Inflamatia [1] simionescu [2] margaritescu [3] sajin [4] moraru [5] robbins 1 Generalitati Ansamblul reactiilor complexe

tisulare si umorale, locale si generale pe care organismul viu il initiaza impotriva oricarei forme de agresiune ce poate perturba echilibrul biologic al organismului. Inflamatia apara si protejaza tesuturile prin: - neutralizare (disttrugere, atenuare, izolare agent agresor) si eliminarea leziunii celulare initiale refacere structuri lezate prin regenerare , cicatrizare ( cu substitutie fibroasa) sau ambele Avantajele inflamatiei sunt urmatoarele :_ localizeaza si izoleaza agresiunile tisulare, protejand tesutul sanatos vecin neutralizeaza si inactiveaza substantele toxice produse de factori umorali si enzime //////////??????????????????????????????? distruge sau limiteaza cresterea microorganismelor infectioase prepara aria tisulara pentru vindecare si reparare eliminand tesuturile devitalizate si resturile celulare [3]
1

Without inflamations infections, wounds would never heal and injuried organs might remain permanent festering sores. (rani purulente) Dezavantajele inflamatiei durerea si edemul dau diferite grade de incapacitate morfologica si functionala poate duce la rupturi de oragane ( apendicita perforata) sau hemoragii (marirea granulomului tuberculos) ?????????????????????????? formarea de tesut cicatricial excesiv cu aderente, contractura, cheloid formarea de fistule se poate propaga prin distrugerea tesutului sanatos vecin dezvoltarea altor leziuni inflamatorii (glomerulonefrita, artrita, miocardita) [3] Clasificare inflamatie Dupa absenta sau prezenta agentului etiologic infectios: - septica aseptica (mecanisme imune, substante exo sau endogene) Dupa raspandirea in organism: - localizata la o zana circumscrisa din organism in vecinatatea portii de intrare de unde poate disemina : - hematogen, neurogen , limfatic, ductal, contiguitate metastatica poate provoca o noua reactie inflamatorie (seoticopiemie) generalizata in tot organismul
2

Din punct de vedere evolutiv: acuta are durata scurta evoluand de la cateva minute la ore sau zile si care, morfologic se caracterizeaza prin exudatia de ser si proteine plasmatice cu formarea edemului si prin diapedeza leucocitara, predominant cu neutrofile. cronica - saptamani sau luni , fiind determinata de agenti persistenti cu virulenta si patogenitate scazuta - morfologic: - reactie inflamatorie predominant proliferativ productive cu un infiltrat inflamator celular polimorf, dominat de celule mononucleare ( macrofage, ly , plasmocite) . Sunt prezente modificari inflamatorii reactive de tip vasculo exudativ dar, spre diferenta de inflamatia acuta au un caracter pasager si sunt minime. - distructie tisulara indusa indeosebi de reactia inflamatorie ( leziunile alterative sunt induse initial de agentii agresori ulterior ele fiind intretinute de infiltratul inflamator mononuclear tendinta de vindecare prin reparare organizare. Caracateristic inflamatiei cronice fiind producerea tesutului de granulatie si maturarea acestuia intr-un tesut fibrocolagen [2] 2.dinamica reactiei inflamatorii inflamatia acuta presupune un raspuns imediat de scurta durata (de la cateva minute la ore). In esenta presupune exudarea plasmatica (lichidiana si proteica)
3

care formeaza edemul si migrarea leucocitelor in special neutrofile. modificari ale calibrului vascular ce va determina modificarea fluxului sangiun modificari structurale ale microcirculatiei care vor permite lichidelor, proteinelor si leucocitelor sa parasesasca vasele migrarea leucocitelor din microcirculatie si acumularea la nivelul leziunii [1] Modificarile vasculare Sunt cele mai precoce reactii la actiunea agentului inflamator 1.modificarile fluxului sanguin si a calibrului vascular Initial apare o scurta 1.vasoconstrictie tranzitorie produsa prin mecanism nervos apoi 2.vasodilatatia (artere, arteriole, capilare, venule postcapilare) hiperemie activa ; apare exudarea plasmei si tumefactiei tisulare cu stimularea terminatiilor nervoase si aparitia durerii 3.staza - vasodilatatia arteriorelor si capilarelor alaturi de vasoconstrictia venulelor care determina incetinirea circulatiei si staza . In staza apare cresterea presiunii hidrostatice intravasculare cu depasirea presiunii interstitiale ----> edem Apare la cateva ore de la debutul inflamatiei. Staza + cresterea permeabilitatii duce la extravazarea in testuri a unui fluid bogat in proteine (plasmodexia) So We have: inconstant and transient vasoconstriction
4

of arterioles ---->Vasodilation (first involves the arterioles and then results in opening of new capillary beds in the area.) ----> Slowing of the circulation ( is brought about by increased permeability of the microvasculature este detemnata de cresterea permeabilitatii vaselor mici , ) ---> As stasis develops, one begins to see peripheral orientation of leukocytes, principally neutrophils, along the vascular endothelium, a process called leukocytic margination. Leukocytes then stick to the endothelium, at first transiently (rolling), then more avidly, and soon afterward they migrate through the vascular wall into the interstitial tissue, in processes that are reviewed lat er The time scale of changes in vascular caliber is variable. With mild stimuli, stasis may not become apparent until 15 to 30 minutes have elapsed, whereas with severe injury, stasis may occur in a few minutes. 2.Cresterea permeabilitatii vasculare Legea lui Frank Starling mentine fluidul intravascular prin echilibrul a doua forte: presiunea hidrostatica ce are tendinta de a mobiliza lichidul din vas in interstitiu presiunea coloid oncotica ce mobilizeaza lichidul din interstitiu spre vas. In inflamatie exista o crestere a presiunii hidrostatice produse de vasodilatatia si scaderea presiunii coloid
5

oncotice datorita pierderii de proteine si greutate moleculara mica prin endoteliu hiperpermeabil [3] Increased vascular permeability leading to the escape of a protein-rich fluid (exudate) into the interstitium is the hallmark of acute inflammation. [5] Mecanismele prin care endoteliu devine neetans: 1. contractia celulelor endoteliale determina largirea spatiilor intercelulare cel mai recvent mecanism de extravazare lichidiana interstitiala Procesul este de scurta durata si revesrsibil fiind produs de : histamina, bradikininia, leucotriene etc [1] . Atinge doar venule nu si capilare, arteriole.. Contractia celulelor duce la formarea de jonctiuni intercelulare mari (gaps-uri) .Acest tip este caracateristic sensibilitatii de tip 1. Microscopic: se observa celulele endotelilale care bombeaza in lumenul vascular, la nivelul nucleuui acestora existand numeroase neregularitati. 2.retractia endoteliala produsa prin reorganizarea structurala a citoscheletului celular. Procesul apare cu intarziere si are o durata mai lunga de timp, fiind cauzat de mediatori chimici cum sunt interleukina1 , factorul necrozei tumorale , interferonul gama,hypoxia, and sublethal injury to endothelial cells . In contrast to the histamine effect, the response is somewhat delayed (4 to 6 hours) and long-lived (24 hours or more). How frequently this mechanism accounts for vascular leakage in vivo is still uncertain. Microscopic: indepartarea celulelor endoteliale
6

unele fata de altele si formarea de spatii libere intre ele [1] 3. leziunea directa a peretelui vascular permite extravazarea lichidiana interstitiala ( arsuri intinse, infectii bacteriene litice). Leziunea poate fi situata la orice nivel ( arteriolar, capilar, venular) si se insoteste frecvent de aderenta trombocitara si tromboza. Celulele sunt necrozate si detasate. Permeabilitatea vasculara crescuta dureaza peste 24 ore si este imediata si sustinuta. 4. leziunea endoteliala mediata prin leucocitele care adera la endoteliile vasculare leucocitele adera si migreaza prin endoteliu. Aceste leucocite elibereaza radicali liberi derivati din oxigen si enzime proteolitice care produc agresiuni endoteliale sau detasari celulare. Cresterea permeabilitatii este prelungita, intarziata si apare in tipul 4 de hipersensibilitate sau dupa expunerea la lumina ultravioleta si arsuri termale moderate. [1] Leukocytes adhere to endothelium relatively early in inflammation. In acute inflammation, this form of injury is largely restricted to vascular sites, such as venules and pulmonary and glomerular capillaries, where leukocytes adhere to the endothelium. 5. intensificarea procesului de transcitoza VEGF actioneza marind numarul si marimea canalelor de transcitoza. {transport pasiv -difuziune . Transportul activ, se desfoar mpotriva gradienilor de concentraie, electric, de presiune i necesit consum energetic. n funcie de mrimea particulelor transferate,
7

transportul activ poate fi: -transport micromolecular -transport macromolecular Transportul micromolecular, se realizeaz prin intermediul pompelor ionice, proteine transportoare nalt calificate. Se cunosc mecanismele de funcionare ale pompelor de Na+-K+, Ca++ (implicat n mecanismul molecular al contraciei musculare), H+ (implicat n mecanismul de sintez al acidului clorhidric din sucul gastric), pompa de iod (implicat n sinteza hormonilor tiroidieni) etc (fig. 1.3). Transportul macromolecular, n funcie de sensul de deplasare al moleculelor, poate fi endocitoz, exocitoz sau transcitoz. Endocitoza, reprezint transportul de vezicule ctre i nteriorul celulei, prin invaginarea unei poriuni a membranei ce nglobeaz substana de transportat, dup care se formeaz o vezicul la faa intern a membranei. Exist dou modaliti de transport i anume, fagocitoza, respectiv transportul de substane solide ctre celul i pinocitoza, transportul de substane lichide ctre celul. Exocitoza, reprezint transportul de vezicule din celul ctre mediul extern, aceste substane fiind produse n aparatul Golgi sau n reticulul endoplasmatic. Transcitoza const n deplasarea unor vezicule independente sau care pot fuziona formnd un canal care strbate celula de la o extremitate la alta.} . Transcytosis occurs across channels consisting of clusters of interconnected, uncoated vesicles and vacuoles called the vesiculovacuolar organelle, many of which are located close to intercellular
8

junctions. ???????????????????????////////////////////// It has been claimed that this is also a path of increased permeability induced by histamine and most chemical mediators. ? 6. Delayed prolonged leakage (scurgere intarziata prelungita) is a curious but relatively common type of increased permeability that begins after a delay of 2 to 12 hours, lasts for several hours or even days, and involves venules as well as capillaries. Such leakage is caused, for example, by mild-to-moderate thermal injury, x-radiation or ultraviolet radiation, and certain bacterial toxins. A late-appearing sunburn is a good example of a delayed reaction. The mechanism for such leakage is unclear. It may result from the direct effect of the injurious agent, leading to delayed cell damage (perhaps by apoptosis), or the effect of cytokines causing endothelial retraction, as described earlier. [5] 7. extravazarea lichidiana in perioada angiogenezei (regenerarii capilare din timpul refacerii tesutului lezat . In acesta perioada capilarele prolifereaza determinind formarea mugurilor capilari neetansi, pana in momentl in care celulule endoteliale se diferntiaza si formeza jonctiuni intecelulare. In acest mod se explica edemul din perioada de vindecare. certain factors that cause angiogenesis (e.g., VEGF) also increase vascular permeability, Although these mechanisms are separable, all may play a role in response to one stimulus. For example, in various stages of a thermal burn, leakage results
9

from chemically mediated endothelial contraction, direct and leukocyte-dependent injury, and new regenerating capillaries when the injury begins to heal. This accounts for the life-threatening loss of fluid in severely burned patients. [5] Determina exudarea plas mei si formarea edemului inflamator la inceput trec albuminele apoi globulinele (au greutate moleculara mai mare decat albuminele) si la urma fibrinogenul care exudat in tesuturi se polimerizeaza ( in procesul de polimerizare n molecule din substanta m se unesc formand macromolecule cu aceeasi compozitie cantitativa dar cu proprietati total diferite) si da nastere la fibrina. Fibrinogen --------trombina------ fibrina Curand migreaza si leucocitele in teritoriul inflamat Exudatul inflamator complet : proteina, fibrina, celule inflamatorii. Edemul inflamator este un exudat cu concentratie proteica crescuta si greutate specifica in jur de 1020. componenta lichidiana a edemului va determina disocierea elementelor componente ale tesutului lezat si are drept consecinta apritia tumefactiei locale (tumor). Aparitia edemului este de mare importanta pentru procesul inflamator deoarece: dilueaza agentul patogen (substante chimice, toxine bacteriene) aduce anticorpi naturali sau administrati terapeutic, complement, substante chemotactice si leucocite. fibrinogenul din exudat va contribui la formarea retelei de fibrina si constitiuie o adevarata bariera ce
10

limiteaza extinderea procesului inflamator [1] Pierderea plasmei duce la incetinirea miscarii (baltirea) hematiilor din microcirculatie cu formare eventuala de trombi in capilarele mici din aria inflamata ajutand sa se localizeze efectele agresiunii [3] In concluzie: crestera permeabilitatii vasculare indiferent de mecanismul prin care s-a produs, conduce la extravazare interstitiala a unui lichid bogat in proteine. Ca urmare presiuna oncotica va fi mai mica intravascular si crescuta in lichidul extravazat interstitial. La aceasta se adauga cresterea presiunii hidrostatice prin vasodilatatie care va conduce la o acumulare semnificativa de lichid interstitial, cea ce constitue edemul.[1] Fenomenele celulare In mod normal axial circula elementele figurate si ale sangelui iar spre perete pelicula de plasma In inflamatie leucocitele se desprind din centrul coloanei migrand spre periferie ( MARGINATIE LEUCOCITARA) In timpul stazei vasculare (hiperemie pasiva) leucocitele ( in special monocitele si PMN) incep sa se depuna pe suprafata endoteliului vaselor afectete (fenomenul de marginatie). Leucocitele adera la endoteliu pregatindu-se pentru migrarea in spatiul exravascular. Electronegativitatea membranei celulare si calciul au, probabil, un rol in aderenta leucocitelor la
11

suprafata epiteliilor. [ 3] Mai intai migreaza neutrofilele si apoi limfocitele . Emitera pseudopodelor se face in momentul in care celula se apropie de endoteliul vascular si traversarea se face in mod activ prin spatiile dintre celulele endoteliale. Migrarea se face la locul de jonctiune dintre capilar si venula postcapilara. Ele traverseaza membrana bazala si straturile perivasculare ajungand in tesutul conjunctiv din jurul vasului. Lobii nucleului se dispun in linie si traverseaza pe rand . La fel si monocitele pe cand limfocitele trec prin citoplasma celulelor endoteliale. In timoul trecerii prin peretele vascular polimorfonuclearele se degranuleaza eliberand enzime lizozomale. { enzime hidrolitice ce au actiune fagocitara : fosfataza acida, ribonucleaza (enzima care hidrolizeaza acidul ribonucleic) , dezoxiribonucleaza ( Enzima care hidrolizeaza si astfel depolimerizeaza acidul dezoxiribonucleic ADN ; catalizeaza hidroliza ADN ; hidroliza este procesul de desfacere a unei legturi chimice prin combinare cu apa (H2O)), proteaze (Proteaza Proteazele sunt de mai multe tipuri: tripsina, chimotripsina, carboxi-peptidaza, ribonucleaza. Ele sunt secretate sub forma inactiva. Tripsina se secreta sub forma de tripsinogen, care este activat de enterokinaza, o enzima eliberata de mucoasa duodenala. Enterokinaza avand un continut ridicat de polizaharide (cca 41%) nu este descompusa de enzimele intestinale, inainte de asi exercita efectul activator. Sub actiunea enterokinazei, tripsinogenul se transforma in tripsina, pierzind din molecula sa un
12

peptid format din 6 aminoacizi. Tripsina este o endopeptidaza ce scindeaza legaturile peptidice, ce apartin unor aminoacizi bazici (ex. arginina). Enzima mai are proprietatea de a activa celelalte proteaze pancreatice. Chimotripsinogenul este convertit in chimotripsina de mici cantitati de tripsina. Chimotripsina, proteaza cea mai concentrata din sucul pancreatic este tot o endopeptidaza ce scindeaza legaturile peptidice ale aminoacizilor aromatici (fenilalanina, tirozina). Tripsina coaguleaza sangele, iar chimotripsina coaguleaza laptele. Carboxipeptidaza este o exopeptidaza care desprinde din lantul polipeptidic cate un aminoacid cu gruparea carboxilica terminala. Secretata sub forma de procarboxipeptidaza este activata de tripsina. Ribonucleaza descompune acizii nucleici in nucleotide. Sub influenta tripsinei are loc si trecerea profosfolipazei A in enzima activa, fosfolipaza A. Enzima detasaza un acid gras de pe molecula lecitinei, dand nastere lizolecitinei. Lizolecitina, la randul ei, are capacitatea de a leza membrana celulara.), lipaze, sulfataze (enzima ce se gaseste in organism in special in rinichi) b-glucuronidaza (catalyze breakdown descompunere - of complex carbohydrates.} Ele actioneaza optim la un ph acid. Enzimele lizozomale sunt sintetizate si concentrate in RER iar ulterior sunt transferate in aparatul Golgi, unde sunt modificate si asmblate in lizozomi.

13

DIAPEDEZA defineste migrarea leucocitelor din vasele sanguine. Leucocitele dezvolta pseudopode si trec fara a fi insotite de pierdere de lichid prin gapsurile interendoteliale. PMN-urile sunt primele care migreaza in afara vasului, au o viata scurta, de 24-48 de ore si contin factori chemotactici pentru monocite. Monocitele urmeaza PMN-urlile la locul inflamatiei, aparent ca urmare a eliberarii de factori chemotactici de catre PMN. Dupa migrare monocitele sunt denumite histiocite sau macrofage. Toate leucocitele, limfocitele si monocitele migreaza in aceeasi maniera ???????????(cum migreaza?????????) . ocazional, diapedeza leucocitara este insotita de migrarea pasiva a hematiilor. [3] CHEMOTAXIA este un proces de directionare a leucocitelor de la nivelul leziunii. Leucocitele au pe suprafata membranei receptori pentru polipeptide si factori chemotactici. Intraleucocitar, sistemul microtubular si proteinele contractile de tip actina ( gesolin si filamin) sunt marite. Locomotia este controlata de calciu si fosfoinozitoli (privind proteinele reglatorii) Factorii chemotactici sunt urmatorii: - pentru PMN-uri, factorii chemotactici includ: proteazele bacteriene, solubile, care sunt factori cu greutate moleculara mica, elaborate de oraganismele grampozitive si gram negative C5a activat de
14

cascada complementului ale caii lipoxigenazei si arahidonic - Pentru monocite, macrofage includ: C5a si C3a, LTB4, substante eliberate de bacterii, componente PMN, limfokine generate prin expunerea la antigen a limfocitelor sensibilizate, fragmente de fibronectina; - Pentru PME sunt atrase prin reactie de hipersensibilitate imediata ( anafilaxie), reactiile unor complexe imune si infestari parazitare. Factorul chemotactic este secretat de mastocite. PMB-urile sunt limfokine sensibilizate. [3] FAGOCITOZA este procesul prin care fagocitele recunosc si digera( fagociteaza) corpii straini. Recunoasterea unor particule fagocitate dezvolta pe suprafata celulelor receptori care atrag opsonine care imbraca particulele. PMN-urile au pe suprafata receptorilor portiuni de Fc din IgG si pentru C3b care actioneza ca opsonine in fagocitoza. Actiunea de fagocitoza se desfasoara in felul urmator: un fagolizozm se formeaza cand membrana citoplasmatica a fagocitului se extinde in jurul particulei atasate formand o vacuola care se conecteaza cu lizozomii. Fagozomii sunt insotiti de eliberarea de peroxidaze si enzime hidrolitice in spatiul extracelular care poate rezulta in unele agresiuni in tesutul inconjurator. Hidrolazele acide sunt eliberate in fagolizozomi. Calciul si magneziul
15

LTB4, alte produse metaboliti ai acidului

sunt necesare pentru digestia particulelor. Degradarea - mecanismele oxigenodependente. Activitatea bactericida este mediata de oxidaze care, de la nivelul membranei celulare transforma oxigenul in hidrogen peroxid. Hidrogenul peroxid se combina cu MPO si ioni de clorid in fagolizozomi. Combinatiile chimice sunt cei mai puternici agenti bactericizi ai leucocitelor. Radicalii liberi superoxizi sunt stimulati in timpul metabolismului oxidativ, sunt independenti de MPO si au activitati bactericide. -mecanismele oxigenoindependente in activitatea bactericida a leucocitelor includ: ioni de hidrogen care sunt eliberati in fagolizozomi creind un PH acid cu supresia cresterii bacteriene si anumite proteine: lizozim care hidrolizeaza peretele glicopeptidic al bacteriilor( bactericid puternic) ; proteine cationice ci efect asupra peretelui bacterian; lactoferinul care este o proteina bogata in fier, cu efect bactericid [3]

16