TEMA PRELEGERII

ANTUTUBERCULOASELE
ANTILEPROASELE
ANTIPROTOZOICE
ANTIHELMINTICE
INA GUTU
asist. universitar

Tuberculoza
Tuberculoza apare prin infecia cu M.tuberculosis,
care se transmite prin contact direct pe cale
respiratorie.
v Bacilii ptrund n plamni sub form de picturi
aerosolizate, apoi sunt ngerai de macrofagi i
transportai la ganglionii limfatici regionali (aici
rspndirea este oprit), de asemenea Bacilii pot
trece n snge, iar prin intermediul sistemului
circulator disemineaz.
v

Tuberculosa - Clasificare
TBC primar-infecie asimptomatic, poate
evolua ca pneumonie nespecific nsoit de
limfoadenopatie hilar, poate evalua direct spre
boal clinic.
v TBC reactivat- boal cronic cu simptome ca:
pierdere n greutate, transpiraii nocturne, febr.
v TBC pulmonar: tuse cu expectoraie redus,
nepurulent, hemoptizie.
v TBC extrapulmonar- extinderea infeciei
(genitourinar, ocular, meningeal, GI, cutanat lupus
vulgaris, etc.)
v

Scurt Istoric
Up to 1940 there were no effective CT
agents for the treatment of TB, pacients
were shifted to Sanatorium immediately
after diagnosis.
In 1947 Streptomycin was the first drug
developed for the treatment of TB. It gave
very good results initially, but later, relapse
occurred even with continuation of therapy.

Scurt Istoric
In 1950s INH and PAS were developed.
Up to 1960s 3 AT drugs were available and the
patients were isolated in the Sanatorium.
In the later 1960s, after the development of
Ethambutol (E), domiciliary (home) treatment
was started.
In 1970s, after the development of R and
Z(pirazinamida) the total duration of treatment
was successfully reduced to 6-9 months.

Scurt Istoric
Subsequently, in later years,
FLUOROQUINOLONS and ansamycines
(Rifabutin and Rifapentin) were introduced
for the treatment of TB.
So, Newer Agents Fluoroquinolons
(Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin)
and Claritromicin, Azitromycin, Rifabutin,
Rifapentin, etc)

 Rspunsul MT, la tratament este lent,

tratamentul este ndelungat (luni, ani)
Se aplic schemele polichimioterapice, sub
supraveghere strict medical pt a preveni
rezistenta.
Tratamentul este reglementat prin protocolul
national care prevede o serie de msuri
menite s diminuie frecventa bolii.

A. Preparatele antituberculoase
I. CLASIFICAREA DUP PROVENIEN :

p. 845

A. Antibioticele:
1. Ansamicinele: rifampicin, rifabutin, rifamicin,
rifaximin
2. Aminoglicozidele: streptomicin, kanamicin, amicacin
3. Diverse: cicloserina, viomicina, capreomicina
B. Preparate sintetice:
1. Derivaii hidrazidei acidului izonicotinic: isoniazid,
ftivazida, metazida, fenazida
2. Derivaii butanolului: etambutol
3. Derivaii nicotinamidei: pirazinamida, etionamida
4. Fluorchinolonele: ofloxacina, ciprofloxacina, etc.
5. Diverse: acidul aminosalicilic, tioacetazona.

I. CLASIFICAREA AT DUP PROVENIEN,

continuare:
C. Preparate combinate:

Rifampicina+izoniazida (rimactazid, rifinag)

Rifampicina+izoniazida + piridoxina (rifacomb)
Rifampicina+izoniazida + etambutol (mairin, act
3, etc.)
Rifampicina+izoniazida + pirazinamida (rifacomb
plus, macox ZH, zucox, etc.)
Rifampicina+izoniazida + pirazinamida
+etambutol (mairin P, rucox 4, act 4, etc.)
Rifampicina+izoniazida + pirazinamida+
etambutol+ piridoxina (repin B6, etc.)

II. CLASIFICAREA AT DUP

UTILIZARE:
A. Majore sau de prim elecie (f. active, difuzie
bun, e.a.moderate): izoniazida, rifampicina,
etambutol, pirazinamida, streptomicina, preparatele
combinate)
B. Minore sau de rezerve (active asupra mutanilor
rezisteni la AT majore, penetrare medie, RA mai
toxice ca cele de elecie): ftivazida, metazida,
fenazida, rifabutina, rifamicina, kanamicina,
cicloserina, capreomicina, etionamida, PAS, ac
aminosalicilic, fluorchinolonele, etc.

III. CLASIFICAREA AT DUP

EFICACITATE

A. Cele mai eficiente: INH si R

B. Eficiente: S, E, Z, F, Kanamicina,
Amicacina, Rifabutina, Rifamicina,
Cicloserina, Capreomicina, FQ
C. Puin eficiente: APAS,
Tioacetazona

Schema peretelui Mtb

Mecanismele de aciune ale antituberculoaselor

1.inhibarea sintezei acizilor grai, predecesori ai

acidului micolic, component de baz al
peretelui bacterian al micobacteriilor
izoniazida, pirazinamida, etambutol;
2.inhibarea sintezei proteinelor prin:
complexarea ARN-polimerazei cu diminuarea
formrii ARN rifampicina;
- fixarea cu subunitatea 30S a ribozomilor cu
inhibarea sintezei proteinelor
streptomicina, amikacina, kanamicina;
-diverse mecanisme : etionamida, capreomicina;

3.inhibarea sintezei peretelui bacterian

cicloserina;
4.inhibarea ADN-girazei i ADNtopoizomerazei lomefloxacina, ofloxacina
5.inhibarea sintezei acidului folic acidul
aminosalicilic
6. inhibarea sintezei ARNm i
metabolismului etambutol;

Mecanismul aciunii antituberculoase

Izoniazida

H
N

NH2

INH - hidrazida acidului izonicotinic, este un

promedicament care se activeaz sub influenta catalazei
micobacteriei (cauza principala a rezistentei mutatii
KatG), se leag covalent de dou enzime esentiale care
particip n sinteza acidului micolic (enoil acil reductaz,
beta cetoacil-reductaz)
F-cinetic:
Difuzeaz bine n celule, fluide, mase cazeoasenecrotice, LCR, efectiv a-a micobacteriilor cu crestere icelular
Metabolizare: acetilare (genetic deteminat); hidroliz

Reaciile adverse
1) hepatotoxicitate cu o frecven de 1-2,5% de hepatit
manifestat clinic i pn la 10% anomalii subclinice;
2) din partea SNC i SNP: nevrit periferic cu o
frecven de 15%, care este redus la asocierea vit. B6;
- nervit optic; ameeli, ataxie; - euforie, agitaie,
- ischemie, diminuarea memoriei; - fenomene psihice;
- convulsii.

3) din partea tubului digestiv:

- uscciunea n gur; - constipaie; - iritarea gastric;
4) reacii alergice:
- febr (1-2%); - erupii cutanate (1-2%); limfadenit; - hepatit;- vasculit; - sindrom
reumatoid; - sindrom lupic.
5) afectarea hemopoezei:
- anemie; - trombocitopenie; - agranulocitoz;
- anemie hemolitic la bolnavii cu deficit de glucozo- Gfosfatdehidrogenaz.

Etambutol inhib arabinoziltransferaza

Reaciile adverse
1) din partea SNC i SNP:
- nevrit optic (scderea acuitii vizuale, ngustarea
cmpurilor vizuale periferice, discromatopsie pentru verde
i rou etc.) cu frecvena de 1-5% n dependen de doz;
2) reacii alergice (sub 1%):
- erupii cutanate; - febr; - artralgii; - leucopenie.
3) din partea tubului digestiv, ocazional:
- anorexie; - diverse tulburri digestive.
4) din partea SNC: - cefalee;- ameeli; - confuzie;
- parestezie n extremiti.

PIRAZINAMIDA AT major
Se utilizeaz numai n terapia combinat, ca
tratament iniial n forme grave de TP.
Regim de dozare aduli 1,5-2g/zi sau 30
mg/kg/zi n 3-4 prize, sau intermetent 2-3 ori
pe sptmn n doze de 40 mg/kg (fr a
depi 2,5g).
CI: afeciuni hepatice, sarcina, porfirie
Precauie: DZ
RA: hepatotoxicitate, hiperuricemie, accese
de gut, dereglri digestive, reacii alergice.

Scheme de tratament ATB:

Durata 6-9 luni, n caz de TP, TEP, Tcontagioas:
faza intensiv primele 2-3 luni- tratament continuu
(6/7 sau 7/7 cu INZ+R+Z+S) stationar;
urmtoarele 4 luni sau 6 luni-tratament intermitent
(3/7 cu INZ+R) posibil la domiciliu
n caz de TP i TEP forma uoar-durata
tratamentului 4-6 luni: primele 2 luni 7/7 cu
INZ+R+Z; urmtoarele 2-4 luni 3/7 cu INZ+R

Scopul primei faze- intensiv:

Nimicirea rapid a M. tuberculosis
Prevenirea apariiei rezistenei
medicamentoase Bolnavul devine
necontagios
Caracteristica fazei de continuare a
tratamentului: n aceast faz se reduce
cantitatea de MBT comparativ cu prima
faz de tratament. Ea se realizeaz n
condiii de ambulator indiferent de grupul
bolnavului. Scopul tratamentului n faza
de continuare: Aciunea asupra formelor

Scheme de tratament ATB:

Retratament - durata 8 luni (eec sau decderi):
primele 2 luni- tratament cu INZ+R+Z+S+E;
Luna a 3-a- tratament cu INZ+R+Z+E;
Urmtoarele 5 luni se asociaz 3 preparate:
INZ+R+E

TB during pregnancy:
INH, R, Ethambutol along with pyridoxine
(50-100mg/day) for 9 months.
Steptomycin and Pyrazinamid should be
avoided due to the possible toxicity to the
mother and foetus even in therapeutical
doses.

Principii de tratament in tuberculoza

1. Orice tuberculoza cunoscuta trebuie
tratata cu antituberculoase specifice (de
prima intentie sunt cele majore)
2. Tratament precoce =tratament eficace!
3. Monitorizarea trat-lui pe baza
examenului bacteriologic.
4. Dus pina la capat - 6 luni !
5. Tratament standartizat si nu
individualizat

6. Combinatii de antibiotice si nu
monoterapie
7. Administarea n priza matinala unica a
jeun!
8. Doze adaptate n functie de ritmul de
administrare: 7/7, 3/7
9. Tratament sub directa observare
(DOT)
10. Monitorizarea reactiilor adverse
11. Pacient declarat, inregistrat corect
12. Protectia Rifampicinei

Remediile Antileproase
Leprosy is a chronic infectious disease caused
by Mycobacterium leprae (M. leprae) which
mainly affects the skin and peripheral nerves. The
treatment of leprosy has been revolutionized since
the introduction of multidrug therapy (MDT) in
1981, following the recommendation of the World
Health Organization (WHO).[1] The global
detection of new cases has declined by 4% during
2007 when compared to 2006.[2]

B. Preparatele antileproase
I. Preparatele de I linie
1. Sulfonii dapsona (diaminodifenilsulfona - DDS),
solasulfon, diucifona.
2. Fenazinele clofazimina (lampren).
3. Antibioticele - rifampicina.
II. Preparatele II linie
1. fluorchinolonele - ofloxacina, pefloxacina.
2. tetraciclinele minociclina.
3. macrolidele claritromicina, azitromicina.
MDT (DDS, R i Clofazimina) - Tratament polichimioterapic
ndelungat 2 ani

DDS FD
MA similar Sulfamidelor: bacteriostatic n C
obinuite, dar C max pot fi bactericide.
Efectul bacterian se datorete interferrii procesului
de sintez a acidului folic la nivelul
microorganismelor sensibile.
Molecula Sulfamidic prezint asemnri structurale
cu acidul p-aminobenzoic, pe care l antagonizeaz
competitiv. Consecutiv este blocat Dihidropteroat
sintetaz, en responsabil de ncorporarea ac. p-ab
n ac dihidropteroic, precursorul ac folic.

p-aminobenzoic acid + Pteridine

Pteridine
synthetase

Sulfonamides

Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
reductase

Trimethoprim

Tetrahydrofolic acid
Methionine

Thymidine
Purines

DDS.
Datorit toxicitii relativ mari este utilizat
exclusiv n tratamentul leprei, unde e de I
alegere.
FC: absorbie practic complet din TGI, T1/2 28 ore. Distribuie bun, prezent n toate
esuturile. Adm oral, reinere n esuturi, relativ
bine suportat.
Doze mari-hemodializ, methemoglobinemie,
anemii, SNC- nervozitate, psihoze, polinevrit,
dereglri din partea TGI, hepatit, RA, etc.

 Clofazimina se leaga de ADN, previne

utilizarea acestuia n calitate de matrita pt
replicarea ulterioara
Genereaz specii reactive de oxigen toxici
pt bacterii
Bactericid

C. Preparatele active n micobacteriile atipice

(M.kansasii, M.avium intracelulare, M.chelonae,
M.scrofulaceum, M.fortuitum, M.ulcerans)
1. macrolidele claritromicina, azitromicina
2. fluorchinolonele - ofloxacina, ciprofloxacina
3. tetraciclinele minociclina, doxiciclina
4. carbapenemi imipinem
5. aminoglicozide streptomicina, tobramicina,
amikacina
6. sulfamide co-trimoxazol
7. antituberculoase izoniazida, etambutol,
rifampicina, rifabutina, ansamicina