Abordare farmacoterapeutic multidisciplinar

Portofoliul Dr. Reddys

Prof.univ.dr.farm.LupuleasaDumitru
FacultateadeFarmacieUMFCarolDavila,Bucureti

Organizator:

Parteneri:

1

DUREREA.................................................................................................................. 2
AINS.......................................................................................................................... 2
Ketorolactrometaminantratamentuldurerii ........................................................ 5
Ulcerulgastroduodenal.......................................................................................... 12
AntagonitiireceptorilorH2................................................................................... 17
IPPOmeprazol ..................................................................................................... 18
Emezaicombatereaeiprinmedicaieantiemeticondansetron...................... 23
Ondansetron4mg,8mgcomprimatefilmate....................................................... 26
Ondansetron4mg,8mg,soluieinjectabil ......................................................... 32
Sntatecardiovascular....................................................................................... 36
Stiluldeviairisculbolilorcoronariene .......................................................... 37
Hipertensiuneaarterial ........................................................................................ 37
Medicaiaantihipertensivblocantelecanalelordecalciu................................. 38
Aderenapacientuluilatratamentialegereamedicaieiantihipertensive:focus
pelercanidipin ..................................................................................................... 38
Lipideleplasmaticeihipercolesterolemiile .......................................................... 41
StatineleipatologiacardiovascularAtorvastatina........................................... 42
Epilepsia................................................................................................................. 45
LEVETIRACETAMntratamentulepilepsiei ............................................................ 45
Migrena.................................................................................................................. 52
Sumatriptanntratamentulmigrenei .................................................................... 58
Bibliografie............................................................................................................. 62


2

DUREREA

Senzaia de durere reprezint una din problemele fundamentale ale omenirii. Durerea este unul
dintre cele mai importante simptome ntlnite n patologie. Indiferent de localizarea i cauza apariiei,
durerea produce pacienilor o suferin important. Combaterea i suprimarea durerii reprezint unul
dintre obiectivele terapeutice de prima urgen n medicin. Inflamaia este un proces complex,
reprezentat de fenomene de reacie ale organismului fa de agresiunile fizice, chimice i biologice
(infecioase, autoimune, alergice, de natur neoplazic) exogene sau endogene. Reacia inflamatorie se
declaneaz cnd agenii patogeni au o intensitate suficient de mare pentru a produce leziuni tisulare.
Termenul modern de terapia sindromului dureros implic o abordare complex, multimodal, prin
intervenia la nivelul diferitelor verigi ale patogenezei acestuia. Prima etap o reprezint ndeprtarea
factorului cauzator, urmat de inhibarea reaciei locale algice a organismului. Pentru atingerea celul de-al
doilea obiectiv se utilizeaz diferite preparate implicate n blocarea mediatorilor durerii i ai inflamaiei,
respectiv AINS i opioide.
AINS
AINS sunt printre cele mai utilizate medicamente. n Europa reprezint 7,7% dintre prescripiile
medicale (n fapt, utilizarea lor este mult mai crescut prin automedicaie)
1
. n SUA, anual se prescriu
peste 111 milioane de reete, cu un cost ce depete 5 bilioane de dolari; 20 milioane de pacieni iau
AINS cu regularitate
2, 3
. Peste 90% din prescripii sunt pentru persoane cu vrste peste 65 de ani; o treime
dintre ele le utilizeaz zilnic, iar 70%, cel puin o dat pe sptmn
2
.
Istoria AINS ncepe n anul, 1897, cnd Felix Hoffman sintetizeaz acidul acetil salicilic (ASA)
primul AINS. Dup 40 de ani, Douthwaite i Lintott evideniaz efectele secundare ale aspirinei asupra
mucoasei gastrice. n anul 1970 se demonstreaz efectele antiinflamatoare prin inhibiia
prostaglandinelor.
AINS sunt recomandate n tratamentul durerii uoare i moderate. Efectul lor terapeutic este mai
slab dect al opioidelor, dar avantajul lor major este ca nu induc dependena. Antinflamatoarele
nesteroidiene sunt un grup de medicamente cu structura chimic variat, care au drept caracteristic
asocierea n proporie diferit a urmtoarelor aciuni principale: analgezic, antipiretic i
antiinflamatoare.
Analgezia, aciunea antipiretic i cea antiinflamatoare sunt atribuite unei aciuni metabolice
comune de diminuare a sintezei de PG ca urmare a inhibrii ciclooxigenazei (COX), enzima ce
catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici substane
precursoare ale prostaglandinelor, tromboxanilor i prostaciclinei. Inhibarea ciclooxigenazei se face prin
competiia dintre AINS i acidul arahidonic pentru enzim.

Figura 1. Generarea lipidelor biologic active
(modificat dup Boron WF, Boulpaep EL, 2009
2
)
PAF
PL A
2

fosfolipide PG I2
3

membranare PCS
COX PG H2 Izomeraz PG D2, PG E2
acid TXS
arahidonic LOX LT TX A2

Legend:
Enzime Substane active
o PL A2 = fosfolipaza A2
o COX = ciclooxigenaze
o LOX = lipooxigenaza
o PCS = prostaciclin-sintetaza
o TXS = tromboxan-sinetaza
o PAF = platelet activation factor
o PG = prostaglandine
o TX = tromboxan
o LT = leucotriene

4

Cercetrile ultimilor ani au precizat c ciclooxigenaza (prostaglandin endoperoxid sintetaza), enzima
central n biosinteza PG i TX, exist n trei forme izomorfe (izoenzime):
COX-1 este considerat o enzim constitutiv, fiind prezent n esuturile sntoase; ea este
implicat n formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice;
COX-2 este o enzim inductibil, fiind prezent numai n esuturile inflamate, mai ales n
macrofage; sinteza ei este indus de citokinele eliberate de celulele recrutate i activate local.
Recent s-a demonstrat c COX-2 este implicat n carcinogenez;
COX-3 este o variant a COX-1, de care o deosebete o mutaie, de aceea mai este numit COX-
1b ori COX-1 variant (COX-1v).
AINS acioneaz prin inhibarea COX. AINS clasice inhib ambele tipuri de COX, n mod neselectiv.
Inhibarea COX-2 justific efectele farmacodinamice, n timp ce inhibarea COX-1 induce majoritatea
reaciilor adverse. n ultimii ani s-au sintetizat AINS care inhib selectiv COX-2, substane cu reacii
adverse digestive mai atenuate comparativ cu AINS neselective.
n funcie de modul de inhibare a COX, analgeticele antipiretice i antiinflamatorii se pot clasifica:

Tabelul I. Clasificarea AINS n clasice i COX-2 selective (dup Frolich JC, 1997
4
)

AINS clasice (generaia I)
salicilai - acidul acetilsalicilic
derivai de p-aminofenol - fenacetina i paracetamolul
derivai de pirazolon i pirazolidindion - aminofenazona i fenilbutazona;
acizi indolacetici i analogi - indometacina i sulindacul;
derivat al acidului pirolizincarboxilic ketorolacul;
acizi arilalifaticiarilpropionici - ibuprofenul, flurbiprofenul i naproxenul; arilacetici-
diclofenacul;
fenamai sau acizi antranilici - acidul mefenamic;
oxicami - piroxicamul.

AINS inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generaia a II-a)
Blocante selective: meloxicam, nimesulid
Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe pia), celecoxib, parecoxib, etoricoxib,
valdecoxib, lumiracoxib
Cnd recomandm AINS trebuie avute n vedere reaciile adverse, att n curele scurte, dar mai
ales n cazul tratamentului prelungit (mai mult de 4 sptmni). Cele mai importante efecte adverse ale
AINS sunt:
5

Efecte adverse digestive, mergnd de la sindrom dispeptic i epigastralgii pn la sngerri oculte
cu sindrom anemic, hemoragie digestiv superioar i ulcer perforat.
Afectare renal: necroz tubular, insuficien renal cu hiperpotasemie, necroz papilar, nefrit
interstiial, sindrom nefritic.
Reacii alergice de tip anafilactic sunt: erupii cutanate, mai ales urticarie, edem angioneurotic,
crize de astm (uneori de mare gravitate). Aceste reacii pot avea caracter ncruciat pentru toate
antiinflamatoarele nesteroidiene.
Leucopenie sau agranulocitoz alergic provocat ndeosebi de derivaii pirazolidinici.
Decompensarea insuficienei cardiace.
Tulburri la nivelul sistemului nervos: cefalee (mai frecvent), vertij, astenie, rareori somnolen,
insomnie, anxietate, tulburri de memorie, dezorientare, stare de confuzie i alte tulburri psihice,
convulsii, neuropatie periferic manifestat prin parestezii.
Efecte adverse cardiovasculare - infarct, accidente tromboembolice, moarte subit cardiac (n
special pentru coxibi).

Ultimii ani au adus observaii interesante i utile att n ceea ce privete potena analgetic a
multor preparate, unele utilizate de zeci de ani, dar i de profilul de siguran n administrarea lor.
Problematica reaciilor adverse este una de mare importan pentru AINS, deoarece acestea sunt
medicamentele care amelioreaz calitatea vieii, dar nu sunt decisive pentru supravieuire sau pentru
vindecarea bolii de care sufer pacientul. Cu att mai mult sunt relevante problemele legate de profilul
de siguran n folosirea acestora. Subiectele abordate sunt legate n special de efectele adverse
digestive i cardiovasculare.

Ketorolac trometamina n tratamentul durerii

innd cont de o serie de date relativ noi, am considerat util o repoziionare a unui
antiinflamator frecvent utilizat i foarte eficient, preparatul KETOROLAC, att n forma de
administrare per os, ct i parenteral.
Dintre derivaii de heteroaril acid acetic, se remarc ca un element de progres ketorolac
trometamina, produs cu o foarte eficient aciune analgezic, fapt pentru care are ca indicaie principal
terapia durerilor acute de intensitate moderat pn la sever, fiind condiionat att pentru administrare
parenteral, ct i oral. Asupra eficacitii i efectelor farmacodinamice ale acestei substane stau
6

mrturie studiile clinice prezentate n cele 1.290 de citri pe Medline-Pubmed n care se descriu
utilizrile ketorolacului n diverse tipuri de durere acut, mai ales post-operatorie. Dac se utilizeaz
conform prospectului, reaciile adverse (comune ntregii clase de inhibitori neselectivi) sunt reduse la
minimum. Are proprieti analgezice, antiinflamatorii i antipiretice. n Romnia, ketorolac
trometamina se gsete sub form de comprimate filmate care conin 10 mg de ketorolac trometamin
sau injectabil - fiole cu soluie injectabil i.m. 30 mg/ml.
Ketorolacul este indicat n tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-
operatorii, de intensitate moderat-sever. Se poate administra la aduli i la adolescenii cu vrsta de
peste 16 ani.
Ketorolacul cu administrare oral, dozele trebuie ajustate individual, n funcie de severitatea
durerii i rspunsul pacientului. La aduli i adolesceni cu vrste peste 16 ani, doza uzual recomandat
este de 10 mg ketorolac trometanin la fiecare 4 sau 6 ore, n funcie de necesiti. Nu se recomand
depirea unei doze de 40 mg pe zi.
n cazul n care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil:
- pacieni ntre 16-64 ani, cu greutate corporal de minimum 50 kg i cu funcie renal normal - iniial
se administreaz 20 mg ketorolac trometanin, urmat de administrarea a cte 10 mg ketorolac
trometanin de maximum 4 ori pe zi, la intervale de 4 pn la 6 ore;
- pacieni cu greutate corporal mai mic de 50 kg, vrstnici sau pacieni cu insuficien renal 10 mg
de maximum 4 ori pe zi la interval de 4 pn la 6 ore.
Durata total a tratamentului ( administrare parental urmat de administrare oral) nu trebuie s
depeasc 5 zile.
La pacienii la care s-a administrat ketorolac trometamin pe cale parenteral i s-a trecut la
administrare oral, doza combinat zilnic de ketorolac nu trebuie s depeasc 90 mg la aduli (60 mg la
vrstnici, pacieni cu insuficien renal sau cu greutate mai mic de 50 kg), doza oral nedepind 40 mg
pe zi. Instituirea tratamentului oral trebuie efectuat ct mai repede posibil.
n cazul copiilor i adolescenilor, sigurana i eficacitatea administrrii nu au fost stabilite, de aceea,
ketorolac e contraindicat copiilor sub 16 ani.
Reaciile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurt perioad necesar controlrii sinptomelor.
Ketorolac trometamin este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate demonstrat anterior la
ketorolac sau la alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) i la pacienii la care aspirina i ali inhibitori
7

ai sintezei de prostaglandine induc reacii alergice (la astfel de pacieni s-au observat reacii severe de tip
anafilactic).
Ketorolac trometamin este contraindicat n travaliu i la natere. Ca i alte AINS, ketorolac trometamin
este contraindicat la pacienii cu insuficien cardiac sever. Ketorolac trometamin este contraindicat la
pacienii cu afectare renal moderat sau sever (creatinina seric > 442 mol/litru) sau la pacienii cu risc
de insuficien renal datorat depleiei de volum sau deshidratrii. Ketorolac trometamin este
contraindicat la pacienii cu ulcer peptic activ, antecedente de sngerri gastrointestinale, ulceraie sau
perforaie, la pacienii cu sngerri gastrointestinale sau perforaii active relaionate cu terapia anterioar
cu AINS, la pacienii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastrointestinal i la pacienii cu
hemoragie gastrointestinal activ (dou sau mai multe episoade de ulceraii sau sngerri).
Ketorolac trometamin inhib funcia plachetar i este, ca urmare, contraindicat la pacienii cu
hemoragie cerebrovascular suspectat sau confirmat, la pacienii cu operaii cu risc crescut de
hemoragie sau hemostaz incomplet i la cei cu risc crescut de sngerare.
Ketorolac trometamin este contraindicat la pacienii care utilizeaz n mod curent acid acetilsalicilic sau
alte AINS. Combinaia dintre ketorolac trometamin i oxpentifilin (pentoxifilin), sruri de litiu,
probenecid este contraindicat. Ketorolac trometamin este contraindicat la pacienii aflai sub tratament
cu anticoagulante orale sau administrarea concomitent de doze mici de heparin (2500 - 5000 UI la
12 ore), la cei cu antecedente de astm bronic, antecedente de ulcer gastroduodenal sau tulburri de
coagulare, pacienii cu deshidratare, hipovolemie de etiologie variat. Ketorolac trometamin nu este
recomandat copiilor i adolescenilor cu vrsta sub 16 ani. Ketorolac trometamin este contraindicat ca
analgezic preoperator profilactic, datorit inhibrii agregrii plachetare i este contraindicat intraoperator
datorit riscului crescut de sngerare.
Utilizarea ketorolac trometamin concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de
ciclooxigenaz-2 trebuie evitat. Reaciile adverse pot fi minimalizate utiliznd cea mai mic doz
eficient pentru durata cea mai scurt necesar controlrii simptomelor. Pacienii vrstnici prezint o
frecven ridicat de reacii adverse la AINS, n special sngerri gastrointestinale sau perforaii care pot
fi letale.
Sngerarea gastrointestinal, ulceraia sau perforaia, care poate fi letal, a fost raportat pentru
toate AINS i poate surveni n orice moment al tratamentului, cu sau fr simptome de avertizare sau pe
fondul unor antecedente personale de evenimente gastrointestinale. Riscul de sngerri gastrointestinale,
ulceraii sau perforaii este mai mare odat cu mrirea dozelor de AINS la pacienii cu antecedente de
ulcer, n special dac acesta este complicat cu hemoragie sau perforaie i la pacienii vrstnici. Aceti
pacieni trebuie s nceap tratamentul cu cea mai sczut doz disponibil. Terapia combinat cu ageni
protectori (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luat n considerare pentru
8

aceti pacieni i, de asemenea, pentru pacienii care necesit concomitent aspirin doz sczut sau alte
medicamente care probabil mresc riscul gastrointestinal.
Pacienii cu antecedente de toxicitate gastrointestinal, n special dac sunt vrstnici, trebuie s anune
orice simptom abdominal neobinuit (n special sngerare gastrointestinal), n special n etapele iniiale
ale tratamentului. Se recomand pruden la pacienii care primesc medicaie concomitent care poate
mri riscul de ulceraii sau sngerri, cum ar fi corticosteroizi cu administrare oral, anticoagulante, cum
ar fi warfarina, inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare,
cum ar fi acidul acetilsalicilic. AINS trebuie administrate cu precauie la pacienii cu antecedente de boli
gastrointestinale (colit ulceroas, boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate. Ca n cazul altor AINS,
incidena i severitatea complicaiilor gastrointestinale pot crete odat cu creterea dozei i duratei
tratamentului cu Ketorolac trometamin. Riscul de hemoragie gastrointestinal semnificativ clinic este
dependent de doz. Aceast afirmaie este valabil n special la pacienii vrstnici care primesc o doz
medie zilnic de ketorolac trometamin mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc
probabilitatea de apariie a unor complicaii gastrointestinale serioase n cursul tratamentului cu ketorolac
trometamin.
Comprimatele de ketorolac nu sunt recomandate la copii i adolesceni cu vrsta sub 16 ani. Un
studiu extrem de important cu privire la tolerabilitatea ketorolacului n cur scurt este studiul de mare
amploare al lui Forrest J.B. et al., publicat n anul 2002. n cadrul acestui studiu multicentric european, la
care au participat 49 de spitale din Belgia, Elveia, Finlanda, Irlanda, Italia, Marea Britanie, Portugalia i
Spania, au fost evaluate efectele adverse ale ketorolacului, administrat ca analgezic dup operaii
chirurgicale de amploare. Grupul de studiu a cuprins 11.245 de pacieni, din care 5.634 au fost pacieni
crora li s-a administrat ketorolac parenteral pn la 90 mg/zi timp de 1-2 zile i apoi oral pn la 40
mg/zi, n cur cu durata ntre 1-7 zile. Ketorolacul a fost comparat cu AINS utilizate cel mai frecvent n
Europa pentru analgezia n seciile de medicin de urgen: diclofenac (parenteral pn la 150 mg/zi timp
de 12 zile i apoi oral pn la 150 mg/zi n cur de 17 zile) i ketoprofen (parenteral pn la 200 mg/zi
timp de 12 zile, apoi oral pn la 200 mg/zi n cur de 1-7 zile). 5.611 pacieni au primit medicaia cu
care s-a fcut comparaia. n grupul de studiu s-au nregistrat 19 decese, dar autorii au specificat c la nici
unul dintre aceste 19 cazuri nu s-a putut stabili o relaie de cauzalitate direct ntre efectele adverse ale
unuia dintre AINS administrate i deces. Astfel, cauzele morii au fost: stop cardiac la 10 bolnavi, sepsis
la 3, tromboembolism pulmonar la 2 cazuri, iar la cte un caz hemoragie intraoperatorie, insuficien
renal acut pe fondul unei peritonite, carcinom metastatic i insuficien respiratorie.
Cea mai important reacie advers legat de AINS a fost hemoragia post-operatorie de la nivelul plgii
care a aprut la 117 pacieni (1,04 %); reacii alergice severe s-au observat la 12 pacieni (0,12 %), n timp
ce insuficiena renal acut la 10 cazuri (0,09 %). Complicaia cea mai puin frecvent a fost hemoragia
digestiv, care a survenit la numai 4 cazuri (0,04 %), ns aceasta nu s-a observat la nici un caz din lotul
tratat cu ketorolac.
Concluziile autorilor au fost:
Riscul de efecte adverse digestive grave la AINS, inclusiv ketorolac, a fost foarte mic n cazul
tratamentului perioperator de scurt durat.
Riscul de sngerri post-operatorii de la nivelul plgii prin efectul antiagregant al AINS este
redus; el nu a fost statistic semnificativ mai mare pentru ketorolac fa de celelalte AINS i a fost
amplificat de administrarea de anticoagulante pentru profilaxia tromboembolismului pulmonar.
10 pacieni din lot (0,1%) au prezentat insuficien renal acut 3 din grupul ketorolac i 7 din
grupul care a primit alte AINS.
12 pacieni au prezentat reacii alergice severe; nu s-a nregistrat nici un deces; incidena i
severitatea acestor reacii nu au fost diferite la ketorolac fa de celelalte AINS.
Concluzia final a studiului a fost c riscul global de reacii adverse severe a fost foarte sczut, fiind
similar la ketorolac n comparaie cu ketoprofen i diclofenac, iar ketorolacul s-a dovedit sigur n
administrarea n scop analgezic la pacieni, cu condiia respectrii dozelor i duratelor de tratament
recomandate de productor.

Figura 1. Incidena comparativ a reaciilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri =5.634) comparativ
cu alte AINS (nr. cazuri = 5.611) (dup Forrest J.B. et al., 2002
19
)
9



0
Reacie alergic Ketorolac
alt AINS
Insuficien renal acut
Hemoragie digestiv
Hemoragie
Post-operatorie
Deces
10 70 20 30 40 50 60
Hemoragie
Ketorolac 9 61 0 3 5
alt AINS 10 56 4 7 7
Deces
post-operatorie
Hemoragie digestiv
Insuficien renal
Reacie alergic
acut
Figura 2. Incidena comparativ a reaciilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri = 3.058) comparativ
cu ketoprofenul (nr. cazuri = 3043)(dup Forrest J.B. et al., 2002
19
)
10



Figura 3. Incidena comparativ a reaciilor adverse severe la ketorolac (nr. cazuri =2.576) comparativ
cu diclofenacul (nr. cazuri = 2.568)(dup Forrest J.B. et al., 2002
19
)

0
Ketorolac
Reacie alergic
Ketoprofen
Insuficien renal acut
Hemoragie digestiv
Hemoragie
Post-operatorie
Deces
5 25 10 15 20
Hemoragie Hemoragie Insuficien renal
Deces Reacie alergic
Ketorolac 0 22
post-operatorie digestiv acut
0 1 2
5 19 3 3 4 Ketoprofen
0
Reacie alergic
Ketorolac
Diclofenac
Insuficien renal acut
Hemoragie digestiv
Hemoragie
post-operatorie
Deces
5 40 10 15 20 25 30 35
Hemoragie
Ketorolac 9 39 0 2 3
Diclofenac 5 37 1 4 3
Deces
post-operatorie
Hemoragie digestiv
Insuficien renal
acut
Reacie alergic
11


Ketorolacul este un medicament foarte eficient pentru asigurarea analgeziei n situaii de urgen.
Ketorolacul i-a dovedit eficiena ca un analgezic puternic n perioada post-operatorie sau post-
traumatic, fiind utilizat n monoterapie pentru suprimarea sindromului dureros. n cazul durerilor severe,
ketorolacul se poate asocia fr riscuri cu analgezicele opioide. Avantajul oferit de asocierea ketorolacului
cu opioidele este c astfel se poate scdea doza de opioide necesare, implicit riscul de dependen i alte
efecte adverse ale acestora. n dozele recomandate i folosit pe perioade scurte, conform indicaiilor
productorului, ketorolacul prezint un pericol redus de reacii adverse severe, ceea ce l face s fie un
preparat de prim intenie pentru suprimarea sindromului dureros acut n practica medical, atunci cnd
avem nevoie de un analgezic cu efect rapid i intens: dureri post-operatorii, dureri dentare, cefalee sau
migren, dureri lombare, dureri articulare, colici renale i biliare. Posibilitatea administrrii injectabile
constituie un avantaj major fa de alte AINS
4
.

AINS stimuleaz secreia gastric acid i de pepsinogen, independent de PG endogene, printr-un
mecanism post-receptor. AINS pot produce de la simptome gastrointestinale nespecifice (durere
abdominal, dispepsie, grea, vrsturi), pn la esofagit, stricturi esofagiene, gastrite, eroziuni gastrice,
hemoragii, ulcere peptice gastrice sau duodenale, ulcere perforate, ocluzii intestinale.
PG influeneaz direct calitatea barierei mucoasei, prin mai multe efecte:
inhib secreia de HCl, prin inhibarea adenilciclazei din celula parietal. Aceast enzim
transform ATP n AMPc. Acesta stimuleaz proteinkinazele care activeaz ATPaza H+/K+
(pompa de protoni) care elimin printr-un sistem de tubuli ionii H+ la polul luminal al celulei;
stimuleaz secreia de bicarbonat n profunzimea stratului de mucus;
menin irigaia mucoasei, producnd vasodilataie local;
stimuleaz secreia de mucus;
AINS acioneaz att prin mecanism local alterarea direct a barierei mucoasei, ct i prin
mecanism sistemic alterarea metabolismului PG.
Mecanismul local de aciune al AINS (n special al aspirinei) se datoreaz faptului c AINS sunt acizi
slabi. n mediul gastric acid (pH = 2), aceste substane devin neionizate, liposolubile. AINS ptrund prin
mucoasa gastric. n mucoas pH-ul este neutru i AINS redevin acizi ionizai. Ei lezeaz celulele din
vecintate. Mastocitele din submucoas i din lamina propria se degranuleaz i elibereaz mediatori ai
inflamaiei (n special histamin) care stimuleaz secreia de HCl, cresc permeabilitatea mucoasei i
favorizeaz retrodifuzia H+. S-a constatat c retrodifuzia ionilor de H+ este principalul factor care induce
eroziunile i ulcerul de la nivelul mucoasei gastroduodenale.
Tratamentul cronic cu AINS (inclusiv cu aspirin n doze mici) determin o GC reactiv, numit
i gastropatie la AINS; aspectul endoscopic este de gastrit eritematoas sau eritemato-exudativ, uneori
12

eroziv; histologic este prezent hiperplazia foveolar cu infiltrat inflamator minim, uneori eroziuni
epiteliale microscopice.
AINS sunt medicamentele cel mai frecvent incriminate n etiologia UGD, cunoscute pentru
efectul lor ulcerigen. Cum am mai amintit, efectul lor asupra mucoasei este local i sistemic.
Local s-a observat c un comprimat de acid acetilsalicilic nghiit ntreg poate avea o aciune citotoxic
direct asupra mucoasei gastrice, dac se fixeaz ntre faldurile mucoasei. De asemenea, pentru c toate
AINS sunt acizi slabi, ei se depolarizeaz n mediul acid din lumenul gastric; devin liposolubili,
ptrunznd uor n mucoasa gastric i acolo se repolarizeaz, leznd celulele din jur;
Pe cale sistemic, efectul proulcerigen al AINS se datoreaz inhibrii sintezei de PG, efect produs prin
inhibarea COX-1. Scderea sintezei locale de prostaglandine, n special PG E2, duce la secreie sczut de
mucus i bicarbonai i la scderea fluxului sangvin n mucoasa gastric.


Ulcerul gastroduodenal

Implicarea acestei bacterii gram negative n etiopatologia UGD este unanim recunoscut. HP este
implicat n etiopatogenia GC, UGD, adenocarcinomului gastric i limfoamelor gastrice asociate MALT.
Importana lui este confirmat prin faptul c, n 1994, International Agency for Research on Cancer din
SUA, iar ulterior OMS i WHO, au plasat HP n categoria carcinogenilor de ordinul I. HP este singura
bacterie cunoscut implicat direct n procesele de ulcerogenez i carcinogenez.
Puterea patogen a HP rezult din capacitile sale:
Producia bacterian de toxine i enzime agresive citotoxina vacuolizant, amoniacul,
lipopolizaharidul, mucinaza, lipaza i fosfolipaza, hemolizina, alcooldehidrogenaza;
Stimularea local a unui proces inflamator cronic;
Stimularea secreiei gastrice acide.
Producia bacterian de toxine, enzime i alte substane cu efect agresiv asupra mucoasei
gastroduodenale are mai multe componente:
Citotoxina vacuolizant VacA interfereaz cu transportul cationilor ntre compartimentele
citoplasmatice ale celulelor;
BabA2 adezin specific pentru antigenul de grup sangvin A, permite adeziunea HP de celulele
epiteliului gastric;
13

Ureaza enzim produs de HP, care hidrolizeaz ureea din sucul gastric i astfel elibereaz amoniacul,
care va tampona aciditatea gastric, permind bacteriilor s ptrund n profunzimea stratului de mucus,
pn la nivelul celulelor mucoasei gastrice, acolo unde pH-ul este favorabil dezvoltrii bacteriilor. n plus,
amoniacul este o substan cu efect citotoxic propriu, ce are posibilitatea de a antrena, la fel ca i
citotoxina, o vacuolizare a celulelor din epiteliul gastroduodenal. Experimental, amoniacul accelereaz
apoptoza i ntrzie refacerea enterocitelor din mucoasa duodenal a cobailor.
Lipopolizaharidul (LPZ) are rol n modificarea structurii mucusului prin cel puin dou mecanisme
diferite: rol inhibitor asupra procesului de glicozilare i de sulfatare a proteinelor mucusului, antrennd o
schimbare semnificativ a structurii mucinei. n plus, LPZ anumitor sue de HP stimuleaz secreia de
pepsin.
Stimularea secreiei clorhidropeptice hipergastrinemie prin creterea produciei de gastrin din
celulele G antrale, precum i o scdere a secreiei de somatostatin la nivelul celulelor D.
Mucinaza s-a constatat in vitro c HP secret o proteaz (numit mucinaz) care degradeaz mucusul
gastric porcin.
Lipaza i fosfolipaza sunt dou enzime eliberate de HP; in vitro, ele contribuie la degradarea
mucusului gastric de obolan. Lipidele i fosfolipidele din mucus au roluri importante n meninerea
vscozitii lui, n buna funcionare a stratului hidrofob care protejeaz mucoasa gastric i n
mpiedicarea retrodifuziei ionilor H+.
Inducia mediatorilor inflamaiei infecia cronic cu HP este nsoit n mod constant de un
proces inflamator cronic la nivelul mucoasei gastrice. Se produc local cantiti crescute de citokine, cu
diverse efecte proinflamatorii i lezionale: IL 1 (activeaz LT i PMN); IL 2 (activeaz LTH1 i LTC); IL
6 (stimuleaz diferenierea LB i sinteza proteinelor de faz acut la nivelul hepatocitelor); IL 8 (efect
chemotactic i de activare a PMN); TNF a (efect de activare a MF, PMN, celulelor epiteliale i
endoteliale); IFN gama (activarea MF i limfocitelor).
n ultimele decade, dup recunoaterea rolului HP n patologia gastroduodenal i apariia unor
inhibitori foarte puternici ai secreiei acide, strategia terapeutic a UGD a nregistrat schimbri radicale.
Cele mai importante clase de medicamente antiulceroase i locul lor de aciune sunt prezentate n figura
23 i n tabelul IV.
Clasele de antiulceroase cele mai utilizate n prezent sunt IPP i antagonitii receptorilor H2
histaminici.
n cazul UGD HP pozitiv, tratamentul de eradicare a infeciei cuprinde un inhibitor al pompei de protoni
(IPP) n doz dubl, asociat cu dou antibiotice, cel mai frecvent amoxicilin i claritromicin, timp de 7-
14 zile.


Figura 4. Locul de aciune al medicamentelor antiulceroase (dup Aram S., 1997, 46)







Tabelul IV. Principalele medicamente antiulceroase (modificat dup Aram S., 1997, 46)

Mecanismul
de aciune
Grupul de substane DCI Denumirea comercial
Sruri de bismut Subcitrat de
bismut
coloidal
DE NOL
Esteri de zaharoz +
hidroxid Al
Sucralfat SUCRALFAT, VENTER,
GASTROFAIT

Stimularea aprrii
mucoasei

PG de sintez Misoprostol CYTOTEC
14

15


Neutrali-
zarea H+
din sucul
gastric

Antiacide Sruri de Al, Mg,
Ca
ALMAGEL, GELOX
GASTROBENT, MAALOX
DICARBOCALM, GELUSIL
Antimuscarinice Pirezepin GASTROZEPIN
Cimetidin CIMETIDINA, HISTODIL,
TAGAMET, CIMEHEXAL
Ranitidin RANITIDIN, RANIPLEX,
ZANTAC
Nizatidin NIZATIDIN, AXID,
GASTRAX, NIZAX


Antihistaminice H2
Famotidin FAMOTIDINA,
QUAMATEL, ULCERAN
Omeprazol OMEPRAZOL
Esomeprazol ESOMEPRAZOL
Lansoprazol LANZAP
Pantoprazol PANTOPRAZOL,
SELTRAZ,

Scderea
aciditii
luminale
prin:

Inhibarea
secreiei
acide
Inhibitori ai pompei
de protoni
Rabeprazol


Pe plan mondial, AINS sunt cea mai utilizat clas de medicamente. Este firesc ca n aceste
condiii i numrul de pacieni cu reacii adverse digestive induse de AINS s fie important. Din volumul
foarte mare de date, n acest sens se desprind cteva concluzii:
Dup HP, AINS sunt cel mai important factor etiologic al UGD.
Se estimeaz c AINS produc 35% din UGD la nivel mondial.
Pe plan mondial se nregistreaz circa 100.000 decese/an prin complicaii ale UGD.
AINS produc mai frecvent leziuni gastrice dect duodenale (invers fa de HP).
AINS produc mai multe complicaii ale UGD dect HP hemoragie, perforaie, stenoz. Studiile
au artat c riscul global de reacii adverse grave digestive la pacienii care iau AINS este de trei
16

ori mai mare dect la subiecii din loturile de control, iar la pacienii de peste 60 de ani, riscul
crete de 5 ori.
n SUA exist peste 20 de milioane de pacieni care iau AINS pe termen lung. Dintre acetia, mai mult de
jumtate au la un moment dat reacii adverse digestive, mergnd de la un banal sindrom dispeptic pn la
complicaii severe. Riscul de spitalizare pentru efecte adverse digestive severe este estimat la 1-2% pe an,
ceea ce reprezint ntre 200.000 400.000 spitalizri pe an. Costul foarte mare al ngrijirilor medicale se
cumuleaz n aceste cazuri cu absenteismul la locul de munc, costul ngrijirilor post-operatorii etc.
Efectele adverse digestive ale AINS se caracterizeaz printr-o slab corelare clinico-endoscopic:
Gastropatia AINS este asimptomatic n 50% din cazuri.
80% dintre pacienii cu RA digestive severe sunt asimptomatici.
dintre pacienii cu epigastralgii i sindrom dispeptic nu au leziuni endoscopice.
60% dintre UGD se pot complica cu HDS sau perforaie n absena durerii.
Pacienii n vrst au mai frecvent tendina la UGD asimptomatic, dar cu complicaii.
Prognosticul HDS i perforaiilor induse de AINS sunt mai grave dect n populaia non-consumatoare de
AINS.
Pacienii cu risc crescut de hemoragii digestive superioare post-AINS sunt prezentai n tabelul V.
S-au efectuat numeroase studii multicentrice pe loturi mari de pacieni care au confirmat superioritatea
asocierii IPP pe durata tratamentului cu AINS neselective, fa de asocierea cu H2 blocante, misoprostol
i sucralfat.
Dozele de IPP recomandate sunt:
Omeprazol - 2040 mg/zi
Pantoprazol - 40 mg/zi
Esomeprazol - 20-40 mg/zi;
Lansoprazol - 30 mg/zi.
Conform rezultatelor unui studiu publicat n 2001 de Chan F.K. et al., administrarea concomitent
de omeprazol a fost eficient pentru prevenirea resngerrii la un lot de pacieni HP negativi sub
tratament cu AINS neselective care prezentaser anterior ulcere hemoragice induse de AINS.
ntr-un trial clinic publicat n 2006 de Scheiman J.M. et al., esomeprazolul a fost de circa 4 ori
mai eficient dect placebo n prevenirea ulcerelor induse de AINS.
Un studiu clinic mai recent, publicat de Regula J. et al. n 2006, a comparat eficacitatea proteciei oferite
de pantoprazol (20 sau 40 mg/zi) comparativ cu omeprazol (20 mg/zi) pe un lot de 595 de pacieni cu
artrit reumatoid, sub tratament zilnic cu AINS neselective. Dup 6 luni de tratament, probabilitatea
pacienilor de a nu prezenta UGD a fost de 91% pentru pantoprazol 20 mg/zi, 93% pentru omeprazol 20
mg/zi i 95% pentru pantoprazol 40 mg/zi.
Datorit raportului bun cost-eficien (exist preparate generice relativ ieftine cu eficacitate foarte
bun) i a reaciilor adverse de obicei minore, asocierea IPP cu AINS neselective este varianta preferat
pentru profilaxia i tratamentul leziunilor gastroduodenale induse de AINS.
Antagonitii receptorilor H2
Studiile au artat c asocierea H2 blocantelor n doz standard la tratamentul cu AINS previne
mai ales apariia UD, mai puin apariia UG. n studiul lui Taha A.S. et al., efectuat pe un lot de 285 de
pacieni sub tratament cronic cu AINS neselective, blocantele H2 n doz dubl (famotidina 40 mg x 2/zi)
au fost eficace mai ales n prevenirea UD.

Figura 5. Incidena cumulativ a UG i UD la 24 de sptmni (dup Taha A.S. et al., 1996
64
)
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
20%
Placebo
Famotidin 40 mg/zi
Famotidin 80 mg/zi
Placebo 20% 13%
Famotidin 40 mg/zi 13% 4%
Famotidin 80 mg/zi 8% 2%
UG UD


O metaanaliz publicat de Leandro G. et al. n 2001 a artat c administrarea concomitent de
IPP sau misoprostol pentru prevenirea reaciilor adverse severe gastroduodenale n cursul tratamentelor
scurte cu AINS (sub 30 de zile) a fost mai eficient dect administrarea H2 blocantelor. Blocantele H2
sunt superioare fa de placebo, dar inferioare fa de IPP n prevenirea ulcerelor induse de AINS.
n cazul pacienilor cu risc crescut de complicaii digestive, se consider c eficacitatea profilaxiei
oferit de H2 blocante nu este suficient, preferndu-se IPP.

17

18

IPP - Omeprazol

Omeprazolul, un amestec racemic de doi enantiomeri, scade secreia gastric acid, printr-un
mecanism de aciune foarte intit. Este un inhibitor specific al pompei de protoni din celula parietal. Are
aciune rapid i ofer control prin inhibarea reversibil a secreiei gastrice acide n cazul administrrii o
dat pe zi.
Omeprazolul este o baz slab i este concentrat i convertit n forma activ n mediul foarte acid
din canaliculii intracelulari din celulele parietale, unde inhib enzima ATP-aza H+K+- pompa de protoni.
Acest efect asupra etapei finale a procesului de formare a secreiei gastrice acide depinde de doz i ofer
o inhibare foarte eficient att a secreiei acide bazale, ct i a celei stimulate, indiferent de stimul.

Efecte farmacodinamice:
Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazolului asupra secreiei
acide.
Efectul asupra secreiei gastrice acide
Administrarea oral de omeprazol o dat pe zi produce o inhibare rapid i eficient a secreiei
acide gastrice diurne i nocturne, cu un efect maxim obinut n 4 zile de tratament. Cu omeprazol 20 mg, o
scdere medie cu cel puin 80% a aciditii intragastrice pe 24 de ore este meninut la pacienii cu ulcer
duodenal, cu o scdere medie a secreiei acide maximale dup stimularea cu pentagastrin de circa 70%,
la 24 de ore dup administrare.
Administrarea oral de omeprazol 20 mg menine un pH intragastric 3 pentru o perioad medie
de ore din perioada de 24 de ore, la pacienii cu ulcer duodenal.
Consecutiv reducerii secreiei acide i aciditii intragastrice, omeprazolul are un efect dependent
de doz de reducere/normalizare a expunerii acide a esofagului la pacienii cu boal de reflux
gastroesofagian.
Inhibarea secreiei acide este legat de aria de sub curba concentraiei plasmatice, n funcie de
timp (ASC) a omeprazolului, i nu de concentraia plasmatic efectiv la un moment dat.

n cazul tratamentului cu omeprazol nu s-a observat fenomenul de tahifilaxie. Omeprazol capsule
gastrorezistente este indicat pentru:
Aduli
Tratamentul ulcerelor duodenale
Prevenirea recderii ulcerelor duodenale
19

Tratamentul ulcerelor gastrice
Prevenirea recderii ulcerelor gastrice
n combinaie cu antibiotice adecvate, pentru eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori) n ulcerul
peptic
Tratamentul ulcerelor gastrice i duodenale asociate cu AINS
Prevenirea apariiei ulcerelor gastrice i duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienii cu
risc crescut
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul de lung durat al pacienilor cu esofagit de reflux vindecat
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian
Tratamentul sindromului Zollinger-Elliso.

Copii i adolesceni
Copii cu vrsta de peste 1 an i greutate corporal 10 kg
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul simptomatic al pirozisului i regurgitrii acide n boala de reflux gastroesofagian.
Copii cu vrsta peste 4 ani i adolesceni
n combinaie cu antibiotice, n tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. Pylori.
Tratamentul ulcerelor duodenale
Doza recomandat la pacienii cu ulcer duodenal activ este de 20 mg omeprazol o dat pe zi. La majoritatea
pacienilor, vindecarea apare n dou sptmni. La pacienii care nu s-au vindecat complet dup
tratamentul iniial, vindecarea apare de obicei n urmtoarele dou sptmni. La pacienii cu ulcer
duodenal i rspuns terapeutic slab, se recomand 40 mg omeprazol o dat pe zi, iar vindecarea se obine
de obicei n 4 sptmni.
Prevenirea recderii ulcerelor duodenale
Pentru prevenirea recderii ulcerului duodenal la pacienii cu H. pylori negativ sau atunci cnd eradicarea
H. pylori nu este posibil, doza recomandat este de 20 mg omeprazol o dat pe zi. La unii pacieni, o
doz zilnic de 10 mg poate fi suficient. n caz de eec terapeutic, doza poate fi crescut la 40 mg.
Tratamentul ulcerelor gastrice
Doza recomandat este de 20 mg omeprazol o dat pe zi. La majoritatea pacienilor, vindecarea are loc n 4
sptmni. La pacienii care nu s-au vindecat complet dup tratamentul iniial, vindecarea are loc n
urmtoarele 4 sptmni. La pacienii cu ulcer gastric i rspuns terapeutic slab, se recomand 40 mg
omeprazol o dat pe zi, iar vindecarea se obine de obicei n 8 sptmni.
Prevenirea recderii ulcerelor gastrice
20

Pentru prevenirea recderilor la pacieni cu ulcer gastric i rspuns terapeutic slab, doza recomandat este
de 20 mg omeprazol o dat pe zi. Dac este necesar, doza poate fi crescut pn la 40 mg omeprazol o
dat pe zi.

Eradicarea H. pylori n ulcerul peptic
Pentru eradicarea H. pylori, alegerea antibioticelor trebuie s in cont de tolerana pacientului la
medicamente i trebuie efectuat n conformitate cu tiparele de rezisten locale, regionale i naionale i
cu ghidurile de tratament.
20 mg omeprazol + claritromicin 500 mg + amoxicilin 1000 mg, fiecare de dou ori pe zi timp
de o sptmn, sau
20 mg omeprazol + claritromicin 250 mg (alternativ 500 mg) + metronidazol 400 mg (sau 500
mg sau tinidazol 500 mg), fiecare de dou ori pe zi timp de o sptmn, sau
40 mg omeprazol o dat pe zi cu amoxicilin 500 mg i metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau
tinidazol 500 mg), ambele de trei ori pe zi timp de o sptmn.
Dup fiecare regim de tratament, dac pacientul continu s aib H. pylori pozitiv, terapia poate fi
repetat.
Tratamentul ulcerelor gastrice i duodenale asociate AINS
Doza recomandat este de 20 mg omeprazol o dat pe zi. La majoritatea pacienilor, vindecarea are loc n 4
sptmni. La pacienii care nu s-au vindecat complet dup tratamentul iniial, vindecarea apare de obicei
dup nc 4 sptmni de tratament.
Prevenirea apariiei ulcerelor gastrice i duodenale asociate AINS la pacienii cu risc crescut
Pentru prevenirea apariiei ulcerelor gastrice sau duodenale asociate AINS la pacienii cu risc crescut
(vrsta > 60 ani, istoric de ulcere gastrice i duodenale, istoric de hemoragie digestiv superioar), doza
recomandat este de 20 mg omeprazol o dat pe zi.
Tratamentul esofagitei de reflux
Doza recomandat este de 20 mg omeprazol o dat pe zi .
La majoritatea pacienilor, vindecarea apare n 4 sptmni. La acei pacieni care nu s-au vindecat
complet dup cura iniial, vindecarea are loc n urmtoarele 4 sptmni de tratament. La pacienii cu
esofagit de reflux sever se recomand 40 mg omeprazol o dat pe zi, iar vindecarea este de obicei
obinut n 8 sptmni.
Tratamentul de lung durat al pacienilor cu esofagit de reflux vindecat
Pentru tratamentul de lung durat al pacienilor cu esofagit de reflux vindecat, doza recomandat este
de 10 mg omeprazol o dat pe zi. Dac este necesar, doza poate fi crescut la 20 - 40 mg omeprazol o dat
pe zi.
21

Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian
Doza recomandat este de 20 mg omeprazol pe zi. Pacienii pot rspunde adecvat la 10 mg pe zi i de
aceea trebuie luat n considerare ajustarea individual a dozei.
Dac nu s-a obinut controlul simptomelor dup 4 sptmni de tratament cu 20 mg omeprazol pe zi, se
recomand investigaii suplimentare.
Tratamentul Sindromului Zollinger-Ellison
La pacienii cu sindrom Zollinger-Ellison doza trebuie ajustat individual i tratamentul trebuie continuat
att ct este indicat din punct de vedere clinic. Doza iniial este de 60 mg omeprazol pe zi. Toi pacienii
cu boal sever i rspuns inadecvat la alte terapii au fost controlai eficient i peste 90% dintre pacieni
au fost meninui pe doze de 20 - 120 mg omeprazol pe zi. Atunci cnd doza depete 80 mg pe zi,
aceasta trebuie divizat i administrat n dou prize zilnice.
Doze la copii i adolesceni
Copii cu vrsta peste 1 an i greutate corporal 10 kg
Tratamentul esofagitei de reflux
Tratamentul simptomatic al pirozisului i regurgitrii acide n boala de reflux gastro-esofagian:
Dozele recomandate sunt urmtoarele:
Vrst Greutate Doze

1 an 10-20 kg 10 mg o dat pe zi. Dac este necesar, doza poate fi crescut pn la 20 mg o
dat pe zi.

2 ani >20 kg 20 mg o dat pe zi. Dac este necesar, doza poate fi crescut pn la
40 mg o dat pe zi.

Esofagita de reflux: durata tratamentului este de 4-8 sptmni.
Tratamentul simptomatic al pirozisului i regurgitrii acide n boala de reflux gastro-esofagian:
Durata tratamentului este de 2-4 sptmni. Dac controlul simptomelor nu a fost obinut dup 2-4
sptmni, pacientul necesit investigaii suplimentare.
Copii cu vrsta peste 4 ani i adolesceni
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de H. pylori
Pentru alegerea terapiei combinate adecvate, trebuie luate n considerare reglementrile oficiale naionale,
locale i regionale privind rezistena bacterian, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori
pn la 14 zile) i utilizarea corespunztoare a medicamentelor antibacteriene. Tratamentul trebuie
monitorizat de un medic specialist.
22

Dozele recomandate sunt urmtoarele:

Greutate Doze

15 30 kg n asociere cu dou antibiotice: 10 mg omeprazol, amoxicilin 25 mg/kg i
claritromicin 7,5 mg/kg, administrate mpreun de dou ori pe zi, timp 1 sptmn.
31 40 kg n asociere cu dou antibiotice: 20 mg omeprazol, amoxicilin 750 mg i
claritromicin 7,5 mg/kg, administrate mpreun de dou ori pe zi, timp 1 sptmn

> 40 kg n asociere cu dou antibiotice: 20 mg omepazol, amoxicilin 1 g i claritromicin
500 mg, administrate mpreun de dou ori pe zi, timp de 1 sptmn



Mod de administrare
Se recomand administrarea capsulelor de omeprazol diminea, nghiite ntregi cu jumtate de pahar de
ap. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfrmate.

Pentru pacienii cu dificulti de nghiire i pentru copiii care pot bea sau nghii alimente semisolide
Pacienii pot desface capsula i nghii coninutul cu jumtate de pahar de ap sau dup amestecarea
coninutului ntr-un lichid uor acid, de exemplu suc de fructeo compot de mere sau n ap plat. Pacienii
pot fi atenionai c dispersia trebuie luat imediat (sau n urmtoarele 30 de minute) i ntotdeauna agitat
nainte de a fi but i urmat de cltirea cu jumtate de pahar de ap. NU UTILIZAI lapte sau ap
carbogazoas. Microgranulele cu nveli enteric nu trebuie mestecate.
Omeprazolul, ca toate medicamentele antiacide, poate scdea absorbia vitaminei B12
(ciancobalamin) din cauza hipo- sau aclorhidiei. Aceasta ar trebui luat n considerare n cazul
tratamentului de lung durat, la pacienii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbie redus
a vitaminei B12.
Omeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La nceperea sau terminarea tratamentului cu
omeprazol, trebuie luate n considerare potenialul de interaciuni cu medicamentele metabolizate de
CYP2C19.
A fost observat o interaciune ntre clopidogrel i omeprazol (vezi pct. 4.5). Importana clinic a
acestei interaciuni nu este clar. Ca o precauie, utilizarea concomitent a omeprazolului i
clopidogrelului trebuie descurajat
5
.
23

Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament de lung durat, dei acesta nu este recomandat.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la creterea uoar a riscului de infecii
gastrointestinale cu germeni ca Salmonella i Campylobacter (vezi pct. 5.1). Similar tuturor tratamentelor
de lung durat, mai ales cnd perioada de tratament depete durata de un an, pacienii trebuie
monitorizai periodic. ntr-un studiu clinic ncruciat, clopidogrel (n doz de ncrcare de 300 mg urmat
de 75 mg/zi) singur i n asociere cu omeprazol (80 mg administrate concomitent cu clopidogrel) au fost
administrate timp de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost redus cu 46% (Ziua
1) i 42% (Ziua 5), cnd clopidogrelul i omeprazolul au fost administrate mpreun. Media inhibrii
agregrii plachetare (IAP) a fost redus cu 47% (24 ore) i 30% (Ziua 5), cnd clopidogrelul i
omeprazolul au fost administrae mpreun. ntr-un alt studiu s-a observat c administrarea
clopidogrelului i omeprazolului la diferite perioade de timp nu a mpiedicat interaciunea lor care este
probabil determinat de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Din studiile clinice i cele
observaionale au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaiile clinice ale acestei interaciuni
FC/FD n sensul apariiei unor evenimente cardiovasculare majore.
Cele mai frecvente reacii adverse (1-10% dintre pacieni) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaie,
diaree, flatulen i grea/vrsturi.

Emeza i combaterea ei prin medicaie antiemetic - ondansetron

Reflexul de vom

Act reflex complex, care const n evacuarea coninutului gastric (uneori i intestinal) prin
cavitatea bucal.
De cele mai multe ori este precedat de grea, hipersalivaie, transpiraie i uneori hipotensiune.
Mecanism:
Actul vomei ncepe printr-un inspir profund cu oprirea respiraiei.
Vlul palatin i laringele se ridic, glota se nchide, n timp ce esofagul i stomacul se relaxeaz,
iar canalul piloric i pilorul se contract.
Muchii presei abdominale (diafragma i musculatura abdominal) se contract puternic,
comprimnd stomacul i asigurnd evacuarea coninutului su prin esofagul relaxat.



Reflexul de vom poate fi declanat de la nivelul stomacului ca urmare a unor excese alimentare, exces
de alcool sau alimente grase, alimente alterate;
De la nivelul unora din viscerele abdominale (apendice, colecist, intestin, ci urinare, uter) sau
toracice (miocard).
Iritarea filetelor senzitive din faringe declaneaz rapid voma. Iritaia meningeal i
hipertensiunea intracranian, iritaia labirintic (rul de main) se asociaz cu vrstura.
Mirosurile dezagreabile sau vederea unor alimente neplcute declaneaz voma prin mecanism
cortical.
Substane toxice exogene sau endogene (acidoza diabetic, insuficiena renal, graviditatea) pot
determina vrsturi prin iritarea receptorilor gastrici sau prin stimulare central.
Principalele medicamente care induc voma sunt ipeca (prin iritaia mucoasei gastrice) i
apomorfina (aciune asupra centrului vomei).
Chimio i radioterapia.

Ageniichimio/radioterapici

24

Eliberaredeserotonindinrec.enterocromafiniciaimuc.intestinale

Antagonitii receptorilor de serotonin
blocheaz selectiv excitarea neuronilor presinaptici 5HT3

posibil i a

neuronilorcentraliai
nucleilorvagali

Serotonina este o amin derivat de indol
Serotonina acioneaz ca neurotransmitor; intervine n producerea somnului, n procese mintale
i afective, n funcii motorii, n termoreglare, n reglarea presiunii arteriale, n actul vomei, n
funcii hormonale.
Receptorii de tip 5-HT3 sunt receptori de tip canal ionic.
Activarea acestora produce o depolarizare neuronal rapid, printr-un influx tranzitor, consecutiv
deschiderii de canale cationice neselective.
Aceti receptori pot fi desensibilizai i resensibilizai foarte rapid.
Att receptorii 5-HT3 de la nivelul tubului digestiv, ct i cei de la nivel central (localizai n area
postrema i nucleul tractului solitar) sunt implicai n producerea vomei, mai ales cea produs de
chimioterapice.


Principaleleclasedemedicamenteantiemetice
Clase Medicamente
Anti-cholinergice scopolamina (L-hyoscine)
25

26

Anti-histamine cinnarizine
cyclizine
promethazine
Antagoniti de Dopamin metoclopramide
domperidone
droperidol (withdrawn 2001)
haloperidol
Cannabinoide nabilone
Corticosteroizi dexamethasone
Analogi de Histamin betahistine
Antagoniti de receptori 5 HT3 granisetron
ondansetron
tropisetron

Ondansetron 4 mg, 8 mg comprimate filmate

Indicaii terapeutice
Aduli
Tratamentul greurilor i vrsturilor produse de chimioterapie i radioterapie.
Prevenirea i tratamentul greurilor i vrsturilor post-operatorii.
Copii i adolesceni
Tratamentul greurilor i vrsturilor produse de chimioterapie la copii cu vrsta 6 luni.
Prevenirea i tratamentul greurilor i vrsturilor post-operatorii la copii cu vrsta 1 lun.


Doze i mod de administrare
Grea i vrsturi produse de chimioterapie i radioterapie
Aduli
Potenialul emetogen al tratamentului cancerului variaz n funcie de dozele i combinaiile din schemele
de chimioterapie i radioterapie utilizate. Doza de ondansetron ar trebui s fie flexibil i selectat dup
cum se arat mai jos.

Chimioterapia i radioterapia emetogen: Ondansetronul poate fi administrat pe cale rectal, oral
(comprimate sau sirop), intravenoas sau intramuscular. Pentru majoritatea pacienilor tratai de
chimioterapia sau radioterapia emetogen, ondansetron 8 mg trebuie administrat sub form de injecie
intravenoas sau intramuscular lent cu puin timp nainte de tratament, urmat de 8 mg oral o dat la 12
ore.
Doza oral de ondansetron recomandat este de 8 mg cu 1-2 ore nainte de tratament i 8 mg la 12 ore
dup tratament.
Pentru efect emetic ntrziat sau prelungit dup primele 24 de ore tratamentul trebuie continuat pn la
5 zile i administrare rectal pn la 3 zile dup o cur de tratament. Doza oral recomandat este de 8 mg
de dou or i pe zi.
Chimioterapie citostatic intens emetogen (de exemplu cu Cisplatin). La pacienii care primesc
chimioterapie citostatic intens emetogen, de exemplu cu doze mari de cisplatin, se poate administra
ondansetron pe cale intravenoas.
Pentru efect emetic ntrziat sau prelungit, dup primele 24 de ore tratamentul va fi continuat nc 5 zile.
Doza oral recomandat este de 8 mg de dou or i pe zi.
Copii i adolesceni
Greaa i vrsturile induse de chimioterapie la copii cu vrsta 6 luni i adolesceni
Doza pentru greaa i vrsturile induse de chimioterapie poate fi calculat pe baza suprafeei corporale
(SC) sau greutate - a se vedea mai jos. Dozarea pe baza greutii determin doze zilnice totale mai mari n
comparaie cu dozarea pe baza SC (pct. 4.4 i 5.1). Nu exist date din studii clinice controlate privind
utilizarea ondansetronului n prevenirea greei i vrsturilor induse de chimioterapia ntrziat sau
prelungit. Nu exist date din studii clinice controlate privind utilizarea de ondansetron pentru greaa i
vrsturile induse de radioterapie la copii.



27

Dozarea pe baza SC

Ondansetronul ar trebui s fie administrat chiar nainte de chimioterapie n doz unic intravenoas de 5
mg/m
2
. Doza intravenoas nu trebuie s depeasc 8 mg. Administrarea pe cale oral poate ncepe dup
12 ore i poate fi continuat pn la 5 zile (tabelul 1). Doza zilnic total nu trebuie s depeasc doza de
32 mg recomandat la adult.

Tabelul 1. Dozarea pe baza SC pentru chimioterapie - copii cu vrsta 6 luni i adolesceni
SC Ziua 1
(a,b)
Zilele 2-6
(b)

< 0.6 m
2
5 mg/m
2
i.v. plus
2 mg sirop dup 12 ore
2 mg sirop la 12 ore
0.6 m
2
5 mg/m
2
i.v. plus
4 mg sirop sau comprimate dup
12 ore
4 mg sirop sau comprimate la
12 ore

a. Doza intravenoas nu trebuie s depeasc 8 mg.
b. Doza zilnic total nu trebuie s depeasc doza recomandat la aduli de 32 mg.
Dozare pe baza greutii
Dozarea pe baza greutii rezult n obinerea unor doze zilnice totale mai mari n comparaie cu dozarea
pe baza SC (pct. 4.4 i 5.1.). Ondansetronul ar trebui s fie administrat chiar nainte de chimioterapie n
doz unic intravenoas de 0,15 mg/kg. Doza intravenoas nu trebuie s depeasc 8 mg. Dou doze
suplimentare intravenoase pot fi administrate ntr-un interval de 4 ore. Doza zilnic total nu trebuie s
depeasc doza recomandat la adult de 32 mg. Administrarea pe cale oral poate ncepe 12 ore mai trziu
i poate fi continuat pn la 5 zile (tabelul 2).


28

Tabelul 2. Dozarea pe baza greutii pentru chimioterapie - copii cu vrsta 6 luni i adolesceni
Greutate Ziua 1
(a,b)
Zilele 2-6
(b)

10 kg Pn la 3 doze de 0.15 mg/kg la 4 ore 2 mg sirop la 12 ore
> 10 kg Pn la 3 doze de 0.15 mg/kg la 4 ore 4 mg sirop sau
comprimate la 12 ore

Vrstnici

Ondansetronul este bine tolerat de ctre pacienii cu vrsta peste 65 de ani, nefiind necesar o modificare a
dozei, a frecvenei dozei sau a cii de administrare. V rugm s consultai de asemenea "Grupuri speciale
de pacieni".
Grea i vrsturi post-chirurgicale
Aduli:
Pentru prevenirea greei i vrsturilor post-chirurgicale (GVPO), ondansetronul poate fi administrat pe cale oral
sau prin injecie intravenoas. Pentru administrare oral: 16 mg cu o or nainte de anestezie. Alternativ, se pot
administra 8 mg cu o or nainte de anestezie, urmate de dou doze de 8 mg la interval de 8 ore. Tratamentul
instituit pentru GVPO: este recomandat administrarea intravenoas.
Copii i adolesceni
GVPO la copii cu vrsta 1 lun i adolesceni
Formulri orale:
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea de ondansetron administrat oral n prevenirea sau tratamentul
GVPO; n acest scop este recomandat administrarea iv. Nu exist date privind utilizarea ondansetronului
n tratamentul greurilor i vrsturilor la copiii sub 2 ani.

29

30

Vrstnici:
Exist o experien limitat n ceea ce privete prevenirea i tratamentul GVPO la pacienii n vrst. Cu
toate acestea, ondansetronul este bine tolerat n acest grup de pacieni tratai prin chimioterapie. V rugm
s consultai de asemenea "Grupuri speciale de pacieni".
Grupuri speciale de pacieni:
Pacieni cu afeciuni renale
Nu este necesar o modificare a dozei, a frecvenei dozei sau a cii de administrare.
Pacieni cu afeciuni hepatice
Clearance-ul Osetron este redus simitor, iar timpul de njumtire prin eliminare este prelungit semnificativ la
pacienii cu insuficien hepatic moderat sau sever. Doza maxim recomandat este 8 mg/zi.
Pacieni cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei
Timpul de njumtire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecii cunoscui ca avnd o
metabolizare redus a sparteinei i debrisochinei. Ca urmare, la aceti pacieni, administrarea repetat nu va
duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate n populaia general. Nu sunt necesare
modificri ale dozei zilnice sau ale frecvenei administrrii.
Contraindicaii: Utilizarea concomintent cu apomorfina (vezi: Interaciuni cu alte medicamente).
Grupa farmacoterapeutic: antiemetice, antagoniti ai receptorilor 5HT3 serotoninici, codul
A04AA01
Ondansetronul acioneaz ca antagonist de mare selectivitate la nivelul receptorilor 5-HT3
serotoninici. Mecanismul efectului antiemetic nu este pe deplin cunoscut.
Greurile i vrsturile produse de chimioterapice, citostatice i radioterapie se atribuie eliberrii de
serotonin n peretele intestinal cu iniierea unui reflex de vom prin activarea vagal a
receptorilor 5-HT3.
Receptorii serotoninergici de tip 5-HT3 sunt prezeni att periferic, la nivelul terminaiilor vagale,
ct i central, n zona chemoreceptorilor din zona postrem.
Activarea vagal aferent poate determina eliberarea 5-HT n zona postrem, localizat n peretele
celui de-al patrulea ventricul. Aceasta poate determina emeza printr-un mecanism central.
De aceea, efectul antiemetic al Osetronului este probabil datorat antagonismului receptorilor 5-
HT3 cu neuronii localizai att periferic, ct i la nivel SNC.
31

Mecanismele de aciune n grea i vrsturile post-operatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista
ci comune cu greaa i vrsturile induse de citotoxice. ntr-un studiu farmaco-psihologic efectuat
pe voluntari, ondansetronul nu a demonstrat un efect sedativ.
Ondansetronul nu pare a altera concentraia plasmatic a prolactinei.
Rolul ondansetronului n emeza indus de opiacee nu este nc stabilit.
Proprieti farmacocinetice
Absorbie
Ondansetronul este bine absorbit pasiv i complet din tractul gastrointestinal i trece primul pasaj
hepatic (biodisponibilitatea este aproximativ 60%).
Dup o doz de 8 mg, peak-ul plasmatic este de aproximativ 30 ng/ml i se obine dup 1,5 ore.
Pentru doze peste 8 mg, exist creteri n concentraia plasmatic mai mari dect proporia de
cretere a dozei. Aceasta poate arta metabolizarea n primul pasaj hepatic la doze orale mai
mari.
n cazul administrrii orate, biodisponibilitatea este uor crescut n prezena alimentelor, dar nu
este afectat de administrarea antiacidelor.
Studii efectuate la voluntari sntoi vrstnici au demonstrat o cretere uoar, dar
nesemnificativ din punct de vedere clinic a biodisponibilitii orate (65%) i a timpului de
njumtire plasmatic (5 ore) ale ondansetronului n funcie de vrst.
Au fost observate diferene n funcie de sex n distribuia ondansetronului, femeile avnd o
vitez i o mrime a absorbiei mai mari dup administrarea oral a unei doze, un clearance
sistemic i un volum aparent de distribuie reduse (n funcie de greutate) i o biodisponibilitate
absolut mai mare datorit concentraiilor plasmatice mai mari de ondansetron. Aceste
concentraii plasmatice mai mari pot fi explicate parial de diferenele de greutate dintre femei i
brbai. Nu se cunoate dac aceste diferene legate de sex sunt importante din punct de vedere
clinic.
Distribuia:
Distribuia ondansetronului dup administrarea pe cale oral, intramuscular sau intravenoas este
similar, cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de aproximativ 3 ore i un volum de
distribuie la starea de echilibru de aproximativ 140 de litri. O expunere sistemic echivalent se
obine dup administrarea intramuscular i intravenoas a ondansetronului.
32

Legarea ondansetronului de proteine se realizeaz 70-76%. Nu s-a stabilit dac exist o legtur direct
ntre concentraia plasmatic i efectul anti-emetic. Ondansetronul este predominant eliminat din circulaia
sistemic prin cile enzimatice ale metabolismului hepatic. Mai puin de 5% din doza absorbit este
excretat nemodificat prin urin. Absena enzimei CYP2D6 nu afecteaz farmacocinetica
ondansetronului. Proprietile farmacocinetice ale ondansetronului sunt neschimbate la doze repetate.
6

Ondansetron 4 mg, 8 mg, soluie injectabil
Indicaii terapeutice

Tratamentul greurilor i vrsturilor produse de chimioterapie i radioterapie.
Prevenirea i tratamentul greurilor i vrsturilor post-operatorii.
Dozeimoddeadministrare

Administrareparenteral(intramusculariintravenos).
Osetron este indicat la aduli, copii cu vrsta peste 2 ani sau cu o suprafa corporal mai mare de 0,6 m
2
i adolesceni.
Doze
Chimioterapie i radioterapie
Potenialul emetogen al tratamentului cancerului variaz n funcie de dozele i de combinaia de
chimioterapice sau radioterapie utilizate. Doza variaz ntre 8-32 mg ondansetron pe zi.

Chimioterapie i radioterapie emetogen: Ondansetronul se poate administra, de asemenea, pe cale
rectal, oral (comprimate i sirop), parenteral (intramuscular i intravenos).
Aduli
Doza recomandat pentru administrare intravenoas este de 8 mg ondansetron imediat nainte de
tratamentul chimioterapic sau radioterapic, urmat de 8 mg ondansetron dup 12 ore. Pentru prevenirea
emezei ntrziate sau prelungite dup primele 24 ore, tratamentul cu ondansetron administrat pe cale oral
sau rectal trebuie continuat timp de pn la 5 zile, n doz de 8 mg ondansetron de dou ori pe zi.

Copii i adolesceni
Doza recomandat este de 5 mg ondansetron/m
2
care se administreaz n doz unic intravenoas imediat
nainte de nceperea chimioterapiei, urmat dup 12 ore de administrarea oral a 4 mg ondansetron; se
administreaz n continuare 4 mg ondansetron de 2 ori pe zi pe tot parcursul curei i nc 5 zile dup
terminarea acesteia.
33


Chimioterapie intens emetogen
Aduli
Doza iniial recomandat este de 8 mg ondansetron, administrat intravenos lent imediat naintea edinei
de chimioterapie sau oral cu 1-2 ore nainte, urmat dup 12 ore de 8 mg ondansetron, administrat oral.
Pentru profilaxia emezei tardive sau prelungite, dup primele 24 de ore, se administreaz n continuare 8
mg ondansetron de 2 ori pe zi, oral sau rectal, timp de pn la 5 zile, dup o cur de chimioterapie. Pentru
majoritatea pacienilor tratai cu doze mari de chimioterapice cu potenial emetogen, de exemplu doze
mari de cisplatin, ondansetronul s-a dovedit eficace dac s-a administrat dup una dintre schemele
urmtoare:
- doz unic de 8 mg ondansetron administrat intravenos lent imediat nainte de chimioterapie;
- o doz de 8 mg ondansetron administrat intravenos lent imediat nainte de nceperea chimioterapiei,
urmat de alte 2 doze de 8 mg ondansetron la interval de 4 ore sau de perfuzarea continu a 1 mg
ondansetron/or timp de 24 ore;
- o doz unic de 32 mg ondansetron, diluat n 50 - 100 ml soluie salin izoton sau alt soluie
compatibil (vezi pct. 6.2) i administrat n perfuzie cu durata de 15 minute sau mai mult imediat nainte
de nceperea chimioterapiei.
n cazul administrrii unor chimioterapice cu potenial emetogen mare, eficacitatea poate fi crescut prin
administrarea unei doze unice intravenoase de 20 mg dexametazon fosfat sodic nainte de chimioterapie.

Copii i adolesceni
Osetron poate fi administrat n doz unic intravenoas de 5 mg ondansetron/m
2
imediat nainte de
nceperea chimioterapiei, urmat dup 12 ore de administrarea oral a 4 mg ondansetron; se administreaz
n continuare 4 mg ondansetron de 2 ori pe zi pe tot parcursul curei i nc 5 zile dup terminarea acesteia.

Grea i vrsturi post-operatorii
Aduli
Pentru profilaxia greurilor i vrsturilor post-operatorii, ondansetronul se poate administra dup una din
urmtoarele scheme:
- oral o doz de 8 mg ondansetron cu o or nainte de anestezie, urmat de nc 2 doze la interval de 8 ore;
- intravenos lent o doz unic de 4 mg ondansetron o dat cu inducerea anesteziei.
Pentru tratamentul greurilor i vrsturilor post-operatorii deja instalate, se recomand administrarea unei
doze unice de 4 mg ondansetron, intravenos lent.

34

Copii cu vrsta peste 2 ani
Pentru profilaxia vrsturilor post-operatorii la copii, doza recomandat este de 0,1 mg ondansetron/kg n
administrare intravenoas lent pn la un maxim de 4 mg imediat nainte sau dup inducerea anesteziei.
Pentru tratamentul vrsturilor post-operatorii la copii, doza recomandat este de 0,1 mg ondansetron/kg
n administrare intravenoas lent pn la un maxim de 4 mg.

Vrstnici
Osetron este bine tolerat de pacienii peste 65 de ani, nefiind necesare ajustri ale dozei i frecvenei sau
modificri ale cii de administrare.

Pacieni cu afeciuni renale
Dozele nu necesit ajustare.

Pacieni cu afeciuni hepatice
Doza maxim recomandat este 8 mg/zi.

Pacieni cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei
Timpul de njumtire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecii cunoscui ca avnd
o metabolizare redus a sparteinei i debrisochinei. Ca urmare, la aceti pacieni, administrarea repetat
nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate n populaia general. Nu sunt
necesare modificri ale dozei zilnice sau ale frecvenei administrrii.

Contraindicaii: Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipienii medicamentului.

Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antiemetice, antagoniti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
3
, codul ATC:
A04A A01.

Ondansetronul este un antagonist potent, nalt selectiv, al receptorilor 5-HT
3
. Modul precis de
aciune pentru controlul greurilor i vrsturilor nu este cunoscut.
Medicamentele chimioterapice i radioterapia pot determina eliberarea de 5-HT
3
n intestinul
subire, iniiind un reflex de vrstur prin activarea aferenelor vagale prin intermediul
receptorilor 5-HT
3
. Ondansetronul blocheaz iniierea acestui reflex. Activarea aferenelor vagale
poate, de asemenea, elibera 5-HT n area postrema, localizat n peretele inferior al ventriculului
i poate, de asemenea, induce emez printr-un mecanism central. Astfel, efectul ondansetronului
n tratamentul greurilor i vrsturilor induse de chimioterapie citotoxic sau radioterapie este
35

probabil datorat antagonismului receptorilor 5-HT
3
ai neuronilor localizai att n sistemul nervos
central, ct i n cel periferic. Mecanismul de aciune n greurile i vrsturile post-operatorii nu
este cunoscut poate fi un mecanism comun cu cel al greurilor i vrsturilor induse de
citotoxice. Ondansetronul nu modific prolactinemia.

Proprieti farmacocinetice

Concentraiile plasmatice de ondansetron nu sunt corelate consecvent cu eficacitatea antiemetic
la pacienii crora li s-a administrat ondansetron pentru controlul vrsturilor induse de
tratamentul cu cisplatin.
Dup administrarea intramuscular a 4 g ondansetron, timpul pn la atingerea concentraiei
plasmatice maxime este de 0,38 h, iar Cmax a fost de 31,9 nanograme/ml.
Dup administrarea intravenoas: la sfritul perfuziei Cmax obinut ca urmare a administrrii
unei singure doze de 8 mg (durata perfuziei de peste 5 minute) este de 80 nanograme/ml. Dac
durata perfuziei este mai mare de 30 minute, Cmax crete la 96-136 nanograme/ml. n urma
administrrii intravenoase a unei doze de 4 mg, Cmax i Tmax au fost de 42,9 nanograme/ml,
respectiv 0,08 ore.
ntr-un studiu, concentraia plasmatic maxim de ondansetron (Cmax) obinut ca urmare a
administrrii unei singure doze de 0,15 mg/kg la subieci sntoi variaz de la 102 la 170
nanograme/ml. La pacienii vrstnici (peste 75 ani), Cmax a fost mai mare de 170 nanograme/ml,
n timp ce pacienii cu vrste cuprinse ntre 61 i 74 ani au atins un Cmax de 106 nanograme/ml,
iar pacienii cu vrste cuprinse ntre 19 i 40 ani au avut un Cmax de 102 nanograme/ml.

Aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp:
- dup administrare intravenoas - 156 la 226 nanograme/ml i
or;
- dup administrare intramuscular, 161 nanograme/ml i or.

Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de 70-76%.

Se distribuie puin n lichidul cefalorahidian; ca urmare a administrrii unei doze orale de 16 mg
la fiecare 12 ore, concentraiile n lichidul cefalorahidian sunt cu 15% mai mici dect
concentraiile plasmatice.
Ondansetronul se distribuie n eritrocite.
Volumul de distribuie este de 2,2 - 2,5 litri/kg.
La femei, volumul aparent de distribuie i clearance-ul sistemic sunt mai mici dect la brbai; de
aceea, concentraiile plasmatice au valori mai mari n cazul administrrii de ondansetron la femei
dect la brbai.
Volumul aparent de distribuie nu este semnificativ modificat la pacienii cu disfuncii hepatice.

Ondansetronul este metabolizat extensiv la om n ficat, eliminarea urinar sub form
nemodificat fiind de aproximativ 5% dup administrarea ondansetronului marcat radioactiv.

36

Principala cale metabolic este hidroxilarea inelului indol, urmat de glucurono- sau
sulfoconjugare.
Dei unii metabolii neconjugai au activitate farmacologic, acetia nu realizeaz concentraii
plasmatice semnificative, astfel nct s contribuie la activitatea biologic a ondansetronului.

Eliminarea se face pe cale renal: 44% - 60%. Clearance-ul renal este de 0,262 0,381 l.h/kg.
La pacienii cu vrste peste 75 ani s-a observat o scdere uoar a clearance-ului; astfel, la aceti
pacieni, clearance-ul este 0,262 l.h/kg. Aceast scdere uoar a clearance-ului nu are efect
asupra siguranei i eficacitii.

n cazul administrrii intravenoase i intramusculare, timpul de njumtire plasmatic prin
eliminare este de aproximativ 4 h. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare crete cu
vrsta.
Timpul de njumtire plasmatic crete semnificativ odat cu scderea funciei hepatice.

Sntate cardiovascular

Boala cardiovascular are o etiologie multifactorial i este esenial ca toi factorii de risc i
determinanii cardiovasculari s fie tratai att la nivel individual, ct i la nivel de societate.
Starea de sntate cardiovascular poate fi definit ca:
- statusul de nefumtor
- activitate fizic de cel puin 30 de minute zilnic (sau mers 3 km n ritm susinut), de minimum 3
ori/sptmn;
- obiceiuri alimentare sntoase;
- fr kilograme n plus;
- tensiunea arterial sub 140/90 mmHg;
- colesterolul total sangvin <5 mmol/l (<190 mg/dl);
- control glicemic adecvat;
- evitarea stresului excesiv.
Pentru meninerea unei stri de sntate cardiovascular sunt necesare prevenia i tratamentul
adecvat.



Stilul de via i riscul bolilor coronariene

Nutriia, activitatea fizic, obezitatea, stilul de via i caracteristicile de mediu stau la baza dezvoltrii
riscului de boli coronariene. Programele de prevenie au subliniat de multe ori importana acestor factori.
De exemplu, aportul de grsimi saturate a fost legat de niveluri mai ridicate de colesterol n mai multe
populaii. Orientri dietetice asupra aportului de colesterol promulgate de ctre comisii de experi
recomand acum consumul unei varieti de alimente, inclusiv fructe, legume, cereale, i o scdere n
greutate i verificarea nivelului de colesterol.

Hipertensiunea arterial

Hipertensiunea arterial reprezint, pentru ambele sexe, un factor de risc pentru boala
cardiovascular, insuficiena cardiac, boala coronarian, boala vascular periferic i insuficiena renal.
Valorile TA se coreleaz invers proporional cu funcia cognitiv, iar hipertensiunea este asociat cu o
inciden crescut a demenei
8,9
.
Datele obinute din Studiul Framingham indic faptul c valorile TA aflate n intervalele 130-
139/85-89 mmHg se asociaz cu o cretere de 2 ori mai mare a riscului relativ de BCV, comparativ cu
valorile TA sub 120/80 mHg (Ghidul ESH/ESC 2003/ 2007)
10
.

Hipertensiunea arterial este cea mai frecvent afeciune cardiovascular din rile dezvoltate;
mpreun cu boala cardiac ischemic (BCI), insuficiena cardiac (IC) i accidentul vascular cerebral
formeaz mpreun patologii care au dus la creterea mortalitii n secolul XXI.
Dup criteriul etiopatogenic: HTA esenial sau primar: nu se poate identifica o cauz organic;
HTA secundar sau simptomatic: este datorat unei cauze organice clare.
37

38

Medicaia antihipertensiv blocantele canalelor de calciu

Numrul mare de trialuri randomizate cu tratamente antihipertensive, att cele care compar
tratamentul activ cu placebo, ct i cele care compar regimuri de tratament bazate pe compui diferii,
confirm c: (i) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv se datoreaz scderii TA per se i
sunt, n general, independente de medicamentele utilizate; i (ii) diureticele tiazidice (clortalidona i
indapamida), beta-blocantele, antagonitii canalelor de calciu, inhibitorii ECA i antagonitii
receptorilor de angiotensin pot scdea n mod adecvat TA i reduc semnificativ morbiditatea i
mortalitatea cardiovascular. Aadar, toate aceste medicamente sunt adecvate pentru tratamentul
antihipertensiv iniial i de ntreinere, n monoterapie sau n combinaii. Pentru controlul TA este frecvent
necesar un tratament combinat. Sunt preferai agenii cu durat lung de aciune i cu capacitate
documentat de scdere eficient a TA timp de 24 de ore, n administrare unic. Simplificarea
tratamentului crete compliana la tratament, iar controlul eficient al TA timp de 24 ore n plus fa de
controlul TA n momentul examinrii la cabinet are importan prognostic. Medicamentele cu durat
lung de aciune reduc, de asemenea, variabilitatea TA, conferind protecie mpotriva progresiei afectrii
organelor int i a riscului de evenimente cardiovasculare
11
.


Aderena pacientului la tratament i alegerea medicaiei
antihipertensive: focus pe lercanidipin

n contrast cu beta-blocantele i diureticele, care pot agrava rezistena la insulin (Mason et al., 2005),
creterea total a lipoproteinelor cu densitate joas i a nivelului total de trigliceride (Weir i Moser,
2000) i, prin urmare, riscul de diabet zaharat (Gress et al., 2000), antagonitii de calciu sunt neutri
metabolic. Principalul avantaj al lercanidipinei este c induce mai puin edem periferic dect alte
dihidropiridine. Lercanidipina (10 mg /zi) produce un efect antihipertensiv fr efect nefavorabil
hemodinamic sau alte efecte simpatice (Omboni et al., 1998; Macchiarulo et al., 2001; Motero et al.,
2002; Millar-Craig et al., 2003)
12
.
Sunt descrise (in vitro animale i clinic studii) efectele antioxidante, vasodilataia i, de asemenea,
reducerea efectului de oxidare al lipoproteinelor cu densitate mic (Bellosta i Bernini, 2000; Digiesi et
al., 2000; Incandela et al., 2001; Eachmani et al., 2002; Taddei et al., 2003; Versari et al., 2004). Regresia
hipertrofiei ventriculare stngi a fost descris la lercanidipin la pacienii cu hipertensiune arterial cu sau
fr diabet zaharat (Fogari, Mugellini et al., 2000; Seravalle et al., 2002). Lercanidipina exercit o aciune
prelungit vasodilatatoare n microcirculaie la pacieni cu hipertensiune arterial, n cazul n care aceasta
produce afectarea organelor int.
Eficacitatea lercanidipinei a fost demonstrat n mai multe studii (10-20 mg/zi), efectuate la mai
mult de 20.000 de pacieni cu hipertensiune arterial uoar pn la moderat. n rezumat, lercanidipina a
redus tensiunea arterial sistolic i tensiunea arterial diastolic n aceste studii, producnd o mare rat
de rspuns i/sau normalizarea tensiunii arteriale, n mai puin de 4 sptmni de tratament. Lercanidipina
este foarte lipophilic: prin urmare, are o penetrare mai bun n membranele celulare hidrofobe dect alte
DHPs i ptrunde chiar i n celulele musculare netede, mai exact la nivelul plcilor bogate n colesterol
(Herbette et al., 1997). Acest lucru ar putea explica nalta eficien la o gam larg de pacieni, incluznd
pacienii cu un risc cardiovascular ridicat i plci aterosclerotice difuze. Lercanidipina este, de asemenea,
neutr metabolic
14
.

Lercanidipina este un antagonist al canalelor de calciu, din grupa dihidropiridinelor, i inhib
influxul transmembranar al calciului la nivelul muchiului cardiac i al musculaturii netede. Mecanismul
aciunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede
vasculare, care determin scderea rezistenei periferice totale. Dei prezint un timp de njumtire
plasmatic mic, lercanidipina are o aciune antihipertensiv prelungit, datorit coeficientului mare de
partiie membranar, i nu prezint efecte inotrop negative, datorit selectivitii sale vasculare crescute.
Deoarece vasodilataia indus de lercanidipin se realizeaz treptat, hipotensiunea arterial acut
cu tahicardie reflex a fost rar observat la pacienii hipertensivi. Similar altor 1,4 - dihidropiridine
asimetrice, aciunea antihipertensiv a lercanidipinei este datorat, n principal, enantiomerului S.



39

40

Dup administrarea oral a unor doze de 10-20 mg, lercanidipina este complet absorbit,
concentraiile plasmatice maxime fiind de 3,30 2,09 ng/ml DS, respectiv 7,66 5,90 ng/ml DS i au
fost atinse n aproximativ 1,5 - 3 ore de la momentul administrrii.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil al concentraiilor plasmatice similar: timpul
pn la realizarea concentraiei plasmatice maxime este acelai, concentraia plasmatic maxim i ASC
sunt, n medie, de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul S i timpul de njumtire plasmatic al celor doi
enantiomeri este acelai. Nu s-au observat interconversiuni in vivo ale celor doi enantiomeri
15
.

Datorit metabolizrii crescute la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolut a
lercanidipinei administrat oral la pacieni, n timpul mesei, este de aproximativ 10%, dei se reduce pn
la 1/3 cnd este administrat la voluntari sntoi n condiii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea oral
a lercanidipinei crete de 4 ori cnd aceasta este administrat cu pn la 2 ore dup o mas cu coninut
mare de lipide. n consecin, lercanidipina trebuie administrat nainte de mas. Distribuia de la nivel
plasmatic la nivelul esuturilor i organelor este rapid i extensiv.
Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depete 98%. Deoarece valorile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienii cu insuficien renal sever sau insuficien hepatic
sever, fracia liber a medicamentului poate fi crescut la aceste grupe speciale de pacieni
16
.

Lercanidipina este metabolizat n proporie mare prin intermediul izoenzimei CYP3A4; nu a fost
identificat prezena substanei active netransformate n urin sau fecale. Ea este transformat n principal
la metabolii inactivi i aproximativ 50% din doz este excretat n urin. Studiile experimentale in vitro
realizate pe microzomi hepatici umani au demonstrat c lercanidipina are un grad de inhibare asupra
CYP3A4 i CYP2D6 la concentraii de 160 de ori mai mari, respectiv de 40 de ori mai mari dect
concentraiile plasmatice maxime msurate la om dup administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile privind interaciunile medicamentoase la om au artat c lercanidipina nu
influeneaz concentraiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic pentru CYP3A4 sau ale
metoprololului, un substrat tipic pentru CYP2D6. Ca urmare, nu este de ateptat inhibarea de ctre
lercanidipin, administrat la doze terapeutice, a metabolizrii medicamentelor prin intermediul CYP3A4
i CYP2D6. Eliminarea are loc, n principal, prin metabolizare
17
.

A fost calculat un timp mediu de njumtire plasmatic prin eliminare de 8-10 ore, iar durata de
aciune este de cel puin 24 de ore, datorit gradului mare de legare de lipidele membranare. Nu s-a
observat acumularea medicamentului dup administrare repetat. Administrarea de lercanidipin pe cale
oral determin concentraii plasmatice care nu sunt direct proporionale cu doza (cinetic non-liniar).
Dup administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg, concentraiile plasmatice maxime au fost n proporie
de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraiei plasmatice n funcie de timp, n proporie de 1:4:18,
sugernd o saturare progresiv, prin metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic. n mod corespunztor,
41

disponibilitatea crete odat cu creterea dozei. La pacienii vrstnici i la cei cu insuficien renal sau
hepatic, forme uoare pn la moderate, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s-a dovedit a fi similar
cu cel observat n populaia general de pacieni; pacienii cu insuficien renal sever sau pacienii care
efectueaz edine de dializ au prezentat concentraii plasmatice mai mari ale medicamentului (cu
aproximativ 70%). La pacienii cu insuficien hepatic, forma moderat pn la sever,
biodisponibilitatea sistemic a lercanidipinei este probabil crescut, datorit faptului c, n mod normal,
medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului
18
.
Suplimentar fa de studiile clinice conduse pentru a susine indicaiile terapeutice ale
lercanidipinei, a fost realizat un studiu mic necontrolat, dar randomizat, la pacieni cu hipertensiune
arterial sever (tensiunea diastolic medie DS de 114,5 3,7 mmHg) care a artat c tensiunea
arterial s-a normalizat la 40% dintre cei 25 de pacieni tratai cu o doz zilnic de 20 mg lercanidipin
administrat n priz unic i la 56% dintre cei 25 de pacieni tratai cu o doz de 10 mg lercanidipin
administrat de dou ori pe zi. ntr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, efectuat la
pacieni cu hipertensiune sistolic izolat, lercanidipina a fost eficace n scderea tensiunii arteriale
sistolice de la valoarea medie iniial de 172,6 5,6 mmHg la 140,28,7 mmHg
19
.

Lipidele plasmatice i hipercolesterolemiile

Relaia ntre nivelul crescut al colesterolului plasmatic i boala vascular aterosclerotic ndeplinete toate
criteriile de cauzalitate. Dovezile n favoarea faptului c scderea colesterolului plasmatic reduce riscul
sunt clare. Cu ct riscul este mai mare, cu att i beneficiile sunt mai mari. O reducere cu 10% a
colesterolului plasmatic total este urmat de o reducere cu 25% a incidenei bolii coronariene dup 5 ani,
iar o reducere a LDL-colesterolului de 1 mmol/l (~40 mg/dl) se nsoete de reducerea cu 20% a
evenimentelor coronariene. Chiar dac relaia ntre nivelul sczut al HDL-colesterolului i risc este
puternic, datele obinute din trialuri nu permit definirea unei valori int a HDL-colesterolului. Valorile
crescute ale trigliceridelor plasmatice semnaleaz necesitatea cutrii celorlali factori care se pot asocia
cu aa-numitul sindrom metabolic
20
.
Ca i n cazul hipertensiunii arteriale, primul principiu al managementului l reprezint evaluarea
i controlul tuturor componentelor riscului total de BCV, prin consiliere corespunztoare referitoare la
fumat, exerciii fizice, diet i controlul TA. n general, colesterolul total plasmatic trebuie s fie sub 5
mmol/l (190 mg/dl), iar LDL-colesterolul, sub 3 mmol/l (115 mg/dl). La persoanele cu risc foarte crescut,
n special la cei cu BCV aterosclerotic clinic instalat i la pacienii diabetici, valorile-int ale
tratamentului trebuie s fie mai mici: colesterol total <4,5 mmol/l (~175 mg/dl), opional <4 mmol/l
42

(~155 mg/dl) dac este posibil i LDL-colesterol <2,5 mmol/l (~100 mg/dl), opional <2 mmol/l (~80
mg/dl) dac este posibil. Dac atingerea acestor valori-int nu este posibil, riscul total poate fi totui
redus prin eforturi mai susinute de control al celorlali factori de risc
21
.

Statinele i patologia cardiovascular - Atorvastatina

Reducerea riscului relativ pare s fie constant pentru toate nivelurile lipidelor, dar reducerea
riscului absolut este mic la persoanele cu niveluri sczute ale lipidelor, existnd puine dovezi ale unei
reduceri a mortalitii totale. Utilizarea universal a statinelor poate fi nerealist pentru unele economii.
Pentru HDL-colesterol i trigliceride nu sunt definite obiective specifice ale tratamentului, dar valori ale
HDL-colesterolului <1,0 mmol/l (~40 mg/dl) la brbai i <1,2 mmol/l (~45 mg/dl) la femei i valori a
jeun ale trigliceridelor >1,7 mmol/l (~150mg/dl) servesc ca markeri pentru un risc cardiovascular crescut.
Valorile HDL-colesterolului i trigliceridelor trebuie utilizate, de asemenea, i pentru ghidarea alegerii
tratamentului medicamentos. Persoanele asimptomatice cu risc multifactorial crescut de dezvoltare a
BCV, ale cror valori fr tratament ale colesterolului total i LDL-colesterolului sunt deja aproape de 5
i respectiv 3 mmol/l, par s beneficieze de reducerea suplimentar a colesterolului total la <4,5 mmol/l
(175 mg/dl) sau, dac este posibil, chiar la valori mai mici, i de reducerea suplimentar a LDL-
colesterolului la <2,5 mmol/l (100 mg/dl) i, dac este posibil, chiar la valori mai mici prin utilizarea
medicamentelor hipolipemiante. Primul pas const n evaluarea riscului total cardiovascular i n
identificarea acelor componente ale riscului care trebuie modificate. Dac riscul de deces de cauz
cardiovascular la 10 ani este <5% i nu va depi 5% dac combinaia individual a factorilor de risc
este proiectat la vrsta de 60 ani, trebuie oferit consiliere specializat asupra dietei, activitii fizice
regulate i opririi fumatului, pentru meninerea riscului cardiovascular redus. Evaluarea riscului trebuie
repetat la intervale de 5 ani. Trebuie notat faptul c evaluarea riscului total nu se refer la pacienii cu
hipercolesterolemie familial, deoarece valorile colesterolului total >8 mmol/l (320 mg/dl) i LDL-
colesterolului >6 mmol/l (240 mg/dl) plaseaz prin definiie pacientul n grupul cu risc total crescut de
BCV, mai ales c nivelul nalt al colesterolului a fost prezent din copilrie. Acest risc crescut justific
terapia hipolipemiant chiar la persoanele tinere, asimptomatice. Dac riscul de deces de cauz
cardiovascular la10 ani este 5% sau va fi 5% dac combinaia individual a factorilor de risc este
proiectat la vrsta de 60 ani, trebuie efectuat o analiz complet a lipoproteinelor plasmatice (colesterol
total, LDLcolesterol, HDL-colesterol i trigliceride) i este necesar o consiliere intensiv asupra stilului
de via, n special n ceea ce privete dieta i activitatea fizic
22
.
43

Arsenalul actual al medicamentelor hipolipemiante include inhibitori ai hidroxi-3-metil-glutaril-
CoA-reductazei (statine), fibrai, chelatori de acizi biliari i inhibitori selectivi ai absorbiei colesterolului.
S-a demonstrat c statinele reduc nu numai hiperlipidemia, dar i evenimentele i mortalitatea de cauz
cardiovascular, ca i necesitatea efecturii interveniilor de by-pass coronarian i a diverselor forme de
angioplastie coronarian. Statinele n doze maxime par, de asemenea, s opreasc progresia sau s induc
regresia aterosclerozei coronariene. Din acest motiv, trebuie utilizai ca ageni de prim intenie statinele,
care sunt uor de administrat i toate i-au demonstrat sigurana n trialuri mari. Disfuncia hepatic este
ocazional i reversibil. Rabdomioliza este rar; durerile musculare severe impun oprirea imediat a
tratamentului
23
.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzim care
controleaz viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A n mevalonat, precursor al
sterolilor, inclusiv al colesterolului. n ficat, trigliceridele i colesterolul sunt incorporate n VLDL i
eliberate n plasm pentru a fi distribuite n esuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mic (LDL)
rezult din VLDL i sunt apoi catabolizate n principal prin receptorii cu nalt afinitate pentru LDL
24
.
Atorvastatina scade nivelul de colesterol i lipoproteine din plasm prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei i, consecutiv, a sintezei colesterolului n ficat i mrete numrul receptorilor LDL din
membrana celular hepatic, astfel nct se accelereaz captarea i catabolizarea LDL
25
.

Atorvastatina scade sinteza de LDL i numrul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o
cretere continu a activitii receptorilor LDL, legat de o schimbare favorabil a calitii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace n scderea LDL-colesterolului la pacienii cu
hipercolesterolemie familial homozigot, pacieni care n mod normal nu rspund la o medicaie
hipolipemiant obinuit
26
.


Proprieti farmacocinetice i metabolizarea medicamentului

Absorbie:
Dup administrarea oral, atorvastatina este absorbit rapid; concentraia plasmatic maxim (C
max
) fiind
atins dup 1-2 ore. Absorbia crete proporional cu doza de atorvastatin. Dup administrarea oral,
comprimatele filmate de atorvastatin au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluiile orale.
Biodisponibilitatea absolut a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemic a
activitii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemic redus
este atribuit clearance-ului presistemic n mucoasa gastrointestinal i/sau metabolizrii n cursul
primului pasaj hepatic
27
.


44

Distribuie:
Volumul mediu aparent de distribuie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leag n procent de
minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare:
Atorvastatina este metabolizat de citocromul P450 3A 4 n derivai orto- i para-hidroxilai i diferii
metabolii de beta-oxidare. Aparte de alte ci metabolice, aceti produi sunt apoi metabolizai prin
glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei a metaboliilor orto- i para-
hidroxilai este echivalent cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA-reductazei este atribuit metaboliilor si activi.

Eliminare:
Atorvastatina este eliminat n principal prin bil dup metabolizarea hepatic i/sau extrahepatic.
Totui, substana nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
njumtire plasmatic prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de njumtire al
activitii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 pn la 30 de ore, atribuit
metaboliilor biologic activi
28
.


Grupe speciale de pacieni
Vrstnici: La persoanele vrstnice sntoase, concentraiile plasmatice ale atorvastatinei i ale
metaboliilor activi ai si sunt mai mari dect la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienii tineri
29
.

Copii: Nu exist date farmacocinetice referitoare la copii
36
.

Sex: Concentraiile de atorvastatin i de metabolii activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru C
max
i cu 10% mai mici pentru ASC) fa de brbai. Aceste diferene nu au
semnificaie clinic. Nu exist diferene clinic semnificative n ceea ce privete efectul asupra lipidelor la
brbai i femei
30
.

Insuficiena renal: Afeciunile renale nu influeneaz concentraiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei i ale metaboliilor si activi
31
.

Insuficiena hepatic: Concentraiile plasmatice de atorvastatin i de metabolii activi sunt crescute
marcat (C
max
de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienii cu afeciuni hepatice cronice
generate de alcoolism (Childs-Pugh B)
32
.

Statinele, cele mai utilizate medicamente n terapia dislipidemiei aterogene, aduc beneficii prin reducerea
riscului de evenimente cardiovasculare majore n prevenia primar i secundar a bolii cardiovasculare
45

aterosclerotice
35
.

Beneficiile terapiei cu statine sunt mai importante n prevenia secundar i cu att mai
mari cu ct riscul cardiovascular este mai mare, statinele fiind cost-eficiente n tratamentul pacienilor cu
risc cardiovascular nalt
34
. Beneficiile clinice ale tratamentului cu statine sunt asociate scderii LDL-c.
Sunt necesare date suplimentare pentru stabilirea nivelului optim de LDL-c n prevenia secundar. La
doze moderate, statinele sunt medicamente bine tolerate i sigure, pentru dozele mari, riscul creterii
enzimelor hepatice fiind mai mare dect pentru dozele moderate. Indicaiile de terapie a dislipidemiei n
prevenia secundar au fcut astfel ca statinele s fie cele mai prescrise medicamente n farmacoterapia
dislipidemiei aterogene
33
.

Epilepsia

Epilepsia (n greaca veche: , eplpsis) este o boal a sistemului nervos central,
caracterizat prin crize, accese convulsive intermitente, nsoite de pierderea cunotinei, de halucinaii i
de alte tulburri psihice.
n limbaj popular, boala mai este numit pedepsie, poceal, rutate, stropeal, boal rea, ceas
ru, boal neagr, rul sau boala copiilor.
Cauza precis a bolii nu este cunoscut, se presupun predispoziii ereditare, infecii cu inflamaii
acute sau intoxicaii care pot s declaneze accese epileptiforme. Accesele epileptice ar fi produse de o
descrcare simultan a fluxului nervos la nivelul unor grupe de neuroni din creier. Aceast diagnoz a fost
pus cu ajutorul electroencefalogramei. Medicaia epilesiei este simptomatic, adic se caut combaterea
simptomelor cu medicamente antispastice i relaxante. S-au fcut i intervenii chirurgicale pe creier,
obinndu-se rezultate ndoielnice. Simptome epileptiforme asemntoare s-au depistat i la animale.

LEVETIRACETAM n tratamentul epilepsiei

PROPRIETI FARMACOLOGICE
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14
36
.
Substana activ, levetiracetamul, este un derivat de pirolidon (enantiomerul S al -etil-2-oxo-pirolidin
acetamid), nenrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

46

Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al levetiracetamului este nc necunoscut i nu pare a fi nrudit cu mecanismul de
aciune al celorlalte medicamente antiepileptice. Experimentele in vitro i in vivo sugereaz c
levetiracetamul nu modific caracteristicile de baz ale celulelor i neurotransmisia normal. Studiile in
vitro arat c levetiracetamul modific concentraiile intraneuronale de Ca
2+
prin inhibarea parial a
curentului de Ca
2+
tip N i prin reducerea eliberrii de calciu din depozitele intraneuronale. n plus, are o
aciune parial de reversibilitate asupra reducerii curenilor de poart GABA i glicin, indus de zinc i
- carboline. Mai mult, studiile in vitro au artat c levetiracetamul se leag de un situs specific la nivelul
esutului cerebral al roztoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice,
considerat a fi implicat n fuziunea veziculelor i exocitoza neurotransmitorilor. Afinitatea
levetiracetamului i a substanelor nrudite fa de acest situs se coreleaz cu potena lor ca protectoare
anticonvulsivant ntr-un model de epilepsie audiogen indus la oarece. Aceste date sugereaz c
interaciunea ntre levetiracetam i proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare s contribuie la
mecanismul de aciune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

n studiile la animale, levetiracetamul induce o protecie privind apariia crizelor pariale i primare
generalizate, fr a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o
aciune att n crizele epileptice pariale, ct i n cele generalizate (descrcare epileptiform/rspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de aciune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate i siguran clinic

Terapia adjuvant n crizele convulsive pariale, cu sau fr generalizare secundar, la pacieni
epileptici aduli, adolesceni, copii i sugari ncepnd cu vrsta de o lun.
Pentru pacienii aduli, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilit n trei studii dublu-orb, controlate cu
placebo, n care s-au utilizat doze zilnice de 1.000 mg, 2.000 mg sau 3.000 mg, administrate n dou
prize, cu o durat total a tratamentului de pn la 18 sptmni. ntr-o analiz comun a rezultatelor, s-a
observat o scdere cu cel puin 50% fa de evaluarea iniial a frecvenei sptmnale a crizelor
convulsive pariale, la doze constante (12/14 sptmni), la 27,7%, 31,6% i 41,3% dintre pacienii crora
li s-au administrat doze de 1.000 mg, 2.000 mg i, respectiv, 3.000 mg levetiracetam i la 12,6% dintre
pacienii crora li s-a administrat placebo.
47


Copii i adolesceni
Pentru copii (4 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilit ntr-un studiu dublu-orb, controlat
cu placebo, care a inclus 198 de pacieni i a avut o durat total a perioadei de tratament de 14
sptmni. n acest studiu, pacienilor li s-a administrat o doz fix de levetiracetam de 60 mg/kg i zi,
administrat n dou prize zilnice. Comparativ cu evaluarea iniial, la 44,6% dintre pacienii tratai cu
levetiracetam i la 19,6% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo s-a nregistrat o reducere de cel
puin 50% a frecvenei sptmnale a crizelor convulsive pariale. La continuarea tratamentului pe termen
lung, 11,4% dintre pacieni nu au mai prezentat crize timp de cel puin 6 luni, iar 7,2% dintre pacieni nu
au mai prezentat crize timp de cel puin un an.
Pentru sugari i copii (1 lun 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilit ntr-un studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacieni i a avut o durat a tratamentului de 5 zile. n
acest studiu, pacienilor li s-au administrat doze zilnice de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluie oral, pe baza schemei de cretere a dozei n funcie de vrst. n acest studiu s-a utilizat o doz de
20 mg/kg pe zi, care se crete pn la 40 mg/kg pe zi pentru sugarii cu vrsta cuprins ntre o lun i 6
luni i o doz de 25 mg/kg pe zi, care se crete pn la 50 mg/kg pe zi pentru sugarii i copii cu vrsta
cuprins ntre 6 luni i 4 ani. Doza zilnic total s-a administrat n dou prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacitii a fost procentul de pacieni care au rspuns la
tratament (procentul de pacieni cu reducere 50% a frecvenei medii zilnice a crizelor convulsive
pariale, comparativ cu valorile iniiale), evaluat de un examinator central orb, utiliznd o nregistrare
EEG video cu durata de 48 de ore. Analiza eficacitii s-a efectuat la 109 pacieni care aveau cel puin 24
de ore de nregistrri video EEG, att n perioada iniial, ct i n perioada de evaluare. 43,6% dintre
pacienii tratai cu levetiracetam i 19,6% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo au fost
considerai ca rspunznd la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vrst. La
continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacieni nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puin 6 luni i 7,8% dintre pacieni nu au mai prezentat convulsii timp de cel puin 1 an.

Monoterapia crizelor convulsive pariale, cu sau fr generalizare secundar, la pacieni cu epilepsie
nou diagnosticat, ncepnd cu vrsta de 16 ani

Eficacitatea levetiracetamului administrat n monoterapie a fost stabilit ntr-un studiu dublu-orb,
cu brae paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlat (EC) la care
au participat 576 de pacieni cu vrsta de 16 ani sau mai mare, avnd epilepsie nou sau recent
diagnosticat. Pacienii au prezentat pn n momentul includerii n studiu fie crize convulsive pariale
48

neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepin EC 400-1.200 mg pe zi, fie levetiracetam 1.000-3.000 mg pe zi, pe o durat de pn la 121
sptmni, n funcie de rspunsul clinic
37
.
La 73,0% dintre pacienii tratai cu levetiracetam i la 72,8% dintre pacienii tratai cu
carbamazepin EC nu s-au nregistrat crize convulsive pe o perioad de 6 luni; diferena absolut ajustat
dintre cele dou grupe de tratament a fost de 0,2% (II 95%: 7,8-8,2). Mai mult de jumtate dintre pacieni
nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienii tratai cu levetiracetam i 58,5% dintre
pacienii tratai cu carbamazepin EC).

ntr-un studiu reflectnd practica clinic, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi ntrerupt
la un numr limitat de pacieni care au rspuns favorabil la terapia adjuvant cu levetiracetam (36 pacieni
aduli din 69).

Terapia adjuvant n crizele mioclonice la pacieni cu epilepsie mioclonic juvenil aduli i adolesceni
ncepnd cu vrsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilit ntr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o
durat de 16 sptmni, efectuat la pacieni n vrst de cel puin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizat idiopatic, prezentnd crize mioclonice n cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienilor au fost ncadrai cu diagnosticul de epilepsie mioclonic Juvenil.
n acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat n doz zilnic de 3.000 mg i administrat n dou
prize. S-a observat o reducere cu cel puin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate sptmnal la
58,3% dintre pacienii tratai cu levetiracetam i la 23,3% dintre pacienii crora li s-a administrat
placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacieni nu au mai avut crize
mioclonice cel puin 6 luni i 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puin un an.

Terapia adjuvant n crizele tonico-clonice primare generalizate la pacieni cu epilepsie generalizat
idiopatic, aduli i adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilit ntr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o
durat de 24 sptmni, care a inclus pacieni aduli, adolesceni i un numr limitat de copii cu epilepsie
generalizat idiopatic avnd crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate n diferite
sindroame (epilepsie mioclonic juvenil, epilepsie juvenil cu episoade de absen, epilepsie a copilului
cu episoade de absen, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). n acest studiu, levetiracetamul a fost
49

utilizat n doze zilnice de 3.000 mg pentru aduli i adolesceni i de 60 mg/kg pentru copii, administrate
zilnic n dou prize.

S-a observat o reducere cu cel puin 50% a frecvenei crizelor TCPG calculate sptmnal la
72,2% dintre pacienii tratai cu levetiracetam i la 45,2% dintre pacienii crora li s-a administrat
placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacieni nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puin 6 luni i 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puin un an.

Proprieti farmacocinetice
Levetiracetamul este o substan foarte solubil i permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar,
cu variabilitate intra- i interindividual mic. Nu exist o modificare a clearance-ului dup administrri
repetate. Nu exist dovezi privind o variabilitate relevant legat de ras, sex sau ritm circadian. Profilul
farmacocinetic la voluntarii sntoi este comparabil cu cel observat la pacienii cu epilepsie. Datorit
faptului c rata absorbiei este liniar i complet, concentraia plasmatic poate fi calculat din doza de
levetiracetam administrat pe cale oral, exprimat n mg/kg. De aceea nu este necesar monitorizarea
concentraiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaie semnificativ att la aduli, ct i la copii ntre concentraia plasmatic i
cea de la nivelul secreiei salivare (raport concentraie salivar/ concentraie plasmatic cuprins ntre 1 i
1,7 pentru comprimate i la 4 ore dup administrarea soluiei orale).

Aduli i adolesceni
Absorbie
Levetiracetamul este rapid absorbit dup administrare oral. Biodisponibilitatea dup administrarea oral
este apropiat de 100%.
Concentraia plasmatic maxim (C
max
) se obine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obine dup 2 zile de administrare de dou ori pe zi.
Concentraia plasmatic maxim (C
max
) atinge valoarea de 31 g/ml, respectiv de 43 g/ml, dup
administrarea unei doze de 1.000 mg o dat pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Cantitatea absorbit nu depinde
de doz i nu este modificat de ingestia de alimente.





50

Distribuie
Nu exist date privind distribuia tisular la om.
Att levetiracetamul, ct i metabolitul su activ nu se leag semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5-0,7 l/kg, o valoare apropiat
de volumul total al apei n organism.

Biotransformare
Levetiracetamul nu este metabolizat intens la om. Calea metabolic principal (24% din doza
administrat) este reprezentat de hidroliza enzimatic a gruprii acetamid. Producerea metabolitului
primar, ucb L057, nu se realizeaz la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza gruprii acetamid a
fost observat ntr-un numr mare de esuturi, inclusiv n celulele sangvine. Metabolitul ucb L057 este
inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificai ali doi metabolii, de importan minor. Unul dintre acetia s-a obinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doz), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic
(0,9% din doz). Ali componeni neidentificai reprezint aproximativ 0,6% din doz. Nu s-a observat o
interconversie enantiomeric in vivo ntre levetiracetam i metabolitul su primar.
In vitro s-a observat c levetiracetamul i metabolitul su primar nu inhib activitatea
izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glucuronil
transferazei (UGT1A1 i UGT1A6) i a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influeneaz in
vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.
n culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determin o uoar inducie a CYP2B6 i CYP3A4. Datele in
vitro i datele despre interaciunile in vivo referitoare la anticoncepionale orale, digoxin i warfarin
indic faptul c nu este de ateptat o inducie enzimatic semnificativ in vivo. De aceea, interaciunea
dintre levetiracetam i alte substane sau invers este puin probabil.
Eliminare
Timpul de njumtire plasmatic la adult este de 71 ore i nu variaz n funcie de doz, cale de
administrare sau administrare repetat. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min. i
kg. Calea principal de eliminare este prin urin, reprezentnd aproximativ 95% din doz (aproximativ
93% este excretat n primele 48 ore). Excreia prin materiile fecale reprezint aproximativ 0,3% din doz.
Excreia urinar cumulat a levetiracetamului i a metabolitului su primar reprezint aproximativ 66%,
respectiv 24% din doz, n primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului i al ucb L057 este de 0,6 respectiv 4,2 ml/min i kg,
indicnd faptul c levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerular, cu o reabsorbie tubular
51

ulterioar i c metabolitul primar este excretat att prin filtrare glomerular, ct i prin secreie tubular
activ. Eliminarea levetiracetamului este corelat cu clearance-ul creatininei.

Vrstnici
La vrstnici, timpul de njumtire plasmatic crete cu aproximativ 40% (10 pn la 11 ore) din cauza
scderii funciei renale la acest grup de populaie.
Insuficien renal
Eliminarea levetiracetamului i a metabolitului su principal este corelat cu clearance-ul creatininei. Ca
urmare, la pacienii cu insuficien renal moderat sau sever se recomand ajustarea dozei zilnice de
ntreinere de Levetiracetam Dr. Reddys, n funcie de clearance-ul creatininei. La pacienii cu boal
renal n stadiu final anuric, timpul de njumtire plasmatic a fost de aproximativ 25 de ore n perioada
dintre dou edine de dializ, respectiv de 3,1 ore n cadrul aceleiai edine de dializ. Procentul de
epurare a levetiracetamului a fost de 51% n cadrul unei edine de dializ cu durata de 4 ore.
Insuficien hepatic
La pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat nu s-au observat modificri semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea pacienilor cu insuficien hepatic sever, clearance-ul
levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienei renale concomitente.

Copii i adolesceni
Copii (4 12 ani)
Dup administrarea oral a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
njumtire plasmatic al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat n funcie de greutate a
fost cu 30% mai mare dect la adulii cu epilepsie.
Dup administrarea de doze repetate (20 pn la 60 mg/kg i zi) la copii cu epilepsie (ntre 4 i 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraia plasmatic maxim (C
max
) se obine la 0,5 pn la 1 or
de la administrare. S-a observat o cretere liniar i proporional cu doza a C
max
i a ASC. Timpul de
njumtire plasmatic prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent a fost de 1,1
ml/min i kg.

Sugari i copii (1 lun - 4 ani)
Dup administrarea la copii cu epilepsie (1 lun - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluia oral
care conine levetiracetam 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid, iar concentraia plasmatic
maxim (C
max
) s-a obinut la aproximativ o or de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat
52

un timp de njumtire plasmatic mai scurt (5,3 ore) fa de aduli (7,2 ore) i un clearance mai rapid
(1,5 ml/min i kg) dect la aduli (0,96 ml/min i kg).
ntr-o analiz farmacocinetic populaional, efectuat la pacienii cu vrsta cuprins ntre o lun i 16
ani, greutatea corporal a fost corelat semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creterea greutii corporale) i cu volumul aparent de distribuie. De asemenea, vrsta a avut o influen
asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari i s-a redus cu naintarea n vrst, devenind
nesemnificativ n jurul vrstei de 4 ani.
n ambele analize farmacocinetice populaionale a existat o cretere de aproximativ 20% a clearance-ului
aparent al levetiracetamului atunci cnd a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic
37
.

Migrena

Migrena este o afeciune cronic ce se caracterizeaz prin cefalee recurent, de intensitate

moderat spre sever, adesea asociat cu o serie de simptome ale sistemului nervos autonom. Termenul
provine din greac de la (hemikrania), durere ntr-o parte a capului,
38
de la - (hemi-),
jumtate i (kranion), craniu.
38

n mod tipic, migrenele sunt unilaterale (afecteaz doar o jumtate a capului) i au un caracter
pulsatil, cu o durat cuprins ntre 2 i 72 de ore. Simptomele asociate pot include grea, vrsturi,
fotofobie (hipersensibilitate a ochilor la lumin), fonofobie (sensibilitate exagerat a auzului), durerea
fiind n general agravat de activitile fizice
39
. Pn la o treime din pacieni percep o aur: o tulburare
trectoare de natur vizual, senzitiv, lingvistic sau motorie, care semnaleaz c n curnd se va instala
cefaleea.
Se consider c migrenele sunt determinate de un amestec de factori genetici i de mediu.

Aproximativ dou treimi din cazuri sunt determinate de predispoziii ereditare
40
. Fluctuaiile hormonale
pot avea, de asemenea, un rol: migrena afecteaz un numr uor mai ridicat de biei dect de fete nainte
de pubertate, ns n cazul adulilor este de dou-trei ori mai frecvent la femei dect la brbai
41
. De
obicei, tendina de apariie a migrenelor scade n timpul sarcinii
42
.

Mecanismele migrenei nu sunt
cunoscute cu exactitate. Totui, migrena este considerat o boal neurovascular. Teoria primar se refer
la o sensibilitate sporit a cortexului cerebral i controlul anormal al neuronilor durerii n nucleul
trigeminal al trunchiului cerebral.
n mod tipic, migrena se manifest prin cefalee recurent, autolimitant, sever, asociat
cu simptome autonome. Aproximativ 15-30% dintre pacieni prezint o aur, iar persoanele care
sufer de migren cu aur prezint adesea i migrene fr aur
43
. Severitatea durerii, durata
migrenei i frecvena atacurilor variaz
44
. Migrena cu o durat mai mare de 72 de ore poart
denumirea de stare migrenoas. Migrena are patru faze posibile, dei nu toate sunt neaprat
simite de ctre pacient:

Fazele migrenei:

1. Prodromul, care survine cu cteva ore sau zile naintea declanrii bolii.
2. Aura, care precede imediat un episod migrenos.
3. Faza de durere, cunoscut i sub denumirea de criz migrenoas.
4. Postdromul, efectele simite n urma unui atac migrenos.

Faza prodromal
Simptomele prodromale sau premonitorii se produc n cazul a ~60% din pacieni
45,46
, instalndu-
se ntr-un interval cuprins ntre dou ore i dou zile nainte de apariia durerii sau aurei
47
.

Simptomele pot fi diverse
48
, incluznd: alterarea dispoziiei, iritabilitate, depresie sau euforie,
oboseal, pofte alimentare, rigiditate muscular (ndeosebi a muchilor gtului), constipaie sau
diaree i sensibilitate la mirosuri sau zgomot
49
. Aceste manifestri pot aprea att n cazul
persoanelor care sufer de migren cu aur, ct i n cazul persoanelor cu migren fr aur.
Aura
Aura este un fenomen neurologic focal provizoriu care se produce naintea sau n timpul cefaleei.
Aura apare treptat n decursul a ctorva minute i dureaz, de regul, mai puin de 60 de minute.
Simptomele pot fi vizuale, senzitive sau motorii, numeroase persoane simind mai multe dintre
53

54

acestea
50
. Efectele vizuale sunt cele mai frecvente, manifestndu-se n 99% din cazuri i exclusiv
n peste jumtate din cazuri
51
. Tulburrile de vedere const n scotoame luminoase (alterarea
parial a unei zone a cmpului vizual manifestat prin flashuri luminoase)
52
. Acestea apar n
mod tipic n centrul cmpului vizual i se deplaseaz apoi spre exterior, formnd linii n form de
zigzag, cu un aspect asemntor fortificaiilor sau zidurilor unui castel, potrivit descrierilor
pacienilor. De obicei, liniile sunt alb-negru, ns unele persoane percep i linii colorate. Unii
pacieni sufer de pierderi de vedere ntr-o parte din cmpul vizual, hemianopsie, n timp ce alii
au o vedere neclar
53
.
Simptomele de aur senzorial sunt cele mai frecvente dup simptomele vizuale, producndu-se
n cazul a 30-40% din persoanele cu migren cu aur. Adesea pacientul simte mai nti o senzaie
de furnicturi pe o parte a minii i braului, care se extinde apoi n zona gurii i nasului, pe
aceeai parte a corpului. Senzaia de furnicturi este de regul urmat de amorire, cu senzaia de
pierdere a echilibrului. Alte simptome ale aurei pot include: tulburri de vorbire, ameeli i, mai
puin frecvent, probleme motorii. Simptomele motorii indic o migren hemiplegic, iar spre
deosebire de alte tipuri de aur, slbiciunea dureaz mai mult de o or. n cazuri rare, aura nu
este urmat de cefalee, fiind cunoscut n acest caz ca migren silenioas.
Faza de durere
n mod tipic, migrena este unilateral, pulsatil, de intensitate moderat spre sever
54
. Aceasta se
instaleaz treptat
[19]
i este agravat de activitatea fizic
55
. n peste 40% din cazuri, durerea poate
fi bilateral, fiind asociat adesea cu dureri la nivelul gtului. Durerea bilateral este frecvent
ndeosebi n cazul persoanelor cu migren fr aur. n cazuri mai puin frecvente, durerea poate
aprea n zona spatelui i n cretetul capului. Criza migrenoas dureaz de obicei 4-72 de ore n
cazul adulilor. n cazul copiilor, durata este adesea mai mic de o or
56
. Frecvena crizelor
migrenoase variaz de la cteva crize n decursul vieii la mai multe episoade sptmnal, media
fiind de un episod pe lun.
Criza migrenoas este adesea nsoit de grea, vrsturi, sensibilitate la lumin, sensibilitate la
zgomot, sensibilitate la mirosuri, oboseal i iritabilitate. n cazul migrenei bazilare, al migrenei
cu simptome neurologice legate de trunchiul cerebral sau cu simptome neurologice bilaterale,
efectele obinuite includ: senzaia de pierdere a echilibrului, ameeal i confuzie. Senzaia de
grea apare la aproximativ 90% din pacieni, iar o treime din pacieni prezint vrsturi. Muli
pacieni caut s evite lumina i zgomotul. Alte simptome includ: tulburri de vedere, nas
55

nfundat, diaree, urinare frecvent, paliditate sau transpiraie excesiv. Se poate produce
inflamarea sau sensibilitatea scalpului, precum i senzaia de rigiditate a gtului. Simptomele
asociate sunt mai puin frecvente n cazul persoanelor de vrsta a treia.


Postdromul
Efectele migrenei pot persista cteva zile dup ncheierea crizei migrenoase; aceast faz se
numete postdromul migrenei. Multe persoane raporteaz o senzaie de durere n zona n care s-a
produs criza, iar unii pacieni resimt tulburri de gndire timp de cteva zile de la faza acut.
Poate aprea senzaia de oboseal sau de beie sau dureri de cap, dificulti cognitive,
simptome gastrointestinale, proast dispoziie i slbiciune. Potrivit unui rezumat, unele
persoane pot avea o senzaie neobinuit de revigorare sau euforie n urma unei crize, n timp ce
altele prezint depresie i indispoziie.


Clasificare
Articol principal: ICHD classification and diagnosis of migraine.
Migrenele au fost clasificate prima oar n anul 1988. Societatea Internaional de Cefalee a
actualizat clasificarea cefaleelor n 2004
56
. Conform acestei clasificri, migrenele sunt cefalee
primare, nsoite de cefalee tensional i cefalee histaminic, printre altele. Migrenele se mpart
n apte subclase (dintre care cteva includ alte subdiviziuni):
Migrena fr aur, sau migrena comun, presupune cefalee de tip migren ce nu sunt nsoite
de aur.
Migrena cu aur, sau migrena clasic, de obicei presupune cefalee de tip migren nsoite de
aur. Mai puin frecvent, se poate produce o aur fr cefalee sau cu o cefalee ce nu este de tip
migrenos.
Alte dou tipuri sunt migrena hemiplegic familial i migrena hemiplegic sporadic, n cazul
creia o persoan are migrene cu aur, nsoite de slbiciune motorie. Dac o rud apropiat a
avut aceleai simptome, atunci se numete familial, altfel este sporadic.
Un alt tip este migrena bazilar, cnd cefaleea i aura sunt nsoite de dificultate de vorbire,
ameeal, iuit n urechi sau alte simptome legate de trunchiul cerebral, ns nu i slbiciune
motorie. Iniial se credea c acest tip este provocat de spasme ale arterei bazilare, artera ce
alimenteaz trunchiul cerebral
57
.
56

Sindroamele periodice din copilrie, care preced de obicei migrenele, includ vomitarea ciclic
(perioade intense ocazionale de vrsturi), migrena abdominal (durere abdominal, nsoit de
obicei de senzaia de grea) i vertijul paroxistic benign al copilriei (crize ocazionale de vertij).
Migrena retinian presupune cefalee de tip migren, nsoit de tulburri vizuale sau chiar orbire
temporar a unui ochi.
Complicaiile migrenelor sunt cefalee de tip migren i/sau aure cu o durat sau frecven
anormal de mare sau asociate cu un atac cerebral sau o leziune cerebral.
Migrena probabil se refer la situaiile n care exist unele caracteristici ale migrenelor, ns nu
sunt suficiente dovezi pentru a diagnostica o migren cu certitudine (n cazul abuzului
concomitent de medicamente).
Migrena cronic este o complicaie a migrenelor i reprezint o cefalee ce ndeplinete criteriile
pentru a fi diagnosticat drept o cefalee de tip migren i are loc ntr-un interval de timp mai
mare. Mai exact, un interval mai mare sau egal cu 15 zile/lun timp de minimum 3 luni.

Diagnostic diferenial
Alte boli care pot determina simptome similare cu o durere de cap de tip migren includ: arterita
temporal, durerile de cap de tip cluster, glaucomul acut, meningita i hemoragia
subarahnoidian
58
. Arterita temporal apare de obicei la persoanele cu vrsta peste 50 de ani i
se caracterizeaz prin sensibilitate la nivelul tmplelor, durerile de cap de tip cluster sunt
caracterizate prin nas nfundat unilateral, lacrimi i durere sever n jurul orbitelor, glaucomul
acut este asociat cu probleme de vedere, meningita cu febr, iar hemoragia subarahnoid cu un
debut foarte rapid
59
.

Cefaleea de tensiune afecteaz de obicei ambele pri ale capului, nu este
pulsatil i este mai puin debilitant
60
.


Epidemiologie
La nivel mondial, migrenele afecteaz peste 10% din oameni. n Statele Unite, aproximativ 6%
din brbai i 18% din femei au o migren pe an, cu un risc pe timpul vieii de aproximativ 18%
i respectiv 43%. n Europa, migrenele afecteaz ntr-o oarecare msur, pe durata vieii, 12-28%
din oameni, din care aproximativ 6-15% dintre brbaii aduli i 14-35% din femeile adulte au
mcar o migren anual
62,63
. Ratele de apariie a migrenelor sunt uor mai sczute n Asia i
Africa fa de rile vestice. Migrenele cronice apar la aproximativ 1,4-2,2% din populaie.



Incidena migrenei dup vrst i sex
Aceste cifre variaz substanial cu vrsta: cel mai adesea migrenele debuteaz la vrste cuprinse
ntre 15 i 24 de ani i apar cel mai frecvent n intervalul 35-45 de ani
61
. La copii, aproximativ
1,7% dintre copiii de 7 ani i 3,9% dintre copiii ntre 7 i 15 ani au migrene, starea fiind uor mai
frecvent la biei nainte de pubertate. n timpul adolescenei, migrenele devin mai rspndite la
femei i persist pentru tot restul vieii, fiind de dou ori mai rspndite la femeile de vrsta a
treia dect la brbai
64
.

La femei, migrenele fr aur sunt mai frecvente dect la brbai. Cu
toate acestea, la brbai cele dou tipuri apar cu aceeai frecven
65
.

n timpul perimenopauzei, simptomele se agraveaz adesea nainte de a scdea n intensitate. n
timp ce simptomele se rezolv la vrsta a treia la aproximativ dou treimi.









57

Sumatriptan n tratamentul migrenei

Sinteza sumatriptanului:





PROPRIETI FARMACOLOGICE
Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: agoniti selectivi ai receptorilor 5-HT, codul ATC: N02CC01.
[31]


Sumatriptanul este un agonist al receptorilor 5-HT1, utilizat n tratamentul migrenei.
Sumatriptanul stimuleaz n mod selectiv un subtip al receptorilor 5-HT, probabil pe cei din
vasele sangvine de la nivelul craniului, determinnd vasoconstricie i descreterea fluxului
sangvin n esuturile intracraniene i extracraniene. Studiile cu radioliganzi au demonstrat c
sumatriptanul prezint un grad nalt de selectivitate pentru locusurile de legtur 5-HT1D din
esutul cerebral (17 nmol. l-l), dar virtual nu au afinitate (>10.000) pentru siturile de legare 5-HT,
5-HT2, 5-HT3, adrenergice, dopaminergice, muscarinice sau benzodiazepinice.
Studii ulterioare pe preparate de esuturi izolate demonstreaz aciunea nalt selectiv a
sumatriptanului asupra receptorilor 5-HT1, mediind constricia asupra arterei bazilare izolate de
la om, vaselor piale de la om i esutului dura mater perfuzat, de origine uman. Ultimul
58

59

experiment menionat sugereaz posibilitatea implicrii vasoconstriciei de la nivelul esutului
meningeal destins n mecanismul de aciune antimigrenoas.
Studiile au demonstrat c aciunea vasoconstrictoare selectiv asupra arterelor de la nivelul
craniului este proporional cu doza la cine, pisic i porc, fr a afecta fluxul sangvin la nivelul
altor organe.
Msurtorile fluxului sangvin la nivel local, cu ajutorul microsferelor radioactive la pisic i
porc, au demonstrat c reducerea fluxului sangvin la nivelul arterei carotide, determinat de
sumatriptan, este cu certitudine o scdere a fluxului sangvin prin anastomozele arteriovenoase
carotidiene.
Prin asimilare, aceasta ar putea constitui o explicaie a mecanismului de aciune la om. O reea
extins de anastomoze arteriovenoase a fost identificat la nivelul meningelui, existnd astfel
posibilitatea ca aciunea sumatriptanului s depind de modificarea local a fluxului sangvin la
acel nivel.

Proprieti farmacocinetice

Absorbie
Sumatriptanul se absoarbe rapid dup administrare oral. Are un timp de njumtire plasmatic
prin eliminare de aproximativ 2 ore i aproximativ 41% biodisponibilitate oral.
Sumatriptanul se elimin n principal dup metabolizare i are un profil farmacocinetic similar la
subieci sntoi tineri, subieci sntoi vrstnici i la pacieni cu migren.
Sumatriptanul prezint frecvent mai mult de un pic plasmatic. Aceste picuri multiple sugereaz o
variabilitate ntre pacieni n timp, cu un C
max
(0,5 - 5,0 ore). Totui, trebuie amintit c valori
medii ntre 70% i 80% fa de C
max
se obin la 30-45 de minute dup dozare. C
max
dup
administrarea unei doze orale de 300 mg este de aproximativ 125 mg/l. C
max
dup 100 mg este de
74 mg/l. Alimentele i alcoolul nu influeneaz absorbia sumatriptanului.
Biodisponibilitatea oral absolut medie a sumatriptanului este de 14%, cu un interval de 10-
26%. Aceast mic disponibilitate sistemic se datoreaz n principal metabolismului
presistemic, dar i absorbiei incomplete. Fcnd abstracie de rata de absorbie, farmacocinetica
sumatriptanului este liniar n funcie de doza oral, n intervalul 25-400 mg.

60

Distribuie
Legarea de proteinele plasmatice este mic n cazul sumatriptanului (14-21%) i ca urmare este
puin probabil s apar competiia cu alte medicamente la acest nivel (interaciune de nlocuire).
Dup administrare parenteral, concentraiile de sumatriptan scad iniial rapid n plasm, cu un
timp mediu de njumtire prin distribuie de aproximativ 5 minute. Sumatriptanul are un volum
aparent mediu de distribuie, odat ce echilibrul de distribuie a fost atins, de 170 l, ceea ce
sugereaz c substana are o afinitate mai mare pentru esuturi dect pentru plasm. Studiile la
animal relev faptul c pasajul sumatriptanului la nivelul barierei cerebrale este foarte limitat,
dei o parte din medicament a fost detectat n CSF dup doze intravenoase mari. Timpul de
njumtire final prin eliminare de la nivel plasmatic este de aproximativ 2 ore.

Metabolizare
Metabolitul major, analogul acidului indol acetic al sumatriptanului, este excretat n principal
prin urin, unde este prezent sub form de acid liber i glucuronoconjugat. Nu se cunoate o
aciune a acestui metabolit asupra receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1 sau 5-HT2. Nu au
fost identificai ali metabolii.

Eliminare
Pn la 12 ore de la administrarea unei doze orale, timpul mediu de njumtire plasmatic prin
eliminare a sumatriptanului este de aproximativ 2 ore. Totui, la momente ulterioare, se
evideniaz un timp de njumtire mai lung, cu o valoare medie de 7,3 ore. Acest timp de
njumtire mai lung are numai o contribuie minor la profilul medicamentului. Clearance-ul
plasmatic total mediu al sumatriptanului este de aproximativ 1.160 ml/minut i clearence-ul renal
mediu este de aproximativ 260 ml/minut (aproximativ 20% din total). Clearance-ul renal al
sumatriptanului este considerabil mai mare dect rata de filtrare glomerular (120 ml/minut),
indicnd faptul c sumatriptanul este supus secreiei tubulare renale active.
Clearance-ul non-renal reprezint 80% din clearence-ul total, ceea ce sugereaz c sumatriptanul
se elimin n principal dup metabolizare.
Metaboliii sunt excretai prin urin.


61

Grupe speciale de pacieni
Pacieni cu insuficien hepatic:
Dup administrarea oral, clearance-ul presistemic este redus la pacienii cu afectare hepatic,
rezultnd concentraii plasmatice crescute de sumatriptan.

Date preclinice de siguran
Sumatriptanul este lipsit de activitate genotoxic i carcinogen in vitro i n studiile la animal.
ntr-un studiu privind fertilitatea, efectuat la obolani, administrarea pe cale oral a unor doze de
sumatriptan care au determinat concentraii plasmatice de aproximativ 200 de ori mai mari dect
cele obinute la om dup administrarea unei doze de 100 mg a fost asociat cu scderea ratei
fecundrilor.
Acest efect nu a fost observat ntr-un studiu n care sumatriptanul administrat subcutanat
a determinat concentraii plasmatice de aproximativ 150 de ori mai mari dect cele obinute la
om n cazul administrrii orale. n cazul administrrii sumatriptanului la femele gestante de
iepure s-a constatat un efect embrioletal ocazional n timpul organogenezei la doze suficient de
mari pentru a produce toxicitate matern
66
.

62

Bibliografie
1. Jones R., Am J Med, 2001, 110.
2. Shaheen N.J. et al, Am J Gastroenterol 2006, 101.
3. Graham D.Y. et al, Gastroenterology 2008, 134.
4. Rezumatul caracteristicilor produs Ketorol, comprimate filmate 10 mg.
5. Rezumatul caracteristicilor produs Omez.
6. Rezumatul caracteristicilor produs Osetron 4 mg, 8 mg comprimate filmate.
7. Rezumatul caracteristicilor produs Osetron 4 mg, 8 mg soluie injectabil.
8. JAMA, February 6, 2008-vol 299, No 5, p <0,05.
9.

CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Harker LA et al.
Drug Safety 1999; 21: 32535.
10. Rezumatul caracteristicilor produsului Pegfel lercanidipina comprimate filmate 10, 20 mg.
11. Ribstein J., Goullard L., et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in
patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann Cardiol Angeiol (Paris)
2004;53:12330.
12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in
elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging (Milano) 2000;12:3759.
13. Circo A., J Cardiovasc Pharmacology.
14. Romito R., Pansini M.I., Perticone F., et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and
nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial
hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich)
2003;5:24953.
15. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild to moderate arterial
hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;40:1339. (PubMed); 7.
63

16. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C., et al. Tolerability of long-term treatment with
lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens.
2002;15:93240.
17. Jones P. et al. Am Journal of Cardiology 2002 1;81(5): 682-7.
18. Vasilios G. Athyros et al , Current Medical Research and Opinion 2002 ,18(4): 220-228.
19. Data from an 8-week, open-label, randomized, paralle-group study conducted in 534
hypercholesterolemic patients. Jones P et al. Am J. Cardiol;81:582-587.
20. Nawrocki J.W. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678-682; American Heart
Association.
21. Greace Trial : Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.
22. Zeeuw D., 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association
Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
23. Simons L.A. The Multiple Risk Factor Intervention Trial. Int Med J 1986;vol16:528-535.
2005;352:20-28.
24. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial -- Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1158.
25. Lenderink T., Boersama E., Gitt A.K., et al. Patient usingstatin treatment within 24 h after
admission for ST- elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a
report from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes. Eur Hert J 2006;27:1788-
1804.
26. Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.
27. Law M., Alicja R.. Rudnicka, Statin Safety: A Systematic Review. Am J Cardiol.
2006;97[suppl]:52C60C.
28. Jones P. et al. Am Journal of Cardiology 2002 1;81(5): 682-7.
29. Vasilios G. Athyros et al , Current Medical Research and Opinion 2002 ,18(4): 220-228.
30. Nawrocki J.W. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678-682; American Heart
Association.
31. TNT Adapted from LaRosa JC, et al. N. Engl J. Med. 2005;352: 1425-1435.
64

32. ALLIANCE Study-American College of Cardiology 53rd Annual Scientifical Sesion March 7-10
2004.
33. SPARCL Investigators. N. Engl. J. Med. 2006;355:549-59.
34. Zeeuw D., 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association.
Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
35. Wood D.A. JBS 2: Joint British Societies guidelines on prevention of cardiovascular disease in
clinical practice. Heart 2005;91:1-52.
36. RCP levetiracetam.
37. Adaptat dup dosarul de autorizare al produsului Levetiracetam.
38. Liddell, Henry George; Scott, Robert. . A Greek-English Lexicon.
http://www.perseus.tufts.edu/hopper/text?doc=Perseus%3Atext%3A1999.04.0057%3Aentry%3D
h%28mikrani%2Fa. on Perseus.
39. Anderson, Kenneth; Anderson, Lois E.; Glanze, Walter D. (1994). Mosby's Medical, Nursing,
and Allied Health Dictionary (ed. 4th). Mosby. p. 998. ISBN 978-0-8151-6111-0.
40. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (2004). The
International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 24 (Suppl 1): 9
160. doi:10.1111/j.1468-2982.2004.00653.x. PMID 14979299. as PDF.
41. Piane, M. (1 decembrie 2007). Genetics of migraine and pharmacogenomics: some
considerations. The journal of headache and pain 8 (6): 3349. doi:10.1007/s10194-007-0427-2.
PMID 18058067.
42. Bartleson J.D., Cutrer F.M. (1 mai 2010). Migraine update. Diagnosis and treatment. Minn Med
93 (5): 3641. PMID 20572569.
43. Lay C.L., Broner S.W. (1 mai 2009). Migraine in women. Neurologic Clinics 27 (2): 50311.
doi:10.1016/j.ncl.2009.01.002. PMID 19289228.
44. Stovner L.J., Zwart J.A., Hagen K., Terwindt G.M., Pascual J. (1 aprilie 2006). Epidemiology of
headache in Europe. European Journal of Neurology 13 (4): 33345. doi:10.1111/j.1468-
1331.2006.01184.x. PMID 16643310.
45. Dodick D.W., Gargus J.J. (1 august 2008). Why migraines strike. Sci. Am. 299 (2): 5663.
doi:10.1038/scientificamerican0808-56. PMID 18666680. Bibcode: 2008SciAm.299b..56D.
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=why-migraines-strike.
46. Bigal, M.E. (1 iunie 2008). The prognosis of migraine. Current opinion in neurology 21 (3):
3018. doi:10.1097/WCO.0b013e328300c6f5. PMID 18451714.
65

47. Gutman, Sharon A. (2008). Quick reference neuroscience for rehabilitation professionals : the
essential neurologic principles underlying rehabilitation practice (ed. 2nd). Thorofare, NJ:
SLACK. pp. 231. ISBN 9781556428005.
48. Gilmore, B. (1 februarie 2011). Treatment of acute migraine headache. American family
physician 83 (3): 27180. PMID 21302868.
49. The Headaches, Pg 232-233 al.], ed. Jes Olesen, ... [et (2006). The headaches. (ed. 3.).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 512. ISBN 9780781754002.
http://books.google.ca/books?id=F5VMlANd9iYC&pg=PA512&lpg=PA512.
50. Rae-Grant, [edited by] D. Joanne Lynn, Herbert B. Newton, Alexander D. (2004). The 5-minute
neurology consult. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 26. ISBN 9780683307238.
http://books.google.ca/books?id=Atuv8-rVXRoC&pg=PA26.
51. Aminoff, Roger P. Simon, David A. Greenberg, Michael J. (2009). Clinical neurology (ed. 7th).
New York, N.Y: Lange Medical Books/McGraw-Hill. pp. 8588. ISBN 9780071664332.
52. Buzzi, M.G. (2005 Oct-Dec). Prodromes and the early phase of the migraine attack: therapeutic
relevance. Functional neurology 20 (4): 17983. PMID 16483458.
53. Rossi, P. (2005 Oct-Dec). Prodromes and predictors of migraine attack. Functional neurology
20 (4): 18591. PMID 16483459.
54. Samuels, Allan H. Ropper, Martin A. (2009). Adams and Victor's principles of neurology
(ed. 9th). New York: McGraw-Hill Medical. pp. Chapter 10. ISBN 9780071499927.
55. Tintinalli, Judith E. (2010). Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (Emergency
Medicine (Tintinalli)). New York: McGraw-Hill Companies. pp. 11161117. ISBN 0-07-148480-
9.
56. The Headaches Pg.407-419 Tepper, edited by Stewart J. Tepper, Deborah E. (19 august 2011).
The Cleveland Clinic manual of headache therapy. New York: Springer. pp. 6. ISBN
9781461401780. http://books.google.ca/books?id=uaG08nAKG_wC&pg=PA6.
57. Bigal, M.E. (1 iulie 2010). Migraine in the pediatric population--evolving concepts. Headache
50 (7): 113043. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01717.x. PMID 20572878.
58. al.], ed. Jes Olesen, ... [et (2006). The headaches. (ed. 3.). Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins. pp. 238. ISBN 9780781754002.
http://books.google.ca/books?id=F5VMlANd9iYC&pg=PA238.
59. Dalessio, edited by Stephen D. Silberstein, Richard B. Lipton, Donald J. (2001). Wolff's headache
and other head pain (ed. 7th). Oxford: Oxford University Press. pp. 122. ISBN 9780195135183.
http://books.google.ca/books?id=aJRV199FZcoC&pg=PA122.
66

60. Kaniecki, R.G. (1 iunie 2009). Basilar-type migraine. Current pain and headache reports 13
(3): 21720. doi:10.1007/s11916-009-0036-7. PMID 19457282.
61. Walton, edited by Robert P. Lisak ... [et al.] ; foreword by John (2009). International neurology :
a clinical approach. Chichester, UK: Wiley-Blackwell. pp. 670. ISBN 9781405157384.
http://books.google.ca/books?id=L6_L75yvaPQC&pg=PA670.
62. Contributors, edited by Joel S. Glaser ; with 20 (1999). Neuro-ophthalmology (ed. 3rd).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 555. ISBN 9780781717298.
http://books.google.ca/books?id=eVU2CODGj98C&pg=PA555.
63. Malamut, edited by Joseph I. Sirven, Barbara L. (2008). Clinical neurology of the older adult
(ed. 2nd). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 197. ISBN
9780781769471. http://books.google.ca/books?id=c1tL8C9ryMQC&pg=PA197.
64. Kelman L. (1 februarie 2006). The postdrome of the acute migraine attack. Cephalalgia 26 (2):
21420. doi:10.1111/j.1468-2982.2005.01026.x. PMID 16426278.
65. Halpern, Audrey L.; Silberstein, Stephen D. (2005). Ch. 9: The Migraine AttackA Clinical
Description. in Kaplan PW, Fisher RS. Imitators of Epilepsy (ed. 2nd). New York: Demos
Medical. NBK7326. ISBN 1-888799-83-8.
66. Rezumatul caracteristicilor produsului sumatriptan comprimate filmate 50 mg, 100 mg.