ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificrile care ncearc s ordoneze grupele medicamentoase implicate n terapia

procesului inflamator au la baz diferite criterii. Astfel o prim mprire major a lor ar fi n
antiinflamatoare nesteroidiene i antiinflamatoare steroidiene, crora li se adaug compui
fr aciune direct antiinflamatoare, dar care n mod secundar influeneaz procesul
inflamator, modificnd evoluia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele,
srurile de aur, derivaii tiolici, antimalaricele de sintez, penicilaminele etc.

Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasific dup criteriul structural i dup
selectivitatea pe COX.
Dup structur AINS pot fi clasificate n urmtoarele grupe, cu principalii
reprezentani:
derivai de acid salicilic, aici intrnd acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;
derivai de acizi arilacetici, aici intrnd diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;
derivai de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul,
sulindacul;
derivai de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alturi de care
se gsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;
derivai de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;
derivai de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alturi de ali
reprezentani, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
derivai de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanii: acidul mefenamic, acidul
meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;
coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib
(retras), lumiracoxib (retras);
alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.




Dup selectivitate AINS pot fi:

neselective (blocheaz COX-1 i COX-2): majoritatea AINS tradiionale;
selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumeton, etodolac;
specifice COX-2: coxibe

Mecanismul de aciune al AINS

Cea mai acceptat teorie cu privire la mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor
nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiie ntre antiinflamatorul
nesteroidian (AINS) i acidul arahidonic. Partea aromatic, hidrofob a acestor compui n
majoritate arilacizi este similar steric i electronic cu sistemul polienic din structura acidului
arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joac un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385.
Aspirina este cea care acetileaz ireversibil serina 530. AINS inhib neselectiv sau selectiv
ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicnd
formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (TX), mediatori ai
procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este n general reversibil, cu excepia
aspirinei care o inhib ireversibil.

Se cunosc dou COX, i anume:

COX-1 este o enzim constitutiv, care produce mediatori cu funcii fiziologice,
implicai n meninerea integritii mucoasei gastro-intestinale, meninerea unui flux sangvin
renal corespunztor i n reglarea activitii plachetare;
COX-2 este forma inductibil a enzimei, activat n cadrul procesului inflamator sau
prin stimuli mitogeni. Sub aciunea acestei enzime se produc mediatori implicai n inflamaie,
durere i febr. Recent s-a descoperit c aceast enzim are i o component constitutiv, ea
fiind implicat prin mediatorii formai n activiti complexe de la nivel cerebral, genital,
renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determin apariia efectelor antiinflamator, analgezic i antipiretic,
iar inhibarea COX-1 este surs de reacii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente.
Selectivitatea aparent COX-1/COX-2 a AINS este dependent de sistemul de testare (enzime
izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) i condiii experimentale (timpul de
incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul i ketorolacul inhib cele dou ciclooxigenaze n
egal msur, pe cnd indometacinul, aspirina i piroxicamul inhib preferenial COX-1.
Unele din AINS ca meloxicam i nimesulid prezint o afinitate uor crecut pentru COX-2
dect pentru COX-1, dei toate AINS inhib COX-2 ntr-o oarecare msur, fiindc asta
explic efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhib rar COX-1 i de aici riscul mai redus de reacii adverse
digestive fa de cele clasice. Diclofenacul inhib COX-2 n egal msur cu AINS moderne.
Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legat de tolerabilitatea digestiv a acestor compui,
dar azi compuii COX-2 selectivi sunt analizai i din perspectiva riscului cardio-vascular,
unii dintre ei fiind retrai de pe pia tocmai din aceast cauz.
Piroxicamul, indometacinul i sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1,
acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv
pe COX-2 n timp ce ali ageni, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhib COX-1
i COX-2 n egal msur. O inhibare preferenial pentru COX-2 o dovedesc etodolacul,
nimesulida i nabumetona. Selectivitatea fa de una sau alta dintre cele dou izoforme COX
pentru AINS este prezentat n tabelul III.

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.
Astfel, aspirina la dozele la care este folosit ca antiagregant plachetar (sub 300 mg/zi),
influeneaz doar secreia plachetar de prostaglandine, neafectnd procesul inflamator. Acest
luru se ntmpl doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenie deosebit a fost acordat
cii lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate n
alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul crete
sechestrarea acidului arahidonic n bli de lipide membranare, proces marcat n monocite,
ce poate fi nsoit de reducerea produciei de leucotriene i 5-LO.
Un rol important n exercitarea mecanismului de aciune al AINS l are aciditatea
acestora i pH-ul mediului inflamator. Cu ct acesta este mai acid, AINS va fi captat n spaiul
intracelular unde pH este mai alcalin dect n lichidul extracelular, avnd capacitatea de a
interfera cu funciile celulare.
AINS inhib migrarea leucocitelor i macrofagelor n focarul inflamator unde acestea
pot produce distrugerea prin fagocitoz a materialului strin, dar pot antrena i leziuni locale
care nu sunt favorabile vindecrii. AINS ncetinesc migrarea monocitelor i neutrofilelor
datorit efectelor pe care le exercit asupra membranelor acestora. n plus, procesele de
migrare sunt ATP dependente i se tie c AINS decupleaz fosforilarea oxidativ i deci
influeneaz negativ migrarea acestor celule. AINS stabilizeaz membrana lizozomal i
blocheaz receptorii chemotactici de la suprafaa membranei, mpiedicnd eliberarea
enzimelor lizozomale distructive.
Neutrofilul ajuns la locul inflamaiei fagociteaz agentul strin sau lezeaz esuturile
prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) i nu n ultimul rnd
specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2 .-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de aciune
pentru aceti compui ai oxigenului este scurt, ei fiind preluai de enzime intracelulare -
SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dac sunt n exces, oxigenul poate fi folosit de COX
pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar cteva AINS reuesc s inhibe eliberarea
enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citat
benzidamina. Clinic s-a confirmat faptul c sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele
derivate din lichidul sinovial la pacienii cu artrit reumatoid produc mai puin O2- i au o
tendin mai redus de agregare dect n mod normal.
ntr-adevr, AINS pe lng c inhib activitatea neutrofilelor ca rspuns la diferii
chemoatractani, inhib i agregarea interneutrofile indus de chemoatractani i mediat de
moleculele de adeziune de pe suprafaa celular. Paracetamolul ns, nu afecteaz agregarea
neutrofilelor. Ibuprofenul inhib agregarea neutrofilelor i producerea enzimelor lizozomale,
dar nu i producerea speciilor reactive de oxigen. n ce privete efectul asupra metabolismului
celular, AINS decupleaz fosforilarea oxidativ n mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP i
consumul de oxigen. Studii recente au artat c aspirina i nu paracetamolul altereaz
preluarea precursorului arahidonat i inseria sa n membranele culturilor de monocite i
macrofage. Salicilaii i nu paracetamolul inhib transportul anionilor printr-o varietate de
membrane celulare.
Este posibil ca o terapie prelungit cu AINS s inhibe aceast sintez de proteoglicani
i metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiia prostaglandinsintetazei,
promovnd pierderea matriei cartilajului i agravnd leziunile degenerative. Astfel se
comport indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, avnd o comportare neutr, iar
diclofenacul, un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibiliti prin care o
substana antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa
a inflamaiei i fiecare mediator i structura biologic implicat n procesul inflamator poate fi
un punct de atac pentru terapia antiinflamatoare.

Utilizarea n terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar c predomin unele sau altele dintre ele:
antiinflamator;
analgezic;
antipiretic;
antitrombotic, antiagregant plachetar;
uricozuric;
efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;
relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate n prevenirea naterilor
premature;
relaxarea musculaturii intestinale, putnd fi folosite pentru tratamentul diareei
nespecifice produse prin iradiere;
nchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite n ductus arteriosus.

Este important de menionat c nu exist diferene semnificative de eficacitate ntre
AINS, difer calea de administrare, durata efectului, reaciile adverse i cost.


Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formai n cascada acidului arahidonic vor contribui att la
modificrile vasculare, ct i la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocnd
ciclooxigenaza n mod selectiv sau neselectiv, vor mpiedica formarea mediatorilor
proinflamatori, genernd un efect antiinflamator. Acest efect este i rezultatul altor
mecanisme de aciune aa cum am precizat anterior. Efectul antiinflamator al AINS este
inferior antiinflamatoarelor steroidiene i se adreseaz n principal modificrilor de tip
exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util
n tratamentul tuturor afeciunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-
articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt const ntr-
o reducere a severitii durerii musculo-scheletice, rigiditii i edemului. AINS constituie
medicamente de prima linie n:
tratamentele de scurt durat (n perioada de acutizare) n artroze, tendinite,
tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice;
tratamente de lung durat n reumatisme inflamatorii cronice, n special poliartrit
reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase;
tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.
Osteoartrita nu implic un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru
reducerea durerii i ameliorarea calitii vieii acestor pacieni. AINS amelioreaz viteza de
deplasare, ceea ce poate crete deteriorarea structural osoas, datorit unei reduceri a
strategiei adaptative care protejeaz articulaiile de ncrcare excesiv.
AINS s-au dovedit utile, de asemenea, n dureri post-operatorii, dureri neoplazice
(metastaze osoase), stri inflamatorii post-operatorii, din diferite afeciuni ORL, ginecologice,
respiratorii etc.
Sunt de preferat pentru tratamentul iniial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele
mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se
folosesc de rutina n cazuri de poliartrit reumatoid sau artroze, ci se prefer celorlalte AINS
numai:
- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaie, hemoragie
gastrointestinal, la care utilizarea lor trebuie atent evaluat;
- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacieni cu
vrsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS,
asociere cu medicamente care cresc riscul reaciilor adverse digestive etc.
Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi i specifici de COX-2 sunt diminuate n
cazul n care acetia sunt asociai cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu
antiacide gastrice nu este justificat.
Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmtoarele:
- alegerea AINS n funcie de indicaii;
- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic;
- ritmul de administrare i doza;
- de evitat calea injectabil;
- protecia gastric preventiv, att alimentar, ct i medicamentoas este util sau chiar
necesar n cazul utilizrii de AINS clasice.

Reacii adverse ale AINS

Riscul reaciilor adverse este mai crescut la compuii COX neselectivi, dect la cei
COX-2 selectivi. Mai mult, compui ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care
acioneaz neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacii adverse dect
cei care acioneaz neselectiv i n egal msur pe cele dou COX, cum este diclofenacul.
Incidena reaciilor adverse este redus la utilizarea lor pe termen scurt i crete o dat cu
creterea duratei tratamentului i dozei.
AINS sunt asociate cu o mare inciden a reaciilor adverse care n general nu sunt
foarte grave. Reaciile adverse ale AINS sunt de dou tipuri, i anume reacii dependente de
inhibarea COX i reacii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectrii
diferitelor aparate i sisteme din organism.

Reacii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaie gastric cu tulburri
dispeptice, care n tratament prelungit pot evolua la gastrite, sngerri ale mucoasei, eroziuni
superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecina unui mecanism iritant
direct i scderii formrii prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reaciile
adverse gastro-intestinale se ntlnesc la toate AINS i sunt doz dependente. Ele sunt mai
reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective. n Statele Unite ale Americii, afeciunile gastro-
intestinale induse de AINS sunt responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane i de
16.500 de decese anual. n Marea Britanie, datorit utilizrii AINS, au loc anual 12.000 de
internri i peste 2.200 decese. Studii referitoare la prevalena ulcerelor la pacienii cu
afeciuni articulare cronice indic c ea este de 13% i 11% n ceea ce privete ulcerul gastric,
respectiv duodenal. Exist numeroase dificulti pentru a se preciza care dintre AINS au risc
mai crescut sau mai sczut de reacii adverse gastro-intestinale pentru c multe dintre aceste
substane se folosesc n doze diferite, n afeciuni diferite i la categorii de populaie diferite.
Totui mai multe studii privind riscul de reacii gastro-intestinale severe clasific diferite
AINS, dup cum urmeaz:
a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;
b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacin;
c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi i specifici de COX-2
(meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).
Riscul dezvoltrii ulcerului peptic, precum i a altor complicaii gastro-duodenale
depinde i de durata tratamentului. Anumite studii indic c cel mai mare risc apare n prima
lun de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariie a complicaiilor gastro-
intestinale a fost aproape dublu la pacieni care au folosit AINS pentru o perioad de pn la
30 de zile, fa de persoane care au folosit AINS pentru o perioad de 31-90 zile.

Prevenirea reaciilor adverse ale AINS

Poate c principala msur care ar scdea riscul de afectare gastro-intestinal a AINS
ar fi limitarea prescrierii i utilizrii nejustificate a acestora, innd cont c multe se pot
elibera fr reet.
Atunci cnd se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim i doza cea
mai mic eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinal contribuie selectivitatea COX-2, dar i
timpul de njumtire, cele cu timp de njumtire mai lung (oxicamii, fenilbutazona), avnd
toxicitate mai mare. Din aceleai considerente, sunt de evitat formele cu eliberare lent.
Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal a AINS este necesar
gastroprotecie cu condiia ca pacientul s manifeste aderen la respectivul tratament. Cele
mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine i inhibitorii pompei de
protoni (IPP). Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot
fi utilizai preventiv n afeciunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce
complicaiile gastro-intestinale superioare cu 40% fa de placebo. Din pcate misoprostolul
nu este foarte bine tolerat din cauza reaciilor adverse de tip diaree etc. Pentru vindecarea
ulcerelor induse de AINS i reducerea riscului de recuren a aces sunt eficace toi IPP, mai
puin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dat pe zi, dimineaa.
Aciditatea gastric poate fi redus prin administrarea de antiacide, unele din ele avnd
dezavantajul c se absorb i pot produce alcaloz sistemic. S-a constatat ns c utilizarea
profilactic a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal, dar poate masca
simptomele unor complicaii gastro-intestinale serioase.


O alternativ ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestiv a
AINS. Cu toate acestea sunt studii care arat c tratamentul cu AINS urmat de cel cu
cimetidin poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii artnd c ulcerele apar
chiar dac se face terapie cu antihistaminice H2.
Pentru prevenirea acestor reacii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra n
timpul sau imediat dup mas. Orarul de administrare este important fiindc se pare c exist
un ciclu de variaie a susceptibilitii digestive. Acesta trebuie confruntat cu variaiile
farmacocinetice ale substanei.
Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificri chimice sau galenice
ale substanelor AINS sau prin evitarea administrrii pe cale oral i administrare
intravenoas, intrarectal (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o serie de
substane, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se gsesc sub form de promedicamente,
unele AINS au structur neacid, precum nabumetona, iar altele sunt condiionate n forme
farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din situaii nu elimin total riscul
de reacii adverse digestive.

Reacii adverse hepatice ale AINS

Reaciile adverse hepatice continu s fie una din principalele cauze de retragere a
unor medicamente de pe pia. n acest sens bromfenacul a fost retras de pe pia n 1998
datorit insuficienei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost retras n
Spania i Finlanda tot datorit hepatotoxicitii, dei sunt nc ri care o mai comercializeaz,
printre care i Romnia. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a fost i el retras de pe pia
datorit unor serioase afectri hepatice. Dei rar, hepatotoxicitatea AINS este o problem
real prin numrul mare de pacieni care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate
despre toxicitatea hepatic a AINS sunt heterogene. Date publicate pn n 2001 arat c
AINS sunt medicamentele care produc n mod obinuit hepatotoxicitate idiosincrazic. Un
studiu din 2004 a artat c spitalizrile datorate unor afectri hepatice serioase la persoane ce
folosesc AINS sunt ntre 3,1 i 23,4 la 100.000 de pacieni. Trebuie subliniat c acest risc de
afectare hepatic crete la pacienii care iau concomitent alte medicamente hepatotoxice. Cel
mai mare risc de toxicitate hepatic a fost descris pentru diclofenac i sulindac.
Tipul de afectare hepatic poate fi diferit funcie de compus. Astfel, diclofenacul,
sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul, ketorolacul i
aceclofenacul prezint o afectare acut de tip hepatocelular, pe cnd sulindacul, ibuprofenul,
naproxenul, celecoxibul prezint o afectare acut de tip colestatic. Diclofenacul i
indometacinul pot produce hepatit autoimun.
Reaciile adverse hepatice sunt rar observate i n majoritatea cazurilor reversibile. Cel
mai comun efect hepatotoxic al AINS este o cretere tranzitorie i asimptomatic a
trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul cedeaz n
timp, chiar dac se continu administrarea. n funcie de nivelul transaminazelor, tratamentul
cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dac testele hepatice depesc de trei ori valorile
normale. Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirin n afeciunile virale la copii
mici este o boal rar, adesea fatal, caracterizat prin degenerescena grsoas la nivel
hepatic i renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se prefer ca antipiretic
paracetamolul sau ibuprofenul, i nu aspirina. Sunt disponibile astzi pe pia aproximativ 40
de AINS, cel mai utilizat fiind diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic.
Aproximativ 15% dintre pacienii care iau regulat diclofenac prezint niveluri ridicate ale
enzimelor hepatice i la 5% dintre ei a fost raportat o cretere de trei ori a valorilor
transaminazelor. Marea majoritate a celor care se prezint cu afectare hepatic la diclofenac o
manifest n primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri dup un an
de tratament. Ca i tip de reacie hepatotoxic la diclofenac, ea poate fi hepatocelular,
colestatic, dar i hepatit autoimun. Aceast toxicitate este generat de metaboliii reactivi
formai i de rspunsul gazdei la aceste agresiuni iniiale. Dei toxicitatea hepatic este o
reacie idiosincrazic, adic independent de doz, se pare c cele mai multe cazuri sunt
asociate cu o doz zilnic de 150 mg sau mai mare, dect cu o doz mai redus.




CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) N
INFLAMAIE

Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemic, membranar
care metabolizeaz acidul arahidonic (AA) i l transform ntr-o serie de eicosanoide
implicate n procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazic, ncorpornd dou
molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmat de ciclizare i adiionarea unei
grupri 15 hidroxiperoxid cnd rezult PGG2 i o activitate peroxidazic, reducnd
hidroperoxidul din 15 cnd rezult PGH2. PGH2 este transformat prin mecanisme enzimatice
n prostanoizi primari: prostglandine (PG)- -PGI2 i
tromboxan (TX)-TXA2.


Figura 1. Cascada acidului arahidonic

Acidul arahidonic poate fi metabolizat i pe alte ci enzimatice, cum ar fi cea a 5-
lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul arahidonic
este iniial transformat ntr-un intermediar care este acidul hidroperoxieicosatetraenoic
(HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de leucotriene (LT) : LTA4, LTB4, LTC4,
LTD4, LTE4 i LTF4. COX prezint dou izoforme, COX-1 i COX-2, ambele cu o structur
de peste 600 de aminoacizi, care n proporie de 63% sunt identici. Genele pentru cele dou
izoforme sunt situate pe cromozomi diferii, gena COX-2 uman fiind mai mic (8,3KB)
dect gena COX-1 uman (22 KB).
COX-1 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic al celulelor
din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splin. Ea este o enzim constitutiv,
fiziologic care determin eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea
homeostaziei organismului. Este implicat n citoprotecia gastric, n meninerea unui flux
sangvin renal corespunztor i n funcia plachetar.
COX-2 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic, dar i n
membrana nuclear. Ea este indus n diferite linii celulare sub aciunea unor stimuli
proinflamatori i mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care i formeaz este responsabil de
inflamaie, durere i febr. S-a descoperit ns, c este i o enzim constitutiv cu diferite
roluri la nivel renal, genital, nervos etc.
Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la nceputul anilor 90 a fost unul din cele
mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducia acestei
izoforme, COX-2, prin civa stimuli asociai cu inflamaia explic implicarea sa n bolile
inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela c ntr-un timp
relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele
caracteristici farmacologice mbuntite.
n ciuda identitii structurale, este clar c exist diferene biochimice ntre cele dou
izoforme n ceea ce privete substratul i inhibarea selectiv. De exemplu, COX-2 va accepta
o gam mai mare de acizi grai ca substrat dect COX-1. n concluzie, ambele enzime
folosesc aceleai substrat endogen, acidul arahidonic, i formeaz acelai produs printr-un
mecanism catalitic similar. Diferenele majore dintre ele se repercuteaz asupra funciilor lor
fiziopatologice.

Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2

Biosinteza prostaglandinelor n condiii fiziologice i patologice este dependent de
cele dou izoforme ale COX: constitutiv i inductibil. Activitatea COX-1 este constitutiv,
evideniat n aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe cnd activitatea COX-2
este n mod normal absent n aceste celule i este indus, putnd crete sau scdea n funcie
de stimul. Ciclooxigenazele sunt implicate ntr-o serie de procese fizologice i patologice de
la diferite niveluri care vor fi prezentate n ceea ce urmeaz.

Ciclooxigenaza i stomacul

La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea uman, prostaglandinele citoprotectoare
din stomac sunt sintetizate de COX-1, dei pot fi implicate i cantiti mici de COX-2. Se tie
c rolul citoprotector al PG n stomac se datoreaz proprietilor vasodilatatoare, crescnd
fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determin n stomac i intestin meninerea
integritii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determin neplceri gastrice, hemoragii i
ulceraii.


Ciclooxigenaza i rinichii

PG nu influeneaz circulaia sangvin renal normal, dar producerea de PG devine
important n cazul rinichilor compromii. Meninerea funciei normale a rinichilor este
dependent de PG la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, insuficient renal.
Pacienii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renal cnd sinteza PG este sczut prin
administrarea de AINS. Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular i
homeostaziei sodiului i apei n rinichi. Aceste eicosanoide regleaz hemodinamica
glomerular, reabsorbia tubular a sodiului i apei i regleaz secreia de renin. Este bine
cunoscut implicarea COX-1 n pstrarea bunei funcionri a rinichilor, iar de curnd s-a
demonstrat rolul distinct i al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2 a fost
observat n macula densa dup privarea de sare.

Ciclooxigenaza i plachetele sangvine

n plachetele sangvine singura form detectabil este COX-1, care formeaz
tromboxan A2 (TXA2) vasoconstrictor i proagregant plachetar. Aciunea antiagregant
plachetar a AINS este determinat de inhibiia COX-1 ce duce la scderea produciei de
TXA2.

Ciclooxigenaza n sarcin

PG
1
sunt importante n inducerea contraciilor uterine din timpul travaliului. Unele
AINS ca indometacinul pot ntrzia naterea prematur prin inhibarea producerii de PG.
Expresia COX-1 este mult mai mare dect COX-2 n inima, rinichii, plmnii i creierul
ftului, la fel i la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic contribuie, de
asemenea, la PG necesare meninerii sntii sarcinii. Att COX-1, ct i COX-2 sunt
prezente n epiteliul uterin n diferite stadii ale sarcinii i sunt importante pentru implantarea
ovulului i angiogeneza necesar stabilizrii placentei.
Prostaglandinele provenite din COX-2 joac un rol important n natere, ARN al
COX-2 din lichidul amniotic i placent cresc mult nainte i dup nceputul

1
PROSTAGLANDNE ( fr.) s. f. pl. Grup de substane derivate din acizi grai eseniali, prezente n majoritatea esuturilor din organism;
se obin i pe cale sintetic. Au rol important n diverse procese fiziologice i patologice (reglarea hormonal, agregarea trombocitelor,
funcionarea sistemului simpatic, producerea inflamaiilor, contracia musculaturii netede). Sunt utilizate n tratamentul ulcerului
gastrointestinal, pentru provocarea avorturilor sau declanarea naterilor etc.
travaliului. Naterea prematur poate fi cauzat i de o infecie intrauterin, determinnd
eliberarea unor factori endogeni care cresc producia de PG prin up-reglare COX-2. Inhibitorii
selectivi de COX-2 pot scdea PG sintetizate n membranele fetale i pot fi utili n ntrzierea
naterii premature, fr a avea efectele secundare ale indometacinului.

Ciclooxigenaza i febra

PGE2 genereaz semnale neuronale ctre centrul termoreglator situat n aria preoptic
a hipotalamusului anterior, pe care-l activeaz. Sinteza PGE2 este stimulat de citokine ca IL-
1, care sunt eliberate prin aciunea unor pirogene exogene. Dei aciunea COX-2 n SNC este
crescut dup stimulare, inducia are loc n endoteliul vaselor sangvine cerebrale, n
microglie, i nu n neuroni. Astfel, este sigur c PGE2 implicate n rspunsul febril deriv din
COX-2-ul indus n celulele neneuronale, probabil n endoteliul vaselor sangvine ce irig
hipotalamusul.

Ciclooxigenaza i durerea

Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Dei
talamusul sau ali centrii nervoi ai SNC asociai cu transmiterea durerii nu sunt bogai n
COX-2 indus sau constitutiv, se pare c la nivelul mduvei spinrii procesele nociceptive
sunt influenate de COX-2. De ceva timp se tie c n timpul durerilor inflamatorii, PG sunt
produse la nivelul terminaiilor periferice ale neuronilor senzitivi i ele determin durere.
Aceasta este nsoit de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 i TNF-a) i mai
mult ca probabil de inducia de COX-2 n celulele inflamatorii, dac nu n terminaiile
nervoase nsi.

Ciclooxigenaza i inflamaia

Mediatorii formai n cascada acidului arahidonic sub aciunea COX i LO au un rol
important n modificrile vasculare i celulare din procesul inflamator. Atunci cnd celulele
dintr-o anumit zon sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale i
va determina creterea nivelului de COX-2, care la rndul su va genera eicosanoide
proinflamatoare. Dintre mediatorii formai sub aciunea COX-2, PGI2, PGE1 i PGE2, PGD2
sunt implicate n vasodilataia de la nivelul microcirculaiei, PGE2 i o serie de LT sunt
implicate n creterea permeabilitii vasculare, PGE2 i PGI2 n durerea i febra ce nsoesc
procesul inflamator

Ciclooxigenaza i cancerul

Angiogeneza
2
, dezvoltarea de noi vase de snge, este un pas esenial n creterea
tumorilor, deoarece creterea celulelor maligne este limitat de disponibilitatea de substane
nutritive.
Studiile recente arat c angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2),
enzim implicat n sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugereaz c inhibitorii
COX-2 pot fi utili n tratamentul cancerului i pot fi folosii chiar i ca ageni preventivi.
Cercettori sunt de acord c COX-2 este important pentru angiogeneza tumorii. S-a pus
problema, care COX-2 este important: cea din tumoare sau cea a gazdei? Iar la nivelul
tumorii, care COX-2 este important pentru acest proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale,
stromale sau endoteliale din neovascularizaie? O alt ntrebare este dac COX-1 joac i ea
vreun rol important? Multe dovezi indic faptul c inhibarea COX protejeaz contra
cancerului de colon. De exemplu, n studiile pe animale, inhibitorii COX au ncetinit sau
prevenit cancerul de colon n diferite modele, iar n studiile epidemiologice ingerarea cronic
de inhibitori COX (AINS) a sczut riscul de cancer la colon i polipi. Mai mult o serie de
studii au artat c COX-2, n special, este supraexprimat n cancerul de colon i alte tipuri de
cancer. COX-2 este exprimat nu n celulele epiteliale ale colonului, ci mai degrab n
celulele stromale n stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai trziu se gsete n
celulele inflamatorii din sau lng tumoare, n celulele endoteliale ale neovascularizaiei i n
celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de COX-2 este exprimat constitutiv la
un nivel sczut n esuturile normale i nu crete n timpul transformrii canceroase. Se pare
c COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al bolii, att timp ct oarecii tratai cu inhibitori
COX-2 au fost protejai contra dezvoltrii polipilor adenomatoi, polipi care sunt precursorii
cancerului.






2
angiogenez s.f. (med.) Dezvoltarea de noi vase de snge n condiii normale sau patologice.
Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

A fost pus n eviden o a treia izoform COX, COX-3 i dou proteine COX-1
derivate mai mici (PCOX-1 a i b), proteinele COX-1 pariale. COX-3 se formeaz din gena
COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales n cortexul cerebral i inim.
Enzima COX-3 este inhibat selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi paracetamolul,
fenacetina i dipirona i este potenial inhibat de unele AINS. Astfel, inhibiia COX-3 ar
putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste medicamente reduc durerea i
probabil febra. COX-3 obinut din gena COX-1 este mai sensibil la paracetamol dect
COX-1 i COX-2. Concentraia la echilibru a paracetamolului dup doze terapeutice este de
aproximativ 100M, concentraie la care numai COX-3 este apreciabil inhibat. Astfel
inhibarea COX-3 n creier i mduv poate fi mecanismul de aciune al paracetamolului.
AINS realizeaz n SNC o concentraie suficient de ridicat pentru a inhiba COX-3.






ANALGEZICE ANTIPIRETICE

Dei aceste medicamente au fost incluse de unii autori n grupul AINS, la ele
predomin efectul analgezic i antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau absent.
Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide.
Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influeneaz reacia la durere.
Mecanismul lor, dei nu pe deplin elucidat, vizeaz inhibarea COX i scderea sintezei de
prostaglandine implicate n procesul algogen. Pe lng aceste mecanisme periferice pot
interveni i mecanisme centrale. Se folosesc n dureri uoare i medii, mai ales somatice
(cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri inflamatorii (dismenoree, dureri
reumatice, postoperator), dar sunt mai puin eficace n dureri viscerale. Pe lng efectul
analgezic aceti compui prezint i efecte antipiretice utile n tratamentul febrei i uneori
proprieti antiinflamatoare i antispastice.



Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente i anume:
derivai de acid salicilic reprezentai de aspirin i derivaii ei;
derivai de p-amino-fenol reprezentai de paracetamol;
derivai de pirazolon reprezentai de propifenazon i metamizol sodic.

Paracetamolul (sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de para-
aminofenol din clasa analidelor, cu aciuneanalgezic i antipiretic. Aciunea sa
antiinflamatoare este practic inexistent, dar acest lucru nu nseamn c nu poate fi folosit n
durerile cauzate de inflamaii.




Farmacologie
Paracetamolul are o excelent biodisponibilitate dup administrarea oral, i din acest
motiv administraraea sa pe cale parenteral este extrem de rar folosit. Pe scurt, proprietile
sale terapeutice se explic prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determin efectul
analgezic (prin blocarea formrii de prostaglandine E2 n sistemul nervos central i periferic)
i pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglrii din hipotalamus. Sinteza
prostaglandinelor este rezultatul aciunii ciclooxigenazei, care este inhibat indirect de
paracetamol.
Farmacocinetic
Se absoarbe rapid i aproape complet din tubul digestiv, concentraia plasmatic
maxim aprnd la 40-60 de minute dup ingestie. La maxim 4 ore absorbia este maxim.
Difuzeaz n toate esuturile, trecnd inclusiv de bariera hematoencefalic. Timpul de
njumtire este de 1-3 ore, dar crete pn la 5 ore la nou-nscui i la pacienii cu
insuficien hepatic sau renal. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele
plasmatice este de maxim 25% i minim 10%. La dozele toxice sau n cazul insuficienei
hepatice ajunge pn la 50%.
Metabolism i eliminare
80-90% este metabolizat n ficat prin conjugare, rezultnd glucurono- (cea mai mare
parte) i sulfoconjugai, excretai apoi n urin. 2% pn la 4% se elimin sub form
neschimbat n urin, iar o mic fraciune ia calea citocromului P450 din mitocondriile
hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare
cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oar cu cistein i acid mercapturic i
eliminat renal. Aceast oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N
acetilbenzosemichinonimin, de ctre PHS implic probabil formarea unui produs de oxidare
cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimin, radical liber, ambii metabolii fiind impliaci
n toxicitatea renal.Exist controverse n legtur cu identitatea acestui metabolit
intermediar. O serie de dovezi experimentale sugereaz c ar fi N-acetilimidoquinona. n
afar de aceste ci de inactivare, n ficat paracetamolul mai sufer i conjugare cu cistein i
deacetilare (rezultnd para-aminofenol).Dup cum se observ activarea n prezena
citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de ctre PHS duce la
nefrotoxicitate, asta deoarece n zona medular renal are nivele joase de Cit P450, dar nivele
nalte de PHS.


Indicaii terapeutice
Este utilizat n mod curent pentru tratamentul simptomatic al afeciunilor care implic
durere de intensitate slab sau moderat:
cefalee
nevralgii dentare
dureri chirurgicale
artralgii nereumatismale
entorse, fracturi, luxaii
dismenoree
Eficiena maxim a paracetamolului se obine n cazul durerilor slabe de origine non-
visceral.
Ca antipiretic n hipertermiile de natur infecioas. Efectul antipiretic este proporional
cu temperatura: paracetamolul este complet ineficient n scderea temperaturii normale
Ci de administrare
Per os (oral)
Rectal
intravenos, pentru durerea postoperatorie
Efecte adverse
Manifestri alergice urticariene
Agranulocitoz sau granulocitopenie
Anemie
Trombocitopenie
Dup doze toxice sau utilizare cronic: hepatotoxicitate cu necroz hepatic generalizat
i ireversibil
Poate aprea dependena psihic de paracetamol, dar dezvoltarea toleranei i a
dependenei fizice nu a fost semnalat.
Interaciuni
Alcoolul i barbituricele pot potena hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari
Modific rezultatul dozrii acidului uric n ser
Modific rezultatul dozrii glucozei n ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)
Poate scadea tranzitoriu transaminazele, timpul de protrombin i bilirubina.
Efectul su hepatotoxic este potenat de cofein.
Contraindicaii
Hipersensibilitate la paracetamol
Se impune pruden n cazul insuficienei hepatice sau renale i n hepatite
Alcoolism
Toxicitate
n caz de supradozare cile de inactivare prin sulfo- i glucurono-conjugare se
satureaz i astfel se recurge la calea n mod normal minoritar, a citocromului P450
(oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorit gradului mare de reactivitate, despre
care se crede c este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate
deveni destul de repede insuficient n intoxicaiile masive, i astfel N-acetilimidoquinona
liber difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s reacioneze ireversibil cu
glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd practic eliberarea
aa-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanisml de toxicitate al
paracetamolului, dar i al altor compui care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation.
Se ajunge la citoliz, cu necroz hepatic generalizat i implicit insuficien hepatic.
Majoritatea datelor experimentale indic faptul c depleia de glutation la care apare citoliza
este de circa 70%. Semnele unei intoxicaii apar la doze foarte variate, ncepnd cu 5-8 g. n
cazul indivizilor tarai sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.
Intoxicaia
Relaia dintre riscul de toxicitate hepatic manifest, timp i concentraia plasmatic a
paracetamolului. Se observ c pragul de alert este o concentraie de 150 de g/ml la 4 ore,
i certitudinea afectrii ireversibile a ficatului apare n cazul unei concentraii de 200 g/ml la
4 ore.
Dup 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care
constau n:
Grea
Vrsturi
Anorexie
Dureri abdominale
n intoxicaiile cu doze mult mai mari, acestea sunt nlocuite sau nsoite de:
Agitaie, delir
Stupoare, obnubilare sau com
Hipotermie moderat
Dispnee
Hipotensiune arterial i tahicardie mergnd pn la oc



Tratamentul intoxicaiei

Antidotul pentru intoxicaia cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie
administrat ct de repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cu
monitorizarea funciilor vitale.
Este important de menionat faptul c o intoxicaie cu paracetamol are o perioad de
evoluie critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei,
manifestate bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei
insuficiene hepatice fulminante.
Paracetamolul este foarte toxic pentru cini, pisici i alte mamifere. Pentru aceste
animale, doze foarte mici pot da intoxicaii grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este
evitat de terapia veterinar.

Produse farmaceutice

Paracetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr,
sirop), Prefalgan (flac. injectabile i.v.) Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor
(Napodoren) sau cu tramadol (Zaldiar).

METAMIZOLUL

Metamizolul a fost lansat pe piaa farmaceutic pentru prima dat cu 80 ani n urm
(a.1921) n Germania de firma Hoechst. In 1922 a fost deja descris agranulocitoza - o boal
fatal, care debuta ca o infecie foarte activ, nsoit de dispariia granulocitelor din sange.
Numai dup cateva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociat cu reacii
adverse fatale i, n primul rnd, agranulocitoza. In 1986 in baza unor studii extensive a fost
confirmat existena unor reacii cauzale intre metamizol i agranulocitoz. Prin mai multe
cercetri experimentale i clinice s-a demonstrate existena unui mecanism imun n apariia
acestui dramatic efect advers la utilizarea metamizolului.
Deoarece metamizolul i preparatele ce conin metamizol nu corespund criteriului
inofensive cu siguran, reaciile autoritilor din diverse ri referitor la utilizarea acestor
produse au fost variabile de la retragerea de pe piaa farmaceutic a produselor respective
pan la autorizarea realizrilor acestor preparate de oordonan medical.
Aa in SUA, printr-o hotrare a FDA, metamizolul a fost retras complet de pe pia
din 1977, in Marea Britanie cu 35 ani in urm, in Arabia Saudit- din 1980. Asociaia
Medical American a atenionat pericolele poteniale ale utilizrii acestor preparate inc in
1973. Datorit riscului mare de agranulocitoz (1:3000), retragerea metamizolului in Suedia
s-a fcut din 1973, ins in urma unei contraofensive a productorilor cu prezentarea unor date
optimiste, statul suedez cedeaz i reintroduce metamizolul pe pia in 1995.
Apariia ins relativ rapid a unor noi cazuri de agranulocitoz ca rezultat al utilizrii
metamizolului timp de 6-7 zile oral sau parenteral intr-un interval de 3-4 luni, a dus la
scoaterea metamizolului de pe piaa suedez in 1999. Danemarca a interzis utilizarea
sistemic a metamizolului inc din 1979 datorit pericolului de agranulocitoz. Israelul, din
1995 a aprobat utilizarea parenteral a metamizolului sodic numai in spitale. Belgia a
reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai dup prescripie medical i a impus
pstrarea preparatului la seciunea otrvuri, cu obligaia aplicrii pe flacon a etichetei cap de
mort. De asemenea, s-a interzis prescrierea produsului mai mult de cinci ori intr-o perioad
de ase luni. Germania, prin hotrari emise in 1987, a restricionat utilizarea preparatelor ce
conin metamizol, retrgand de pe pia combinaiile ce includ aceast substan. Spania, in
1989 a retras de asemenea combinaiile de metamizol cu excepia celor spasmolitice, pstrand
metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii i febrei care nu
rspunde la alte analgezice-antipiretice. In Olanda, productorii au luat in 1990 hotrarea
comun de a retrage de pe pia a produselor ce conineau metamizol in diverse combinaii.
Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudit, Kuweit etc.
Distribuia rspandit a produselor metamizolice i semnalarea de cazuri de
agranulocitoz in aproape toate zonele geografice unde au fost utilizate, au necesitat
evidenierea clar a relaiei metamizol agranulocitoz, prin efectuarea unui studio
farmacoepidemioligic intitulat Internaional Agranulocytosis andAplastic Anemia Study
(IAAAS), solicitat de mai multe firme, inclusiv i firma Hoechst, cea care a lansat
metamizolul pentru prima oar in terapie. Studiul, cunoscut sub denumirea de Boston Study,
s-a desfurat pe o perioad de 6 ani (1980-1986), pe teritoriul a 7 ri i a publicat concluzii
optimiste (un caz de agranulocitoz la 1mln de oameni pe sptman), obinute la utilizarea
metamizolului la 22,2 mln. oameni, care, aa dup cum s-a menionat mai sus, au dus la
repunerea metamizolului pe unele piei. Dar apariia la scurt timp in Suedia a unor noi cazuri
de agranulocitoz cu o frecven de 1 la 2000, a determinat din nou eliminarea metamizolului
de pe pia Riscul de apariie a reaciilor adverse la utilizarea unic a metamizolului este
destul de mic, dar la administrarea relativ mai frecvent a preparatului acesta semnificativ
crete. Expresivitatea aciunii toxice a metamizolului depinde de asemenea i de factorii
genetici, care determin dereglrile farmacocineticii i apariia metaboliilor toxici. Posibil,
din aceste considerente, la diferii pacieni reaciile adverse la utilizarea metamizolului
evolueaz nu numai prin stri aplastice, dar i prin dereglrile funciilor ficatului, rinichilor i
plmanilor. Nefritele, hepatitele, alveolitele interstiiale pot fi nu mai puin periculoase pentru
piaa i sntatea pacienilor, decat agranulocitoza. Una din lucrrile dedicate medicamentelor
problematice, elaborate de Health Action International, instituie ce colaboreaz cu OMS,
include un capitol consacrat metamizolului care finalizeaz cu urmtoarele recomandri: A
sosit timpul cand dipiron (metamizol) i ali derivai ai irului pirazolonic trebuie s fie
exclui de pe piaa farmaceutic mondial.
In volumul Pain Drug Handbook, editat de Sota Omaigui in 1999, metamizolul nici
nu mai este pomenit, iar tratatul de farmacologie i terapeutic Goodman & Gilman (1996)
cuprinde urmtoarea afirmaie referitor la pirazolone: Aceste medicamente au fost utilizate
clinic muli ani, dei nu mai sunt medicamente de prima linie; fenilbutazona rmane cea mai
important din punct de terapeutic, in timp ce antipirina, dipirona i aminopirina nu se mai
utilizeaz. Metamizolul in majoritatea rilor pe parcursul catorva decenii prezint practic un
medicament naional, fabricarea cruia a fost realizat de mai multe fabrici farmaceutice.
Sectorul farmaceutic ambulator din Moldova in anii 1998-2001 este prezentat cu un enorm
numr de analgezice neopioide mono- i multicomponente indigene i de import. Spre
deosebire de alte ri metamizolul (analgin, dipiron) i medicamentele ce conin metamizol
pan in prezent rman cele mai pe larg utilizate i sunt eliberate ctre consumatori fr reete
in toate instituiile farmaceutice (farmacii, filiale, puncte, etc).
Metamizolul prezint astzi in Moldova un analgezic neopioid de baz, destul de activ
utilizat in diverse forme medicamentoase: el este procurat de 79% din consumatori i este
folosit in strile algice de divers localizare, despre ce mrturisesc datele anchetrii
(interogrii) medicilor (v. mai jos). In sindromul algic pronunat acestui preparat i-au dat
preferin majoritatea participanilor la anchetare (24%). Atitudinea OMS fa de metamizol,
ca un preparat dunator pentru sntate, utilizarea cruia in practica medical necesit o
limitare maxim, creeaz pentru Moldova o situaie dificil, deoarece etica medical i
experiena mondial cer suspendarea utilizrii metamizolului in clinic, dar informaia despre
efectele toxice ale metamizolului in ar sunt cazuistice. Numrul cazurilor inregistrate de
intoxicare acut la supradozare puin difer de acestea la utilizarea sau acidului acetilsalicilic.
Ultimele dup cat se pare, mrturisesc nu de inofensivitatea metamizolului in Moldova, dar
despre neeficacitatea activitii serviciilor regionale care supravegheaz efectele nedorite
(vezi rezultatele anchetrii). E de menionat c i scoaterea din circulaie a unui astfel de
preparat cum este metamizolul, prezint un proces destul de indelungat, insoit de mai multe
dificulti tehnice i economice.
Considerm, c unul dintre pericolele utilizrii acestei substane este generat de
uurina cu care orice individ poate procura analgina (metamizolul), deoarece ea poate fi
eliberat fr nici un fel de prescripie medical. Autotratamentul nu poate fi controlat,
existand persoane care utilizeaz comprimate sau soluia din fiole de cateva ori pe sptman.
In acest fel nu exist nici un control asupra consumului de analgin in diverse medii, riscul
agranulocitozei neputand fi evitat. Aa dar se profileaz necesitatea renunrii la utilizarea
metamizolului in unitile spitaliceti, unde medicii au datoria s prescrie produse
farmaceutice cu risc mult mai sczut de efecte adverse (vezi rezultatele anchetrii).
Datele experimentale i clinice permit de a confirma, ca in loc de metamizol pot fi
folosite preparatele cu un nivel inofensiv mult mai avansat, precum i economic mult mai
accesibile, cum sunt ibuprofen, ketorolac i paracetamol. Acestea sunt efective pentru
inlturarea de scurt durat a sindromului algic. In faa unei astfel de stri de lucruri i avand
in vedere numeroasele studii care fac referiri la potenialul toxic al metamizolului, credem c
ar fi de preferat ca utilizarea acestuia s nu mai fie lsat la voia intamplrii i s se procedeze
de urgen la luarea unor msuri cum ar fi:
- iniierea studiilor farmacoepidemiologice serioase care s urmreasc incidena
efectelor adverse ale metamizolului i in Moldova;
- prescrierea s se fac numai pe ordonan medical i numai in situaia in care nu
exist alternativ terapeutic;
- avizarea medicilor c in situaia in care se impune utilizarea metamizolului, produsul
s nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru modelul belgian);
- intreprinderea msurilor de limitare a utilizrii metamizolului i preparatelor ce
conin metamizol in practica medical;
- suspendarea treptat a inregistrrii formelor mono- i multicomponente a
metamizolului autohton i de import; neutilizarea preparatelor mixte ce conin metamizol in
doze mari (0,5 i 1g) intr-un comprimat.

In 2009 romnii au cumprat analgezice de aproape 37 de milioane de euro. O
substan pe care acestea o conin este interzis in alte ri. Cea mai bine vindut pastil
din Rominia este Algocalminul: 190 de milioane de pilule au fost cumprate la liber din
farmacii i alte 29 de milioane pe baz de reet, scrie Gndul. n topul analgezicelor urmeaz
Nurofenul - 108 milioane pastile i Paracetamol -56 de milioane de pastile. In plus, Ion Fulga,
profesor doctor la catedra de Farmacologie din cadrul UMF "Carol Davila", spune c o
substan coninut de unele din aceste medicamente - metamizol - provoac o boal grav,
care duce la distrugerea maduvei osoase.
Aproape jumtate (46%) dintre romini acuz dureri de cap, migrene sau cefalee cel
puin o dat pe lun. Dintre acetia, mai mult de jumatate se pling de astfel de simptome
sptmnal, arat un studiu al companiei de cercetare GFK. Pe de alt parte, 4 din 10 romini
nu au experimentat aproape niciodat astfel de stri. Potrivit studiului, 83% dintre cei care au
dureri de cap cel puin o dat pe an folosesc automedicaia cand au astfel de episoade, 9%
apeleaz la medicul de familie sau la farmacist, iar 8% nu folosesc nici un fel de remediu.
Persoanele peste 50 de ani consult medicul sau farmacistul mult mai frecvent in astfel de
situaii. Pe de alt parte, ponderea celor care ateapt ca durerea s treac de la sine este mai
mare in randul persoanele sub 30 de ani.
Dintre cei care urmeaz un tratament cind au dureri de cap, 90% aleg de obicei
tratamentul medicamentos, restul de 10% folosind produse naturiste/ homeopate.
Algocalminul este panaceul la care recurg cei mai muli pentru a diminua i alina durerile de
cap (63%), fiind de departe preferat de ctre toate segmentele de populaie. Urmatoarele cele
mai folosite medicamente la apariia acestor simptome sunt paracetamolul (36%) i
antinevralgicul (32%). Nurofenul (22%) i aspirina (21%) completeaz topul celor mai
folosite cinci medicamente in remediul durerilor de cap. Odata cu inaintarea in virst, crete i
preferina pentru medicamente cum ar fi antinevralgicul sau aspirina, in timp ce in rindul
tinerilor sub 30 de ani, Nurofenul i-a citigat o mare popularitate, fiind al doilea cel mai
folosit medicament dup algocalmin. Odat cu inaintarea in virst, atit ponderea celor care
acuz lunar astfel de dureri, dar i frecvena crizelor cresc. O persoan tinr, de pin in 30 de
ani, se plinge de dureri de cap in medie de 1.4 ori pe lun, in timp ce in randul persoanelor de
peste 50 de ani durerile de cap se instaleaz mult mai frecvent, in medie de 2.5 ori pe lun.



Metamizol sodic

Grupa farmacoterapeutic: analgezice, alte analgezice i antipiretice, pirazolone.

Indicaii terapeutice: dureri acute severe postlezionale sau postoperatorii; dureri de cauz
tumoral; alte dureri severe acute sau cronice, atunci cnd alte mijloace terapeutice nu sunt
indicate. Combaterea febrei, atunci cnd aceasta este refractar la alt tratament.

Contraindicaii: hipersensibilitate la metamizol sau la oricare dintre excipienii produsului,
hipersensibilitate la derivaii de pirazol, intoleran la antiinflamatoarele nesteroidiene
(AINS), afeciuni ale mduvei hematopoietice, antecedente de agranulocitoz, deficit de
glucozo-6-fosfatdehidrogenaz, porfirie hepatic acut. Deasemenea metamizolul este
contraindicat n timpul alptrii.

Precauii
Metamizolul poate determina apariia de fenomene alergice de tip anafilactic, de
exemplu agranulocitoz sau oc.
Deoarece agranulocitoza apare n mod neateptat i este independent de doz i de durata
tratamentului, n cazul apariiei febrei i/sau anginei i/sau ulceraiilor bucale se impun
ntreruperea imediat a tratamentului i efectuarea urgent a hemogramei. Continuarea
administrrii crete riscul de deces. n cazul tratamentului de lung durat, hemograma trebuie
monitorizat periodic.



Interaciuni
Nu se recomand asocierea metamizolului cu alte medicamente cunoscute ca
mielotoxice. Derivaii de pirazolon pot interaciona cu captopril, litiu, metotrexat i
triamteren. Metamizolul poate s modifice eficacitatea antihipertensivelor i diureticelor (cu
excepia furosemidului).
Deoarece metamizolul poate s scad concentraia plasmatic a ciclosporinei, aceasta trebuie
monitorizat n cazul utilizrii concomitente a celor dou medicamente.

Atenionri speciale

Pentru urmtoarele afeciuni riscul de oc anafilactic este mai mare:
-astm bronic alergic, rinit alergic;
-urticarie;
-intoleran la alcool etilic (dup ingestia unor cantiti mici apar: strnut, lcrimare,
hiperemie pronunat facial; intolerana la alcool etilic poate evidenia existena unui astm la
AINS);
-pacieni cu intoleran la colorani (de exemplu tartrazin) i la conservani (de exemplu
benzoat).
naintea nceperii tratamentului, este necesar o anamnez atent privind eventualele
afeciuni alergice, precum i antecedentele de alergie la derivaii de pirazolon sau la
salicilai.
n cazul pacienilor cu risc crescut de oc anafilactic, medicamentul se va administra
numai dac este absolut necesar, dup evaluarea atent a raportului risc potenial / beneficiu
terapeutic i sub monitorizare medical strict.
Medicamentul conine lactoz monohidrat. Dac medicul dumneavoastr v-a
atenionat ca avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l ntrebai nainte de a
lua acest medicament.




Sarcina i alptarea
Studiile preclinice efectuate la animale cu doze mari de metamizol au evideniat efecte
teratogene. La ft exist riscul afectrii hematologice. Administrarea metamizolului n
preajma naterii poate provoca nchiderea prematur a canalului arterial. Ca urmare a datelor
prezentate, administrarea metamizolului trebuie evitat n primul i n ultimul trimestru de
sarcin; n trimestrul al doilea se poate utiliza numai dup analiza raportului dintre beneficiul
mamei i riscul la care este expus ftul.
Metaboliii medicamentului sunt eliminai n laptele matern; datorit riscului mielotoxic, n
urmtoarele 48 ore dup administrare se ntrerupe alptarea.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Administrat n dozele recomandate, metamizolul nu are efecte asupra capacitii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze i mod de administrare

Aduli i copii peste 15 ani
Doza recomandat este de 500-1000 mg metamizol sodic (1-2 comprimate Alindor)
administrat oral de 1 - 3 ori pe zi. Doza pe 24 ore nu trebuie s depeasc 5 g metamizol
sodic (aproximativ 70 mg metamizol sodic/kg).
Se va alege doza minim cu care se pot controla durerea sau febra. Comprimatele se vor
nghii ntregi, cu o cantitate suficient de lichid (21-1 pahar cu ap).
Durata administrrii se stabilete n funcie de natura i gravitatea afeciunii.

Pacieni cu insuficien renal sau hepatic
Deoarece la pacienii cu insuficien hepatic sever i la cei cu insuficien renal
eliminarea metamizolului este ntrziat, la aceti pacieni nu trebuie administrate doze mari.
n cazul unei administrri de scurt durat nu este nevoie s se reduc doza. n ceea ce
privete administrarea de lung durat, nu exist suficient experien.

Vrstnici
La pacienii vrstnici sau cu stare general alterat trebuie luat n considerare faptul c
att funcia renal ct i cea hepatic pot fi afectate. Este necesar administrarea dozelor
minime eficace.


Copii sub 15 ani
La copiii sub 15 ani nu se administreaz metamizol sodic sub form de comprimate (se
recomand forme farmaceutice i concentraii adecvate vrstei).

Reacii adverse

Reacii anafilactice i anafilactoide

Metamizolul poate provoca rareori reacii anafilactice sau anafilactoide, cu evoluie
sever. Acestea pot s apar imediat dup administrarea oral, dar i la cteva ore dup
administrare (n general, ele apar n prima or dup administrare). Reaciile anafilactice se
manifest prin dispnee acut, chiar apnee, prin bronhospasm i edem laringian, hipotensiune
arterial mergnd pn la colaps, urticarie etc. Evoluia poate fi rapid letal dac nu se
administreaz tratamentul adecvat n timp util: se injecteaz imediat adrenalin, de preferin
intravenos lent (0,1-0,25 mg adrenalin, diluat n 10 ml soluie perfuzabil compatibil) n 5-
15 min; de asemenea, se introduce intravenos, injectabil lent sau n perfuzie, hemisuccinat de
hidrocortizon 250-500 mg.
Reaciile anafilactoide constau n apnee (prin spasm bronic i edem laringian) i/sau colaps.

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale
La pacienii cu astm la AINS, a fost observat apariia crizelor de astm bronic.

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Pot s apar urticarie, erupii maculo-papuloase i cazuri izolate de sindrom Lyell sau
de sindrom Stevens-Johnson.

Tulburri cardiace
Apariia reaciilor hipotensive este corelat cu doza.

Tulburri hematologice i limfatice
Rar pot s apar leucopenie i foarte rar agranulocitoz sau trombocitopenie.
Principalele manifestri n caz de agranulocitoz sunt febra, angina ulcero-necrotic i
hemoragiile. Hemograma arat dispariia aproape total a polimorfonuclearelor, iar n mduv
se constat blocarea maturrii la nivelul promielocitelor. Apariia acestor manifestri impune
ntreruperea imediat a tratamentului cu metamizol sodic.
Tulburri renale i ale cilor urinare
Foarte rar, pot s apar insuficien renal acut sau nefrit interstiial, nsoit uneori
de un sindrom nefrotic, cu proteinurie.

Supradozaj
n caz de supradozaj acut au fost semnalate: grea, dureri abdominale, afectarea
funciei renale i rar simptome la nivelul SNC (vertij, somnolen, com, convulsii),
scderea tensiunii arteriale pn la oc i tulburri de ritm (tahicardie).
Dup administrarea de doze foarte mari, eliminarea unui metabolit netoxic (acid rubazonic)
poate determina colorarea n rou a urinei.
Dac administrarea de metamizol este recent se pot ncerca msurile uzuale de
scdere a absorbiei (lavaj gastric, respectiv administrare de crbune activat). Metabolitul
principal (4-N-metilaminoantipirina) poate fi ndeprtat prin hemodializ, hemofiltrare,
hemoperfuzie sau filtrare plasmatic.
Att tratamentul intoxicaiei, ct i prevenirea complicaiilor necesit internarea ntr-o unitate
de terapie intensiv.
Denumiri comerciale:
Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen (combinat cu Clorhidrat de pitofenon
i Bromometilat de fenpipramida), Queralin (combinat cu caferin i drotaverina hidrocloric)
Metamizolul poate provoca apariia unei boli grave, agranulocitoz, ce presupune
scderea masiv a globulelor albe din snge, care duce la scderea imunittii organismului.
De asemenea, naintea nceperii tratamentului este necesar o anamnez atent privind
eventualele afeciuni alergice, precum i antecedentele de alergie la derivaii de pirazol sau la
salicilai. Deoarece agranulocitoza apare n mod neateptat i este independent de doz i de
durata tratamentului, n cazul apariiei febrei, anginei, ulceraiilor bucale, se impune
ntreruperea imediat a tratamentului i efectuarea urgent a hemogramei, continuarea
administrrii crescnd riscul de deces. Potrivit unei rezoluii a Consiliului Europei, nainte de
nceperea utilizrii medicamentelor care conin metamizol este necesar consultul, iar n timpul
tratamentului pacientul trebuie s fie supravegheat de ctre medic, care, n cazul observrii
semnelor de agranulocitoz, va decide ntreruperea administrrii.
Avnd n vedere consecinele pe care aceste medicamente le pot provoca, ANM a
decis modificarea statutului pentru eliberare al medicamentelor care conin metamizol,
de la "medicament care nu se elibereaz pe baz de prescripie medical (OTC)" la
"medicament eliberat pe baz de prescripie medical care se reine n farmacie".
Decizia ANM referitoare la schimbarea statutului pentru eliberarea medicamentelor
care conin metamizol se va aplica tuturor medicamentelor care conin aceast substan.
,,Algocalminul se va putea cumpra, de la 1 februarie doar pe baz de reet, ca i
toate medicamentele care conin metamizol - Algoremin, Fabocalm, Metamizol Solacium,
Algiotop, Algoblock, Algozone, Alindor, Metamizol Farmacon, Quarelin, Novocalmin,
Sintocalmin, Centralgin. Specialitii avertizaser nc de acum civa ani despre pericolele
pe care le presupune consumul neavizat de algocalmin. De Ce News v prezint toate aceste
informaii legate de riscurile, uneori letale, ale metamizolului.
Potrivit reprezentanilor Ageniei Naionale a Medicamentului, dispoziia de eliberare a unor
calmante doar pe baz de reet se va realiza treptat, ntre februarie i iulie 2011, astfel nct
din luna august, medicamentele care conin metamizol nu se vor mai putea procura dect pe
baz de prescripie medical. Companiile farmaceutice productoare ale medicamentelor cu
metamizol au fost ntiinate de ANM s-i depun documentaia pentru modificarea
autorizaiei (APP).
Dei, dup cum susine ANM, n Romnia nu s-au semnalat cazuri de reacii adverse
grave la metamizol, de tipul agranulocitozei, decizia luat de Consiliul tiinific al ageniei
este numai de prevenie i de micorare a unui consum exagerat al acestui medicament, care
n 2009 se afla pe primul loc n vnzri, iar n 2010 pe locul al doilea. n Rezoluia
Consiliului Europei, aflat n vigoare, se precizeaz c metamizolul se elibereaz pe baz de
prescripie medical (pentru eventuale reacii adverse, pentru verificarea eficacitii
tratamentului).

Otrav la liber n casele oamenilor (Gardianul, aprilie 2009)
Interzis in marea majoritate a tarilor si drastic restrictionat in restul statelor,
algocalminul continua sa se vnda la liber in farmaciile romnesti. Desi specialistii au tras
nenumarate semnale de alarma asupra pericolului administrarii medicamentului, Ministerul
Sanatatii refuza sa ia masuri in acest sens. Medicii spun ca metamizolul poate provoca o
boala fatala, numita agranulocitoza, care distruge celulele din maduva osoasa, precursoarele
celulelor sanguine care asigura apararea organismului
Reprezentantii Asociatiei Romne pentru Studiul Durerii sustin ca 60 la suta din
medicamentele folosite in controlul durerii in tara noastra contin metamizol. Potrivit unor
studii recente realizate in patru spitale universitare din Romnia, peste 95 la suta dintre
pacienti primesc metamizol intravenos impotriva durerilor postoperatorii. Organizatia a
solicitat autoritatilor sa introduca noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea
metamizolului, avertiznd asupra pericolului reactiilor adverse extrem de grave ale acestuia
In SUA, metamizolul a fost retras complet de pe piata din 1977, in Marea Britanie, din 1965,
iar in Arabia Saudita, din 1980. In Suedia, Danemarca, Olanda, Grecia, Irlanda, Pakistan,
Ghana, Kuweit, Nepal, Bangladesh, Georgia si Lituania, medicamentul este strict interzis. In
Israel, utilizarea acestui medicament a fost restrictionata, administrarea lui fiind posibila
numai in spitale. Belgia a reglementat, in 1987, folosirea metamizolului doar cu prescriptie
medicala si a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri
Pentru romni, medicamentul preferat si ct se poate de uzual impotriva durerii este banalul
algocalmin. Att medicii, ct si pacientii recomanda si folosesc cu incredere acest tratament,
fara insa a cunoaste cu exactitate ct de periculos este medicamentul. Practic, algocalminul
este att de daunator, inct a fost interzis sau drastic restrictionat in foarte multe tari din
lume. Mai mult, in Belgia, medicamentul este trecut la categoria otravuri. Numai la noi, in
pofida avertizarilor, algocalminul continua sa fie accesibil oricui.

Metamizolul, substan interzis pn i n Bangladesh

Substanta controversata pe care algocalminul o contine, metamizolul, poate provoca o
boala fatala, numita agranulocitoza. Aceasta debuteaza cu o infectie foarte activa si
presupune distrugerea celulelor din maduva osoasa, precursoarele celulelor sanguine care
asigura apararea organismului. Metamizolul este prezent in aproximativ 60 la suta din
medicamentele folosite in controlul durerii la noi in tara, a declarat dr. Elena Copaciu,
presedintele Asociatiei Romane pentru Studiul Durerii si medic sef la Clinica ATI a Spitalului
Universitar Bucuresti. Aceasta a adaugat ca un studiu multicentric recent, referitor la
calitatea medicamentatiei postoperatorii, arata ca circa 95 la suta din bolnavi primesc
metamizol intravenos pentru controlul durerii postoperatorii. Studiul a fost realizat in patru
spitale universitare din Romania.

Doctorii cer interzicere sau restricionare

Asociatia Romana pentru Studiul Durerii trage un semnal de alarma si sustine ca se
impun noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea de metamizol. Factorii de decizie
trebuie stabileasca cu exactitate daca mai este nevoie sa mentinem pe piata farmaceutica
combinatiile care contin metamizol. Se impune corecta informare a pacientilor in legatura cu
riscurile unei automedicatii incorecte, dar si cresterea gradului de informare a medicilor
prescriptori in legatura cu reactiile adverse induse de acest medicament, a explicat dr.
Elena Copaciu, care a adaugat ca riscul estimat de agranulocitoza este de 1 la 20.000 de
administrari. Pe langa aceasta boala, metamizolul mai poate da si alte reactii adverse de tip
alergic, la fel de grave, care pot duce la moartea pacientului, chiar si cu terapie intensiva
prompt aplicata. Pe langa socul anafilactic, mai pot aparea si reactii alergice moderate, de
tip bronhospasm, crize de astm bronsic, dereglari ale functiilor ficatului, rinichilor si
plamanilor, dar si hipotensiune arteriala si reactii de tip greata sau voma. La noi nu exista
date despre reactiile adverse ale metamizolului, pentru ca acestea nu se monitorizeaza, dar
specialistii spun ca e imposibil ca dintr-o sala de conferinta sa nu se gaseasca medici care sa
povesteasca despre complicatii alergice grave, care i-au facut sa fie mai atenti la prescrierea
de metamizol. Unul dintre pericolele utilizarii acestei substante este generat de usurinta cu
care orice individ o poate procura. Ea poate fi eliberata fara nici un fel de prescriptie
medicala. Nu exista nici un control asupra consumului, riscul agranulocitozei neputnd fi
evitat.

n Belgia, eticheta algocalminului are un cap de mort

Metamizolul a fost lansat pe piata farmaceutica pentru prima data in 1921, n
Germania, de firma Hoechst. n 1922 a fost deja descrisa agranulocitoza, dar numai dupa
cteva decenii de utilizare, metamizolul a fost asociat cu reactii adverse fatale si, n primul
rnd, cu agranulocitoza. In SUA, printr-o hotarre a FDA, metamizolul a fost retras complet
de pe piata din 1977, n Marea Britanie din 1965, iar n Arabia Saudita din 1980. Asociatia
Medicala Americana a atentionat pericolele potentiale ale utilizarii acestor preparate nca n
1973. Datorita riscului mare de agranulocitoza, retragerea metamizolului n Suedia s-a facut
din 1973, nsa n urma unei contraofensive a producatorilor cu prezentarea unor date
optimiste, statul suedez cedeaza si reintroduce metamizolul pe piata n 1995. Aparitia nsa a
unor noi cazuri de agranulocitoza ca rezultat al utilizarii metamizolului timp de 6-7 zile oral
sau parenteral ntr-un interval de 3-4 luni a dus la scoaterea metamizolului de pe piata
suedeza n 1999. Danemarca a interzis utilizarea sistemica a metamizolului nca din 1979.
Israelul a restrictionat in 1995 utilizarea parenterala a metamizolului sodic numai n spitale.
Belgia a reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai dupa prescriptie medicala si
a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri, cu obligatia aplicarii pe flacon a
etichetei cap de mort. Germania, prin hotarri emise n 1987, a restrictionat utilizarea
preparatelor ce contin metamizol, retragnd de pe piata combinatiile ce includ aceasta
substanta. Spania n 1989 a retras de asemenea combinatiile de metamizol cu exceptia celor
spasmolitice, pastrnd metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice,
postoperatorii si febrei care nu raspunde la alte analgeziceantipiretice. n Olanda,
producatorii au luat n 1990 hotarrea de a retrage de pe piata produsele ce contineau
metamizol n diverse combinatii. Metamizolul a mai fost retras si din Grecia, Irlanda,
Pakistan, Ghana, Arabia Saudita si Kuweit. Cazurile cele mai recente sunt Nepal,
Bangladesh, Georgia si Lituania.

Ai citit cu atenie prospectul acestui medicament?

Compania producatoare avertizeaza prin prospect asupra reactiilor adverse
importante, chiar daca formularea este un pic vaga si se foloseste un limbaj medical
specializat: Atentie! Acest medicament poate provoca fenomene alergice de tip anafilactic,
mergnd pna la agranulocitoza sau soc. Deoarece agranulocitoza apare n mod neasteptat
si este independenta de doza si de durata tratamentului, n cazul aparitiei febrei, anginei
si/sau ulceratiilor bucale sunt obligatorii ntreruperea imediata a tratamentului si efectuarea
urgenta a hemogramei. Continuarea administrarii creste riscul de deces. n cazul
tratamentului de lunga durata trebuie controlata periodic hemograma. Riscul de soc
anafilactic este mai mare la pacientii cu astm bronsic alergic, rinita alergica si urticarie.
naintea nceperii tratamentului este necesara o anamneza atenta privind eventualele
afectiuni alergice, precum si antecedentele de alergie la derivatii de pirazol sau la salicilati.
n cazul pacientilor cu risc crescut de soc anafilactic, produsul se va administra numai daca
este absolut necesar, dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic si
sub stricta supraveghere medicala. Medicamentul poate provoca hipotensiune arteriala,
uneori severa (mai ales n caz de injectare intravenoasa prea rapida), hipotonie, hipovolemie,
deshidratare, instabilitate hemodinamica, soc hemodinamic, hiperpirexie.
3


3
http://www.dcnews.ro/agocalminul-numai-cu-reteta-afla-aici-cum-poate-provoca-moartea-medicamentul-preferat-al-
romanilor_35719.html#sthash.oC7hZABN.dpuf