Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași

FARMACOLOGIE ANUL 1

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Baze fiziopatologice

Inflamaţia este un proces de apărare al organismului, o reacţie neurotropă, vasculară şi

metabolică, declanşată de agenţi patogeni externi sau de produşi de degradare proprii organismului.
Cauze:
- microbiologice: bacterii, virusuri;
- imunologice;
- fizice: radiatii, temperaturi extreme, traume etc.
- chimice: substanţe iritante, etc.

Inflamaţia se caracterizează prin cinci semne clinice : roşeaţă (rubor), umflătură, tumefiere
(tumor), căldură (calor), durere (dolor) şi alterarea funcţiilor regiunii afectate (functio laesa).

Pentru denumirea inflamaţiei se utilizează sufixul –ită: apendicită, flebită (inflamaţia venelor),
colecistită (inflamaţia veziculei biliare), gastrită (inflamaţia mucoasei gastrice) etc.

Boli reumatice – tipuri:

• Boli articulare şi viscerale cu caracter inflamator:

- reumatism articular acut (RAA),
- reumatism articular secundar infecţios,
- poliartrită reumatoidă (PAR),
- spondilită ankilozantă (SA).
• Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze.
• Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ:
- mialgii,
- miozite,
- tendinite,
- tenosinovite.
• Manifestări articulare de tip reumatic în alte boli:
- colagenoze,
- artrite alergice,
- poliartrita psoriazică etc.

Baze farmacologice

Definitie: Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substanțe care fac parte din grupa
analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomină efectul antiinflamator, fiind utilizate în scop
antiinflamator și analgezic.
Ca antireumatice au efect imediat, dar de durată scurtă după întreruperea administrării. Au
acțiune simptomatic - patogenică, diminuând sau înlăturând unele simptome și semne ale inflamației in
bolile reumatice cronice, dar nemodificând evoluția procesului patologic.
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

Istoric: Posibilitatea de a trata febra și inflamația datează din vremea în care Hipocrate (400 î.C.)
prescria un extract de scoarță de salcie. Abia în secolul XVII a fost identificat ingredientul activ din scoarța
de salcie, care a fost denumit salicină. Prima substanță de sinteză folosită în locul salicinei a fost acidul
salicilic, produs initial (1860) de compania Kolbe în Germania, iar apoi acesta a fost înlocuit de forma sa
mai eficientă si mai puțin toxică, acidul acetilsalicilic, produs în 1899 de compania Bayer. În 1971 s-a
identificat și mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene.

Clasificare după structură chimică si mecanism de acţiune:

I. Inhibitori neselectivi COX1/COX2 – după structura chimică:

A. DERIVAŢI DE ACIZI  derivaţi de acizi 4. Derivaţi de acid fenamic:
CARBOXILICI carboxilici şi heterociclici ACID MEFENAMIC
acetici: ACID ETOFENAMIC
1. Derivaţi de acid salicilic: INDOMETACIN ACID FLUFENAMIC
ACID ACETILSALICILIC SULINDAC ACID MECLOFENAMIC
DIFLUNISAL TOLMETIN ACID NIFLUMIC
BENORILAT LONAZOLAC ACID TOLFENAMIC
KETOROLAC
2. Derivaţi de acid acetic: B. DERIVAŢI DE ACIZI
 derivaţi de acid 3. Derivaţi de acid propionic: ENOLICI
fenilacetic: IBUPROFEN 1. Derivaţi pirazolonici:
DICLOFENAC NAPROXEN FENILBUTAZONA
ALCLOFENAC KETOPROFEN
ACEMETACIN DEXKETOPROFEN 2. Oxicami:
ACECLOFENAC OXAPROZIN PIROXICAM
TENOXICAM
LORNOXICAM

II. Inhibitori selectivi COX2 – după structura chimică:

1. Oxicami : 2. Coxibe: 3. Structuri diverse:
- MELOXICAM - CELECOXIB - ETODOLAC
- VALDECOXIB - NIMESULID
- PARECOXIB - NABUMETONA
- ETORICOXIB

Farmacodinamie

Antiinflamatoarele nesteroidiene prezintă următoarele acțiuni:

- acțiunea antiinflamatoare (relativ mai redusă fata de antiinflamatoarele steroidiene) variază ca
intensitate între diferitele substante;
- acțiunea analgezică: comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului;
- acțiunea antipiretică;
- acțiunea antiagregantă plachetară (prezentă la acidul acetilsalicilic, indometacina, s.a.);
- inhibarea contractiilor uterine (acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona);
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

- favorizarea închiderii canalului arterial la nou-născut (indometacina);

- inhibarea spermatogenezei cu reducerea fertilităţii (mai ales acid acetilsalicilic).

Mecanism de actiune

Mecanismul acțiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde inhibarea biosintezei

prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei COX (COX-1, COX-2).
COX este o enzimă membranară care există în două izoforme:
- COX-1 constitutivă;
- COX-2 constitutivă si inductibilă.
a) COX-1 este izoforma constitutivă, prezentă în toate țesuturile și care intervine în biosineza de
prostaglandine cu roluri fiziologice benefice, de protecție. Astfel sunt: PGI2 (antitrombogenă,
antiaterosclerotică, citoprotectoare); PGE2 (bronhodilatatoare, citoprotectoare gastrică, natriuretică).
Inhibarea de COX-1 reprezintă un mecanism generator de efecte secundare nedorite.
b) COX-2 este izoforma constitutivă numai in unele tesuturi (plămani, rinichi, măduva spinarii).
COX-2 este insa si inductibilă în toate țesuturile, în prezența unor stimuli externi proinflamatori
(microorganisme, citokine si leziuni tisulare). COX-2 inductibila este implicata in biosinteza de
prostaglandine cu rol inflamator si hiperalgie, atât la nivel periferic, cât si la nivel medular. Astfel
sunt: PGFlα si PGE1.
Inhibarea de COX-2 reprezintă mecanismul acțiunii antiinflamatoare a analgezicelor - antipiretice
și a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
(Fig.1. Cascada acidului arahidonic).
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

Fig. I. Cascada acidului arahidonic.

Farmacotoxicologie

Antiinflamatoarele nesteroidiene prezinta urmatoarele reacţii adverse:

1. RA digestive (frecvente):
- disconfort gastric, greaţă, vomă, diaree,
- ulcer gastroduodenal, hemoragie digestivă, perforaţie,
Reacţiile adverse digestive sunt datorate inhibării sintezei de PGE2 care secretă mucus protector la nivel
gastric.
• Din punct de vedere al toxicităţii gastrointestinale se pot subclasifica în:
- AINS cu risc crescut: fenilbutazona, indometacin, piroxicam
- AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac
- AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2
2. RA hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitică la deficienţi în G6PD, agranulocitoză
Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic (acest efect a fost semnalat prima oară la rofecoxib
care a fost retras de pe piaţa farmaceutică).
AINS inhibă agregarea plachetară, ceea ce poate creşte riscul de sângerare la pacienţi trataţi concomitent
cu anticoagulante (acenocumarol, warfarina, heparina sau heparine fracţionate) sau
cu antiagregante plachetare.
3. RA renale - prin inhibiţia neselectivă a COX, AINS inhibă sinteza prostaglandinelor renale,
responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS produc:
- scăderea fluxului sanguin renal cu scăderea ratei filtrării glomerulare,
- retenție hidrosalină,
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

- nefrită tubulo-interstițială acută,

- necroză papilară acută,
- nefropatie,
- insuficienţă renală acută (IRA) raportată pentru administrarea parenterală a ketorolac.
4. RA cardiovasculare - creşterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei prostaglandinelor
vasodilatatoare renale, consecinţa inhibiţiei COX constitutive (AINS scad efectul diureticelor şi al
antihipertensivelor prin retenţia hidrosalină)
5. RA hepatice - creşterea transaminazelor serice şi apariţia hepatitei în special în primele trei luni de
terapie şi este evidentă la pacienţi cu antecedente de ciroză sau hepatită.
Acest fenomen a fost evidenţiat în special pentru nimesulid.
6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricție însoţită sau nu de agravarea unui astm
bronșic (acest efect apare prin biotransformarea predominantă a acidului arahidonic pe calea
lipooxigenazei, cu formarea consecutivă a leucotrienelor implicate în patogenia astmului bronșic).
7. RA de tip anafilactic (erupții cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic) induse de
AINS. Acestea sunt mai frecvente la astmatici şi la indivizi cu teren atopic (prezintă frecvent: eczeme,
urticarie, conjunctivită, dermatită de contact, rinită sau alte fenomene alergice).
8. Infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor).
9. Pentru aspirină a fost evidenţiat sindromul de intoleranță la aspirină: triada Samter-Vidal (cuprinde:
polipoză nazală, rinosinuzită cronică, astm bronșic).
De asemeni, poate produce sindrom Reye la copii (4 ani) în cadrul infecţiilor virale.
10. Apariţia accidentelor tromboembolice, evidenţiate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa coxibilor
(rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare deoarece, în urma inhibării
selective a COX2, scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul endoteliului vascular. PGI2 este
principala substanță biologic activă cu efect antiagregant plachetar.
11. RA nervoase: cefalee, ameței, tinitus, stări confuzionale, halucinații, tulburări auditive. Inhibitorii
COX2 pot produce depresie, tulburări de gândire, scăderea concentrării, agitație, cosmaruri, insomnie
sau somnolența;

Farmacoterapie

Indicaţii terapeutice

• Tratamente de durată în reumatisme inflamatorii cronice: poliartrită reumatoidă, spondilită

anchilozantă, artroze dureroase.
• Tratamente de scurtă durată sau în perioade de acutizare în artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago,
dureri şi inflamaţii posttraumatice.
• Tratamente în afara afecţiunilor reumatismale:
- angine, - colică renală
- otite - hemoroizi,
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

- dismenoree, - eritem nodos (indometacin,

- afecţiuni stomatologice, naproxen),
- persistenţa canalului arterial la - dureri datorate metastazelor
nou-născut, osoase.

Contraindicații

 gastrită, ulcer gastroduodenal în antecedente,

 insuficiența hepatica,
 insuficiența renala,
 insuficcieță cardiacă,
 hipertensiune arteriala,
 astm bronsic,
 alergie,
 în primele trei luni de sarcină pot crește riscul de avort spontan,
 În trimestrul III al sarcinii, administrarea repetată produce prelungirea sarcinii și travaliului,
hemoragii la mamă, fetus si nou-născut,
 inhibitorii selectivi de COX-2 sunt contraindicați in cardiopatie ischemică, antecedente de
accidente vasculare cerebrale.

Administrarea

 se face mai ales pe cale orală (per os),

 cale rectală,
 cale cutanată,
 administrarea parenterală este limitată la tratamentul durerilor postoperatorii și al colicilor
renale (efectele adverse gastrointestinale nu sunt evitate prin folosirea căii injectabile.

Antiinflamatoarele nesteroidiene – reprezentanţi

ACIDUL ACETILSALICILIC
Sinonim : aspirina

Acțiuni farmacodinamice:
- analgezic moderat
- antipiretic moderat
- antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibare a biosintezei de PG inflamatoare, prin
acetilarea ireversibila a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);
- antiagregant plachetar, la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei plachetare
de TXA2 proagregant, prin acetilarea ireversibila a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
- uricozuric, hipocolesterolemiant, hipoglicemiant;
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

Farmacotoxicologie:
a) Efecte secundare
Aparat digestiv:
- efect ulcerigen, prin hipersecretie gastrică acidă și scăderea cantității de mucus protector (mecanism de
inhibare a biosintezei de PGI2 si respectiv PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea ireversibila a COX-1), cu
gastralgie si reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroși;
- microhemoragii gastrice (la 1 - 3 g / zi);

Sânge:
- hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici si hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea
microhemoragiilor și anemiei;
- hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2
antiagregante, prin acetilarea ireversibila a COX-1 din endoteliul vascular), cu favorizarea accidentelor
trombotice.

Aparat respirator:
- bronhoconstricție, cu agravarea astmului bronsic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2
bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibila a COX-1);

Aparat renal:
- reducerea filtrării glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin
inhibarea ireversibilă a COX-1) si retenție hidrosalină;

SNC si analizatori:
- euforie;
- tulburări de echilibru si auditive; acufene (zgomote în urechi);

b) Reacții alergice mai frecvente pe teren alergic:

- erupții cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat ), purpură, porfirie;
- edem angioneurotic si laringian; șoc anafilactic.
Atentie! Sensibilizare incrucișată, în grupa AINS.

c) Sindrom Reye
Hepatită fulminantă si edem cerebral frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, tratați cu AAS ca
antipiretic in infecții virale (gripă, varicelă, hepatită).

Intoxicația acută:
- ințial, alcaloză respiratorie ( prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilație);
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

- ulterior, acidoză metabolică (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de C02);

- convulsii, delir;
- deces la copii (la 10 g AAS).

Farmacoepidemiologie:
Contraindicații:
- ulcer gastroduodenal; astm bronsic;
- diateza hemoragica;
- sarcină (întarzie travaliul; sângerare postpatum);
- alergie la salicilați;
- contraindicat înainte de o intervenție chirurgicala (cu minim o săptămană).

Farmacoterapie si farmacografie:
Indicații:
- algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee etc);
- febră de etiologie diversă (procese inflamatorii, infectii microbiene si virale acute)
Atenție! excluse infecțiile virale, la copii sub 4 ani;
- afecțiuni reumatismale inflamatorii ( poliartrită reumatoidă);
- afecțiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard).

Timpul optim de administrare raportat la mese. Adminstrarea AAS in formele obisnuite gastrosolubile
se face:
- între mese, în administrare ocazională;
- dupa mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de iritație gastrică (pirozis, epigastralgie).
Administrarea in forme enterosolubile se face între mese, netriturate si nemestecate.

Posologie, p.o.:
- Ca analgezic și antipiretic, la adult, 0,5 g de 4-6 ori/zi, iar la copii, 65
mg/kg/zi, fractionat la 4-6 ore;
- Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g/zi, in 3-5 prize, iar la copii,100 mg (90-130mg)/kg/zi, fractionat la
4-6 ore;
- Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3 g odata/zi , frecvent 75mg-100mg/zi;
- În profilaxia infarctului de miocard, 0,3 g (0,160-0,325 g)/zi;
- În reumatism poliarticular acut, la copii, doza de atac de 0,1 g/kg/zi, fractionat la 4-6 ore, timp de 20-
30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile si 1/2-1/3, timp de 30-40 zile.
Atenție! Contraindicat ca antipiretic, la copii cu viroze febrile (gripă, varicelă), deoarece poate induce
sindromul Reye.
Atenție! Contraindicată automedicația continuă, mai mult de 10 zile la adult si mai mult de 5 zile la copii.
 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

DICLOFENAC

• Inhibitor al COX1/2 cu efect antiinflamator, analgezic, antipiretic.

• Indicaţii: poliartrita reumatoidă, artroze, criza de gută, dureri după extracţii dentare, inflamaţii în sfera
genitală.
• Oral, 50–200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de 1–2 ori/zi. Doza maximă 150–200 mg/zi.

INDOMETACIN

• Cel mai puternic inhibitor al COX, acționează atât central cât și periferic
• Indicații: boală artrozică, spondilită anchilozantă, poliartrită reumatoidă, artrită gutoasă
• Oral, 50–200 mg/zi în 3 prize, după mese. Intrarectal 100 mg de 1–2 ori/zi. Doza orală + rectală
maximă 150–200 mg/zi.

IBUPROFEN

Descriere. Pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros caracteristic.

• Acţiune antiinflamatoare mai redusă faţă de indometacin, dar cu toleranţă digestivă superioară. Acţiune
analgezică egală cu paracetamol. Util în pediatrie. Inactiv în spondilita ankilozantă.
• Indicaţii:
- Reumatism articular şi extraarticular
- Afecţiuni ortopedice: entorse, luxaţii
- Inflamaţii în sfera ORL, stomatologie
• Prec. La copii cu diaree este contraindicat ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului de insuficienţă
renală acută.
• Maximum 2,4 g/zi (administrare la 8 ore).

FENILBUTAZONA

• Puseu acut reumatism abarticular (periartrită, tendinită, bursită) şi radiculalgii severe – sub 7 zile;
spondilartrită anchilopoietică, reumatism psoriazic; criza de gută.
• Puseu acut: 1 supoz. de 2–3 ori/zi, de 1–2 zile, apoi 1 supoz./zi 5–6 zile. Spondilartrita anchilopoietică:
1 supoz./zi. Criza de gută: 2 supoz., apoi 1 supoz./6 ore, în maxim 3 zile tratament.

MELOXICAM

• Ind. Osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită ankilopoetică.

 Școala Postliceală Sanitară "Pompei Samarian" Călărași
FARMACOLOGIE ANUL 1

• Oral, iniţial 7,5 mg o dată/zi. Se poate creşte la 15 mg.

CELECOXIB

• Artroză: 200 mg/zi, în 1–2 prize. La nevoie 200 mg × 2/zi. Poliartrită reumatoidă: 200–400 mg/zi, în
1–2 prize. Doza maximă 400 mg/zi. Vârstnici: 200 mg/zi.

NIMESULID

• Ind. Inflamaţii articulare şi ale ţesuturilor moi. Dureri postoperatorii şi posttraumatice. Febră şi dureri
în inflamaţii acute ale căilor respiratorii superioare, gurii, aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic
hepatic.
• Oral, adulţi şi copii peste 12 ani, 100–200 mg de 2 ori/zi.