Chimioterapicele antibacteriene

Macrolidele

Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de

Streptomyces erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată
printr-un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate
antibioticele care aparţin acestei clase au la bază o structură ciclică mare ce poate conţine
între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste antibiotice se numesc macrolide.

În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului lactonic, macrolidele

pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi :
• pe cale naturală (ex. eritromicina, oleandomicina),
• prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina),

sau compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau

compuşi cu 16 atomi obţinuţi :

• pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina, midecamicina)
• prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).

Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide

polienice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14 atomi de carbon au şi efect stimulant
asupra motilităţii intestinale (prokinetic) precum şi efect antiinflamator care se
dezvoltă lent sub tratament.
 Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema).
În plus, macrolidele sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline
(Chlamydii, Mycoplasme).
Sunt inconstant sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau
Rickettsiile.
Sunt rezistenţi la acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi,
enterobacteriaceele, Pseudomonas, Bacteroides.

Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,

claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau
în infecţiile cu Cryptosporidium.

Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau

bactericide, în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană
(pneumococi, streptococi beta-hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este
activă şi faţă de germenii intracelulari, realizând concentraţii mari în macrofage şi
leucocitele polinucleare.

Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea

ribozomală 50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare
este competitiv pentru eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate
determina interacţiuni antagonice.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi
poate fi explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux
activ sau printr-o modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de
fosfotransferaze.
 FARMACOCINETICA. Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când
predomină forma neionizată.
• Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală.
• Absorbţia digestivă este redusă de prezenţa alimentelor.
• Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac.
• T1/2 al eritromicinei este de 2 ore.
• Compusul se leagă în proporţie de 74% de proteinele plasmatice.
• Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului respirator, la
nivel tegumentar şi la nivel urogenital.
• Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau la nivelul umorii apoase.
• Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari.
• Ulterior , o mică parte se excretă urinar.

Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri

enterosolubile, într-o doză variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La
copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale
intravenoasă.

Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în:

• pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae,
• în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza),
• al pneumoniei cu Chlamydia trachomatis la sugar,
• al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni,
• în difterie,
• tuse convulsivă,
• eritrasmă.
 Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la penicilină,
care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes.
Dacă se poate administra o penicilină, aceasta este de preferat în locul
eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate cauza mai
frecvent reacţii adverse.
Este eficace în aplicaţii topice în terapia acneei vulgare.

Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea
macrolidelor sunt reprezentate de:

fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri
abdominale care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul
pentru motilină de la nivelul musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste
tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru macrolidele cu 14 atomi de
carbon.

Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii locale, injectarea
intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate
cauza tromboze.

Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta
tranzitoriu auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau
renale.

Cea mai severă reacţie adversă pe care o poate produce eritromicina este
hepatita colestatică, dar aceasta apare foarte rar, în special după
eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu greţuri,
vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia
completă a simptomatologiei în numai câteva zile.

Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice.
Dar acestea apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin
severe fiind manifestate prin febră, erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar
şoc anafilactic.
 Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic
prin faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor
medicamente asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină,
anticoagulante orale, digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină,
valproat, metilprednisolon, ciclosporină).
În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave.
Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida poate
cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.

Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită

penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în
infecţiile cu Legionella sau Chlamydia.
Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după administrarea
orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în două doze
zilnice.
În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina.
Totuşi, speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt
rezistente şi la aceste două macrolide de sinteză.
O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a
infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele
folosite variază de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene
cu antisecretorii gastrice. Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar
la copil de 5-8 mg/kg.c/zi. Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult
fracţionat în 1 sau 2 prize zilnice, în timp ce la copil se administreaza in doza de
15mg/kg.c./zi.
 Reacții adverse. În cazul asocierii claritromicinei cu doze mari de rifabutină au
fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea rifampicinei poate reduce nivelul seric al
claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot determina episoade de psihoză acută
sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada sarcinii deoarece are
efect teratogen.

Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate

superioară după administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la
intervale de 8 ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.

Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de

H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă
de stafilococi şi streptococi.

Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de
alimentele administrate concomitent.

Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime.

Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent
(timpul de înjumătăţire tisular este de 60 de ore).

Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este aproximativ 80
(7,3 pentru eritromicină).

Aceste proprietăţi farmacocinetice permit administrarea sa într-o singură
priză şi scurtarea duratei tratamentului.

Se elimină în totalitate prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar.

Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450.

Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de
etiologia şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză
unică de 250-500 mg/zi şi doar în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge
 la 1 g/24h. La copil azitromicina se administrează în doză de 10 mg/kg.c/zi
în priză unică.
Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de cefalee, ameţeli, creşterea
enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.

Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în

cele cu Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8
ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.

Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare
orală ce nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză
unică, în doză de 500 mg/zi la adult.