecţiuni virale, cum este gripa sau varicela, poate declanşa sindromul Reye, o reacţie adversă gravă. De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul sau alte AINS, mai puţin aspirina (20) .

    Efectul antiagregant plachetar al AINS

    Efectul antiagregant plachetar, deşi o caracteristică a mai multor AINS, este important clinic doar în cazul aspirinei. La nivelul trombocitelor este prezentă COX-1 care sintetizează TXA 2 vasoconstrictor şi proagregant plachetar, iar la nivelul endoteliului vascular este prezentă COX-2, ce formează PGI 2 antiagregantă plachetară şi vasodilatatoare. Aspirina inhibă COX-1 de 166 de ori mai mult decât COX-2. Inhibiţia realizată de aspirină asupra COX, faţă de alte AINS este ireversibilă. Astfel, inhibându-se ireversibil COX-1 şi sinteza de TXA 2 în trombocite, formarea TXA 2 va mai fi posibilă doar o dată cu formarea unor noi trombocite, deoarece trombocitele sunt celule anucleate care nu mai pot sintetiza noi molecule de COX-1 pe perioada vieţii lor. Producţia de prostacicline în celulele endoteliale este de asemenea scăzută, dar când nivelul COX redevine normal, sinteza de PGI 2 este restabilită. Celulele endoteliale au capacitatea de a forma şi după blocare, noi molecule de COX. Scăderea nivelului de TXA 2 la nivelul trombocitelor şi menţinerea unui anumit nivel de PGI 2 la nivel endotelial explică efectul antiagregant plachetar al aspirinei. În plus, aspirina acetilează COX-1 în plachetele din circulaţia presistemică înainte de a ajunge în circulaţia generală. Astfel că, la trecerea prin ficat, peste 50% din aspirină este dezacetilată. La oameni, aspirina blochează activitatea COX în plachetele sangvine în mai puţin de o oră după administrare. Ea determină inhibarea funcţiilor plachetare timp de câteva zile după o singură administrare. Pentru acest efect au fost sugerate doze cuprinse sub 300 mg/zi, deşi în cele mai multe cazuri se recomandă 75 mg de aspirină pe zi. Studii recente arată că ar exista la nivelul plachetelor ARNm care codifică COX-1 şi care ar permite reluarea activităţii de formare a TXA 2 de trombocite. De asemenea, există şi alte mecanisme de activarea plachetară independente de COX-1 care nu pot fi blocate de aspirina folosită ca antiagregant plachetar. Ca prevenţie primară, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% şi de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenţia secundară, scade riscul de IM recurent şi alte evenimente vasculare trombotice cu 25% (25,26) . Doza optimă care trebuie folosită pentru profilaxie cardio-vasculară a generat multe studii. Astfel se pare că aspirina este antiagregantă plachetară de la 50 la 1.500 mg/zi (aspirina 30 mg/zi are şi ea efect antiagregant plachetar), doar că sub 300 mg/zi produce mai puţine reacţii adverse gastro-intestinale. Aspirina sub 100 mg/zi are cea mai scăzută rată de sângerări majore sau care pun viaţă în pericol. Pentru tratamente de durată, eficacitate crescută şi toxicitate redusă se obţin la doze între 50 şi 100 mg/zi, doza fiind diferită în funcţie de tipul de afecţiune tratată (tabelul IV) (27) .

    Tabelul IV. Dozele minime de aspirină eficace în diferite afecţiuni (27)

    Afecţiune

    Cea mai mică doză zilnică eficace

    Persoane cu risc cardiovascular crescut

    • 75 mg

    Hipertensiune

    • 75 mg

    Angină stabilă

    • 75 mg

    Angină instabilă

    • 75 mg

    Infarct miocardic acut

    160

    mg

    Stenoză severă de arteră carotidă

    • 75 mg

    Atac ischemic tranzitor şi AVC ischemic

    • 50 mg

    AVC ischemic acut

    160

    mg

    Un aspect interesant discutat tot mai mult în ultimul timp este rezistenţa la aspirină. Se consideră rezistenţi la aspirină pacienţii care în ciuda tratamentului cu aspirină au evenimente recurente şi cei care nu prezintă suprimarea activităţii plachetare în teste de laborator. Rezistenţa la aspirină poate afecta 25-40% din pacienţii trataţi şi este asociată cu risc crescut de mortalitate şi evenimente cardiace. Rezistenţa la aspirină este greu de detectat, deoarece există multe teste in vitro pentru evaluarea funcţiei plachetare, dar cu reproductibilitate redusă. De aceea, ghidurile nu prevăd monitorizarea terapiei antigregante cu aspirină. Cauzele care ar putea sta la baza apariţie rezistenţei la aspirină sunt multiple:

    complianţa redusă; severitatea afecţiunilor cardio-vasculare, ea fiind mai frecventă la cei cu IM, accident vascular cerebral; factorii genetici; s-a constatat un polimorfism la nivelul COX, glicoproteinelor plachetare şi factorului XIII care influenţează eficacitatea aspirinei; inflamaţia şi alte surse de tromboxan neplachetar - rezistenţa la aspirină poate fi corelată cu nivelul de mediatori ai inflamaţiei; inflamaţia induce COX-2 care este mai puţin inhibată de aspirină, decât COX-1 din plachete; unele afecţiuni ca diabetul, dislipidemiile sunt caracterizate de un status proinflamator crescut şi rezistenţă la aspirină; sexul; la femei efectul aspirinei se pare că este mai redus decât la bărbaţi; doza - factor ce poate fi important dacă pacientul nu foloseşte o doză adecvată de aspirină; interacţiuni medicamentoase - medicamentele care pot interfera cu aspirina şi po modifica efectul antiagregant sunt AINS şi, în principal, ibuprofenul; durata tratamentului - se pare că tratamentul de lungă durată cu aspirină poate duce la instalarea tahifilaxiei şi de aici reducerea eficacităţii sale. Tratamentul rezistenţei la aspirină rămâne o problemă la fel de complicată. Dacă ţinem cont de factorii care o pot determina, o primă măsură ar fi ameliorarea complianţei. Dacă rezistenţa are ca şi cauză interacţiunile medicamentoase, acele medicamente asociate aspirinei trebuie retrase. Creşterea dozei în caz de răspuns neadecvat la aspirină nu este o soluţie, deoarece aceasta ar duce la scăderea nivelului de PGI 2 vasodilatator şi antiagregant, dar ar creşte şi incidenţa reacţiilor adverse. O altă soluţie ar fi asocierea altui antiagregant plachetar, cum ar fi clopidogrelul sau dipiridamolul, dar să nu uităm că şi clopidogrelul prezintă variabilitate interindividuală de răspuns la diferiţi pacienţi. Asocierea este bine să se facă doar

    dacă există dovada unui beneficiu, cum ar fi post-sindrom coronarian acut, IM,

    AVC (26)

    .

    AINS şi guta

    AINS, pentru proprietăţile lor antiinflamatoare, analgezice şi uricozurice pot fi folosite în tratamentul gutei. Până nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de gută medicamentul de primă alegere era colchicina. Astăzi, majoritatea autorilor, datorită reacţiilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consideră că tratamentul de prima linie constă în administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene, cât mai rapid de la apariţia primelor simptome ale atacului (28) . Totuşi unii autori consideră că alegerea AINS sau colchicinei depinde de caracteristicile pacientului (funcţia renală, interacţiuni medicamentoase, co- morbiditate) şi asta pentru că nu există studii controlate care să compare AINS cu colchicina în managementul atacului de gută. Aceiaşi autori susţin faptul că pacienţii cu probleme cardiace (hipertensiune arterială, antecedente de infarct, insuficienţă cardiacă etc.), cei care iau diuretice şi cei care prezintă diateză hemoragică trebuie trataţi cu colchicină. AINS sunt utilizate în tratamentul atacului de gută pentru efectele antiinflamator şi analgezic. Efectul lor este imediat, dar de scurtă durată. Au acţiune simptomatică, diminuând sau înlăturând simptome şi semnele inflamaţiei în bolile articulare cronice, dar nemodificând evoluţia procesului patologic. AINS reprezintă terapie de prima linie mai ales la pacienţi fără antecedente de ulcer, cu episoade de atac de gută. Cel mai important factor pentru succesul terapiei nu este medicamentul AINS ales, ci cât de repede se instituie terapia. Ar fi ideal dacă pacienţii diagnosticaţi cu gută ar avea ei un AINS pentru administrare imediată după apariţia primului semn al atacului. AINS trebuie administrate în doze mari în primele 24-48 de ore, interval în care durerea este de obicei atenuată. Dozele mai mici pot fi administrate în continuare până când dispar toate simptomele atacului, lucru ce are loc de obicei după o săptămână de tratament. Principalele AINS folosite în tratamentul atacului de gută sunt: indometacinul, ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul piroxicamul, diclofenacul. Cu toate că nu există studii care să arate superioritatea indometacinului faţă de celelalte AINS, el este considerat antiinflamatorul nesteroidian de elecţie şi, concomitent, este medicamentul cel mai des prescris pacienţilor în timpul atacurilor de gută. Iniţial indometacinul trebuie administrat oral în doza maximă admisă, iar o dată cu atenuarea simptomelor doza trebuie redusă. În ultimii ani, în afară de AINS clasice, pentru combaterea simptomelor atacului de gută s-a încercat administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2. Cu toate că unii autori au indicat eficacitatea foarte bună a celecoxibului, majoritatea specialiştilor susţin faptul că singurul compus din această categorie cu eficacitate certă în managementul atacului acut de gută este etoricoxibul. Acesta din urmă este un agent foarte eficace, dar scump care poate fi folosit la pacienţi care prezintă intoleranţă la AINS clasice. Inhibitorii COX-2 selectivi sau specifici sunt percepuţi ca având un risc scăzut de reacţii adverse gastro- intestinale comparativ cu celelalte AINS. Totuşi inhibitorii COX-2 prezintă un risc ridicat de a produce evenimente trombotice cum ar fi infarct miocardic şi din această cauză este evitată prescrierea lor la pacienţi care suferă de boli cardiace sau/şi cerebrovasculare.

    În concluzie, este indicat să se ia în considerație raportul între riscul gastro-intestinal şi cel cardio-vascular înainte de prescriere unui AINS selectiv sau neselectiv. Totodată, etoricoxibul a fost asociat cu efecte severe asupra tensiunii arteriale mai mult decât alţi inhibitori COX-2 sau comparativ cu AINS neselective. Deci etoricoxibul nu trebuie administrat la persoane cu hipertensiune arterială necontrolată, iar pentru cei care urmează tratament cu etoricoxib tensiunea arterială trebuie monitorizată atent. Totuşi în ceea ce priveşte frecvenţa apariţiei diferitelor reacţii adverse studiile au arătat că aceasta este cu mult mai redusă în cazul etoricoxibului (16,5-22,7%) faţă de cea a indometacinului (37,2-46,7%), în condiţia administrării pentru un interval de 8 zile. Etoricoxib se administrează oral în doză de 120 mg/zi într-o singură priză (29) . Nu în ultimul rînd, trebuie precizat că se recomandă evitarea utilizării aspirinei atât pentru că aceasta poate schimba brusc nivelurile acidului uric agravând astfel simptomele, cât şi pentru că aspirina concurează acidul uric pentru eliminare pe cale urinară.

    Antiinflamatoarele nesteroidiene şi cancerul

    Cancerul colorectal este în SUA, după cancerul pulmonar, a doua cauză de mortalitate. Se ştie că 50% din persoanele peste 70 de ani au adenom colorectal şi la aproape 10% din aceştia adenomul va deveni malign. La pacienţii tineri cu polipi adenomatoşi familiali (FAP), în condiţia în care mulţi dintre aceşti polipi colorectali devin spontan maligni, un studiu restrâns cu sulindac (un AINS neselectiv) arată o scădere semnificativă a numărului şi mărimii acestor polipi în cursul tratamentului. Toate acestea indică că activitatea COX este implicată într-un anumit mod în patologia cancerului colorectal, iar dintre cele două izoforme COX-2 şi nu COX-1 creşte în procesul de malignizare a polipilor. Toate aceste rezultate privind cancerele colorectale arată noi modalităţi de terapie cu ajutorul inhibitorilor COX-2. La pacienţii cu risc crescut, cărora li se administrează aspirină sau inhibitori COX-2 selectivi scade riscul de adenom colorectal recurent. Studii observaţionale au arătat că la administrarea de aspirină sau alt AINS scade riscul de cancer colorectal. Mecanismul implicat vizează blocarea COX-2 care joacă un rol important în cancer. Dozele de aspirină folosite în acest sens sunt cuprinse între 81- 325 mg/zi. Efectul aspirinei se pare însă că este mai redus decât al inhibitorilor COX- 2, care scad incidenţa cancerului colorectal fără a cauza tulburări gastro-intestinale, aşa cum se întâmplă în cazul aspirinei. Dezvoltarea tratamentului cu inhibitori COX-2 dă noi speranţe prevenirii şi poate tratării cancerului colorectal. În cazul tumorilor gastrice şi de sân, nivelul COX-2 este mai mare decât în ţesuturile vecine normale. Deci tumorile gastrice şi mamare pot fi de asemenea sensibile la tratamentul cu inhibitori selectivi de COX-2 (10,11,27) .

    Antiinflamatoarele nesteroidiene şi boala Alzheimer

    Corelaţia dintre COX, PG şi boala Alzheimer a fost, ca şi în cazul cancerului colorectal, evidenţiată prin studii epidemiologice. Câteva studii efectuate între 1988- 1995 au arătat că există şansa reducerii semnificative, cu aproape jumătate, a riscului de boala Alzheimer la pacienţii care folosesc tratamente cu AINS. Un articol publicat în aprilie 1997 a confirmat ipotezele conform cărora există o relaţie de inversă proporţionalitate între incidenţa bolii Alzheimer şi administrarea de

    AINS (ibuprofenul fiind cel mai utilizat compus, probabil fiindcă se poate utiliza fără prescripţie medicală). În acest studiu paracetamolul nu a avut nici un beneficiu. În toate aceste studii, mecanismul propus este în principal antiinflamator şi reflectă recunoaşterea implicării procesului inflamator în această boală. Se poate detecta o creştere totală a COX-2 în perioada incipientă a bolii. În stadiu mai avansat al bolii, pierderea de neuroni şi a COX-2 depăşeşte creşterea de COX-2 din microglia activată. Un avantaj major în tratamentul incipient al pacienţii cu risc de Alzheimer l-ar putea prezenta noii inhibitori COX-2 selectivi. ADAPT, unul din cele mai mari studii, început în 2001 a studiat efectul naproxenului şi celecoxibului în prevenţia primară a bolii Alzheimer. Deoarece tratamentul cu AINS clasice poate să cauzeze tulburări gastrice şi afectarea plachetelor sangvine, tratamentul cu AINS COX-2 selective ar putea constitui o alternativă cu minim de efecte adverse digestive. Studiul a fost însă oprit din cauza evenimentelor cardio-vasculare apărute în cazul inhibitorilor COX-2 selectivi (10,18) .

    4.5 Reacţii adverse ale AINS

    Riscul reacţiilor adverse este mai crescut la compuşii COX neselectivi, decât la cei COX-2 selectivi. Mai mult, compuşi ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care acţionează neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacţii adverse decât cei care acţionează neselectiv şi în egală măsură pe cele două COX, cum este diclofenacul. Incidenţa reacţiilor adverse este redusă la utilizarea lor pe termen scurt şi creşte o dată cu creşterea duratei tratamentului şi dozei. AINS sunt asociate cu o mare incidenţă a reacţiilor adverse care în general nu sunt foarte grave. Reacţiile adverse ale AINS sunt de două tipuri, şi anume reacţii dependente de inhibarea COX şi reacţii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectării diferitelor aparate şi sisteme din organism.

    Reacţii adverse gastro-intestinale

    La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaţie gastrică cu tulburări dispeptice, care în tratament prelungit pot evolua la gastrite, sângerări ale mucoasei, eroziuni superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecinţa unui mecanism iritant direct şi scăderii formării prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reacţiile adverse gastro-intestinale se întâlnesc la toate AINS şi sunt doză dependente. Ele sunt mai reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective. În Statele Unite ale Americii, afecţiunile gastro-intestinale induse de AINS sunt

    responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane şi de 16.500 de decese anual. În Marea Britanie, datorită utilizării AINS, au loc anual 12.000 de internări şi peste 2.200 decese. Studii referitoare la prevalenţa ulcerelor la pacienţii cu afecţiuni articulare cronice indică că ea este de 13% şi 11% în ceea ce priveşte ulcerul gastric, respectiv duodenal. Există numeroase dificultăţi pentru a se preciza care dintre AINS au risc mai crescut sau mai scăzut de reacţii adverse gastro-intestinale pentru că multe dintre aceste substanţe se folosesc în doze diferite, în afecţiuni diferite şi la categorii de populaţie diferite. Totuşi mai multe studii privind riscul de reacţii gastro-intestinale severe clasifică diferite AINS, după cum urmează:

    • a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;

    • b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacin;

    • c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi şi specifici de COX-

    2 (meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.). Riscul dezvoltării ulcerului peptic, precum şi a altor complicaţii gastro-duodenale depinde şi de durata tratamentului. Anumite studii indică că cel mai mare risc apare în prima lună de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale a fost aproape dublu la pacienţi care au folosit AINS pentru o perioadă de până la 30 de zile, faţă de persoane care au folosit AINS pentru o perioadă de 31-90 zile (18) .

    Factori de risc pentru reacţiile adverse gastro-intestinale ale AINS

    • 1. Istoricul de ulcer al pacientului. Prezenţa unui ulcer creşte riscul unei reacţii adverse gastro-intestinale la AINS, iar sângerarea unui ulcer existent conferă cel mai mare risc.

    • 2. Vârsta înaintată. Riscul de toxicitate gastro-intestinală prin AINS creşte de 2-3,5 ori la pesoanele peste 60-65 de ani.

    • 3. Sexul. Riscul de a dezvolta un ulcer este mai scăzut la bărbaţi decât la femei, dar riscul de toxicitate gastro- intestinală la AINS este mai scăzut cu o treime la femei decât la bărbaţi. În plus, la femei există o mai mare utilizare a gastro-protectoarelor.

    • 4. Infecţia cu Helicobacter pylori. Riscul de ulcer necomplicat creşte de 4 ori la pacienţii Helicobacter pozitivi faţă de cei Helicobacter negativi şi de 17 ori la cei cu infecţie Helicobacter şi tratament cu AINS faţă de cei fă