Curs 13

TOXICOLOGIA AGENȚILOR ANTIMICROBIENI

ANTIBIOTICE

PRINCIPALELE CLASE DE ANTIBIOTICE:

1. ANTIBIOTICE DE TIP BETALACTAMĂ: PENICILINE, OXACEFALOSPORINE,
CEFALOSPORINE, MONOBACTAME
2. AMINOZIDE (AMINOGLICOZIDE) ȘI POLIPEPTIDE: GENTAMICINĂ,
NEOMICINĂ, KANAMICINĂ, STREPTOMICINĂ, BACITRACINĂ, POLIMIXINE
3. TETRACICLINE
4. ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ ARALCHILICĂ: CLORAMFENICOL
5. MACROLIDE: ERITROMICINA, CLARITROMICINA, SPIRAMICINA
6. ANTIBIOTICE ASEMĂNĂTOARE MACROLIDELOR: RIFAMICINA,
VANCOMICINA
7. ANTIBIOTICE ANTI-ANAEROBI: LINCOMICINA, CLINDAMICINA

1. ANTIBIOTICE DE TIP BETALACTAMĂ

 Inelul de betalactamă rămâne comun prin definiție
 Avantaj al nucleului cefem (din cefalosporine) asupra nucleului penam (din peniciline)
este rezistența sa la penicilinazele stafilococilor și inocuitatea sa relativă la pacienții
alergici la peniciline
 Schimbarea atomului de S din nucleele penam sau cefem printr-un atom de Oxigen
conduce la molecule foarte hidrofile, care penetrează mai bine peretele bacililor Gram - și
care au o activitate inhibitoare a anumitor betalactamaze, de ex. Acid clavulanic (clavam)
și latamoxef (oxacefem)
 Cefalosporinele = antibiotice cu acțiune bactericidă degenerativă; acționează prin
inhibarea sintezei peretelui bacterian

1
CLASIFICAREA CEFALOSPORINELOR:
GENERAȚIA I:
 - parenterale: cefazolina, cefalotina, cefapirina
 - orale: cefalexina, cefadroxil, cefatrizina, cefradina
GENERAȚIA II:
 - parenterale: cefamandol, cefuroxima, cefoxotina, ceftizoxima
 - orale: cefaclor, cefuroxim-axetil
GENERAȚIA III:
 - parenterale: cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, latamoxef, ceftazidina
 - orale: cefotaxim-hexetil, ceftibuten
GENERAȚIA IV:
 - parenterale: cefepima
TOXICITATE:
• efectele toxice ale peniciclinelor sunt mult mai rare în raport cu efectele nedorite cele
mai frecvente care sunt de natură alergică
• produșii de degradare prezenți în cantități mici în preparatele de antibiotice au rolul
de haptene formând legături covalente cu proteinele:
- determinantul antigenic major (mai abundent) peniciloil – generat prin deschiderea ciclului
betalactamic se fixează pe proteine prin intermediul atomului C7
- determinanții antigenici minori, peniciloații, se fixează prin atomul de S al ciclului tiazolidinic
la proteine care conțin cisteină, prin intermediul legăturilor disulfurice

Reacțiile determinate de aceste haptene se grupeaza în:

• Reacții precoce = reacții imediate dacă apar la 2-30 min după administrare
- sunt de tip anafilactic, caracteriuzate prin: eritem, urticarie, rinită, bronhospasm, hTA, șoc
- șocul poate fi fatal, fiind datorat eliberării de histamină și alți agenți vasoactivi, prin
IgE, implicați fiind determinanții antigenici minori
• Reacții accelerate
- apar la 1-72 ore după administrare, sunt mai puțin severe, nu sunt însoțite de șoc
- se poate produce un edem laringean
- sunt influențate de blocanții IgE și se datoresc determinantului antigenic major
• Reacții tardive – apar la mai mult de 72 ore de la începerea tratamentului

2
 - reprezintă 80% dintre reacțiile alergice la penicilină
-manifestarea frecventă este erupția cutanată morbiliformă – favorizată de unele infecții
virale
- alte reacții tardive de tip imuno-alergic: boala serică, anemii hemolitice imune, nefrite
interstițiale, neutropenii, trombocitopenii, lupus eritematos medicamentos
- pot să apară reacții alergice încrucișate - mai puțin frecvente la cefalosporinele din
generația a treia și a patra, la monobactame și imipenem
ACȚIUNEA TOXICĂ a penicilinelor
• Se observă mai ales la doze ridicate
• Encefalopatia – manifestată prin crize convulsive, poate să apară mai ales la tarați
• Administrarea de doze mari timp îndelungat poate antrena o neutropenie reversibilă, prin
inhibarea măduvei osoase
• Anumite betalactame, cefalosporine și derivați semi-sintetici sunt hepato- sau nefro-
toxici moderați
• Carboxipenicilinele favorizează hemoragiile deoarece inhibă agregarea plachetară
• Penicilinele + alte antibiotice inhibă flora intestinală normală deficit în vitamina K
• Se pot produce suprainfecții printr-o floră rezistentă la levuri
• Se poate produce colită pseudomembranoasă indusă prin proliferarea unei sușe toxigene
de Clostridium difficile
EFECTE NEDORITE ALE CEFALOSPORINELOR
• Asemănătoare cu cele observate la peniciline, mai ales în privința reacțiilor de
hipersensibilitate, care sunt și cele mai frecvente
• Se dezvoltă mai ales reacții maculopapulare sau urticarii, după mai multe zile de
tratament
• Febre medicamentoase sau adenopatii generalizate
• Poate să producă nefrotoxicitate în asociere cu aminoglicozide
• Reacție disulfiram-like – în cazul cefamadolului, latamoxefului și cefoperazonei
• Latamoxef - accidente hemoragice datorate hipoprotrombinemiei, trombocitopeniei și
tulburărilor funcționale plachetare
II.1. Aminozide (aminoglicozide) și polipeptide
• Molecule hidrosolubile, stabile la temperatura ambiantă

3
 • Activitatea lor antibacteriană este inhibată de pH acid, în anaerobioză și în prezență de
puroi
• Concentrații crescute de cationi le pot miscșora activitatea
• Pot fi inactivate in vivo și in vitro de concentrații ridicate de betalactame

ACȚIUNE TOXICĂ
Aminozidele sunt toxice pentru urechea internă și rinichi în grade variabile
- survin la administrarea parenterala în general, mai rar la administrarea orală
- atingerea funcției renale este în general reversibilă
- leziunile cohlerare sau vestibulare sunt frecvent ireversibile
- potențialul toxic crește prin scșderea excreției datorită alterării funcției renale
- pot produce si bloc neuromuscular acut și apnee prin inhibarea eliberaării acetilcolinei din
terminațiile presinaptice
FACTORI FAVORIZANȚI:
- administrarea intrapleurală sau intraperitoneală de doze mărite
- administrarea în asociere cu anestezice ori alți blocanți neuromusculari
- pacienți cu miastenia gravis
- hipocalcemie marcata
INTERACȚIUNI:
- asocierea cu acid etacrinic si furosemid = întărirea ototoxicității
- asocierea cu amfotericină B, ciclosporină, furosemid, vancomicină = nefrotoxicitate
- asocierea cu ticarcilină, carbenicilină, eventual cu alte betalactame în perfuzie combinată =
inactivarea efectelor aminoglicozidelor
- asocierea cu substanțe curarizante nedepolarizante și depolarizante = întărirea efectului
miorelaxant
TRATAMENT:
- administrarea i.v. a sărurilor de calciu
- administrarea de inhibitori de colinesterază = rezultate inconstante
- se recomandă monitorizarea strictă a tratamentului cu aminoglicozide.

4
 Tetracicline
= clasa de antibiotice apărute puțin după penicilină și sulfamide; numeroase sușe au devenit deja
rezistente
- reprezentanți: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclocilina, doxiciclina,
minocilina.
ACȚIUNE TOXICĂ:
- creșterea presiunii intracraniene, mai ales la copiii mici = reversibilă
- fotosensibilizare, onicoliză, pigmentări ale unghiilor (doxiciclina)
- colorarea în brun a dinților, depozite în schelet
- dureri epigastrice, grețuri, vomismente, diaree
- alterări ale testelor hepatice, icter, insuficiență hepatică
- erupție cutanată fixă, dermatită exfoliativă, urticarie, febra, edem periorbital, anafilaxie
- alterarea funcției renale cu excepția doxiciclinei
- vertij, ataxie, greață
- Sunt contraindicate în timpul sarcinii – hepatotoxicitate, dentiția fetusului

ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ ARALCHILICĂ

(cloramfenicol si înruditi)
Cloramfenicolul :
• Izolat din Streptomyces venezuelae în 1947 și sintetizat în 1948
• Derivat al acidului dicloroacetic, având și un radical nitrofenil pe o catenă de 1,3 –
propandiol
• Implicat în generarea anemiei aplastice (consecutive administrării sale)
ACȚIUNE TOXICĂ: 2 tipuri de toxicitate
 Inhibiția reversibilă a hematopoiezei – efect frecvent, reversibil, favorizat de doze
ridicate și tratamente prelungite
 Anemia aplastică – mecanism legat de prezența grupei nitrate pe nucleul benzenic,
asociată unei predispoziții genetice; se poate produce după administrare i.v. sau după
administrarea pic oftalmice
 Anemie hemolitică – la pacienții care prezintă forma mediteraneeană de deficiență în
glucozo-6-fosfat dehidrogenază
5
 MACROLIDE
(eritromicina, claritromicina, oleandromicina, spiramicina)
 Au fost izolate din specii de Streptomyces, începând cu 1952 (eritromicina)
 Pot fi sintetizate prin condensarea de acetat, propionat și, în anumite cazuri, de butirat
 Structura finală este caracterizată printr-un inel macrociclic de tip lactonă (de unde și
numele de macrolide)
ACȚIUNE TOXICĂ
- puține efecte nedorite importante
- Intoleranță gastro-intestinală
- Efect important asupra florei intestinale, scăzând puternic numărul de bacterii aerobe și
anaerobe
INTERACȚIUNI
- interferează cu metabolismul hepatic a altor medicamente
- poate crește procentele de teofilină, carbamazepină, fenazonă, ergotamină, cumarine și
digoxină

ANTIBIOTICE ASEMĂNĂTOARE STRUCTURAL MACROLIDELOR

(rifamicina și vancomicina)

VANCOMICINA
• Izolată și purificată din culturi de Streptomyces orientalis
• Efect bactericid practic pe toate sușele de stafilococi testați
• Eficiență asupra stafilococilor aurii care au devenit pe rand rezistenți la penicilină,
eritromicină, tetraciclină și chiar meticilină
• Glicopeptid cu structură complexă, incluzând o heptapeptidă lineară care conține 5 cicluri
aromatice, un dizaharid și aminoacizi reziduali
• Inhibă sinteza peretelui bacteriilor sensibile prin mecanism diferit de cel al
betalactamelor
• Efectul bactericid se manifestă și asupra bacteriilor în fază de multiplicare

6
ACȚIUNE TOXICĂ
• Efectul nedorit cel mai frecvent este flebita
• hTA cu stop cardiac
• Reacții anafilactoide
• Eritemul cotului și a părții superioare a trunchiului (”sindromul omului roșu”)
• Senzație de frică
• Dispnee
• Ototoxicitate
• Nefrotoxicitate ( la asocierea cu o aminozidă)

RIFAMPICINA
• Sintetizată din produșii de fermentație (componentul B) izolați din culturile de Nocardia
mediterranei
• Are inel macrociclic asemănător eritromicinei, în care nu este încorporată o lactonă, fiind
inclus în schimb un nucleu naftalenic și sunt prezente 3 duble legături (falsă macrolidă);
de restul naftalenic este legată o grupă iminică substituită cu metilpiperizină
• Inhibă în mod specific ARN-polimeraza bacteriana, enzimă responsabilă de transcripția
ADN-ului, formând un complex stabil rifampicină-enzimă
ACȚIUNE TOXICĂ
- dintre rifamicine, rifampicina are toxicitatea cea mai scăzută
REACȚII IMUNO-ALERGICE:
• ”sindromul gripal”
• Purpura trombocitopenică
• Anemia hemolitică acută
REACȚII TOXICE:
• Hepatotoxicitate
• Intervenția în metabolismul vitaminei D
• Intervenția în metabolismul tiroidei
• Suspiciuni de teratogenitate

7
 ANTIBIOTICE ANTI-ANAEROBI: LINCOSAMIDE
(ex. Lincomicina, clindamicina)

LINCOMICINA
• Izolată în 1962 dintr-o actinomicetă, Streptomyces lincolnensis
• Are o formulă chimică aparte care nu se regăsește în nici o altă familie de antibiotice,
fiind alcătuită dintr-un acid higric substituit în poziția 4 cu un radical propil, legat prin
intermediul unei legături amidice cu un grup 6-amino-tio-octopiranozid

CLINDAMICINA
• Derivatul 7-(S)-cloro-7-deoxilincomicină
ACȚIUNE TOXICĂ
 Diaree și colite pseudo-membranoase;
 Grețuri, vomismente, crampe abdominale, prurit anal, stomatite, glosite, anomalii ale
gustului;
 Raș;
 Reacții de hipersensibilizare;
 Agraanulocitoză, leucopenie, trombocitopenie;
 Flebite;
 hTA, stop cardiac (perfuzie prea rapidă).
 Insuficiență renală și hepatică